CLASE 11 (30/ABRIL) IRANIEL 2020

INMUNIDAD ANTITUMORAL
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en niños y adultos en el
mundo, y el número total de casos está aumentando progresivamente. Su diagnóstico y manejo
implica enormes costos, ya sea de salud pública como personales y familiares.
La incidencia en Chile se estima en 220-240 casos por 100.000 habitantes, con 36.100 a 36.500
casos nuevos por año. La mortalidad en el año 2002 fue de 122,8 personas por 100.000 habitantes
(con 19.146 muertes). Esto constituye la segunda causa de muerte en mayores de 15 años.

CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL (RIAT)

El SI debe ser capaz de reconocer las células no infecciosas como extrañas, con una respuesta
eficaz para distintos tipos celulares. Además, es principalmente mediada por los LTCD8+, pero
igual participan múltiples mecanismos de la RII (como las NKs) y RIA.
Hay que recordar que el SI funciona como orquesta. Por ende, para tener una RIA eficaz se requiere
de una activación por la RII y del ambiente de cks propicio.
¿Cómo el SI es capaz de reconocer y eliminar una célula tumoral? Mediante la vigilancia
inmunitaria o inmunovigilancia. Este concepto corresponde al control y eliminación de células
malignas por el SI.
Sin embargo, los tumores aparecen en personas con inmunidad normal. Por ende ¿cómo se puede
demostrar la existencia de una inmunovigilancia de manera fisiológica?
En la siguiente imagen vemos una demostración
experimental de la inmunidad tumoral, que es un
experimento muy explicativo, en donde hay un ratón
que se le induce un sarcoma, el cual es resecable:
Si este tumor resecado se inyecta en el mismo ratón,
el tumor no se va a desarrollar. Como estas células no
se desarrollaron, implican que el ratón tiene memoria
inmune en contra del tumor
Paralelamente, se trasplantan las células tumorales a
un ratón genéticamente similar (singénico), como un
clon. A este ratón que no desarrolló una RIAT, puesto
que nunca había estado en contacto con estas células
tumorales, desarrolla el tumor y sufre un crecimiento tumoral. De esta manera, para que el ratón
tenga resistencia al tumor, debe haberse expuesto antes a él.
Luego, este mismo ratón, el cual tuvo crecimiento tumoral, recibe LTCD8+ específicos contra el
tumor provenientes del ratón original (transferencia celular de los LT). Después de esta
transferencia celular, el tumor es eliminado por el ratón singénico. En conclusión, la memoria
contra el tumor se puede transferir.

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Para resumir entonces, la inmunidad contra el tumor es adaptativa (con generación de
memoria) y se puede transmitir. Esta es la manera en la que se demuestra que existe una RIAT.
Para seguir esto, hay observaciones experimentales, en donde:
• Los infiltrados linfocitarios y un mayor tamaño de los linfonodos se relacionan con mejor
pronóstico en algunos tumores. Esto implica que las respuestas contra tumores inhiben el
crecimiento del tumor
• Los pacientes con inmunodeficiencias tienen un mayor riesgo de tumores (sarcoma de Kaposi
y Linfoma no Hodgkin en pacientes VIH (+)). Esto se traduce en que la RI protege contra el
crecimiento del tumor. De esta manera, si tenemos una debilidad o falla en el SI, estamos
más expuestos y/o predispuestos a generar células malignas
• El bloqueo terapéutico de inhibidores de la activación de linfocitos (CTLA-4 y PD1,
anticuerpos monoclonales utilizados en múltiples protocolos de cáncer) lleva a una remisión
del tumor. Como conclusión, el tumor invade la inmunovigilancia a partir de factores
inhibitorios

PROGRESIÓN TUMORAL

Hay una inmunovigilancia (lo natural), una fase de equilibrio y una fase de escape (patológica)

Cuando se originan tumores en un tejido, una serie de células inmunitarias pueden reconocerlos y
eliminarlos, y en el esquema vemos cómo van cambiando las células hacia células de tipo
tumorales.
Luego, se originan las células tumorales variantes, que son más resistentes a la destrucción, y van
generando evasión del SI.
Con el tiempo, van ocurriendo diversas variantes dentro de las células tumorales, hasta que -al
final- una de estas variantes celulares tumorales es capaz de escapar el mecanismo de destrucción
del SI. Por otro lado, puede reclutar a las células reguladoras para que las protejan, permitiendo
así una diseminación del tumor sin restricciones, dado que altera la protección antitumoral, que es
lo que denominamos fase de escape: el tumor crece más allá de lo que se puede destruir o regular.

