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II

III

Datos CIP- Editorial Ciencias Mdicas Negrin Villavicencio Jos A. Asma Bronquial. Aspectos bsicos para un tratamiento integral segn la etapa clnica. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2004. XIV. 318p. Cuadros. Esquemas. Incluye ndice general. Bibliografa al final de la obra. Dividido en 10 captulos. ISBN 959-212-076-5 1.ASMA 2.SINTOMAS CLINICOS 3.MONOGRAFIA [TIPO DE PUBLICACION] WF553

Edicin: Ing. Virgilia Salcines Batista Redactor: Lic. Carlos Andino Diseo: Ac. Luciano O. Snchez Nez Composicin y emplane: Mara Pacheco Gola

Dr. Jos A. Negrin Villavicencio, 2004. Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2004.

Editorial Ciencias Mdicas Centro Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas Calle I No. 202, esquina a Lnea, piso 11, El Vedado, Ciudad de La Habana, 10400, Cuba Correo electrnico: [email protected] Telfonos: 55 3375 / 832 5338

IV

A los pacientes asmticos, miembros de mi familia varios, con estos sentimientos de superacin que me provocan, y a quienes se debe la paternidad de este esfuerzo. A todos los mdicos que atienden pacientes asmticos con paciencia, capacidad profesional y la alta motivacin de que el control del asma bronquial siempre es posible. Al profesor D.Sc Dr. Sergio A. Rabell Hernndez , maestro, que nos gui a tantos en la concepcin de que atender al asmtico exige el diario esfuerzo y la superacin constante.

Como otros, siempre consider que el resultado final del tratamiento del asma bronquial estaba lastrado porque las medidas teraputicas medicamentosas para controlar las crisis opacaban las acciones preventivas, haciendo que estas no llegaran a ser convincentes, esclarecedoras o de expedita aplicacin. Me ha resultado frustrante ver a pacientes asmticos en constante bsqueda de variantes teraputicas o apartando, instintivamente, numerosas situaciones, productos, actividades, etc. que identifican, con indiscutible precisin, como agresoras o desencadenantes de su dolencia. No menos anormales y decepcionantes situaciones son sus reclamos infatigables por el medicamento que resuelva su asma, es decir, que le permita ignorar que es atpico, que no tiene necesidad de evitar los numerosos irritgenos que le acechan, la conveniencia de prevenir las infecciones de las vas areas superiores, o las precauciones que ha de tomar ante un nuevo medicamento, no necesariamente antiasmtico, sin saber sus efectos aditivos o antagnicos con los que obligadamente necesita para el control de sus crisis. Pocos tienen un elemental conocimiento de la tcnica de empleo de los aerosoles presurizados; otros no conocen la conducta que deben adoptar si fallan las medidas iniciales, ni cules son los lmites permisibles de las dosis de los medicamentos empleados, pocos, en fin, tienen la voluntad para renunciar a agravantes tan nocivos como el fumar, la obesidad, el sedentarismo, etc., representativos de una mala educacin sanitaria. Actualmente el asma bronquial, una vieja enfermedad, es vista de una nueva manera. Esta visin llega coincidiendo con un incremento de la gravedad y mortalidad por asma a nivel mundial, y con el despeje de numerosas incgnitas en la etiofisiopatogenia de la enfermedad, que, si bien an no logran agotar todos los aspectos, si marca hitos de asombro por los avances obtenidos. Por todo lo anterior decidimos realizar esta obra, que lleva la impronta de este nuevo hacer en el asma bronquial a partir de una revisin bibliogrfica lo ms actualizada y extensa que nos fue posible, mezclada con la experiencia adquirida en nuestro trabajo en las unidades de cuidados intensivos de los hospitales Provincial de Santa Clara, en Villaclara, Calixto Garca y Hermanos Ameijeiras, en Ciudad de La Habana, y en otros trabajos realizados durante estos 40 aos de ejercicio de la profesin.

VI

Aspiramos a que esta obra pueda reforzar el trabajo de la Comisin Nacional de Asma y el del Ministerio de Salud Pblica de Cuba en pro de estos pacientes, con el apoyo de los mdicos que se dedican a atender a los pacientes asmticos, con toda la paciencia, capacidad profesional (requisito sine qua non) y la alta motivacin de que el control del asma bronquial siempre es posible sobre la base de un tratamiento integral, que conjugue la gua acertada del mdico y la cooperacin concientizada del paciente. Numerosas personas e instituciones tambin son parte de estos resultados. No es suficiente mencionarlos para agradecer tanta ayuda y describir el determinismo que tuvieron en la consecucin de este objetivo. Particularmente, los miembros de mi familia, varios de ellos asmticos y otros, mdicos tambin, me apoyaron con sus vivencias, consejos, y la comprensin de que el tiempo que les sustraje vala la pena; la Sra. Mara Elena Moreira Alvez de Palacios, de los Andes, Chile y la Profesora Rosa Montecinos Cano, chilena, propiciaron, con su esfuerzo personal, la culminacin del borrador de este trabajo. La coincidencia de culminar este proyecto con el recin 20 Aniversario de la inauguracin del Hospital Clnico Quirrgico Hermanos Ameijeiras merece ser destacado porque en su seno se gener y aplic la estrategia teraputica que propende esta monografa. Sea esta obra un modesto reconocimiento de gratitud en tan importante fecha. El Autor

VII

Captulo 1
Definiciones, epidemiologa y clasificacin del asma bronquial / 1 Definiciones operacionales / 1 Definiciones precursoras / 1 Broncospasmo / 1 Hiperreactividad bronquial / 1 Reversibilidad del broncospasmo / 2 Inflamacin de la mucosa / 2 Remodelado de las vas areas / 2 Estado actual de las definiciones / 3 Enfoque molecular / 3 El fenotipo asma / 3 Lo comn en las definiciones / 4 Aspectos controversiales / 4 Lo incierto de lo cierto / 4 Asma bronquial: sndrome o enfermedad? / 4 Conveniencias de no definir el asma bronquial / 5 Epidemiologa / 5 Prevalencia / 5 Gravedad / 6 Mortalidad / 6 Clasificacin / 10 Clasificacin etiopatognica / 10 Asma extrnseca / 11 Asma intrnseca / 11 Clasificacin segn la evolucin temporal / 12 Clasificacin segn la intensidad de los episodios agudos / 13 Clasificacin segn el tiempo de instalacin de la crisis asmtica / 14

Captulo 2
Recuento anatmico y fisiolgico del aparato respiratorio / 17 Recuento anatmico / 17 Vas areas / 17 Epitelio pulmonar / 19 Membrana alveolo-capilar / 19 Msculo liso bronquial / 21 Sistema mucociliar / 21 Inervacin pulmonar / 24 Recuento fisiolgico / 26 Funcin respiratoria / 26 Ventilacin / 26 Distribucin / 31 Perfusin / 34 Relacin ventilacin/perfusin / 35

VIII

Difusin / 41 Transportacin / 42 Regulacin / 45

Captulo 3
Etiofisiopatogenia del asma bronquial / 46 Etiopatogenia / 46 Aspectos genticos / 46 Alergenos / 48 Contaminacin del ambiente laboral / 50 Contaminacin ambiental no laboral / 50 Medicamentos / 52 Dieta / 52 Infecciones / 53 Fisiopatogenia / 54 Reaccin alrgica / 54 Reaccin alrgica inmediata / 55 Reaccin alrgica tarda / 57 Reaccin dual / 60 Edema de la mucosa bronquial / 60 Clulas inflamatorias en el asmtico / 60 Clulas metacromticas / 63 Aumento de la permeabilidad vascular / 69 Mediadores qumicos / 71 Liberacin de metabolitos del cido araquidnico / 71 Citocinas / 72 Leucotrienos / 74 Prostaglandinas / 74 Histamina / 75 Factor activador plaquetario / 77 Bradicininas y ciningenos / 77 Taquicinas o neuropptidos / 78 Tromboxanos / 79 Protena bsica mayor / 79 Protena catinica del eosinfilo / 79 Peroxidasas del eosinfilo / 79 Protena X del eosinfilo / 79 cido monohidroxieicosatetraenoico / 79 Acetilcolina / 79 Adenosina / 79 Endotelina-I / 79 Receptores de los mediadores / 80 Hiperreactividad bronquial. Concepto / 81 Hiperreactividad bronquial y asma bronquial / 82 Remodelado de las vas areas / 83 Componentes del remodelado / 84 Dao epitelial / 84 Fibrosis subepitelial / 86 Fibras elsticas / 87 Cambios en los componentes de la matriz extracelular / 87 Clnica del remodelamiento / 87 Funcin de los alveolos en el asma brnquial / 88 Control neurohumoral del calibre de las vas areas / 88 Sistema nervioso parasimptico / 88

IX

Sistema nervioso simptico / 89 Hiptesis neurgena / 89 Nervios no adrenrgicos no colinrgicos / 90 Obstruccin bronquial / 90 Anatoma patolgica / 91 Examen macroscpico / 91 Examen microscpico / 91

Captulo 4
Medicamentos antiinflamatorios en el asma bronquial / 94 Antiinflamatorios / 94 Cromonas / 95 Cromoglicato de sodio / 96 Nedocromil sdico / 99 Glucocorticoides / 101 Glucocorticoides inhalables / 101 Glucocorticoides inhalables empleados en el asma bronquial / 109 Fluticasona o fluticonasol / 109 Budesonida / 109 Beclometasona / 111 Flunisolida / 111 Glucocorticoides por va oral / 111 Diferentes preparados por va oral / 116 Glucocorticoides por va intravenosa / 116 Corticoides de accin intermedia / 117 Corticoides de accin prolongada / 117 Antihistamnicos / 117 Antihistamnicos de segunda generacin / 120 Ketotifeno / 120 Terfenadina / 120 Astemizole / 120 Loratadina / 121 Azelastina / 121 Cetirizina / 121 Furosemida / 122 Otros antiinflamatorios en el asma bronquial / 122 Hidroxicloroquina / 123 Metotrexate / 123 Ciclosporina A / 123 Colchicina / 124 Azatioprina / 124 Sales de oro / 124 Troleandromicina / 124

Captulo 5
Medicamentos broncodilatadores / 126 2-agonistas / 126 Receptores de los 2-agonistas / 126 Acciones favorables de los 2-adrenrgicos / 128 Efectos adversos de los 2 / 129 Por su accin farmacolgica / 129 Por uso prolongado / 131 Detectados por la clnica / 132

Empleo de los 2-agonistas / 133 Mtodos de prescripcin / 133 Empleo de los -adrenrgicos de accin corta / 134 Empleo de los -adrenrgicos de accin media / 135 Derivados de los resorcinoles / 135 Derivados de las saligeninas / 137 Empleo de 2-adrenrgicos de accin prolongada / 138 Empleo de 2 -adrenrgicos por va oral / 140 Empleo de 2-adrenrgicos por va parenteral / 141 Metilxantinas y sus derivados / 141 Mecanismo de accin / 141 Aminofilina. Farmacocintica / 143 Empleo de la aminofilina por va oral / 148 Empleo de la aminofilina por va intravenosa / 152 Efectos adversos de la aminofilina / 154 Intoxicacin por aminofilina / 155 Cafena / 156 Enprofilina / 156 Bamifilina / 157 Difilina / 157 Anticolinrgicos / 157 Bromuro de ipratropium / 158 Bromuro de oxitropium / 159

Captulo 6
Rutas de empleo de los medicamentos / 160 Aerosolterapia / 160 Diferentes tipos de aerosoles / 161 Aerosoles mediante el inhalador dosis-metrada / 161 Tcnica de empleo de los inhaladores a dosis-metrada / 162 Enseanza del empleo de los inhaladores dosis-metrada / 163 Errores ms frecuentes al aplicar la tcnica de los inhaladores a dosis-metrada / 163 Principales inconvenientes del empleo de la tcnica de inhaladores a dosis-metrada / 164 Empleo del inhalador a dosis-metrada con autodisparo / 164 Tcnica de empleo del autohaler / 164 Tcnica de empleo del sistema activador operado por la respiracin / 165 Determinacin de la cantidad de puff empleados mediante el inhalador a dosis-metrada / 165 Espaciadores / 166 Espaciador sin vlvula / 166 Espaciador con vlvula unidireccional / 167 Saco plstico colapsable / 167 Ventajas del empleo de los espaciadores / 167 Desventajas de los espaciadores / 167 Tcnica de empleo de espaciadores / 168 Indicaciones de los espaciadores / 168 Dispensadores de polvo inhalable / 168 Ventajas de los dispensadores de polvo inhalable / 169 Limitaciones del empleo de los dispensadores de polvo inhalable / 170 Diferentes dispensadores de polvo inhalable / 170 Nebulizacin a chorro (jet) / 173 Caractersticas fsicas generadas / 175 Patrn de inhalacin del paciente / 176 Aerosoles a presin positiva intermitente / 178

XI

Captulo 7
Tratamiento del asma bronquial segn sus fases clnicas / 179 Objetivos generales / 179 Lograr el control del asma / 180 Mantener el control / 180 Objetivos especficos / 181 Integralidad del tratamiento / 182 Definir la etapa clnica actual / 182 Individualidades del asma bronquial del paciente / 182 Perodo intercrisis / 183 Caracterizacin del perodo intercrisis de asma bronquial / 183 Evaluacin clnica / 183 Historia clnica / 183 Interrogatorio / 183 Examen fsico / 184 Anillos comprometidos en el PICAAB / 184 Otras evaluaciones no clnicas / 185 Diagnstico de alteraciones de la funcin respiratoria / 185 Medidor del flujo espiratorio mximo (peak flow) / 186 Presencia de inflamacin en vas areas / 190 Diagnstico diferencial / 191 Investigaciones / 192 Estudios inmunoalrgicos / 193 Estudios radiolgicos / 193 Estudios endoscpicos / 194 Estudios de laboratorio clnico / 194 Pruebas de citologa y microbiologa / 195 Otras pruebas / 195 Tratamiento del PICAAB / 196 Frecuencia e intensidad del asma bronquial / 196 Integralidad del tratamiento / 196 Medidas generales del tratamiento / 198 Factores broncoconstrictivos o broncospsticos / 199 Control de los factores broncospsticos / 199 Factores predisponentes / 203 Control o supresin de los factores inflamatorios / 203 Tratamiento medicamentoso / 209 Estrategia / 209 Aplicacin del tratamiento / 209 Particularidades del perodo intercrisis / 211 Pacientes esteroides-resistentes / 212 Otras sustancias y tcnicas empleadas en el tratamiento preventivo / 212 Inmunoterapia / 212 Mecanismo de accin de la inmunoterapia / 213 Consideraciones previas al inicio de la inmunoterapia / 213 Principales indicaciones de la inmunoterapia / 214 Frecuencia de la vacunacin / 214 Tiempo de aplicacin de la inmunoterapia / 214 Complicaciones con el empleo de la inmunoterapia / 215 Precauciones a la hora de emplear inmunoterapia / 215 Seguimiento durante el PICAAB / 215 Mdico de la familia y el peodo intercrisis de asma bronquial / 215 Control del asmtico / 216 Asistencia / 216 Remisin al especialista consultante / 217

XII

Prevencin, formento y promocin salud / 217 Educacin para la salud / 217 Definicin / 217 Objetivo general / 217 Objetivos especficos / 217 Tcnica de educacin / 218 Contenido educativo sobre asma bronquial / 219 Calidad de vida / 228 Papel del psicoterapeuta / 229 Seguimiento por el mdico de la familia / 230

Captulo 8
Crisis aguda de asma bronquial / 232 Definicin / 232 Fisiopatogenia de las crisis agudas de asma bronquial / 232 Cuadro clnico / 233 Historia clnica / 233 Interrogatorio / 233 Examen fsico general / 234 Diagnstico de la crisis aguda de asma bronquial / 235 Diagnstico diferencial / 235 Clasificacin emergente de las crisis aguda de asma bronquial segn la severidad / 235 Crisis aguda de asma bronquial ligera / 236 Crisis aguda de asma bronquial moderada / 236 Crisis aguda de asma bronquial severa / 236 Clasificacin flujomtrica de las crisis aguda de asma bronquial / 237 Tratamiento del asma bronquial en crisis aguda / 237 Tratamiento en el cuerpo de guardia / 237 Tratamiento para la casa / 244 Recada de la crisis aguda de asma bronquial / 244 Cmo prevenir la muerte por asma bronquial? / 244 Complicaciones y procesos asociados / 244 Incremento de las secreciones bronquiales / 244 Tratamiento de las secreciones / 245 Tratamiento extrahospitalario de la crisis aguda de asma bronquial / 247 Plan de accin / 247

Captulo 9
Estado de mal asmtico / 251 Definicin / 251 Etiopatogenia del estado de mal asmtico / 252 Factores precipitantes del estado de mal asmtico / 252 Cuadro clnico del estado de mal asmtico / 253 Historia clnica / 253 Interrogatorio / 253 Examen fsico / 254 Otros signos del estado de mal asmtico / 255 Diagnstico del estado de mal asmtico / 256 Clasificacin de la gravedad del estado de mal asmtico / 257 Factores de riesgo de muerte / 258 Investigaciones / 258

XIII

Investigaciones de laboratorio clnico / 258 Estudios radiolgicos / 259 Estudios microbiolgicos / 259 Estudios fisiolgicos / 259 Criterio de ingreso en cuidados intensivos / 260 Tratamiento del estado de mal asmtico / 260 Medidas generales / 260 Tratamiento medicamentoso / 261 Eficacia ventilatoria / 266 Cundo ventilar? / 266 Cmo ventilar? / 267 Solucin de los procesos asociados / 273 Correccin de las alteraciones del factor metablico / 273 Solucin del barotrauma / 274 Otras complicaciones del EMA / 275 Causas de mala evolucin del estado de mal asmtico / 275 Fin de la ventilacin artificial mecnica / 276 Consideraciones al alta de la unidad de cuidados intensivos / 276

Captulo 10

Atencin especializada en el asma bronquial / 277 Asma bronquial nocturna / 277 Fisiopatogenia del asma bronquial nocturna / 277 Asma inducida por ejercicio / 279 Definicin / 279 Fisiopatogenia del asma bronquial inducida por el ejercicio / 280 Tratamiento del asma bronquial inducida por ejercicio / 282 Asma bronquial ocupacional / 285 Definicin / 285 Fisiopatogenia del asma ocupacional / 285 Mecanismos inmunolgicos / 285 Clasificacin clnica del asma ocupacional / 287 Diagnstico positivo del asma ocupacional / 290 Diagnstico diferencial del asma ocupacional / 290 Tratamiento del asma ocupacional / 291 Asma aspirina-sensible / 291 Definicin / 291 Fisiopatogenia / 291 Caractersticas clnicas / 292 Prevencin y tratamiento / 292 Asma y embarazo / 293 La madre, el feto y el asma bronquial / 293 Tratamiento / 296 Asma en el adulto mayor / 298 Rinitis alrgica / 298 Definicin / 298 Clasificacin / 298 Asociacin entre asma y rinitis / 300 Tratamiento de la rinitis / 300 Asma de control difcil / 301 Presente del tratamiento del asma bronquial / 301

Bibliografa / 306 XIV

XV

Definiciones, epidemiologa y clasificacin del asma bronquial

Mucho antes de nuestra era grandes maestros de la medicina sealaron la importancia del aire para la vida y enunciaron los rudimentos de la fisiologa pulmonar. El asma bronquial (AB) ha ocupado ininterrumpidamente la atencin mdica desde la antigedad (460-130 a.n.e.), fue referida por Hipcrates, Galeno y Areteo de Capadocia. Celso (30 a.n.e.), dio tal nombre a la falta de aire moderada que presentaban los soldados al realizar ejercicios.1,2 Desde entonces y hasta el presente, esta condicin respiratoria despierta el mayor inters en todo el mundo, a pesar de que la ausencia de una definicin precisa de la enfermedad es uno de los problemas mayores en el estudio y atencin a los pacientes que la sufren. Tal dificultad se eleva a la mxima categora cuando se sabe que el primer agente causal sigue siendo desconocido, la anatoma patolgica es de difcil obtencin y las manifestaciones clnicas son variables y no pocas veces atpicas, lo que precisamente sucede en el asma. Tales condiciones fueron resumidas magistralmente al sealarse que el asma bronquial es una enfermedad, en general, fcil de reconocer pero difcil de definir.3-5 eosinoflica. Los clnicos han logrado integrar estas definiciones y llevarlas a la prctica diaria.6 El Proyecto Internacional del Asma, teniendo presente las distintas perspectivas, las reuni en una definicin operacional: es un desorden inflamatorio crnico de las vas areas, en el cual muchas clulas desempean su papel, incluyendo los mastocitos y los eosinfilos. En individuos susceptibles, esta inflamacin causa sntomas, los cuales estn comnmente asociados a una obstruccin amplia, pero variable, del flujo areo, que es con frecuencia reversible espontneamente o como consecuencia de un tratamiento y causa un incremento asociado en la reactividad de la va area ante una amplia variedad de estmulos.7

Definiciones precursoras
Broncospasmo
Estas explicaciones tienen sus antecedentes histricos en las diferentes definiciones que durante los ltimos 40 aos se han venido detallando. La Ciba Foun-dation Guest Symposium en 1959 consider que el asma refiere la condicin de un sujeto con estrechamiento generalizado de la va area, que cambia la severidad de su intensidad en cortos perodos de tiempo, ya sea espontneamente o por accin del tratamiento, y no se debe a enfermedad cardiovascular. Las caractersticas clnicas consisten en disnea paroxstica o persistente y presencia de sibilancias que, en la mayora de los casos, mejoran al administrar broncodilatadores 4,8

Definiciones operacionales
La definicin de asma bronquial ha sido y seguir siendo controversial mientras que la causa no sea conocida (con independencia de que pudiera existir ms de una). Sin embargo, es evidente la necesidad de conceptuar de modo operacional el AB. Por ejemplo, los epidemilogos necesitan una definicin que pueda ser aplicada en las encuestas a larga escala, las que se apoyan en respuestas a aspectos especficos de un cuestionario. Los fisilogos utilizan una definicin basada en la variabilidad y reversibilidad de la obstruccin del flujo areo. Los patlogos han contribuido con valiosos elementos extrados de los estudios post mortem y ms reciente las biopsias broncopulmonares, han brindado informacin esencial acerca del componente inflamatorio de la obstruccin de las vas areas. Los inmunlogos y los alergistas, al estudiar la patognesis del asma alrgica IgE-mediada, han explicado los mecanismos causantes de los cambios agudos del calibre de las vas areas, la hiperrespuesta y la inflamacin de la mucosa bronquial y, con caractersticas especiales, la descamacin crnica de la bronquitis

Hiperreactividad bronquial
La American Thoracic Society introduce en 1962 el concepto de respuesta incrementada de la trquea y los bronquios a varios estmulos motivndolos a definir el AB como: enfermedad caracterizada por aumento de la respuesta de la trquea y bronquios a varios estmulos, manifestada por estrechamiento difuso de las vas areas que cambia en severidad espontneamente, o como resultado del tratamiento3-5,8 En 1965 el Consejo Britnico de Investigaciones Mdicas discuti la confusin existente entre la definicin de AB y bronquitis crnica obstructiva, cuestin que an permanece en debate.

En 1975 en el concepto elaborado entre la Sociedad Americana de Trax y el Colegio Americano de Neumlogos se mantuvo el nfasis sobre la aumentada respuesta de las vas areas y se menciona la retardacin de la expiracin forzada como una consecuencia.8

Reversibilidad del broncospasmo

En los inicios de la dcada de 1980 Scadding propuso que una de las caractersticas fundamentales del asma, la obstruccin reversible, deba ser parte de su definicin, conceptundola como aplicable a pacientes con falta de aire aguda, provocada por una disfuncin ventilatoria obstructiva reversible, caracterizada por amplias variaciones de la resistencia al flujo areo de las vas intrapulmonares en cortos perodos de tiempo, que se presentan en forma de crisis, habitualmente reversibles espontneamente, o por acciones farmacodinmicas apropiadas2,9

Inflamacin de la mucosa
En 1987 se habl por primera vez del aspecto inflamatorio de las vas areas y se estim que se trata de un sndrome que ocurre a consecuencia de inflamacin o edema de la mucosa bronquial, hipermotricidad de los bronquios y bronquiolos, alteraciones en el mucus y deterioro de la mucosa (particularmente del aparato ciliar) causados por fenmenos especficos (alergenos) o inespecficos (irritgenos), en los cuales la hiperreactividad bronquial (HRB) o los fenmenos de hipersensibilidad de base gentica, o ambos, tienen un significante determinismo, y en los que, histolgicamente, se aprecia edema de la mucosa o submucosa, clulas inflamatorias (en especial eosinfilos), as como descamacin del epitelio y obstruccin por moco de las vas perifricas10-12 Si bien entre los elementos definitorios ms aceptados estn los factores genticos (ms evidentes en pacientes atpicos con respuestas alrgicas a antgenos comunes y a las influencias del medio), existe el criterio generalizado de que el AB es una enfermedad bronquial obstructiva reversible, obstruccin motivada en gran parte por un proceso inflamatorio de la mucosa bronquial que determina edema e hipersecrecin de la mucosa y, seguramente, aumenta la reactividad bronquial frente a diversos estmulos, lo que se traduce en episodios de broncoconstriccin10-12 Podra decirse que en el AB, enfermedad caracterizada por obstruccin de carcter reversible del flujo areo e hiperreactividad bronquial, la inflamacin de la mucosa de las vas areas es considerada como el mecanismo primario que encabeza el desarrollo del asma. Se ha dicho que las clulas inflamatorias (como los mastocitos, eosinfilos y linfocitos) representan un papel determinante en el proceso que conduce a la

hiperreactividad bronquial y al asma sintomtica. Es posible que esta inflamacin, al denudar el epitelio bronquial deje al descubierto terminaciones nerviosas fcilmente estimulables, desencadenando respuestas de broncoconstriccin por mecanismos reflejos.3,12-14 Este concepto ha sido reafirmado y perfilado por otros autores al considerar el AB como un problema inflamatorio crnico en las vas areas, en el cual intervienen numerosas clulas, incluidos mastocitos y eosinfilos que, en individuos susceptibles causan sntomas usualmente asociados a una variable y diseminada obstruccin de las vas areas, que con frecuencia es reversible espontneamente o por tratamiento, y que de forma asociada, causa incremento de la respuesta de las vas areas a una variedad de estmulos15 Estos elementos fueron considerados por Kaliner en ese ao 1987 al definir el asma como una enfermedad de las vas areas, inflamadas e hiperirritables, manifestada por una obstruccin reversible de las vas areas asociada a los cambios patolgicos siguientes: broncospasmo, edema de la mucosa, infiltrados celulares, secrecin mucosa, descamacin de la superficie de las clulas epiteliales, engrosamiento de la membrana basal e hiperplasia de las clulas en copa.16 Desde entonces la inflamacin bronquial se ha convertido en el componente clave en la definicin de AB y sobre esa base, tanto en la prctica clnica como en las investigaciones, se est produciendo un incremento en el nfasis de la importancia de la inflamacin como criterio de diagnstico y aspecto clave para una correcta farmacoterapia, lo cual no quiere decir, que haya que reducir el tratamiento del asma al manejo de la inflamacin bronquial nicamente.17

Remodelado de las vas areas

Desde la dcada de 1990 se viene perfeccionando el concepto de remodelado de las vas areas en el paciente asmtico; concepto que tendr en los prximos aos tanto impacto como en la dcada de 1980 lo tuvo y sigue teniendo el concepto inflamatorio. Sobre la base de estos aspectos est permitida una definicin inicial... el asma es una enfermedad debida, no slo a inflamacin, sino tambin a la destruccin y reparacin tisular derivada de ella; no obstante que en la prctica diaria, el AB se vea como una condicin que determina estrechamientos difusos de las vas areas que cambian de severidad en cortos perodos de tiempo, espontneamente o bajo tratamiento.18,19 Ms recientemente, en 1995, se pretende definir el AB como una bronquitis eosinoflica descamativa, en la cual la severidad de los sntomas est relacionada con el grado de infiltracin eosinoflica y no con el grado de sensibilizacin alrgica, basado esto en el hecho de haber demostrado que un nmero elevado de clulas estn relacionadas con los receptores de la

inmunoglobulina E de alta afinidad en las biopsias bronquiales de asmticos, con independencia de su estado atpico, y en la cual el remodelado de las vas areas parece ser ms severo y rpido en la respuesta alrgica tarda.17,20 Hoy da se considera imprescindible destacar en la definicin del AB los aspectos ms relevantes de la inflamacin de la mucosa bronquial: la descamacin del epitelio, el aumento del colgeno reticular a nivel de la membrana basal con fibrosis subepitelial e infiltracin de la mucosa por eosinfilos y linfocitos (expresin de una intensa actividad generada por diversos elementos celulares: neutrfilos, clulas metacromticas, plaquetas, fibroblastos, macrfagos, clulas epiteliales, etc.) con capacidad para producir y liberar promediadores y mediadores inflamatorios.4 A la luz de los actuales conocimientos, el asma bronquial alrgica es considerada como una enfermedad inflamatoria crnica con recadas agudas intercurrentes, donde la inflamacin (alrgica) est caracterizada por la prdida de la superficie epitelial yaciente y la descamacin del epitelio, engrosamiento de la lmina basal reticular subyacente del epitelio hasta la fibrosis subepitelial e hipersecrecin de mucus, cambios en la microvasculatura y una infiltracin densa de clulas inflamatorias, donde los daos epiteliales y su descamacin son causados, fundamentalmente, por la infiltracin eosinoflica, permitiendo que la protena catinica eosinoflica (PCE), con los productos metablicos del oxgeno determinen estos efectos txicos sobre el epitelio21

puede ser medido por el test cutneo o la determinacin de la IgE especfica o total22,23 Ms recientemente (1998), la comisin de expertos de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) defini el asma como un trastorno inflamatorio crnico de las vas areas, en el cual intervienen varios tipos de clulas, particularmente los mastocitos, eosinfilos y linfocitos T. En individuos susceptibles, esta inflamacin causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea y tos, particularmente en la noche y al despertar en la maana. Estos sntomas se asocian, habitualmente, con obstruccin bronquial difusa, de intensidad variable y que es, por lo menos, parcialmente reversible en forma espontnea o con tratamiento. La inflamacin tambin causa un aumento en la respuesta de las vas areas a varios estmulos24 Esta definicin es la ms completa y recomendable, porque recoge los elementos bsicos fisiopatognicos, clnicos y los pronsticos de esta enfermedad.

Enfoque molecular
Desde el punto de vista de la biologa molecular, el AB se considera una enfermedad inflamatoria caracterizada por incremento de la actividad de una subclase especfica de clulas T cooperadoras (Th2) en las vas respiratorias, impulsando respuestas como las observadas en las enfermedades atpicas (asociadas con concentraciones elevadas de citocinas tipo interleucinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-8 e IL-9) y con las respuestas mediadas por IgE21,25

Estado actual de las definiciones

A partir de tan controvertidas y complejas definiciones comienzan las simplificaciones de orden prctico. La definicin brindada en 1993 por la Asociacin Mdica Britnica es pragmtica, considera al AB como una condicin en la que ocurren episodios de disnea y tos, o uno de estos, en medio de un cuadro muy sugestivo de asma, donde otras condiciones raras han sido excluidas y para la que es necesario un tratamiento preventivo muy temprano con medicamentos antiinflamatorios Por el contrario, en 1966, entre las ms aceptadas y abarcadoras definiciones, surge aquella que retoma las particularidades ya sealadas y la considera como una obstruccin variable y reversible de las vas areas, manifestada clnicamente por jadeo, y causada por varias combinaciones de espasmos de los msculos lisos, hiperreactividad bronquial, edema de la mucosa, infiltracin celular y una excesiva secrecin de mucus, con un curso clnico muy variado, la mayora de los pacientes son atpicos, es decir, poseen una predisposicin gentica a la respuesta de inmunoglobulina E (IgE) persistente frente a alergenos proteicos extrnsecos, lo que

El fenotipo asma
Desde el punto de vista gentico el AB es considerada como una enfermedad compleja multifactorial, ya que est determinada por la interaccin entre una heterogeneidad gentica y factores ambientales que regulan la expresin de sus manifestaciones fsicas, qumicas y fisiolgicas, es decir, su fenotipo, el cual es influenciado por eventos precoces en la vida, tales como la intensidad y duracin de la exposicin a alergenos (especialmente el dermatophagoides), la dieta, las infecciones respiratorias y, a lo mejor, la presencia o ausencia de factores protectores que estimulan las poblaciones linfocitarias Th1 ms que las Th2.23 En un intento por mediar entre tanto caos, se sugiere considerar que el asma y la bronquitis crnica no son ms que expresiones de una misma entidad, con una raz gentica comn (predisposicin a la alergia y a la hiperreactividad bronquial) y en la que sus manifestaciones fenotpicas finales estn condicionadas por factores ambientales; para esta teora, la hiperreactividad bronquial precede a la obstruccin crnica de la va area.4

Lo comn en las definiciones

Si bien es cierto que en esta agotadora carrera de definiciones falta mucho por andar, varias son las cuestiones que tienen aceptacin generalizada en el AB: 26 1.La inflamacin del tracto respiratorio como causa de episodios recurrentes sintomticos, en cuyo cortejo se representan bsicamente: la disnea, sibilancia, jadeo, dificultad respiratoria, opresin del pecho y tos, particularmente nocturna y en las primeras horas de la maana. 2.La hiperreactividad bronquial presente ante variados estmulos o precipitantes, como alergenos, irritantes, aire fro, virus y otros, lo que determina obstruccin de las vas areas (incrementada por la presencia de inflamacin bronquial). 3.Obstruccin de las vas areas, difusa y variable, causada por gran variedad de cambios en las mismas, incluyendo la broncoconstriccin, edema, formacin crnica de tapones mucosos y remodelado de las vas areas. 4.Reversibilidad de la obstruccin de forma espontnea (variaciones de la resistencia al flujo de la va area intrapulmonar por cortos perodos de tiempo) o como consecuencia del tratamiento medicamentoso, que determinan el carcter episdico, alternando con perodos libres de sntomas, del perfil clnico. 5.Cambio en las condiciones del AB en los pacientes que dependen del medio ambiente, de la actividad, el tratamiento y otros factores, lo que obliga a vigilar su evolucin y teraputica, aunque se encuentre bajo control.

a contaminaciones atmosfricas; y para redondear la realidad, en un pequeo grupo de individuos, asintomticos y sin ninguna otra patologa aparente, es posible precisar la presencia de hiperreactividad bronquial. Esto quiere decir que su ausencia no excluye el diagnstico de AB y que su deteccin no es, per se, ni necesaria ni suficiente para calificar a un individuo como asmtico.4 Otro aspecto histrico de la definicin de AB: el criterio de reversibilidad, sufre de la sombra de las dudas, ya que se ha podido observar a pacientes con limitacin crnica al flujo areo que experimentan mejoras y variaciones significativas en el grado de obstruccin bronquial con la medicacin broncodilatadora; situacin opuesta al hecho de que pacientes con asma tpica desarrollan obstruccin grave y persistente al cabo de muchos aos de evolucin de su enfermedad. Por si todo esto fuera poco, la sintomatologa, tan de todos conocida, la sibilancia, es muy poco especfica en nios con ruidos en el pecho o en adultos con historia de tos y expectoracin crnica, que suman sibilancias ms o menos persistentes.4

Asma bronquial: sndrome o enfermedad?

Algunos autores consideran que esta condicin patolgica puede ser vista como una sola enfermedad y otros como un sndrome comn a varias enfermedades. Muchos han insistido en el concepto de que el AB es un sndrome multifactorial (por lo cual la palabra asma resulta vlida); pero otros la consideran una enfermedad, por lo que el entendimiento de las condiciones sugiere hablar de asmas, para cuestionar entonces si el asma bronquial es una enfermedad simple o se debe hacer referencia a asmas bronquiales. En esta controversia, los estudios sobre asma bronquial ocupacional (ABO), han demostrado ampliamente que no es una enfermedad nica, sino un sndrome causado por mltiples estmulos.17,27 Esta apreciacin, liderada por Holgate y Finnerty, seala que el AB no es una entidad, sino nicamente una forma de presentacin clnica de diversas alteraciones de los bronquios, en la que pueden ocurrir cambios importantes en el calibre de la va area durante cortos perodos de tiempo, caracterizados por sntomas a causa de obstruccin variable, hiperreactividad bronquial e inflamacin de las vas areas, con mltiples causas, entre las que se destacan las desencadenadas por mecanismos inmunolgicos, como la hipersensibilidad inmediata mediada por la IgE, aspirina, exposicin ocupacional a productos qumicos en forma aerosolizada, y otros orgenes no inmunolgicos, como por ejemplo el broncospasmo relacionado con la infeccin de las vas areas.4,22,28-30 En 1986 se le acepta como un sndrome clnico, trmino que engloba muchos patrones de respuesta a

Aspectos controversiales
Lo incierto de lo cierto
No obstante esta casi universal aceptacin de lo inflamatorio, es bueno recordar que existen serias dudas acerca de que el asma sea slo una enfermedad inflamatoria, como tambin son muy limitados los conocimientos sobre la forma en que ocurre la sucesin de los cambios estructurales, o de qu manera se resuelve o evoluciona esta inflamacin y si existe una o diversas formas de inflamacin segn el tipo de asma?4 Tampoco la hiperreactividad queda totalmente bien parada en la aspiracin de estar en la definicin del AB. Primero que todo, es bueno recordar que puede estar presente en procesos como la bronquitis crnica, fibrosis qustica, rinitis alrgica, sarcoidiosis, estenosis mitral, insuficiencia ventricular izquierda, etc. y tambin en individuos sanos evidenciada tras determinadas infecciones virales del tracto respiratorio o exposicin

variedades de estmulos que tienen como forma de expresin comn la obstruccin variable del flujo de aire a su paso por las vas areas.28,31 Drazen define este sndrome clnico como evento caracterizado por episodios recurrentes de obstruccin de las vas respiratorias que se resuelven de manera espontnea o con tratamiento (lo que diferencia al asma de otras enfermedades pulmonares obstructivas crnicas), que se acompaa de un aumento de la respuesta de las vas respiratorias a diversos estmulos inhalados, y se manifiesta por broncoconstriccin exagerada a estmulos con poco efecto, o ninguno, en personas normales.29 Como un resumen de esta dcada fructfera, la profesora Woolcock seala que el AB es una enfermedad de las vas areas, en las cuales ocurre un estrechamiento fcil y excesivo con relacin al estmulo, lo que no sucede o lo hace en muy pequea proporcin en un sujeto normal; enfermedad que en los pacientes con cuadros persistentes se acompaa de hiperreactividad en respuesta a agentes provocadores no especficos, como la histamina y la metacolina, as como parece tener un nmero indeterminado de causas, salvo en el caso de algunos agentes ocupacionales sensibilizantes32 Otros autores le suponen una enfermedad local del pulmn, teniendo en cuenta que pacientes receptores no asmticos, al recibir pulmones de donantes asmticos, han desarrollado AB posteriormente, y que pacientes asmticos, luego de recibir pulmones de donantes sanos, no presentaron sntomas de AB 3 aos despus de la operacin.10,33

Conveniencias de no definir el asma bronquial

Ante tal cmulo de dificultades para poder definir el AB, algunos autores consideran que la conducta ms racional sera convenir que no existe como entidad nosolgica diferente y diferenciada de otra. En 1971, los participantes en el Grupo de Estudio de la Ciba para la identificacin del AB, concluyeron que la informacin disponible era inadecuada para definirla, y sugirieron abandonar la tarea de definir el asma y proporcionar la informacin ms detallada posible acerca de los signos y sntomas clnicos, el funcionalismo pulmonar, los factores precipitantes, las alteraciones inmunolgicas, la hiperreactividad bronquial y, si es factible, de los cambios anatmicos, y no preocuparse por el logro de una definicin.4,8

Epidemiologa
Prevalencia
An cuando el asma ha sido reconocida desde la antigedad, slo hasta hace muy poco tiempo se acept

que, aunque los factores genticos son importantes para determinar la propensin de una persona a desarrollar asma, es la interaccin de esos factores con los elementos ambientales la que determina la prevalencia real de la enfermedad.31 Estos factores ambientales incluyen: un estilo de vida occidental en los hbitos dietticos (dietas refinadas, abundantes en sal y ricas en grasas, particularmente los cidos grasos omega-6), la pobre ingestin de frutas frescas y vegetales, la exposicin temprana a los aeroalergenos, el hbito de fumar, el tabaquismo materno, los patrones de infecciones vricas durante la niez y la contaminacin ambiental (dentro y fuera de la casa). Muchas de estas consideraciones se basan en la observacin de que el asma es rara en los pases desarrollados y menos comn en las reas rurales respecto a los distritos urbanos, lo cual permite especular que el AB parece tener una mayor prevalencia poblacional en relacin con factores del medioambiente ms que con la pobreza.34-39 En la misma direccin, la mortalidad, morbilidad y prevalencia del AB han aumentado por todo el mundo en las 3 ltimas dcadas, por lo cual se ha propuesto que guarda relacin con los numerosos factores antes mencionados. El AB afecta por igual a ambos sexos; en los pases desarrollados es ms comn en nios que en adultos, con cierta tendencia de predominio en nios varones. Puede comenzar en cualquier poca de la vida, aunque generalmente debuta antes de los 25 aos de edad. Se considera que afecta entre 5 y 10 % de la poblacin mundial, pero en este sentido, la prevalencia del asma se muestra muy variable en diferentes partes del mundo. Uno de los niveles ms alto de prevalencia se encuentra en la isla de Tristan da Cunha (Atlntico Sur) donde 46 % de la poblacin padece de AB. En las islas Carolinas Orientales, unas 1000 millas al norte de Papua, Nueva Guinea, la incidencia es 30 %.22,29,31,39-42 Es una enfermedad ampliamente extendida, sobre todo en pases con costas, por ejemplo Inglaterra, Nueva Zelandia y Cuba, as como en las urbes con alta contaminacin ambiental (Mxico, Tokio, Lima, Santiago de Chile, etc.). Estudios realizados entre 1960 y 1980 arrojaron una prevalencia en las Islas Maldivas de 20 % en nios y adolescentes; en Australia es de 19,1 % en nios y en Nueva Zelandia de 12,5 % en jvenes, resultados mucho ms elevados que en la dcada de 1950 y muy superiores a los encontrados en pases como Estados Unidos (0,5 % en nios y 0,6 % en adultos), aunque se acepta que casi 4 % de la poblacin estadounidense tiene signos y sntomas compatibles con este diagnstico; otros han calculado en ms de diez millones los pacientes asmticos en ese pas, de ellos 3 200 000 nios. Se reporta que la prevalencia de asma en los Estados Unidos es 17 % superior en negros que en blancos. En

Holanda el AB junto con las enfermedades obstruc-tivas crnicas provoca compromiso en la calidad de vida entre 10 y 20 % de los hombres y entre 5 y 10 % de las mujeres y nios. Existen pocas dudas de que la prevalencia del asma en nios y adolescentes va en aumento en todo el mundo. Se reporta que ha aumentado 33 % desde 1970 hasta 1986 en Estados Unidos (127 000 ingresos en 1965 y 289 000 en 1983).9,15,19,28,30,43-45 Encuestas epidemiolgicas ms recientes, llevadas a cabo en sitios distantes y con caractersticas ambientales, estacionales y de contaminacin diferentes (Inglaterra, Alemania, Australia y zonas rurales de Chile), han demostrado que en los ltimos 40 aos la prevalencia del AB en menores de 7 aos se ha duplicado, lo que se explica, no por un viraje gentico hacia el aumento de la respuesta alrgica o de actividad a la inflamacin bronquial, sino por influencias ambientales como el tabaco y la contaminacin qumica; por ejemplo, el incremento de irritantes atmosfricos (dixido de sulfuro y partculas contaminantes) causantes de contaminacin y otras causas originadas por el amplio uso de compuestos qumicos como la tartrazina, otros agentes colorantes, y la aspirina, los cuales pueden tener efectos adversos sobre el asma en la sociedad occidental, de la misma manera que los isocianatos y formaldehdos han provocado un incremento significativo del asma ocupacional.46 Algunos estudios relacionan el incremento de la prevalencia con la industrializacin y la vida moderna urbanizada y un empleo elevado de antiinflamatorios no esteroideos, de la misma forma que en otros se asocia a los isocianatos y formaldehdos.43 En los ltimos 10 aos en Japn se ha duplicado la prevalencia de asma, son consideradas otras causas, adems de las ya mencionadas, y se plantea que la contaminacin ambiental no necesariamente es la nica.19,40,45,47-49

Gravedad
En los ltimos aos tambin ha ocurrido un incremento sensible en la severidad o gravedad del AB expresada en trminos de situaciones de casi muerte, de status asthmaticus con necesidad de ventilacin artificial o sin esta, o incluso de muerte y por el incremento del nmero de pacientes con asma severa, que han necesitado ser ingresado en los hospitales. Se invocan numerosas razones para este empeoramiento de la morbimortalidad del AB, que pudiera deberse a un aumento en la prevalencia, a la severidad de la enfermedad, al uso inadecuado de los medicamentos existentes o a que la teraputica actual disponible no es efectiva.18,43,50-53

Mortalidad
Sir William Osler afirm que el asma nunca causaba el fallecimiento de los pacientes. Hoy, numerosos estu-

dios muestran que el asma conlleva un alto riesgo de morir, aunque, en general, se acepta que es una causa infrecuente de muerte. Los avances logrados en la fisiopatologa, etiopatogenia y teraputica del AB no han logrado, al parecer, disminuir el fallecimiento por asma.40,54,55 Desde finales del siglo XIX los niveles de mortalidad del asma han tenido un relativo incremento constante, particularizado en el Reino Unido y especialmente en Nueva Zelandia, as como se ha hecho significativo durante los ltimos 30 aos. En la mitad de la dcada de 1960 se produjo un aumento marcado en la mortalidad en Gran Bretaa, Australia y Nueva Zelandia, tambin a mediados de 1970, el cual report 271 fallecimientos por asma entre 1981 y 1983, relacionados con el empleo de aerosoles en el hogar ms que con el hecho de haber utilizado el fenoterol o el salbutamol, aunque tambin fue incriminada la combinacin de aminofilina y estos adrenrgicos. Estos estudios fueron criticados, fundamentalmente, por la seleccin de los grupos controles y la errnea clasificacin de la exposicin a la droga. Una conclusin final fue que todos haban recibido una dosis baja de esteroides y que el fenoterol era el medicamento ms asociado con las muertes en jvenes asmticos severos. Revisiones ms recientes de aquel episodio sealan 3 nuevas aristas: primero, Nueva Zelanda tiene una de las prevalencias de asma ms altas en el mundo; segundo, una gran parte de los muertos fueron polinesios y maores que se reinstalaron en ese pas, con sus limitaciones culturales y grandes cambios en su sistema de vida y, tercero, el sistema de salud existente en aquel momento no garantizaba la atencin mdica calificada que las circunstancias exigan.46,56-59 El incremento de muertes por asma ha sido ms marcado en los ltimos aos, especialmente durante la ltima dcada. Por ejemplo, en 1986, las cifras de mortalidad por asma variaron desde 1,3 por 100 000 personas en Estados Unidos, hasta los 8 por 100 000 en Nueva Zelandia, pasando por los 3 por 100 000 en Escocia e Inglaterra. En esta ltima reportaron 2 000 muertos ese ao. En la actualidad en Estados Unidos el AB es la tercera causa de ingresos previsibles; se registran unos 470 000 ingresos y ocurren cerca de unas 5 000 muertes por ao. Sin embargo hubo 1 975 fallecidos en 1976; 3 197 en 1982 y 3 800 en 1985, de los cuales casi 400 eran personas jvenes entre 5 y 34 aos, y en 1987 fallecieron 4 360, incluidos nios y adultos jvenes. En 1979 se refera un rango de 1,2 por 100 000 personas, pero ya ms recientemente subi a 1,8 y hoy se calcula en 2,5 muertos por 100 000 personas.19,40 Se acepta que la morbilidad y mortalidad por asma en Estados Unidos creci 35 % la prevalencia para todas las edades; de manera que en el perodo 1980 a 1987 existi un incremento de la mortalidad de 6,2 % por ao en el grupo de 5 a 34 aos, con un incremento

de 4,5 % de ingresos en hospitales de nios menores de 17 aos, an mayor en los menores de 5 aos, y existen dramticas diferencias tnicas, en particular en negros jvenes, en las minoras raciales y entre los habitantes ms pobres de Estados Unidos. El hecho de que consultan al mdico cuando los sntomas estn muy avanzados ha generado un incremento de ms de 30 % en la mortalidad atribuible al AB, aunque la elevacin de la tasa de mortalidad entre gente no blanca en zonas cntricas de las ciudades estadounidenses se considera, sin embargo, como el resultado de las dificultades que tienen para recibir una atencin adecuada y no por una mayor incidencia de la enfermedad.19,40,45-48,60-63 En el perodo 1981 a 1992 Suecia muestra un incremento en la mortalidad por asma, pero detecta que se relaciona con grupos especficos como los agricultores, peluqueros y choferes profesionales, expuestos a una mayor contaminacin atmosfrica.64 Hoy da se admite que el AB constituye la tercera causa de muerte en los pases desarrollados, y cuya frecuencia est incrementndose en los pases en vas de desarrollo. En los primeros, 3 % de la poblacin muere por asma, mientras que en los segundos, las causas de muerte por enfermedad pulmonar difieren, ya que 67 % de las muertes son producidas por infecciones respiratorias agudas y 15 % por tuberculosis, as como la mayor parte corresponde a nios.18 Esta situacin, analizada con frecuencia en la literatura, ha provocado serias dudas en cuanto a la identificacin de los factores que pudieran estar influyendo en los resultados actuales de la atencin al paciente asmtico. Se hace obligado, tal como lo estipula el Ministerio de Salud Pblica de Cuba, y lo hacen otros pases, estudiar detenidamente cada muerte ocurrida por asma. Las interrogantes y explicaciones ms probables dadas sobre el incremento de las muertes por asma son: Cambia el nivel de mortalidad?, Hay riesgo de muerte?, Por qu se mueren?3,18,54,60,61,65-67 Cambia el nivel de mortalidad? Los datos expuestos no permiten determinar por s solos las causas reales de este incremento, porque antes hay que tener en cuenta 3 factores:60,61,67 1.Exactitud del diagnstico: En algunos pacientes el diagnstico de asma es difcil de diferenciar de otras causas que provocan obstruccin del flujo de las vas areas. Por ejemplo, en los nios, en especial menores de 5 aos, la bronquiolitis, el crup recurrente e incluso la bronquitis crnica sibilante; en adultos, pacientes con enfermedades pulmonares relacionadas con el hbito de fumar, considerados como bronquticos crnicos o simplemente el concepto de enfermedad pulmonar obstructiva crnica pueden ocultar el diagnstico de AB. Estas inexactitudes en

el diagnstico provocan repercusin en las estadsticas de mortalidad, causando tanto falsos-positivos como falsos-negativos. 2.Certeza del certificado de muerte: Se ha reportado que la certificacin de muerte falsa-positiva alcanza 50 % en los grupos de 70 aos o ms, mientras que en los grupos de edades ms jvenes (de 5 a 34 aos) las certificaciones falsa-positivas no existen prcticamente. Por todas estas razones, las estadsticas de mortalidad por asma son mucho ms confiables en el grupo de 5 a 34 aos. No obstante, a pesar de ser cierto este hecho, todo hace indicar que ha ocurrido un incremento significativo de la mortalidad en este grupo en Estados Unidos y Canad desde la mitad de la dcada de 1970, que se duplic en 1983 y 1984 con respecto a 1976 y 1977. Por otro lado, la cantidad de los reportados falsos-negativos es ms difcil de calcular. Esto podra explicarse por s mismo si el incremento de la mortalidad por asma ocurre a expensas de fallecidos portadores de otra enfermedad pulmonar, considerada incorrectamente ahora como asma.49,60,63 3.Revisin de la codificacin: Un incremento aparente de la mortalidad podra estar relacionado con la introduccin, a partir de 1979, la International Classification of Diseases en su novena revisin (ICD-9), que se diferenci netamente de la octava edicin (ICD-8), la cual agrupaba en los certificados de defuncin ambos trminos: enfermedad pulmonar obstructiva crnica y AB, y los codificaba como bronquitis. Evans et al. explican la aparente baja mortalidad por AB existente en Estados Unidos (a causa de los cambios ocurridos con respecto a la octava edicin hizo ms atractivo utilizar el trmino de enfermedad pulmonar obstructiva crnica); con el cambio realizado en la novena revisin se produce todo lo contrario, se ha provocado un incremento porque ambas muertes estn codificadas como motivadas por AB; por ejemplo, este cambio determin un incremento estimado de 35 %, el cual aparece en los reportes de muertes por asma de 1979 realizado en todos los grupos de Estados Unidos. En Inglaterra, en Gales, este cambio provoc un incremento de 28 %.63 Hay riesgo de muerte? Se ha sealado que ciertos grupos de pacientes asmticos tienen alto riesgo para sufrir un ataque mortal. Entre los factores que inducen al alto riesgo se incluyen:60,61,67 1.Edad: Los pacientes cercanos a los 12 y a los 20 aos estn sobrerrepresentados en las estadsticas de mortalidad por asma, y se debe quizs a que se han distanciado de las atenciones de los padres y muestran

una conducta de rebelda contra la autoridad del mdico, lo que resulta en una menor autoatencin y cooperacin con el tratamiento. 2.Etnia: Se ha sealado que pobladores de distintas partes del mundo, por ejemplo, zelandeses descendientes de polinesios, tienen ndices de mortalidad hasta 5 veces ms elevados que los considerados blancos en igual pas. Esto se pudiera explicar por medio de las diferentes actitudes frente al cuidado mdico y las barreras culturales y econmicas que les limitan el acceso a una atencin mdica de calidad. Un patrn similar se observa en Estados Unidos donde los niveles de mortalidad en los negros son mucho mayores que en aquellos considerados blancos, diferencia ms acusada an en los negros jvenes. 3.Ataques previos con peligro de la vida: Se ha visto que los episodios agudos de AB que causan alteraciones del nivel de conciencia o pacientes con historia documentada de hipercapnia, son ms frecuentes en aquellos que tuvieron un ataque fatal de asma comparados con los utilizados como control. 4.Ingresos por asma en el ltimo ao: Este factor ha sido asociado a la mortalidad por AB a partir del estudio de las estadsticas que sealan que este resultado de ingresos por asma en el ltimo ao es mayor en relacin con pacientes clasificados como severos en igual comunidad poblacional.60 5.Problemas psicosociales: El abuso en el consumo de alcohol, la depresin mental, una novedad familiar, o la prdida reciente del empleo, y otros problemas psicosociales, han sido considerados como factores significativos de riesgo de muerte en pacientes que sufren de AB.60 6.Factores dependientes de la enfermedad: Evolutivamente, un aumento de la prevalencia y severidad del AB por incremento en la hiperreactividad bronquial son aspectos conceptuales que no pueden ser olvidados. Si bien es una enfermedad con estrechamiento reversible de las vas areas, los pacientes con enfermedad severa desarrollan frecuentemente una reduccin irreversible y progresiva de la funcin de las mismas y por tanto, la muerte se puede producir eventualmente debido a esa limitacin de las vas areas, lo que a su vez permite hablar de que no todas las muertes asmticas son bruscas.42 Por qu mueren de AB? Los estudios ms recientes confirman que la mayora de las muertes por asma ocurren en circunstancias donde la muerte pudo haber sido evitada con un mejor manejo del asma, tanto a corto como a largo plazo. En general se considera que los pacientes mueren de asma por factores como:

