Jueves, 20 de mayo del 2021
Forma de la curva
Análisis de la forma de la curva
Gráfico de dosis (horizontal) versus respuesta.
Las curvas A y C tienen casi la misma inclinación, mientras que la curva D es más
verticalizada, eso puede ser útil o perjudicial dependiendo de lo que se esté
analizando.
Si la dosis del fármaco D rápidamente produce una respuesta, si por ejemplo el
fármaco es un analgésico para el dolor de cabeza, en ese escenario el efecto máximo
en el alivio del dolor es mucho más rápido.
Las curvas A y C van a conseguir el mismo nivel de alivio del dolor, pero requirieron
más tiempo para generarlo.
La verticalidad habla de una rápida respuesta, pero el problema es que si el gráfico
representara dosis toxica media o alguna otra variable tóxica o negativa del fármaco,
se ve que la verticalidad de la curva traduce la aparición rápida del efecto negativo del
fármaco, entonces cuando se analiza las formas de las curvas, depende de la respuesta
o del efecto que se este analizando, la verticalidad puede ser beneficiosa o perjudicial,
será perjudicial cuando se esté representando efectos negativos o tóxicos.
Curvas cuantales
Las curvas cuantales básicamente son las mismas curvas que se han venido estudiando
(forma de tobogán).
Este gráfico representa o grafica el tipo de respuesta en una población de individuos.
Si en la etapa de prueba del fármaco, este se administra a 100 pacientes, se tendrá 100
curvas.
La campana de gauss (gráfico) > sirve para ver la distensión de una serie de datos. La
idea es que los datos se acerquen siempre más a la porción central de la campana,
cuando se dispersa demasiado altera el valor estadístico de la serie de datos en
cuestión.
Dosis efectiva media (ED50) > dosis a la cual el 50% de los individuos presentan efecto
especificado al fármaco en cuestión.
Dosis tóxica media (TD50) > dosis requerida para producir un efecto tóxico particular
en el 50% de los individuos.
Dosis letal media (LD50) > dosis capaz de matar al 50% del grupo de experimentación.
Es el efecto más nocivo que se pueda tener.
Entre los puntos medios de la dosis efectiva y la dosis letal existe un rango, el cual
puede ser muy amplio o puede ser muy estrecho.
Esto permite establecer la seguridad del fármaco, mediante parámetros.
Índice terapéutico
Indicie terapéutico > es la relación entre la dosis efectiva media y la dosis tóxica media.
La fórmula del índice terapéutico es dosis tóxica media / dosis efectiva media.
La grafica de la curva de ambas dosis (efectiva y tóxica), es lo que permite establecer el
rango de seguridad de la dosis del fármaco.
Ejemplo: un analgésico, tiene un ED50 entre el punto 0,1 y el 1, se supone que es 0,9,
entonces la dosis del fármaco es de 2mg. La dosis tóxica o TD50 del fármaco más o
menos cae en 90.
Entonces entre 0,9 y 90 hay un rasgo amplio, entre la aparición del efecto tóxico y la
dosis que fue efectiva para generar el alivio del dolor. Si se realiza la división 90 para el
0,9 se tiene como resultado un número de dos dígitos que es muy amplio.
Cuando el índice terapéutico da un rango estrecho, es decir da un valor de un solo
dígito, esa droga normalmente no es comercializada sin receta médica y se vende
específicamente con limitantes para no poder alcanzar la dosis tóxica.
En el ejemplo anterior, el IT es mucho mayor que 10 por lo que el fármaco puede ser
vendido libremente porque la aparición de efectos tóxicos tiene un índice terapéutico
muy amplio, este seria el tipo de fármaco que se vende en las vitrinas de las farmacias.
El índice terapéutico es el parámetro que permite establecer la seguridad de la droga,
en cuanto a las dosis que se maneja y este es el parámetro que permite decidir si la
medicina se vende con o sin receta médica.
Ventana terapéutica
Ventana terapéutica no es lo mismo que índice terapéutico.
La ventana terapéutica es el rango de oscilación de la concentración de un fármaco
que lo permite mantener en dosis seguras.