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BIOLOGÍA TUMORAL

El tumor se origina, luego proliferan y se diseminan clones celulares que han sufrido alguna
transformación maligna.
Esto tiene una letalidad, pues hay una proliferación descontrolada, una resistencia a mecanismos
apoptóticos, evasión de la RI e invasión/metástasis a tejidos
El antígeno tumoral es aquella molécula expresada por un tumor, que puede ser reconocida por
el SI. Hay de 2 tipos:
- Ag Específicos del Tumor - Ag Asociados al Tumor
Por lo general, estos antígenos tienen una baja inmunogenicidad. Esto explica que el tumor sea un
inmunógeno débil. Esta cualidad le permite mayor posibilidad de escape.
Hay potenciales targets para la RI, eventuales blancos terapéuticos y posibles elementos de
diagnósticos y de seguimiento en relación con los Ags Tumorales.
¿CÓMO SE PRODUCE EL AG TUMORAL?
1) Mutación de Genes
- Mutaciones rectoras: específicamente en un oncogén o un gen supresor de tumores, hay
una mutación
- Defectos reparatorios del DNA: mutación en genes normalmente no implicados en la
biología tumoral

2) Aumento anormal de proteínas normales o que se expresan en otros estados del

desarrollo (fetal)
- Exposición anormal

Aquí hay ejemplos de distintos Ags

tumorales, y que podemos estudiar
muchas veces como buscadores de
tipos de cánceres.
Por ejemplo, el HER2Neu es
presentado en cáncer de mama, y
algunos otros cánceres.
Hay algunos genes silentes, los
cuales pueden activar antígenos en
cáncer testicular, expresado en
melanomas, y muchos otros
carcinomas

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RESPUESTA ANTITUMORAL

Existe una RII, dada por células NKs y Macrófagos (orquestados por las CPAs y las cks). También
participa la RIA de manera predominante, establecida por LTCD8+, LTCD4+ y LB+ asociada a
anticuerpos (RIH asociada a anticuerpos). Por lo tanto, la RIAT depende tanto de la RII como de
la RIA.
1) RIAT INNATA

a) Linfocitos NKs
Los NKs toleran lo propio y eliminan lo dañado según un equilibrio
entre las señales activadoras e inhibitorias, siendo la presencia de
MHC I la principal señal inhibitoria. Esto quiere decir que “si
tengo MHC I soy de mí mismo”. De esta manera, la NK lo reconoce
como propio y no se activa. En cambio, ante la pérdida de MHC I,
hay una muerte de la célula diana, puesto que la NK se activa y la
ataca. Entonces, la falta de lo propio (en este caso, del MHC I) inhibe
a las NKs.
En cuanto a sus señales activadoras, encontramos:
- Ligandos de Re activados
- IgG a través del receptor FcyRIII o CD16 (Citotoxicidad
dependiente de Anticuerpos o CTDA)
- Cuando predomina la activación sobre la inhibición, llevando a
la muerte de la célula diana

Sus mecanismos de acción sobre las células tumorales consisten en:

- Apoptosis por exocitosis de perforinas y granzimas

- Apoptosis por vía de las caspasas (Fas/FASLig)

- Generación de NO, que aumentará la producción de IFN-γ y la

capacidad citotóxica de las células circundantes y las propias.
Esto fomenta la generación de cks, que aumentan la expresión de
MHC por células tumorales, activan a las CDs y la RIA de
manera subsecuente

- Mecanismos efectores que se potencian en presencia de IFN-γ,

IL-12 e IL-15

En resumen, las NKs pueden actuar por perforinas y granzimas, inducción de caspasas, o mediante la
activación de la RIA, aumentando y potenciando la presentación antigénica.