1.Severidad de las crisis agudas no bien apreciada: Con frecuencia el paciente, en ocasiones el propio mdico, tiene dificultad en percibir el grado de obstruccin presente y el grave riesgo que corre, o no tiene presente sus antecedentes de padecer de asma muy mal controlada, la evidencia de su progresivo agravamiento y una pobre relacin dosis/frecuencia, o uno de estos, como marcador de severidad asmtica o de mal control. 2.Inefectividad del tratamiento: Habitualmente la falta de adecuacin del tratamiento a la severidad del episodio severo que sufre el paciente determina una mala respuesta; tambin puede deberse a un uso inadecuado de los medicamentos; por ejemplo, el abuso en el empleo de 2-agonistas de accin corta, determina, entre otras, sobredependencia del alivio instantneo, retraso en el inicio del tratamiento antiinflamatorio esteroideo y aumento del tratamiento hospitalario. En otros, al no disponer de la ayuda teraputica, se establece en poco tiempo la muerte. 3.Complicaciones del asma bronquial o por su tratamiento: En un orden prctico las principales causas de fallecimiento inmediato por complicaciones son: sepsis, neumonas y embolia pulmonar. En presencia de infeccin, el estado del paciente asmtico se deteriora muy rpidamente. Un ejemplo de complicaciones derivadas del tratamiento es el abuso en el empleo de broncodilatadores durante un ataque extremadamente severo, para el cual debera estar recibiendo, adems, esteroides intravenosos. La muerte sbita es una circunstancia poco comn y cuando ha ocurrido se relaciona con la exposicin masiva a un alergeno o irritante, o ha realizado un esfuerzo severo.68 4.Aspectos atribuibles al paciente: No puede obviarse que en la historia de muchos pacientes que fallecen por asma se encuentran indicios de deficiencias en el control de la enfermedad, tanto de parte del paciente como del mdico. Ya se ha sealado su falta de percepcin de la severidad de la crisis, no toma en cuenta sus antecedentes, no detecta los aspectos insuficientes del tratamiento actual, o abusa del empleo de los 2-agonistas. Hay que sealar que los pacientes con frecuencia se retrasan en buscar ayuda mdica, an cuando los sntomas hayan aumentado notablemente y la teraputica habitual se muestra inefectiva, pensando en que poco despus el ataque asmtico desaparecer, o suprimen el cuidado mdico o no cumplen de forma adecuada el tratamiento.60,61,67 5.Aspectos atribuibles al mdico: Ciertos aspectos del cuidado mdico han sido identificados como factores de riesgo de mortalidad por asma, entre estos se han citado: fallo del mdico general en la medicin del flujo espiratorio mximo (FEM) o la realizacin de cualquier otro test objetivo simple de la funcin pulmonar en el ltimo ao de vida del paciente

asmtico; tambin se han sealado bajas calificaciones mdicas en los tratamientos impuestos y en las medidas generales tomadas, pero ms sutiles an son los aspectos siguientes:54,60,61,67 a) Dificultad para percatarse del grado de obstruccin presente y confianza excesiva en los sntomas clnicos del paciente, en detrimento de la poca o nula utilizacin de parmetros objetivos en el control del enfermo: no empleo del medidor del FEM, ni determinacin del pulso paradjico, la frecuencia cardiaca y respiratoria; no evaluacin del empleo de la musculatura accesoria, etc. b) Tratamiento inadecuado a largo plazo, usualmente expresado por una sobrevaloracin de los beneficios de los broncodilatadores, tanto los inhalados, como los empleados por va oral. c) Actitud remisa para utilizar o incrementar el tratamiento con corticosteroides en las agudizaciones, o empleo inadecuado por mucho tiempo de los corticoides, tanto sistmicos como inhalados, para controlar los sntomas y recuperar la funcin pulmonar mxima. d) Falta de coordinacin entre el mdico general y el personal del hospital para el seguimiento, incluyendo un inadecuado monitoreo de la funcin pulmonar, especialmente en los intervalos de los episodios agudos. 6.A consecuencia de las drogas empleadas: Desde la dcada de 1930 los agentes depresores del sistema nervioso central y los agentes antiinflamatorios han sido, repetidamente, implicados en las muertes por asma; es conocida la especial gravedad que encierra la crisis de asma inducida por el uso del cido acetilsaliclico, medicamento que empleamos habitualmente en procesos comunes como las virosis respiratorias. Tambin lo fueron los agentes adrenrgicos desde 1948; en la dcada de 1960 la isoprenalina en aerosoles de alta dosificacin; ms recientemente la relacin entre muertes y fenmenos cuasi fatales por asma ha sido atribuida al empleo de los 2-agonistas, en particular fenoterol; le sigue la teofilina, ya que su sobrempleo ha sido asociado a las muertes de asmticos ingresados. Esta situacin no ha sido sealada con los antiinflamatorios del tipo: cromoglicato de sodio, esteroides, etc.18,55,66,69 Los anlisis hechos sobre el aumento de la mortalidad por AB ocurrida en pases como Inglaterra, Australia, Gales y Nueva Zelandia durante los primeros aos de la dcada de 1960, llamada epidemia de muertes por asma, sealaron que pudo haber sido ocasionada por la introduccin de la isoprenalina, con sus consecuencias de arritmias cardiacas; igual situacin ocurri en la dcada de 1970, y se relacion esta vez con la interaccin entre teofilina oral y el uso excesivo, mediante nebulizadores en el hogar, de los -adrenrgicos.47,60,61,67,70

Se tiene otro ejemplo en los estudios realizados en Nueva Zelandia, a partir del pico de fallecidos por asma en 1979 (4,1 por 100 000 habitantes en el grupo de 5 a 34 aos de edad), que mostraron inicialmente una asociacin temporal entre el aumento de la mortalidad por asma y la introduccin del fenoterol como arma de tratamiento. En dosis teraputicas parece cierto que este producto tiene ms probabilidades que el salbutamol o la terbutalina de causar efectos secundarios debido, tanto a su actividad 2 (elevacin del potasio srico, temblores, y otros) como a la 1 (aumento del ritmo cardiaco, por ejemplo), pero esto parece relacionarse con un fenmeno dosis-dependiente, puesto que el fenoterol se pauta a dosis que son de 2 a 3 veces la dosis de los otros 2 frmacos; tambin existe la posibilidad de que el fenoterol sea considerado ms efectivo y, por lo tanto, administrado a los pacientes ms graves. La relacin temporal entre el aumento de las ventas del medicamento y las muertes por asma tampoco sugiere una causa directa de relacin.18 En conclusin, estas apreciaciones no prueban una relacin causa/efecto y se han expuesto otras que en nada relacionan directamente a estos medicamentos con los fallecidos. Los autores ms destacados plantean que la gran mayora de las muertes por asma se deben a un subtratamiento ms que a un sobretratamiento. Esta ardua controversia acerca de la asociacin entre la mortalidad por asma y el uso de drogas antiasmticas parece ms una asociacin estadstica que causal y, si bien es cierto que las recientes epidemias de mortalidad por asma corren paralelas al consumo de estos medicamentos, parece ser que el uso de ms drogas es ms un indicador de la severidad del asma que un factor acelerador de las complicaciones. 45,60,61,67,71,72 Por tanto, cabe aceptar que, si bien existe una nocin bastante extendida de que hay relacin entre las muertes asmticas y el empleo de broncodilatadores, se ha visto que esta hiptesis no est adecuadamente apoyada en evidencias cientficas, y hace que sean muchos los autores que recomienden descartarla.28,47,73,74 Por otro lado, y apoyando lo sealado, la entrada de los glucocorticoides inhalados (GCI) determin un gran cambio en la prevencin de la muerte por asma, llegndose a considerar que una dosis de 400 g de dipropionato de beclometasona era capaz de proteger de la muerte al asmtico. Algunos autores han documentado firmemente que la mortalidad por AB no est aumentando en todo el mundo, todo lo contrario, en cierto nmero de pases est ocurriendo una declinacin significativa. Un ejemplo de esto lo constituye Inglaterra, Gales, que desde 1988, viene declinando en edades mayores de 5 aos y lo relacionan con el incremento del empleo de los

glucocorticoides inhalados, no obstante que existe una relacin inversa con la prevalencia, que s ha aumentado.48,74 La mayor parte de los pacientes de este estudio que murieron por AB estaban con un tratamiento polimedicamentoso, y con frecuencia utilizaban combinaciones y dosis inadecuadas; aunque la deficiencia ms notable fue atribuida al subempleo de corticosteroides en el tratamiento a largo plazo y en los ataques agudos, en el contexto de un incremento (quizs excesivo) de frecuencia de la terapia broncodilatadora; le sigui el empleo tardo o inadecuado de oxgeno, particularmente cuando se emplearon altas dosis de simpaticomimticos en el tratamiento.55,60,61,67,75 Numerosos autores, en particular el Profesor Robin, han tratado de resumir los factores que pudieran explicar el incremento de las muertes por asma en los posibles grupos siguientes:62,63 1.Subtratamiento masivo. 2.Cambios en la codificacin por ICD y fiabilidad de los certificados mdicos. 3.Incremento en la prevalencia del asma. 4.Cambios en los hbitos de diagnsticos de los mdicos. 5.Cambio en la distribucin de edades de incidencia. 6.Incremento de la severidad del asma. 7.Muertes previsibles y no previsibles. 8.Incremento en el uso de la automedicacin con una contraproducente accin de las drogas. 9.Cambios en la conducta y tratamiento del asma bronquial desde 1977, incluido el incremento de la polifarmacia. 10. Cambios en la prevencin y en la educacin del paciente. A pesar de todas estas explicaciones se reconoce que existe un nmero de casos, los menos, en los que no puede hallarse explicacin alguna al fallecimiento, invocndose diferentes mecanismos, tanto inherentes a la enfermedad como al husped, sin incluir los que pueden sobrevenir por iatrogenia medicamentosa o instrumental. Entre las explicaciones que se dan a estas muertes sin causa aparente se sealan:54,55 1.Resistencia a simpaticomimticos y corticoides. 2. Formas de hiperreactividad bronquial extrema, incluso se han sealado la existencia de crisis letales de asma en forma brusca, explicadas por medio de la hiperreactividad en las que sera imposible la utilizacin del tratamiento correcto en el momento preciso. 3.Factores psicgenos.

porvenir. Pero son muy numerosas las clasificaciones del AB propuestas. Resulta idnea la clasificacin que, sobre la base de una agrupacin clnico-alergolgica, tenga en cuenta los hechos experimentales, etiopatolgicos, patognicos, clnicos, evolutivos y pronsticos, que al final permitan ubicar al paciente en el nivel teraputico adecuado y con una integralidad que se haga sentir sobre la evolucin, as como el pronstico de la misma. Esto no se ha logrado satisfactoriamente dado que numerosas clasificaciones realizadas tienen en cuenta factores objetivos y subjetivos, empleando, a su vez, terminologas confusas por su sinonimia o establecen equivalencias que en realidad no tienen. Estos factores no han facilitado la consecucin de los objetivos antes mencionados. Sin embargo, existe la necesidad de adecuar el tratamiento a ciertas caractersticas evidentes del AB. Esta posibilidad, a la vez que es una necesidad, no puede ser ignorada y se impone un perfeccionamiento continuo y una tendencia a la uniformidad de manera que las experiencias obtenidas puedan ser homologadas. Los elementos ms propicios para una clasificacin del AB con utilidad prctica en trminos teraputicos, iniciales y evolutivos, pronsticos y preventivos, son aquellos que tienen en cuenta los aspectos siguientes:7 1.Etiopatogenia. 2.Segn evolucin temporal. 3.Patrn clnico de presentacin. 4.Severidad de obstruccin del flujo de aire.

Clasificacin etiopatognica
Gmez Echevarra9 present una clasificacin muy interesante con el propsito de organizar la interpretacin clnica y alergolgica de los pacientes con AB. Esta clasificacin, tpicamente etiopatognica, se basa en el estado inmunolgico del paciente, separado genricamente en 2 grandes grupos: atpicos y no atpicos, y en la sospecha o demostracin de que diversos alergenos inhalantes provocan o no los sntomas respiratorios. La clasificacin, con algunas variaciones del original es la siguiente:4,7 1.Asma bronquial de origen demostrable (extrnseca): a) Por tcnicas inmunoalrgicas: Atpica extrnseca (reaginas IgE o IgG). No atpica extrnseca (precipitinas). Asma ocupacional. Combinada o mixta (reaginas ms precipitinas). b) Clnicamente demostrable: Neurgena (emotiva o refleja). Por agentes fsicos (cambios climticos). Asma endocrinometablica. Asma inducida por ejercicios (ABIE).

Clasificacin
Clasificar una enfermedad que no tiene una definicin aceptada parecera, a simple vista, un ejercicio sin

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2. Asma bronquial sin origen demostrable (intrnseca): a) Subclnica. Asma extrnseca Este primer grupo comprende los cuadros clnicos de AB extrnseca (ABE), cuyas causas son demostrables por medios diagnsticos: 1.Demostrable por inmunoalergia: a) Asma extrnseca atpica o alrgica: Llamada tambin asma tipo I segn la clasificacin de Gell y Coombs. Es demostrable por tcnicas inmunoalrgicas al vincularse de manera etiopatognica un alergeno inhalado con la clsica reagina (IgE). Por tanto, el AB extrnseca es definible como el asma causada por la interaccin de los alergenos con los anticuerpos IgE unidos a un receptor de alta afinidad en los mastocitos de las vas areas (reaccin antgeno-anticuerpo mediada por IgE); es una entidad bien definida, que puede ser diagnosticada por la presencia de anticuerpos IgE especficos y una historia compatible. Esta forma es rara entre los adultos viejos.5,17,30 Una variante de esta se relaciona con la presencia de un anticuerpo termoestable sensibilizante de piel, de corta duracin, que parece corresponder a una subclase de IgG, posiblemente la IgG-4.76,81 b) Asma extrnseca no atpica: Tambin conocida como asma tipo III segn la clasificacin de Gell y Coombs. Parece ser provocada por la intervencin de precipitinas, por tanto, es un AB secundaria a una reaccin antgeno-anticuerpo no mediada por IgE, por lo que las cantidades de IgE srica estn en lmites normales. Como asma extrnseca no atpica se incluyen, adems, varios tipos de asma profesional.4,5 c) Asma ocupacional: Al igual que otras enfermedades pulmonares de origen inmunolgico, el asma ocupacional se debe a sustancias naturales o artificiales. Puede ser el resultado de factores irritantes alrgicos o farmacolgicos y los aler-genos pueden tener un origen vegetal, animal o pueden ser sustancias inorgnicas o sintticas.18 d) Asma de origen mixto: Existen formas de AB en las que el paciente tiene una historia tpica de eczema, crup, jadeo e infecciones respiratorias durante la infancia y en la juventud ha presentado enfermedades atpicas; posteriormente, ya en la pubertad o mayora de edad, los sntomas alrgicos van disminuyendo, logrando, a mediados de la vida, un estado asintomtico pero, inexplicablemente, regresan con frecuencia coincidiendo con el uso del cigarro e infecciones respiratorias. Desde el punto de vista inmunolgico est representada por el asma bronquial atpica extrnseca (alergia a hongos, polvo de casa, polen, etc.), que en un momento de su evolu-

cin desarrolla precipitinas, o por un asma bronquial extrnseca no atpica en la que se puede demostrar la participacin reagnica. Este tipo de asma es la ms frecuente en pacientes adultos viejos y conlleva un reto, porque casi todos terminan siendo corticoide-dependientes, requiriendo amplias dosis para controlar los sntomas.30,81,82 2.Asma demostrable clnicamente: Existe un subgrupo de casos de asma bronquial de causa extrnseca en el que los medios actuales de diagnsticos inmunoalrgicos no permiten establecer su origen; pero sobre la base del anlisis y valoracin de los hechos clnicos, an con sus limitaciones inherentes, se puede plantear tal relacin de causalidad, es decir se puede hablar de una demostracin clnica. Ejemplos de esta condicin son: a) Asma bronquial neurgena: Este mecanismo, aunque controversial, se aprecia como agente causal nico o como factor etiopatognico coadyuvante; ejemplo de ello seran las situaciones reflejas y emotivas. b) Asma bronquial de causa endocrinometablica: Se ha planteado una relacin endocrinometablica en ciertas formas de AB al existir una armona clnica aparente entre esta y los factores del tipo teroovrico (puberal, ritmo catamenial, embarazo, paramenopusico), las afecciones del tiroides y la diabetes, donde tales factores pudieran no ser nicos, pero su relacin no puede ser silenciada. c) Asma bronquial inducida por el ejercicio: Esta puede ser individualizada desde el punto de vista clnico, ya que si bien su fisiopatogenia an es discutida, es a su vez una realidad que, entre 70 y 80 % de los asmticos sufren de broncoconstriccin cuando realizan ejercicios con suficiente intensidad o en condiciones tales como aire fro y seco; por ello puede ser definida desde el punto de vista clnico como un episodio limitado, agudo y reversible de obstruccin de las vas areas ocurrido durante o despus de una actividad fsica, aunque no se conozca a ciencia cierta su fisiopatogenia.83,84

Asma intrnseca
En otras formas de AB no es posible determinar su origen por lo que se les denomina idioptica, esencial, de origen no demostrable o asma bronquial intrnseca (ABI), o criptogentica de la clasificacin de Rackeman de 1918. En la actualidad este trmino es aplicable a los casos donde las reacciones en las vas areas IgE-mediadas a alergenos comunes no pueden ser detectadas. Cuenta con una morbilidad no muy comn (entre 8 y 11 % de los pacientes con AB), pero sin embargo tiene una caracterizacin clnica bastante bien definida, ya que: 1.Aparece tardamente en la vida del paciente (hasta la

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mediana edad), cuando factores complicantes como las infecciones respiratorias o la bronquitis crnica la ponen al descubierto. 2.No es posible demostrar por medios auxiliares de diagnstico (incluyendo los inmunoalrgicos y los clnicos) una relacin causal con factores extrnsecos. 3.Aparentemente no se relaciona con la IgE (posee valores normales), ni con los eosinfilos. 4.Puede asociarse con rinosinusitis, poliposis nasal, intolerancia al cido acetilsaliclico y otros analg-sicos antiinflamatorios. 5.Hay mala respuesta a tratamientos habituales. 6.Tiene, en general, un mal pronstico, convirtindose, per se o por las complicaciones que surgen durante su evolucin, en una amenaza para la vida de estos pacientes. 7.Otros: El fumar es frecuentemente un factor agravante. Es perenne. Tiene test cutneos negativos. Este tipo de AB es objeto de variadas interpretaciones, por ejemplo, se seala que es posible que la alergia a sustancias de alto peso molecular se asemeje al asma extrnseca y la alergia a sustancias de bajo peso molecular al asma intrnseca. Para diferenciarla de la bronquitis estenosante difusa en etapa de escasa o ninguna reversibilidad o de la alveolitis extrnseca por hipersensibilidad se hace necesario realizar estudios radiolgicos, broncogrficos, broncoscpicos y otros con cierta frecuencia para demostrar las alteraciones caractersticas de estas enfermedades en al rbol bronquial, ya que clnicamente tienen una notable similitud con este tipo de asma. Ms recientemente se ha planteado la existencia de una protena, an no identificada, seguramente no inhalada y quizs producida en el interior del organismo; en este sentido se han sealado como posibles fuentes para el antgeno intrnseco una infeccin viral crnica, bacterias en las cavidades perinasales, dermatofitos y otros hongos o levaduras. Tambin se valora algn componente alimenticio y por este camino podra estar involucrado como factor etiolgico el reflujo gastroesofgico. Un ejemplo de estas posibilidades est en el hecho de que los pacientes con asma inducida por dermatofitos responden favorablemente al tratamiento con antifngicos haciendo su asma ms fcil de controlar.85 Clnicamente esta forma posee una variante, el asma intrnseca subclnica. Asma intrnseca subclnica El diagnstico se establece cuando se presenta el paciente con una afeccin alrgica distinta al AB (habitualmente rinopata), el cual no presenta manifestaciones subjetivas al examen fsico, que permitan sospechar la existencia de afeccin bronquial, pero al realizarle espirometra se puede demostrar la presencia de una disfuncin ventilatoria obstructiva.17,18,30, 80,82,86-88

Diferencias entre asma bronquial extrnseca y asma bronquial intrnseca Histricamente se han sealado diferencias entre estas 2 formas de AB, considerando, por ejemplo que el asma bronquial intrnseca (ABI) es una forma no alrgica de la enfermedad precipitada por factores como la contaminacin area, virus y drogas antiinflamatorias no esteroideas, sin embargo, el asma bronquial extrnseca (ABE) puede ser disparada por estos factores. La edad y la severidad de la enfermedad son factores importantes que cuestionan la existencia de ABE y ABI como entidades distintas; sin embargo la historia familiar presumidamente presente en el ABE, con frecuencia no es consistente.17,89 En los ltimos aos los estudios inmunolgicos han incrementado estas diferencias y a la vez las antidiferencias; baste sealar que en sangre perifrica se reporta que los linfocitos T liberan espontneamente cantidades similares de interleucinas IL-3 e IL-5 y factor de crecimiento de las colonias de granulocitos/macrfagos, tanto en el ABI como en el ABE; sin embargo, los linfocitos de pacientes con ABI tienen tendencia a liberar mayor cantidad de interferon- (INF- ) y las clulas CD-4, expresin del receptor de la IL-2, estn aumentadas en el ABE mientras que en el ABI son las clulas CD-8 las que aparecen activadas. En la actualidad hay evidencias crecientes que en el ABI existe un aumento en la produccin de citocinas, con un perfil similar al asma extrnseca, aunque con algunas diferencias. Por ejemplo, ambas formas tienen IL-5 elevada y parecen tener una mal regulacin en la expresin de IL-4 e INF-. Sin embargo, mientras las formas extrnsecas tienen evidencias de una activacin aguda de clulas T, las formas intrnsecas tienen de una activacin crnica de linfocitos CD-4 que expresan IL-2R. El mensaje es que todas las formas de asma tienen evidencias de una activacin aguda de clulas T y mastocitos, las cuales, a su vez, liberan citocinas, que activan los eosinfilos.23,85 Si se hace una comparacin entre los sntomas de los pacientes con ABE y ABI se encuentran los resultados siguientes17 (cuadro 1).

Clasificacin segn la evolucin temporal

Esta clasificacin se basa en hechos concretos, al tener en cuenta la relacin de los perodos asintomticos de la enfermedad con aquellos en que se manifiestan los sntomas de agudizacin, llamada por otros autores como frecuencia de los episodios asmticos, y se complementa con los diferentes horarios en que se presenta y el impacto que determinan en la funcin pulmonar. Est clasificacin est muy relacionada con la actual proposicin internacional y es evidente que facilita

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tomar decisiones con relacin al tratamiento, adecundolo al grado de severidad previamente establecido. Es muy importante tener presente que cualquiera que sea el grado en que se haya clasificado el asma de un paciente, este puede presentar exacerba-ciones agudas graves; adems, durante la evolucin en el tiempo se pueden observar variaciones en los parmetros evaluados, por lo que la clasificacin de cada paciente no es esttica, sino que puede variar. Segn la evolucin temporal del AB, los pacientes pueden ser agrupados de la manera siguiente: los que tienen asma intermitente y los que tienen asma persistente o crnica.4,59

Cuadro 1 Caractersticas del asma bronquial extrnseca e intrnseca

Aspecto
Debut Sntomas Alergias IgE srica Historia familiar Test cutneo Lavado bronquial Produccin de clulas T Marcadores

Extrnseca
En la juventud Alergia-inducida Numerosas IgE especfica S Positivo IL-2, IL-5, IL-6 e IFN- IL-3, IL-5 y FEC-G/M Actividad crnica CD-4+ y CD-8+

Intrnseca
En la adultez Infeccin viral Ninguna No IgE especfica No Negativo IL-4 e IL-5 IL-3, IL-5 y FEC-G/M Aumento de CD-4+ e IL-2R+

Asma intermitente u ocasional En este tipo de asma, llamada tambin ligera intermitente, se combinan episodios de disnea sibilante, que desde el punto de la gravedad se consideran leves por ser de poca duracin e intensidad, con intervalos asintomticos. El paciente manifiesta ligeros sntomas de asma entre 1 y 2 veces por semana y las manifestaciones nocturnas se presentan menos de 2 veces al mes; el resto del tiempo est asintomtico, con una vida normal, haciendo ejercicios. Esta expresin de asma, se considera caracterizada por el perodo intercrisis agudas de asma bronquial (PICAAB) y donde el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) es 80 % del terico, con una variabilidad menor que 20 %, regresando la funcin pulmonar basal a lo normal despus del tratamiento, que habitualmente slo necesita del empleo de agonistas 2-adrenrgicos de corta accin, administrados a demanda. Asma persistente o crnica En esta los sntomas del paciente son prcticamente continuos, con exacerbaciones frecuentes. Existen 3 niveles de intensidad:

1.Asma bronquial persistente ligera: En esta forma de asma crnica los sntomas estn presentes entre ms de 2 veces por semana (entre 3 y 6 veces como promedio), pero menos de 1 vez por da y los sntomas nocturnos tienen una frecuencia mayor que 2 veces por mes (entre 3 y 4 veces como promedio). Las exacerbaciones pueden alterar la actividad fsica y el sueo. El VEF1 es 80 % del terico y con una variabilidad del flujo espiratorio mximo (FEM) entre 20 y 30 %; la funcin pulmonar es normal despus del tratamiento broncodilatador, que es igual a la necesidad de emplear agonistas 2-adrenrgicos de corta accin casi a diario; en estas condiciones, el perfil teraputico exige agregar de manera continua glucocorticoides inhalados (GCI) en dosis bajas. En ocasiones hay que reforzar la medicacin con el empleo de aminofilina de accin prolongada. Ms recientemente se recomiendan antagonistas del receptor de los leucotrienos (Zafirlukast, Zileuton y otros) por sus acciones broncodilatadoras moderadas y pocos efectos secundarios. 2.Asma persistente moderada: En esta los sntomas son diarios, pero las noches con sntomas asmticos son ms de 1 vez por semana o estn presentes en ms de 5 noches al mes. Las exacerbaciones pueden alterar la actividad fsica y el sueo. La VEF1 es > 60 %, pero < 80 % del terico, y la variabilidad del FEM es > 30 % y regresa a la normalidad despus del tratamiento. 3.Asma persistente severa: En este estado, los sntomas son diarios y continuos, las exacerbaciones y los sntomas nocturnos son frecuentes, casi diarios, la capacidad fsica y del sueo sufren importante limitacin; hay historia de hospitalizaciones por exacerbaciones con categora de graves en el ao anterior (cuadro 2).

Clasificacin segn la intensidad de los episodios agudos

Segn su intensidad, los episodios agudos se clasifican en crisis leves, crisis moderadas y crisis graves.4,26,88,90-92 Crisis leves Estn caracterizadas por la presencia en el paciente de tos y sibilancia, respiracin dificultosa al caminar, aunque se puede recostar; disnea ligera en reposo, puede hablar oraciones; su frecuencia respiratoria (FR) est aumentada y, usualmente, no tiene respiracin auxiliar; sibilancia moderada, a menudo slo al final de la espiracin; la frecuencia cardiaca (FC) es menor de 100/min y no hay pulso paradjico. La gasometra (habitualmente no necesaria) es normal. La relacin FEM/VEF1 es igual o superior a 75 % del valor planificado; con una variabilidad del FEM < 20 %.

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Cuadro 2 Rasgos distintivos del AB segn su evolucin en el tiempo

Aspectos clnicos Intermitente Ligera
Sntomas diurnos Sntomas nocturnos Compromiso de sueo 1 a 2 por semana < 2 por mes No < 1 por da 3 a 4 por mes Leve Leve Corto

Persistente Moderada
Diarios 1 a 2 por semana Leve Leve Moderado Entre 60 y 80 % > 30%

Severa
Diarios Casi diarios Importante Importante Prolongado < 60 % > 30 %

Compromiso de ejercicios No Tiempo duracin de CAAB1 Agudeza segn FEM2 Variabilidad del FEM Corto

80 %
< 20 %

80 %
20 a 30 %

(1) CAAB: Crisis aguda de asma bronquial; (2) FEM: Flujo espiratorio mximo.

Crisis moderadas Presenta dificultad respiratoria al hablar, prefiere estar sentado y habla slo frases; la actividad fsica est muy disminuida, aunque usualmente est agitado; la FR es rpida; emplea la musculatura accesoria de la respiracin y tiene retracciones supraesternales; la sibilancia es importante, claramente audible; la FC entre 100 y 120/min; puede haber pulso paradjico, con valores entre 10 y 25 mm Hg y se determinan alteraciones gasomtricas, representadas por una presin parcial de oxgeno en sangre arterial o capilar (PaO2) mayor de 60 mm Hg y se mantiene la presin parcial de bixido de carbono en sangre arterial o capilar (PaCO2) menor de 45 mm Hg; la saturacin de la hemoglobina (SaO2) se reduce de 91 a 95 %. El FEM est con valores entre 50 y 70 % del valor basal predicho con una variabilidad entre 20 y 30 %, que regresa a la normalidad despus del broncodilatador. Crisis graves Puede haber presencia de cianosis, distress, retracciones costales y pobre respuesta a los 2-adrenrgicos. El paciente presenta inmovilizacin parcial o completa, con dificultad respiratoria al descansar; est imposibilitado de acostarse, por lo que permanece sentado y encorvado hacia adelante, habla muy limitado algunas palabras, se presenta agitado, posiblemente ciantico, y con una FR > 30/min; necesita marcadamente de los msculos auxiliares para saciar su necesidad de llevar aire a los pulmones; hay gran sibilancia, que en algunos casos es menos audible (tendencia al silencio pulmonar);

la FC > 120/min, con pulso paradjico frecuentemente por debajo de 25 mm Hg. Cuando a lo anterior se agrega somnolencia o confusin mental, el paciente se aprecia exhausto, con movimiento paradjico toracicoabdominal y retracciones supraesternales, ausencia de sibilancia, bradicardia, que contrasta con la ausencia de pulso paradjico; se puede sealar que el paro respiratorio es inminente. La gasometra est muy alterada, con una PaO2 < 60 mm Hg, PaCO2 > 45 mm Hg, con posible falla respiratoria, y la SaO2 es < 90 %. La VEF1 o FEM es < 50 % del mejor valor personal, equivalente a <100 L/min, con una variabilidad del FEM >30 %, que queda por debajo del valor normal a pesar del tratamiento ptimo. Dentro de las crisis asmticas agudas graves existen algunas modalidades clnicas que tienen particularidades que las individualizan, por ejemplo, el estado de mal asmtico (EMA) que se establece cuando la evolucin de la crisis aguda es completamente desfavorable a pesar de una teraputica satisfactoria, se instalan alteraciones gasomtricas y existe peligro potencial de muerte.

Clasificacin segn el tiempo de instalacin de la crisis asmtica

Las crisis de asma bronquial segn el tiempo de instalacin se clasifican en agudas y subagudas. Crisis de asma bronquial de instalacin aguda o sbita La crisis aguda de AB de instauracin sbita (CAAB-IS), a veces fulminante, tiene una evolucin y un pronstico

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diferente a la CAAB de instalacin lenta (CAAB-IL) o subaguda. Pueden constituir el 8,5 % de este tipo de crisis. Fue nominada asma de instalacin sbita, porque el tiempo de establecimiento es menor de 6 h (para otros autores 2 o 3 h nada ms), los pacientes tienen historia de varios episodios similares previos, incluso con paros cardiorrespiratorios, necesidad de ventilacin mecnica por presencia de acidosis respiratoria y un perfil caracterstico desde el punto de vista clnico: gravedad extrema, rapidez de instauracin de la crisis, y mejora rpida si la superan. Hoy da se acepta que la CAAB-IS, considerada una forma grave aunque infrecuente del asma aguda, necesita de un abordaje teraputico y una prevencin diferentes, por el hecho de no poseer los factores de riesgo habitualmente asociados con las muertes por asma que pudieran alertarnos de su presencia.93 El asma de riesgo vital (AB-RV) es una variedad clnica de crisis aguda que se caracteriza por una intensidad tal que, o bien causa la muerte de los pacientes, o les produce crisis tan graves que llegan a comprometer su vida (AB fatal o casi fatal); son pacientes que se adaptan a sufrir una enfermedad especialmente grave, con gran morbilidad y de difcil tratamiento. Mltiples trabajos asocian esta forma de asma grave a factores de riesgo, los cuales se pueden agrupar en 3 grandes grupos:93 1.Los ocasionados por deficiencias en la actuacin de los profesionales (errores mdicos, tratamiento insuficiente) o en los servicios sanitarios (retraso del traslado).

2.Los relacionados con el propio enfermo: retraso en acudir al hospital, negacin o falta de reconocimiento de estar en crisis, alteraciones psicolgicas aadidas. 3.Sin relacin con algn factor que se pueda incriminar. Segn su frecuencia de presentacin la CAAB-IS podra ser:93 1.Epidmica: como por ejemplo la ocasionada por alergenos. 2.Espordica: ocasionada por la ingestin de un antiinflamatorio no esteroideo, sulfitos, comidas, inhalacin de alergenos o de causa desconocida. Crisis de asma bronquial de instalacin subaguda o lenta La crisis aguda de AB de instalacin lenta (CAAB-IL), se instaura progresivamente, durante muchas horas o das; habitualmente determinada por incumplimiento del paciente de su plan preventivo durante el perodo intercrisis aguda, o por errores mdicos en el control evolutivo o en la medicacin preventiva, es el cuadro ms comn atendido en el cuerpo de guardia. Es importante aclarar que para incluir a un paciente en uno u otro estadio deben estar presentes una o ms caractersticas y, dada la variabilidad del AB, las caractersticas que definen cada fase pueden entremezclarse y hacer que la clasificacin individual vare a lo largo del tiempo. La clasificacin internacional clnico-funcional del AB logra armonizar el tiempo, la intensidad y el tratamiento, de ah su aceptacin generalizada (cuadro 3).88

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Cuadro 3 Clasificacin internacional clnico-funcional del asma bronquial

Frecuencia y gravedad Sntomas Frecuencia diurna Frecuencia nocturna Clnica del asma bronquial Intermitente Ligera Ligeros 1 a 2 veces/semana < 2 veces/mes Asintomtico entre las crisis agudas Ligeros Persistente Moderada Moderados Diarios 1 vez/semana > 5 veces/mes Severa Severos Continuos Casi diarios

2 veces/semana
o < 1 vez/da > 2 veces/mes (de 3 a 4 veces/da) Las CAAB pueden alterar la actividad
fsica y el sueo

Las CAAB pueden CAAB frecuentes con gran alterar la actividad limitacin de la actividad
fsica y el sueo fsica y del sueo. Ingresos graves el ao anterior

VEF1 del terico Variabilidad VEF1

80 %
< 20 %

80 %
20 a 30 % Normal + GCI (dosis baja) + aminofilina AP o Zileuton o Zafirlukast
AC

Entre 60 y 80 % > 30 % Normal

60 %
> 30 % Por debajo del valor normal

VEF1 postratamiento Normal con broncodilatadores Tratamiento bsico 2-adrenrgico AC a demanda

2-adrenrgico

2-adrenrgicoAP +

GCI (dosis media) + esteroides/va oral + aminofilina AP

GCI (dosis altas) + esteroides IV + aminofilina IV y/o ipratropiumIDM segn respuesta

2-adrenrgicoAP +

*VEF1: Volumen espiratorio forzado en el primer segundo. (GCI): Glucocorticoides inhalados. (AP): Accin prolongada.

(AC): Accin corta. (IDM): Inhalador dosis-metrada. (IV): Intravenoso.

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Recuento anatmico y fisiolgico del aparato respiratorio
Todos los eventos que posteriormente se abordan en este estudio sobre asma bronquial (AB) dependen, en su casi totalidad, de las variaciones anatmicas y fisiolgicas del aparato respiratorio. Esto hace necesario abordar los aspectos bsicos que den sostn al entendimiento de estos eventos. Quien no domine estas consideraciones tendr importantes limitaciones para profundizar en las cuestiones respiratorias del paciente asmtico. Se revisan los aspectos anatmicos claves y los que ms se correlacionan con la fisiologa respiratoria, cuya complejidad ha sido reducida a lmites permisibles, en funcin de apoyar las variaciones que se encontrarn posteriormente en el estudio del AB. El desarrollo de los temas justifica esta pausa, poco comn en las publicaciones habituales sobre patologa respiratoria, porque su comprensin ser posible gracias a ello. mente se ha hablado de vas areas superiores y vas areas inferiores a partir de sus caractersticas anatmicas y funcionales. Se obvia esta clasificacin para simplificar la presentacin y, como se observa al revisar la rinitis alrgica, tal diferencia no se acepta en la actualidad. Fosas nasales Los conductos nasales tienen como piso la cara superior del paladar y como techo la lmina cribosa del etmoides; su pared interna la constituyen el etmoides, el vmer y el cornete; la cara externa est formada por las masas laterales del hueso etmoides y el cornete inferior o concha. Los cornetes son estructuras fundamentales de las fosas nasales, porque reducen el paso del aire inspirado entre 2 a 4 mm de ancho y aumentan la superficie mucosa hasta 100 a 200 cm2. Los espacios situados por debajo de los cornetes se denominan meatos y contienen los orificios de drenaje de los senos paranasales, de unos 2 a 6 mm de dimetro: estn cubiertos por una membrana muy vascularizada, el epitelio respiratorio pseudoestratificado y ciliado, con diferentes tipos de clulas (basales, caliciformes, columnares, ciliadas y no ciliadas), as como glndulas de secrecin mucosa; poseen una gran inervacin. Los cilios tienen unas 5 m de longitud. La mucosa nasal contiene vasos de resistencia (arterias, arteriolas, anastomosis arteriovenosas), que controlan el flujo sanguneo, por ejemplo, lo aumentan con la inflamacin de la mucosa y vasos de capacitancia (sinusoides venosos). La parte ms externa de la submucosa es una zona rica en capilares fenestrados responsables de la extravasacin de plasma que proporciona agua y protenas a las secreciones nasales. Esta permeabilidad de las fenestraciones de los capilares a molculas grandes hace que la mucosa nasal pueda ser usada como una va idnea para la administracin de frmacos. La sangre fluye de las anastomosis arteriovenosas y capilares hacia los sinusoides venosos, una extensa red de vasos de capacitancia encargados de la congestin y descongestin de la mucosa nasal. La inervacin est dada por fibras sensitivas (trigeminales y olfatorias) y fibras simpticas (adrenrgicas), as como parasimpticas (colinrgicas).92,94 Entre las funciones de las fosas nasales est la de filtrar el aire inspirado. Se sabe que el aire atmosfrico

Recuento anatmico
El aparato respiratorio dispone de estructuras bsicas como son las vas areas, la circulacin sangunea, el parnquima pulmonar, las pleuras, la pared torcica, el centro respiratorio, la inervacin correspondiente, etc., todos unidos funcionalmente. Se revisan los elementos claves que se sealan a continuacin: 1.Pulmonares: a) Vas areas inferiores. b) Circulacin pulmonar. c) Intersticio. d) rea alveolocapilar. 2.Extrapulmonares: a) Vas areas superiores. b) Nervios eferentes. c) Unin neuromuscular. d) Pared torcica. e) Pleura. f) Centro respiratorio.

Vas areas
La entrada y salida de aire de los pulmones se realiza a travs de las vas areas, conductos de diferentes calibres y longitudes, con particularidades anatmicas muy definidas y funciones bien delimitadas. Histrica-

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contiene partculas de muy diverso tamao y naturaleza; al penetrar en el interior de la nariz la irregularidad interna de su superficie y la presencia de pelos facilitan la retencin de estas partculas al provocar turbulencia del aire inspirado y aumentar su contacto con la superficie mucosa. Por esta razn la nariz retiene 95 % de partculas con un dimetro mayor de 5 m y 5 % de las menores de 4 m, siendo prcticamente nula su eficiencia en depurar partculas de 1 m o de dimetro menor; esta retencin es directamente proporcional al flujo de aire inspirado.70,76 Otras funciones no menos importantes son la humectacin y el calentamiento del aire inspirado, tratando de llevarlo a condiciones similares a las corporales. Sobre la base de la superficie interna, su irregularidad, su vascularizacin y la presencia de una capa de mucus hmedo, se crean las condiciones fsicas para un intercambio de calor y humedad entre el aire inspirado y la mucosa pituitaria. Posteriormente, al ir descendiendo el aire a travs de las restantes estructuras anatmicas de las vas areas, se completa este proceso de adecuacin trmica y humedad. Se debe tener en cuenta que la capacidad del aire para contener agua en forma de vapor aumenta segn la elevacin de una temperatura determinada, aunque no siempre es as (humedad relativa). Cuando el aire se calienta en las vas areas, aumenta su capacidad para contener agua. El flujo turbulento creado por la irregularidad interna de la nariz pone en contacto directo la mayor parte del aire con la mucosa y as permite la transferencia de calor entre ambos.70,76 Faringe Las fosas nasales se comunican con la faringe por intermedio de las coanas y esta, a su vez, con la laringe por intermedio de la glotis; la faringe posee abundante tejido linftico que interviene en la defensa del organismo frente a los grmenes contenidos en el aire inspirado. El volumen de este tejido influye en el dimetro de la faringe y determina un incremento de la resistencia al paso del aire en algunos casos extremos. Tiene una longitud, desde los labios hasta la parte superior de la laringe, de unos 10 cm aproximadamente.76,77,94 Laringe Es un rgano impar y medio, al que le continua por abajo la trquea. Su funcin vital es la de cerrar las vas areas en el momento de la deglucin, lo que logra con el movimiento hacia abajo y atrs de la epiglotis, ocluyendo la glotis, cuyo dimetro es menor que 2 cm; habitualmente esta oclusin se completa con la aproximacin de las cuerdas vocales y los pliegues aritenoepiglticos, lo cual tiene una gran importancia al determinar, con su cierre, la elevacin de la presin

intratorcica para lograr la espiracin explosiva necesaria para la tos y el estornudo, mecanismos vitales para mantener permeables las vas areas y eliminar cuerpos extraos. Un detalle anatmico importante es la membrana cricotiroidea que puede convertirse en sitio de abordaje emergente para resolver una obstruccin de la glotis mediante la realizacin de la cricotirotoma o canulacin de la trquea a este nivel con un catter FG-12 y su correspondiente aguja. Las cuerdas vocales verdaderas tienen una gran significacin, por ser el rgano vocal, porque la parlisis o mal funcionamiento de estas predispone a la broncoaspiracin y obstruccin de las vas areas, as como a un cuadro clnico muy sugestivo de AB. En trminos de intubacin endotraqueal las cuerdas vocales exigen una manipulacin cuidadosa, tanto en el momento de la intubacin como durante el perodo de una ventilacin artificial mecnica prolongada.78-80 Trquea, bronquios y bronquiolos La trquea es un tubo cilndrico compuesto por anillos cartilaginosos incompletos en forma de letra C; la porcin abierta est situada en su cara posterior, con una estructura fibrosa, en la que una lesin predispone a la fstula traqueoesofgica. La superficie de la trquea est recubierta por epitelio ciliado y secretor; tiene una longitud de 10 a 12 cm y se divide al final en 2 ramas principales, bronquiotronco derecho e izquierdo; esta divisin no es totalmente simtrica, ya que, con relacin al eje longitudinal de la trquea, la derecha sale menos oblicua que la izquierda; esto repercute en la predisposicin a recibir un cuerpo extrao o una intubacin selectiva derecha. Las vas respiratorias pulmonares poseen 3 grupos principales de conductos: bronquios cartilaginosos, bronquiolos membranosos y conductos de intercambio gaseoso. La transicin desde los bronquiolos terminales a los respiratorios y conductos alveolares es secuencial. Los bronquios principales se subdividen, a su vez, en bronquios lobares, 3 para el lado derecho y 2 para el izquierdo y estos en lbulos segmentarios, para finalmente dar los bronquiolos que terminan en los ductus alveolares. El calibre de los bronquios lobares oscila entre 1 y 1,5 cm, siendo el izquierdo ms largo y de menor calibre que el derecho. Alveolos La unidad respiratoria terminal del pulmn humano est constituida por varios conductos alveolares junto con sus alveolos acompaantes; el adulto normal posee unas 150 000 unidades respiratorias, y cada cimo contiene, probablemente, de 10 a 12 millones de unidades de ventilacin, por lo cual se ha planteado que el hombre posee, aproximadamente, 300 millones de alveolos

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anatmicos y 15 millones de conductos alveolares. Los alveolos anatmicos son asiento del intercambio gaseoso por difusin, proceso muy rpido dada la corta distancia entre este y el capilar sanguneo. En el orden funcional, el conducto alveolar constituye una va respiratoria y comprende una fraccin extensa de volumen alveolar de intercambio gaseoso; poseen musculatura de fibra lisa, as como capacidad de autorregulacin de volumen y distensibilidad.73,77,80,86,95

Compartimiento alveolar Las paredes alveolares estn compuestas por una capa continua de clulas epiteliales alveolares (clulas nicas del parnquima pulmonar), de las cuales entre 75 y 90 % son del tipo I, las que, por sus caractersticas, desempean un gran papel en el mantenimiento de la barrera airesangre; son muy delgadas (menos de 1 m de grosor) y recubren grandes reas tiles para un intercambio potencial de gases; las uniones citoplasmticas son muy slidas y en condiciones normales son impermeables al agua. En su superficie existe una capa lquida que en la interfase aire-lquido posee una pelcula de lipoprotenas o sustancias lipodicas, fundamentalmente la dipalmitoilfosfatidilcolina, conocida como sustancia tensioactiva pulmonar o surfactante, cuya funcin principal es la prevencin del colapso alveolar mediante reduccin de las fuerzas de superficie en la interfase aire-lquido, adems de ayudar a mantener los alveolos en estado relativamente seco. Los poros de Khn son comunicaciones interalveolares; se ha planteado que a travs de estos ocurre el movimiento de lquidos y que participan en la ventilacin colateral de aire, aunque para muchos autores estas funciones y propsitos de los poros son an totalmente desconocidas. Las clulas tipo I son extremadamente susceptibles de ser lesionadas; en este caso las clulas tipo II incrementan su mitosis y replican rpidamente hasta formar un epitelio cuboidal y posteriormente algunas clulas hijas devienen tipo I, con gran capacidad de extensin y contraccin, sin alterar la arquitectura citoplasmtica o sus funciones. Las clulas alveolares tipo II o pneumocitos granulares del epitelio alveolar, son clulas cuboidales situadas primariamente en las uniones de los tabiques alveolares. Constituyen aproximadamente 15 % de la poblacin celular parenquimatosa de la pared alveolar. Tienen una considerable actividad metablica y poseen los componentes enzimticos necesarios para sintetizar el surfactante, ocupando entre 40 y 50 % de su actividad en producirlo, almacenarlo y secretarlo. Se atribuye a sus inclusiones citoplasmticas lamelares y a los microsomas citoplasmticos la produccin directa del surfactante. Son los progenitores del pneumocito tipo I y al tener, adems, la capacidad de proliferar, son responsables de la repoblacin de la pared alveolar despus de una agresin pulmonar. Estudios ms recientes sealan que contribuyen a la sntesis de la matriz macromolecular del alveolo, en particular fibronectina y trombopondina, as como 2 componentes colgeno-sensitivos.97,98 Compartimiento intersticial El compartimiento o espacio intersticial est involucrado directamente con el equilibrio lquido a nivel alveolar por su interposicin entre los alveolos y los capi-

Epitelio pulmonar
Para comprender su complejidad estructural baste recordar que se han descrito hasta 40 tipos de clulas en el pulmn del adulto, de estas 4 nicas en el mbito pulmonar; son clulas epiteliales con diferentes localizaciones, de las cuales cada da se conocen nuevas funciones: 1.Epiteliales bronquiales ciliadas. 2.Bronquiales secretoras no ciliadas. 3.Alveolares tipo I. 4.Alveolares tipo II. Todas las superficies de las vas areas superiores estn tapizadas por el epitelio ciliado excepto en las entradas nasales y en aquellas partes de la nasofaringe, faringe y laringe que estn recubiertas por epitelio escamoso, as como el rea olfatoria que tiene un epitelio sensorial especializado. El rbol traqueobronquial y el compartimiento pulmonar est ciliado hasta las paredes no alveolares de los bronquiolos respiratorios. Existen otros 7 tipos de clulas epiteliales, 5 de los cuales toman parte en la superficie de las vas areas, siendo 3 de estos clulas glandulares.96

Membrana alveolo-capilar
Tambin llamada membrana pulmonar, es una estructura ms o menos homognea, que desempea un papel muy importante en el transporte de lquidos en los lugares de intercambio terminal del pulmn, as como en la difusin de los gases. En la membrana alveolo-capilar (MAC) se han determinado otros grupos de clulas tambin muy importantes, por ejemplo, los macrfagos alveolares, cuya funcin principal se relaciona con los mecanismos de defensa pulmonar. Los receptores J y las fibras C del espacio intersticial son unidades nerviosas que, influenciadas por el lquido intersticial o por los aumentos de la presin intersticial, conducen a manifestaciones de disnea y taquipnea.70,73,80,95 La MAC puede sufrir serias alteraciones que dan lugar a sndromes muy especficos, de ah la importancia de su estudio. Para su mejor comprensin se suele dividir en 4 compartimentos: alveolar, intersticial, linftico-pulmonar y vascular.

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lares pulmonares. Est compuesto primariamente por cido hialurnico aprisionado en una densa red de fibras colgenas, existe lquido en y alrededor de los intersticios de estas fibras, que forman una matriz parecida al gel y de la cual depende, en gran medida, la distensibilidad del pulmn. Comprende 2 espacios: estrecho y ancho: 1.Espacio estrecho: Es la regin funcional que representa el rea donde el endotelio capilar y el epitelio alveolar estn ms prximos, esto es, en las paredes interalveolares; en esa rea ocurre la mayor cantidad de intercambio de gases; no contiene vasos linfticos ni puede incrementar su contenido lquido sin aumentar notablemente la presin intersticial. 2.Espacio ancho: Est en el tabique alveolar, opuesto al espacio estrecho y rodeando los bronquiolos, arterias bronquiales y venas. Contiene vasos linfticos, clulas intersticiales y tejido nervioso. Su contenido de agua puede incrementarse en 30 % antes de que se eleve la presin intersticial. Por su grosor no participa en el intercambio gaseoso.97 Compartimiento linftico-pulmonar El pulmn tiene una red profusa de linfticos, los cuales se hallan en el tejido conectivo perivascular y posiblemente dentro de las porciones no vascularizadas de las paredes alveolares; en el espacio ancho estn sus inicios, en forma de sacos terminales, los cuales se transforman poco despus en linfticos verdaderos que contienen vlvulas unidireccionales. Los canales linfticos contienen musculatura lisa en sus paredes; los mayores tienen actividad peristltica regulada por el sistema nervioso autnomo (SNA). El lquido extravasado desde el capilar pulmonar hacia el espacio estrecho, y luego al espacio ancho, en respuesta al gradiente de presiones que lo ha obligado a ello, drena en los linfticos pulmonares distales, con capacidad de hasta 20 mL/h y en casos extremos hasta 200 mL/h. El movimiento de esta corriente lquida depende de varios factores:97 1.Movimientos ventilatorios (actan como bomba linftica). 2.Peristalsis linftica en los grandes canales. 3.Vlvulas unidireccionales de los linfticos que desempean un papel importante. Compartimiento vascular Este espacio incluye todos los vasos que participan en el intercambio lquido con el espacio intersticial del pulmn; comprende no slo los capilares pulmonares, sino tambin los pequeos capilares de la circulacin bronquial. El lecho vascular pulmonar est formado, a su vez, por las arterias, las venas y los capilares, que constituyen la circulacin pulmonar funcional o vasa

pblica. Es bueno recordar que la arteria pulmonar, con un diametro aproximado al de la mitad de la orta, tiene una disposicin manos ordenada de sus fibras elsticas, en las que se insertan las fibras musculares, lo cual le permite incrementar la distensibilidad de la estructura y cambios de volumen, facilitandole actuar, en momentos determinados, como reservorios. Se divide en 2 grandes ramas (derecha e izquierda) y luego, a partir de estas, se establecen nuevas divisiones hasta llegar a constituir los capilares pulmonares, los cuales, luego de perfundir los alveolos, confluyen para formar, progresivamente, las venas pulmonares. Los capilares tienen un dimetro de 8 m y una breve longitud; se calcula que la red capilar pulmonar se desprende de trescientos millones de ramas precapilares para formar una red finsima de segmentos capilares, cada uno de los cuales (unos 1800) tocan a cada alveolo. Las arteriolas no poseen esfnteres musculares precapilares, lo que tambin favorece la accin de reservorio de la circulacin pulmonar.70,99 Las vas areas del humano tienen una red microvascular profusa. Los plexos venulares capilares pertenecientes a la microcirculacin traqueobronquial sistmica se encuentran ubicados a lo largo de las vas areas pequeas y grandes. El plexo subepitelial de los microvasos es particularmente profuso. La distribucin de estos vasos coincide con la del asma, habida cuenta que es una enfermedad de las vas areas y no una enfermedad alveolar. Muchos de los mediadores participantes de la reaccin inflamatoria, as como los neurotrasmisores colinrgicos y los no adrenrgicos no colinrgicos pueden incrementar el flujo sanguneo de las vas areas. La congestin de los microvasos es un cuadro clnico caracterstico de la patologa del AB. De suma importancia resulta la habilidad de los mediadores y factores proinflamatorios para deformar reversiblemente (contraer) las clulas endoteliales venulares. El plasma exudado en las paredes de las vas areas causa en estas cambios fsicos, activando el poderoso sistema de los mediadores, tanto en las paredes como en su luz. Por microscopia electrnica del material de biopsia se ha podido determinar que las vnulas poscapilares de las vas areas tienen orificios de hasta 1 m entre las clulas endoteliales, los cuales no estn presentes en sujetos saludables.100 Por ltimo, cabe sealar que la permeabilidad del epitelio puede favorecer tambin que grandes molculas inhaladas penetren en el tejido bronquial, no obstante que la histamina provoque el cierre de los orificios venulares en pocos minutos y que exista una presencia continua de mediadores. Numerosas drogas, entre estas los esteroides, por va oral o parenteral, el cromoglicato de sodio y las xantinas han demostrado que reducen la fuga de plasma a travs de las barreras que oponen el endotelio y el epitelio de las vas areas en pacientes asmticos y rinticos.100

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Msculo liso bronquial

Los bronquiolos cuentan con una capa de fibras musculares lisas responsables de su capacidad dinmica, sobre todo en el broncospasmo. El msculo liso de la trquea y de los principales bronquios altos y bronquiolos tiene una mayor densidad de nervios colinrgicos adrenrgicos y no adrenrgicos no colinrgicos. Las clulas musculares contienen filamentos finos (actina), gruesos (miosina) e intermedios y algunos microtbulos. En estudios realizados a pacientes fallecidos se aprecia un incremento de la masa de msculos lisos bronquiales.101

Membrana ciliar La membrana ciliar constituye una estructura interesante de las vas areas inferiores. Cada clula ciliada columnar tiene un dimetro de 5 m o ms en su punta y posee unos 200 cilios con una densidad de 6 a 8 m-2. Los cilios, de 5 a 6 m de largo y un dimetro de 0,2 a 0,3 m, son prolongaciones de las clulas del epitelio respiratorio; realmente son 2 filamentos centrales, envueltos en una vaina, rodeados de 9 filamentos laterales; estos rboles ciliares constituyen un axonema hecho de microtbulos que estn compuestos de un tipo de protena llamada tubulina y una enzima que posee actividad ATPasa, la cual utiliza como sustrato para liberar la energa que se traduce en el tpico movimiento ciliar mediante el cual los cilios trasladan los lquidos. Este mecanismo contrctil les imprime movimientos rtmicos y asimtricos: uno hacia adelante, rpido (movimiento efectivo o movimiento de poder), durante el cual el cilio se mantiene completamente extendido y se mueve a travs de un arco en un plano aproximadamente perpendicular a la superficie de la clula, que provoca un desplazamiento de la capa de moco que cubre los cilios; y un movimiento hacia atrs, suave (de recuperacin o preparatorio), lento, a tal punto que toma 3 veces ms tiempo que el anterior para colocarse en su posicin inicial, en forma de arco a todo lo largo del cilio, desde la base a la punta, muy cercano a la superficie de la clula, hasta alcanzar la posicin de comienzo del prximo movimiento efectivo. Estos movimientos, en forma de ola o pequeos parches circulares, son constantes, salvo el breve momento de reposo, con una frecuencia de hasta 30 Hz, y su accin protectora se efecta sin interferir con el ritmo de la respiracin. Las contracciones del cilio a cierto ritmo estn determinadas por su estado metablico. Algunos tipos de cilio muestran un perodo de reposo entre ciclos, detenindose brevemente antes de un nuevo movimiento efectivo o antes del movimiento de recuperacin.96,104,105 Transporte mucociliar La velocidad de desplazamiento de las partculas por los cilios es de 13 a 16 mm/min, de forma tal que el moco y todas las partculas contenidas en este son dirigidos hacia la faringe, donde pueden ser deglutidos o expectorados. Los cilios del tracto respiratorio se mueven en una matriz periciliar de baja viscosidad. El aire por encima del epitelio est normalmente saturado con vapor de agua (excepto en la parte anterior de la nariz) y los lquidos pueden ser transportados a travs del epitelio en respuesta al balance entre la secrecin de iones cloro y la absorcin de iones sodio para mantener la profundidad del fluido periciliar.