Explicación del gráfico
Si se traza una curva de un fármaco que se administra en dosis repetitivas, se grafica la
concentración plasmática del fármaco (eje vertical) versus tiempo (eje horizontal), la
franja celeste está limitada por dos parámetros:
- Superior > dosis tóxica mínima
- Inferior > dosis terapéutica mínima
Cuando se da un fármaco en dosis repetitivas, importa que las concentraciones
plasmáticas del fármaco se mantengan en la franja, porque si por alguna razón
asciende del límite, es decir cruza la dosis tóxica mínima el paciente va a padecer un
efecto tóxico. Y si por tener miedo de cruzar el límite superior se da menos dosis y cae
de la dosis terapéutica mínima entonces el fármaco deja de ejercer un efecto que sea
clínicamente representativo.
Ejemplo: si se da un anti-ipertensivo y por alguna razón el paciente sobredosificó el
fármaco termina arriba de la franga la concentración, se puede presentar efecto
tóxico, sobreterapéutico.
Si por alguna razón el paciente no escuchó bien la indicación y toma menos dosis
termina debajo de la franja, puede que haya momentos del día donde ese paciente no
esté controlando su presión arterial porque está en el rango inferior lo que
clinicamente se denomina subterapéutico, osea no esta ejerciendo un efecto
representativo.
Siempre se debe mantener en la franja, que se denomina ventana terapéutica, el rango
que necesita mantener un fármaco en cuanto a concentración plasmática para ser
efectivo; para no ser subterapéutico y para no generar dosis tóxica.
Hay fármacos que tendrán una ventana terapéutica muy estrecha, lo que obliga a sacar
concentraciones plasmaticas del paciente cada cierto tiempo para asegurarse que esté
dentro de la ventana.
Ejemplo: fenitoina, fármaco que está obligado a cada cierto tiempo medirlo en sangre
para asegurarse de que está dentro de la ventana terapéutica.
Variación en la capacidad respuesta
Variación en la capacidad de respuesta de los ligandos cuando actúan directamente
con sus receptores, esto tiene mucho que ver con efectos negativos o no deseados.
Algunos ejemplos de estas situaciones son:
Idiosincrasia > reacción anormal a un fármaco que tiene trasfondo genético, algunos
ejemplos como: eficiencia enzimática, anomalías del metabolismo
Variaciones cuantitativas > son las alteraciones más comunes a presentarse con
fármacos.
- Hiporreactividad > cuando la intensidad del efecto de dosis va disminuyendo en
comparación a lo que normalmente los individuos presentan a la dosis de un
fármaco.
- Hiperreactividad > cuando la intensidad del efecto es mayor a la que
normalmente se obtiene en la mayoría de los individuos. Pocas dosis o
monodosis.
Intolerancia > respuesta exagerada a la dosis ordinaria del fármaco y aparecen
normalmente efectos colaterales de los mismos. Aquí se habla de que aparecen
efectos tóxicos cuando se le ha dado la dosis que en la mayoría de los individuos es
terapéutico.
Tolerancia > es la reducción de respuesta farmacológica como consecuencia de la
administración continuada de un fármaco.
Aquí ya se ha dado varias dosis, al inicio tuvo una respuesta ideal, pero en el
transcurso del tiempo va disminuyendo su intensidad de respuesta.
Reducción de respuesta en semanas o meses.
Taquifilaxia > es la disminución rápida de la respuesta a un fármaco tras dosis
repetidas de los mismos
Reducción de respuesta en horas o días.
Ejemplo: un paciente que es sedado pero que se levanta cada cierto tiempo, y se le
aumenta la dosis de sedante para mantenerlo dormido. 6 días en el futuro, se coloca el
sedante 9 por día en una infusión, por lo que cada vez que ese paciente necesita más
dosis de sedación que con la dosis que empezó, ya no le alcanza. Esa exposición
constante a los fármacos hace que el paciente produzca Taquifilaxia a la dosis del
sedante.
Situaciones que pueden generar una respuesta diferente en los pacientes:
Alteración en la concentración de fármaco que llega el receptor
Para esto tiene que ver mucho edad, género, la farmacocinética individual de cada
persona porque el fármaco que se le da depende por que vía se la da, oral (pasar por la
vía digestiva).