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b) Macrófagos
Los macrófagos de la RIIAT son de tipo M1 (proinflamatorios), donde predomina el IFN y las
cks proinflamatorias para este subtipo. Hay que recordar que los M2 son mediados por LTh2 que
tenían un contexto de cks que los ayudaba para ser más profibróticos y reparatorios, y tolerogénicos
no-inflamatorios.
Se desconoce su mecanismo de activación de los macrófagos, pero -probablemente- se deba al
reconocimiento directo de algunos antígenos tumorales de tipo DAMPs, o por el IFN-γ sintetizado
por los LT específicos contra el tumor.
Hay mecanismos de acción postulados para los macrófagos, relacionados con:
- Liberación de enzimas lisosómicas
- Liberación de EROs
- Secreción de TNF que puede provocar reducción del flujo sanguíneo hacia el tumor (trombosis
vasos tumorales

2) RIAT ADAPTATIVA

a) LTCD8+
Estas generan citotoxicidad frente a las células que expresan antígenos tumorales en contexto de
MHC-I (daño de la célula misma, no es que se incorpore un antígeno exógeno). La activación de
los LTCD8+ requiere de presentación cruzada más los coestimuladores que participan en esto.
Cuando hay incorporación de células tumorales dañadas, estas pueden ser presentadas en contexto
de MHC-I. Una vez que se generaron los LTCD8+ efectores, son capaces de reconocer y destruir
células sin coestimulación.
En el esquema se observa una inducción
de la respuesta de LT antitumorales,
donde hay un Ag tumoral con una
Célula tumoral, que será ingerido por
una CD. Por ende, debiera ser
presentada en MHC-II, pero ocurre una
presentación cruzada, donde es
presentada en MHC-I al LTCD8+
gracias a la cooperación del LTh.
Hay una fase efectora de la respuesta de los LTCD8+ antitumorales, en donde ya hay una
diferenciación de LT específicos contra el tumor, e irán directamente a reconocer la célula tumoral
(dado que tiene un TCR que reconoce ese MHC) e inducirá la muerte de dicha célula

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Nuevamente, aquí vemos que la citotoxicidad por LTCD8+ puede inducir la apoptosis de la célula
diana a través de dos mecanismos:
- Mediado directamente por perforinas
y granzimas, las cuales entran al citosol de
las células, activan las caspasas e inducen
la apoptosis de la célula diana

- Mediante la activación de Fas/FASL,

en donde ocurre una interacción (FASL de
LTCD8+ con Fas de Diana) con activación
de caspasas y apoptosis de la célula diana

b) LTCD4+
Su principal rol es la activación de las CDs, porque las células tumorales liberan señales de peligro
y se genera este ambiente de cks proinflamatorias con danger signals, en donde hay una activación
de la presentación antigénica.
Las CDs presentan de manera cruzada a los CD8+ con la
colaboración de los CD4+ (LTh1), los cuales son activados
simultáneamente para seguir la contribución de cks.
La activación de los LTh favorece:
- La respuesta citotóxica de LTCD8+
- Activación de Macrófagos M1
- A través de IFN-γ y de TNF, aumenta la expresión de MHC-
I en células tumorales, lo que favorece el aumento de la
presentación antigénica mediante las CPAs.
En el esquema, se muestra un melanoma que tiene tipos de señales de daño (DAMPs) las cuales,
junto con las cks inflamatorias, activarán una CD inmadura para que madure y presente, en el
Linfonodo, los antígenos tumorales de las células dianas que se busca atacar. Aquí ocurre una
presentación cruzada, donde un antígeno no-citosólico es capaz de inducir la activación de
LTCD8+ por una presentación cruzada, pero participa el LTCD4+ con sus cks de tipo LTh1 para
esto. Luego, migran tanto los CD4+ como CD8+ para aumentar la presentación antigénica y la
reacción inflamatoria ante el tumor, y actuar directamente sobre la célula diana respectivamente

c) LB+ y Anticuerpos
Hay presencia de Igs Anti-Ag tumorales en el huésped. El mecanismo de acción sería por:
- Lisis mediada por complemento
- Citotoxicidad mediada por Igs (NKs), denominada ADCT
Hay poca evidencia científica de la relevancia de estos mecanismos in vivo}

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NEOPLASIAS
Entonces, si existen mecanismos inmunes antitumorales fisiológicos, ¿por qué se producen las
neoplasias?