Sistema mucociliar
El sistema de transporte mucociliar, interaccin de las propiedades y caractersticas de la membrana ciliar, del mucus bronquial y del lquido periciliar, es un mecanismo primario de defensa del tracto respiratorio superior y el rbol bronquial, en particular de su tracto respiratorio bajo, contra las partculas inhaladas, incluidas las bacterias, ya que su funcin es trasladar las secreciones y las partculas depositadas o atrapadas desde este punto hasta la laringe mediante el movimiento sincronizado de los cilios; opera continuamente, logrando con ello mantener las condiciones de esterilidad a pesar de la exposicin al particulado o materiales infectantes en ese medio. En condiciones normales la mucosa del rbol traqueobronquial (llamada as por su capacidad de segregar mucus) se encuentra recubierta por una capa de moco acuoso que proporciona una saturacin de vapor de agua de 100 %, a la temperatura de 37 C. Esta delgada capa de lquido tiene 2 componentes: junto a las clulas epiteliales yace una capa lquida o fase de solucin, cuya profundidad es aproximadamente igual al largo del cilio extendido desde la superficie apical de las clulas epiteliales; encima de esta solucin se mueve un gel glicoprotena-base cuya secrecin es una funcin primaria de las clulas en copa de la superficie y de las glndulas submucosas. Estos lquidos superpuestos brindan un mecanismo por el cual las vas areas pueden ser limpiadas de partculas inhaladas y mucinas a travs del movimiento ciliar. En general el mucus brinda un efectivo estmulo mecnico para el batido ciliar, aunque en los grandes vertebrados se mantiene la actividad ciliar an en ausencia de mucus. Es obvio que este sistema puede ser sobrepasado por:
96,102,104

1.Excesiva produccin de mucus. 2.Incremento de trasudado proteico. 3.Clulas presentes en esas secreciones. 4.Aumento del volumen del lquido secretado.

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Es probable que las cantidades intracelulares de AMP tengan un efecto sobre la bomba de ion cloro y que un incremento en su produccin puede estimular la secrecin de Cl-. Las prostaglandinas estimulan la secrecin de iones cloro: la PGF-2 y PGE-1 modulan la permeabilidad de la membrana celular al ion cloro, mientras que la PGE-1 tambin disminuye la absorcin de Na+ y puede influir en los niveles de AMP, aunque su efecto intracelular sobre el Ca++ puede ser ms destacado. El transporte mucociliar puede funcionar mal por numerosas causas, desde defectos primarios en alguno de los componentes del sistema mucociliar, hasta procesos patolgicos. Si el fluido periciliar se hace muy profundo el cilio se separa del mucus durante su contraccin efectiva. Por el contrario, en medio de aire seco, la prdida de lquido por evaporacin puede reducir la profundidad del fluido periciliar y daar el cilio, provocando alteraciones ciliares que determinan disminucin del transporte mucociliar. Tambin numerosas enfermedades tienen importantes efectos sobre el componente ciliar y la velocidad de aclaramiento mucociliar, por ejemplo:18,104,105 1.La disquinesia de los cilios, de carcter congnito, con una herencia autosmica recesiva (inmovilidad ciliar o sndrome de Young) donde el aclaramiento ciliar est ausente o marcadamente reducido. 2.Disfuncin, secundaria o adquirida, del aclaramiento ciliar que provoca retencin de grandes cantidades de mucus; por ejemplo: a) Asma bronquial: Con frecuencia en los pacientes asmticos el transporte mucociliar se afecta: se le une el hecho de que el mucus producido es muy pegajoso, lo que compromete su traslado por la tos y el drenaje postural. Este aumento de la secrecin mucosa en los asmticos puede agregar mayor obstruccin a las vas areas y, ocasionalmente, es el principal componente, porque un aumento en el espesor de la capa de mucus determina un desacoplamiento dentro de este, ya que la parte interna es influenciada por el movimiento ciliar pero la parte exterior, donde se encuentran las partculas, se mantiene estacionaria. b) Infecciones: Por influenza o virus fros, micoplasmas e infecciones bacterianas, durante las cuales se produce prdida de grandes reas de epitelio ciliado, lo que puede provocar estasis de la cubierta de mucus. c) Alteraciones en las caractersticas de las secreciones: Causadas por ciertas bacterias (en primer lugar la Pseudomona aeruginosa, el Estafilococo, el Haemophilus, el Mycoplasma pneumoniae y las Neisserias) y representadas por la presencia de otro sistema fibrilar aadido a las secreciones, como ocurre cuando el ADN de los neutrfilos muertos

se mezclan con el mucus en las secreciones purulentas. d) Bronquitis. e) Inhalacin de oxgeno puro. Un aspecto interesante es la desorientacin de las clulas ciliadas que puede ocurrir durante la regeneracin luego de infecciones y que parece comn en bronquticos, asmticos y fumadores, que se expresa por aclaramiento errtico y estasis local de mucus.96,106 En este transporte mucociliar hay diversas escalas de longitud de particular importancia y que tienen que ver con: 1.Largo molecular relativo a la estructura bioqumica del mucus. 2.Largo del movimiento (tip) ciliar (0,1 a 1 m). 3.Largo del cilio. 4.Largo de la ola ciliar y la coherencia con la placa de mucus (de 5 a 50 m) y una escala asociada con el largo de la va area de que se trate (de 5 a 10 mm). Estas escalas de longitud pueden ser modificadas por diferentes situaciones, entre las que se encuentran: 1.Soluciones con pH cido que disminuye o inhibe el movimiento ciliar. 2.La edad tambin disminuye o inhibe el movimiento ciliar. 3.La deshidratacin produce dao irreparable de los cilios. 4.El fro inhibe la accin ciliar. De ah se desprende la importancia de la filtracin, humectacin y calentamiento del aire inspirado y la vigilancia de la composicin de los aerosoles e instilaciones endotraqueales.70,76,82,83,96,99 Mucus bronquial De los 5 tipos de clulas epiteliales que constituyen la superficie en las vas areas, 3 son clulas glandulares: las clulas en copa, las clulas serosas y las clulas claras; estos 2 ltimos tipos pueden transformarse en clulas en copa. En la produccin de esta secrecin bronquial heterognea intervienen: 1.Las clulas alveolares tipo II. 2.Las clulas mucosas y serosas en las glndulas submucosas, encargadas de aportar el componente de mucina. 3.Las clulas claras, ubicadas en los ductus alveolares, con sus clsicos grnulos que parecen contener tanto protenas como carbohidratos. 4.Las clulas en copa, las ms grandes del tipo no ciliadas, que se encuentran en las mucosas por todo el rbol respiratorio hasta los ductus alveolares y son

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reconocidas por su forma peculiar en copa y por la presencia de mltiples vesculas citoplasmticas golgi-derivadas que contienen y liberan por exocitosis el mucus (concentrado de glicoprotenas) en forma de gotas de 1 a 2 m, las que rpidamente absorben agua del lquido seroso, aumentando su volumen cientos de veces en unos 3 s, hasta alcanzar equilibrio en contenido de agua, quedando en estas condiciones expuesto a la accin de los cilios de la superficie epitelial luego que se una a otras formaciones idnticas para formar flculos de mucus y llegar a formar verdaderas placas, algunas de gran tamao. Posiblemente participen otros tipos de clulas como las clulas plasmticas y las ductales, las cuales pertenecen a las glndulas submucosas que se encuentran en todo el tracto respiratorio, desde la nariz hasta las vas areas, que contienen cartlago como los bronquios y la trquea. Estas clulas son capaces de responder a estmulos bioqumicos y mecnicos. La sustancia P, el pptido vasoactivo intestinal y otros neuropptidos regulares son liberados por nervios noradrenrgicos no colinrgicos en las vas areas y otros neurotrasmisores estimulan las glndulas bronquiales. Algunas taquicininas, como las neurocininas A y B, la fisalemina, la eledoisina y la kasinina son tambin involucrados en la secrecin mucosa. Por otro lado, las clulas epiteliales tambin se comunican con otras estructuras de la va area mediante la liberacin de metabolitos del cido araquidnico (AA), las cuales pueden incrementar la liberacin de macromolculas hacia las vas areas. Por ejemplo, en la secrecin mucosa intervienen numerosas sustancias: histamina (respuesta del receptor H2), acetilcolina, pilocarpina, agonistas -adrenrgicos, prostaglandinas y los HETEs. Existen leucotrienos especficos (LTC-4, LTD-4 y LTE-4) que estimulan la secrecin de mucus y han sido identificados en las clulas epiteliales ciliadas y en la membrana mucosa de las vas areas bronquiales mediante estudios de biopsias. En la sntesis de los leucotrienos y otros mediadores que provocan formacin excesiva de mucus estn involucrados los irritgenos de las vas areas, como el humo del cigarro en los fumadores activos y pasivos, as como otros productos derivados de agentes infecciosos que colonizan la mucosa traqueal y bronquial, provocan sobrerreactividad de las vas nerviosas autonmicas y estimulan las clulas de la mucosa. Otros que participan son los macrfagos secretores de mucus, y las anafilatoxinas (C-3a y C-5a).16,30,102,105 El mucus es un fluido complejo de propiedades y composicin variables, por ejemplo: entre 84 y 95 % es agua, 1 % son protenas, 0,9 % carbohidratos y 0,8 % lpidos. En su estructura se encuentran glicoprotenas, proteoglicanos, lpidos, y cantidades menores de otras

protenas, as como algunas veces ADN. En presencia de inflamacin o infeccin estos valores pueden cambiar sobre la base del aumento de protenas, glicoprotenas o ADN. Por ejemplo, esta concentracin es 3 veces mayor en la bronquitis crnica o el AB y no menos de 10 veces superior en la fibrosis qustica. Las protenas, presentes a causa de una produccin local (se relaciona con lisozimas y lactoferrina, as como inmunoglobulinas A y E) o como reflejo de la trasudacin de protenas plasmticas como consecuencias de la inflamacin, que incluyen: albmina, 1-antitripsina, 2-macroglobulinas, haptoglobulinas y transferrina, as como inmunoglobulinas IgM, IgG e IgA. Algunas de estas protenas sirven de proteccin contra microorganismos, por ejemplo, la secrecin de la IgA facilita la captura de las bacterias y reduce el acceso microbiano al epitelio, la lactoferrina retira el hierro requerido por muchas bacterias y la lisozima mata la bacteria.96,102,105 El componente proteico se une con las cadenas laterales de oligosacridos para formar grupos heterogneos de macromolculas de mucoglicoprotenas, los cuales son responsables de las propiedades de viscosidad y elasticidad que caracterizan al mucus. Desde el punto de vista fsico el mucus es un gel con propiedades viscoelsticas como resultado del contenido de mucina, polipptido de largas cadenas, que parcialmente tiene cadenas laterales de oligosacridos, los cuales unen a las molculas de agua al gel con su grupo polar. Las caractersticas reolgicas del mucus estn influenciadas por el aumento del ADN y tambin por las caractersticas fsicas de estas secreciones, que pueden cambiar durante diferentes enfermedades; por ejemplo, se hace menos elstico durante las infecciones virales o ms viscoso durante las infecciones bacterianas a causa de un incremento del contenido de fibras de ADN. La mucoglicoprotena, enorme macromolcula segregada por las glndulas submucosas y las clulas en copa, y constituida por un ncleo de protena, rico en serina, treonina y prolina, se encuentra unida a los oligosacridos; su composicin final es entre 70 y 80 % de carbohidratos, 20 % de protenas y 11 a 12 % de sulfatos. Una variedad de endoproteinasas como la tripsina, termolisina, elastasa y la proteinasa alcalina, producidas por la Pseudomona aeruginosa, pueden incrementar marcadamente la liberacin de estas macromolculas, por lo cual se puede inferir que muchas de estas son proteoglicanos que pudieran interactuar con otras mucinas para contribuir a las propiedades viscoelsticas del gel.15,102 El mucus es segregado cuando las partculas pequeas son lanzadas sobre la superficie ciliar por las clulas mucosas en forma de mucinas cidas y por las clulas serosas que producen mucinas, principalmente neutrales y lizosimas, adems de segregar carbohidratos, en particular el cido psilico; se coloca alrededor de estas,

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de manera que pueda ser transportada hacia afuera por la accin ciliar como parte de la baba mucosa. El volumen de las secreciones bronquiales se calcula entre 10 y 100 mL por da, pero puede aumentar marcadamente en situaciones de irritacin bronquial, causando tos y expectoracin visibles; tambin existe hipersecrecin en condiciones agudas como en infecciones y enfermedades crnicas de las vas areas como bronquitis, bronquiectasias, fibrosis qustica y por supuesto en el AB.15,96 La microscpica capa delgada de mucus (de 5 a 10 m de espesor o ms) que normalmente est presente, por lo menos, en las vas areas grandes, tiene importantes funciones: protege al epitelio de la desecacin, del dao por uso mecnico, qumico y microbiolgico, adems sirve como medio de transporte en el continuo trabajo de limpieza mucociliar. Estas y otras funciones se destacan a continuacin:15,102 1.Funciones protectoras: a) Lubricacin. b) Humidificacin. c) Impermeabilizacin. d) Aislamiento. e) Entorno apropiado para la funcin ciliar. 2.Funciones de barrera: a) Tamizaje selectivo de las macromolculas. b) Atrapar microorganismos. c) Superficie para accin de las inmunoglobulinas. d) Superficie para acciones de enzimas. e) Neutralizacin de gases txicos. 3.Funciones de transportacin: a) Hoja de cobertura para materiales depositados o atrapados (junto con los cilios).

con el principal objetivo de mantener un adecuado equilibrio entre el espacio muerto anatmico y la resistencia a la corriente de aire. Durante la respiracin normal slo hay una ligera constriccin tnica de las vas respiratorias. La va colinrgica puede activarse por mecanismos reflejos una vez estimulados los receptores aferentes (receptores irritantes y terminaciones de las fibras C) en las vas areas que conducen al reflejo de broncoconstriccin. Los mediadores, como la histamina, son capaces de estimular los nervios vagales aferentes, as como encuentran una interrelacin entre las clulas epiteliales y las vas areas.70 En 1914 Dale demostr que los anticolinrgicos provocan 2 tipos de respuestas, similares a las producidas por la nicotina y la muscarina, de ah que se acepta la existencia de 2 receptores colinrgicos: muscarnico y nicotnico. 108 Receptores muscarnicos Las fibras terminales de los nervios colinrgicos liberan acetilcolina en la placa neuromuscular que activa los receptores muscarnicos (hay receptores de acetilcolina prcticamente en todo el pulmn, pero estos responden a la liberacin local de acetilcolina, pues la presente en sangre se destruye rpidamente por la accin de la colinesterasa srica). Se llaman as por su capacidad de unin al alcaloide muscarina (derivado de la amanita muscaria). Se localizan en las clulas autonmicas efectoras, por ejemplo, msculo liso y glndulas. Estn constituidos por una cadena de aminocidos con 7 dominios transmembrana, con 3 bucles extracelulares y 3 intracelulares, un extremo aminoterminal en el espacio extracelular y otro carboxiterminal en el citoplasma celular.108 Los receptores muscarnicos ejercen su accin mediante la activacin de protenas G y deben estar ocupados por el agonista para que esta regulacin se lleve a cabo; a este efecto se le denomina desensibilizacin homloga. La desensibilizacin heterloga de los receptores muscarnicos es provocada por agonistas de otros receptores. Se han clonado 5 genes diferentes de receptores muscarnicos (m1, m2, m3, m4 y m5), aunque, farmacolgicamente, slo se han identificado 4 subtipos, los receptores M-1, M-2, M-3 y M-4. El primer antagonista muscarnico reconocido fue la pirenzepina, denominndose M-1 a los receptores sensibles a esta; este receptor est presente en los tejidos neuronales, como la corteza cerebral o los ganglios nerviosos perifricos, en las vas areas del humano y en los ganglios parasimpticos, donde pueden modificar la neurotrasmisin colinrgica. El receptor M-2, sensible al bloqueo con metoctamina, est considerado un autorreceptor por regular la

Inervacin pulmonar
Los nervios autonmicos (colinrgicos, adrenrgicos y neuropptidos) controlan numerosas funciones de las vas areas, entre estas la contraccin del msculo liso bronquial, la secrecin de mucus y el flujo sanguneo bronquial. Utilizan para ello 3 vas: la colinrgica o vagal, va adrenrgica y la va no adrnrgica no colinrgica.107 Va colinrgica o vagal La inervacin de las vas areas humanas que predomina corresponde a los nervios colinrgicos. El sistema nervioso autnomo (SNA) por la va de los nervios vagos o parasimpticos entrega la inervacin motora a la musculatura de fibra lisa y las glndulas de los bronquios. Los mecanismos reflejos son importantes en la regulacin del tono bronquial en sujetos normales y estn envueltos en una broncoconstriccin reversible. Todo el tono normal bronquial es mediado por influencias vagales constrictivas y ejercido a travs de la musculatura lisa

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liberacin de acetilcolina, y est localizado sobre todo en el corazn y en la preunin del nervio parasimptico posganglionar; su estimulacin inhibe la liberacin de acetilcolina de la terminacin nerviosa de la preunin, implicando un mecanismo de retroalimentacin negativa; se ha visto que en el AB existe un defecto de este subreceptor, aunque no totalmente conocido. El receptor M-3, bloqueado por la hexahidrosiladifenidol se localiza, por ejemplo, en las clulas efectoras del msculo liso bronquial, las clulas endoteliales de los vasos pulmonares y las glndulas submucosas; su estimulacin provoca broncoconstriccin, vasodila-tacin y presumiblemente un aumento en la secrecin de mucus. 15,108 Son bloqueados por la atropina, aunque es bueno sealar que no todas las drogas con actividad antimuscarnica son selectivas con respecto al bloqueo de los receptores M-2 y M-3. El del M-2 es desconocido y puede atenuar la respuesta broncodilatadora. El de-sarrollo de bloqueadores selectivos de los receptores M-3 incrementa probadamente los efectos de las drogas antimuscarnicas. Los agonistas muscarnicos estimulan la liberacin de secreciones, tanto de las clulas serosas como mucosas, sin mostrar una selectividad celular.102 Receptores nicotnicos Localizados en los ganglios autonmicos y en la placa motora final de los msculos esquelticos, son inhibidos por los agentes bloqueadores ganglionares como el hexametonio y por los bloqueadores neuro-musculares; por ejemplo, el decametonio. Un estmulo del nervio vago provoca liberacin de acetilcolina desde las terminaciones de los nervios colinrgicos, unindose, o estimulando la guanilciclasa, que aumenta consecuentemente la concentracin intracelular de guanosinmonofosfato cclico (GMPc), la cual provoca la contraccin muscular habitualmente de los receptores colinrgicos y estimulan la enzima guanilciclasa para producir el guanosina 3,5-monofosfato; existen evidencias que el incremento de los niveles de GMPc favorece, tanto la broncoconstriccin como la degranulacin de los mastocitos y activacin de las glndulas mucosas, cuyos inmediatos resultados son la broncoconstriccin y la secrecin mucosa; la administracin previa de atropina, clsico antagonista del receptor muscarnico, previene la despolarizacin por la acetilcolina liberada de los nervios motores intrapulmonares que corren en el vago e inervan el msculo liso de las vas respiratorias y fomenta la broncodi-latacin. Este mecanismo es totalmente diferente al que persigue el tratamiento de broncodilatacin adrenrgica donde lo que interesa es incrementar los niveles intrace-lulares de la sustancia segundo mensajero, la adenosina 3,5monofosfato (3,5-AMP).29,109-111

Las terminaciones aferentes-sensoriales que incluyen los receptores irritantes y las terminaciones finales desmielinizadas (fibras C) estn en el epitelio de las vas areas, as como en la laringe y nasofaringe. La intervencin del sistema vagosimptico en la fisiologa y fisiopatologa del rbol bronquial basa su importancia en que en la mucosa de la laringe, trquea y bronquios gruesos existen receptores sensitivos de adaptacin rpida e intermedia, que responden al estmulo de irritgenos. La estimulacin de estas terminaciones por activacin de los receptores mucosos de adaptacin rpida (irritantes) induce broncoconstriccin por la va del reflejo colinrgico. Numerosos estmulos pueden liberar el reflejo colinrgico broncoconstrictor. Los receptores intrapulmonares irritantes pueden ser estimulados por gases (amonaco, ozono y dixido de sulfuro) y por mediadores qumicos (histamina y prostaglandina PGF-2). Estos receptores sensoriales tambin obedecen a desencadenantes como el polvo, humo de cigarro, estimulacin mecnica y mediadores qumicos, como las prostaglandinas y bradiquinina, todos los cuales pueden disparar el reflejo de broncoconstriccin. En los bronquiolos terminales y en las paredes alveolares existen receptores sensitivos de adaptacin lenta, de estiramiento y deflacin pulmonar que tambin responden a estmulos pulmonares intrnsecos como lo son el estiramiento y el colapso. De estos receptores parten fibras aferentes que, a travs del vago, alcanzan el sistema nervioso central y de este, por la va vagal, parten estmulos motores reflejos que hacen una sinapsis en el ganglio localizado en la pared de las vas areas, que acta como una simple estacin de relevo (aunque en este tambin han sido localizados numerosos neuropptidos que pueden afectar similarmente a la neurotrasmisin colinrgica) desde donde, a travs del hilio, parten fibras posganglionares cortas hacia las estructuras de la laringe, trquea, bronquiolos (las fibras colinrgicas llegan hasta los bronquiolos y ejercen su accin constrictora hasta los de sexto y sptimo orden), paredes alveolares y clulas dianas inervadas; por ejemplo, las del msculo liso bronquial y clulas de las glndulas submucosas, las cuales estimulan la secrecin glandular hacia las vas areas.15,16,110,111 Va adrenrgica El control adrenrgico de las vas areas abarca los nervios simpticos, catecolaminas circulantes y receptores adrenrgicos. Los -bloqueadores no tienen efectos sobre la funcin de las vas areas en sujetos normales, pero causan incremento de la broncoconstriccin en los pacientes con AB, lo cual sugiere que los mecanismos adrenrgicos son importantes en la proteccin contra la broncoconstriccin.112

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Los nervios simpticos se encuentran en escasa cantidad en las vas areas (todo lo contrario de la inervacin parasimptica). Inervan tambin los vasos sanguneos pulmonares y bronquiales, glndulas submucosas y ganglios. Las catecolaminas circulantes, en particular la epinefrina, tienen efectos potentes sobre las vas areas y tambin metablicos; aqu la norepinefrina no funciona como una hormona circulante. En asmticos, durante ejercicios suficientes para precipitar la broncoconstriccin posejercicio, la epinefrina circulante no se eleva tanto como en los sujetos normales que hacen igual cantidad de ejercicios. A la vez, cualquier descenso de la concentracin plasmtica de epinefrina parece asociarse con un incremento de broncoconstriccin y si ocurre durante el ciclo circadiano en horas de la noche puede convertirse en un factor en el desarrollo del asma nocturna. Dentro de los receptores adrenrgicos se destaca la alta densidad de -receptores, ampliamente distribuidos, en particular en los msculos lisos de las vas areas, desde el bronquio hasta los bronquiolos terminales; tambin estn en las clulas epiteliales de las vas areas y en las clulas de las glndulas submucosas. En el pulmn humano se encuentran 1 y 2-receptores; estos ltimos son los nicos en los msculos lisos bronquiales. La unin de radioistopos con bloqueadores de los y -receptores ha permitido concluir que la disminucin de los -receptores trae como consecuencia un aumento proporcional de los -receptores; la adicin de corticoides al tratamiento restablece la proporcin normal entre ambos. No obstante, los agonistas -adrenrgicos estimulan la produccin de lquidos desde las glndulas, funcin que no pueden realizar los -adrenrgicos, cuyas escasas secreciones son de alta concentracin de protenas y sulfuros. Tambin las lisozimas, sustancias localizadas en las clulas serosas, pero no en las mucosas, slo son liberadas por los -adrenrgicos, de donde se comprende que las secreciones determinadas por los agonistas -adrenrgicos sean de baja viscosidad y menor elasticidad.102,112 Va no adrenrgica no colinrgica El papel de los nervios no adrenrgicos no colinrgicos no es bien conocido. Hay evidencias de que los neuropptidos puedan estar envueltos en estos posibles efectos. Se supone que las fibras purinrgicas o puringenas, que tienen un origen embrionario distinto al vago y que no utilizan como mediador la acetilcolina, sino las purinas, inhiben la accin contrctil del vago, manteniendo as una especie de contraccin bronquial en reposo, tono que solo se modifica por la accin del vago o la administracin de altas dosis de atropina, de manera que esta particularidad ha permitido especular acer-

ca de que un posible desbalance funcional de las fibras purinrgicas constituya el sustratum de ciertos casos de asma bronquial.

Recuento fisiolgico
Funcin respiratoria
La funcin respiratoria no es ms que el transporte de oxgeno (O2) desde la atmsfera hasta las clulas y, a su vez, el transporte de bixido de carbono (CO2) desde las clulas hasta la atmsfera. Esta funcin vital influye en todo el organismo humano. Exige de la integracin armnica de las siguientes partes componentes del aparato respiratorio y de otros elementos:2,70,77,86 1.Respiracin pulmonar: a) Ventilacin: Inspiracin-espiracin. Distribucin. b) Perfusin: Circulacin pulmonar. Relacin ventilacin/perfusin. c) Difusin. d) Transportacin: Transporte de O2 y CO2. Curva de disociacin de la hemoglobina. e) Regulacin Qumica. Neurgena. 2.Respiracin celular: a) Utilizacin del O2. b) Extraccin del CO2. El movimiento de estos gases se denomina respiracin externa, la cual utiliza 2 sistemas de transporte: el de ventilacin (aire) y el de perfusin (sangre). Todas estas funciones son importantes, ya que la alteracin de cualquiera de ellos provoca que las clulas no dispongan de un adecuado suministro de O2 y, por tanto, se produzca hipoxia o no puedan desembarazarse del CO2, que producen constantemente y se establezca hipercapnia, alteraciones que, de no ser corregidas correctamente, ocasionan la muerte del paciente.70,76,81,83,86,113

Ventilacin
La ventilacin es el mecanismo mediante el cual los gases entran y salen del pulmn; comprende el transporte de estos gases y su adecuada distribucin en el sistema de vas areas, hasta llegar a los alveolos (inspiracin) y del aire espirado hacia el exterior (espiracin). Para que se cumpla una adecuada ventilacin es necesario que existan las condiciones de vas areas permeables y mecnica respiratoria adecuada.

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Vas areas permeables El compromiso de la permeabilidad de las vas areas puede provocar alteraciones graves de la ventilacin pulmonar, puesto que su obstruccin parcial o total reduce el volumen de aire inspirado o, incluso, lo impide. Mecnica respiratoria. Inspiracin-espiracin La ventilacin depende de la integridad de la caja torcica, estructura que consta de los componentes siguientes: costillas, msculos intercostales, esternn, diafragma y la columna vertebral que se manifiesta como un soporte inmvil. La caja torcica se comporta como un verdadero fuelle respiratorio por su capacidad de cambiar de forma y volumen, accin a cargo de los msculos de la respiracin, que influyen decisivamente en la expansin y contraccin de los pulmones. En la inspiracin, para que el aire pueda entrar a los pulmones, es requisito obligado que los msculos de la respiracin entren en accin luego de recibir impulsos motores desde los centros respiratorios bulbares, de la corteza y la mdula, en forma de descargas rtmicas que alternan con perodos de reposo. La contraccin de los mismos determina un aumento del dimetro interno del trax, permitiendo la expansin de los pulmones a causa de la cohesin entre las pleuras parietal y visceral. El diafragma es el msculo principal de la inspiracin (y a veces el nico durante la respiracin tranquila). Al contraerse desciende, este mecanismo aumenta el dimetro longitudinal de la caja torcica, siendo el responsable de 60 % del volumen de aire que penetra en los pulmones y provoca una presin negativa en el alveolo con respecto a la atmosfrica, de donde, y presuponiendo una adecuada permeabilidad de las vas respiratorias el aire queda, por razones fsicas, en posibilidad de penetrar y alcanzar los alveolos.83,87,113 Los msculos intercostales externos y la porcin intercartilaginosa de los internos contribuyen en menor proporcin, a aumentar la capacidad de la caja torcica. Los msculos del cuello, escalenos y tambin los esternocleidomastoideos participan, pero habitual-mente, en condiciones patolgicas. La presin mxima intratorcica negativa que pueden lograr los msculos inspiratorios es del orden de los 100 mm Hg.70,77,86 La espiracin tiene un carcter generalmente pasivo; se apoya en la energa elstica acumulada en el trax y, sobre todo, en el pulmn; en esta intervienen la elevacin del diafragma al relajarse y regresar a su posicin normal, las modificaciones de las presiones negativas intrapleurales (menos negativas), as como la de los alveolos (positivas), adems de las fuerzas elsticas sealadas.70,73,83,86 En condiciones anormales, por ejemplo, aumento de la resistencia al paso del aire espirado, o por propia voluntad, puede volverse un proceso activo, favorecido por la contraccin de un grupo de msculos, funda-

mentalmente los abdominales: el transverso deprime las costillas, los oblicuos aumentan la presin intraabdominal, con lo cual empujan las asas intestinales hacia arriba y estas al diafragma; en dependencia de ello se produce una presin intratorcica positiva del orden de +120 a +300 mm Hg, que facilita y obliga la salida del aire alveolar. Cabe sealar que el rbol traqueobronquial se alarga y ensancha durante la inspiracin y se acorta y estrecha durante la espiracin.83,114-116 Presiones respiratorias Durante la inspiracin, al aumentar de volumen la caja torcica disminuye la presin en el interior de los alveolos y se crea una presin subatmosfrica o negativa, del orden de 3 a 30 mm Hg durante la inspiracin forzada, la cual facilita la penetracin del aire a las vas areas. A medida que su volumen aumenta, esta diferencia disminuye hasta el momento en que, anulado este gradiente, cesa la entrada. Durante la espiracin ocurre lo contrario; como la caja torcica disminuye de tamao, se crea una presin superior o positiva en los alveolos y vas areas con respecto a la atmosfrica, facilitando la expulsin del aire desde los alveolos hacia la atmsfera; ambas son consideradas presiones intrapulmonares. Ahora bien, el pulmn, por medio de sus fibras elsticas, tiende a retraerse y, por tanto, a alejarse de la pared torcica. Este alejamiento provoca una presin negativa en el espacio interpleural del orden de 4 mm Hg como promedio. En la inspiracin alcanza hasta 8 mm Hg y en la espiracin hasta 2 mm Hg. A simple vista se observa que las presiones intrapleurales siempre son negativas durante el ciclo respiratorio. Desde el punto de vista mecnico la presin que origina el flujo de aire durante la ventilacin espontnea es la presin transpulmonar que se define como la diferencia existente entre la presin intrapleural y la medida en el mbito de la va area (boca). Paralelamente, la presin transrespiratoria representa la diferencia existente entre la presin de las vas areas y la atmosfrica durante la ventilacin mecnica.117 Volmenes y capacidades Para una ventilacin adecuada se exige la entrada de una cantidad (volumen) de aire suficiente y, a su vez, los pulmones han de tener una capacidad adecuada para recibir estos volmenes. Los volmenes pulmo-nares son medidas estticas que refieren la cantidad de aire contenido en el pulmn en diversas condiciones; su conocimiento es obligado, puesto que de sus alteraciones se derivan numerosas situaciones patolgicas en la ventilacin pulmonar; en condiciones normales su funcin principal es facilitar el intercambio de gases adecuado. Los volmenes principales son: corriente (VT), minuto (VE), reserva inspiratoria (V RI), residual (V R), y reserva espiratoria (VRE).

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Volumen corriente Tambin llamado volumen tidlico (a partir de tidal volumen), volumen de vaivn, aire corriente, volumen circulante, volumen peridico o volumen de ventilacin pulmonar; es la cantidad de aire que entra en los pulmones en cada inspiracin (VTI) o sale en cada espiracin (VTE); alcanza los 500 mL en el hombre (de 450 a 650 mL) y 400 mL en la mujer (de 350 a 500 mL). Para otros autores el VT en el hombre es tanto como 700 70 mL y en las mujeres 630 30 mL; es preferible hacer el clculo del volumen corriente (VT), segn sexo y peso sobre la base de las normas prcticas siguientes: 77,81,83,118-121 a) Masculino: 8 a 10 mL/kg. b) Femenino: 6 a 8 mL/kg. Cuando se aplica ventilacin artificial mecnica (VAM) este volumen puede alcanzar hasta los 15 mL/kg de peso. El VT aumenta con el ejercicio o cuando se incrementa el metabolismo, as como disminuye si la respiracin se hace superficial.77,83,86 Volumen minuto Si se relaciona el VTE con la frecuencia respiratoria (FR o f) se puede obtener la cantidad de aire que entra o sale de los pulmones en un minuto (VE), por medio de la frmula siguiente:

Volumen residual Tambin se le conoce como aire residual; es el volumen de aire que permanece en los pulmones al final de una espiracin forzada; es menor en las mujeres que en los hombres, aumenta con la estatura y la edad; su cantidad oscila entre 25 y 50 % del volumen pulmonar total sin que esto signifique enfermedad; si se eleva anormalmente se dice que hay una sobredistensin pulmonar, como se observa en el enfisema pulmonar, en los cambios estructurales del parnquima provocado por enfermedades obstructivas de las vas areas, sobre todo de tipo espiratorio, en la sobredistensin secundaria a resecciones pulmonares, en ciertas deformaciones del trax, etc. Su volumen oscila alrededor de los 1200 mL.70 Volumen reserva espiratoria El volumen de reserva espiratoria (VRE) o aire suplementario es el volumen mximo de aire que puede ser espirado al final de una espiracin normal. Capacidad funcional residual La suma del VRE ms el VR es conocida como capacidad funcional residual (CFR), de gran importancia prctica, ya que de esta depende que los alveolos se mantengan abiertos; en general los pacientes graves por compromiso respiratorio tienen una CFR baja y por tanto sufren tendencia al colapso alveolar; tiene valores cercanos a los 2300 mL. Esta cantidad de aire que contiene en el aparato respiratorio en posicin de reposo ventilatorio al final de una espiracin normal no se corresponde con atrapamiento areo y cuando la presin alveolar se iguala a la atmosfrica, durante la ventilacin mecnica asciende. Capacidad de cierre Por ltimo, no se quiere dejar de mencionar la influencia que tiene un descenso de la CFR sobre la adaptabilidad pulmonar. La capacidad de cierre es el volumen contenido en el aparato respiratorio en el momento en que comienzan a cerrarse las vas areas de pequeo calibre en las zonas declives del pulmn. No se modifica sensiblemente al iniciarse la ventilacin mecnica, por lo que, al disminuir la CFR sus valores tienden a ser menores que la capacidad de cierre y ello hace que el VTI se dirija, en parte, a zonas pulmonares cuyas vas areas se cierran durante el ciclo respiratorio, creando alteraciones importantes en la relacin ventilacin/perfusin, que provocan aparicin de hipoxemia.77,117

VE = (VTE) (FR)
(VN: valor normal. De 6 a 8 L/min para 100 a 150 mL/kg de peso).

Donde: VE : Volumen minuto. VTE : Volumen corriente espirado. FR : Frecuencia respiratoria/min. Por ejemplo, un paciente con un VTE de 560 mL y una FR de 20/min tiene un VE de 11,2 L/min. Volumen reserva inspiratoria El volumen de reserva inspiratoria (VRI) o volumen complementario es la cantidad mxima de aire que puede ser inspirada al final de una inspiracin normal. La suma del VTI ms el VRI se conoce con el nombre de capacidad inspiratoria, cuyo valor normal es alrededor de los 3500 mL, el cual se corresponde con 66,6 % de la capacidad vital.83

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Capacidad vital Es la mayor cantidad de aire que puede ser espirada forzadamente luego de una inspiracin mxima. Sus valores normales exceden los 15 mL/kg y alcanzan cifras de hasta 4600 mL. Puede disminuir a causa de ropas ajustadas, en la mujer es menor que en el hombre. La capacidad vital (CV) aumenta segn la estatura y a partir de los 16 aos disminuye con la edad; la posicin del cuerpo tambin la afecta; sus valores mximos se alcanzan en posicin de pie, sufre una pequea disminucin al paciente sentarse; en decbito supino desciende un promedio de 145 mL y en posicin prona unos 168 mL. La temperatura desempea un papel importante, as cuando hay vasoconstriccin perifrica por fro disminuye y cuando hay vasodilatacin ocurre lo contrario; puede ser modificada en condiciones patolgicas, por ejemplo, en las neumonas, resecciones pulmonares, parlisis de los msculos respiratorios, limitacin del descenso de los diafragmas, embarazo, ascitis, leo, derrames pleurales, neumotrax, etc.; el valor promedio de los volmenes y capacidades pulmonares (esquema 1) se pueden resumir de la manera siguiente:70,82 Volumen corriente: . Hombres . Mujeres Volumen minuto Volumen residual Capacidad inspiratoria Capacidad funcional residual Capacidad vital mL 500 450 6 000 a 10 000 1 200 3 500 2 300 4 600

Ventilacin alveolar Una gran parte del aire que se inspira llega a los alveolos. Se conoce como volumen alveolar (VA), volumen de recambio o aire nuevo, a la cantidad de aire que llega a los alveolos luego de descontar del aire inspirado (VTI), la cantidad que ha quedado en las conexiones y vas areas (espacio muerto), o una de estas. Cuando se hace referencia a la unidad de tiempo se expresa como VA :
VA = (VTI) (FR) - VD (L/min)

Donde: VA: Volumen de ventilacin alveolar/min. VTI: Volumen corriente inspirado. VD: Volumen del espacio muerto. FR: Frecuencia respiratoria. El VA influye de manera importante sobre la presin parcial de O2 alveolar (PAO2), aunque esta relacin no es lineal o directamente proporcional, sino hiper-blica, esto es, a medida que aumenta la ventilacin, la PAO2 se aproxima a la PO2 inspirado (PIO2), pero nunca llegan a igualarse. Del mismo modo, al disminuir el VA la PAO2 baja verticalmente; de ello puede inferirse que la hiperventilacin no es un medio muy eficaz para aumentar la PAO2, pero la hipoventilacin s constituye una causa muy importante de hipoxemia, al igual que los valores elevados de la presin parcial de CO2 alveolar (PACO2) que provocan hipoxia por difusin. El VA tambin influye, de forma determinante, en los valores de la PACO2, ya que la eliminacin del CO2 de-

Esquema 1 PRINCIPALES VOLMENES Y CAPACIDADES

V olumen de reserva inspiratoria Capacidad inspiratoria V olumen corriente Capacidad V olumen de reserva espiratoria Capacidad funcional residual Capacidad residual total

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pende de esta y de su relacin con la produccin del bixido de carbono (VCO2); por consiguiente, siempre se trata de mantener un VTI adecuado, un VD no elevado (mecnico o fisiolgico), y una buena FR si se aspira a mantener la PaCO2 en valores normales, lo que es igual a estar logrando un VA suficiente.18,113,116,118,121-123 Medida de la espiracin-inspiracin En la prctica diaria se emplean dispositivos para conocer directamente los volmenes principales que se deben tener para obtener una buena ventilacin artificial o espontnea. Estos equipos estn incorporados a las lneas de inspiracin (inspirmetros) o las lneas de espiracin (espirmetros). Algunos modelos, como el de Wright, pueden ser empleados en el paciente que ventila espontneamente o mediante dispositivos simples, injertados en las lneas de ventilacin mecnica. En caso de emplear el espirmetro de Wright se deben tener en cuenta el sellaje hermtico del cuff del tubo endotraqueal, o de la mscara aplicada al rostro, as como las dems conexiones; tiene un espacio muerto de 25 mL, una baja resistencia y es autorrectificador; su respuesta no es lineal, pero su precisin es aceptable cuando el VE oscila entre 4 y 15 L/min; si los valores son superiores o inferiores a los sealados, su lectura no es totalmente confiable. Como en otros equipos de igual naturaleza, la humedad deteriora su precisin. Mediante el empleo del espirmetro se pueden evaluar los datos siguientes: 1.Volumen corriente inspiratorio. 2.Volumen corriente espiratorio. 3.Volumen minuto espiratorio. 4.Capacidad vital. 5.Volumen de reserva espiratoria. No son determinables la capacidad residual ni la capacidad funcional residual. Debe ser vigilada la manipulacin de estos equipos en el sentido de proteccin, as como de asepsia y antisepsia; el mejor mtodo de desinfeccin lo constituye el xido de etileno y el cambio de las conexiones para cada paciente evaluado.70,123 Los equipos de ventilacin mecnica traen incorporado su espirmetro que es de gran ayuda, no slo para monitorear de la eficacia de ventilacin, sino para determinar algunos valores necesarios para los clculos de requerimientos de volumen. Las alteraciones principales de la ventilacin son la hipoventilacin y la hiperventilacin. De la primera se habla en detalle al abordar el aspecto del estado de mal asmtico. Hiperventilacin Conceptualmente se nombra hiperventilacin al estado clnico, gasomtrico y mecnico, resultante del in-

cremento de la frecuencia espiratoria y de la ventilacin alveolar por mltiples causas y cuyo perfil hemogasomtrico representativo es la hipocapnia. Clnicamente tiene polipnea y un VE elevado. Pueden ser consecuencia de las acciones activas de los msculos respiratorios, por ejemplo, transparto, hiperventilacin psicognica y, en particular, la ansiedad, el vivir en lugares elevados sobre el nivel del mar, las alteraciones del sistema nervioso central (SNC) tales como: encefalitis, meningitis, accidentes vasculares enceflicos, etc. En ocasiones la hiperventilacin es pasiva, es decir, no se debe a la actividad de los msculos respiratorios, sino que resulta de una hiperventilacin artificial manual o una frecuencia respiratoria prefijada alta en un ventilador mecnico. Existen tambin entre ambas, diferencias mayores, derivadas de que en la hiperventilacin activa hay un gran trabajo muscular, adems de existir diferencias mecnicas. Por otro lado, hay tendencia a emplear el trmino hiperventilacin como sinnimo de hipocapnia; slo hay hiperventilacin con exceso de ventilacin pulmonar cuando es necesario mantener la PaCO2 dentro de lmites normales por un exceso de produccin de CO2 (hiperalimentacin); en la prctica este estado termina, ya sea por fatiga muscular u otra causa, en hipercapnia. En las alcalosis respiratorias primarias, es decir, en aquellas que se producen sin tener relacin con mecanismos reguladores propios del equilibrio cido-base (por ejemplo, en la acidosis metablica), existen 2 caractersticas gasomtricas destacables: disminucin compensatoria del bicarbonato estndar (BE) y desde el punto de vista de la diferencia de oxigenacin alveoloarterial (DA-aO2), segn la causa etiolgica, sus resultados pueden ser normales o elevados; por ello destacamos las diferentes causas de alcalosis respiratoria: 1.Con diferencia de oxigenacin alveolo-capilar normal: a) Alteraciones del sistema nervioso central. b) Transparto. c) Gran altura. d) Anemia severa. e) Ansiedad y cuadros similares. f) Hiperventilacin mecnica. g) Intoxicacin por: Salicilatos. Catecolaminas. Progesterona. Sobredosis de analpticos. Exceso de hormona tiroidea. 2.Con diferencia de oxigenacin alveolo-capilar alta: a) Sepsis a Gram (-). b) Endotoxemia. c) Falla heptica. d) Edema pulmonar. e) Tromboembolismo pulmonar.

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f) Neumonas. g) Peritonitis. h) Enfermedades pulmonares de tipo intersticial. La hipocapnia aumenta el cortocircuito pulmonar, pero como tambin provoca una disminucin del volumen minuto cardaco, este mecanismo no puede ser asegurado totalmente. Sus manifestaciones a nivel del SNC son importantes: depresin de la conciencia, desde la confusin hasta la prdida del conocimiento, la reduccin del riego sanguneo cerebral (manifestaciones relacionadas con hipoxia cerebral al desplazar la curva de disociacin de la hemoglobina a la izquierda). Esta situacin determina incremento de la resistencia vascular cerebral y compromiso del riego sanguneo del cerebro por accin directa sobre los vasos sanguneos, ajeno a los nervios simpticos y a las modificaciones del pH (de hecho la alcalosis metablica origina una vasodilatacin cerebral ligera). Se seala que una PaCO2 de 20 mm Hg disminuye 40 % el caudal de riego sanguneo cerebral. Afortunadamente, la reduccin alcanza un punto que, al ocurrir hipoxia cerebral, impide toda vasoconstriccin ulterior.124 Otra modificacin interesante a causa de la hipocapnia es el efecto Bhr, representado por la elevacin del pH y el desplazamiento de la curva de disociacin de la hemoglobina a la izquierda. En la prctica esto se traduce en que, existiendo una PaO2 normal, hay escasa diferencia de la saturacin de la hemoglobina, aunque la PaCO2 sea normal. Esto influye en la PO2 venosa central en 25 %, que tambin baja por la vasoconstriccin cerebral. La hipocapnia retarda las ondas del electroencefalograma (EEG) y en la inducida por hiperventilacin pulmonar pasiva, reduce el volumen minuto cardiaco hasta en 30 % si la PaCO2 desciende a menos de 25 mm Hg, aunque con poca repercusin en la tensin arterial media. En la circulacin pulmonar ocurre cierto grado de vasodilatacin y en la perifrica hay vasoconstriccin moderada. Cabe destacar que la tetania es infrecuente en la hiperventilacin pasiva, no as en la activa, donde su presencia es muy frecuente. Para valorar la existencia de tetania verdadera es necesaria la presencia del espasmo carpopedal y el signo de Chovstek; en ausencia de este ltimo se considera pseudotetania y no necesariamente guarda relacin con una hipocapnia activa por hiperventilacin. La disminucin del calcio ionizado plasmtico aumenta la excitabilidad neuromuscular en la hiperventilacin activa y de ah la tetania verdadera. La correccin de la hiperventilacin capaz de provocar alcalosis respiratoria depende del control de la causa etiolgica y slo en contadas ocasiones; por ejem-

plo, segn el grado de compromiso del SNC, se debe valorar su tratamiento directo, ya sea respirando atmsferas ricas en CO2 (reinhalacin de aire espirado por el propio paciente) o, en casos extremos, provocando cierto grado de depresin respiratoria, muy cuidadosamente vigilada. Rara vez se impone una ventilacin controlada para mejorar los niveles muy bajos de PaCO2.

Distribucin
El aire inspirado se distribuye desde la nasofaringe y la trquea hasta los alveolos por medio de los grandes bronquios y bronquiolos; entre la trquea y los bronquiolos terminales existen unas 27 ramificaciones o divisiones de las vas areas. Sin embargo, la distribucin no se realiza de manera uniforme a travs de los pulmones: al nivel de las unidades donde se efecta el intercambio gaseoso, la distribucin se hace irregular por estratificacin del aire inspirado; topogrficamente existe una distribucin irregular, ya sea porque la presin pleural es ms negativa hacia las bases, estando el paciente en posicin erecta, como consecuencia del menor grado de movimiento respiratorio en la parte superior de la caja torcica con respecto a la inferior, o porque hay alteraciones regionales de la resistencia mecnica y de la adaptabilidad pulmonar, vas areas y estructuras extrapulmonares, por ejemplo, secreciones, tumores, broncospasmo, tapones de mucus, edema de la mucosa, etc.114,115 Se concluye que, contrario a lo esperado, el aire, luego de ser inspirado, no se reparte regularmente por todas las unidades pulmonares. Suponiendo que la cantidad de sangre sea la misma, tanto para el espacio pulmonar pobremente ventilado, como para el bien ventilado, se observa en el primero disminucin del aporte de oxgeno y de la eliminacin de CO2. Si se intenta aumentar la concentracin de O2 en el espacio pobremente ventilado por medio de la hiperventilacin, se obtiene simultneamente: 1.Mejora de la ventilacin en esta rea. 2.Hiperventilacin del espacio bien ventilado. 3.Incremento de la SaO2 proporcional al incremento de la ventilacin en el espacio pobremente ventilado. 4.Gran disminucin de la PaCO2. De todo esto se puede sacar como conclusin que, en la clnica diaria, frente a un paciente con disminucin de la SaO 2 y PaCO2 normal o disminuida, debe sospecharse de inmediato la existencia de irregularidad de la distribucin del aire inspirado. Las condiciones anatmicas que provocan irregularidad en la distribucin del aire inspirado se exponen en el cuadro 4.70,81

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Cuadro 4 Causas de distribucin inadecuada area*

Origen de la afeccin
1. Disminucin de distensibilidad pulmonar por alteraciones del propio parnquima 2. Disminucin de la distensibilidad pulmonar por causas extrapulmonares 3. Aumento de la resistencia de las vas areas por disminucin de la luz bronquial 4. Aumento de la resistencia de vas areas por cambios estructurales de la pared bronquial que favorecen el desarrollo de fenmenos vasculares
(*) Modificado de Torres Ramrez, ME. 70

Causas
Fibrosis Neumona

determinada, por tanto, significa el cambio de volumen pulmonar por unidad de cambio de presin.81 La adaptabilidad resulta de la relacin volumen/presin y es la forma de evaluar las fuerzas elsticas constituidas por la elasticidad toracopulmonar, influida por los elementos del tejido pulmonar siguientes: a) Tejido conjuntivo, caractersticas y proporciones en su contenido de fibras elsticas, colgenas y reticulina. b) Parnquima pulmonar y septos. c) Pleuras. d) Vasos pulmonares y bronquiales, etc. Se puede concluir que, mientras mayor sea la adaptabilidad ms fcilmente se llenar el pulmn. En la prctica diaria se debe atender la adaptabilidad efectiva dinmica y la esttica. La primera se establece teniendo en cuenta la cantidad de aire suministrada al pulmn y la presin pico (P1) que determine. Una disminucin de la adaptabilidad dinmica se relaciona con edema pulmonar incipiente y viceversa; si es brusca la reduccin de sus valores puede ser expresin de bloqueo de las vas areas; por lo dems, esta causa debe ser descartada antes de hablar de compromiso pulmonar. Su interpretacin puede ser afectada por las altas presiones en las vas areas y la distensibilidad del tubo utilizado. Para determinar la complacencia pulmonar dinmica se aplica la frmula siguiente:
Cdyn = VT P1 (VN: Mujeres: 35 a 45 mL/cm H2O Hombres: 40 a 50 mL/cm H2O)

Paquipleuritis Deformaciones Derrames, etc. Edema de la mucosa Secreciones Cuerpo extrao Bronquitis Enfisema pulmonar Otros atrapamientos areos

Complacencia y resistencias El aspecto dinmico de la funcin de fuelle de los pulmones se relaciona con la capacidad de los mismos para desplazar el gas hacia dentro y fuera rpidamente, as como para que se distribuya por todo el pulmn; parte de la fuerza utilizada para introducir el aire a los pulmones se emplea para vencer las fuerzas elsticas del pulmn y la caja torcica, y parte, para enfrentarse a las resistencias creadas al flujo del aire al entrar en las vas areas, con la consiguiente friccin. Por tanto la entrada y salida del aire a los pulmones y su adecuada distribucin dentro del mismo depende de 2 fuerzas oponentes:70,81,125 1.Las fuerzas elsticas del pulmn, representadas por su tendencia habitual a colapsarse; facilitan la entrada y salida de aire. 2.Las fuerzas de resistencia creadas por el flujo de aire y su friccin sobre las vas areas y tejido pulmonar (componente principal) y por el deslizamiento de las diferentes estructuras que se desplazan durante la ventilacin y se oponen a la entrada del aire. Complacencia pulmonar Adaptabilidad, compliance, complacencia, distensibilidad y rebote elstico pulmonar son algunas de las terminologas utilizadas para expresar la facilidad con que el pulmn se deja insuflar a una presin de llenado

Donde: Cdyn : Complacencia pulmonar dinmica (su valor es 70 % aproximado de la esttica). VT : Volumen corriente. P1: Presin pico. Se puede obtener la complacencia esttica si se aplica la frmula siguiente:
Cst = VT P2 (VN: Mujeres: 50 a 65 mL/cm H2O Hombres: 57 a 70 mL/cm H2O)

Donde: Cst : Complacencia pulmonar esttica. VT : Volumen corriente. P2 : Presin pausa.