Todas esas variables lo alteran entonces pueden dar diferentes tipos de respuesta,
normalmente mediante las campanas de gauss cuando se trata de establecer una dosis
que sea efectiva en la mayoría de los individuos, pero en general se va a tener
variabilidad de respuesta entre los diferentes individuos.
Los mismos mecanismos de Permeación que le van a permitir a un fármaco penetrar
membranas o alcanzar a sus receptores, pueden tener pequeñas diferencias entre los
distintos individuos.
Variaciones en la concentración de los ligandos endógenos
Cuando se da fármacos externos, se tiene que entender que los receptores que están
en el cuerpo tienen que tener un activador o ligando natural, el cuerpo no tiene
receptores para un ligando externo.
Se va a competir contra el ligando endógeno o bloquear en caso de ser un antagonista,
dependiendo cual sea el fármaco.
Cuando se habla de bloqueo, por ejemplo: antagonistas competitivos y no
competitivos, entonces dependerá de la respuesta corporal a esa droga que se está
administrando.
Cuando se habla de agonistas, los agonistas parciales van a competir con el agonista
completo, si en este caso el agonistas completo es el ligando natural (hormona,
neurotransmisor), el agonista parcial al ocupar ciertos receptores esos receptores no
podrán ser ocupados por el agonista completo, entonces se va a tener respuestas
disminuidas o parciales, y en respuesta a eso la concentración de ligando puede
aumentar y eso puede terminar aumentando la respuesta.
Alteraciones en el número o función de los receptores
- La hormona tiroidea tiene la capacidad de aumentar la cantidad de receptores
cardiacos, específicamente los adrenérgicos cardiacos y además de eso
aumenta la sensibilidad de esos mismos receptores al ligando o agonista
natural del receptor que son las catecolaminas.
- Respuestas inferiores o negativas, son los mecanismos o la forma en como los
receptores regulan su respuesta, como el organismo nos protege para regular
la respuesta, que es la desensibilización y el down regulation, que de hecho
pudiera tener que ver con los mecanismos de tolerancia y Taquifilaxia; porque
si un paciente tiene una infusión sedante y se está despertando que puede ser
por otros motivos, se incrementa la dosis de fármaco y eso hace que se sopese
el estímulo que está despertando al paciente y se duerme, pero ese exceso de
fármaco que se le da lo que hace es estimular muchos receptores y el cuerpo
responde desensibilizando al receptor, se lo obliga a desarrollar Taquifilaxia.
- Efecto de rebote, por ejemplo: cuando se da un antagonista que ocupa
receptores lo que evita que el agonista natural los estimule, el paciente está
bloqueado por algo, pero por alguna situación se decide retirar el antagonista,
entonces si es un antagonista competitivo al no renovar las dosis el agonista
natural lo reemplazó, pero el sistema queda con más receptores que agonistas,
y si hay más receptores hay más respuesta.
Los antagonistas pueden generar un fenómeno de rebote, si ha ocurrido por un
incremento en el número de receptores que puede pasar por la expresión de
receptores de reserva eso altera la capacidad de respuesta.
Cambios en los componentes de respuesta distintos al receptor
- Diagnóstico de la enfermedad en cuestión está errado, porque si se da una
droga en cuestión esperando un tipo de alivio, puede que esa droga este
actuando sobre los receptores que tienen que actuar, el problema es si se da
una droga que está equivocada porque el diagnóstico está errado, no se va a
ver respuesta que se quisiese.
- Factores que se oponen al efecto beneficioso del fármaco, como cuando el
paciente no se toma el fármaco a las dosis que deba, que el paciente esté
tomando otros fármacos que interactúen con el otro y que bloqueen la
respuesta y eso genera que el fármaco que se le está dando al paciente no de la
respuesta que se quiere (interacción entre fármacos).
Selectividad clínica
Efectos terapéuticos y tóxicos mediados por el mismo R-E.
● La acción del receptor va a dar el efecto terapéutico.
Ejemplo: anticoagulante, el objetivo es que se coagule, pero si se sobredifico
puede hacer que el paciente sangre.
Catecolaminas actúan a nivel de un receptor.
Estrategias para disminuir la toxicidad