Para comprender las causas de aparición y progresión de tumores, tenemos que volver al
concepto de inmunovigilancia, la cual trata de reconocer y eliminar las células tumorales. Cuando
esta es efectiva, se logra la erradicación del tumor.

Pero puede haber una inmunoedición, que corresponde a la selección de los clones menos
inmunogénicos, los cuales -al progresar- permiten la progresión tumoral.

Por otro lado, puede haber una inmunosupresión, en donde el tumor suprime la respuesta inmune
antitumoral, y nuevamente hay una progresión tumoral.

De esta manera, la inmunovigilancia puede verse alterada por una inmunoedición o

inmunosupresión.

EVASIÓN DE LA RI

MECANISMOS INTRÍNSECOS
Corresponde a propiedades de las células tumorales que impiden la RIAT. Esto puede ser a través
de:
- Pérdida de expresión de Ags que desencadenan la RI, secundaria a presión selectiva del SI
sobre el Tumor: ya sea de Ags específicos, o de MHC-I, B2, microglobulinas y maquinaria de
procesamiento antigénico
- Enmascaramiento antigénico por moléculas de glucocálix
- Células Tumorales que no expresan moléculas coestimuladoras ni MHC-II
- Expresión de moléculas inhibitorias para la activación de LT: PD-L1
- Secreción de cks tolerogénicas: TGF-B

MECANISMOS EXTRÍNSECOS
Corresponden a propiedades de las células del huésped:
- Se generan macrófagos M2 (tolerogénicos) asociados al tumor, los cuales suprimen la
respuesta de LT mediadas por la IL-10; y promueven la angiogénesis y el crecimiento tumoral
mediante TGF-B y VEGF
- Mayor número de LTreg inducidos por el tumor
La suma de estas propicia un ambiente tolerogénico, donde es menos probable descubrir y atacar
a las células tumorales

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MEDIDAS TERAPÉUTICAS

INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL
Esta puede ser inespecífica o específica:
1) Inespecífica
Ocurre una manipulación de la RI independiente del tumor a través de:
- Estimulación de la RI con cks sistémicas que son introducidas al paciente (IL-2, IFN-α)
- Estimulación de la respuesta inflamatoria local (BCG en el cáncer de vejiga)
- Bloqueo de inhibidores de la activación linfocitaria (anti-CTLA-4, anti-PD-1). Cuando uno
ocupa monoclonales de bloqueo de inhibidores es un anti-inhibidor
En el uso directo de cks proinflamatorias, se puede observar una alta tasa de efectos secundarios
con muchos malestares generales, Sd. de shock séptico, fiebre; de esta manera, como es demasiado
sistémico el tratamiento, no se utilizan tanto

Una Inmunoterapia Inespecífica que se utiliza en la

práctica clínica es la BCG en el cáncer de vejiga.
La BCG es la vacuna antituberculosis que todos nos
ponemos cuando somos RN, y corresponde al
bacilo de Calmette-Guérin que estimula una RI de
tipo LTh1 que potencia la acción de NKs,
macrófagos y LTCD8+. De esta manera, aumenta
inespecíficamente la inmunovigilancia en una
célula puntual. Como producto, se genera apoptosis
de células cancerígenas, que son presentadas a
LTCD8+, estimulando la acción de LTCD8+ efectores. Es inespecífica porque lo que se hace es
activar la inmunovigilancia de manera más potente, no es específico para el cáncer de vejiga y su
antígeno.

Otro ejemplo de Inmunoterapia inespecífica es el

bloqueo de mecanismos inhibitorios mediante
anticuerpos monoclonales que bloquean los
ligandos inhibitorios en las CPAs y en las células
tumorales, obteniendo así una estimulación de la
respuesta inmune.