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En los pacientes con resistencia espiratoria elevada, que tienen una presin espiratoria final (P3) ostensible, o que estn recibiendo presin positiva al final de la espiracin (PPFE o PEEP), se debe restar este valor del correspondiente a la presin esttica (P2), ya que en estos pacientes la presin realmente no es cero en el momento de realizar la medicin. En este caso la frmula es la siguiente:
Cst = VT P2 - P3 (VN: Mujeres: 50 a 65 mL/cm H2O Hombres: 57 a 70 mL/cm H2O)

Broncospasmo. Inflamatorias. Edema. Congestin. Estenosis. Cuerpos extraos. Tumores. Secreciones abundantes y concreciones c) Tubo endotraqueal de pequeo calibre. d) Acodamiento de los tubos. En la prctica diaria, los factores que ms modifican son el empleo de tubos endotraqueales de pequeo calibre, secreciones abundantes, limitaciones de dimetros por concrecin de estas, ya sea en las vas areas o en el propio tubo endotraqueal, acodamientos de las conexiones y, sobre todo, el broncospasmo. Cuando se tiene ventilado al paciente en un equipo volumtrico, bien relajado y sedado, se puede medir con el manmetro 3 tipos de valores de presiones que se consideran de gran utilidad prctica: presin pico (P1), presin pausa (P2) y presin espiratoria final (P3). Presin pico o presin-1: Al penetrar el aire en las vas areas, impulsado a una velocidad determinada (flujo), en una cantidad precisa y con una frecuencia controlada se produce en esas vas elevacin de las presiones, que tienen su mximo valor al finalizar la inspiracin; esta presin mxima, presin pico o presin-1 (P1) es la resultante de la suma del conjunto de fuerzas elsticas toracopulmonares y de fuerzas resistentes en las vas areas al flujo del aire inspirado. Una elevacin de sus valores puede indicar que ha ocurrido un incremento de las resistencias elsticas y resistencias de las vas areas, o una de estas; esto se convierte en importantsimo signo de alerta, aunque no permite diferenciar cules de ellas son las responsables, o si ambas lo son. Presin pausa o inspiratoria final: Al terminar la penetracin de aire a los pulmones, al final de la inspiracin y antes de iniciarse la espiracin, se produce una disminucin total de la influencia que sobre estos valores ejerce la entrada del flujo areo (resistencia de vas areas), la que ahora se observa es expresin de las resistencias creadas por las fuerzas elsticas, que de hecho es el momento en que las resistencias de vas areas pulmonares se anulan, porque no hay flujo de gases; esta presin, conocida como presin esttica o presin inspiratoria final, presin pausa o presin-2 (P2), permite considerarla una expresin fiable de la complacencia pulmonar. Si se resta el valor de la presin pico de la presin pausa o meseta, es decir, P1 - P2 se estara determinando el valor de la presin de resistencia de vas areas. Presin espiratoria final: Al observar el retorno la aguja del manmetro, al finalizar la espiracin, se puede precisar si ha podido llegar o no a cero. En los pacientes con resistencias pulmonares normales el valor es cero, pero en los que sufren mucha obstruccin, con flujo espiratorio lento, que le impide eliminar totalmente el aire en el tiempo espiratorio, la aguja no llega a cero,

Donde: Cst : Complacencia pulmonar esttica. VT : Volumen corriente. P2 : Presin pausa. P3 : Presin espiratoria final. La causa ms frecuente de la disminucin de la adaptabilidad (baja complacencia) es la reduccin de la capacidad residual funcional. Otras causas son: 70,81,123,125-127 1.Causas pulmonares: a) Neumotrax. b) Atelectasias. c) Fibrosis pulmonar. d) Edema pulmonar, cardiognico o no. e) Infiltrado intersticial. f) Alteraciones del surfactante. 2.Causas extrapulmonares: a) Obesidad. b) Distensin abdominal. c) Frulas torcicas. d) Alteraciones musculares: Dermatomiositis. Esclerodermia. Resistencia de las vas areas Conceptualmente la resistencia por friccin con el tejido pulmonar es insignificante. La valoracin de la resistencia se expresa a partir de la relacin presin/flujo. Las vas areas, por su longitud, radio, disposicin geomtrica y las caractersticas de su superficie interna, junto a la viscosidad y densidad de los gases inspirados, as como del flujo o velocidad de la corriente determinan las resistencias, recordando que, de todos ellos, el radio es el factor que ms influye y cuando hay varios tubos conectados en serie, la resistencia de cada uno se suma a la de los otros. Las principales condiciones que incrementan la resistencia pulmonar, al disminuir el dimetro de las vas areas se muestran a continuacin: a) Frecuencia respiratoria elevada. b) Alteraciones en la pared de los bronquios:

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sino que se detiene en valores entre +2 y +3 cm H2O. Este nuevo valor se denomina P3. En la prctica diaria, estando ventilndose el paciente, se asigna este concepto a la presin positiva al final de la espiracin (PPFE o PEEP) que en un momento determinado se ha aplicado. Por tanto, si se est ventilando un paciente a un volumen determinado y se observa que se produce un incremento de la P1, se debe considerar que se ha establecido una emergencia, dependiente de un incremento de la P2, de P1 - P2, o de ambos. Inmediatamente se debe efectuar los pasos siguientes: a) Controlar el valor de P2: Si sus valores han aumentado sensiblemente, se puede deducir que el incremento de la presin pico ha sido a expensas de este valor y, por tanto, las causas se deben relacionar con cualquiera de los factores que afecten bruscamente la complacencia pulmonar, como pueden ser: Atelectasias. Neumotrax, etc. b) Control de la P1-P2: Si por el contrario, el incremento de la presin pico es resultado de un incremento de la presin al final de la espiracin, se deben valorar los factores que elevan la resistencia en las vas areas: Broncospasmo (en primer lugar). Obstruccin de vas areas o del tubo endotraqueal por acumulacin de secreciones, acodadura de mangueras, etc. Ejemplo: Un paciente de 60 kg al estar ventilndose con un VT de 10 mL/kg a una FR de 14/min, determina una P1 de 15 cm H2O, una P2 de 12 cm H2O y una P1 - P2 de 3 cm H2O: 1.Su complacencia esttica ser igual a VT/P2 = 600 12 = 50 mL/cm H2O. 2.Su resistencia total ser igual a P1 - P2/Flujo* = 3 0,6 = 5 cm H2O/L/s. (*) Flujo = 10 % del volumen minuto. Sin embargo, poco despus, al chequear nuevamente el manmetro, los valores se han modificado: P1 aument hasta 35 cm H2O, P2 hasta 24 cm H2O y P1 - P2 slo aument hasta 11 cm H2O. En esta situacin se pueden hacer las consideraciones siguientes: 1.Su complacencia esttica vari a 600 24 = 25 mL/cm H2O. 2.Su resistencia total es de 11 0,6 = 18 cm H2O/L/min. Por tanto, como el aumento de P1 ha sido a expensas, fundamentalmente, de P2 se debe investigar de inmediato la existencia de una atelectasia o de un neumotrax recin instalado.

Perfusin
Para que ocurra el intercambio de gases, la ventilacin pulmonar se debe corresponder con una circulacin sangunea adecuada en los capilares pulmonares. La cantidad de sangre que aporta la circulacin menor, a partir del trabajo del ventrculo derecho, por va de la arteria pulmonar y sus numerosas ramificaciones hasta llegar a capilar pulmonar para sostener esta relacin se conoce como perfusin. La fuerza de gravedad tiene un efecto importante sobre la distribucin del flujo sanguneo; en posicin erecta las zonas inferiores reciben mucho ms flujo sanguneo que las regiones apicales. En condiciones patolgicas, por ejemplo, en el enfisema pulmonar, la destruccin de las paredes alveolares priva a estas zonas del flujo sanguneo capilar; en las estenosis mitrales hay derivacin del flujo sanguneo fuera de las reas basales, a la inversa del patrn normal; en el tromboembolismo pulmonar las reas embolizadas estn privadas de flujo sanguneo, aun cuando sigan estando ventiladas.81 La circulacin pulmonar es capaz de cambiar su tono vasomotor en respuesta a una serie de estmulos; por ejemplo, la hipoxia resulta el estmulo ms poderoso o importante en la vasoconstriccin del lecho pulmonar (todo lo contrario de la vasodilatacin sistmica que produce), lo que logra, ya sea por un mecanismo reflejo o por accin local al nivel de los vasos pulmonares pequeos, aun en el pulmn denervado. La acidemia, tanto respiratoria como metablica, tambin ocasiona vasoconstriccin pulmonar. Esta respuesta favorece importantes mecanismos homeostticos; por ejemplo, se establece una redistribucin del torrente sanguneo de manera que las reas no perfundidas de las regiones pulmonares con desventajas gravitatorias empiezan a participar en el intercambio de gases; ello determina que, donde la PaO2 es baja, la sangre de las unidades pulmonares se desva hacia aquellas otras en las que la ventilacin pueda ser mejor, elevando, de hecho, la relacin ventilacin/perfusin. En condiciones emergentes la circulacin pulmonar puede aportar unos 300 a 500 mL de sangre a la circulacin general mediante vasoconstriccin. Son causas de cambios en el tono vasomotor pulmonar las siguientes: 99,117 1.Dilatacin vascular pulmonar: a) Adrenalina en pequeas dosis. b) PGE1. c) Acetilcolina. d) Aminofilina. e) Nitroprusiato de sodio. f) Dinitrato de isosorbida. 2.Vasoconstriccin pulmonar: a) Hipoxia. b) Acidemia. c) Adrenalina a dosis mayores. d) Noradrenalina. e) Histamina.

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f) Serotonina. g) Angiotensina II. h) Prostaglandina F2 . i) Fenilefrina. j) Metaraminol.

b) Inferior a 0,8: se dice que la ventilacin es escasa en relacin con la circulacin sangunea; en la medida que disminuye el VA/q el intercambio ser ms deficiente, provocando elevacin de la PaCO2 y disminucin de la PaO2. La desigualdad de la perfusin se puede estudiar por gammagrafa con macroagregados de albmina marcados con yodo radiactivo.131 En la prctica se hace mediante el estudio de los aspectos siguientes: 1.Gradiente de presin de O2 alveolar y arterial o diferencia de oxigenacin alveolo-capilar. 2.Relacin PaO2/FiO2 3.Estudio del espacio muerto fisiolgico (VD/VT). 4.Determinacin de los cortocircuitos pulmonares (QS/QT). Estudio de la diferencia de oxigenacin alveolo-capilar Llevada a frmula la diferencia entre la oxigenacin alveolar (PAO2) y la oxigenacin del capilar pulmonar (PaO2) puede ser expresada de la manera siguiente:
DA-aO2 = PAO2 - PaO2

Relacin ventilacin/perfusin
Se considera que hay una distribucin regular de la ventilacin si la cantidad de aire que va a cada porcin del pulmn es la que corresponde en relacin con su perfusin y volumen. Cuando esta armona se altera, el intercambio gaseoso es anormal y la saturacin arterial de oxgeno disminuye. En condiciones basales la relacin entre ventilacin y perfusin es igual a 0,8 como resultado que alrededor de 2,8 L/m2 de superficie corporal de ventilacin alveolar se relacionan con 3,5 L/m2 de gasto cardiaco.70,128 Existen numerosas posibilidades de mala relacin entre la ventilacin alveolar (VA) y la perfusin (q): 1.Para determinada perfusin: a) Mala ventilacin alveolar (secreciones y broncospasmo). b) No hay ventilacin alveolar (atelectasia). Esto determina una incompatibilidad VA/q baja, que se expresa por un descenso de la PaO2 en la sangre del capilar que se aleja del alveolo, as como en el contenido de oxgeno: CaO2 = (Hb) (1,34) (SaO2). c) Ventilacin alveolar excesiva (enfisema). Esto determina una incompatibilidad VA/q alta, expresndose por una elevada PaO2 en la sangre del capilar que se aleja del alveolo, pero con un ligero incremento, si es que lo hay, en el contenido de oxgeno (CaO2), como consecuencia de la curva de disociacin de la hemoglobina y su clsica configuracin. De ello se obtiene como resultado final, que las reas de baja relacin VA/q disminuyen la transferencia de O2 hacia la sangre ms marcadamente que los incrementos discretos por una elevada o alta relacin VA/q, lo que se expresa por una disminucin de la PaO2 y un incremento de la diferencia de oxigenacin alveolo-arterial.78 2.Para una determinada ventilacin: Cuando hay disminucin o ausencia de perfusin (por ejemplo, tromboembolismo pulmonar, TEP), la relacin VA/q se hace infinita; en estas circunstancias el aporte de CO2 de esta porcin al aire alveolar es igual a cero, porque no puede haber intercambio al no haber perfusin. Tal condicin determina tambin un aumento del espacio muerto fisiolgico, mantenindose una SaO2 normal, segn las dimensiones de ese espacio y del estado funcional del resto del pulmn. Cuando la relacin VA/q es: a) Superior a 0,8: se dice que el aire alcanza o es suficiente para eliminar el CO2 y obtener una PaO2 y PaCO2 normales, de acuerdo con la altura sobre el nivel del mar.

Donde: DA-aO2 : Diferencia de oxigenacin alveolo-capilar. PAO2 : Presin parcial del oxgeno en el alveolo. PaO2 : Presin parcial del oxgeno en sangre arterial. La presin parcial de oxgeno en el alveolo (PAO2) resulta de la diferencia entre la presin parcial de oxgeno en el aire seco inspirado y el resultado de la relacin entre la presin parcial del bixido de carbono en el alveolo (PACO2) y el coeficiente respiratorio (rQ). Ello puede ser formulado de la manera siguiente:
PAO2 = PiO2 - (PACO2/rQ)

Donde: PAO2 : Presin parcial de O2 en el alveolo. P 2 : Presin de O2 en el aire inspirado seco. iO PACO2 : Presin parcial CO2 en alveolo, cuyo valor es igual al de la PaCO2. rQ : Coeficiente respiratorio (se asume un valor provisional fijo de 0,8). Los valores de la PiO2 pueden ser obtenidos mediante esta frmula:
PiO2 = FiO2 (Pb - PH O)
2

Donde: PiO2 : Presin de O2 en el aire inspirado seco. FiO2 : Fraccin de O2 en el aire inspirado. Se asumen valores en aire ambiental a nivel del mar de 0,21; si se suministra una cantidad suplementaria de

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oxgeno mientras se ventila artificialmente, su valor se determina mediante la lectura del mezclador del equipo de ventilacin; si el O2 se suministra mediante puntero nasal o mascarilla a 3 L/min el valor de la FiO2 se asume que es 0,3; si por igual va se emplea a 6 L/min se asume que es 0,45 (estos valores por no ser exactos pueden provocar variaciones en los resultados reales). Cuando 100 % del aire inspirado es oxgeno su valor es 1,0. Pb : Presin baromtrica (tomar valor de 760 mm Hg como promedio o ver el valor en el barmetro del laboratorio diariamente, o en el momento de la determinacin). PH O : Presin del vapor de agua a una temperatura determinada. Operativamente consideramos sus valores en 47 mm Hg a 37 C; en 42 mm Hg a 35 C y en 53 mm Hg a 39 C.
2

suplementario determina un incremento rpido y proporcional de sus valores; cuando slo se administra oxgeno se dice que la fraccin de oxgeno inspirado es 1,0. De donde se concluye que, con una FiO2 entre 0,21 y 1,0 la determinacin de la DA-aO2 se obtiene mediante la frmula siguiente:
DA-aO2 = [FiO2(Pb - PH O) - PACO2/rQ] - PaO2
2

Para el estudio de la diferencia de oxigenacin alveolo-capilar (DA-aO2) tambin es necesario conocer los valores de la PaO2. Ello exige, ante todo, revisar los criterios sobre los valores normales de la oxigenacin arterial, paso inicial para decidir o suponer que existe una diferencia anormal; por ello, cuando se recibe una hemogasometra arterial correctamente realizada, se deben evaluar el resultado de la PaO2, teniendo en cuenta varias situaciones que pueden modificarlos antes de concluir que sus valores son elevados, normales o bajos. Entre estos elementos se destacan: la posicin del paciente al momento de tomar la muestra de sangre y los valores de la fraccin de oxgeno en el aire inspirado: 1.Si la extraccin de muestra se hizo estando el paciente de pie: La PaO2 que se espera es:
PaO2 = 104,2 (0,27) (edad en aos)

Donde: PaO2 : Presin de O2 en sangre arterial. 104,2 : Constante. 0,27 : Constante. 2.Si se realiz estando en posicin supina: La PaO2 es:
PaO2 = 103,5 (0,42) (edad en aos)

Donde: DA-aO2: Diferencia de oxigenacin alveolo-capilar. FiO2: Fraccin de O2 en el aire inspirado. Se asumen valores en aire ambiental a nivel del mar de 0,21; si se suministra una cantidad suplementaria de oxgeno mientras se ventila artificialmente, su valor se determina mediante la lectura del mezclador del equipo de ventilacin; si el O2 se suministra mediante puntero nasal o mascarilla, a 3 L/min el valor de la FiO2 se asume que es 0,3; si por igual va se emplea a 6 L/min se asume que es 0,45 (estos valores por no ser exactos pueden provocar variaciones en los resultados reales). Cuando 100 % del aire inspirado es oxgeno su valor es 1,0. Pb: Presin baromtrica (tomar valor de 760 mm Hg como promedio o ver el valor en el barmetro del laboratorio diariamente, o en el momento de la determinacin). PH2O: Presin del vapor de agua a una temperatura determinada. Operativamente consideramos sus valores en 47 mm Hg a 37 C; en 42 a 35 C y de 53 mm Hg a 39 C. PACO2: Presin parcial CO2 en alveolo, cuyo valor es igual al de la PaCO2. rQ: Coeficiente respiratorio (se asume el valor provisional fijo de 0,8). PaO2: Presin parcial de O2 sangre arterial. Ejemplo: Se quiere saber cul es la diferencia de oxigenacin alveolo-capilar en un paciente joven que est respirando sin oxigenoterapia suplementaria y que en la gasometra arterial se obtiene una PaO2 de 95 mm Hg y una PaCO2 de 40 mm Hg:
DA-aO2 = [FiO2(Pb PH20) PACO2/rQ] PaO2 = [0,21(760 47) 40 0,8] 95 = [149 50] 95 = 4 mm Hg

Donde: PaO2 : Presin de O2 en sangre arterial. 103,5 : Constante. 0,42 : Constante. Por cada 100 mL de aire inspirado a nivel del mar, casi 21 mL es oxgeno. Por ello la fraccin de oxgeno inspirado (FiO2) tiene un valor de 0,21; a grandes alturas o en condiciones de contaminacin su valor es menor; el enriquecimiento del aire inspirado con oxgeno

Si la FiO2 que recibe es de 0,21 solamente, se prefiere simplificar la ecuacin anterior de la manera siguiente:
DA-aO2 = [150 - (PACO2) (1,25)] - PaO2

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Donde: DA-aO2: Diferencia de oxigenacin alveolo-capilar. 150: Valor habitual que se le confiere a la PiO2: FiO2(Pb PH20) con FiO2 de 0,21. PACO2: Presin parcial CO2 en alveolo, cuyo valor es igual al de la PaCO2. 1,25: Valor constante. En estas frmulas se parte de asumir un valor fijo para el rQ de 0,8, pero esto no es totalmente cierto en los pacientes graves. PaO2: Presin parcial de O2 en sangre arterial. Posibles valores de la DA-aO2 1.Normal: Entre 5 y 10, y hasta 15 mm Hg. 2.Anormal: Superior a 20 mm Hg respirando aire ambiental, o 40 mm Hg con FiO2 de 1,0. Tambin la edad y la posicin del paciente (en supino el gradiente es ligeramente mayor) pueden modificar los valores normales esperables; estas variables se tienen en cuenta en la frmula siguiente:
DA-aO2 = 2,5 + (0,21) (edad en aos)

5.Gasto cardiaco (GC). 6.Posicin del punto arterial en la curva de disociacin de la hemoglobina. Esta determinacin debe ser una accin de rutina y que la prctica diaria facilita su ejecucin empleando para ello un corto tiempo; como gua inicial de compromiso respiratorio slo es superada por la determinacin de la relacin PaO2/FiO2, a la cual complementa. Coeficiente respiratorio Se define el coeficiente respiratorio (rQ) como la relacin entre el O2 consumido y el CO2 eliminado por minuto; se expresa esa relacin en esta frmula:
VCO2 rQ = VO2

Donde: rQ : Coeficiente respiratorio. VCO2 : Volumen de CO2 eliminado en 1 min. VO2 : Volumen de O2 consumido en 1 min. El VCO2 o volumen de CO2 eliminado es igual a multiplicar el VE por la presin parcial de CO2 en el aire espirado. No se tiene en cuenta la concentracin de CO2 en el aire inspirado, puesto que su valor es prcticamente igual a cero. Esto se expresa en la frmula siguiente:
VCO2 = VE (FECO2 )

Donde: DA-aO2 : Diferencia de oxigenacin alveolo-capilar. 2,5: Valor constante. 0,21: Valor constante. Ejemplo: En un paciente de 50 aos de edad cabe esperar una DA-aO2 de:
DA-aO2 = 2,5 + (0,21) (edad en aos) = 2,5 + (0,21) (50) = 2,5 + 10,5 = 13 mm Hg

Donde: VCO2 : Volumen de CO2 eliminado en 1 min. VE : Volumen minuto espirado. FECO2 : Presin parcial de CO2 en el aire espirado. El volumen de oxgeno consumido (VO2) se calcula al conocer la diferencia entre la concentracin de O2 en aire inspirado y espirado. Esto se expresa por la frmula siguiente:
VO2 = VE (FiO2 - FEO2)

Otros factores pueden influir sobre los resultados finales de la diferencia de oxigenacin alveolo-capilar en una relacin muy dinmica, lo que tiene un valor muy importante al momento de aplicar el tratamiento integral, porque ser obligado controlar las alteraciones de estos para lograr el mejor resultado:122 1.Magnitud del cortocircuito QS/QT. 2.FiO2 (las alteraciones de VA/q constituyen un factor muy importante si FiO2 < 1,0). 3.Diferencia de oxigenacin alveolo-sangre venosa mezclada (DA-vO2) con un consumo estable o por redistribucin del flujo pulmonar sanguneo. 4.Consumo de O2 por sus efectos sobre la presin en sangre venosa mezclada (PvO2).

Donde: VO2 : Volumen de O2 consumido en 1 min. VE : Volumen minuto espirado. FiO2 : Fraccin de O2 en el aire inspirado. FEO2 : Presin parcial de O2 en el aire espirado. Con estas especificaciones, la frmula original se modifica al ser desarrollada nuevamente, para quedar de la forma siguiente:

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rQ

VE (FECO2) VE (FiO2 - FEO2) (VN: 0,8 a 0,85)

Donde: rQ : Coeficiente respiratorio. VE : Volumen minuto espirado. FECO2 : Presin parcial de CO2 en el aire espirado. FiO2 : Fraccin de O2 en el aire inspirado. FEO2 : Presin parcial de O2 en el aire espirado. En condiciones de equilibrio entre el gasto cardiaco y la ventilacin, la relacin rQ es de 0,8 a 0,85. Cualquier condicin que modifique el consumo de oxgeno, cambia en forma proporcional el gasto cardiaco y la ventilacin, de tal manera que la relacin no se modifica, de ah la tendencia a considerar su valor igual a 0,8 de manera fija o estable. Sin embargo, otros factores que son capaces de aumentar solamente la ventilacin, provocan un incremento de eliminacin de CO2 y por ende aumentan la relacin rQ; por ejemplo, la hiperventilacin de cualquier etiologa. En sentido opuesto, una cada de la ventilacin con respecto al gasto cardiaco provoca una disminucin de la relacin, por tanto todo lo que eleve el CO2, incluido el sueo, disminuye el rQ a cifras inferiores a 0,75. Estudio de la relacin PaO2 /FiO2 Estamos acostumbrados a considerar per se los valores de la PaO2 como indicador fiel de la funcin pulmonar y su influencia sobre la oxigenacin de la sangre; de donde, una PaO2 en lmites normales, respirando aire ambiental, es un buen ndice de la funcin pulmonar, sin olvidar la influencia de la edad y la posicin al tomar la muestra. Sin embargo, es un hecho indiscutible que con compromisos de la funcin pulmonar no pueden predecirse los incrementos esperados de la PaO2 ante la administracin de FiO2 superiores a 0,21, por tanto, valorarla aisladamente es cometer un error de estimacin que puede resultar grave para el paciente. Por este motivo, siempre que se haga referencia a la PaO2, se debe hacer obligada mencin de la FiO2 que est recibiendo y la relacin matemtica entre ambas, como mtodo idneo para conocer el estado real de la funcin pulmonar. Normalmente la PaO2 oscila entre 95 y 100 mm Hg y la FiO2 del aire ambiental es 0,21, por lo cual, la relacin entre ambos queda encerrada en la frmula: PaO2 /FiO2 = 95/0,21 = 452 (VN: > 400) Donde: PaO2: Presin parcial de O2 en sangre arterial.

FiO2: Fraccin de O2 en el aire inspirado. Se asumen valores en aire ambiental a nivel del mar de 0,21; si se suministra una cantidad suplementaria de oxgeno mientras se ventila artificialmente, su valor se determina mediante la lectura del mezclador del equipo de ventilacin; si el O2 se suministra mediante puntero nasal o mascarilla, a 3 L/min el valor de la FiO2 se asume que es 0,3; si por igual va se emplea a 6 L/min se asume que es 0,45 (estos valores por no ser exactos pueden provocar variaciones en los resultados reales). Cuando 100 % del aire inspirado es oxgeno su valor es 1,0. Interpretacin de los valores de la relacin PaO2 /FiO2 1.Valores > 400: Funcin pulmonar adecuada. 2.Entre 300 y 400: Compromiso de la funcin pulmonar por mala relacin ventilacin/ perfusin o por incremento de los cortocircuitos pulmonares. 3.Valores < 300: Compromiso muy importante por alteraciones de VA/q y de Qs/Qt (es habitual encontrar estos valores en estadios avanzados de distress respiratorio). 4.Valores < 200: Estadio III o IV de insuficiencia respiratoria progresiva, sobre todo si es <180. Estudio del espacio muerto fisiolgico (VD/VT) El espacio muerto (VD) constituye la porcin de las vas areas (representada por las fosas nasales, nasofa-ringe, orofaringe, laringofaringe, laringe, trquea, bronquios principales, hasta antes de llegar al bronquiolo respiratorio) donde no ocurre intercambio gaseoso entre el aire que contiene (volumen del espacio muerto) y la sangre. Es un concepto fundamentalmente funcional.128 En los pacientes intubados (sometidos a ventilacin artificial mecnica o no) se agrega el espacio muerto de las conexiones (mangueras, conexiones, tubos, etc.) que, por razones obvias, tampoco participan en el intercambio. Al primero se le conoce como espacio muerto anatmico y al segundo como espacio muerto mecnico. A estos espacios hay que agregarle el constituido por los alveolos que reciben ventilacin, pero que no estn irrigados (por consiguiente, el aire que est en estos no interviene en el intercambio) y tambin el espacio muerto de algunos alveolos que reciben demasiado aire con relacin a la sangre que los perfunde, en los cuales tambin se desperdicia aire. La suma del espacio muerto anatmico ms el espacio constituido por estos alveolos es conocida como espacio muerto fisiolgico y es expresivo de una disrelacin importante entre ventilacin y perfusin. Con frecuencia un paciente grave hiperventila y sin embargo su PaCO2 se mantiene normal; el incremento del espacio muerto fisiolgico puede ser el responsable de ello. Sus valores pueden ser calculados de diferentes formas: 1.A razn de 1 mL/lb de peso. 2.Igual a 25 o 30 % del volumen corriente inspirado

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(VTI). Por ejemplo, si VTI es de 500 mL, el VD calculable ser 150 mL). 3.Sobre la base de la frmula siguiente:
PaCO2 - FECO2 VD =
(PaCO2) (VT)

PaCO2 - FECO2 VD/VT == PaCO2

40 - 20 = 0,5 40

Donde: VD: Volumen del espacio muerto. PaCO2 : Presin parcial CO2 en sangre arterial (se trata de la PACO2 sustituida por PaCO2), porque el aire alveolar tiene diferentes composiciones segn los alveolos de donde provenga y porque el CO2 arterial siempre est en equilibrio con el CO2 alveolar.129 FECO2: Flujo parcial CO2 en aire espirado. VT: Volumen corriente. La determinacin de la relacin entre VD y VT permite conocer la magnitud del aire que no participa en el intercambio gaseoso, por lo que la frmula anterior quedara redactada en la forma siguiente:
PaCO2 - FECO2 VD/VT = PaCO2 (VN: 0,2 a 0,4)

Esto quiere decir, que 50 % del aire inspirado no participa en el intercambio gaseoso. La causa fundamental que provoca incremento del V D /V T es el embolismo pulmonar, ya que determinadas reas pulmonares estn ventiladas, pero no perfundidas; los cambios en el espacio muerto fisiolgico y en el VT modifican tambin sus valores, aunque no es posible diferenciar ambos espacios ni los cambios por alteraciones en la relacin ventilacin/perfusin. Se recomienda esta determinacin cuando se est ventilando al paciente con VT superiores a 9 mL/kg de peso. Tambin la hipotensin facilita incremento de esta relacin al provocar una redistribucin del volumen sanguneo pulmonar, ayudado por la gravedad y bajas presiones en la arteria pulmonar. En los casos de atelectasias rebeldes o refractarias se incrementan sus valores por mecanismos muy similares.123,125 Determinacin de los cortocircuitos pulmonares Numerosas causas pueden provocar que una parte de la sangre del gasto cardiaco no est bien oxigenada, como consecuencia de la irrupcin de un cierto volumen de sangre no oxigenada a la circulacin de la sangre arterial, comportndose esta situacin como una comunicacin, cortocircuito o shunt, capaz de provocar una cada significativa de la PaO2 a niveles muy similares a los de la sangre venosa mixta (PvO2). Existen 3 tipos de cortocircuitos: cardiaco, vasculares pulmonares y del parnquima pulmonar. 1. Cortocircuito cardaco o de grandes vasos: Est presente en las comunicaciones interauriculares e interventriculares y en la persistencia del ductus arterioso, con elevadas presiones que modifican el flujo sanguneo de derecha a izquierda en sentido opuesto, o comunicaciones hipertensas. 2. Cortocircuitos vasculares pulmonares: Que ocurren como consecuencia de una malformacin arteriovenosa o fstula. 3. Cortocircuitos del parnquima pulmonar: Resultan de la existencia en el pulmn de reas donde no hay ventilacin alveolar, por tanto, la relacin ventilacin/ perfusin es cero; como consecuencia, la cantidad de sangre que lo perfunde no participa en el intercambio gaseoso, por lo que regresa a la aurcula izquierda sin haberse oxigenado, comportndose como sangre venosa (lo es en realidad), la cual se mezcla con la sangre arterial oxigenada en el resto de las reas pulmonares normales, siendo capaz de disminuir el contenido de oxgeno y los niveles de PaO2, adems de aumentar la diferencia de oxigenacin alveolo-capilar (DA-aO2). Pueden producirse por:

Donde: VD/ VT: Relacin entre el volumen del espacio muerto y el volumen corriente. PaCO2: Presin parcial CO2 en sangre arterial (se trata de la PACO2 sustituida por PaCO2), porque el aire alveolar tiene diferentes composiciones segn los alveolos de donde provenga y porque el CO2 arterial siempre est en equilibrio con el CO2 alveolar.128 FECO2: Flujo parcial de CO2 en aire espirado. Los valores de FECO2 se determinan mediante la utilizacin de una bolsa de caucho (baln de aire) de 1L de capacidad que se emplea en anestesia, la cual se conecta a la vlvula espiratoria del equipo de ventilacin durante 3 o 4 espiraciones; se cierra hermticamente y su contenido se lleva al gasmetro (modelos ABL-3, AVL-945, AVL-995, etc.), utilizando la vlvula posterior de la bolsa o un simple dispositivo que permita la extraccin directa y se suministra al tubo de aspiracin del equipo gasomtrico, se prefijan gases en el panel de control, y se obtiene de inmediato la cantidad de CO2 en el aire espirado. Esta tcnica es realmente sencilla y rpida. Ejemplo: Paciente con VT de 480 mL, PaCO2 de 40 mm Hg y FECO2 de 20 mm Hg: se puede hallar la relacin VD/VT de la forma siguiente:

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1.Alveolos colapsados: Como en el caso de las atelectasias por reabsorcin, que se producen cuando se ventila a un paciente con FiO2 de 1,0 por perodos incluso cortos (de 20 a 30 min o ms), lo que determina desplazamiento del nitrgeno fuera del alveolo y, a su vez, una rpida difusin del O2 transmem-brana alveolocapilar dado su elevado gradiente. Los alveolos tambin pueden colapsarse ante la presencia de alteraciones cuantitativas y cualitativas del surfactante, o uno de stos. 2.Alveolos llenos de secreciones y lquidos: Los alveolos en estas condiciones se han visto en el sndrome de ahogamiento incompleto, el distress respiratorio y la insuficiencia cardiaca. Sea cual fuere la causa, estos alveolos no estn ventilados y s perfundidos, por lo que se producen las alteraciones descritas en la oxigenacin de la sangre del capilar pulmonar. Todo esto permite abreviar la definicin de los cortocircuitos pulmonares parenquimatosos, diciendo que son la porcin del gasto cardiaco que perfunde alveolos no ventilados. Los trastornos de difusin, otras causas de mala relacin ventilacin/perfusin y los shunt anatmicos (que en personas normales se deben a que la sangre retorna al corazn izquierdo por va de las venas bronquiales y de Tebesio), tambin pueden provocar alteraciones del QS/QT. Clculo del porcentaje cortocircuitos pulmonares Al calcular el tanto por ciento de cortocircuito pulmonar (QS/QT) se debe tener presente el nivel de FiO2 administrado. En general, se recomienda realizarlo cuando el paciente est recibiendo una FiO2 de 1,0, puesto que con ello se excluyen las influencias de las alteraciones de la difusin y de otros trastornos de la relacin VA/q; por tanto, los resultados son producto nicamente del tanto por ciento de cortocircuitos anatmicos (poca influencia) y del provocado por reas de alveolos colapsados o no ventilados, y s perfundidos, adems que con ello se simplifica la frmula. Este aspecto tiene en contra la produccin potencial de atelectasias por reabsorcin, que pueden ser prcticamente prevenidas si slo se emplea FiO2 de 1,0 durante 20 min como mximo. Clculo de cortocircuitos pulmonares con FiO2 de 1,0 y PaO2 con un valor <150 mm Hg:
CCO2 - CaO2 QS/QT = CCO2 - CVO2

CCO2 : Contenido de oxgeno del capilar pulmonar; se determina mediante la frmula:

CCO2 = [(Hb) (1,34)SaO2] + (PAO2) (0,0031)

Donde: Hb: Concentracin de hemoglobina (en g/dL). 1,34: Mililitros de O2 capaces de ser transportados por cada gramo de Hb (tericamente). SaO2: Saturacin de O2 en capilar pulmonar; aceptar que a FiO2 de 1,0 su valor es 1. PAO2: Presin parcial de O2 en alveolo igual a: FiO2 (Pb-PH O) - PaCO2 /rQ. 2 0,0031: Coeficiente solubilidad del O2 disuelto en solucin (plasma). CaO2: Contenido de oxgeno en sangre arterial; se determina mediante:
CaO2 = [(Hb) (1,34)SaO2] + (PaO2) (0,0031)

Donde: Hb: Concentracin de hemoglobina (en g/dL). 1,34 : Mililitros de oxgeno transportados por cada gramo de Hb (tericamente). Sa O2 : Saturacin de O2 en capilar pulmonar; aceptar que a FiO2 de 1,0 su valor es 1. PaO2 : Presin parcial de oxgeno en sangre arterial. 0,0031: Coeficiente solubilidad del oxgeno disuelto en solucin (plasma). CVO2 : Contenido de O2 en sangre venosa mezclada que es igual a sangre de arteria pulmonar puesto que en aurcula y ventrculo derechos, an la sangre procedente de la cava superior e inferior no se han mezclado bien. Se obtiene mediante:
CVO2 = [(Hb) (1,34)SVO2] + (PVO2) (0,0031)

Donde: CVO2 : Contenido de O2 en sangre venosa mezclada. Hb : Concentracin de hemoglobina (en g/dL). 1,34 : Mililitros de oxgeno transportados por cada gramo de Hb (tericamente). SVO2 : Saturacin de la hemoglobina en sangre venosa mixta. PVO2 : Presin parcial de oxgeno en sangre venosa mixta. 0,0031 : Coeficiente solubilidad del O2 disuelto en solucin (plasma). Ya est en condiciones para exponer la frmula del QS/QT completamente desarrollada: Esta frmula exige los datos siguientes:

Donde: QS/QT: Relacin sangre no oxigenada/gasto cardiaco (dado por flujo sanguneo pulmonar).

40

QS/QT =

(Hb) (1,34) + [FiO2(Pb-PH2O) - PaCO2/rQ] 0,0031 - (Hb) (1,34)SaO2 + (PaO2) (0,0031)

(Hb) (1,34) + [FiO2(Pb-PH O) - PaCO2/rQ] 0,0031 - (Hb) (1,34)SVO2 + (PVO2 ) (0,0031)

2

Hb : Concentracin de hemoglobina (g/dL) ofrecida por el laboratorio clnico. PaCO2 : Presin parcial de CO2 en sangre arterial mediante una gasometra. SO2 : Saturacin de la hemoglobina en sangre arterial a mediante una gasometra. Pb : Presin baromtrica marcada por el barmetro del laboratorio o asumir valor fijo de 760. PH20 : Presin parcial vapor de agua, asumida como 47 mm Hg o valores establecidos, segn temperatura del paciente. PVO2 : Presin parcial del oxgeno en sangre venosa mezclada (sangre de arteria pulmonar, APo) o de sangre de ventrculo derecho mediante catter largo (lo correcto es de APo previo catter de flotacin). La cierta diferencia de resultados no es significativa cuando existen QS/QT elevados. No es vlida la sangre de aurcula derecha o de vena cava superior. SVO2 : Saturacin de la hemoglobina de la sangre del ventrculo derecho mediante catter largo (lo correcto es APo) previo, catter de flotacin. La cierta diferencia de resultados no es significativa cuando existen QS/QT elevados. No es vlida la sangre de aurcula derecha o de vena cava superior. Valores de la determinacin del Qs/QT: 1.Valores normales: entre 3 y 5 %. 2.Valores anormales: en el sndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA): a) Estadio I: Alcanza hasta 15 %. b) Estadio II: Oscila entre 15 y 30 %. c) Estadio III: Entre 30 y 50 %. d) Estadio IV: Mayor 50 %. Clculo de cortocircuitos pulmonares con FiO2 de 1,0 y PaO2 con un valor > 150 mm Hg:
(PAO2- PaO2) 0,0031 QS/QT = DA-VO2 + (PAO2 - PaO2) 0,0031

DA-VO2: Diferencia entre el contenido de O2 del alveolo y la sangre venosa mixta.

Difusin
La difusin es el mecanismo de la respiracin mediante el cual, a travs de la membrana alveolocapilar (MAC) y sobre la base de la diferencia o gradiente de presiones, el oxgeno pasa del alveolo a la sangre capilar pulmonar y el bixido de carbono en sentido inverso; en este proceso, adems del movimiento de gases, es importante la velocidad con que se produce tal intercambio. El gradiente de presin de los gases a ambos lados de la membrana resulta decisivo: cuanto mayor sea la diferencia entre un compartimiento y otro, mayor ser la velocidad de difusin gaseosa. La diferencia entre la presin del O2 del aire inspirado y la del alveolo se debe a que la del aire alveolar es menor, porque slo puede ser reemplazado parcialmente por aire atmosfrico en cada respiracin, como consecuencia del espacio muerto anatmico y el aire que permanece en los alveolos; con respecto al gradiente de PO2 entre alveolos y venas, se debe a que gran parte del O2 ha difundido al interior de las clulas. La diferencia de presin del CO2 del extremo arterial del capilar (sangre venosa) con respecto a la del alveolo explica, por s sola, sus posibilidades de difusin hacia el exterior (cuadro 5).130

Cuadro 5 Gradiente de presiones de gases en la respiracin pulmonar

Gases en:
Aire inspirado Alveolos Arterias Tejidos Venas Aire espirado

PO2 mm Hg
159 104 100 40 40 20

PCO2 mm Hg
0,3 40 40 46 46 27

Donde: QS/QT: Relacin sangre no oxigenada/gasto cardaco (dado por flujo sanguneo pulmonar). PAO2: Presin parcial del oxgeno en los alveolos. PaO2: Presin parcial del oxgeno en la sangre arterial. 0,0031: Coeficiente solubilidad del O 2 disuelto en solucin (plasma).

La difusin de los gases desde el alveolo al capilar se efecta a travs de una fase lquida, por lo que la solubilidad del gas es otro factor importante para determinar su paso por la MAC. En la fase lquida el CO2 difunde 24 veces ms que el O2 por ser ms soluble. Si se combinan los factores de solubilidad y densidad, el bixi-

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do de carbono difunde 20,7 veces ms que el oxgeno.70 Han sido sealadas las caractersticas ms relevantes de la MAC; su espesor incide directamente en la difusin: mientras ms delgada es, mayor es la velocidad de difusin de los gases; tambin su superficie influye, puesto que, cuanto mayor es tanto mayor es la cantidad de gas que puede difundir en un tiempo determinado. El compartimiento vascular de la MAC ofrece la particularidad de que al ser algo menor su dimetro con respecto al del hemate, determina que este, para atravesarlo, debe deformarse; ello provoca una mayor superficie de intercambio gaseoso y un cierto retardo en su traslacin, lo que favorece, a su vez, el volumen de difusin del O2. De lo sealado se puede deducir que son numerosos los procesos que pueden alterar la difusin, dependiendo de: 1.Disminucin de la PAO2, que exige un incremento del tiempo de intercambio para lograr el equilibrio. En sentido opuesto, una PAO2 elevada debida, por ejemplo, a una oxigenacin suplementaria, mejora sensiblemente la difusin; la hipoxemia a causa de un trastorno de difusin nunca llega a ser tan importante que no pueda mejorarse con una FiO2 de 0,3 o 0,4. 2.Alveolos ocupados por exudados, edema (lquido) o que no estn permeables determinan un trastorno bsico de ventilacin que afecta directamente la difusin con cada del gradiente de O2; la presin de CO2 se mantiene en lmites normales por su superior difusibilidad con respecto al O2. 3.Aumento del espesor de la membrana, por la presencia de lquido (edema) en el espacio intersticial y sacos alveolares, o uno de estos; ejemplos tpicos: el edema pulmonar, cardiognico o no, hipervolemia por transfusiones excesivas, neumona intersticial, etc.; tambin la fibrosis puede aumentar considerablemente el espesor de la MAC, interfiriendo la difusin a tal punto que puede determinar bloqueo alveolocapilar, como ocurre en la beriliosis, sarcoi-dosis, fibrosis intersticial difusa, intoxicacin por O2, etctera. 4.Disminucin del rea o superficie de la MAC, tpica del TEP, membrana hialina, estenosis mitral, atelectasias, etctera. En general, se deben sospechar trastornos de la difusin en presencia de SaO2 baja, con ventilacin normal o adecuada, el espacio muerto fisiolgico normal, la PaCO2 disminuida y un pH ligeramente alcalino; la mejora, obligada por un incremento de la FiO2, no excluye la presencia de trastornos de relacin ventilacin/perfusin, que tambin puede mejorar con esta medida.

Transportacin
La funcin principal de este proceso de la respiracin es el transporte de oxgeno, fundamentalmente en combinacin con la hemoglobina, a los capilares tisulares, donde queda liberado para ser utilizado por las clulas y, a su vez, el transporte del CO2 desde las clulas, combinado con sustancias de la sangre y en el hemate, hasta el capilar pulmonar, para permitir su difusin hacia el alveolo. Transporte de oxgeno El transporte de oxgeno hacia los tejidos con el objetivo de cumplimentar las necesidades mitocondriales de las clulas depende de numerosos factores:128 1.Ventilacin: Producto de una adecuada relacin entre la ventilacin alveolar (2,8 L/m2 de superficie corporal) y la perfusin de los alveolos (3,5 L/m2 de gasto cardaco), lo que es igual a una VA/q = 0,8, es posible disponer de 140 mL/min/m2 de oxgeno, paso previo obligado para aspirar a una buena difusin y posterior transporte. Los mecanismos que regulan la ventilacin facilitan el mantenimiento de esta vital funcin. 2.Gasto cardiaco: La cantidad de oxgeno disponible o su transporte en la sangre arterial dependen directamente del gasto cardiaco (GC) y del contenido de oxgeno de la misma (CaO2). Los factores que influyen positiva o negativamente sobre el GC determinan cambios sensibles en la transportacin de los gases. 3.Redistribucin del flujo sanguneo: El organismo, mediante una redistribucin del flujo sanguneo, est en condiciones de enfrentar y compensar el incremento de la utilizacin de O2, o una cada del GC hasta 30 %. Para lo primero se apoya en la autorregulacin, produciendo vasodilatacin de las reas de mayor actividad metablica o incremen-tando la resistencia vascular en los tejidos con baja extraccin de O2. Para lo segundo existe el mecanismo de control de la presin arterial que puede conducir a una vasoconstriccin simptica que afecta a algunos vasos perifricos, de forma tal, que quedan casi totalmente ocluidos. Los riones, por ejemplo, pueden dejar de producir orina por constriccin arteriolar en respuesta a la descarga simptica. 4. Hematcrito y volumen sanguneo: Sus valores repercuten, de manera determinante, sobre el GC; por ejemplo, la entrega de O2 a los tejidos se ve afectada por un hematcrito bajo; el dficit de volumen sanguneo tambin compromete la entrega por disminucin de la presin sangunea o incremento de la resistencia al retorno venoso, todo lo cual reduce el G C; por el contrario, el transporte de O 2 puede

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incrementarse si se eleva la volemia. Normalmente slo 3 % del oxgeno es transportado disuelto en el plasma, es decir 0,3 mL de O2 por cada 100 mL de sangre. Este pequeo contenido aumenta muy discretamente cuando se dan altas concentraciones de oxgeno, de manera que su transportacin por esta va carece de valor teraputico; sin embargo, al suministrar oxgeno a presiones muy elevadas (cmara de oxigenacin hiperbrica, a 2 o 3 ata), se logra elevar hasta 10 % la transportacin del O2 disuelto en el plasma, cifra de indudable valor teraputico.130,131 5.Concentracin de la hemoglobina: Normalmente 97 % del oxgeno es transportado previa unin con la hemoglobina en forma de oxihemoglobina o hemoglobina oxigenada, reaccin apoyada en la afinidad del O2 por la hemoglobina y que determina una reaccin reversible:
K O2 + Hb HbO2

(K: velocidad de reaccin)

La hemoglobina es una protena que se encuentra en el interior del hemate y que posee 4 tomos de hierro, los cuales, unidos a 4 grupos pirrlicos, forman el grupo hem; de las 2 valencias restantes del hierro, una queda libre para unirse con una molcula de O2 y la otra se une a la globina; por tanto, la molcula de Hb se combina con 4 de O2. Cuando la Hb se ha convertido por completo en hemoglobina oxigenada (HbO2) se dice que est plenamente saturada (SaO2 100 %); cada gramo de Hb transporta 1,34 mL de O2, por lo que un paciente con 15 g/dL de Hb transporta 20 mL de O2 (1,39 mL/g de Hb slo se obtiene en condiciones de pureza extrema de la Hb, el cual se reduce 4 % por impurezas, como la metahemoglobina).131 6.Curva disociacin de la oxihemoglobina: La relacin PaO2 con la saturacin de la Hb (SaO2) es descrita como curva de disociacin de la hemoglobina. La cantidad de oxgeno que se combina con la Hb no se relaciona en forma lineal, sino que describe una curva en forma de , con un ascenso notable si la PaO2 asciende desde 10 hasta 60 mm Hg y un ascenso ms gradual si se eleva desde 60 hasta 100 mm Hg. Mirada como curva ascendente representa la carga de la Hb con O2. En sentido descendente, representa la descarga de O2 a la circulacin general, y desde esta al interior de la clula. Por tanto, una PaO2 de 60 mm Hg expresa un nivel crtico, ya que por encima de este se garantiza una SaO2 de 90 % o ms, y por debajo desciende en forma alarmante. Esta relacin sugiere importantes ventajas por cuanto:

a) Si la P aO 2 disminuye por alguna enfermedad pulmonar, un cambio de 10 a 20 mm Hg modifica muy poco la SaO2 y, por tanto, los tejidos continan recibiendo las cantidades adecuadas de oxgeno. b) La PO2 de los tejidos siempre es menor que la de la sangre arterial, por tanto, el oxgeno difunde aunque la PaO2 sea baja. c) Si hay disminucin del GC el oxgeno requerido por los tejidos es suministrado por el que contiene la hemoglobina, aumentando la diferencia entre cantidad de oxgeno contenida en sangre arterial (CaO2) y el contenido en la sangre venosa (CVO2). Numerosos factores provocan desplazamiento de la curva de disociacin de la oxihemoglobina, ya sea hacia la izquierda, lo que facilita una carga mayor de oxgeno de la hemoglobina con una PaO2 ms baja, o hacia la derecha, lo que permite la descarga o liberacin de ms oxgeno hacia los tejidos a una PaO2 ms baja, proporcionando oxgeno adicional a las clulas ms activas. 7.Afinidad de la hemoglobina por el oxgeno: Hemos sealado la afinidad del O2 por la Hb, pero numerosos factores pueden afectarla, por exceso o por defecto. Entre estos factores se tienen:39 concentracin de iones hidrgeno, electrolitos intraeritrocitarios, presin parcial de bixido de carbono, aumento del 2-3-difosfoglicerato, temperatura, etctera. a) Concentracin de iones hidrgenos: A mayor concentracin de iones de hidrgeno (H+) mayor incremento de la P50 (PaO2, a la cual la hemoglobina est saturada a la mitad con oxgeno), lo que provoca disminucin de su afinidad y se libera ms oxgeno a los tejidos; ello se basa en el efecto Bhr. Por tanto, un incremento de la concentracin plasmtica de H+ determina una desviacin de la curva hacia la derecha (15 %) y una disminucin la desplaza, en una proporcin similar, hacia la izquierda. b) Electrolitos intraeritrocitarios: Un incremento del contenido de iones de K+, Na+ y Cl- intraeritrocitario tambin provoca incremento de la P50 y, por tanto, disminuye la afinidad del oxgeno por la hemoglobina. Esta reaccin se basa en el efecto salt relacionado con concentraciones de iones intraeritrocitarios. c) Niveles de la presin parcial de bixido de carbono: Un aumento del CO2 en la sangre determina iguales cambios a los descritos. Cuando difunde de la sangre hacia los alveolos provoca un descenso de la PaCO2 con elevacin del pH; ambos efectos desplazan la curva hacia la izquierda, por lo que, con una determinada presin de O2, la cantidad de oxgeno que se fija a la hemoglobina es mayor, permitiendo un transporte superior del

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mismo a los tejidos. En los capilares tisulares el CO2 que penetra en la sangre desplaza O2 de la Hb y brinda de este modo una cantidad adicional de oxgeno a los tejidos, superior a la que se hubiera separado de la hemoglobina sobre la base de la PO2 local (efecto Bhr). d) Aumento del 2-3-difosfoglicerato: Los glbulos rojos no tienen actividad metablica, pero son capaces de sintetizar, por medio de la gliclisis, algunos fosfatos orgnicos con el 2-3-difosfoglicerato (2-3-DPG), el cual se encuentra en una mayor concentracin dentro del eritrocito, constituyndose en su nica fuente de energa, desempeando, adems, un papel importante en el transporte de K+ y Na+ a travs de la membrana celular y, por ende, en la determinacin de su volumen, as como osmolaridad. Por accin cataltica de la difosfogliceromutasa (DPG-mutasa) se convierte en 1-3-DPG y posteriormente, cerca de 20 % del mismo se transforma nuevamente en 2-3-DPG. Un aumento de este ltimo disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, no obstante, que normalmente conserva la curva de disociacin desplazada algo a la derecha. En condiciones de hipoxia de ms de 3 h, la cantidad de DPG en sangre aumenta mucho, desplazando an ms la curva hacia la derecha, permitiendo con ello que se libere oxgeno hacia los tejidos a presiones parciales tan bajas como 10 mm Hg. e) Temperatura: Un aumento de la temperatura corporal provoca desviacin de la curva hacia la derecha y viceversa. Puede concluirse que, en condiciones de acidemia, en la cual existe una elevacin de los iones H+ en sangre, se produce una mayor descarga de oxgeno a una PaO2 determinada. Todo lo contrario sucede durante la alcalemia, donde existe una elevada afinidad del oxgeno por la Hb. Por ello, frente a una acidemia por hipoxia, anemia, bajo gasto cardiaco, etc., la afinidad de la Hb por el O2 es menor, facilitando la descarga de este hacia los tejidos a una determinada PaO2. Liberacin del oxgeno por la hemoglobina en los tejidos En condiciones normales (Hb, 15 g/dL; PaO2, 95 mm Hg y SaO2, 97 %), la cantidad de oxgeno transportada por la hemoglobina es de alrededor de 20 mL (Hb 1,34); sin embargo, al atravesar el capilar los tejidos, esta cantidad se reduce hasta cerca de 15 mL (con PO2 igual a 40 mm Hg) y SaO2, 75 %) de donde se concluye que en condiciones normales se consumen aproximadamente 5 mL de O2/100 mL de sangre durante cada ciclo a travs de los tejidos. En caso de paro cardiaco, la cantidad total de O 2

transportado es consumida en tan slo 4 min (20 5), margen de tiempo que se dispone para restablecer la circulacin sin que se produzcan lesiones irreversibles en algunos tejidos vitales como el encfalo. Transporte de CO2 El CO2 es producido en las clulas de los tejidos como resultante de la oxidacin, completa o no, de carbohidratos y lpidos; pasa, por gradiente de presiones, hacia la sangre, la cual es capaz de transportar hasta 3 mL de CO2 por cada 100 mL de sangre, en diferentes formas qumicas: disuelto en plasma, combinado con la hemoglobina y unido al ion bicarbonato. 1.Disuelto en el plasma: Hasta 6 o 7 % del CO2 es transportado por la sangre como tal, en solucin fsica o una pequea proporcin unida al agua, formando cido carbnico (CO3H2); otra cantidad pequea se combina con las protenas plasmticas. Esta cantidad es importante porque acta de intermediaria entre el aire del alveolo y el interior del hemate. 2.Combinado con la hemoglobina: El CO2 es capaz de combinarse con la hemoglobina en una reaccin reversible que ocurre en forma muy laxa. El compuesto formado recibe el nombre de carbaminohemoglobina (Hb + CO2). Este mecanismo permite transportar entre 15 y 25 % del CO2. Dicha reaccin no ocurre en el mismo punto de la molcula de Hb en el que se produce la reaccin con el oxgeno, de modo que le resulta factible a la hemoglobina transportar simultneamente O2 y CO2. 3.En forma de ion bicarbonato: Aproximadamente 70 % del CO2 se transporta en forma de ion bicarbonato (CO3H-), luego que entra en el glbulo rojo por difusin y se combina con el agua intraeritroctica por medio de la enzima anhidrasa carbnica, para dar lugar al cido carbnico. Ms tarde este se combina con el potasio intraeritrocitario formando el bicarbonato de potasio. Cuando su concentracin se hace alta se desdobla nuevamente en ion bicarbonato (CO3H) y potasio (K+). El ion bicarbonato sale del eritrocito y se combina con el sodio del plasma, formando el bicarbonato cido de sodio (HCO3Na), a cambio de que los iones de cloro penetren en el hemate, donde se combinan con el K+, originndose el cloruro de potasio (KCl). Al llegar al pulmn por medio del capilar pulmonar arterial (sangre venosa) ocurren los fenmenos siguientes: 1.El CO2 disuelto fsicamente pasa al alveolo por gradiente de presiones. 2.El CO2 del hemate pasa al plasma a cambio de que penetre el HCO3Na.

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3.ste se transforma en H2CO3 y al disociarse en CO2, sale al plasma y alcanza al alveolo por gradiente de presiones.

Regulacin
Es el mecanismo mediante el cual el sistema nervioso controla y regula, tanto la frecuencia como la intensidad ventilatoria, de manera que la presin parcial de O2 y CO2 en sangre arterial se mantenga en lmites normales ante las diferentes demandas, confirindole carcter automtico a tan complejo proceso, si bien por breves instantes puede ser controlado voluntariamente.70,130,131 Esta necesidad deriva de la inexistencia de un sistema de generacin de impulsos rtmicos, propios del aparato respiratorio, es decir, los msculos respiratorios no poseen automatismo; para contraerse requieren de estmulos que les llegan por los nervios intercostales y frnicos; el ritmo y la frecuencia respiratoria son mantenidos por neuronas localizadas en diversas porciones del SNC, cuya accin es modificada por estmulos aferentes qumicos y nerviosos: 1.Regulacin nerviosa: En el SNC se encuentran conjuntos de neuronas capaces de modificar la respiracin: centros bulbares y protuberanciales. a)Centros bulbares: En la sustancia reticular lateral del bulbo raqudeo se encuentran 2 grupos de neuronas que constituyen los centros inspiratorios y espiratorios: Centro inspiratorio: Se localiza a ambos lados de la lnea media, en la posicin ventral de la zona reticular. Al ser estimulado hace que los msculos inspiratorios se contraigan. Sus neuronas estn muy cerca y se interconectan estrechamente con el haz solitario que es la terminacin sensorial de los nervios vago y glosofarngeo, los que trasmiten seales sensoriales de los quimiorreceptores perifricos; los vagos tambin transitan seales sensoriales de los pulmones. Centro espiratorio: Se localiza en posicin caudal respecto al centro inspiratorio, a ambos lados de la lnea media; al distenderse los pulmones le envan impulsos que provocan, a su vez, inhibicin del centro inspiratorio, cesando la inspiracin y ocurre la espiracin pasiva, finalizada la cual, comienza otro ciclo respiratorio. b) Centros protuberanciales: Centro apneustico: Este grupo de neuronas se encarga de evitar apneusis, o paro respiratorio en inspiracin, por tanto, su funcin fundamental es excitar la inspiracin. Centro pneumotxico: Este grupo de neuronas, localizadas en la porcin anterosuperior de los

pednculos cerebrales, se encarga de inhibir la accin del apnusico. 2.Regulacin qumica: Existen elementos qumicos, tales como el O2, CO2 y concentracin de los iones H+, que actan sobre la respiracin luego que sus cambios o modificaciones de concentracin son detectados por estructuras especializadas, conocidas como quimiorreceptores, ubicados en el tallo cerebral, cayado artico y arterias carotdeas. a) Quimiorreceptores del tallo cerebral: El centro respiratorio es estimulado cuando se produce un incremento de la concentracin de iones de hidrgeno y de CO2 en el lquido cefalorraqudeo (LCR); es frenado en condiciones opuestas a las sealadas. Los cambios de estos elementos en el LCR se establecen cuando previamente son modificadas sus cantidades en sangre. b) Receptores del cayado artico y arterias carotdeas: Son sensibles a los cambios de concentracin de oxgeno en la sangre. Cuando este disminuye se produce, a travs de estos cuerpos, un estmulo del centro respiratorio; si el paciente respira oxgeno suplementario este estmulo disminuye o cesa. Adems, son estimulados por el CO2 y por concentraciones elevadas de iones de H+. 3.Receptores mecnicos: Situados en el pulmn y en la pared torcica, son capaces de detectar la distensin o el colapso pulmonar durante la inspiracin y espiracin respectivamente; se considera que estn mediados por fibras vagales aferentes, porque desaparecen luego de la seccin de los vagos. El reflejo inhibidor de la inspiracin se inicia cuando se infla el pulmn y se distienden las estructuras del parnquima; sus receptores parecen ubicados en los bronquiolos. Los receptores de la distensin se sensibilizan por congestin vascular, atelectasias, reacciones a la histamina, etc.; este reflejo es conocido como de Hering y Breuer.70,128 Al examinar los componentes del aparato respiratorio se observa la estrecha relacin entre todos ellos, de manera que se puede concluir que para realizar normalmente su funcin depende de los diferentes elementos que se acaban de analizar. A manera de resumen los factores de una buena funcin respiratoria son: a) Va area intacta y permeable. b) Caja torcica adecuada. c) Integridad de la membrana alveolocapilar. d) Elasticidad pulmonar correcta. e) Regulacin nerviosa de la respiracin. f) Concentracin apropiada de los gases respiratorios. g) Gasto cardiaco adecuado.

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Etiofisiopatogenia del asma bronquial
Etiopatogenia
A pesar de su alta prevalencia, todava no se conoce la causa (o causas) que provocan el asma bronquial (AB). En esta enfermedad, adems de la reconocida obstruccin bronquial reversible, se acepta tambin la presencia de un proceso inflamatorio de la mucosa bronquial y para explicar las numerosas hiptesis etiopatognicas se apoyan en la existencia, bien documentada, de ciertas condiciones asociadas a la aparicin del asma, entre estas la herencia, la atopia, infecciones y otras. Hoy se acepta que es la interaccin entre la gentica y los elementos ambientales (definidos en trminos de estilo de vida occidental, dieta refinada, exposicin a los alergenos o a patrones de infecciones virales en pocas tempranas de la niez, tabaquismo materno y otros), lo que determina la prevalencia real de la enfermedad. No obstante que los factores genticos sean per se, importantes en la determinacin de una tendencia a desarrollar AB.25,29,113,122 Un nmero importante de factores ambientales interactan determinando o incrementando la inflamacin de las vas areas; son conocidos como factores inflamatorios, predisponentes o inductores. Otro grupo, formado por los factores broncoconstrictores, desencadenantes, agravantes, o triggers, provocan broncoconstriccin en sujetos que estn listos para tener asma o hiperrespuesta de las vas areas. La categorizacin de ambos tipos de estmulos, los broncoconstrictgenos y los proinflamatorios, facilita la comprensin posterior de la fisiopatogenia del asma y su identificacin se convierte en elemento muy valioso para un tratamiento integral. Entre los factores que aumentan estos estmulos se encuentran:22,132 1. Factores que aumentan la inflamacin: a) Factores genticos. b) Factores atpicos. Alergenos inhalados. c) Factores ocupacionales (sensibilizantes qumicos de bajo peso molecular). d) Infecciones del tracto respiratorio (virales, micoplasma, etc.). e) Irritantes qumicos (gases dainos a concentraciones altas, ozono, etc.). f) Reflujo gastroesofgico. g) Menstruacin. h) Algunos elementos de los cambios de clima. 2.Factores broncoconstrictivos: a) Cambios fsicos: Ejercicios fsicos. Aire fro. b) Exposiciones emocionales extremas: Rerse, sorpresas agradables, disgustos. Alteraciones psquicas. c) Hiperventilacin. d) Inhalacin de irritantes (irritgenos). e) Algunos elementos de la contaminacin ambiental. f) Algunos elementos de los cambios de clima. 3.Broncoconstrictivos severos: a) Medicamentos: Aspirina y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Bloqueadores -adrenrgicos. Captopril, enalapril. Medicamentos inyectables que provocan crisis alrgica. b) Alergenos, aditivos alimentarios o inhalados a altas dosis o con extrema sensibilidad. c) Picaduras, caros.

Aspectos genticos
Hasta ahora no se ha logrado descubrir el gen del asma. Las dificultades para estudiar el AB como un fenotipo clnico parten de la existencia, claramente identificadas, de subgrupos de asmas, como por ejemplo, la extrnseca, la intrnseca y el asma ocupacional, lo que hace pensar que la herencia de sucedneos del asma es mayor que la heritabilidad del asma misma. Una muestra de ello es que la de la IgE es mayor que la de la hiperreactividad bronquial (HRB) y la de esta es mayor que la de la atopia o el asma. Se ha postulado una herencia separada para la atopia y para la disnea por broncospasmo y ms recientemente que la transmisin gentica de la HRB es independiente de la atopia. Esta propuesta de que la atopia y el asma se heredan independientemente no invalida el concepto de que la atopia, a su vez, puede aumentar la probabilidad de que un determinado sujeto desarrolle el AB si tambin est presente la susceptibilidad gentica para esta. Estas nuevas variables podran explicarse por los resultados de los estudios sobre gemelos y familias, los cuales han demostrado que el asma es una enfermedad hereditaria

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y que no se trata de un padecimiento provocado por defecto en un solo gen, sino ms bien por un trastorno polignico. 27,69,133,134 Estas variables comienzan a esclarecerse. Se seala actualmente que la tendencia a la hiperreactividad bronquial estara determinada por un gen en relacin estrecha con el receptor IgE en el cromosoma 11q13. La presencia de un gen exclusivo para la hiperreactividad bronquial podra explicar el asma intrnseca o criptognica, mientras que un gen para atopia explicara el asma alrgica tpica, asociada con rinitis o eczema. La herencia de ambos genes dara lugar a una mayor susceptibilidad a la hiperreactividad bronquial y a un aumento de la probabilidad de desarrollar asma en un individuo atpico.23 Estudios hechos en familias y en gemelos monocigticos (en los que la coincidencia de asma no es completa) sugieren que, aunque los factores genticos tienen influencia en la aparicin del asma, los factores ambientales son ms importantes, de tal manera que hoy es aceptado por muchos que para que un individuo desarrolle asma debe tener antes predisposicin gentica a la enfermedad y quedar expuesto a precipitantes ambientales apropiados. En esta interaccin entre influencias genticas y el medio an no se conocen sus contribuciones relativas.123-125,134 Existe un hecho cierto: 50 % de los nios con AB tienen una historia familiar de asma, sobre todo aquellos que son atpicos. Se acepta que las cantidades de IgE srica se encuentran bajo control gentico, aunque el modo de heredarla no est claro. Desde 1989 los estudios moleculares indican que el gen de la atopia por medio de la reactividad IgE est localizado en el cromosoma 11q13 y se sugiere que su herencia sea dominante, codominante, recesiva y poligentica (numerosos familiares padecen de atopia). Para muchos autores, en el origen del asma y enfermedades afines, tales como rinitis alrgica, se encuentra una atopia que, aunque trasmitida genticamente, parece ser el resultado, tanto de un factor gentico como medioambiental, siendo el primer elemento el ms importante factor de riesgo, puesto que del factor gentico depende la identificacin de los infantes con alto riesgo para desarrollar enfermedades atpicas, lo cual permitira tomar medidas preventivas.18,69,134-139 Es bueno recordar que no todas las personas alrgicas padecen de asma y que muchos asmticos no son alrgicos. Los estudios epidemiolgicos han demostrado que, a pesar de que un alto porcentaje de la poblacin es atpica (a juzgar por las pruebas cutneas), solamente una parte es asmtica. A su favor est que ha sido demostrada la existencia de mastocitos viables en el mucus que estn en la luz de la trquea y de los gruesos bronquios, es decir, se degranulan en cuanto se ponen en contacto con el antgeno especfico. Hoy da se acepta que, tanto la predisposicin gentica como la

posterior exposicin ambiental al alergeno constituyen un proceso integral conducente al desarrollo del asma.25,70,81,114,121 En el estudio de los genes implicados en el asma y la atopia se examinan cules podran predisponer al desarrollo de enfermedades alrgicas; para ello se emplea el tamizaje genmico y la identificacin de genes candidatos que podran ser responsables del trastorno. El tamizaje genmico a travs de todo el genoma humano pudiera identificar subfenotipos de asma que expliquen eventos comunes en esta enfermedad; ello permitira detectar a los individuos con alto riesgo de padecerla, las terapias genticas con blanco especfico y, a su vez, disponer de nuevos agentes teraputicos, as como nuevos enfoques hacia la inmunizacin; por ejemplo anticuerpos anti-IgE. En estudios ms recientes se han identificados loci genticos que podran ser importantes en el desarrollo de enfermedades alrgicas: antgeno leucocitarios humanos HLA, genes para una familia de citocinas, gen receptor de alta afinidad para IgE, gen para el receptor de glucocorticoides.23,25,140 Antgenos leucocitarios humanos HLA Los antgenos leucocitarios humanos HLA-II localizados en el cromosoma 6p, con 3 subclases (DR, DQ y DP), se encuentran en los linfocitos B, linfocitos T activados, especialmente CD-4+, monocitos y macrfagos, lo cual asegura que la respuesta IgE especfica para los diversos alergenos tiene un polimorfismo gentico. Genes para una familia de citocinas El cromosoma 5q, el ms estudiado en este momento, contiene un gran nmero de genes potenciales candidatos causantes del desarrollo del asma; entre estos se citan los racimos de citocinas Th2 (interleucinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13) y el gen de los receptores 2-adrenrgicos. Los genes para esta familia de citocinas han sido ubicados en el brazo largo del cromosoma 5, entre 5q22 y 5q31.25,134,141 Gen del receptor de alta afinidad para IgE El receptor de alta afinidad para la IgE (FcR1) est en el cromosoma 11q13 y sera el responsable de la produccin de IgE con independencia del antgeno o de la IgE total. La subunidad del FcR1 est situada en el cromosoma 11 y el adrenorreceptor 2 en el cromosoma 5q, en el cual los polimorfismos de la regin N terminal han sido vinculados con la severidad del padecimiento en poblaciones asmticas (ello permitira esperar que mutaciones funcionalmente relevantes pudieran alterar el comportamiento de las vas respiratorias).25,134,141-143 Ms recientemente ha sido descrita la asociacin del polimorfismo del aminocido 27 (glutamina a

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glutamato) en el adrenoceptor 2 (5q31) con la IgE, en familias con numerosos miembros asmticos, de donde se especula la gran relevancia que tendra las mutaciones de esos genes en los sucedneos del fenotipo asma.134 Otro hecho muy interesante derivado del estudio del trabajo del polimorfismo del adrenoceptor 2 es aquel que se refiere a la respuesta del paciente asmtico al tratamiento, sobre la base de que tambin puede ser determinado genticamente en parte. Existen 2 variantes comunes de este gen adrenoceptor (Arg-G16 y Gln-Glu27) para alterar la forma mediante la cual el receptor regula en forma decreciente (down regulating) una mayor extensin que el Arg16 y Glu27 del receptor; por ejemplo, la forma Gly16 del receptor es asociada con el asma nocturna y con la taquifilaxia a los efectos broncodilatadores de la dosis crnica con los agonistas . Es bueno sealar que la sustitucin de aminocidos dentro de la cadena del receptor IgE de alta afinidad (FcR1), reconocido en 1994, ha permitido sustituciones especficas en los aminocidos 181 y 183 en poblaciones de familias atpicas.134,144 Gen para el receptor de glucocorticoides Tambin el receptor glucocorticoideo ha sido analizado en busca de mutantes dentro de un gen que pueda explicar la resistencia a los glucocorticoides. Hoy se seala que parece estar en el cromosoma 5q32-q33 (junto con el gen para el receptor 2-adrenrgico). Se les atribuye algn papel en la produccin de IgE total, HRB y asma bronquial. Se ha sealado, recientemente, que existe una unin entre asma y el cromosoma 12, para el cual existen otros aspirantes como los genes para el interfern-. , la forma constitutiva de la sintetasa del xido ntrico, el factor de crecimiento de los mastocitos y el factor-1 de crecimiento insulnico. A continuacin se resumen los genes candidatos (cuadro 6):23

Alergenos
Hoy se acepta que la variedad y grado de exposicin a los alergenos durante la niez puede determinar el lugar y especificidad de enfermedad alrgica en las vas respiratorias. Los alergenos, considerados la causa desencadenante ms frecuente e importante de las crisis agudas de asma bronquial, son compuestos qumicos orgnicos de alto peso molecular, frecuentemente protenas o compuestos de protenas y otras materias. La mayora son finas partculas de polvo orgnico con un tamao menor a las 10 m, lo que presupone masas con un dimetro aerodinmico. Otros pocos son gotas de aerosoles o gases.22,135 Cada vez es ms evidente la importancia de la carga antignica en el desarrollo, tanto de la atopia como del AB. La mayora de los asmticos son atpicos y en poblaciones de nios y adultos la HRB est asociada con la atopia (medida por los test cutneos) en tal forma que los autores sealan que, cuanto ms severa sea la HRB, ms severa es la atopia. En el orden prctico esto se ratifica cuando al retirar al paciente de la exposicin a los alergenos disminuye la severidad del asma clnica y de la HRB. El origen de los alergenos debe ser evaluado sobre 3 posibilidades:32,145 1.Alergenos originados fuera del hogar y en toda la comunidad. 2.Alergenos originados en el ambiente del hogar. 3.Alergenos ocupacionales. La participacin de los alergenos en el aire dentro del hogar (aeroalergenos) ha sido ms fcil de describir que de caracterizar. Son, con mucho, los ms importantes factores desencadenantes de la inflamacin de las vas areas y de la hiperrespuesta bronquial (HRB). La mayora son plenes, esporas de hongos, secreciones, excreciones o caspas de animales, artrpodos residentes en la casa, protenas animales contenidas en el polvo domstico, por ejemplo, partculas de caros, cucarachas, etc.; en ocasiones el polen y los hongos de fuentes externas tambin pueden penetrar en el hogar y estar presentes junto a los sealados.146 Estos alergenos provocan asma por medio de una hipersensibilidad inmediata; sin embargo, se acepta que la alergia a los caros se relaciona ms con la dermatitis atpica que con el asma, aunque otros autores, por el contrario, sealan que la disminucin de la exposicin a los caros hace disminuir la hiperreactividad bronquial. Los estudios clnicos han mostrado de forma convincente, que la inhalacin de caros del polvo domstico causa asma y que un incremento de la exposicin es considerado como un factor de gran riesgo de asma en adultos, a tal punto que una exposicin a concentraciones superiores a 10 g/g, multiplica por 4 la prevalencia del asma en nios.18,146

Cuadro 6 Genes candidatos y asma bronquial

Genes 2AR 5-LO FcR1 () IL-4 Receptor de clulas T Asociacin IgE Asma Atopia Unin IgE Atopia IgE? IgE

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Por supuesto, existen alergenos que son introducidos al organismo por otras vas, por ejemplo, los ingeridos con los alimentos, inoculados por inyecciones, picadas de insectos, etc. y que son capaces de ocasionar reacciones de hipersensibilidad que, en ocasiones, afectan principalmente los pulmones.22,128,131,147 En los ltimos aos se ha analizado la clasificacin de Gell y Combs, en la cual los 3 primeros grupos corresponden a la antiguamente llamada hipersensibilidad humoral mediada por anticuerpos, mientras que el cuarto grupo incluye manifestaciones de hipersensibilidad no mediada por anticuerpos, sino por linfocitos T y sus productos, las linfocinas, correspondindose con la hipersensibilidad celular o tarda. A la luz de estos hechos se sabe que los antgenos inhalados producen anticuerpos precipitantes, principalmente IgG y, tras un perodo de sensibilizacin, los nuevos contactos con el alergeno dan lugar a la formacin de complejos antgenoanticuerpos que fijan el complemento, siendo responsables de la reaccin alrgica inflamatoria que puede alcanzar, inclusive, los espacios alveolares.99,115,116 Los anticuerpos o inmunoglobulinas son las molculas de reconocimiento o receptores especficos para el antgeno de los linfocitos B que, al alcanzar su estadio final de diferenciacin, se transforman en clulas plasmticas, estos receptores desaparecen de la superficie celular y pasan a ser secretados. Estas molculas circulan por la sangre y por la linfa donde se unen a los antgenos. Cada linfocito B puede producir y secretar inmunoglobulinas de la misma especificidad a las que se hallan en su superficie. A pesar de que las molculas del anticuerpo en su conjunto son muy heterogneas, todas tienen una misma estructura bsica: 2 cadenas pesadas idnticas y 2 cadenas ligeras idnticas, con 2 sitios de unin al antgeno. Los anticuerpos se pueden dividir en 5 clases en funcin de las cadenas pesadas que expresen: G (. ), M (), A (), D () y E (), y en 2 clases en funcin de las cadenas ligeras: . y . . La comparacin de las secuencias de diferentes molculas de IgG ha permitido demostrar la existencia de 4 subclases: IgG-1, IgG-2, IgG-3 e IgG-4.148 La etiopatogenia inmunoalrgica, valorada con fuerza en el AB atpica extrnseca, surge en la mitad del siglo XX con una aceptacin general no exenta de objeciones. Formulada en los aos sesenta, plantea que un individuo con antecedentes familiares o personales de alergia (atopia) posee un aparato inmunolgico genticamente condicionado para la produccin de inmunoglobulinas E en cantidades mayores que un individuo normal frente a iguales estmulos, habitualmente alergenos presentes en el medio ambiente, responsables de una sensibilizacin natural a travs de las mucosas, por va inhalatoria o digestiva. Cada da es mayor la informacin que enfatiza la relacin entre atopia (en trminos de inmunoglobulina E srica total, o IgE), tanto con la hiperrespuesta bron-

quial como con el asma clnica, relacin particularmente fuerte en los pacientes con debut temprano de su atopia. La penetracin de este alergeno dar lugar a la formacin no slo de grandes cantidades de IgE especficas, sino que, mediante la fijacin por su fragmento Fc en los receptores de membrana que, a tales efectos, disponen los mastocitos peribronquiales y bronquiales, provocan su sensibilizacin cuando ello ocurre en cantidades suficientes.22,70,77,97,120,149 Si el mismo alergeno (con igual determinante antignica) penetra en el rbol bronquial de un sujeto sensibilizado, se une al fragmento Fab de 2 inmunoglobulinas E fijadas a la membrana de los mastocitos sensibilizados, forman un puente y provocan la degranulacin de los mastocitos, con liberacin de aminas vasoactivas, principalmente la histamina y derivados del cido araquidnico, como resultado de las modificaciones que ocurren en los fosfolpidos de la membrana. Estos eventos conducen a una reaccin en cadena que se deja sentir sobre los polimorfonucleares neutrfilos, eosinfilos, plaquetas y otros factores de la coagulacin y el complemento, dando lugar a un proceso inflamatorio alrgico que acta sobre los msculos de los bronquiolos terminales (msculos de Reissensen), y provoca su contraccin, edema e ingurgitacin de la mucosa, discrinia de las glndulas mucosas y caliciformes, y con ello, el deterioro de la mucosa, as como del aparato mucociliar.70,77,83 Como quiera que estos eventos afectan a un gran nmero o la casi totalidad de los bronquiolos terminales, se produce un aumento de la resistencia al flujo de aire, que se manifiesta por la cada del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) con traduccin clnica, en el momento oportuno, de disnea espiratoria, hiperinflacin pulmonar, roncos y sibilantes, pudiendo llegar, con el agravamiento del cuadro, a modificaciones de la gasometra y el equilibrio cido-base.73,81,149 No obstante estas particularidades, es bueno tener en cuenta que los pacientes en los cuales los alergenos provocan ataques de asma, con frecuencia tambin la tienen por otras razones. Adems, ellos raramente son sensibles a un solo antgeno del medio ambiente; asimismo, la presencia del anticuerpo de la IgE a un alergeno del ambiente no necesariamente significa que el antgeno es causante del AB, ya que puede reflejar ms una exposicin pasada que actual, o el antgeno puede estar presente en cantidades no suficientes para provocar los sntomas. Por este motivo, para hablar de criterio diagnstico de AB a causa de un alergeno en particular, es obligado basarse en la presencia del anticuerpo IgE y los sntomas o los cambios de la funcin pulmonar contra una exposicin natural al antgeno o la existencia de un test de provocacin bronquial (TPB) positivo a este.

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Sin embargo, estos criterios tienen sus fallos porque, por ejemplo, un test de provocacin bronquial positivo, puede significar simplemente que el individuo tiene anticuerpos IgE para el antgeno de que se trate y no que la exposicin a este antgeno es la causante del AB. Es ms, se considera que entre 60 y 80 % de las personas con AB de todas las edades en la comunidad tienen, por lo menos algn episodio inducido por un antgeno, y que entre 5 y 15 % de los pacientes con asma severa, suficiente para su ingreso en el hospital, tienen un componente alrgico.145

Contaminacin del ambiente laboral

La presencia de alergenos desencadenantes de asma en el lugar de trabajo (alergenos qumicos de bajo peso molecular) ha dado lugar al concepto de asma ocupacional, ya que su aparicin se debe, completamente o en parte, a la presencia de los mismos en el rea de trabajo. Estos pacientes (de 5 a 10 % de los asmticos adultos) con posterioridad tambin presentan hiperrespuesta a estmulos inespecficos; por ejemplo, al ejercicio, aire fro y seco, calor excesivo y niebla. Entre estos tipos de alergenos estn los alergenos vegetales, que incluyen el polvo de la raz del konyac liberado durante el proceso de secado y deshilado de esta, el polvo de madera de cedro rojo occidental, granos, por ejemplo, el polvo del frijol de soya que contamina el ambiente durante la descarga de un barco, otros vegetales, etctera. Los alergenos animales se destacan en la industria de ostras y perlas y en la sericultura (produccin de seda), animales de laboratorio, etc.; en el primer caso el asma por ascidias puede desarrollarse en trabajadores sensibles a los fluidos orgnicos de algunos de los 4 tipos de ascidias que se adhieren a la concha de las ostras, etctera. Los alergenos qumicos son comunes e incluyen polvos farmacuticos, isocianatos y diisocianato de tolueno (en la industria del plstico) y biscromato (en la industria del cemento y en el niquelado), colorantes, metales y otros compuestos qumicos. La exposicin a altas concentraciones de gases txicos (cloro por ejemplo) o humo pueden producir inflamacin aguda de las vas areas con hiperrespuesta bronquial y sntomas persistentes. Esta condicin ha sido denominada sndrome de disfuncin de la reactividad de las vas areas. Otros ejemplos son los aerosoles para el cabello, vapores de gasolina o productos de limpieza domstica. Esta asociacin permite identificar las profesiones y oficios correspondientes, por ejemplo, se seala el pulmn del granjero, bagazosis, pulmn del aficionado a los pjaros, pulmn del fabricante de tatamis, hipersensibilidad a hongos tipo shiitake, nameko y pleurotus florida, etctera.18,150 Siempre se debe pensar en esta posibilidad etiolgica en aquellos asmticos que debutan tardamente y

en los cuales no se haya podido demostrar otra causa. Muchos de estos pacientes manifiestan neumonitis por hipersensibilidad luego de una exposicin ambiental sospechosa, o sntomas intermitentes, sistmicos y respiratorios, parecidos a una bronquitis, con disnea progresiva. Inmunolgicamente, la piel reacciona contra el antgeno en 80 % de los casos de forma inmediata y 100 % de forma tarda. Estos alergenos de bajo peso molecular (BPM) actan de una manera anloga a los alergenos IgE-mediados, ya que producen una hipersensibilidad presumiblemente mediada por mecanismos inmunolgicos, pero que no parece involucrar a la IgE. La importancia de determinar cules son estos alergenos est relacionada con la posibilidad de curar a estos pacientes luego de controlar su medio ambiente (estos aspectos se abordan ms profundamente en el tema asma ocupacional).18,19,22

Contaminacin ambiental no laboral

Aunque es ampliamente aceptado que la polucin del aire puede incrementar la prevalencia de asma, no todos los estudios recientes sustentan este concepto, porque consideran que estos aspectos se relacionan ms con la respuesta del asmtico que con su posible papel etiolgico en el desarrollo del asma. Para la mayora, el medio aparece como una causa importante de la morbilidad y mortalidad por AB. Numerosos estudios han demostrado la relacin estrecha existente entre el incremento de ozono y xido de sulfuro y el aumento de los ingresos de pacientes y de la mortalidad por asma. Otros han demostrado que la inhalacin durante el ejercicio, en un ambiente con ciertos niveles de dixido de sulfuro (SO2), cido sulfrico, ozono y xido de nitrgeno (NO2), puede causar broncoconstriccin aguda. Es bien conocido que los asmticos son particularmente sensibles al dixido de sulfuro, y que sus niveles altos, solo o en combinacin con el dixido de nitrgeno inhalado durante el ejercicio fsico pueden provocar disminucin de la funcin pulmonar (la respuesta broncoconstrictora es evidente pocos minutos despus de la exposicin); tambin puede provocar incremento o desarrollo de HRB (su ausencia no necesariamente descarta el dao inducido por estos contaminantes oxidantes), e incremento en la resistencia de las vas areas; todas estas consecuencias responden bien a los agonistas -adrenrgicos, o pueden ser parcialmente bloqueadas por administracin previa de cromoglicato de sodio, atropina, bromuro de ipratropium o antagonistas de los receptores H-1. La exposicin al ozono, incluso por corto tiempo, puede provocar descamacin de clulas epiteliales bronquiales en sujetos saludables, incrementando los sntomas respiratorios y disminuir la funcin pulmonar en

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asociacin; otro ejemplo comn, es estar expuesto a las partculas de diesel en el escape de los gases de motores (uno de los principales constituyentes del polvo de la ciudad) es capaz de provocar incremento de la produccin local de IgE.19,34,151 Fumador activo Dentro de los factores desencadenantes de broncoconstriccin en el AB (aunque no inflamacin de las vas areas) est el humo del cigarro, capaz de actuar como un irritante inhalado. El hbito de fumar est asociado a una elevacin de las concentraciones de IgE srica y se ha reportado incremento de la sensibilizacin a alergenos ocupacionales en pacientes fumadores; tambin ha sido asociado con la HRB, aunque su efecto es ms marcado en grupos de edades mayores. En el asmtico se ha demostrado que la exposicin al humo del cigarro aumenta la respuesta a la histamina, efecto menos evidente en pacientes asmticos fumadores; cuando los padres fuman se ha reportado un incremento de HRB en los nios y en la necesidad de llevarlos al cuerpo de guardia con crisis de AB. Estudios poblacionales en adultos indican que el fumar activamente, si bien se asocia al incremento de la concentracin srica de IgE total no se comporta as con el incremento de la reactividad de los test cutneos para la alergia. El fumar parece que predispone a la hipersensibilidad tipo I a numerosos antgenos especficos inhalados presentes en situaciones ocupacionales, aunque no hay evidencias de que fumar activamente predisponga a la poblacin a la sensibilizacin a los alergenos comunes del medio ambiente. Es bueno recordar que los fumadores con obstruccin del flujo areo tienen HRB correlacionada muy fuertemente con el grado de obstruccin y su respuesta tiene algunas diferencias con otras formas de HRB vistas en el AB.152-158 En cada puff de un cigarrillo son inhaladas cerca de 1016 a 1017 molculas. Los oxidantes in vitro inactivan la -1-inhibidor de la proteinasa, provocando un desbalance entre proteasa/antiproteasa, relacin con mayor importancia en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y en los asmticos fumadores. La carga de oxidantes en el fumador se aumenta por la liberacin de intermediarios reactivos del oxgeno a partir de los leucocitos, tanto en sangre como en los espacios areos distales, sumada a la provocada, de forma directa por el humo del cigarro. La HRB que este produce en los cobayos ha sido considerada un fenmeno que implica neuropptidos y, posiblemente, otros mecanismos.18 Los principales componentes del humo del tabaco, en las diferentes fases de su combustin, son los siguientes: 159 1.Fase de partculas: a) Fraccin neutral:

Benzo(a)pirene. Debenz(a,h)antraceno. 5-metilcriseno. Benzofluorantenos. b) Fraccin bsica: Nicotina. N-nitrosonornicotina. c) Fraccin acdica: Catecol. Promotor tumor no identificado. d) Residuos: Nquel (sustancia carcinogentica). Cadmio (sustancia carcinogentica). Polonio radiactivo. 2. Fase de vapor: a) Hidracina. b) Clorovinil (sustancia carcinogentica). c) Uretano. d) Formaldehdo (sustancia carcinogentica). e) xido de nitrgeno. f) N-nitrosodietilamina. Fumador pasivo La exposicin a fumar, involuntaria o activamente, difiere cuantitativa y en alguna medida, cualitativamente. A causa de la baja temperatura en el cono de combustin de los cigarrillos sin llama, la mayor parte de los productos de pirlisis estn enriquecidos en el humo fuera de la corriente en comparacin con el humo de la corriente principal, determinando que algunas sustancias txicas y carcinognicas tengan concentraciones mayores; sin embargo, la dilucin del humo en el aire reduce marcadamente las concentraciones inhaladas por el fumador involuntario en comparacin con las inhaladas por el fumador activo. Se ha reportado por numerosas publicaciones que la exposicin, durante la niez, a un ambiente de humo de tabaco est asociada con una mayor prevalencia del asma, sibilancia e HRB. Tambin se ha sealado una estrecha relacin entre la severidad de las crisis asmticas del nio en el hogar y el hbito de fumar de las madres, aunque en ellos no est claro si el humo inhalado acta como una causa primaria de inflamacin de las vas areas o si interacta con otros factores desencadenantes, por ejemplo los alergenos inhalados, para incrementar la severidad del asma. Cuando se compara el efecto de la exposicin pasiva al humo del tabaco, estudiando nios expuestos y no expuestos, se han observado los efectos siguientes: 160,161 1.Los lactantes y nios mayores expuestos pasivamente al humo del tabaco de los padres fumadores presentan sntomas respiratorios (sibilancias) que requieren atencin urgente.

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2.El riesgo de desarrollar asma en los hijos de madres que fuman ms de 10 cigarrillos por da en el domicilio, es 2,5 veces mayor respecto a los hijos de madres no fumadoras o que fuman menos de 10 cigarrillos por da. 3.En domicilios de padres fumadores residen 63 % de los nios asmticos. 4.Los varones demuestran ms sensibilidad a la exposicin pasiva al humo del tabaco que las nias y los efectos adversos aumentan con la edad, as como con la duracin de la exposicin. 5.La HRB empeora en aquellos nios asmticos que son fumadores pasivos. Se ha sealado con mucho nfasis que el hecho de que los padres fumen determina un incremento superior a 30 % de incidencia en la frecuencia de tos y sibilancia en sus hijos; incluye una reduccin del crecimiento de la VEF1 en nios de madres que fuman cigarrillos. La relacin entre hidroxiprolina y creatinina en la orina ha sido utilizada por investigadores japoneses como un marcador de dao pulmonar y se ha observado que esta relacin aumenta a mayor exposicin del humo del cigarro. Cabe sealar que numerosos trabajos refieren incremento del riesgo de cncer en mujeres casadas con hombres fumadores.162 Con lo expuesto hay datos suficientes para poder afirmar que la exposicin pasiva al humo del tabaco influye negativamente en el nio asmtico, aumentando la prevalencia, los sntomas y su intensidad, la HRB y disminuyendo la funcin pulmonar.161

Dieta
En 1987 en Inglaterra se estim que en 1,7 % de 18 582 pacientes se reportaron ataques de asma relacionados con alimentos especficos. Una reevaluacin de la prevalencia de asma entre continentes ratifica las diferencias entre ellos sobre la base de diferentes estatus socioeconmicos. No obstante estos argumentos, an no existe una explicacin fisiolgica para los resultados de esta especulacin. Una dieta rica en sodio ha sido asociada con una hiperrespuesta bronquial. Se ha sealado la aparente relacin entre el incremento de la prevalencia de AB en sociedades que se estn desarrollando econmicamente, o donde existe una urbanizacin significativa, y el hecho cierto de que estas sociedades han elevado su consumo de sal, plantendose la hiptesis de que tal alteracin diettica pudiera potencializar la HRB, que en animales y humanos ha sido relacionada con la elevacin de la actividad de la Na+/K+ ATPase. En el momento actual la etiopatogenia del asma bronquial se vincula a la dinmica del ion calcio (Ca++) y su protena portadora, la calmodulina, en el sentido de que todo mecanismo capaz de abrir los canales de calcio y permitir la penetracin de este en la clula provoca la contraccin muscular; el fenmeno contrario determina relajacin; lamentablemente, hasta el momento no ha podido ser demostrado el efecto teraputico de los antagonistas del calcio, como el verapamilo, en el tratamiento del asma bronquial. En algunos trabajos se vincula la mortalidad por asma en hombres adultos con las altas cantidades de sal de sus comidas, resultados que no han sido reportados en la mujer. Un estudio realizado en Inglaterra, en 138 hombres, para buscar la correlacin entre la excrecin urinaria de sodio en 24 h y la reactividad bronquial medida por la prueba de histamina, mostr que exista una dependencia entre la ingestin de sal en la dieta y la respuesta bronquial. Otro elemento que apoya el papel de la sal en el asma bronquial es la posible relacin entre AB e hipertensin arterial. Se conoce que la ingestin diaria de sal se relaciona con la presin arterial, lo que hara pensar, en igual sentido, si ciertamente el asma tiene relacin con la ingestin de sal y si esta tiene igual papel en la etiologa del AB, teniendo cierta lgica sugerir que un extra de sal agregada a la dieta puede potenciar los mecanismos del AB.46,165-168 Se ha reportado en los asmticos la existencia de una relacin entre las alteraciones de la funcin pulmonar o de la respuesta bronquial a la histamina o metacolina y los niveles sricos de cido ascrbico, aunque para otros autores, la administracin diaria de vitamina C ejerce pequeos efectos beneficiosos sobre el AB (pero no se tiene idea de s este efecto posee significacin clnica). Asimismo, ha sido reportada una asociacin negativa entre la ingestin de niacina y la

Medicamentos
Numerosos medicamentos se relacionan de forma peligrosa con el desarrollo del asma bronquial. En los pacientes asmticos sensibles a la aspirina y a los antiinflamatorios no esteroides o uno de estos, el cuadro clnico provocado puede llegar a ser catastrfico, lo que obliga a alejar estos medicamentos. En los casos de urticaria crnica, entidad tpicamente atpica, los salicilatos son capaces de agravar el rash entre 20 y 50 % de estos pacientes. Es bueno recordar que los salicilatos del tipo no acetilado son frecuentes en la dieta. Se ha reportado en muy pocos pacientes exacerbacin de AB crnica durante el tratamiento con captopril y enalapril; varias son las explicaciones brindadas, una de estas la relaciona con una disminucin del catabolismo de la sustancia P, potente sustancia broncoconstrictora a causa de estos inhibidores de la enzima anticonvertidora; otra seala que se produce una accin preventiva por la acumulacin de AMPc en el msculo liso bronquial respiratorio con lo que disminuye el efecto broncodilatador de los agonistas -adrenrgicos.132,163,164

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broncoconstriccin, as como un efecto inverso ante la ingestin de cobre. Se ha sealado cierta relacin entre AB, y cantidades reducidas de selenio en sangre y determinados niveles de la glutatin-peroxidasa. Desde la dcada de 1930 se sabe que el magnesio acta como broncodilatador en el asma. 69,164,165,169 El consumo de vegetales como el pimentn, el tomillo, las ensaladas curry, las ciruelas pasas, etc., elevan ostensiblemente la cantidad de salicilatos en sangre, cuestin que se ha de tener en cuenta con los pacientes asmticos sensibles a la aspirina o en los que sufren de urticaria crnica. La dosis capaz de iniciar esta reaccin es de 30 mg, cifra inferior a las presentes en determinados alimentos, como por ejemplo, en el adobo curry (218 mg), pimentn (203 mg), tomillo (183 mg); la frambuesa contiene 5 mg, la ciruela pasa de 7 a 8 mg y el jugo de tomate entre 1 y 2,5 mg. Las dietas con ausencia de salicilatos en los alimentos no han mostrado efectos en el curso del AB.164

1.Edad menor de 5 aos. 2.Historia familiar de enfermedad alrgica. 3.Infeccin respiratoria por virus sincitial respiratorio, influenza, parainfluenza, cornavirus, rinovirus y Mycobacterium pneumoniae. 4.Sexo masculino. 5.Existencia de hiperreactividad bronquial previa. Los estudios en adultos sugieren que una pequea proporcin de todas las exacerbaciones asmticas (cerca 6 %) es por infecciones. En ellos, la evidencia de relacin entre AB, infecciones virales y cambios de estaciones es mucho mayor. Se plantea que la regulacin autonmica es el mecanismo de mayor probabilidad, ms que el aumento de la HRB inespecfica. A este se debe la disminucin de la respuesta celular a los -adrenrgicos bronquiales, la liberacin de enzimas lisosmicas y aumento de la inflamacin. En general se acepta que las infecciones virales influyen en una mayor respuesta de efectos inflamatorios que los causados por la exposicin a alergenos y que actan en concierto con otros factores desencadenantes.170,171 En la prctica diaria es realmente difcil diferenciar los sntomas de una infeccin viral del tracto respiratorio alto de aquellos por empeoramiento del AB; tambin est la gran dificultad para demostrar la infeccin viral por cultivo, al existir, por ejemplo, ms de 100 serotipos diferentes del virus ms comn, el rinovirus. Esto hace que la relacin virus/asma bronquial no sea siempre evidenciable.41,42 Algunos autores estn en contra de la hiptesis de que las infecciones virales per se, pueden ser un factor predisponente para el desarrollo de asma en sujetos susceptibles. Muy por el contrario, sealan que podran incluso ser un factor protector, ya que pueden, por un lado, determinar la aparicin de atopia y por el otro proteger al paciente contra esta. Las apreciaciones estn basadas en observaciones epidemiolgicas de que en los hijos menores aparecen ms infecciones respiratorias virales y desarrollan menos asma bronquial que sus hermanos mayores y que la respuesta inmune a infecciones virales, sera de tipo celular Th1 a diferencia de la de alergenos que es de tipo humoral Th2.41,42,85,172-174 Tambin ha sido mencionada la estrecha relacin etiolgica entre el asma y la sinusitis bacteriana por el hecho de que es frecuente encontrar esta asociacin en el asmtico. Se plantea que las infecciones sinusales podran actuar como un factor desencadenante, porque estas, al igual que las infecciones bronquiales, son secundarias al edema de la mucosa, la hipersecrecin, as como la disfuncin ciliar y porque coincidiendo con el tratamiento antibacteriano o quirrgico de la sinusitis ocurre una mejora del AB.41,56,174,175 Durante la dcada de 1990 se ha detectado la emergencia de nuevos patgenos respiratorios. Primero fue la Legionella pneumophila, despus la Branhamella

Infecciones
Los asmticos son ms propensos a las infecciones respiratorias vricas que los sujetos normales. Sin embargo, no hay evidencias documentadas de que las infecciones virales inicien el asma en individuos previamente normales. En otros, la mayora, s son capaces de desencadenar episodios de sibilancia. El microplasma es capaz de provocar crisis de asma bronquial como una respuesta de IgE, en mayor proporcin en adultos. Se ha planteado, a partir de estudios experimentales, que estos virus, y en particular los rinovirus, incrementan en las vas areas la presencia de linfocitos T y eosinfilos, clulas que en el AB son importantes componentes del proceso inflamatorio. Un nmero de publicaciones ha sugerido que las infecciones respiratorias en etapas tempranas de la vida (resfriados, gripes y bronquitis) pueden desempear un papel en la patognesis del asma en el joven. Existen indicios de que las infecciones vricas en nios de corta edad, sobre todo por virus de la parainfluenza, rinovirus, influenza A y B, pueden predisponer a los alergenos, iniciando el proceso de sensibilizacin alrgica. Los nios que han tenido bronquiolitis causada por el virus sincitial respiratorio y el rinovirus tienen una prevalencia aumentada de asma de hasta 70 % y, en general, se considera que en ellos entre 20 y 50 % de los ataques asmticos son por infecciones virales agudas. Si bien no se ha establecido con total certeza la relacin entre las infecciones virales del tracto respiratorio alto y el desencadenamiento de AB, se seala que constituyen un factor etiolgico en el desarrollo de la atopia, en particular, las infecciones virales en edades tempranas de la vida. Entre los factores que predisponen a los nios a sufrir crisis agudas de AB durante las infecciones virales estn: 42,170

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catarrhalis. En la actualidad, la Chlamydia pneumoniae, descrita en 1986 como agente TWAR, se reconoce como un importante patgeno respiratorio capaz de provocar agudizaciones del AB e incluso, ser un agente causal de la enfermedad. Los estudios serolgicos indican que es una de las infecciones prevalentes ms extendidas por el mundo, con un rango de manifestaciones clnicas que van desde la neumona, agudizaciones de las enfermedades obstructivas crnicas hasta el asma bronquial, habiendo sido incriminada tambin en enfermedades vasculares cerebrales y coronarias dada la expresin serolgica presente en ellas. La infeccin pulmonar por Chlamydia pneumoniae habitualmente provoca sibilancia, de ah que se considere que una infeccin mantenida pueda determinar la tendencia a la cronicidad del asma; desde el punto de vista serolgico ha sido demostrada su asociacin con la misma, pero no con las crisis agudas de AB como han sealado otros autores. En estos casos, el mecanismo podra estar relacionado con la destruccin de las clulas de la mucosa respiratoria, lo que facilita la penetracin de alergenos en la mucosa.170,176 El crecimiento intrabronquial del Aspergillus fumigatus causa exacerbaciones de AB por un mecanismo no relacionado directamente con la infeccin, sino por consecuencias inmunolgicas, ya que el anticuerpo de respuesta es el responsable, lo cual obliga al empleo de corticosteroides como paliativo para prevenir el dao permanente del rbol bronquial. Es de destacar que la colonizacin de la faringe por Candida albicans, sobre todo en pacientes con tratamiento con glucocorticoides inhalados no determina empeoramiento del AB.174 A pesar de estas consideraciones sobre la importancia de las infecciones en la etiopatogenia del asma, muchos autores consideran que ha sido sobreestimado su papel, en parte, quizs, porque las exacerbaciones de asma, secundarias a otras causas, frecuentemente son mal interpretadas como catarros. Baste recordar que la mayor parte de las enfermedades sibilantes en el nio menor de 3 aos de edad son de naturaleza viral y el criterio predominante es que se trata de una bronquitis sibilante y no de AB. Sin embargo para otros, las infecciones respiratorias, virales y bacterianas, son frecuentemente asociadas al aumento de los sntomas asmticos y al estrechamiento de las vas areas.41,173,175 Una conclusin final es que se acepta que solamente en el asma ocupacional se puede hablar de causa etiolgica. Sin embargo, de una manera menos clara, numerosas circunstancias, factores y antecedentes influyen en su determinacin, evolucin y particularidades.

como una enfermedad inflamatoria de las vas areas, condicin presente en todos los estadios clnicos, incluso, en pacientes que slo presentan sntomas ligeros y en cualquier grado de severidad. En ella se encuentra edema, hipersecrecin de la mucosa y un incremento en la hipermotricidad de los bronquios y bronquiolos frente a estmulos diversos; asociadamente estarn presentes alteraciones en el mucus y la mucosa del aparato ciliar. Ms recientemente, los aspectos de remodelacin de las vas areas han venido a ocupar el ms alto nivel dentro de la fisiopatogenia del AB, en la que tienen un papel muy importante las clulas inflamatorias (en particular, los linfocitos y eosinfilos) y los mediadores qumicos.22,45 La actualizacin de la fisiopatogenia del AB exige abordar, con la mayor profundidad posible, los principales aspectos bsicos; estos son: 1.Las clulas inflamatorias y sus mediadores qumicos, productores de inflamacin y edema de la mucosa bronquial. 2.Hiperreactividad bronquial. 3.Remodelacin de las vas areas. 4.Control neurohumoral. Resulta obligado tener en cuenta la obstruccin bronquial, con su componente broncoespstico del msculo liso bronquial (por excesiva respuesta a concentraciones normales de mediadores y estimulacin autonmica), la relevante participacin de la inflamacin y el remodelado de las vas areas. Tantos aspectos a considerar expresan claramente que el defecto bsico del AB abarca ms de una categora, con lo cual se ratificara el concepto de que el AB es una condicin heterognea con diferentes causas subyacentes en diferentes sujetos.177 Justo es reconocer la importante ayuda que ha recibido el conocimiento de la fisiopatogenia del AB por medio de la biopsia de la mucosa bronquial, el lavado alveolo-bronquial (LAB) y el esputo inducido; hechos que suponen un gran paso en la capacidad de comprensin del proceso patolgico en el asma.18

Reaccin alrgica
La funcin principal del sistema inmunitario es la de proteger al organismo humano de los agentes infecciosos y de sus productos txicos. Este sistema de vigilancia est formado por diferentes tipos celulares dotados de capacidades funcionales distintas e interrelacionados mediante seales moleculares que estos mismos secretan y que, adems, pueden tener funciones efectoras. Dentro de este sistema de vigilancia pueden establecerse 2 categoras:

Fisiopatogenia
La fisiopatologa del AB an es desconocida. No obstante, en los ltimos aos se han dado algunos pasos importantes en su conocimiento. Hoy da es considerada

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1.Inmunidad no adaptativa: Mediada por clulas que responden inespecficamente a las molculas extraas, como la fagocitosis de los macrfagos, y que no es capaz de mejorar ni cualitativa ni cuantitativamente por la exposicin repetida a los mismos estmulos. 2.Inmunidad adaptativa: Se lleva a cabo por los linfocitos, clulas que pueden sintetizar receptores de superficie o secretar protenas (anticuerpos) capaces de unirse especficamente a molculas extraas (antgenos), as como mejorar cualitativa y cuantitativamente ante la exposicin repetida al mismo estmulo; su caracterstica fundamental es, sin embargo, la habilidad de reconocer y reaccionar ante toda clase de molculas extraas (antgenos) y al mismo tiempo, y esto es lo fundamental, respetar a las molculas propias del organismo.178 La respuesta inmune adaptativa suele ser de 2 tipos: 1.Humoral: Tiene como su mejor resultado la generacin de anticuerpos circulantes capaces de unirse a los antgenos extraos. Esta respuesta controla a los patgenos extracelulares y a sus toxinas. Es llevada a cabo por los linfocitos B ayudados por linfocitos T colaboradores (helper). 2.Mediada por clulas: Resulta en la generacin de linfocitos T citotxicos capaces de reconocer y eliminar clulas extraas al organismo (trasplante de rganos) o bien clulas propias infectadas por virus (respuesta en la que tambin intervienen linfocitos T colaboradores). Herxheimer, a principios de la dcada de 1950, demostr que pueden haber 2 componentes distintos en la respuesta al alergeno inhalado. Los llam reaccin inmediata y reaccin tarda y plante que esta ltima puede ocurrir sin estar precedida por la reaccin inmediata. En un individuo con bronquios hipersensibles y en pacientes asmticos susceptibles, el contacto con un estmulo desencadenante (inhalacin de alergenos y otros estmulos) determina la puesta en marcha de una serie de reacciones relacionadas entre s, ocasionando broncospasmo. Esta respuesta puede producirse:5,179 1.En 1 fase: a) De inicio inmediato al contacto con el estmulo, fase rpida, espasmognica. b) De inicio tardo con relacin a ese contacto, fase tarda, mantenida. 2.En 2 fases o tipo dual: a) Con un componente inmediato y otro tardo (fase subaguda o crnica de inflamacin). Las reacciones tempranas y tardas a la provocacin antignica bronquial recuerdan mucho las fases

del AB. Si llega a generar una situacin de respuesta continua es muy probable que se est frente a la llamada asma crnica. 5

Reaccin alrgica inmediata

La reaccin de hipersensibilidad inmediata tipo I es mediada por la IgE y ocurre cuando la exposicin inicial de un individuo atpico a un alergeno induce una respuesta inmune primaria, incluyendo la diferenciacin de algunos linfocitos B dentro de las clulas del plasma.16 Es un hecho prctico que cuando un individuo, susceptible genticamente (atpico) y previamente sensibilizado, se expone a un factor desencadenante, por lo general un alergeno proteico inhalado; este, al llegar a las vas areas, es captado por las clulas macrofgicas o presentadoras del antgeno (CPA) que despus de incorporarlo y por accin enzimtica (de conjunto con el antgeno mayor de histocompatibilidad de clase II) lo descompone en elementos ms simples, los polipptidos, constituidos por un nmero variable de aminocidos. En estas condiciones, la partcula antignica procesada es llevada a la superficie de la CPA, de modo que una partcula peptdica quede enclavada en las 2 ramas del antgeno de histocompatibilidad, que adopta una forma de V. Al depositar este complejo alergeno + antgeno de histocompatibilidad de clase II en la superficie de la CPA, reacciona con un receptor especfico de la superficie de la clula T tipo CD-4+H-2 (la partcula antignica que estimula a la clula T se denomina eptope T). Este receptor, nominado TcR, emite una seal cada vez que, adems del eptope T, est presente el antgeno MHC-II (accin restringida a ese sistema) y reciba un coestmulo antignico de la CPA, suministrado por la molcula accesoria LFA-1, del tipo de las integrinas. Bajo esta doble accin la clula T tipo CD-4+H-2, emite una seal que consiste en la liberacin de las linfocinas IL-3, IL-4 e IL-5 y factor de estimulacin de crecimiento de colonias de granulocitos/monocitos (FEC-G/M), los que determinan, en primer lugar, que la clula linfoctica B libere una IgE especfica para el antgeno por accin de la IL-4 y sean atradas clulas inflamatorias al terreno donde se realiza la reaccin alrgica por accin de la IL-5 sobre eosinfilos, IL-3 sobre mastocitos y polimorfonucleares, as como el FEC-G/M sobre ambos. De este modo estn presentes todos los componentes de reaccin alrgica tipo I: 180 1.El antgeno. 2.Los linfocitos B productores de IgE. 3.Los mastocitos sobre los cuales se depositan las IgE. 4.Las 2 molculas de IgE, copadas por una molcula antignica. 5. Eptope B (molcula antignica).

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Pocos minutos despus de la exposicin al alergeno inhalado (por lo comn, menos de 10 min) se establece la reaccin que determina rpida obstruccin de las vas areas, de intensidad no severa, con una respuesta mxima a los 30 min y que regresa espontneamente entre 1 y 3 h despus, aunque responde bien al empleo de broncodilatadores. Este comportamiento permite inferir que la reaccin alrgica inmediata se debe, principalmente, a broncoconstriccin por espasmo del msculo liso bronquial.109,179,181-183 En el proceso se activa el complemento, originndose subproductos, entre los cuales C-3a y C-5a tienen actividad quimiotctica y de anafilatoxinas para los neutrfilos, siendo esta ltima capaz de activar los mastocitos con la subsecuente liberacin de mediadores, tpico en esta reaccin tipo I. Ello trae como consecuencia la dilatacin de capilares, aumento de la permeabilidad y edema, con acumulacin de hemates, plaquetas, eosinfilos y neutrfilos, que conforman la reaccin inflamatoria alrgica de los alveolos, lo cual sera vlido para la inmunoalergia del asma no atpica. Sobre esta base, se ha planteado que el dao epitelial puede contribuir a la reactividad bronquial de varias maneras, entre estas: 1.Liberacin de mediadores de la inflamacin. 2.Exposicin de terminaciones nerviosas mediante las que se pueden provocar reflejos neurales. 3.Fcil acceso de antgenos a las clulas de la submucosa. Esta hiptesis relativa a la unin de los alergenos con la IgE fijada en los mastocitos bronquiales tiene aspectos an no bien dilucidados; por ejemplo, los mastocitos bronquiales se encuentran situados en el tejido conjuntivo bronquial (bronquiolos), separados de la luz por el epitelio mucoso y la membrana basal. Hay alergenos como el polen, aserrn y polvos de harina que difcilmente podran llegar a los bronquiolos terminales y, en tal caso, slo en pequeas cantidades; de igual forma, en un paciente asmtico con reaccin al polvo o a los caros dermatofagoides, es fcil provocar en pocos minutos una crisis nebulizndolo con un alergeno especfico, aunque el tamao de las gotas del nebulizador hace presumir que muy difcilmente lleguen en tan breve tiempo hasta las ltimas ramas del rbol bronquial y, en caso de que as fuera, sera difcil que el alergeno pueda atravesar el epitelio mucoso, ya que sus clulas estn bien unidas unas con otras y, ms an, en caso de pasar tendran que alcanzar el corin submucoso, capa fibrocolgena marcadamente impermeable.70,83 ,97, 99 La IgE es una inmunoglobulina monomrica tpica, compuesta de 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras. La IgE, sintetizada por los linfocitos B, tanto los sistmicos como los de mucosa, se une al receptor en la

superficie de la membrana del mastocito (peribronquiales y bronquiales) y del basfilo por medio de su porcin o fragmento Fc. Si el mismo alergeno, con igual determinante antignica o especificidad apropiada penetra en el rbol bronquial de un sujeto sensibilizado (reexposicin al alergeno), se une al fragmento Fab de 2 IgE fijadas a la membrana de los mastocitos sensibilizados, formando un puente para mantenerse de esta forma la porcin Fab unida al antgeno. La funcin de la porcin F(ab)2 es reconocer el sitio para la unin del antgeno especfico y cuando ello ocurre en cantidades suficientes, sensibilizar y activar los mastocitos para que liberen los mediadores (aminas vasoactivas, principalmente histamina, y derivados del cido araquidnico) como resultado de las modificaciones que tienen lugar en los fosfolpidos de la membrana.22,70,77,97 ,120,149,184,185 De forma general se puede sealar que los mastocitos sensibilizados en el mucus traqueobronquial liberan pequesimas cantidades de mediadores qumicos, que slo alcanzan a producir tos seca al accionar sobre los receptores de irritacin y del reflejo colinrgico-tusgeno; simultneamente se produce una ligera separacin de las clulas del epitelio de la mucosa, lo cual permite que algo del alergeno penetre y alcance los mastocitos intraepiteliales quienes, a su vez, liberan nuevos mediadores que permeabilizan el corin, permitiendo que nuevo material alergnico alcance los mastocitos subcorinicos. El inicio de la respuesta inflamatoria a la exposicin del alergeno puede no requerir de los mastocitos, teniendo en cuenta que los eosinfilos y los macrfagos expresan los receptores IgE.78,80,99,186 Entre los mediadores preformados se destaca la histamina, que rpidamente se une a los receptores celulares especficos (H-1, H-2 y H-3) para manifestar sus efectos clnicos. Tambin numerosos mediadores secundarios son formados de inmediato, por ejemplo los eicosanoides, que resultan del metabolismo del cido araquidnico, las prostaglandinas (productos de la va de la ciclooxigenasa), y en pocos minutos, los leucotrienos (resultados de la va de la 5-lipoxigenasa), los cidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE), el factor activador de las plaquetas (FAP), las proteasas y otras enzimas como la triptasa, quimasa, carboxipeptidasa, peroxidasa y arilsulfatasa B, junto con macromolculas como el proteoglicano y la heparina. Los mediadores derivados de los mastocitos son:11,187-191 1.Preformados, rpidamente liberados: a) Histamina (broncospasmo y edema de la mucosa). b) Aniones superxidos. c) Exoglicosidasas (-hexosaminidasa, -glucoronidasa, -D-galactosidasa). d) Cininogenasa, bradicinina (broncospasmo y edema de la mucosa). e) Arilsulfatasa A.