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2) Específica
Respuesta Inmune contra Ags tumorales
- Vacunación contra Ags tumorales, que corresponde a una inmunoterapia activa
- Tratamiento celular adoptivo, que abarca una inmunoterapia pasiva, en donde se introduce
la supresión al paciente, no lo hace por sí mismo
- Anticuerpos monoclonales específicos antitumorales, que también corresponde a una
inmunoterapia pasiva

En la inmunoterapia activa, vacunamos y generamos los propios linfocitos contra el antígeno

tumoral
En la inmunoterapia pasiva, se introducen células que funcionan directamente contra un tumor,
o anticuerpos monoclonales específicos antitumorales para que vayan y actúen directamente sobre
el tumor. Una vez que esas células o anticuerpos cumplan con su ciclo, son eliminados y no se
mantienen como memoria en el tiempo.

En la vacunación contra los Ags tumorales, hay CDs presentadoras de Ags tumorales, y se
introducen estas para activar directamente a los linfocitos TCD8+ específicamente. También hay
células tumorales que expresan coestimuladores o IL-2, que también aumentarán la
inmunovigilancia.

¿Cómo se hacen las vacunas contra Ags tumorales? A

cada CD se le introduce el Ag tumoral (plasmidios
con Ag, o pulsando directamente el Ag Tumoral).
Luego, esta CD es incorporada en el paciente
mediante una vacunación, y es capaz de presentar este
Ag tumoral al LTCD8+, el cual va a ir a inactivar el
tumor, dado que recibió el antígeno específico para
aquello.

Si no es mediante la vacunación con CDs, se

puede vacunar directamente con el Ag
tumoral. Estas células tumorales son alteradas
de manera genética, y se le meten
coestimuladores (B7, IL-2). Serán células que
activarán al LTCD8+ con el Ag tumoral y con más coestimuladores, de manera que la RIAAT sea
más efectiva. La IL-2 potencia la proliferación de LT específicos contra el tumor, y la célula
tumoral expresa B7 que estimula a los LT. Por ende, mediante la expresión de cks proinflamatorias
(IL-2) o coestimuladores de las células tumorales (B7), se refuerza la inmunovigilancia.

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Esta tabla muestra algunos tipos de terapias antitumorales específicas: vacunaciones con antígenos
tumorales y algunos modelos animales con ensayos clínicos que pueden observarse. Puede haber
vacunas de:
- Tumores Muertos - Potenciadoras con cks y coestimuladores
- Ags tumorales purificados - DNA
- CDs - Vectores víricos

El tratamiento celular adoptivo es un tipo

de inmunoterapia antitumoral pasiva y
específica, que ocurre igual al primer
experimento que vimos en la clase (del
ratón):
En un paciente portador de un tumor, se
aíslan los linfocitos que tiene en sangre, se
expanden y son reinyectados con alguna
potenciadora (IL-2), aumentando la
regresión tumoral.

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Los anticuerpos monoclonales específicos antitumorales también son un tipo de inmunoterapia
antitumoral pasiva y específica.
Aquí los anticuerpos monoclonales
actúan directamente contra el tumor,
siendo agonistas o inhibidor de
receptores, bloqueando enzimas, o venir
conjugados con toxinas o medicamentos
en quimioterapia o radioterapias
dirigidas. (a)
Hay mecanismos inmunomediados,
donde activan la fagocitosis, el
complemento, la ADCT, y la activación
de LT. (b)
Por otro lado, hay antígenos monoclonales dirigidos sobre el ambiente circundante (estroma) o los
vasos sanguíneos que llegan al tumor, produciendo un menor flujo hacia él y la apoptosis
secundaria a la inanición de la célula. (c)
En esta tabla, se aprecian los anticuerpos monoclonales actualmente utilizados: hay antígenos
tumorales, como el HER2/Neu en el cáncer de mama, para el cual hay anticuerpos ya autorizados.
En este caso, es un monoclonal múrido humanizado (vale pico según la profe xd).

Deben saber que hay anticuerpos monoclonales derivados de mezclas, que han sido hibridomas
producidos por ratones, pero han ido humanizándose en el tiempo, de manera que la RI sea mas
tolerogénica con el anticuerpo monoclonal para que sea más efectivo contra el tumor

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