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f) Factor quemotctico del eosinfilo (inflamacin de la va area). g) Factor quemotctico del neutrfilo (inflamacin de la va area). h) Serotonina (demostrados en mastocitos no humanos). 2.Nuevamente generados (secundarios): a) Aniones superxidos. b) Leucotrienos B (demostrados en mastocitos no humanos) y C, D y E (broncospasmo, edema mucosa, secrecin mucus). c) Prostaglandinas (broncospasmo, edema mucosa, secrecin mucus). d) Tromboxanos (broncospasmo). e) cido monohidroxieicosatetraenoico (secrecin mucus). f) cido monohidroxiheptadecatrienoico (HHT). g) cido hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE). h) Factor activador plaquetario (broncospasmo, edema de la mucosa, inflamacin va area). i) Adenosina (demostrados en mastocitos no humanos). 3.Preformados grnulo-asociado: a) Heparina y otros proteoglicanos. b) Triptasa, quimotripsina. c) Peroxidasa (demostrados en mastocitos no humanos). d) Superxido de dismutasa. e) Arilsulfatasa B. De igual manera se inicia la transcripcin, sntesis y secrecin de ciertas citocinas (mediadores solubles inespecficos de la respuesta inmune) durante un perodo de varias horas; entre estas las interleucinas IL-3, IL-4, IL-5 e IL-6, el factor de necrosis tumoral- (FNT-) y el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrfagos (FEC-G/M), las cuales participan en el comienzo y mantenimiento de la inflamacin e influyen

en la migracin de los leucocitos durante la respuesta alrgica tarda (esquema 2).190 Estos eventos conducen a una reaccin en cadena que se deja sentir sobre los polimorfonucleares neutrfilos, eosinfilos, plaquetas y otros factores de la coagulacin, as como del complemento, dando lugar a un proceso inflamatorio alrgico que acta sobre los msculos de los bronquiolos terminales (msculos de Reissensen), provocando su contraccin, edema e ingurgitacin de la mucosa, discrinia de las glndulas mucosas y caliciformes (hipersecrecin de mucus) y con ello, el deterioro de la mucosa y del aparato mucociliar, constituyndose en los elementos tpicos de un ataque agudo de AB que puede ser inhibido con el empleo del cromoglicato de sodio y el nedocromil sdico.5,70,77,83

Reaccin alrgica tarda

La observacin de que la inhalacin de un alergeno puede causar sntomas de AB varias horas despus y que puede durar varios das fue hecha originalmente hace ms de 100 aos por Blackley mientras investigaba su propia alergia al polen del csped.45 Esta reaccin, conocida como reaccin alrgica tarda (RAT), constituye un factor de gran importancia en la determinacin del espectro clnico del AB. Por ejemplo, en sujetos subsensibilizados la inhalacin del antgeno no provoca la RAI, pero es seguida de 3 a 8 h despus por una respuesta alrgica (conocida como RAT aislada) y que en el asma bronquial nocturna (ABN), la cual recurre por varios das como expresin de la hiperrespuesta bronquial. Conceptualmente la RAT es en esencia una respuesta inflamatoria, teniendo en cuenta que esta reaccin se caracteriza por el infiltrado inflamatorio de la zona alrgica por varios tipos de leucocitos, en especial de eosinfilos, neutrfilos, basfilos, monocitos, plaquetas, linfocitos (especialmen-

Esquema 2 DEGRANULACIN DE LOS MASTOCITOS: MEDIADORES LIBERADOS DURANTE O POSDEGRANULACIN FcR1, IFN- FEC-G/M, IL-1 Producidas trastranscripcin IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y IL-6 FEC-G/M FNT-

Preformados Histamina Exoglicosidasas FNT-

Asociados al grnulo Triptasa Quimasa Peroxidasa Arilsulfatasa B

MASTOCITOS

Formados durante la degranulacin LTC-4, LTD-4 y LTE-4 PDG-2, HETEs Bradicinina, FAP

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te los CD-4+H-2 por su papel activador y regulador de la inflamacin) y macrfagos. Se diferencia de la anterior por la presencia de hemorragias por debajo del epitelio de las vas areas y en la submucosa, as como por la presencia de un fluido libre en la superficie de las vas areas; el mucus y los tejidos contienen eosinfilos (confirmando que la migracin observada en la piel de los individuos alrgicos tambin ocurre en otras localizaciones), linfocitos, clulas del epitelio subyacente del rbol bronquial y, con un papel menos destacado, los polimorfonucleares, junto con mediadores como los leucotrienos, tromboxanos y el factor activador de plaquetas.6,18,23,45,179,183, 190,192,193 Estas clulas inflamatorias se unen a los tejidos efectores y posteriormente se activan para liberar nuevos mediadores de la inflamacin que prolongan o aumentan la respuesta alrgica. La infiltracin es por eosinfilos, las clulas ms importantes en la RAT y por ende las ms involucradas en el fenmeno inflamatorio, por su efecto deletreo sobre el epitelio a travs de sus poderosos grnulos proteicos; tambin desempea un papel destacado en la RAT la degranulacin mastocitaria, que contribuye a producir efectos como el broncospasmo y el edema de la mucosa. La biopsia bronquial de pacientes con AB leve revel degranulacin de los mastocitos e infiltracin de la mucosa por eosinfilos que mostraban evidencias de activacin.23,109,192 La inflamacin bronquial es ms compleja an porque, luego de reunidas estas clulas inflamatorias, se juntan los productos de la liberacin de sus grnulos, clsicamente involucrados en la hipersensibilidad inmediata, para ejercer cada uno su papel. Estos productos van desde la histamina, heparina, proteasas, peroxidasa eosinoflica, protena bsica mayor del eosinfilo (PBM), hasta el factor activador de las plaquetas, un importante mediador en el desarrollo de la RAT, al ser considerada su liberacin como parte de una respuesta broncoconstrictora temprana. Se destacan tambin los productos del metabolismo del cido araquidnico (eicosanoides), como las prostaglandinas, leucotrienos y los cidos hidroxieicosatetraenoicos, citocinas como las: IL-3, IL-4, IL-5 e IL-6 junto con el factor de necrosis tumoral- y el factor estimulante de las colonias de granulocitos/macrfagos, etc., todos capaces de determinar el comienzo y mantenimiento de la inflamacin, y de influir en la migracin de los leucocitos durante la RAT, y a lo que se debe tambin, en gran parte, la constriccin bronquial (esquema 3). 18,45,135,192,194-196 Es importante precisar que una determinante de consideracin para que se produzca la RAT es la cantidad de anticuerpos IgE que posea, los cuales pueden ser considerados una muestra evidente de sensibilizacin contra el alergeno y la mejor disponible de que la RAT depende de la presencia de IgE alergeno-especfico, no obstante que pueda ocurrir aunque la IgE no

pueda ser demostrada, como pasa con los sensibilizadores qumicos ocupacionales o el ejercicio o en la RAT de sujetos no alrgicos.179 Por ejemplo, constituyen desencadenantes de la respuesta alrgica tarda la inhalacin de diferentes sensibilizadores qumicos relacionados con el puesto de trabajo luego de haber provocado, con frecuencia una RAI, similar a la inducida por alergenos, aunque existen algunas diferencias, por ejemplo, la RAI aislada es inusual, la RAT puede ocurrir ms tempranamente que cuando se trata de alergenos y la prevalencia de RAT aislada es mayor que con alergenos. En la misma manera que estas sustancias causan HRB existe una tendencia a la normalizacin tan pronto la persona se separa del agente agresor. Si bien lo comn es que, junto con la hiperventilacin isocpnica, se produzca la RAI, tambin se han descrito RAT entre las 4 y 10 h posejercicio.179 La RAT puede ser prevenida por los esteroides mediante numerosos mecanismos de accin, entre los que se destaca la detencin del componente inflamatorio que sigue a las RAI. Los glucocorticoides administrados por va oral slo demostraron ser efectivos en la RAT y ms recientemente los glucocorticoides inhalados tambin lo han demostrado. Una premedicacin con cromoglicato de sodio es capaz de detener la degranulacin del mastocito y su consecuente IgE-dependiente, liberacin de mediadores, y con ello prevenir tanto la RAI como la RAT. La indometacina y otros inhibidores de la ciclooxigenasa inhiben la RAT. La teofilina y la enprofillina por va intravenosa se han mostrado capaces de atenuar ligeramente la RAI y de manera eficiente las RAT. Otra droga que inhibe la RAT y de paso la respuesta del factor activador de las plaquetas es el ketotifeno (cuadro 7). 109,135,179,181,192,196,198-200

Cuadro 7
Diferencias entre la respuesta alrgica inmediata y tarda despus de inhalar el alergeno Aspectos Respuesta alrgica Inmediata
Aparicin Pico Duracin Aumento prolongado de los respondedores no alrgicos 2-agonistas Cromoglicato premedicado Corticoides premedicados con tiempo suficiente Indometacina < 10 min De 10 a 30 min De 1,5 a 3 h Negativo Revierte Inhibe Inhibe No efectos

Tarda
De 3 a 4 h De 8 a 12 h > 12 h Positivo Revierte parcial Inhibe Puede inhibir Premedicada la inhibe

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Esquema 3 ESQUEMA DE LA RESPUESTA ALRGICA INMEDIATA Y LA TARDA

a) Respuesta alrgica inmediata o de fase precoz (mastocitos). Preformados Histamina Exoglicosidasas FNT- Relacionados con los grnulos Triptasa Quimasa Peroxidasa Arilsulfatasa B Generados postranscripcin IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6 FEC-G/M FNT- Preformados durante la degranulacin LTC-4, LTD-4, LTE-4 PGD-2 HETEs Bradicinina FAP

Fc R1 IFN- FEC-G/M

b) Respuesta alrgica tarda. Endotelio FNT- IFN- IL-1 IL-4 IL-5 Selectina E ICAM-1 VCAM-1 Contrapartida del eosinfilo Selectina L LFA-1 VLA-4

Adhesin IL-5 RANTES FAP Eotaxina

Preformados PCE PXE POE PBM Colagenasa Arilsulfatasa B

Generados IL-2, IL-5 FEC-G/M PGE-2 LTC-4 FAP Oxgeno

Quimiotaxis

IL-3 IL-5 FEC-G/M FNT- FAP LTB-4 C-5a

Supervivencia Activacin

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Reaccin dual
En 2/3 de los pacientes que sufren RAI la reaccin es seguida por una respuesta inflamatoria crnica. En estos sujetos persiste un estrechamiento bronquial que no retorna a los valores basales o recurre despus de 3 o 4 h, alcanzando el mximo durante las prximas 12 h, aunque puede durar 24 h o ms. Esto se puede ejemplificar de la forma siguiente: luego de exponerse a otros factores desencadenantes, como inhalacin de aler-genos, ejercicio, inhalacin de agua destilada, se establece una obstruccin progresiva de las vas areas entre 2 a 4 o 4 a 6 h despus de ocurrir el evento precipitante, de intensidad severa, alcanzando su punto mximo entre las 5 y 12 h, y demora entre 1 y varios das y hasta semanas en revertir, dejando al paciente con las vas areas irritadas por un perodo prolongado.109 Es por ello que, dado que la RAT provoca obstruccin bronquial fundamentalmente a causa del edema inflamatorio de las vas areas, responde poco a los broncodilatadores y s a los glucocorticoides, con lo cual confirma que el principal aspecto patolgico de esta reaccin es la inflamacin, aunque persista, de forma destacada, por ms tiempo, la broncoconstriccin. La RAT tambin est asociada con un incremento de la HRB, especfica e inespecfica, que puede durar das, semanas o meses.109

sricas en el espacio intersticial. La contraccin de las clulas endoteliales abre un conjunto de poros a travs de los cuales protenas y lquidos salen hacia los tejidos; posteriormente las uniones estrechas de la capa de clulas epiteliales se abren, permitiendo la salida del lquido de edema hacia la luz de las vas areas. En la fase inflamatoria aguda existe exudacin de lquido con protenas del plasma, desde las vnulas poscapilares subyacentes hacia la membrana basal, junto con emigracin de leucocitos y clulas de estirpe monocitaria y macrofgica (si la inflamacin es de origen alrgico se observa la presencia de abundantes eosinfilos y clulas metacromticas, basfilos y mastocitos), proliferacin del tejido conectivo y de los vasos.11,16

Clulas inflamatorias en el asmtico

Para explicar la inflamacin en el AB, se pretende analizar paso a paso los participantes, con la mayor coherencia posible, de manera que resulte un vlido ejercicio con implicaciones prcticas y no una mera revisin bibliogrfica. Por ello son abordados las clulas inflamatorias, sus mediadores, sus receptores y las consecuencias integradas. Activacin de estas clulas Numerosas clulas, linfocitos, macrfagos, clulas metacromticas, eosinfilos, neutrfilos, clulas epiteliales, plaquetas, clulas endoteliales, etc., son capaces de ser estimuladas por un grupo de agentes que van desde los alergenos comunes hasta los ocupacionales, y otros ms comunes que incluyen los virus respiratorios sincitiales, aditivos de los alimentos, el dixido de azufre y otros. Estos estmulos hacen que estas clulas liberen un gran nmero de mediadores que, combinadamente, provocan inflamacin de las vas areas, predispuestas por presentar HRB por la inflamacin de las mucosas.192,201 Linfocitos Los linfocitos, que constituyen aproximadamente 20 % del total de leucocitos, son clulas con funciones reguladoras de la inflamacin (se les considera el director de este fenmeno), pero su papel an no est completamente aclarado, por tanto, no es del todo conocido por qu su cantidad aumenta en el paciente asmtico. Este protagonismo recin asignado resulta, sin embargo, conocido desde hace mucho tiempo por su participacin en la reaccin inmunolgica adaptativa, porque se sabe que son clulas inmunocompetentes, sin las cuales el sistema de defensa perdera su capacidad de identificar y responder a la agresin antignica, sin olvidar que tienen en su superficie varios miles de

Edema de la mucosa bronquial

Desde hace muchos aos se sospecha que ciertos mecanismos inflamatorios participan en la gnesis del asma, en particular, al engrosamiento del epitelio de la pared bronquial. Para que se comprenda cabalmente es necesario recordar que de modo general, la inflamacin, representada por eritema, edema, infiltracin celular y dolor es, conceptualmente, la respuesta que cualquier tejido vascularizado, desarrolla frente a diversos estmulos capaces de iniciar esta reaccin, entre estos los infecciosos, fsicos, qumicos e inmunolgicos (alrgicos o autoinmunes) con la finalidad de defenderse.45 De manera unnime se destaca que la inflamacin es el fenmeno primordial en el asma, ya que de esta se derivan la obstruccin bronquial y la HRB, as como de estos, los sntomas que experimenta el paciente. Aplicada al AB, los fenmenos que definen la inflamacin pueden esquematizarse en tres apartados:88 1.Activacin de la inflamacin en las clulas constituyentes de las vas areas o en las que habitualmente permanecen ms cercanas. 2.Infiltracin de las vas areas por parte de clulas habitualmente no residentes. 3.Cambios en los componentes no celulares. En el AB el edema de la mucosa se debe al aumento de la permeabilidad capilar, con depsito de protenas

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receptores idnticos capaces de reconocer a un nico antgeno.178 Los rganos primarios linfoides son el timo y la mdula sea; en ellos ocurre la diferenciacin de los linfocitos T y B respectivamente. En estos rganos los linfocitos adquieren una capacidad de reconocimiento de prcticamente cualquier molcula, pero respetando las estructuras moleculares propias del organismo. Esta diferenciacin es independiente de la presencia de antgenos y desde el punto de vista morfolgico no pueden ser percibidos por microscopia ptica. Los linfocitos T, denominados as por su origen en el timo, a su salida de esta glndula son de 2 tipos: los que poseen en su superficie la molcula CD-4 y los tienen la molcula CD-8. La mayora de estos linfocitos pertenecen, funcionalmente, al grupo de los linfocitos auxiliadores, inductores o colaboradores (helpers o inducers), linfocitos T en su expresin T helper o Th (25 % de los linfocitos), los cuales se identifican mediante el marcador de superficie CD-4 (CD-4+T), parte de los cuales estn activados; el otro es el linfocito citotxico y se identifica mediante el marcador de superficie CD-8 (la relacin CD-4/CD-8 es de 2,5/1 en las grandes vas areas y de 4,5/1 en las vas areas segmentarias), lo que se demuestra por la presencia del marcador de la IL-2. Se ha sealado que los linfocitos supresores tambin estn significativamente disminuidos en el AB, pero sin que su papel est bien dilucidado.178 Existen 2 subpoblaciones distintas de clulas T auxiliadoras o colaboradoras (linfocitos Th): los linfocitos Th 1 y Th 2; se observan diferencias en las proporciones relativas de estos tipos de clulas en los sujetos atpicos y no atpicos. Las clulas Th1 predominan en sujetos no alrgicos (perfil Th1); son las principales productoras de citocinas, mediadores solubles e inespecficos de la respuesta inmune, que comprenden, interleucinas, fundamentalmente IL-2, tambin interfern-. , factor de necrosis tumoral-, factor estimulante de crecimiento de colonias de granulocitos/macrfagos, y otros (conocidas como linfocinas). Estas sustancias tambin son encargadas de la quimiotaxis de las dems clulas inmunolgicas. Las clulas Th2, que sintetizan y liberan una gran variedad de citocinas, en particular IL-3, IL-4, IL-5 y FEC-G/M, son ms numerosas en los sujetos alrgicos. Este desequilibrio en favor de los linfocitos Th2 puede contribuir al aumento de la sntesis de IgE y a la acumulacin de eosinfilos de los sujetos atpicos. Por tanto, cumplen un papel crucial, tanto en el desarrollo, como en el mantenimiento de la inflamacin de las vas respiratorias en respuesta a la exposicin a un alergeno. Otra variedad de linfocito T tipo CD-4+ responde ante los estmulos con supresin de la produccin de IgE y quimiotaxis menos efectiva.88,202,203

El receptor del linfocito T es una estructura denominada receptor T, que slo puede reconocer fragmentos lineales resultantes del procesamiento del antgeno unido a molculas del complejo principal de histocompatibilidad. Los linfocitos B se denominan as porque en las aves, la primera especie en que fueron descritos, se originan en la bursa de Fabricius; en el hombre se originan en el hgado fetal y en la mdula sea. La diferenciacin completa de los linfocitos B, a partir de sus precursores hematopoyticos, se produce en la mdula sea; en ella adquieren su receptor, una inmunoglobulina de superficie de tipo IgM, as como otras molculas de superficie caractersticas de los linfocitos B, pudiendo reconocer al antgeno en su forma nativa, libre o en la superficie de otras clulas. Todos y cada uno de los millares de inmunoglobulinas de superficie de que dispone cada linfocito B tienen la misma especificidad y, por tanto, reconocen al mismo antgeno; con la ayuda de los linfocitos T colaboradores entran en proliferacin y se diferencian de las clulas plasmticas productoras de anticuerpos.178 Los rganos linfoides secundarios son los ganglios linfticos, las placas de Peyer, las amgdalas, el apndice y el bazo. En estos rganos se produce la maduracin de los linfocitos T y B, que dan lugar a las clulas efectoras de la respuesta inmunitaria y tambin a las clulas de memoria. El aumento de los linfocitos que se observa en los pulmones de los asmticos obedece a las circunstancias migratorias habituales para todos los leucocitos, es decir, a la accin de las molculas de adhesin celular (selectinas e integrinas), que se encargan de trasladar estas clulas desde los rganos linfticos secundarios y los vasos sanguneos, hasta el foco inflamatorio local y, una vez en el territorio bronquial, comienzan a realizar su accin coordinadora a partir del contacto con la sustancia antignica.88 Los linfocitos que participan en la inflamacin tienen propiedades caractersticas en la respuesta inmune: especificidad, autodiscriminacin y memoria. El hecho de que los linfocitos sean capaces de producir interleucinas que atraen a los eosinfilos y basfilos, hace suponer que la infiltracin linfocitaria del epitelio bronquial tiene funciones reguladoras de la respuesta inmune.204 Clulas presentadoras Los rganos linfoides secundarios estn especializados en atrapar antgenos; de hecho, la linfa que drena todos los espacios extracelulares del cuerpo, transporta los antgenos desde los tejidos hasta los ndulos linfticos por la va de los linfticos aferentes. Cuando un antgeno entra en contacto con el organismo, es capturado por otro tipo de clula, fundamental para el

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sistema inmune, capaz de procesar y presentar el antgeno a los linfocitos T en forma inmunognica. Colectivamente se les conoce como clulas presentadoras de antgenos (CPA). En estas se incluyen diversas estirpes celulares derivadas de la mdula sea: clulas de Langerhans de la piel, clulas foliculares dendrticas, macrfagos marginales, monocitos y otras clulas que, en determinadas condiciones, adquieren la capacidad de presentacin, como son las clulas endoteliales, endocrinas y epiteliales e, incluso, los linfocitos B tambin pueden actuar como clulas presentadoras. Los macrfagos alveolares y los monocitos son clulas pluripotenciales, ya que la gran cantidad de estos identificados en la mucosa bronquial de pacientes con asma atpica y no atpica afirma su preponderancia en estos grupos de enfermedades. Los macrfagos alveolares comprenden ms de 90 % del total de clulas en las vas areas normales; del resto, aproximadamente 6 %, son linfocitos y monocitos, 2 % son neutrfilos y 0,4 % son mastocitos, aunque en los individuos asmticos hay un sustancial incremento en el porcentaje de eosinfilos. Los macrfagos son capaces de fagocitar y procesar antgenos. Estas clulas ingieren material en forma de partculas, organismos extraos y complejos inmunes (actividad que es facilitada cuando C-3b es depositado sobre estas partculas). Antes que la sustancia antignica, unida a la expresin HLA de la membrana, se ponga en contacto con las clulas Th, las CPA han efectuado un proceso de degradacin del antgeno; por ejemplo, si el punto de contacto inicial es la piel, es capturado por una clula de Langerhans y trasladado hasta un ganglio linftico regional donde es presentado a los linfocitos T y B; su reconocimiento provoca modificaciones en el trnsito de los linfocitos por la acumulacin de estos especficos y a su proliferacin, as como la expansin de determinadas reas ganglionares. Baste recordar que los linfocitos T, se hallan ubicados en la zona paracortical, mientras que los linfocitos B se encuentran en los folculos linfoides. Los linfocitos han emigrado, previamente, desde la sangre a los tejidos a travs de unas regiones especializadas del endotelio vascular, denominadas vnulas de endotelio alto, que tambin existen en los ndulos linfticos y en los rganos linfoides secundarios. Esto hace que un linfocito pueda alcanzar un ganglio linftico de 2 maneras, ya sea por los conductos linfticos aferentes o desde la sangre, a travs de las vnulas de endotelio alto.88,202 Una actividad fagocitaria de gran importancia que llevan a cabo estas clulas es ejercer la quimioatraccin de poblaciones celulares de clulas inflamatorias no macrfagas.205 Otra de sus principales funciones es presentar los antgenos a los linfocitos T, fagocitar y segregar una gran variedad de citocinas y mediadores

proinflamatorios. En su superficie estn presentes receptores especficos para la IgE, los cuales, luego de ser estimulados, podran favorecer la liberacin de mediadores inflamatorios; estos receptores tienen una menor afinidad que los predominantes sobre mastocitos y basfilos, pero muestran las mismas caractersticas antignicas para los receptores similares aislados de las plaquetas, eosinfilos y linfocitos T humanos. La activacin de los macrfagos IgE dependientes puede ser inhibida, tanto por el cromoglicato, como por el nedocromil sdico, corticosteroides y la teofilina, pero no as por los agonistas de los -adrenoceptores. Los monocitos son prominentes en el infiltrado celular inflamatorio de la mucosa en el asma crnica. Se relacionan con la valoracin de la severidad del asma y tienen tambin estos receptores.206 Tras un ataque agudo, estas clulas mueren, por muerte celular normal (apoptosis), o por proceso necrtico (muerte inflamatoria) y se liberan una constelacin de sustancias que pueden actuar lesionando las vas areas (por ejemplo, factor de activacin plaquetaria, radicales libres de oxgeno), regulando procesos inflamatorios (factores de crecimiento y citocinas) e influyendo sobre el proceso de cicatrizacin (metaloenzimas capaces de digerir fibras elsticas); son tan abarcadoras sus funciones que se ha llegado a plantear que los macrfagos alveolares son las nicas clulas que pueden inducir los 3 procesos. Los macrfagos humanos generan predominantemente, LTB-4 como su mayor producto derivado de la lipooxigenasa.18,206 La activacin de los macrfagos, neutrfilos y monocitos est relacionada con la liberacin del anin superxido y el perxido de hidrgeno (H2O2). Un incremento de la generacin intracelular de intermediarios del O2 puede tambin ser resultado de una exposicin a altas concentraciones de O2, a drogas y a compuestos txicos. Estos intermediarios del O2 se involucran en los procesos inflamatorios mediante su liberacin por los fagocitos. Los efectos biolgicos derivados de la exposicin a los metabolitos del oxgeno incluyen la formacin de perxidos lipdicos a partir de cidos grasos insaturados presentes en la membranas celulares, la inhibicin de ciertas funciones proteicas y dao del ADN. En el orden prctico, las clulas endoteliales, los fibroblastos y las clulas del msculo liso probablemente sean afectados de manera directa en cierto grado, determinando alteraciones en la permeabilidad y en la formacin de edema. Existen defensas enzimticas contra estos oxidantes, por ejemplo, el superxido de dismutasa que actuara sobre el anin superxido, la catalasa, glutatin oxidasa que acta contra el H 2 O 2 , y la glutatin peroxidasa sobre los perxidos orgnicos. En este punto la vitamina E y C y el glutatin reducido tienen tambin un papel defensivo intracelular.207

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Clulas metacromticas
Mastocitos Tambin mal llamados mast cell (o clulas engordadas, porque no adquieren sus grnulos por medio de fagocitosis), son clulas que han fascinado a los cientficos y los clnicos desde hace ms de 120 aos. Fue Paul Ehrlich, a finales de la dcada de 1870, el primero en mostrar su coloracin metacromtica y qued reconocida como una clula con numerosos grnulos citoplasmticos que contienen los mediadores inflamatorios responsables de la iniciacin de la respuesta alrgica.186,208 Los mastocitos son fcilmente distinguibles de su contraparte circulante, los basfilos, en trminos de morfologa y distribucin. Ambos tipos de clulas se producen en la mdula sea, pero los basfilos normalmente estn restringidos al compartimiento vascular y los mastocitos identificables no circulan. Tambin se diferencian en que el ncleo del basfilo maduro es lobulado, mientras que el mastocito tiene un ncleo redondo u ovoide; los basfilos son algo ms pequeos, pero contienen grnulos grandes (mayores de 1,2 m de dimetro) mientras que los de los mastocitos oscilan entre 0,1 y 0,4 m y su tamao es de 10 a 30 m de dimetro.209 Los mastocitos se encuentran ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, en particular en el tejido conectivo de la serosa, mucosa y submucosa de la piel, en el tracto gastrointestinal, el timo, ganglios linfticos, sinovia, miometrio, corazn, vasos sanguneos, mdula sea y en el sistema nervioso. En el pulmn se encuentran en el epitelio y en la submucosa de los bronquios y bronquiolos, cercanos a los vasos sanguneos y vecinos de las glndulas submucosas, disgregados a travs de los haces musculares, en los septos interalveolares y en la luz bronquial. Alrededor de un milln de mastocitos estn presentes por cada gramo de tejido pulmonar, y de estos, la mitad se encuentran en las vas areas perifricas o del septo interalveolar.12,16 Utilizando microscopia electrnica in situ, parecen tener forma oval, triangular o trapezoidal, con un dimetro mximo de 10 a 12 m o estar con mucha elongacin, alcanzando ms de 20 m de largo. Los mastocitos, aislados, tienen una forma redondeada. An despus de degranulados in vitro aparecen igualmente saludables. En su superficie estn presentes receptores de alta afinidad, que se unen a la IgE en interaccin con alergenos especficos, para estimular la exocitosis de los mediadores grnulo-asociado preformados y la sntesis de los mediadores nuevamente generados.206 Los grnulos lisosomales secretorios son burdamente esfricos y la mayora tienen entre 0,2 y 0,5 m

de dimetro. Los constituyentes de estos grnulos, tanto en reposo como estimulados, pueden ser agrupados en 6 categoras:208 1.Material matriz, densamente coloreado y de textura variable; es uno de los principales constituyentes de la mayora de los grnulos no estimulados. 2.Rejillas y mallas cristalinas, formadas probablemente, por protenas. 3.Arrollados cristalinos, situados dentro de la matriz o solitarios; son el mayor constituyente de los grnulos. 4.Material reticular o como cuerda, densamente coloreado, de grosor variable. 5.Material particulado, densamente coloreado. 6.Material floculento, fibrilar o particulado, ligeramente coloreado. Los humanos tienen mastocitos con caractersticas funcionales diferentes, probablemente definidas por la ubicacin anatmica; por ejemplo, el mastocito situado en la superficie de la mucosa del tracto respiratorio acta inicialmente como una primera lnea de defensa contra nemtodos y otros parsitos grandes y, a la vez, estando muy cerca de la superficie epitelial o en la luz bronquial, le es permitido entrar rpidamente en contacto con las sustancias externas que se inhalan y, en el caso de los individuos alrgicos, reaccionar de manera inmediata frente a los alergenos, provocando una reaccin inmunolgica inmediata al interactuar con polen y polvo de caro domstico para brindar los sntomas del asma extrnseca y la fiebre de heno. Los mastocitos de la piel, localizados en la dermis profunda, estn en estrecha asociacin con nervios y vasos sanguneos.186,208 El hecho de que los linfocitos sean capaces de producir interleucinas (IL-3 e IL-5) que atraen a los eosinfilos, basfilos, as como al factor estimulante del crecimiento de colonias de granulocitos y macrfagos, sugiere la presencia de 2 poblaciones de mastocitos, que se pueden diferenciar por la presencia de actividad trptica o quimotrptica en las neutroproteasas de sus grnulos. Basados en los estudios inmunocitoqumicos se han demostrado 2 grandes proteasas neutrales, la triptasa y la cimasa. Luego del estudio de estas proteasas, se han podido describir 2 subclases de mastocitos:88 1.Una subpoblacin de mastocitos (MCT) que se encuentran en el pulmn y en la mucosa intestinal y que contienen solo triptasa. 2.Una subpoblacin de mastocitos (MCTC) que se encuentran en la piel y que contienen tanto triptasa como cimasa. La triptasa, uno de los productos ms importantes de la secrecin de los mastocitos, participa en la

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degradacin tisular y en la formacin del pptido intestinal vasoactivo, adems de tener un papel relevante en la proliferacin del msculo liso bronquial, en el exudado vascular y en la gnesis de la bradicinina;47,186 es importante en el diagnstico de la anafilaxia (alergia a venenos, alimentos y frmacos) y en el diagnstico post mortem de muerte por reaccin anafilctica, pues sus cantidades aparecen aumentadas hasta 4 h despus de esta reaccin, mientras que los niveles de histamina slo permanecen aumentados unos minutos despus de la reaccin.18,88 Hay numerosas evidencias de que los mastocitos son clulas fundamentales en las reacciones alrgicas inmediatas, durante las cuales se produce una gran liberacin de sustancias broncoactivas (histamina, leucotrieno C-4, prostaglandina D-2, etc.), ya que pueden ser cuantificados en el lquido del lavado alveolobronquial (LAB), o mediante la determinacin de la metilhistamina en orina, etc. La proporcin de mastocitos en el LAB de los asmticos es significativamente elevada si se compara con individuos sanos. Por ello son consideradas como las clulas efectoras primarias de las enfermedades alrgicas. Deben descartarse otras causas capaces de elevar las cantidades de mastocitos, por ejemplo:210 1.Condiciones no alrgicas: a) Mastocitosis. b) Enfermedad intersticial pulmonar. c) Hipoxia. d) Hipertensin pulmonar. e) Fibrosis pulmonar por asbestosis y silicosis. 2.Condiciones extrapulmonares: a) En tejido fibroso (escaras y queloides). b) En la piel si hay urticaria pigmentosa. c) Neuropata perifrica. d) Enfermedad celaca. e) Enfermedad de Crohn. Degranulacin del mastocito Luego que los linfocitos Th2 reconocen la sustancia inhalada y estimulan la produccin de citocinas IL-4 e IL-5 (con accin sobre los linfocitos B y produccin de IgE), entran en funcionamiento los mastocitos; estos se degranulan cuando los alergenos hacen puente con el anticuerpo IgE especfico firmemente asociado a este (tanto como con el basfilo) mediante el receptor IgE, o cuando entran en contacto con otros activadores no mediados por IgE. El inicio de la unin de las IgE a los receptores de alta afinidad (FcR1) de la membrana de los mastocitos se produce tras una nueva exposicin y de la unin del alergeno con 2 molculas de IgE se establece la activacin celular, que se concreta en etapas consecutivas, y culmina en la descarga de grnulos secretorios altamente solubilizados. Se ha demostrado

por biopsias que los mastocitos existentes en el epitelio mucoso bronquial se encuentran intactos en los perodos de remisin y degranulados durante la crisis asmtica.88,196,208 No debe verse el papel del mastocito en el AB en el contexto solamente de la IgE y el alergeno, no obstante que este mecanismo est presente en 90 % del asma de los nios y en 50 % del asma de los adultos. Otras sustancias qumicas, medicamentos y condiciones fsicas (conocidos con el nombre de secretagogos) son capaces de causar secrecin de los mastocitos activos en el AB de personas no alrgicas (asma intrnseca?); por ejemplo, los factores principales no alrgicos que pueden activar el mastocito son:192,208,211 1.Hipoxia. 2.Medicamentos (relajantes musculares, opiodes agonistas de la morfina y antibiticos). 3.Contrastes iodados. 4.Calcio ionforo. 5.Anafilatoxinas (C-3a, C-4a, C-5a). 6.Neurohormonas o neuropptidos (trifosfato adenosina, bradicininas como neurotensin, sustancia P, neuropptido Y, neurocinina K, somatostatina). 7.Estmulos fsicos (calor, luz, fro, presin). 8.Factores liberadores de histamina a partir de neutrfilos, eosinfilos, linfocitos, clulas endoteliales, macrfagos alveolares, etc. Es bueno destacar que, en las situaciones donde no hay un estmulo inmunolgico, la cuestin es algo diferente. Por ejemplo, la estimulacin neural puede determinar la activacin de los mastocitos con liberacin y generacin de mediadores, o uno de estos; la sustancia P, un neuropptido contenido en los nervios sensoriales que descansan unidos a los mastocitos de la piel, al activar los mastocitos liberan histamina (los mastocitos del pulmn e intestino son refractarios a este neuropptido). El pptido intestinal vasoactivo puede inhibir la activacin de los mastocitos por elevacin del AMPc. Otros secretagogos de inters resultan los opioides agonistas de la morfina, generados en un nmero de condiciones incluida la regulacin trmica (posiblemente relevante en el asma inducida por ejercicio), los estmulos psquicos (por supuesto, destacados en el asma inducida por estrs o factores psicognicos); de estos, los delta-opioides, como la dinorfina, son los ms potentes opioides causantes de la degranulacin de los mastocitos de la piel del humano.186,208 Tambin los cambios bruscos de la osmolaridad en la luz de las vas areas, pueden causar liberacin de mediadores de los mastocitos, elemento tenido en cuenta en la adaptacin normal de las vas areas a un medio fro y seco. La degranulacin del mastocito produce liberacin de potentes sustancias qumicas proinflamatorias, que

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se hallan ya preformadas en los grnulos citoplasmticos, dirigidas hacia el metabolismo del cido araquidnico. De esta manera, en individuos sensibilizados, los mastocitos liberan inmediatamente los mediadores preformados en los lquidos tisulares. Estos grnulos suministran 3 fuentes distintas de mediadores:16 1.Mediadores preformados, contenidos en la matriz del grnulo, listos para desplazarse de la matriz por concentraciones fisiolgicas de sales como las que se encuentran en los lquidos tisulares. 2.Formados secundariamente, que se generan despus de la liberacin de los grnulos por la interaccin de mediadores primarios y clulas cercanas, as como tejidos. 3.Mediadores matriz grnulo-derivados, son preformados, pero se mantienen asociados con el grnulo despus de descargados. De forma natural, la degranulacin inicia la transcripcin, sntesis y secrecin de ciertas citocinas (mediadores solubles inespecficos de la respuesta inmune o mensajeros celulares) durante varias horas; primeramente liberan PGD-2, luego menos cantidad de 5-HETE y 12-HETE, y cantidades relativamente grandes de LTC-4.88 Desde el punto de vista clnico, se inician los eventos relacionados con la clsica reaccin inmediata de hipersensibilidad, que se hace evidente en pocos minutos y con una tremenda fuerza. Tambin puede ocurrir, en las prximas 24 h, una secuencia de eventos y llevar hacia una respuesta tarda (de 2 a 8 h ms

tarde de la degranulacin de los mastocitos) por influencia de los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos y eosinfilos, seguida por las clulas mononucleares, a consecuencia de la accin de los mediadores grnuloderivados. (esquema 4).16,88 Basfilos Son clulas sanguneas que se pueden desplazar hacia la mucosa bronquial y liberar, igual que los masto-citos, numerosos mediadores inflamatorios potentes, como la histamina, metabolitos del cido araquidnico (AA) y citocinas como respuesta a una variedad de desencadenantes, incluidos los alergenos y otros participantes en la reaccin alrgica. Los bsofilos se diferencian de los mastocitos porque no pueden producir, como estos, prostaglandina D-2, sustancia derivada de la va ciclooxigenasa del AA que produce una potente broncoconstriccin, significado hasta ahora desconocido. Tambin los basfilos pueden ser clasificados en triptasa negativo, IgE positivo, estando presentes en cantidades significativas en los bronquiolos de los pacientes con AB.11,12,212 Los basfilos producen integrinas (como la MO-I), LFA-12 y antgeno muy tardo-4 (VLA-4). La IL-3 induce a la adhesividad del basfilo a las clulas vasculares. A su vez, la IL-4 induce tal adhesin a la molcula-1 (VCAM-1) con las clulas endoteliales, las cuales especficamente se unen a la VLA-4. En este sentido los basfilos, al igual que los mastocitos, han sido sealados como liberadores de IL-4 en respuesta a la activacin de los receptores de la IgE.193,212-214

Esquema 4 CONSECUENCIA DE LA LIBERACIN DE MEDIADORES Alergeno MASTOCITOS Mediadores Alergeno

Reaccin alrgica inmediata (RAI) Minutos Contraccin del msculo liso, enrojecimiento sbito. Tensin baja Secrecin de mucus Fuga vascular, prurito, etc.

Reaccin alrgica tarda (RAT) De 2 a 8 h Infiltracin eosinfilos y neutrfilos. Depsitos fibrina De 1 a 2 das Infiltracin macrfagos y fibroblastos. Destruccin tisular

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Siendo considerada el AB una enfermedad crnica inflamatoria, no es de extraar que haya sido reportado un aumento del nmero de basfilos en sangre perifrica y esputos de estos pacientes. Adems, los asmticos presentan valores superiores de actividad libradora de LTC4 e histamina por parte de los basfilos, con posible participacin de la IL-3. En las vas areas de los pacientes con asma ligera a moderada se aprecia que el nmero de basfilos aumenta y que ellos pueden migrar desde la sangre hacia las vas areas.18,211 Los basfilos tambin muestran en su superficie receptores para la IgE que representan un papel importante en las reacciones alrgicas, que dan lugar a la degranulacin de las clulas metacromticas, lo cual no es otra cosa que el vaciado de numerosos y potentes mediadores inflamatorios en el medio prximo, previamente almacenados en los abundantes grnulos presentes en su citoplasma; por ejemplo, la cantidad de histamina presente en las secreciones bronquiales tiene estrecha relacin con la cantidad detectada, a causa probablemente, de que tantos los basfilos de la sangre como los mastocitos bronquiales de los asmticos muestran signos de inestabilidad y de forma espontnea liberan cantidades supranormales de histamina.196,212 Eosinfilos Tanto la eosinofilia en la sangre perifrica de los pacientes asmticos no tratados, como la acumulacin de eosinfilos y sus productos en el epitelio bronquial, son las caractersticas ms universales del AB, a tal punto, que se le pretende definir como una bronquitis descamativa eosinoflica por el tan importante papel que se le atribuye. Baste decir que la eosinofilia es acentuada en esputos y en sangre, tanto en los enfermos asmticos intrnsecos como extrnsecos, y no slo eso, sino que tambin est activada, lo que se demuestra por su reaccin con el anticuerpo monoclonal EG-2. La presencia en el esputo de los asmticos de las espirales de Cruschmann y de los cristales de Charcot-Layden, es la demostracin de la presencia de numerosos eosinfilos activados en el rbol bronquial de estos pacientes por ser productos originados en estas clulas.11,215,216 Otro aspecto que apoya el papel de los eosinfilos est dado por la buena respuesta a un tratamiento antiasmtico con glucocorticoides que se acompaa, de manera paralela, de un descenso del nmero de eosinfilos y de la cantidad de sus productos en las secreciones bronquiales de los pacientes. Se le consideran clulas capaces de mantener la dilatacin vascular y la disminucin de la luz bronquial, junto con la presencia de exudado, edema, adhesividad plaquetaria, contraccin del msculo liso, hiperplasia glandular, acumulacin de moco, etc., lo que las convierten en las clulas que perpetan la respuesta asmtica y de sus manifestaciones

sintomticas. Se acepta que, junto a los basfilos y sus mediadores, son los responsables de la RAT.18,45 Los eosinfilos activados muestran una morfologa muy particular dada la presencia de 2 tipos de grnulos hipodensos en su citoplasma, una poblacin de grnulos grandes, contenedores de cristaloides, que son peroxidasa positiva, y otra, con pequeos grnulos peroxidasa negativa.23,215 Los eosinfilos entran en accin en una segunda fase de la inflamacin, generalmente luego que el antgeno y el linfocito hayan iniciado el contacto, y el mastocito est en funcionamiento. Su proceso de maduracin en la mdula sea est regulado por la IL-3, IL-5 y el FEC-G/M, sustancias que inducen a la diferenciacin y proliferacin de los eosinfilos precursores. La IL-5 amplifica esta accin, tanto en sangre como en los tejidos, facilitando la proliferacin, diferenciacin, movilidad y activacin de los eosinfilos perifricos. Una vez madurado, el eosinfilo pasa a la sangre perifrica donde circula en pequeas cantidades (< 500/mL) y con una vida media muy corta.88 Reclutamiento de eosinfilos Existen varios mecanismos mediante los cuales los eosinfilos pueden ser atrados hacia la zona alrgica. Este reclutamiento a partir del torrente circulatorio es complejo y al parecer ocurre mediante una cascada de pasos moleculares o fases que originan su adhesin celular, su quimiotaxia y su aumento de supervivencia.218 Adhesin de los eosinfilos Esta adhesin selectiva del eosinfilo al endotelio vascular y su migracin transendotelial parece exigir que, tanto en una como en otra clula estn presentes las molculas de adhesin (MDA), protenas ligadas a la membrana que actan como receptores e interaccionan con sus homlogas estructurales de otras clulas, facilitando as la adhesin intercelular. Los eosinfilos y los neutrfilos producen varias integrinas leucocitarias (tambin las clulas endoteliales y epitelilales), consideradas productos de los genes de la superfamilia, entre estas:190,219 1.Selectinas, integradas en la fase temprana de la interaccin leucocito-endotelio: a) Selectina E (ELAM-1) tambin presente en las clulas endoteliales como molcula-1 de adhesin leucocitaria. b) Selectina L. c) Selectina P. 2.Molculas de adhesin, de la familia del supergen de las inmunoglobulinas: a) Molculas de adhesin intercelular (ICAM-1 e ICAM-2). La primera, con una estructura homloga

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a la de LFA-1 en los eosinfilos, se define como bsica en el proceso inflamatorio alrgico; est presente en el endotelio y en los tejidos efectores (epitelio, fibroblastos, queratinocito y eosinfilo). En los pacientes expuestos de forma crnica a alergenos, como los caros del polvo, pueden persistir las ICAM-1 junto con un ligero infiltrado de clulas inflamatorias; estas molculas, al actuar como receptor de los rinovirus determinan la existencia de un estado inflamatorio subclnico, conocido como inflamacin mnima persistente, y pueden aumentar la sensibilidad ante nuevos brotes de enfermedad alrgica o de infecciones virales. b) Molcula de adhesin de clulas vasculares (VCAM-1). Se manifiestan en el endotelio vascular de forma ms lenta y prolongada, comparadas con las anteriores. 3.Integrinas (B-1, B-2 y B-3); comprenden: a) Antgeno-1, asociado a la funcin de los linfocitos LFA-1 y presente en todos los leucocitos. b) Antgeno tardo-4 (VLA-4) manifestado en eosinfilos y linfocitos. c) Receptor del complemento tipo 3 (CR-3 o Mac-1), y otros. En los sujetos atpicos, todas estas molculas contribuyen a la acumulacin de eosinfilos en la RAT, que parece comenzar por el contacto del eosinfilo con las clulas endoteliales a travs de las sustancias integrinas y selectinas (ICAM-1, VCAM-1 y 4/1e-selectina), se retardan y aplanan sobre este tejido endotelial; de inmediato se establece la interaccin de estas sustancias o molculas de adhesin celular previamente activadas y, por ltimo, la adhesin, por la cual el eosinfilo queda anclado sobre la clula endotelial, provocando diapdesis hacia el territorio intersticial con el concurso preciso, en cada etapa, de las citocinas. Las IL-4 e IL-5 estimulan selectivamente la adherencia de los eosinfilos a las clulas vasculares a travs de los receptores de superficie (LFA-1) existentes en los eosinfilos, estimulando su migracin y funcionamiento. El factor de activacin plaquetaria (FAP) estimula la hiperadherencia de los eosinfilos a las clulas endoteliales; el FEC-G/M unido a la IL-1 estimula la unin de la VLA-4 del eosinfilo con la VCAM-1 de las clulas vasculares. Es interesante el hecho de que los mastocitos, al liberar el factor de necrosis tumoral- (FNT-), junto con la IL-1, inducen la expresin de ICAM-1 y ELAM-1 por las clulas endoteliales, aumentando la adhesin de los eosinfilos a las clulas endoteliales, mientras que la IL-3 y la IL-5 favorecen la suprarregulacin de la presencia de los receptores CR-3 en los eosinfilos.190,220

Quimiotaxis de los eosinfilos Existe una serie de mediadores estimulados por los mastocitos con capacidad quimiotctica sobre los leucocitos, que favorecen su migracin a la zona de inflamacin. Estos mediadores son el factor de activacin plaquetaria (FAP), el leucotrieno B-4 y diversas citocinas. El FAP, producido por los eosinfilos activados, es un potente factor quimiotctico para los propios eosinfilos, lo cual puede significar que la acumulacin de eosinfilos pudiera ser, en cierto modo, un proceso de autoperpetuacin. Se ha descrito recientemente la eotaxina, una quimiquina altamente selectiva de los eosinfilos. Tambin estn implicados otros factores, diferentes de los mediadores quimiotcticos, en la acumulacin de eosinfilos que se observan en pacientes atpicos.190 Aumento de la supervivencia de los eosinfilos La IL-3, IL-5 y el FEC-G/M propician la diferenciacin y prolongan la supervivencia de los eosinfilos, probablemente inhibiendo su apoptosis lo que puede contribuir, en parte, a la acumulacin de eosinfilos. El aumento de la supervivencia de estas clulas puede ser de gran importancia en la inflamacin alrgica crnica. Por otro lado, a los eosinfilos, ampliamente estudiados en el asma, se le han agregado los macrfagos, monocitos, plaquetas y neutrfilos, tambin implicados en la hiperrespuesta despus de estar expuestos a los antgenos, ocupacionales o no, incluso despus de la inhalacin de mediadores, como el leucotrieno B-4.190,221 Activacin y degranulacin del eosinfilo La activacin de los eosinfilos se sucede en la mdula sea; las citoquinas parecen estar implicadas en la estimulacin de estas clulas para liberar mediadores inflamatorios. En un estadio precoz (proceso de trasmigracin y quimiotaxis) ocurre la activacin de los eosinfilos y este efecto probablemente est mediado a su vez, por las molculas de adhesin. Una vez llegados a su destino (zona alrgica), los eosinfilos son activados y degranulados para liberar en el espacio extracelular sus grnulos preformados; estos contienen potentes enzimas proteicas, localizadas por tcnicas inmunohistoqumicas, adyacentes a las regiones donde se aprecia destruccin epitelial de las vas areas en el tejido pulmonar de sujetos con asma severa. La degranulacin y liberacin de mediadores incluyen:190,222 1.Radicales libres de oxgeno. 2.Tromboxano A-2. 3.Factor activador plaquetario. 4.Leucotrieno C-4.

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5.Protenas citotxicas: a) Protena catinica del eosinfilo. b) Protena bsica mayor. c) Peroxidasa del eosinfilo. d) Protena X del eosinfilo. En el AB todas estas protenas pueden producir lesiones en el epitelio respiratorio, en particular, descamacin de las vas areas. A manera de resumen, los mediadores inflamatorios del eosinfilo son:190,217 1.Grnulos preformados: a) Ms abundantes y activos: Protena bsica mayor (PBM). Peroxidasa del eosinfilo (POE). Neurotoxina (NDE) o protena X (PXE). b) En menor cantidad y menos activas: Arilsulfatasa. Fosfolipasa D. Histaminasa. Fosfatasas cidas. Hexosaminidasa. Estearasas inespecficas. 2.Preformados de la membrana: a) Factor activador plaquetario (FAP). b) Tromboxano A-2 (TxA-2). 3.Citocinas: a) Interleucinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-8). b) Factores de crecimiento (FEC-G/M, FCF-, FCF-). Los mediadores neoformados, derivados del metabolismo del cido araquidnico de las membranas, son los potentes leucotrienos y prostaglandinas, as como el FAP y el TxA-2. Tambin el eosinfilo libera mltiples citocinas que se encargan de mantener activado el complejo interactivo celular. Junto con esta degranulacin facilitadora de la liberacin de potentes protenas catinicas, los eosinfilos tambin son capaces de producir metabolitos txicos de oxgeno (esquemas 5). 45,88,190,221,223 Neutrfilos El papel de estas clulas pareca ser de escasa relevancia en el AB, hasta que fueron involucradas en la fisiopatogenia al ser encontradas con frecuencia, en nmero elevado, en las secreciones bronquiales de los asmticos. Otros elementos de revaloracin del papel real del neutrfilo surgen con la demostracin de que antes, durante y despus de la RAT inducida por alergenos, diisosianato de tolueno y cido plictico, se produce un aflujo importante de estas clulas y que este aumento puede preceder, estar asociado o seguido del incremento de eosinfilos. Hoy se sabe que el neutrfilo del humano puede ser un importante mediador en la inflamacin pulmonar en condiciones como el distress

Esquema 5 DEGRANULACIN DE LOS EOSINFILOS FcIgA FcIgE FcIgG IL-3,IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 FEC-G/M FCF- FCF-

FcIgM

PMB PCE POE PXE PGE-1, PGE-2 LTC-4 FAP-acter TxA-2

Fosfatasas cidas Fopsfolipasa D Histaminasa

EOSINFILO Hexosaminidasa Estearasas inespecficas

respiratorio, en el cual existe una marcada acumulacin de neutrfilos en las vas pulmonares y en el lquido edematoso.224 Los neutrfilos liberan el leucotrieno B-4 (factor de quimiotaxis) y el 5-HETE como su producto eicosanoide mayor, y tambin forman pequeas cantidades de prostaglandina E-3 y tromboxano A-2. La actividad quemotctica para los neutrfilos est aumentada, en tanto los de la sangre perifrica son activados despus del ataque de asma inducida por ejercicio, durante la respuesta alrgica inmediata y tarda inducidas por alergenos y durante el asma activa.224,225 Clulas epiteliales El epitelio de las vas areas separa el medio externo del interno. Puede ser visto como una organizacin de clulas, cuyas interacciones normales mantienen saludable el medio, al defender al organismo contra bacterias, virus e irritantes, adems de constituir una autntica barrera frente a la agresin de los aeroalergenos y participar como coprotagonistas en la respuesta inflamatoria.88,226 Se ha podido observar que las clulas epiteliales sintetizan diversas sustancias (interleucinas IL-6 e IL-8, FEC-G/M, factor de necrosis tumoral-) capaces de influir en la supervivencia y activacin de los eosinfilos, y su atraccin hacia la zona inflamada junto a los neutrfilos; tambin son fuente importante de metabolitos del cido araquidnico, con la formacin de PGE-2 y PGF-2, productos broncoconstrictores potentes. Tambin producen endotelinas (ET-1, ET-2 y ET3) con accin vasoconstrictora y broncoconstrictora, y finalmente, xido ntrico, con lo cual se puede valorar si las clulas epiteliales realizan una funcin reguladora de la infiltracin eosinoflica asmtica.88,227,228

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Las clulas epiteliales ejercen mltiples efectos sobre el msculo liso, incluso se ha llegado a plantear que producen un factor de relajacin epitelio-derivado que desaparece al ser removido el epitelio, con lo que se potencia el efecto contrctil del msculo liso. Un epitelio intacto inhibe directamente el tono del msculo liso mediante la liberacin de la prosta-glandina E-2, pero este efecto inhibitorio sobre la trasmisin neural vagal es mucho menor. Asimismo, es capaz de sintetizar diversos productos lipooxigenados, por ejemplo el 15HETE, metabolito del cido araquidnico, mayoritario en los epitelios y cuya produccin aumenta tras los estmulos alrgicos. Por ltimo, las clulas epiteliales cultivadas muestran un incremento en la liberacin de prostaglandina F-2 y E-2, tromboxano y prostaciclina en respuesta a la bradicinina.226 Tambin las clulas epiteliales muestran gran capacidad como controladoras activas del intercambio de iones y sustancias a travs de estas, adems de que sus numerosos productos, actan como reguladores de la funcin de otras clulas. El proceso de transporte de iones tambin contribuye con la regulacin del volumen del fluido del tracto respiratorio. Se ha visto in vitro que el epitelio bronquial humano muestra una activa absorcin de sodio, pero no una activa secrecin de cloro, no obstante, bajo ciertas condiciones in vivo lo logra.229 Plaquetas Numerosos estudios recientes demuestran que las plaquetas tambin estn relacionadas con la inflamacin, porque se pueden ver acumuladas en los vasos pulmonares tras una reaccin bronquial broncoespstica. Hoy da se les consideran con una gran capacidad metablica, hecho que las acerca ms an a las reacciones asmticas. Se ha demostrado que la vida media de las plaquetas est reducida en los asmticos, sugiriendo una destruccin acelerada de estas, an cuando estas observaciones no han sido confirmadas del todo.11,189 Clulas endoteliales El endotelio pulmonar es el lugar ideal para el anabolismo y catabolismo de sustancias humorales por lo extenso de su rea de superficie. Conforma la pared del capilar de manera continua, con uniones intercelulares relativamente apretadas (hendiduras) por adhesin a la superficie luminal y media, es decir, su membrana basal se divide ocasionalmente en 2 capas, una de las cuales pasa por debajo de las clulas endoteliales y la otra alrededor de un pericito especial aplanado, tipo clula. Se plantea que estas hendiduras o pequeos poros, seran los sitios de difusin de pequeas molculas solubles en agua, influenciadas por las variaciones de la

presin capilar, adems de constituir una barrera al paso de agua y algn material de molculas de gran tamao (protenas plasmticas), que parecen ser transportadas a travs de vesculas picnticas, llamadas tambin poros largos. En el endotelio capilar se producen numerosas funciones metablicas, entre estas:97 1.Degradacin de material vasoactivo (serotonina, norepinefrina y algunas prostaglandinas). 2.Produccin y sntesis, a la vez, de sustancias vasoactivas, como prostaglandinas y endotelinas. 3.Conversin de ciertos pptidos inactivos circulantes en sustancias activadas, como es el caso de la angiotensina I en angiotensina II. Por este motivo se puede afirmar que los vasos pulmonares no son simples tubos que conducen la sangre pasivamente, porque reaccionan, adems, a los estmulos de numerosos factores, unos activos y otros pasivos, que modifican la resistencia al flujo sanguneo; estos cambios repercuten sobre el ventrculo derecho, as como sobre la distribucin de la sangre en las diversas porciones de los pulmones. Los mecanismos que regulan la resistencia vascular pulmonar pueden clasificarse segn la causa que produce irregularidad en la distribucin de la perfusin: 1.Accin diferente de la gravedad que favorece la perfusin en las zonas declives del pulmn. 2.Obstruccin o compresin vascular. 3.Aumento local del tono arterial pulmonar cuando ocurren cambios en la ventilacin. 4.Aumento de la presin alveolar con disminucin de la presin transmural. Por ejemplo, la hipoxia, aguda o crnica, produce aumento de la presin arterial pulmonar y de la resistencia vascular; las concentraciones elevadas de oxgeno inspirado provocan vasodilatacin del lecho pulmonar por intermedio de los segmentos poscapilares, aunque el sitio de accin de la hipoxia no haya sido bien determinado; el bixido de carbono estimula directamente las fibras de los vasos pulmonares, produciendo aumento de su tensin, de manera que, una elevacin de CO2 en la circulacin pulmonar incrementa la resistencia pulmonar de la misma forma que el aumento de la concentracin de hidrogeniones eleva la resistencia vascular pulmonar.149

Aumento de la permeabilidad vascular

La degranulacin de los mastocitos incrementa la permeabilidad vascular en las vnulas poscapilares por la formacin de lagunas endoteliales entre las clulas vecinas, al provocar que las clulas endoteliales desarrollen aperturas o poros. Para que la permeabilidad vascular

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se produzca, la actomiosina en las clulas endoteliales hace que estas se contraigan cuando son estimuladas por la histamina, los leucotrienos C-4 y D-4 y otras molculas selectas. La contraccin de estas clulas sobre ellas mismas produce grandes lagunas en la pared endotelial de las vnulas poscapilares. Estos poros permiten la extravasacin de protenas plasmticas en los tejidos con el subsiguiente movimiento de lquido con formacin de edema. Numerosas macromolculas se extravasan a travs de estas lagunas, atraen agua y originan edema (recordar que el aspecto ms dramtico de una reaccin alrgica en todos los rganos del cuerpo es el edema o la inflamacin). En muchas ocasiones, la permeabilidad vascular puede ser atribuida a la histamina. En la piel y en la mucosa nasal y de las vas areas, el desarrollo de la permeabilidad vascular histamino-inducida es rpido (usualmente de 2 a 5 min) y dura unos 30 min. El proceso incluye la estimulacin de los receptores H-1 (en algunos trabajos se sugiere que los receptores H-2 son determinantes en la permeabilidad aumentada, mientras que los receptores H-1 determinan la vasodilatacin; en otros se postula que puede ser secundaria a la estimulacin combinada del receptor H-1 y H-2), lo que puede ser bloqueado utilizando antagonista H-1 (bloqueadores del receptor H-1 de la histamina), pero estos slo son capaces de reducir en 50 % la permeabilidad vascular alrgica-inducida, pues la histamina es uno de los numerosos mediadores de los mastocitos responsable de causar permeabilidad vascular; por ejemplo, los leucotrienos C-4, D-4 y E-4, la bradicinina, el FAP, numerosas prostaglandinas (PGE-2, en particular) y otros mediadores (C-5a y los radicales superxidos), as como la sustancia P y los productos de la degradacin de la fibrina, son capaces de causar edema, de la misma manera que los -agonistas, las metilxantinas y los corticosteroides lo previenen (esquema 6).192,208,231,232 Claro est, como la liberacin de la histamina puede ocurrir simultneamente con la de la mayor parte de estas sustancias, sus interacciones y papeles relativos en la formacin del edema de la mucosa que acompaa al AB son muy difciles de determinar.231 Clulas captadoras de aminopolipptidos para decarboxilarlos Estas clulas (amino-polipeptid-uptake decarboxilation, APUD) existen en el pulmn, al igual que en el tubo digestivo, pncreas, hipfisis, y otros sitios ms; tienen la propiedad de tomar aminas inactivas de la circulacin y decarboxilarlas, transformndolas en sustancias vasoactivas. Poseen un cuerpo nucleado orientado hacia la membrana basal del bronquio y una larga cola dirigida hacia la luz bronquial; se agrupan en cuerpos

Esquema 6 SECUENCIA DE LA PRODUCCIN DE LA PERMEABILIDAD MICROVASCULAR

FACTORES DESENCADENANTES (va sangunea o por inhalacin) Liberacin de mediadores (celulares, neurales, humorales) Accin directa Clulas endoteliales del poscapilar venular en microcirculacin traqueobronquial Sitios de escape por separacin activa de clulas endoteliales

Abundante exudacin de plasma rico en protenas

El exudado entra en vas areas Aumento del edema del epitelio de las vas areas Disminucin del transporte mucociliar Aumento de los tapones mucosos Disminucin del calibre de las vas areas

Edema mucoso y submucoso

Disminucin del calibre luz de las vas areas, mayor durante la constriccin Disminucin de la complacencia de las vas areas Aumento del edema del epitelio de las vas areas

multicelulares que asoman en esa direccin y se rodean de una canastilla de fibras colinrgicas, formando los cuerpos neurognicos. Se ha planteado que a la altura de los gruesos bronquios y de la trquea, los mastocitos son poco abundantes y el efecto espasmgeno de los mediadores, aunque poco intenso, es suficiente para actuar sobre las clulas APUD y los cuerpos neurognicos que asoman a la luz de los bronquios y bronquiolos, produciendo un doble efecto: irritacin de las terminaciones colinrgicas en canastilla que inician un broncospasmo reflejo y liberacin, por otra parte, de sustancias vasodilatadoras que provocan edema de la mucosa bronquial y separacin de sus clulas. Esto permite que las molculas alergnicas, que han seguido avanzando a lo largo del rbol traqueobronquial, liberen mediadores de nuevos mastocitos subepiteliales que permeabilizan el corion lo que facilita que llegue el alergeno a los mastocitos peribronquiales, mucho ms numerosos, para dar lugar a la descarga in situ de grandes cantidades de mediadores qumicos, con produccin de broncospasmo, edema de la mucosa y secrecin abundante de mucus, lo cual determina, en ltima instancia, cada del VEF1 y luego el tpico ataque de asma.233

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A manera de resumen se ofrecen el esquema de actuacin de los mecanismos inflamatorios involucrados tanto en la reaccin inmediata como tarda (esquema 7).

Esquema 7 MECANISMOS INFLAMATORIOS REACCIN INMEDIATA ESTMULO

CLULA DE LA LUZ BRONQUIAL (mastocitos) Liberacin de mediadores qumicos de la inflamacin Aumento de la permeabilidad de la mucosa bronquial CLULAS PARED BRONQUIAL (activacin de mastocitos, macrfagos y clulas epiteliales

Liberacin de mediadores secundarios (factores quimiotcticos)

cuerpo y estmulos fsicos como el fro o el medio inico alterado.225,236 El cido araquidnico (AA) liberado queda disponible para servir de sustrato en varios sistemas enzimticos por medio de un nmero de vas, de las cuales, 2 son de la mayor importancia en el pulmn: la va ciclooxigenasa (COX), que encabeza la formacin de prostaglandinas con su caracterstico anillo de ciclopentano y de los tromboxanos bicclicos, y la va de la 5-lipooxigenasa (LOX) que determina la produccin de diferentes grupos de metabolitos como los leucotrienos.223,236 La peroxidacin inicial del AA es catalizada por la enzima 5-lipooxigenasa para formar un producto clave intermedio: el cido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), precursor del cido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE), fundamental en la formacin de leucotrienos (forman el grupo de eicosanoides). Del 5-HPETE se deriva el leucotrieno A-4. Un grupo de leucotrienos sulfidopptidos, causantes del aumento de la permeabilidad vascular y de la contraccin del msculo liso, constituyen los mediadores de la llamada sustancia de reaccin lenta (esquema 8). 225,236

INFILTRACIN DE LA PARED BRONQUIAL POR CLULAS DE LA CIRCULACIN SISTMICA (neutrfilos, eosinfilos, plaquetas y linfocitos)

Liberacin de metabolitos del cido araquidnico

La naturaleza de los estmulos activantes y de la respuesta del tipo de clula son determinantes crticos para lograr que los productos araquidnicos sean liberados durante las reacciones inflamatorias. Resulta impresionante, en el momento actual, la cantidad de sustancias activas que actan como mediadores qumicos. La real importancia de los mediadores qumicos en la respuesta inflamatoria, elementos bsico en la fisiopatogenia del AB y sus potenciales influencias a mediano plazo en el tratamiento de la misma, obligan a presentarlos y revisarlos resumidamente: 1.Citoquinas o citocinas: a) Interleucinas: IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9 y FNT-. b) Factores de crecimiento (FEC-G/M, FCF- y FCF-). 2.Leucotrienos (B-4, C-4, D-4 y E-4). 3.Prostaglandina (D-2, E-1, E-2 y PGF-2). 4.Histamina. 5.Factor activador plaquetario (FAP). 6.Bradicinina y ciningenos. 7.Taquicinina o neuropptidos (sustancia P, neurocinina A, etc.). 8.Pptido calcitonina gen-relacionado. 9.Otros: a) Tromboxano (TxA-2). b) Protena bsica mayor eosinfilo (PBM). c) Protena catinica del eosinfilo (PCE). d) Peroxidasa del eosinfilo (POE). e) Neurotoxina eosinoflica (NTE).

BRONCOCONSTRICCIN

HIPERREACTIVIDAD

REACCIN TARDA

Mediadores qumicos
Numerosos mediadores inflamatorios han sido implicados en la patognesis del asma; estas sustancias qumicas producen efectos al activar receptores especficos de la superficie de clulas dianas en las vas respiratorias y ocasionan broncoconstriccin, aumento de la permeabilidad vascular, edema e hipersecrecin mucosa.234,235 Un potente grupo de mediadores qumicos, muy destacados en la produccin de la inflamacin del pulmn, es el compuesto 20-carbono oxigenado derivado del cido araquidnico, un cido graso 20-carbono poliinsaturado presente en casi 20 % en la membrana lipdica de los macrfagos del conejo y como un constituyente normal de los fosfolpidos componentes de numerosas membranas biolgicas, as como de los monocitos de la sangre perifrica de los humanos. Su liberacin de las membranas celulares puede ser estimulada por una variedad de seales biolgicas, que incluyen la estimulacin del receptor, la interaccin antgeno-anti-

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Esquema 8 FORMACIN DE PROSTANOIDES DURANTE LA PROVOCACIN CON ALERGENOS ESTMULO CELULAR

FOSFOLPIDOS Y TRIGLICRIDOS 15-LOX 15-HPETE CIDO ARAQUIDNICO 12-LOX 12-HPETE

COX PGG-2 5-HETE

5-LOX 5-HPETE

PGH-2

LTA-4

PGI-2

TxA-2 PGD-2 PGE-2 PGF-2

LTB-4 LOX-CIS

LTC-4 LTD-4 LTE-4

COX: ciclooxigenasa; LOX: lipooxigenasa; FLAP: protena activadora de la 5-lipooxigenasa; LOX-CIS: leucotrienos cistenlicos o sulfidopptidos.

f) cido monohidroxieicosatetraenoico. g) cido hidroxiheptadecatrienoico (HHT). h) cido hidroperoxieicosatetraenoico. i) Acetilcolina. j) Adenosina. k) Serotonina. l) Radicales de O2 (aniones superxidos). m) Exoglicosidasas (-hexosaminidasa, -glucuronidasa, -D-galactosidasa). n) Arilsulfatasa A. o) Factor quemotctico eosinfilo/anafilaxia. p) Factor quemotctico neutrfilo/anafilaxia. q) Heparina. r) Proteasas. s) Quimotripsina. t) Superxido de dismutasa. u) Arilsulfatasa B. v) Fosfolipasa D. w) Histaminasa. x) Fosfatasas cidas. y) Hexosaminidasa. z) Estearasas inespecficas.

Citocinas
Son de las ms recientes molculas de comunicacin celular, aunque resultan por s mismas inactivas, por lo que para su funcionamiento necesitan primero unirse a receptores de superficie especficos en las clulas diana. Se definen como mediadores solubles inespecficos de la respuesta inmune e incluyen a las interleucinas, al factor de necrosis tumoral- y al factor estimulador de crecimiento de colonias de granulocitos/macrfagos.196 Los linfocitos T CD-4 son los principales productores de estas citocinas (tambin conocidas por linfocinas), encargadas de la quimiotaxis de las dems clulas inmunolgicas. A su vez, la variedad de linfocito T CD-4+ responde ante los estmulos con supresin de la produccin de IgE y una quimiotaxis menos efectiva; el fenotipo responsable de la primera respuesta es el linfocito Th2 y de la segunda el Th1. Se conocen cascadas de citoquinas en las que unos factores son capaces de inducir la sntesis de otros. Interleucina-1 Es producida por los macrfagos y es capaz de activar diferentes tipos celulares (epitelio, linfocitos) para la sntesis de otras interleucinas y factores de crecimiento.

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A su vez, la interleucina-1 (IL-1) es contrarregulada por un antagonista del receptor (arIL) sintetizado por el macrfago alveolar. Interleucina-2 Induce la produccin de interfern- por el linfocito T. Interleucina-3 Es una glucoprotena estimulante de la maduracin de las diversas clulas hematopoyticas a partir de su unin con un receptor heterodmero. Es producida por los linfocitos T y los mastocitos. Participa activamente en el asma por ser un facilitador de la supervivencia del eosinfilo al atraerlo, al igual que a los basfilos y al FEC-G/M.45 Interleucina-4 Es parte del fenotipo Th2, subclase de poblacin celular preponderante que, una vez activada libera interleucinas del tipo IL-4 e IL-5. Participa de manera directa en la generacin de IgE al guiar la respuesta inmunolgica hacia un incremento de su sntesis por parte de los linfocitos B. Hoy da se acepta que su mayor importancia en la patognesis del AB se relaciona con el papel de hacer que las clulas B produzcan IgE e IL-5, con sus acciones activadoras sobre los mastocitos y los eosinfilos, clulas tambin fundamentales en la inflamacin asmtica, con lo que se infiere que puede ser producida por otras, adems de las Th2, como son los basfilos y los eosinfilos. Tal importancia tendra dilucidar estos papeles, que algunos autores consideran que podra decirse que el AB es un trastorno relacionado con un desorden de las clulas Th2.88 Interleucina-5 Tambin es una glucoprotena procedente de un gen situado en el brazo largo del cromosoma 5, en una zona muy cercana a los genes de las IL-3, IL-4 y del FEC-G/M. Acta sobre los receptores especficos R-IL-5 del eosinfilo y tambin forma parte del fenotipo Th2, siendo secretada por las clulas T CD-4+H-2, de las cuales procede, al igual que la IL-4, y participa en la generacin de IgE como la anterior. Induce la diferenciacin, proliferacin y accin de los eosinfilos precursores (accin que amplifica); esta accin selectiva depende, al menos parcialmente, de las integrinas leucocitarias, en particular de CR-3 y, en menor proporcin, de LFA-1. Sus cantidades sricas se elevan en enfermedades con eosinofilia y en los asmticos, con los valores ms elevados en relacin con la severidad de la enfermedad; aumenta cuando pasa de asma leve a moderada, de ah que se considere medir los valores de IL-5, junto

con los de la protena catinica del eosinfilo (PCE), para monitorizar la severidad del AB.219 Interleucina-6 Cumple similares funciones a la IL-4 e IL-5; adems, es capaz de atraer a los eosinfilos, basfilos y al FEC-G/M. Interleucina-9 Participa en la atraccin de eosinfilos, basfilos y FEC-G/M al igual que la IL-6. Factor estimulante del crecimiento de las colonias de ganulocitos y macrfagos Es una glucoprotena producida por mltiples clulas, que estimula la maduracin in vivo e in vitro de las colonias de granulocitos y macrfagos y, junto con la IL-3, tanto en la sangre como en los tejidos, facilita la proliferacin y diferenciacin, movilidad y activacin de los eosinfilos perifricos.88 Otras citocinas y funciones Se piensa que las citocinas desempean un papel significativo en la acumulacin de los eosinfilos; la incubacin con IL-5 aumenta la adherencia de los eosinfilos, pero no la de los neutrfilos ni de las clulas vasculares humanas, cultivadas o en tubos recubiertos por plasma, en tanto que la IL-3 y el FEC-G/M incrementan la adhesin de los eosinfilos y neutrfilos. Otra caracterstica de la red de las citocinas es la modulacin del receptor, en la que se implican los efectos de transregulacin y retroalimentacin (feedback) sobre los autorreceptores; esta actividad tiene especificidad celular y puede implicar activacin de un tipo celular y, a un tiempo, inhibicin del otro.196 El control ejercido por las citocinas puede resumirse como sigue:18 1.Expresin diferencial. 2.Sntesis transitoria. 3.Secrecin localizada y dirigida. 4.Efecto de la concentracin. 5.Interacciones positivas/negativas. Las anticitocinas constituyen otra posibilidad y quizs sean un elemento imprescindible para obtener una respuesta inmune localizada.

Leucotrienos
Los leucotrienos o peptidoleucotrienos guardan estrecha e intensa relacin con el grado de obstruccin bronquial. Es una familia de biomolculas derivadas del

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cido araquidnico por metabolismo oxidativo mediante la va de la 5-LOX. A los leucotrienos C-4, D-4 y E-4 se les llama sulfopptidos por contener un thioeter-pptido unido en la posicin 6. Es bueno enfatizar que una vez que los leucotrienos son elaborados por el tejido pulmonar, ejercen su efecto por medio de interacciones en el sitio del receptor tisular especfico que, sobre la base de los datos disponibles, parecen ser diferentes para el LTB-4 y LTD-4, y posiblemente para el LTE-4. En realidad no se han realizado estudios que hayan podido determinar claramente el sitio pulmonar de respuesta a los leucotrienos en individuos normales o asmticos.11-13,29,238 Leucotrieno B-4 Es un potente secretagogo con gran actividad quimiotctica, quimiocintica y agregante para los neutrfilos, eosinfilos, monocitos y macrfagos. In vivo tiene muy poco efecto sobre el lecho vascular perifrico, pero incrementa, de modo notable, la permeabilidad vascular en presencia de leucocitos o compuestos vasodilatadores como la PGE-2. Por tanto, in vivo, se ha comprobado que aumenta la permeabilidad vascular, la adherencia de los granulocitos y la acumulacin de leucocitos en los tejidos. Leucotrieno C-4 Los mastocitos, los eosinfilos y los macrfagos tienen la capacidad enzimtica necesaria para producir leucotrienos sulfidopptidos a partir de fosfolpidos de la membrana. Se requieren 2 sistemas enzimticos, 5-LOX y LTC-4-sintetasa, ms una protena citoslica conocida como protena activadora de la 5-LOX para producir el leucotrieno sulfidopptido LTC-4, la cual provoca severa broncoconstriccin y acta sobre los vasos sanguneos estimulando su permeabilidad al abrir las uniones de las clulas endoteliales de las venas poscapilares para con ello provocar edema de la mucosa, contraccin del msculo liso e hipersecrecin de moco. Estas molculas y los LTB-4 derivan de la lipooxigenacin secuencial del AA. Llama la atencin, a los fines de las enfermedades alrgicas, que los eosinfilos tienen la capacidad metablica de elaborar cantidades sustanciales de LTC-4, pero no de LTD-4 o LTB-4.237 Leucotrieno D-4 Es un potente broncoconstrictor en humanos (3 000 veces ms potente que la histamina como agonista contrctil); en estudios realizados en animales de laboratorio se ha apreciado que ejerce una poderosa accin sobre la permeabilidad vascular al abrir las juntas de las clulas endoteliales de las venas poscapilares, sistmica y pulmonar e incrementar la secrecin de mucus. Junto a

los leucotrienos sulfopptidos LTCR y LTER constituye el material antes conocido como sustancias de reaccin lenta de la anafilaxis (SRS-A). Tal propiedad constrictiva excede mucho el test de metacolina inhalada en sujetos normales in vivo.237 A manera de recordatorio resumimos las propiedades de LTC-4 y LTD-4: 1.Constriccin del msculo liso pulmonar. 2.Vasodilatacin de la piel del humano. 3.Aumenta la permeabilidad vascular sistmica. 4.Estimula secrecin de mucus en las vas areas del humano. Leucotrieno E-4 Es unas 300 veces ms broncoconstrictor y provoca aumento de la permeabilidad vascular por apertura de las juntas de las clulas endoteliales de las venas poscapilares, determinando edema de la mucosa y tambin hipersecrecin de mucus.29,237

Prostaglandinas
Prostaglandina D-2 Es un producto mayor, tanto de los tejidos pulmonares antgenos-estimulados, como de los mastocitos aislados en el pulmn y tiene un papel importante en la mediacin de la broncoconstriccin alrgica. Prostaglandina E-1 Tambin provoca potente broncoconstriccin y edema de la mucosa. Prostaglandina E-2 Posee accin relajante sobre los vasos sanguneos (al igual que los anteriores), incrementa el AMPc, provoca potente broncoconstriccin y edema de la mucosa, tambin tiene una variedad de actividades inmunomodulatorias, incluidas la inhibicin de la produccin de linfocinas. Prostaglandina F-2 Procede de la PGH-2; es un potente broncoconstrictor y provoca edema de la mucosa, con poco efecto sobre la vasculatura sistmica. Prostaglandina G-2 Es una endoperoxidasa que rpidamente es metabolizada in vivo, con muy poca actividad sobre la vasculatura pulmonar.

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Prostaglandina H-2 Es una endoperoxidasa inestable, rpidamente metabolizada in vivo, por lo que tiene una pequea actividad sobre la vasculatura pulmonar. Posteriormente da lugar a la PG-2, sustancia broncoconstrictora, y la PGE-2, sustancia broncodilatadora. Prostaglandina I-1 Inhibe la agregacin plaquetaria, siendo muy lbil en disoluciones acuosas. Prostaglandina I-2 Es el principal producto vasoactivo formado en el tejido vascular a partir de los araquinodatos, siendo capaz de producir dilatacin del lecho vascular pulmonar, relajar el msculo liso bronquial e inhibir la agregacin plaquetaria intrapulmonar.

secreciones nasales y bronquiales y en sangre perifrica tras la reaccin alrgica (esquema 9).11 Entre 50 y 70 % de la histamina es metabolizada por la N-metiltransferasa en N-metilhistamina; de esta, entre 4 y 10 % es excretada en esa forma y el resto lo metaboliza la monoaminoxidasa en cido actico N-metilimidazole y se excreta por la orina. El restante 30 a 45 % de la histamina es metabolizado por la histaminasa y localizado en la mucosa del intestino delgado, placenta, hgado, piel, riones, timo, eosinfilos y neutrfilos como cido actico imidazole, del cual, 1/3 es excretado en esta forma y el resto se conjuga con ribosa y se elimina por la orina como ribsido del cido actico imidazole.231 Receptores de la histamina La histamina liberada a partir de los mastocitos se une a los receptores de clulas especficos, H-1 y H-2, para producir los efectos clnicos por medio de su activacin. La deteccin de estos receptores comenz cuando se observ que los antihistamnicos clsicos (primera generacin) eran capaces de bloquear la contraccin del leo histamina-inducido, pero no las secreciones gstricas histamina-inducida. Con la aparicin de la burimamida, el primer anti-H-2 efectivo, se logr este control. Por ello se concluy al inicio que las acciones de la histamina eran mediadas por 2 receptores distintos, definidos farmacolgicamente por las acciones de sus respectivos agonistas y antagonistas. Por ejemplo, la actividad de la histamina mediada por el receptor H-1 es estimulada, entre otros, por la 2-metilhistamina e inhibida por los clsicos antihistamnicos, como la difenhidramina, clorfeniramina y mepiramina. La actividad de la histamina mediada por el receptor H-2 es estimulada por los agonistas-H-2: 4-metilhistamina, dimaprit e impromidina y son inhibidos por los antagonistas del receptor-H-2 cimetidina, burimamida y ranitidina.231 Acciones del receptor de histamina H-1 Los receptores H-1 de la histamina son los que desempean el papel ms significativo en las reacciones alrgicas. La histamina provoca la broncoconstriccin de las vas areas al estimular los receptores H-1 de las fibras musculares (accin prevenible con el empleo de antihistamnicos, lo que avala el papel de esas sustancias en este tipo de respuesta inmunolgica). Se ha confirmado in vivo que esta accin sobre los msculos es directa y pueden tener una accin de reflejo parasimptico vago-mediado. La sustancia P, localizada en las fibras C de los nervios sensoriales aferentes que inervan los msculos lisos de las vas areas humanas y los vasos sanguneos a todos los niveles del rbol bronquial, causa la contraccin de estos msculos lisos en una res-

Histamina
La estructura de la 5--aminoetilimidazole o histamina fue desarrollada por primera vez en 1907. Muchos de los tempranos descubrimientos acerca de la histamina se deben a Sir Henry Dale y Laidlaw que en 1911 seal su caracterstica de ser una potente sustancia vasoactiva y la identific como potente agente broncoactivo endgeno. La propiedad de la histamina de provocar asma fue sealada en 1929 y descrita en detalles en 1946. Entre 1948 y 1949 Herxheimer mostr que la histamina puede ocasionar constriccin bronquial en los asmticos y reduccin de la capacidad pulmonar despus de la administracin intravenosa o la inhalacin en pacientes con asma. En el anlisis de la curva respuesta-dosis se demostr que los asmticos eran 100 veces ms sensibles a la histamina que los sujetos normales, mientras que los sujetos atpicos no asmticos y los sujetos con bronquitis crnica, as como enfisema mantenan una posicin intermedia de respuesta. Hasta 1953 no fue asociada con los mastocitos tisulares.11,29,64,186,231,239 La histamina es formada a partir de la decarboxilacin del aminocido histidina. Las principales fuentes de histamina pulmonar son las clulas metacromticas (mastocitos y basfilos), dentro de las cuales la mayor parte se almacena preformada en estrecha asociacin con la cadena lateral aninica de los proteoglicanos para dar lugar a la matriz; el proteoglicano predominante en el mastocito tisular es la heparina y el sulfato de condroitina-4 en los basfilos humanos en sangre. Puede ser liberada rpidamente cuando un estmulo alrgico o no alrgico active las citadas clulas. Acto seguido la histamina difunde rpidamente en los tejidos vecinos y aparece en sangre a los pocos minutos. Se ha demostrado su presencia en

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Esquema 9 SNTESIS Y CATABOLISMO DE LA HISTAMINA

HISTIDINA

L- HISTIDINA

Mastocitos y basfilos

HISTAMINA Monocitos, intestino delgado, higado, riones Msculos del intestino delgado, placenta, hgado, piel, timo, riones,eosinfilos y neutrfilos

N-metiltransferasa

Diaminooxidasa

Monoaminoxidasa

Conjugado con ribosa

N-metil cido actico imidazol De 42 a 47 %

N-metil histamina De 4 a 8 %

Histamina De 2 a 3 %

cido actico imidazole De 9 a 11 %

Ribsido del cido actico imidazol De 16 a 23 %

puesta que no es afectada por la atropina o mepiramina (antihistamnico H-1), lo que sugiere un efecto directo sobre la musculatura lisa bronquial. La estimulacin del receptor H-1 provoca aumento en el guanosinmonofosfato cclico (GMPc). Por estas razones se seala que la histamina es capaz de producir obstruccin bronquial directamente por estimulacin tanto de los msculos lisos de las vas areas (y la permeabilidad vascular), como indirectamente por estimulacin de la descarga colinrgica, aumentando la respuesta -adrenrgica y estimulando la liberacin de la sustancia P. Se seala que la histamina puede influenciar en la viscosidad del mucus liberado mediante la estimulacin del receptor H-1, si se tiene en cuenta que aumenta de manera significativa el flujo de sodio y cloro hacia la luz traqueal, de manera que podra concluirse que la histamina, actuando sobre los receptores H-1 de las vas areas, puede incrementar la secrecin de agua hacia la luz de estas vas.16 La histamina tambin dilata las pequeas ramas del rbol vascular pulmonar por medio de los receptores H-1 y aumenta la distancia entre las clulas endoteliales de las vnulas, creando las condiciones para una potencial trasudacin de plasma y una extravasacin de leucocitos. Este incremento de la permeabilidad es una consecuencia de la contraccin de los filamentos de actomio-

sina endotelial y las vnulas poscapilares, lo que facilita la formacin de claros de por lo menos 12 m de dimetro, en las uniones intercelulares, lo cual facilita que las protenas plasmticas mayores que 135 se extravasen a travs de estos claros. La presencia de estas protenas en el tejido conectivo altera el gradiente coloidosmtico normal y se presenta seguido un rpido flujo de lquido. Para muchos autores cambios menores en el edema de la mucosa, a causa de esta permeabilidad pueden provocar disminuciones dramticas en el calibre de las vas areas.11,186,231 Este efecto (aparte del que provoca broncoconstriccin sobre el msculo liso bronquial) se logra con concentraciones de 20 g/mL de histamina y facilita que los irritantes, as como los alergenos aumenten el acceso a los tejidos ms profundos, hasta las terminaciones nerviosas vagales aferentes y con ello estimular el reflejo de broncoconstriccin. Es bueno sealar que por medio de la estimulacin del receptor H-1, la histamina es responsable de alrededor de 50 % de las prostaglandinas F-2 y E-2 generadas durante la anafilaxia. Tambin tiene un papel en la inmunomodulacin de la respuesta inmune por IgE. La taquicardia inducida por histamina es debida, parcialmente, a una disminucin del tiempo de conduccin del ndulo aurculo-ventricular y tambin influenciada por vasodilatacin y secrecin adrenal de

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catecolaminas. Los sntomas asociados a vasodilatacin son enrojecimiento, cefalea e hipotensin arterial.16,183 Acciones del receptor de histamina H-2 Algunos trabajos sugieren que los receptores H-2 desempean un papel determinante en la permeabilidad aumentada, mientras que los receptores H-1 determinan la vasodilatacin. La histamina aumenta la secrecin de mucus al estimular el receptor H-2, al cual se le atribuyen funciones mediadoras y moduladoras en el incremento de la secrecin de mucus, y la estimulacin de los H-1 determina aumento del AMPc. Los agonistas H-2 (dimaprit, impromidina, etc.), pero no los agonistas H-1 (2-metilhistamina o 2-piridiletilamina), aumentan la liberacin de glicoprotenas mucosas. De donde se concluye que la histamina, actuando mediante la estimulacin de los receptores H-2 incrementa directamente la secrecin de mucus en las vas areas de los humanos, modulando la viscosidad (cuadro 8).196,231

In vivo tiene muy poco efecto sobre el lecho vascular perifrico, pero incrementa de modo notable la permeabilidad vascular en presencia de leucocitos o compuestos vasodilatadores como la PGE-2, produciendo extravasacin vascular hacia las vas areas, con incremento en la produccin de moco y afectacin del transporte mucociliar. De esta forma el FAP simula de muchas formas los fenmenos inflamatorios del asma, lo cual hace pensar que su liberacin durante las reacciones alrgicas puede ocasionar el reclutamiento de estas clulas hacia el rbol bronquial. Se le incrimina como capaz de daar al epitelio.11,46,90,106,183,203,233

Bradicininas y ciningenos
La bradicinina o bradiquinina se presenta como una serie de pequeos pptidos de 9 aminocidos al ser liberada por clulas inflamatorias a partir de un ciningeno plasmtico de alto peso molecular por accin de la enzima calicrena (cinogenasa), la cual, en su forma inactiva, la precalicrena, es guardada en el plasma y en varios tejidos, y se activa bajo circunstancias como traumas o por las mismas que causan la coagulacin de la sangre. La bradicinina despus de formada acta localmente y se inactiva en corto tiempo por las enzimas cinasas localizadas en el plasma y por la enzima convertidora de angiotensina de las clulas endoteliales. Luego de activada, en numerosos tejidos acta de las formas siguientes:28,170,189,203,240 1.Neurotrasmisora (su efecto puede deberse al reflejo de broncoconstriccin colinrgico). 2.Liberadora de neuropptidos sensoriales va reflejo local (axn) y estimuladora de las terminaciones nerviosas sensoriales no mielnicas. 3.Liberadora de mediadores inflamatorios, como el tromboxano, que pueden contribuir a la broncoconstriccin. Cuando es administrada por inhalacin, en sujetos asmticos causa constriccin de las vas areas, aunque al parecer no de forma directa, sino, quizs, mediante la produccin de prostaglandinas a partir de las clulas inflamatorias. 4.Moduladora o inductora potente de la constriccin del msculo liso de las vas areas. 5.Relajando el msculo liso vascular con mucha intensidad (en los pulmones causa vasodilatacin) y puede estar involucrada en el control de la presin sangunea. 6.Incrementando la secrecin de moco. 7.Aumentando la permeabilidad vascular por su accin en receptores especficos. 8.Estimuladora del transporte inico a travs del epitelio de las vas areas.

Factor activador plaquetario

El factor activador plaquetario (FAP) es generado por los fosfolpidos de las membranas, por accin de la fosfolipasa A-2. Se sintetiza y libera (habitualmente en pequeas cantidades) por numerosas clulas inflamatorias, entre las que se encuentran los eosinfilos (la fuente ms abundante conocida), neutrfilos, plaquetas, monocitos, macrfagos y algunos mastocitos. Los macrfagos y los eosinfilos de pacientes asmticos generan ms FAP que iguales clulas en sujetos normales. A diferencia de las enzimas proteolticas de la histamina y otros mediadores preformados, se forma de nuevo como resultado del estmulo antignico.46,106 Es un mediador que posee numerosos efectos relevantes en el AB; por ejemplo, es un agonista de potencia moderada a intensa en la constriccin de las vas respiratorias, tanto en sujetos normales como asmticos, por medio de receptores especficos que rpidamente son taquifilcticos, por lo cual se considera que no tenga un papel directo mayor en la broncoconstriccin asmtica al no tener efecto alguno sobre el msculo liso bronquial in vitro. Sin embargo, el FAP tiene la capacidad de inducir un estado de hiperrespuesta prolongado de las vas respiratorias luego de haber revertido la obstruccin bronquial, aunque no est dilucidado si este fenmeno est inducido directamente o mediante los leucotrienos o la histamina.11,28,46,239 Tambin es un potente agente quimiotctico activador de los eosinfilos y, en los sujetos atpicos, causa infiltracin eosinoflica en la piel y puede reclutar los eosinfilos en las vas areas.46,106

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Cuadro 8
Efectos mediados por los receptores de histamina
Receptor H-1 Efectos Contraccin del msculo liso Prurito Sntesis de prostaglandinas Activacin del reflejo vagal Aumenta el GMPc Permeabilidad vascular Disminucin del tiempo conduccin A-V Taquicardia Secrecin cida gstrica y mucus Contraccin esofgica, Aumento del AMPc Inhibe liberacin de histamina por basfilos Induce las clulas T supresoras Inhibe activacin de los neutrfilos Vasodilatacin Cefalea Hipotensin Rubor Inhibe la liberacin de la histamina Agonista (R) -metilhistamina Sobre el receptor Antagonistas Clorfeniramina Difenhidramina Prometazina Ebastina Cetirizina Astemizol Loratadina Ketotifeno Antagonistas Burimamida Cimetidina Ranitidina

H-2

H-1 y H-2

H-3

Taquicinas o neuropptidos
Se encuentran localizadas en algunas estructuras del sistema nervioso no adrenrgico no colinrgico, particularmente en las neuronas, clulas neuroendocrinas y clulas inflamatorias (eosinfilos, mastocitos y poli-morfonucleares). Tambin en las dendritas del axn terminal de ciertos nervios sensitivos, que, cuando son excitados por estmulos sensoriales apropiados (fibras C aferente de las terminaciones nerviosas en los bronquios), los liberan hacia la luz de las vas respiratorias. Entre estas se destacan la sustancia P, la neurocinina A (NKA), la neurocinina B (NKB) y el neuropptido K. La sustancia P es un undecapptido neuropptido contenido en los nervios sensoriales (por ejemplo, en la piel se halla en los nervios que descansan unidos a los mastocitos). Desempea un papel destacado en la fisiopatologa, no slo de la urticaria o la rinitis crnica, sino tambin en el AB, siendo, junto con los secretagogos de los mastocitos, una de las principales sustancias asmognicas. En las situaciones donde no hay un estmulo inmunolgico para el mastocito, la sustancia P los activa, liberando histamina. Cuando se inyecta por va intradrmica causa una dramtica reaccin de inflama-

cin y roncha con liberacin de histamina; numerosas evidencias muestran que la sustancia P acta tambin directamente, siendo capaz de degranular el mastocito en la piel humana y provoca permeabilidad capilar sin que medie la histamina; aplicada localmente en la mucosa nasal provoca edema. En el pulmn se infiere que provoque la degranulacin del mastocito all localizado por medio de la capsaicina, sustancia inductora de la liberacin de la sustancia P. Para otros autores los mastocitos del pulmn y el intestino son refractarios a este neuropptido. Los receptores de tipo sensorial, que se conectan a fibras amielnicas C y que trasmiten informacin por va vagal, tambin liberan sustancia P, neurocinina y otros pptidos activos capaces de mantener la broncoconstriccin y la respuesta axonal nociceptiva en actividad. Estos pptidos se degradan con rapidez por peptidasas especficas que se localizan en el sitio de su accin o liberacin.28,90,115,183,189,241,242

Tromboxanos
El tromboxano y la PGI-2-sintetasa actan contra la prostaglandina endoperoxidasa para formar el TxA-2 y la PGI-2 (prostaciclina) respectivamente. El TxA-2 es

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un potente agregante plaquetario y de neutrfilos, aunque muy lbil; puede disminuir el AMPc y determinar importante broncoconstriccin, as como severa vasoconstriccin en los pulmones.223

Protena bsica mayor

La PBM es capaz de lesionar las clulas epiteliales (accin citotxica) hasta tal punto que concentraciones altas de esta protena destruyen la capa epitelial de la lmina propia de la membrana basal, donde esa denudacin estimula los nervios de la submucosa, con liberacin de la sustancia P, neurocininas y otros neurotrasmisores que, por medio de la activacin antidrmica, estimulan las glndulas de la mucosa para aumentar la secrecin de moco, favorecer la constriccin del msculo liso bronquial y acentuar la inflamacin mediante el mecanismo conocido como inflamacin neurgena. 44,221 Tambin interviene en otras funciones, siendo las ms destacadas las siguientes:90,185,221 1.Agregacin plaquetaria. 2.Liberacin de histamina al inducir una mayor degranulacin de los mastocitos y de los basfilos, todo lo cual puede contribuir a hacer crnica la enfermedad. 3.Produccin de radicales oxidantes.

1.Intervienen en la agregacin plaquetaria. 2.Adhesividad de los neutrfilos. 3.Liberacin de histamina por los basfilos. 4.Citotxicas tanto para el epitelio como para el intersticio. 5.Induce a una mayor degranulacin mastocitaria y la liberacin de histamina por los basfilos, todo lo cual puede contribuir a la cronicidad de la enfermedad.

Protena X del eosinfilo

Tambin llamada neurotoxina del eosinfilo, la protena X del eosinfilo (PXE) inhibe la proliferacin del linfocito Th2. Al igual que la PCE, aumenta en el perodo activo del asma y su concentracin srica disminuye cuando el paciente es tratado con una dosis adecuada de corticoides, inhalados o por va oral.90,217

cido monohidroxieicosatetraenoico
El cido 15-monohidroxieicosatetraenoico (15-HETE) es un metabolito del cido araquidnico, mayoritario en los epitelios, cuya produccin aumenta tras los estmulos alrgicos.

Acetilcolina
La acetilcolina es liberada por los nervios motores intrapulmonares, ramas de los vagos, causando vasoconstriccin del msculo liso de las vas respiratorias por estimulacin directa de receptores muscarnicos (los subtipos M-3 predominan en las vas respiratorias) y su participacin en la fisiopatogenia est respaldada por la utilidad de sus antagonistas, la atropina y sus congneres, en el tratamiento del AB.28

Protena catinica del eosinfilo

La protena catinica del eosinfilo (PCE) interviene en:214 1.Formacin del moco. 2.Alteracin de fibroblastos y proteoglicanos. 3.Liberacin de histamina por los basfilos. 4.Inhibicin de proliferacin de linfocitos Th2. 5.Destruccin de las clulas epiteliales in vitro de una manera que recuerda los hallazgos patolgicos en el asma severa. La PCE, como otros productos segregados el eosinfilo, parece tener valor predictivo de la RAT despus del estmulo alergnico; este aspecto controversial sobre la utilidad que pueda tener su determinacin, junto con la del receptor de baja afinidad para la IgE como marcador de un tratamiento efectivo en el AB, se basa en su significante relacin entre la mejora de los sntomas clnicos y la disminucin de la concentracin de estos productos en la sangre.214

Adenosina
Es el nucletido de la purina formado durante el metabolismo extracelular rpido del trifosfato de adenosina (ATP). Su participacin se dedujo al comprobar que la aminofilina era capaz de inhibir la broncoconstriccin inducida por adenosina en personas asmticas.

Endotelina-I
Fue aislada de las clulas endoteliales vasculares, donde se mostr como un potente agente espasmognico; despus de estudiar su participacin en los pulmones se lograron evidencias de sus acciones que pueden llegar a ser relevantes en el asma, en particular:243 1.Accin potencial en la contraccin del msculo liso de las vas areas. 2.En el remodelamiento de las mismas.

Peroxidasas del eosinfilo

Las peroxidadas del eosinfilo (POE) tienen numerosas acciones, entre estas:90

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3.En los cambios de la permeabilidad de la microcirculacin. Hasta aqu se ha enfatizado en el conjunto de mediadores liberados por distintas clulas involucradas en el proceso inflamatorio bronquial, entre estas los mastocitos, macrfagos, eosinfilos, neutrfilos, clulas epiteliales, plaquetas, etc., as como sus mediadores qumicos.244 Trataremos de resumir los efectos de los mediadores inflamatorios expuestos:90,203,204 1.Permeabilidad de la microcirculacin: a) Histamina. b) Leucotrienos C-4, D-4 y E-4. c) Bradicinina. d) Factor de agregacin plaquetaria. e) Prostaglandinas (la E-2, en particular). f) Complemento C-5a. g) Radicales superxidos. h) Sustancia P. 2.Secrecin de mucus y agua: a) Histamina. b) Prostaglandina A-2. c) Leucotrienos C-4, D-4 y E-4. d) Factor de activacin plaquetaria. e) Protena catinica del eosinfilo (PCE). 3.Contraccin msculo liso de las vas areas: a) Histamina. b) Leucotrienos C-4, D-4 y E-4. c) Prostaglandinas A-2, D-2, E-1, E-2 y F-2. d) Tromboxano A-2. e) Bradicinina. f) Factor de activacin plaquetaria. g) Protena bsica mayor (PBM). 4.Activacin de clulas inflamatorias: a) Histamina. b) Leucotrienos C-4, D-4 y E-4. c) Prostaglandinas E-1, E-2. d) Bradicinina. e) Factor de activacin plaquetaria. f) Protena catinica eosinoflica, peroxidasa del eosinfilo, protena bsica mayor. 5.Cambios en el flujo sanguneo. 6.Quimiotaxis. 7.Efectos sobre la neurotrasmisin.

Receptores de los mediadores

Los numerosos mediadores inflamatorios implicados en la fisiopatogenia del AB producen sus efectos en las vas areas mediante la activacin de receptores especficos de la superficie celular de las clulas dianas ubicadas all. Los numerosos efectos de los mediadores inflamatorios hacen suponer que los receptores para estos mediadores se encuentran localizados en diferentes tipos de clulas.203

Los receptores tambin pueden ser vistos como trasmisores de seales que facilitan a las clulas responder a mensajes qumicos especficos. Existen 2 sistemas mayores de sealizacin, que comprenden diferentes segundos mensajeros intracelulares; el primero agrupa cambios en el adenosn monofosfato cclico (AMPc) y el segundo, en los iones de Ca++ intracelular. Estos 2 sistemas mensajeros pueden estar interrelacionados por una va compleja.203,245,246 Algunos receptores estn ligados a la adenilciclasa (AC), los cuales activan la respuesta mediante los cambios intracelulares de la concentracin de AMPc. La unin de un receptor a la AC incluye una unin protenica regulada por los nucletidos de guanina. Muchos de los efectos de los mediadores inflamatorios probablemente estn asociados con la elevacin de las concentraciones intracelulares de Ca++.245 Los receptores prostanoides se suponen en las vas areas y mediante ellos la PGD-2 y la PGF-2 provocan severa broncoconstriccin. Por su parte, los leucotrienos producen sus efectos por la activacin de su receptor, especfico y probablemente distinto. El FAP activa un receptor especfico que puede ser localizado en las plaquetas (en la misma manera que las activa y que muchos de sus efectos son plaquetasdependientes) y en el msculo liso vascular (donde el FAP puede producir vasodilatacin sistmica, lo cual es independiente de las plaquetas); este receptor del FAP no parece estar en el msculo liso de las vas areas, ya que no ejerce efecto constrictor directo, aunque s lo hace en presencia de plaquetas. La adenosina, producida bajo condiciones de hipoxia, tiene por lo menos 2 receptores de superficie celular: el A-1 habitualmente excitatorio y asociado con la cada intracelular del AMPc; y el A-2, inhibidor y asociado con la elevacin del AMPc. La aminofilina es un antagonista especfico de ambos receptores y la enprofilina, un broncodilatador ms potente que esta, no lo es, significativamente, con respecto a la adenosina, lo que ira en contra del mecanismo broncodilatador de la aminofilina.203 La bradicinina tiene 2 subtipos de receptores, el B-1 y el B-2. A su vez la sustancia P tiene 2 subtipos distintos de receptores: el receptor P que para la sustancia P es su ms potente agonista, y el receptor E para la eledoisina, una taquicinina extrada de la piel del pulpo (an ms poderosa) y que en las vas areas del humano es mucho ms potente que la sustancia P, lo que sugiere un receptor E en el msculo liso. A su vez la neurocinina A (NKA), codificada con el mismo gen que la sustancia P, es an ms potente que la eledoisina en cuanto a contraer las vas areas. El pptido calcitonina gen-relacionado, presente en los nervios de las vas areas donde acta como un potente broncoconstrictor, tiene su receptor colocalizado con la sustancia P (esquema 10).203

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Esquema 10 RECEPTORES DE LOS MEDIADORES INFLAMATORIOS Y ASMA BRONQUIAL

Msculo liso

Glndulas submucosas

Vnula bronquial

Clulas inflamatorias

Liberacin Mayor flujo sanguneo Permeabilidad mayor HRB

Contraccin

Secrecin

Edema

Mediadores

Tantos receptores diferentes, a partir de una variedad de mediadores inflamatorios, hacen altamente improbable que un simple mediador sea responsable del AB o que el aumento de un receptor de mediadores pueda explicar la HRB, porque, como aparece a continuacin, los pacientes asmticos tienen hiperrespuesta a la histamina, a los agonistas colinrgicos, prostaglandinas, leucotrienos y bradicininas. Sobre la base de ello, se podra reintentar definir el AB como un complejo de reacciones inflamatorias que involucra numerosos mediadores interactuantes. El antagonismo a un simple mediador no debe representar ninguna modificacin clnica importante, lo que hace muy dudoso que el desarrollo de antagonistas de los receptores especficos para leucotrienos pueda justificarse, por lo menos en trminos de tratamiento antiasmtico.203

3.Estabilizacin de las vas areas durante la expiracin forzada, habitualmente a expensas del bronquio central por la presencia de placas cartilaginosas, pero no as en los bronquiolos musculares, donde la ausencia de estas estructuras es compensada con la contraccin del msculo para reducir el flujo. 4.Apertura del alveolo adyacente por contraccin de las vas areas. 5.Defensa contra el aire impuro mediante la provocacin de un flujo turbulento que trae como consecuencia la deposicin de las partculas inhaladas, lo cual protege al alveolo. Sin embargo, en ocasiones los bronquios y bronquiolos, frente a estmulos de igual naturaleza cualitativa y cuantitativa, responden con una contraccin superior a lo normal, representando ello una respuesta exagerada de obstruccin bronquial en las vas areas a una variedad de factores desencadenantes o provocativos, tanto qumicos como fsicos, aunque bsicamente relacionados con la atopia y la inflamacin de las vas areas.6,18,101,108,183,230,247,248 La hiperreactividad bronquial (HRB) o hiperexcitabilidad bronquial, descrita hace casi 50 aos, claramente influenciada por una predisposicin gentica asociada con cantidades elevadas de IgE srica y vinculada con numerosos marcadores genticos, existe cuando la respuesta sobrepasa los lmites fisiolgicos observados en una persona normal.18,249 Los mecanismos potenciales de HRB pueden ser agrupados en 3 grandes categoras:230,250,251 1.Mecanismos alrgicos bsicamente, como se ven en las RAT. 2.Mecanismos inflamatorios tales como las infecciones respiratorias, virales o bacterianas.

Hiperreactividad bronquial. Concepto

En condiciones normales el rbol bronquial responde contrayndose frente a determinados estmulos, especficos o inespecficos. Se acepta que esta broncoconstriccin se relaciona con el msculo liso de las vas areas y que, a partir de ello, tendra, entre otras, las ventajas siguientes: 1.Mantenimiento de la homogeneidad de la relacin ventilacin/perfusin. De hecho parece razonable que la broncoconstriccin regional suspenda la ventilacin a las reas no perfundidas, por ejemplo por vasoconstriccin hipxica, con carcter transitorio usualmente y sin exigir ninguna adaptacin bsica a la enfermedad. 2.Reduccin del espacio muerto anatmico con aumento de la ventilacin alveolar, tambin muy limitada en tiempo, ya que de otra forma la reduccin de calibre podra incrementar la resistencia al flujo areo.

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3.Mecanismos irritativos por la presencia de sustancias irritantes: oxidantes, ozono, sustancias qumicas, polvo de cedro (antgenos) y otros. Algunos autores han planteado que la HRB resulta de una comunicacin entre diferentes tipos de clulas seguida de un estmulo inicial, por ejemplo material inhalado sobre las clulas epiteliales. Adems del polen, han sido asociados a la HRB la caspa de gatos, los caros, los estmulos no inmunolgicos del medio ambiente, incluidos el ozono, dixido de sulfuro, el humo del tabaco, las infecciones virales, el estrs y el ejercicio. Todos son capaces de producir sntomas que persisten an mucho tiempo despus de haber sido suprimidos.108 Algunas teoras tratan de explicar la HRB a partir de cambios intrnsecos en el msculo liso de las vas areas, como la hiperplasia y la hipertrofia, considerndolos responsables de una respuesta aumentada de los bronquios. Otras la relacionan con una disfuncin de la regulacin autonmica del tono de las vas areas, especficamente con una actividad parasimptica y -adrenrgica incrementada, con disminucin de la actividad -adrenrgica o una inhibicin no-adrenrgica. Sin embargo, actualmente las hiptesis estn focalizadas en la inflamacin crnica de las vas areas y el dao epitelial como sus principales causas, siendo muchas las evidencias de que la inflamacin de las vas areas desempea un importante papel en la presencia de HRB. Este mecanismo explicara el por qu no se considera la HRB presente desde el nacimiento, ya que personas no asmticas, expuestas a agentes causantes de inflamacin de las vas areas, tambin presentan HRB. En este punto baste recordar que, mediante observaciones indirectas, el factor activador de plaquetas ha sido inculpado como mediador de la HRB por medio de la actividad quimiotctica de los eosinfilos. En igual sentido, tambin se seala que no es una condicin permanente si se tiene en cuenta que los sntomas de asma desaparecen gradualmente por un perodo prolongado con un decrecimiento en la reactividad a la histamina o metacolina y que los esteroides inhalados disminuyen la HRB y pueden, incluso, normalizarla en algunos pacientes.15,189,247,252

Hiperreactividad bronquial y asma bronquial

Ya no se duda de la importancia de la HRB como proceso subyacente en el asma. Hoy la hiperrespuesta de los bronquios en el AB es un importante aspecto de la clnica del asmtico y su presencia no slo permite diferenciar al sujeto normal del asmtico, sino que determina en la severidad o no del asma y en la cantidad de tratamiento necesario para el ptimo control de los sntomas. Es ms, se considera como un defecto bsico en el

asma, an en ausencia de sntomas y como una caracterstica omnipresente, en mayor o menor grado, en todos los casos de AB. Esta afirmacin llega al punto de sugerir que el asma slo se desarrollara en personas que tienen HRB. No obstante, se ha visto que algunos pacientes pueden sufrir inflamacin de sus vas areas y presentar sntomas de asma sin HRB, mientras que otros, slo muestran HRB de sus vas areas sin tener cuadro clnico de AB, lo que ha hecho replantear que la HRB de las vas areas y el AB pudieran no tener, necesariamente, una base comn, sin olvidar la recomendacin de Bousquet al decir que la HRB no interesa, es un parmetro pero no la enfermedad, la enfermedad es el asma.18,46,133,189,229,253,254 La HRB, adems de tener gran importancia como elemento subyacente en el asma y la atopia, es base, tanto de esta, como de otras enfermedades relacionadas con ella (rinitis alrgica, por ejemplo), en la misma manera que otros factores, como el grado de exposicin a alergenos, pueden decidir la localizacin y especificidad de cada enfermedad alrgica de las vas areas; la atopia siempre es anterior a estos. Muestras de biopsia bronquial in vivo en regiones pulmonares centrales y subsegmentarias de pacientes asmticos, demostraron lo que parece ser un fenmeno precoz crucial en la HRB, al descubrirse su correlacin con el porcentaje de cobertura epitelial de la mucosa bronquial, donde se llega a encontrar hasta una prdida casi total del epitelio. La estrecha relacin entre la lesin epitelial y la infiltracin eosinoflica sugiere que en el AB se produce una inflamacin, ya sea de origen alrgico o no alrgico, la cual, a su vez, se acompaa de productos celulares que daan el epitelio y dejan al descubierto las terminaciones nerviosas sensitivas, que reaccionan frente a noxas o estmulos diversos, de forma exagerada, dando lugar a la HRB.12,13,18,221 En general se acepta que la HRB es un hecho muy caracterstico en el AB sobre la base de que en estos pacientes las vas areas responden ms que lo normal a numerosos estmulos exgenos no especficos, lo que se ejemplariza cuando se realiza una prueba de provocacin pulmonar (PPP) a un paciente asmtico, donde la cantidad de sustancia que se ha de nebulizar para provocar broncoconstriccin es muy inferior a la empleada en un sujeto control. Esa relacin es cuantitativa con el estado evolutivo del paciente. Esto quiere decir que el paciente asmtico desarrolla broncoconstriccin despus de inhalar un agonista de la broncoconstriccin en concentraciones de 10 a 100 veces menores que las necesarias para producir el mismo grado de broncoconstriccin en sujetos no asmticos, todo lo contrario de lo que sucede en un sujeto normal, al cual es necesario nebulizarle grandes cantidades de sustancias como la acetilcolina, metacolina, histamina, prostaglandina F, cido ctrico o benzoico para provocarle un espasmo bronquial, que es lo mismo que una cada del VEF1.

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De ah la definicin de umbral de excitabilidad bronquial de Tiffanaud, como la cantidad de sustancia necesaria para provocar la cada de 20 % del VEF1. La simple exposicin a alergenos inhalantes estacionales, ozono, infecciones de las vas areas superiores y agentes sensibilizantes ocupacionales pueden provocar en pacientes asmticos un incremento significativo de la respuesta bronquial.75,252,253,255,256 Desde el punto de vista clnico el concepto de HRB explica una serie de hechos que inciden, con mayor o menor intensidad y frecuencia, en las manifestaciones del AB. Se ha demostrado asociacin entre HRB e historia de asma en el paciente o entre jadeo y rinitis en los meses previos e historia familiar de asma, de la misma manera que existe relacin entre HRB y el fumar. Segn estos rasgos slo se puede hablar de mejora de la HRB cuando haya disminucin de la tos, en las variaciones diurnas del calibre de las vas areas y cuando desaparecen los elementos clnicos de una reaccin tarda (RAT). No es raro encontrar pacientes con pruebas cutneas positivas a alergenos bien caracterizados que no presentan manifestaciones alrgicas clnicamente evidentes. Estos sujetos, que se encuentran sensibilizados a los alergenos, a los cuales resultaron positivos en las pruebas, tienen niveles elevados de IgE (demostrable mediante test de anticuerpos sensibilizados de piel o pruebas subcutneas positivas, o por el resultado del RAST), pero no tienen manifestaciones clnicas de AB. Tal parece que la liberacin de sustancias activas es cuantitativamente inferior a la necesaria para provocar la contraccin bronquiolar, es decir, la cantidad de mediadores liberados es insuficiente para vencer un elevado umbral de excitabilidad capaz de provocar bronco-constriccin. Esto permite inferir, que un paciente puede ser catalogado de alrgico como resultado de las pruebas realizadas y no ser un enfermo hasta tanto la cantidad de mediadores liberados en el choque antgeno-anticuerpo no sea suficiente para sobrepasar, como es el caso del AB, el umbral de excitabilidad. Numerosos autores aceptan que, partiendo del hecho de que el broncospasmo del AB se originara en los msculos lisos de las vas areas, tal condicin es producto de un sobredimensionamiento de su respuesta, originada por cantidades anormales de sustancias inotrpicas dejadas en libertad por la reaccin antgenoanticuerpo, por el ejercicio o por alteraciones psicosomticas; ms recientemente, en muestras de msculo liso de pacientes que presentaron ataques de asma fatales, se encontr la existencia de un aumento en la respuesta mxima a la histamina y acetilcolina. Sin embargo, se ha reportado que no existen diferencias entre el msculo liso bronquial de un sujeto normal y el de uno asmtico, y si las hubiera, estaran en relacin con los mecanismos de relajacin y no de contraccin. Se acepta, no obstante, que el msculo liso de las vas areas amplifica la respuesta bronquial ante una

amplia variedad de agentes del medio ambiente. In vivo exhibe un incremento de la respuesta a numerosos estmulos, como la histamina o la metacolina, propranolol, aire fro y numerosos polvos irritantes, as como aerosoles. En igual sentido existen algunas evidencias de que las clulas epiteliales, que tambin liberan productos de la lipooxigenasa, ciclooxigenasa y proteoglicanos, modulan el tono del msculo liso.17,185,257-262 La prevencin alergnica, la inmunoterapia y el control de la inflamacin tras el empleo a largo plazo de los antiinflamatorios (cromoglicato, nedocromil o esteroides inhalados), pueden mejorar la HRB. Suprimirla con agentes que inhiban la contraccin de los msculos lisos de las vas areas, como la teofilina y los agentes -adrenrgicos, slo se logra cuando existe un nivel teraputico; por tanto es bsico encontrar un tratamiento que mantenga por largo tiempo el control de la HRB. En la actualidad se acepta que esta condicin, si bien se encuentra virtualmente en todos los casos de asma, no es una condicin exclusiva de esta enfermedad. Algunas poblaciones (23 %) tienen una HRB significativa y nunca han consultado al mdico por asma, por ejemplo, pacientes con rinitis alrgica, enfermedad pulmonar obstructiva crnica o fibrosis qustica.183,247

Remodelado de las vas areas

Hasta ahora la inflamacin sostenida de las vas areas ha parecido ser la responsable del desarrollo del AB. A la luz de los conocimienos actuales, se acepta que el dao epitelial es el punto clave de la enfermedad asmtica dado que, luego del insulto tisular, los procesos de reparacin de la inflamacin de las vas areas, en la misma manera que suceden, pueden concluir en la formacin de cicatrices permanentes de remodelado. Por tanto, hoy se asume que los procesos crnicos inflamatorios determinan una progresiva o intensa remodelacin de las vas areas y que tal cronicidad puede estar condicionada por la exposicin repetida a los alergenos, como en algunas formas de asma ocupacional o, incluso, inducida por infecciones virales.263 Este concepto de remodelado de las vas areas tendr en los prximos aos tanto impacto como en la dcada de 1980 lo tuvo y sigue teniendo el concepto inflamatorio, permitiendo definir el asma como una enfermedad debida no slo a inflamacin, sino que puede estar tambin drsticamente influida por la destruccin y reparacin tisulares resultantes de los cambios estructurales que forman parte de la respuesta de cicatrizacin frente a la inflamacin, con lo cual se complementaran ambos conceptos. Es decir, no slo las sustancias involucradas en la RAI y en la RAT explicaran la facilidad con que recurre el AB, sino tambin, los cambios anatmicos, sutiles y frecuentes, que se producen en los pacientes asmticos y que pueden ser perfectamente demostrados mediante

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estudios histopatolgicos de la mucosa y la submucosa bronquial, modificaciones anatmicas que, por otra parte, no pueden explicarse a partir de la funcin de mediadores de vida media corta y sin capacidad para alterar la sntesis de protenas ni modificar la expresin gentica de las clulas dianas.18,44 Esto es cierto porque las respuestas a corto plazo de las clulas en las vas respiratorias dependen de segundos mensajeros de vida corta. Los efectos a ms largo plazo, como la proliferacin celular, dependen de la activacin de otras vas de transduccin de seales como la cascada de la mapcinasa MAP (activada con mitgenos), la cual, a su vez, incrementa la manifestacin de genes importantes en la progresin del ciclo celular. Las interacciones complejas entre las diferentes partes de esta cascada y otras vas de sealizacin intracelular determinan el grado definitivo de proliferacin (por ende de remodelacin), que tiene lugar en las vas respiratorias. Muchos de los efectos de los corticosteroides a ms largo plazo probablemente sean por medicacin de sus efectos inhibitorios sobre estas vas.24,264

Esquema 11 REMODELACIN DE VAS AREAS EN EL ASMA BRONQUIAL

Predisposicin gentica + influencia del ambiente*

Inflamacin de las vas areas

Dao epitelial

Normal

Incrementada

Transitorio

Persistente

Reparacin normal

Reparacin anormal

Componentes del remodelado

Los cambios estructurales forman parte de la respuesta de cicatrizacin frente a la inflamacin. Los ms evidentes en las vas areas del asmtico incluyen:265 1.Dao epitelial. 2.Deposicin subepitelial de colgeno, particularmente en la zona inmediata debajo de la membrana basal. 3.Cambios en la masa de msculos lisos.

No cambios funcionales

Incremento de la HRB**

(*) Alergenos, agentes txicos, virus, etc. (**) Irreversible en gran medida.

Dao epitelial
La pared de las vas areas normales, constituida por epitelio ciliado pseudoestratificado, con unas pocas clulas en copa y algunas inflamatorias en la submucosa, y una delgada membrana basal (entre 5 y 8 mm de espesor) compuesta de laminina y colgeno tipo IV, se relaciona estrechamente con el espacio extracelular de la submucosa. Este espacio est ocupado por una malla de macromolculas formando la matriz extracelular (MEC), mezcla de numerosos y diferentes elementos, que dan lugar a una matriz parecida a un gel hidratado, en el cual se puede encontrar proteoglicanos as como varias protenas, como colgeno y elastina, as como protenas adhesivas o estructurales, como fibronectina y laminina. En el AB se plantea la presencia de un proceso reparador de las vas areas anormal, probablemente iniciado o modulado por un intenso o persistente dao del epitelio y la respuesta inflamatoria. Este dao se inicia como resultado del fallo de los 2 grandes mecanismos de defensa de las vas areas frente a agentes agresores, tanto infecciosos como materiales txicos, el sistema de aclaramiento mucociliar y el de migracin de las clulas inflamatorias (esquema 11).14,266

Numerosas clulas estn comprometidas en los procesos inflamatorios y de reparacin por medio de la liberacin de mediadores y citocinas, entre estas los linfocitos, eosinfilos, macrfagos, mastocitos y clulas estructurales. Los linfocitos pueden estar envueltos en la remodelacin de las vas areas por sus efectos reguladores sobre los procesos fibrticos o sus influencias sobre la respuesta inflamatoria, por ejemplo, producen citocinas como la IL-3, IL-5 y el factor de estimulacin de colonias de granulocitos-macrfagos, los cuales estn involucrados en la diferenciacin eosinfila, maduracin y supervivencia.14,267 Por otro lado, la presencia de una acentuada descamacin de clulas epiteliales es una constante en el AB, las que pueden ser detectadas en estudios de esputo o de lavados broncoalveolares y son conocidas como cuerpos de Creola; estas clulas, junto con la demostracin bipsica de que el epitelio bronquial de los asmticos est denudado, seala que en el asma el proceso inflamatorio lesiona la mucosa. La descamacin y otros cambios estructurales son encontrados en el epitelio de las vas areas an en asmticos estables, siendo atribuidos a mediadores del tipo de la PBM del eosinfilo y a los superxidos. Sin embargo, una presin hidrosttica menor que 10 mm Hg actuando directamente de la serosa a la mucosa, es capaz de apartar las firmes uniones y provocar ruptura epitelial.

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Posiblemente esta presin podra ser generada por compresin del tejido submucoso edematoso caracterstico de las crisis aguda de AB. Es bueno aclarar que el dao del epitelio de las vas areas no puede, por si solo, producir HRB.227 Los eosinfilos pueden contribuir al dao continuo del epitelio, facilitando la fibrognesis mediante la produccin del factor de transformacin de crecimiento de los fibroblastos-, una citocina que regula la produccin de colgeno. En la primera etapa de agresin la descamacin epitelial con acumulacin de clulas viables en la luz de las vas areas es un hecho comn. Los 3 mecanismos importantes para la acumulacin preferente de eosinfilos son: adhesin selectiva al endotelio vascular, diapdesis preferencial de los eosinfilos sensibilizados y una mayor supervivencia de las citoquinas de los eosinfilos. La adhesin de los leucocitos al endotelio vascular ocurre en el estadio inicial de la infiltracin celular y depende de las molculas de adhesin celular. Estas son protenas de la membrana del leucocito que actan como receptores e interaccionan con sus complementarias de otras clulas para facilitar la adhesin intercelular. Tanto los eosinfilos como los neutrfilos disponen de 3 receptores de la familia leucocitaria de las integrinas que estn involucrados en la adhesin celular. Los vasos sanguneos submucosos pueden considerarse como vnulas endoteliales altas, que dirigen estas clulas al foco de lesin situado en cualquier parte del bronquio. Los radicales libres a partir de oxgeno (O3+) son generados por clulas inflamatorias activadas (como los eosinfilos) y pueden tener efectos citotxicos.24,192 Se ha sealado que esta muda epitelial es el resultado inmediato de las protenas txicas de los grnulos de los eosinfilos, particularmente la protena bsica mayor (PBM) y las peroxidasas del eosinfilo (POE). Esta relacin queda demostrada por el hecho coincidente de la acumulacin de eosinfilos en el lugar de la lesin, en especial, en el sitio del depsito extracelular, por la observacin de que, tras una exacerbacin, los eosinfilos se encuentran casi vacos y, por ltimo, por las grandes cantidades de PBM presentes en ese lugar y en el esputo de pacientes asmticos ingresados, en concentraciones de 1 a 100 g/mL, siendo, en el sitio de deposicin el doble de la encontrada en los esputos, cantidad significativa si se tiene en cuenta que, en experimentos con cobayos, cantidades menores de 100 g/mL de PBM daan los cilios traqueales y causan descamacin epitelial. En comparacin con los sujetos normales, los asmticos tienen en el lquido del lavado alveolo-bronquial (LAB) valores elevados de la protena catinica del eosinfilo, pudiendo estar correlacionados con la severidad del asma. A su vez, el hecho de que se haya encontrado una buena correlacin entre el grado de HRB y la cantidad de eosinfilos y sus productos en las secreciones bronquiales, hace sospechar que ambos fenmenos guardan relacin. Por si fueran pocos estos argumentos, est el

hecho de que la PBM est presente en las lesiones de otras enfermedades asociadas con eosinofilia.18,24,268 Este dao por protenas txicas del eosinfilo se estructura en una secuencia de, al menos, 3 pasos poco diferenciados:6 1.Estimulacin del crecimiento del eosinfilo en la mdula sea. 2.Localizacin del eosinfilo en los bronquios por factores quimiotcticos. 3.Degranulacin del eosinfilo in situ. Se seala la existencia del factor de estimulacin de colonias de eosinfilos en la mdula, que funciona a demanda, como es el caso de la agresin del epitelio bronquial. Los eosinfilos circulantes pueden ser divididos, al menos, en 2 categoras por su densidad; en los sujetos normales su densidad es de alrededor de 1,088 mientras que en los sujetos con sndrome de hipereosinofilia es de 1,078; en el paciente asmtico los eosinfilos estn distribuidos dentro de esas 2 poblaciones, aunque cuando ocurre incremento en nmero parece que es a expensas de los de baja densidad, que son portadores de grnulos ms pequeos, ms fciles de estimular para que degranulen y tienen una menor afinidad por los receptores IgE. Es bueno sealar que el empleo crnico de esteroides se ha asociado con un menor incremento en el nmero de mastocitos, eosinfilos y focos de degranulacin eosinoflica en comparacin con el grupo tratado con broncodilatadores intermitentes.6 Los mastocitos pueden producir citocinas como el factor de necrosis tumoral- (FNT-), interleucina IL-4 y factor de crecimiento de los fibroblastos- (FCF-), los cuales influyen en crecimiento de los fibroblastos, digestin de la matriz extracelular (MEC) y produccin de colgeno tipo VIII. Los fibroblastos pueden, a su vez, regular la funcin de los mastocitos. Tambin la activacin de los macrfagos alveolares se correlaciona con esta valoracin, porque se ha observado que tras un ataque de asma agudo, estas clulas mueren en estado, tanto apopttico (muerte celular normal), como necrtico (muerte inflamatoria), liberando una constelacin de sustancias, por ejemplo, FAP, radicales libres de O2 y factores de crecimiento; tambin producen una variedad de citocinas que pueden influir en la respuesta inflamatoria degradando los componentes de la MEC por medio de las metaloenzimas, capaces de digerir fibras elsticas (elastasa y metaloproteasas).14,266 Se ha demostrado que todos los mediadores inflamatorios descritos pueden sintetizarse en la clula epitelial, que tambin queda envuelta en el proceso fibrtico, teniendo en cuenta que tienen la posibilidad de liberarlos, en particular los factores quimiotcticos y citocinas. Ante los estmulos apropiados de otras citocinas, el epitelio y algunas otras clulas inflamatorias

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son capaces de generar xido ntrico, un potente regulador no citocina del tono bronquial y vascular; propiedad que, prcticamente, no tiene ninguna otra de las clulas de la mucosa, pudiendo cumplir un papel antiinflamatorio en las vas respiratorias.24 Por otra parte la clula epitelial posee capacidad para sintetizar las molculas de adherencia celular que fijan al tejido todas las clulas inmunolgicas y los fibroblastos; el factor de crecimiento- de los fibroblastos (FCF-), generado a partir de la clula epitelial, posee la capacidad de inducir la sntesis de colgeno en el intersticio, a la vez que disminuye la presencia de las enzimas capaces de inhibir las proteasas tisulares, lo que lleva a degradacin de las fibras elsticas. Esta inmunorreactividad para el FCF- se ha visto asociada al factor de crecimiento epitelial (FCE), tambin elevado en las clulas epiteliales.14 En el asma, el factor de estimulacin de crecimiento de colonias de granulocitos y macrfagos y la MCP-1 estn aumentados. Por tanto, la activacin de la clula epitelial puede explicar la continuidad de la inflamacin bronquial y algunos de los cambios anatmicos encontrados en los pacientes asmticos. La presencia de citocinas como las sealadas, as como el factor de crecimiento plaqueta-derivado (FCPD) y la protena quimiotctica del monocito (PQM), estn aumentados en las enfermedades pulmonares fibrticas, sugiriendo un papel de estos factores en el proceso fibrtico del paciente asmtico severo.44 El epitelio puede ser daado en diversos grados. Para cuantificar la magnitud de la destruccin epitelial hay que partir de la evaluacin de los procesos de dao y reparacin de la mucosa, ya que es precisamente, en este proceso de regeneracin, cuando pueden verse comprometidos los componentes fsicos habituales de las estructuras bronquiales. Por ejemplo, las clulas epiteliales obtenidas por cepillado bronquial, inmediatamente despus de una exacerbacin del asma, demuestran disminucin de su viabilidad, an cuando permanezcan activadas, liberando 15-HETE y fibronectina, tan importantes para el proceso de reparacin. Si el fenmeno alcanza a la membrana basal, la proliferacin celular involucra a los fibroblastos y las miofibrillas, y si este proceso se repite muy a menudo estarn presentes toda una serie de cambios histolgicos especficos:6,14,90 1.Proliferacin de fibroblastos, que se hacen diferenciables como miofibroblastos. 2.Depsito de colgeno y engrosamiento de la membrana basal epitelial sin completa fibrosis. 3.Ciliognesis comprometida, con un reducido nmero de cilios por clula epitelial. 4.Metaplasia bronquial, particularmente en el asma ocupacional. 5.Hiperplasia e hipertrofia de las clulas secretoras y las glndulas mucosas, contribuyendo a la sobrepro-

duccin de las secreciones bronquiales. Nmero elevado de clulas en copa en la mucosa. 6.Aumento de las clulas inmunolgicas en la mucosa y la submucosa. 7.Infiltracin a clulas mononucleares. 8.Angiognesis, elemento comn a todos los procesos inflamatorios crnicos, representada por proliferacin de vasos en el plexo bronquial que puede contribuir a aumentar el engrosamiento de la pared de las vas areas, particularmente cuando el flujo sanguneo bronquial aumenta y los vasos se hacen turgentes. Estos cambios vasculares determinan aumento del agua de la pared de las vas areas. El proceso de denudacin epitelial es rpido seguido de otro proceso de exudacin plasmtica que se deposita desde los vasos sanguneos cercanos y que est bsicamente constituida por fibrina, fibronectina y factores de crecimiento tisular. A un tiempo, las clulas en empalizada se regeneran desde la base y a las pocas horas aparece un epitelio indiferenciado que presenta clulas ciliadas y no ciliadas. La proliferacin de las clulas epiteliales, fibroblastos y clulas del msculo liso, ocurren en el rea del dao y un epitelio totalmente diferenciado es restituido en pocos das.14

Fibrosis subepitelial
Uno de los aspectos ms contundentes en el AB es el aparente engrosamiento de la membrana basal, definido como fibrosis subepitelial, el cual se debe, fundamentalmente al depsito anormal de colgeno tipo I, II y V, y de fibronectina a partir de la accin de los fibroblastos invocados como responsables de esta fibrosis, dada la buena correlacin entre el nmero de clulas epiteliales, el factor de crecimiento- de los fibroblastos (FCF-) y el grado de fibrosis subepitelial, lo que conduce a la aparicin de una obstruccin menos reversible y a una mayor cronicidad del proceso asmtico. Esto muestra la posibilidad de que los fibroblastos sean la clula clave en los procesos de reparacin tisular pues pueden ser reclutados mediante la influencia de las citocinas IL-1 monocito-derivadas y del factor de necrosis tumoral-. Los fibroblastos se pueden diferenciar en miofibroblastos con presencia de actina, siguiendo la influencia de diferentes citocinas, aunque es posible que el fenotipo fibroblasto se mantenga permanentemente modificado en las condiciones de inflamacin crnica. En estudios ms recientes se ha visto, que la endotelina-1 es capaz de incrementar la proliferacin de fibroblastos y de la sntesis de colgeno e inducir la diferenciacin de los miofibroblastos.14 Este resultado de deposicin del colgeno fibrilar debajo de la membrana basal verdadera, lleva a un incremento en la profundidad y densidad de la lmina reticularis, llegando este engrosamiento aparente de la

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membrana basal, de 5 a 8 m en sujetos normales hasta valores de 10 a 15 m en el asmtico.14 Este proceso crnico desencadena una respuesta de cicatrizacin en un intento de preservar la funcin del rgano. De esta forma se observa cmo la lmina basal inmediatamente se cubre por un gel que contiene fibrina, fibronectina y factores de crecimiento. Si la membrana basal es preservada despus de un dao txico al epitelio de las vas areas, la reparacin requiere, como mnimo, 2 componentes: proliferacin celular activa y rediferenciacin de las clulas proliferadas a un fenotipo diferenciado.14,90,269 Los estudios de biopsia y microscopia electrnica realizados en pacientes con asma ocupacional inducida por exposicin al diisocianato de tolueno (DIT), en comparacin con sujetos controles, muestran engrosamiento de la membrana basal reticular, incremento del nmero de eosinfilos y clulas mononucleares, as como degranulacin de los mastocitos y eosinfilos; 9 meses despus se comprob, de manera sorprendente, que el grosor de la membrana basal reticular se haba reducido significativamente.18

pared se produce, en condiciones basales, slo un pequeo aumento en la resistencia al paso del aire por las vas, pero, al contraerse el msculo liso en esas condiciones, se produce un marcado aumento de la resistencia en la respuesta broncoconstrictora, lo cual sugiere que a un mismo grado de acortamiento del msculo se produce un mayor estrechamiento en la va area que tenga la pared engrosada. El engrosamiento de las vas areas a causa de la inflamacin crnica puede ser un elemento tan importante como el acortamiento del msculo liso en la respuesta bronquial de los asmticos, de forma tal que un mismo grado de contraccin de la musculatura lisa bronquial puede provocar el cierre total de un bronquio con paredes engrosadas y no en un bronquio de paredes normales.14,18,270,271

Cambios en los componentes de la matriz extracelular

Los diferentes componentes de la matriz extracelular (MEC) pueden influir en la funcin celular, balance lquido y procesos inflamatorios por medio de numerosos mecanismos, en particular, mediante la accin modulante de las citocinas. En los pacientes con asma severa han sido localizados en la MEC de las vas areas los proteoglicanos, as como los versicanos, biglicanos, decorinos e hialuronanos. Los proteoglicanos determinan la presin de hidratacin y edema de los tejidos, los cuales estn comprometidos en numerosas actividades biolgicas. El versicano, un proteoglicano condroitn sulfato, es sintetizado por los fibroblastos y el msculo liso y parece desempear un papel importante en los tempranos procesos de reparacin pulmonar, tanto en el AB como en otras enfermedades (sndrome de distress respiratorio, bronquiolitis obliterante con neumona organizada y fibrosis pulmonar idioptica).14 Otros elementos son la elastina y las protenas adhesivas o estructurales tenascina, laminina y fibronectina, que en las vas areas de los asmticos tienen una deposicin aumentada; esta ltima tambin est elevada en el lquido de los lavados bronquiales, expresando a su vez la cantidad del cido hialurnico. En el caso de las lamininas, est aumentada la expresin de sus cadenas laminina-2 y 2, sugiriendo un cambio acelerado en las vas areas, posiblemente secundario a la inflamacin. Los cartlagos, vasos sanguneos y otras estructuras parecen estar afectados o contribuyen a los cambios sealados.14

Fibras elsticas
Estas fibras contribuyen a la extensibilidad y deformacin de los tejidos. Las soluciones de continuidad que pueden observarse en las fibras elsticas de las vas areas en sujetos asmticos proporcionan una clara ilustracin del remodelado y destruccin que tiene lugar durante la enfermedad; dao que difiere del que se aprecia en la bronquitis crnica. En el AB existen evidencias de una degradacin aumentada de la elastina a causa, probablemente, de los procesos inflamatorios. Las fibras elsticas de las vas areas de los asmticos han sido descritas como anormales en estructura, mostrndose fragmentadas y con cierto grado de elastlisis. Otros autores, mediante biopsia bronquial y utilizando inmunohistoqumica, han demostrado deficiencia o ausencia de fibras elsticas en pacientes asmticos, al parecer producto de la inflamacin y de los procesos de reparacin y que, con independencia de mximo tratamiento, ello puede tener implicacin en la obstruccin persistente del flujo areo vista en algunos sujetos. Tericamente, la prdida de fibras elsticas en los conductos areos y en el parnquima pulmonar, puede reducir el retroceso del tejido elstico y aumentar la respuesta de las vas areas.14,263 La hipertrofia e hiperplasia del msculo liso han sido reportadas en el asma, as como un aumento en la deposicin de componentes de la matriz extracelular (MEC) y colgeno entre las fibras del msculo liso, aunque estos cambios no han sido encontrados consistentemente. Es importante recordar que el engrosamiento de las paredes bronquiales provoca cambios exagerados en la luz interna de las vas areas cuando el msculo liso se contrae, de manera que al aumentar el grosor de la

Clnica del remodelamiento

Desde el punto de vista clnico, la denudacin de la superficie epitelial de las vas areas que acompaa al asma severa, se expresa en las secreciones expectoradas con apariencia de grupos epiteliales (cuerpos de Creola).

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Tambin es de fcil observacin la hiperplasia de las clulas en copa reemplazantes de la superficie epitelial denudada y la remodelacin de las vas areas, reflejada por el engrosamiento de la membrana basal y la reduccin del calibre de las vas areas por edema submucoso, an pequea, muestra una correlacin positiva con la HRB con aumento de la respuesta a los agonistas como a la metacolina.14,16

Funcin de los alveolos en el asma bronquial

Se ha estudiado poco el papel que desempean los conductos alveolares y los alveolos en las crisis asmticas; es conocido que las clulas alveolares sensibilizadas en presencia de alergenos especficos dan lugar a la liberacin de sustancias como el FAP y las prostaglandinas, de indudables facultades broncoconstrictoras. Como los alergenos llegan tardamente a los alveolos, es lgico suponer que su participacin, si alguna tienen, no sea en las fases iniciales, sino en los casos de crisis prolongadas y bifsicas.

Control neurohumoral del calibre de las vas areas

En el paciente asmtico se han detectado numerosas anormalidades en el control autonmico, llegndose a plantear que el asma bronquial podra ser por un defecto de este control. Este mecanismo puede ser resumido de la forma siguiente:174 1.Relacin parasimptica: a) Tono vagal aumentado. b) Sensibilidad colinrgica aumentada. 2.Relacin simptica: a) Disminucin de catecolaminas circulantes. b) Bloqueo parcial de los -adrenoceptores. c) Actividad y adrenrgica aumentada. 3.Otros: a) Disminucin de la actividad de los nervios no adrenrgicos no colinrgicos. b) Aumento del reflejo axonal local.

reflejo est exagerado.111 Entre las numerosas razones por las cuales en un paciente asmtico se puede incrementar la va vagal aferente causando broncoconstriccin refleja, est la descamacin epitelial, hallazgo constante en las vas areas de los pacientes que fallecen por AB, a consecuencia de la cual podra esperarse un aumento de la exposicin de las terminaciones nerviosas a los irritantes inhalados o una liberacin local de mediadores. A partir de este reflejo, por un aumento de la actividad vagal, podra explicarse la broncoconstriccin inducida por factores psicolgicos o por una regurgitacin cida en pacientes susceptibles; hoy se sabe que parte de la respuesta a la histamina inhalada es provocada por un reflejo mediado por el vago. Las evidencias disponibles sugieren que el reflejo vagal puede ser ms importante en nios asmticos que en adultos, lo cual se explicara por el hecho de que, al menos 40 % de las crisis agudas de asma bronquial en ellos ocurren en asociacin con infecciones respiratorias de etiologa viral y 60 % de las infecciones respiratorias precipitan crisis de sibilancia en nios asmticos, mientras que en el adulto esta asociacin es de alrededor de 20 %.230 En general, los pacientes asmticos tienen hiperrespuesta a los agonistas colinrgicos, reflejando con ello una anormalidad generalizada ms que una anormalidad en los receptores muscarnicos de las vas areas (diferentes de los receptores de los msculos lisos), que tienen la propiedad de inhibir la liberacin de acetilcolina de los nervios colinrgicos (esquema 12).5,106 En los pacientes con AB la inhalacin de agntes
Esquema 12 EFECTOS DEN LA ESTIMULACIN V AGAL

ESTMULO V AGAL

Libera Ruptura Liberacin de acetilcolina Fosfolpidos de la menbrana celular

Estimula Glndulas mucosas

Sistema nervioso parasimptico

A partir de la inervacin parasimptica de las vas areas realizada por los nervios vagos y donde las fibras eferentes preganglionares tienen sinapsis con las fibras posganglionares, inervando el msculo liso de las vas areas y las glndulas submucosas; esto permite al sistema nervioso parasimptico desempear un papel fundamental en la regulacin del tono bronquial, por lo que, desde el punto de vista neural, es considerado el mecanismo broncoconstrictor predominante.5 Estos receptores irritgenos, rpidamente adaptables al ser estimulados por una variedad de agentes, inician el reflejo de broncoconstriccin por la va vagal eferente, liberando acetilcolina. Se ha postulado que en el AB este

Libera Calcio Proteincinasa C

Activa Hipersecrecin de moco

OBSTRUCCIN BRONQUIAL

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bloqueadores muscarnicos causa broncodilatacin, con lo cual se pudiera suponer que la descarga parasimptica puede contribuir a ello. Las fibras parasimpticas inervan las glndulas submucosas, estimulan la contraccin del msculo liso y la secrecin glandular de ah que una de las caractersticas del AB perenne sea la hiperplasia de las clulas en copa, en contraste con las glndulas mucosas que aparecen desprovistas de inervacin.16 Otra razn por la cual los antagonistas colinrgicos no pueden ser muy efectivos en el AB es que los receptores colinrgicos no estn proporcionalmente distribuidos en las vas areas. Esto implica que estas drogas seran relativamente ineficaces en las vas areas perifricas, las cuales aparecen constreidas en el AB y tendran un efecto predominante en las vas areas grandes; los -agonistas son broncodilatadores efectivos de todas las vas areas.111

Hiptesis neurgena
Es destacable la disminucin del nmero de receptores- en los linfocitos de los asmticos en relacin con el estado evolutivo del asma, no obstante que se haya planteado que no existen receptores o en estos pacientes, sino formaciones moleculares que, de acuerdo con las circunstancias, adquieren las caractersticas de uno u otro, para dejar as constituido un mecanismo homeosttico para la permeabilidad bronquial. Hoy da se acepta que el descenso en los receptores- resulta indudablemente una consecuencia de la enfermedad alrgica atpica, pudiendo ser a causa de la histamina y al leucotrieno D-4 junto con la melitina, un activador de la fosfolipasa A2 implicado en la cascada de degranulacin de los mastocitos. Algunos estudios sugieren una reduccin en el funcionamiento de los receptores -adrenrgicos, pero no est claro el mecanismo ni tampoco el papel de los receptores -adrenrgicos, aunque los -agonistas pueden provocar broncoconstriccin en pacientes asmticos, no existen evidencias de que los antagonistas- sean beneficiosos en esta enfermedad.227,118,174 El bloqueo -adrenrgico entr en juego despus de los estudios experimentales que permitieron a Szentivanyi exponer en 1968 que el AB podra estar asociada a un bloqueo parcial de los receptores adrenrgicos, haciendo al paciente insensible, tanto a las catecolaminas endgenas como a los -agonistas exgenos. Esta teora trat de unificar el concepto de una explicacin parcial de las anormalidades atpicas observadas en pacientes asmticos relativamente insensibles a la estimulacin de los -adrenrgicos, en los cuales se han detectado sustancias que se comportan como verdaderos anticuerpos contra estos receptores.174,247 Szentivanyi centr sus estudios sobre la adenilciclasa, enzima demostrable en la membrana de todas las clulas nucleadas del organismo, identificndola como el representante enzimtico de los -receptores. A partir de ello plante que, cuando el alergeno se une a 2 molculas de IgE fijadas en los receptores de membranas de los mastocitos para esta inmunoglobulina, se liberan sustancias farmacolgicamente activas, tanto en individuos normales como alrgicos. Estos mediadores actan como alarmgenos, en el sentido del sndrome de adaptacin de Seyle que, actuando sobre las suprarrenales, provocan la liberacin de catecolaminas, las cuales se unen a un receptor especfico en las fibras musculares y, por medio de un proceso bioqumico, dan una seal a la adenilciclasa que, al entrar en actividad, transforma el trifosfato de adenosina (ATP) en AMPc (monofosfato cclico de adenosina), el cual resulta ser un segundo mensajero de la respuesta -adrenrgica, con desprendimiento de energa a partir de los fosfatos liberados, adems de dejar libre 2 valencias del ion calcio de la fibra muscular con relajacin de esta. Una vez cumplido este proceso, el

Sistema nervioso simptico

La respuesta simpaticoadrenal es mediada por la noradrenalina y la adrenalina, habiendo sido Alquist quien determin la existencia de receptores adrenrgicos y para que estas catecolaminas puedan ejercer sus funciones. Las catecolaminas excitan simultneamente a ambos, aunque su accin sobre los receptores- es ms connotada, por este motivo la repeticin del proceso conduce a la dilatacin permanente de los bronquiolos terminales en sujetos normales. En ciertas circunstancias, los receptores- y estn funcionalmente unidos; ejemplo de ello es que, en el AB, la reactividad y -adrenrgica cambia inversamente. Los receptores 1 y 1 responden a la noradrenalina neuronal, mientras que los receptores 2 y 2 son extrasinpticos y responden a la adrenalina circulante. En este mismo orden se destaca que el simptico por su distribucin anatmica no interviene en la dilatacin bronquial y tampoco la determina su excitacin, lo que permite inferir que los receptores- desempean un papel muy pequeo en la patognesis del AB. Sin embargo se acepta que existe un aumento en la relacin de la actividad de los receptores- y los -adrenrgicos por incremento de los y disminucin de la respuesta de los -adrenrgicos, de donde los antagonistas de los receptores- habitualmente causan alguna inhibicin de la respuesta broncoconstrictora a provocaciones inespecficas.174,247 En los pacientes asmticos ligeros a moderados estables, tanto la adrenalina como la noradrenalina se encuentran disminuidas y realmente resulta sorprendente que en las crisis severas de asma los valores de adrenalina sean normales bajos, aunque la noradrenalina est aumentada en 2 veces. No puede dejar de sealarse que las clulas del sistema nervioso adrenrgico liberan, adems de la noradrenalina, neuropptido I y xido ntrico capaces de producir vasoconstriccin de arteriolas y vnulas.90,247

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AMPc se desdobla por la accin de la enzima fosfodiesterasa, pasando a AMP no cclico e inactivo y posteriormente a fosfatos, que se eliminan por la orina.18 Estas consideraciones permitiran suponer la existencia tambin de receptores colinrgicos en las membranas de las fibras musculares y que la excitacin de la guanilciclasa conduce a la formacin intramuscular del guanilmonofosfato cclico (GMPc) de accin contraria a la anterior y promotora de la contraccin muscular. En las vas respiratorias altas, donde predominan los elementos vagales, parece lgico que la accin de estos sea ejercida por medio de la guanilciclasa. Si por una infeccin, enfriamiento brusco o sensibilidad inmunolgica el sistema de los receptores- disminuye su eficacia, la accin de los -estimulantes no puede ser contrarrestada, provocando contraccin bronquiolar y, por ende, crisis de asma. Los receptores muscarnicos M-2 de las terminales colinrgicas son sensibles a la acetilcolina, infecciones vricas, la PBM de los eosinfilos y la proteincinasa C, produciendo una respuesta broncoconstrictora a la vez que vasodilatadora y tambin, un aumento de la secrecin glandular.90 Estas 2 vas mencionadas involucran, ya sea la activacin de la fosfolipasa C o de la adenilciclasa, resultando respectivamente en un incremento del inositol 1,4,5-trifosfato (y por tanto del calcio intracelular) o del AMPc dentro de la clula. Un incremento en el calcio intracelular puede estimular la liberacin de mediadores, por activacin o contraccin celular, dependiendo del tipo de clula bajo estudio. La elevacin de los niveles de AMPc generalmente inhibe la activacin celular, produciendo, por ejemplo, el relajamiento de las clulas del msculo liso. Algunos receptores se encuentran acoplados negativamente con la adenilciclasa y pueden reducir los niveles de AMPc intracelular. Las clulas pueden ser activadas tanto por los mediadores endgenos, por ejemplo citocinas, como por los estmulos ambientales que pueden empeorar el asma.

tes partes del rbol bronquial, llegando a producirse el cierre completo de algunas de estas durante crisis asmticas severas, lo que causa atrapamiento de aire y aumento del volumen residual, con independencia de la marcada hiperinflacin por disminucin de la complacencia pulmonar, para lo cual no hay una explicacin satisfactoria, situacin que por lo dems tiene un carcter parcialmente reversible, o irreversible, como es el caso del asma crnica, supuestamente como resultado de la inflamacin sostenida y mal controlada, que determina cambios estructurales no reversibles, por ejemplo, fibrosis subepitelial bronquial por activacin de los fibroblastos, etctera.80,272-274
Esquema 13 ESTMULOS Y CLULAS NERVIOSAS EN EL ASMA BRONQUIAL

Fibras C sensitivas vagales V aso

Fibras andrenrgicas Receptores muscarnicos vagales

Miofibrillas

Los principales eventos que se producen como consecuencia de la obstruccin de las vas areas (por constriccin del msculo liso, engrosamiento de la mucosa o lquido libre en su luz) se establecen de una forma un tanto escalonada:6,28 1.Aumento de la resistencia al flujo de aire por las vas areas parcialmente obstruidas, lo que se manifiesta por incremento de la resistencia de las vas respiratorias (RAW) y la disminucin de los ndices de flujo a lo largo de la capacidad vital. Al inicio de la crisis, la obstruccin ocurre en todos los lugares de las vas respiratorias y durante la resolucin los cambios se invierten primero en las vas respiratorias grandes (bronquios principales, lobares, segmentarios y subsegmentarios) y a continuacin en las ms perifricas. 2.Aumento del trabajo de la respiracin como consecuencia del incremento de la resistencia. 3.Aumento del costo energtico, con mayor consumo de oxgeno por parte de los msculos respiratorios, a causa del incremento del trabajo respiratorio.

Nervios no adrenrgicos no colinrgicos

Los nervios no adrenrgicos no colinrgicos (NANC), pueden ser tanto broncodilatadores como broncoconstrictores por lo que cierta anormalidad en sus funciones provocara un efecto de frenado sobre la broncoconstriccin en el sujeto normal (esquema 13).

Obstruccin bronquial
La obstruccin bronquial es la resultante final de todos los eventos que se han venido desarrollando previamente y segn la intensidad y rapidez con que se establece se manifiesta la sintomatologa del ataque de asma. En esta obstruccin pueden estar involucradas la mayor parte de las vas areas o quizs todas, aunque la magnitud del compromiso es variable en diferen-

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4.Trastornos en la normal distribucin de la ventilacin dentro de los pulmones por la existencia de un grado de obstruccin variable en diferentes partes del rbol bronquial. 5.Trastornos en la relacin ventilacin/perfusin por alteraciones en la mala distribucin de la ventilacin con relacin al riego y que induce a hipoxia arterial. 6.La hipernea del asma se refleja por hiperventilacin, con una PaCO2 baja. 7.En la inspiracin la presin pleural disminuye mucho ms de 4 a 6 cm H2O por debajo de la presin atmosfrica. 8.La fase espiratoria se torna ms activa en un intento por eliminar aire de los pulmones, provocando presiones pleurales mximas de hasta 0 a 30 cm H2O, lo que aumenta la tendencia a cerrar vas areas. 9.Desde el punto de vista clnico, los cambios agudos en el calibre de las vas areas (broncospasmo) pueden ser reconocidos por los bruscos cambios en los sntomas clnicos. Respecto a este determinante de la obstruccin bronquial es bueno recordar nuevamente que diversos productos originados durante la oxidacin del cido araquidnico en las vas areas pueden contribuir a la contraccin del msculo liso o tener otros efectos proinflamatorios. Ejemplos de ello lo tenemos con la PGF2, la PGD-2 y el TxA-2, causantes de broncospasmo, mientras que la PGE-2 y PGI-2 sealados son broncodilatadoras (la PGI-2 y la capsaicina probablemente comparten un mecanismo comn para la contraccin del msculo liso bajo condiciones experimentales). Esta asociacin entre productos del AA y neuropptidos es nueva y podra conducir a enfoques originales del tratamiento del AB.18 Es admisible que la existencia de un balance entre estas influencias opuestas pueda afectar el tono bronquial y desempear algn papel en el broncospasmo alrgico. Otras sustancias capaces de producir broncospasmo son: la histamina (respuesta del H-1 receptor), los LTC-4, LTD-4 y LTE-4, la acetilcolina, la bradicinina y el FAP.16,18

do mucus y clulas descamadas dentro de las paredes de las vas areas, que luego entran a la luz bronquial, explicando el excesivo taponamiento de las vas areas por este grueso y viscoso exudado. Estos cambios son compatibles, como se puede apreciar fcilmente, con inflamacin crnica de las estructuras con una superficie mucus-segregante. Cambios similares en las paredes de las vas areas, pero menos severos en la luz y escasos eosinfilos en el exudado, han sido demostrados en pacientes con asma conocida durante mucho tiempo y que mueren por otras causas. La remodelacin se expresa por el epitelio alterado, el engrosamiento de la membrana basal epitelial y el edema de la submucosa. De manera general los elementos anatomopatolgicos que representan estos hallazgos de inflamacin bronquial se muestran a continuacin:90,275,276 1.Examen macroscpico: a) Hiperinsuflacin pulmonar. b) Enfisema pulmonar ausente o escaso. c) Pulmones congestionados. d) Edema pulmonar en grados variables. e) Extensas reas de taponamiento bronquial. f) Ocasionalmente signos de infeccin. 2.Examen microscpico: a) Tapones de moco en la luz bronquial. b) Edema de la mucosa. c) Abundante infiltracin celular. d) Vasodilatacin. e) Descamacin epitelial. f) Engrosamiento de la membrana basal. g) Hiperplasia glandular. h) Hiperplasia del msculo liso bronquial. i) Hipertrofia del msculo liso bronquial. j) Dilatacin bronquial.

Examen macroscpico
En el examen post mortem del pulmn del asmtico avanzado hay muestras evidentes de hiperinsuflacin; frecuentemente los pulmones estn en la lnea media y cubriendo el saco pericrdico. Las evidencias de enfisema pulmonar son escasas o no existen. Los pulmones estn congestionados y existen pequeas zonas de atelectasias. Al corte se encuentran extensas reas de taponamiento mucoso en los pequeos bronquios; puede existir edema pulmonar en grados variables y no es frecuente la evidencia de infeccin.277

Anatoma patolgica
El AB, desde el punto de vista histopatolgico, muestra cambios tpicos. Los principales y ms numerosos hallazgos anatomopatolgicos en el AB reflejan, fundamentalmente, el componente inflamatorio, ya sealado en la fisiopatogenia y que han sido descritos tanto in vivo como post mortem, y los cambios producidos por la remodelacin de las vas areas. En las vas areas de pacientes que mueren por AB hay muda epitelial con metaplasia de las clulas en copa y las escamosas, agrandamiento de las glndulas mucosas e incremento de las cantidades de msculo liso bronquial; congestin vascular con exudacin de lquidos y clulas del espacio intravascular al espacio intersticial, a las cuales se le ha agrega-

Examen microscpico
Tapones de moco en la luz bronquial El cambio microscpico ms significativo es encontrado en los bronquios de 2 a 5 mm de dimetro, porque su

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luz est llena de mucus, en el cual estn embebidos los neutrfilos y eosinfilos, ocasionalmente los cristales de Charcot-Leyden y clulas epiteliales descamadas. Esta acumulacin de secreciones viscosas se debe a que, con el dao del epitelio ciliado y su nmero disminuido, se pierde la capacidad de traslado de las secreciones, contribuyendo al estasis mucoso y formacin de tapones. Edema de la mucosa Es el principal proceso patolgico involucrado en el AB; el edema marcado del epitelio de la mucosa es causado por el aumento de la permeabilidad capilar, contraccin del msculo liso, secrecin aumentada de mucus y la inflamacin de las vas areas. Se seala que esta alteracin est presente en asmticos an relativamente asintomticos.230 Infiltracin celular Uno de los cambios estructurales ms tempranos en el AB es la presencia, por debajo de la membrana basal reticular, de un infiltrado inflamatorio aumentado. Es prominente en la lmina propia y puede extenderse dentro de los msculos bronquiales y las glndulas mucosas. El tipo de clula predominante en la infiltracin es el eosinfilo bilobulado, donde sus productos, en forma de cristales de Charcot-Leyden, son ocasionalmente abundantes en los sitios de mxima infiltracin. Tambin la submucosa aparece infiltrada con linfocitos, monocitos y neutrfilos, y a veces mastocitos (esquema 14).6,227,278

Descamacin epitelial Las vas areas de los asmticos muestran una amplia descamacin epitelial. El epitelio est particularmente daado, con ausencia de cilios e infiltrado por clulas inflamatorias, especialmente linfocitos. Est vacuolado y en algunos lugares completamente descamado, dejando al descubierto la membrana basal reticular con engrosamiento hialino por deposicin de colgeno. Esta inflamacin y descamacin, que no es uniforme, sino en forma de parches o focos, determina compromiso en la recuperacin y conduce a otras complicaciones. Tambin se pueden apreciar focos de regeneracin epitelial y en las reas intactas las clulas epiteliales estn edematosas. En los bronquios de menos de 2 mm de dimetro (vas areas perifricas) el epitelio est intacto y las clulas en copa estn aumentadas, aunque no es infrecuente encontrar ramificaciones de tapones mucosos extendindose a los ductus alveolares, incluso al propio alveolo.69 Engrosamiento de la membrana basal Con frecuencia la membrana basal est hiperplstica y eosinoflica, con evidencias de regeneracin. La membrana basal, verdadera lmina basal, de unos 80 m de espesor y slo visible con el microscopio electrnico, est asociada a un incremento de los componentes del colgeno con deposicin de IgG, IgA, albmina y fibringeno, hacindola parecer engrosada. Estas alteraciones de la membrana basal estn relacionadas tanto con la actividad actual como con la cronicidad del AB.77 Hiperplasia glandular Las glndulas mucosas traqueobronquiales estn aumentadas de tamao, aunque mucho menos que en la bronquitis crnica. Hay aumento de las clulas en copa de la mucosa, y de las glndulas mucosas bronquiales. Las glndulas tubuloacinares presentes en la lmina propia estn hiperplsticas. Los vasos sanguneos aparecen dilatados en las zonas de gran edema. Hiperplasia del msculo liso bronquial Existe hiperplasia de las clulas del msculo liso bronquial ms que hipertrofia, siendo ms patente en las vas areas de mediano tamao. Las paredes de los bronquios y bronquiolos estn engrosadas y tambin las medidas de las reas correspondientes al epitelio, submucosa y fibras musculares son mayores a causa de la congestin vascular, exudado de lquido hacia el interior de la pared (edema), deposicin de tejido conectivo y metaplasia del epitelio. Se ha reportado el msculo liso de las vas areas aumentado de 1 a 3 veces, valorado como un incremento absoluto de su cantidad y no un incremento aparente

Esquema 14 HALLAZGOS ANATOMOPATOLGICOS EN EL ASMA BRONQUIAL

Hiperplasia glandular Infiltracin celular con: -Eosinfilos -Neutrfilos

V asodilatacin

Descamacin epitelial

Tapones de moco

Engrosamiento de la menbrana basal

Edema de la mucosa y de la submucosa Hipertrofia de msculo liso

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por broncoconstriccin. Mediante tcnica de tomografa axial computadorizada (TAC) de alta resolucin (AR) se ha podido demostrar engrosamiento de la pared bronquial en 92 % de los pacientes estudiados, relacionado bsicamente con fibrosis peribronquial y se sustenta en el hecho de que no responden al tratamiento con esteroides por va oral, por lo cual se seala que es un cambio pulmonar estructural fijo y un marcador del remodelado de las vas areas.78,79,279 Hipertrofia del msculo liso bronquial Se plantea que el incremento de las cantidades de msculo liso bronquial, puede ser a causa, tanto a la hiperplasia como a la hipertrofia, ya que existen muy pequeos elementos de inflamacin dentro de estos msculos. La oclusin de la luz en las vas areas de los asmticos no requiere de un excesivo acortamiento muscular, porque la mayor causa de estrechamiento es el engrosamiento de la pared de las vas areas, actuando en serie con un acortamiento normal del msculo liso bronquial, con lo que el objetivo de inters pasa del msculo a la pared de las vas areas.275 Dilataciones bronquiales Con el empleo de la TAC de alta resolucin se ha demostrado la presencia de dilataciones bronquiales en 28,5 % de los pacientes con asma grave. Cuando el AB se complica con aspergilosis se encuentran bronquiectasias centrales (proximales) como un signo patognomnico de esta entidad. Vale decir que esta tcnica tiene una sensibilidad de 70 % y una especificidad de 92 % para detectar esta complicacin en comparacin con la broncoscopia.279

Correlacin con la clnica En el asma leve los elementos anatomopatolgicos derivan, fundamentalmente, de estudios broncoscpicos y de biopsias, as como se caracterizan por edema e hiperemia de la mucosa y su infiltracin por mastocitos, eosinfilos y linfocitos, que comparten el fenotipo CD-4. La lmina propia est engrosada con depsito de colgeno tipo II y V. El epitelio de las vas respiratorias puede desprenderse, dejndola desnuda; estos cambios ocurren en forma de placas y difunden ms a medida que la enfermedad agrava.28 En el asma sintomtica existe un marcado engrosamiento de la capa reticular asociada con la mucosa bronquial y una variedad de clulas inflamatorias estn reunidas en las capas subepiteliales. Se observan muchos linfocitos intactos altamente irregulares y quizs activados, y se ven eosinfilos en proceso de emigracin desde los vasos sanguneos bronquiales hacia el tejido circundante, donde se depositan grumos de grnulos derivados de estos.18 En el asma grave hay engrosamiento de las paredes de las vas respiratorias por hipertrofia e hiperplasia de sus glndulas y clulas secretoras, hiperplasia del msculo liso y depsito adicional de colgeno submucoso; el epitelio de las vas respiratorias puede desprenderse, dejndolas desnudas, al producirse una prdida casi total del epitelio. En el asma grave las paredes de las vas respiratorias estn notablemente engrosadas y hay oclusin aislada de la luz por una mezcla de moco hiperviscoso y epitelio desprendido de las vas respiratorias.28

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4
Medicamentos antiinflamatorios en el asma bronquial
Conocer en detalle los medicamentos que comnmente se emplean en el tratamiento del asma bronquial (AB), es el objetivo en este captulo y con ello cumplir otro postulado del tratamiento integral real (TIR) que se preconiza. En general, la atencin medicamentosa ha mejorado cualitativamente de forma muy significativa en las ltimas dcadas; por ejemplo:49,281 1.A las formas no tan recientes de los agentes profilcticos, entre estos el cromoglicato de sodio (cromolin), hoy se han agregado medicamentos ms selectivos, como los simpaticomimticos de accin ms prolongada, con muy pocos efectos colaterales y los glucocorticoides inhalados, que de hecho se han convertido en armas de primera lnea por aceptacin universal. 2.Se han logrado formas farmacuticas ventajosas, como la aminofilina en tabletas de accin prolongada y la posibilidad de determinar su concentracin en sangre. 3.El empleo de medicamentos en polvo para aspiracin directa, compensa algunas limitaciones casusticas de otras formas de presentacin. 4.La tendencia a preferir la va respiratoria por inhalacin como mtodo de administracin de medicamentos, es un hecho consumado frente a tradicionales vas como la intravenosa, la oral y la rectal; incluso, resulta muy efectiva en situaciones agudas como en las crisis de asma bronquial. Tal es el caso del salbutamol nebulizado, que se ha mostrado que es tan efectivo por va respiratoria como por va intravenosa. Tener en cuenta las caractersticas de cada uno de estos medicamentos, es tan importante como buscar la mejor combinacin de estos (muy particular para cada paciente) y conocer profundamente los efectos colaterales, antagonismos, sinergismos y contraindicaciones. Los medicamentos que se disponen han sido adecuados a los factores fisiopatognicos. Esto ensea que su prescripcin debe responder al evento que presenta el paciente en un momento determinado, teniendo en cuenta qu tipo de asma en tiempo real presenta, de qu intensidad es actualmente, qu factores estn condicionando el episodio, qu complicaciones asociadas presenta, qu limitaciones impone el estado particular general de salud del paciente, en fin, qu tolerancia a mostrado al producto seleccionado. Por si fuera poco, todo no termina aqu, porque seran insuficientes sus resultados si no se apoya con medidas no medicamentosas de carcter preventivo, si el paciente no cumple regladamente el tratamiento y con la tcnica adecuada, si no se educa l y su familia en los aspectos bsicos de esta enfermedad. Sobre estas consideraciones se exponen los principales medicamentos disponibles para el tratamiento del AB segn sus objetivos fundamentales:282 1.Control del edema e hiperreactividad bronquial (antiinflamatorios o preventivos): a) Cromonas. b) Glucocorticoides. c) Antihistamnicos. d) Otros medicamentos con accin antiinflamatoria limitada. 2.Control de broncospasmo (broncodilatadores o supresores): a) 2-agonistas. Catecolaminas. Resorcinoles. Saligeninas. b) Metilxantinas. c) Anticolinrgicos. d) Otros medicamentos de accin broncodilatadora limitada. 3.Control de las secreciones: a) Expectorantes. b) Mucolticos. 4.Control especfico (en desarrollo): a) Antileucotrienos. b) Antiinterleucinas. c) Inhibidores selectivos del VCAM-1. d) Aerosolterapia de ADN para genes. e) Antagonistas de citocinas de Th2. f) Inhibidor especfico de las fosfodiesterasas. g) Activadores de los canales de potasio. h) Inmunomodulacin mediante inmunoterapia.

Antiinflamatorios
La piedra angular del tratamiento del asmtico se basa en reducir la respuesta bronquial y la inflamacin de las vas areas, y con ello el remodelado, sobre la base de que se estara actuando sobre los principales aspectos

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fisiopatognicos del asma bronquial. Por esta razn, el nfasis que hasta ahora se ha puesto en la relajacin del msculo liso, sin tratar la inflamacin existente, evidentemente requiere de una inversin en el orden de prioridades. Para lograrlo se dispone de los medicamentos antiinflamatorios, a la vez antihiperreactividad bronquial, con el nfasis de que, si se emplean tempranamente, son muy efectivos en la prevencin de la obstruccin del flujo areo mantenido y permiten, en el orden prctico, un menor empleo de broncodilatadores. Los principales medicamentos antiinflamatorios segn sus objetivos de empleo basado en la fisiopatogenia del asma bronquial de que disponemos actualmente son:47,135,283,284 1.Antiinflamatorios y antihiperreactividad bronquial: a) Cromonas: Cromoglicato de sodio. Nedocromil sdico. b) Glucocorticoides: Inhalables: Fluticasona. Beclometasona. Budesonida. Flunisolida. Clobetasona. Triamcinolona. Orales: Prednisona. Prednisolona. 6-metilprednisolona. Betametasona. Dexametasona. Deflacort. Parenterales: Hidrocortisona. Prednisolona. 6-metilprednisolona. Triamcinolona. Dexametasona. c) Antihistamnicos: Clorciclicina. Ketotifeno. Astemizole. Loratadina. Cetirizina. 2.De accin antiinflamatoria limitada: a) Hidroxicloroquina. b) Metrotexato. c) Ciclosporina A. d) Colchicina. e) Azatioprina. f) Sales de oro. g) Macrlidos (troleandromicina, TAO). 3.De accin antiinflamatoria especfica: a) Antileucotrienos:

Zafirlukast. Zileuton. Pranlukast. Montelukast. b) Inhibidor de la fosfodiesterasa-4: Alta afinidad (HPDE-4). Baja afinidad (LPDE-4). c) Aerosoles de ADN para genes en: Partculas grasas (liposomas). Virus modificados. d) Activadores de los canales de potasio: Cromakalin. Lemakalin. e) Antagonistas de citocinas de Th2: Antiinterleucina 5 (IL-5). f) Inmunomodulacin por inmunoterapia: Generacin del eptope T con tolerancia a la clula T. Tolerancia de la clula T por inmunoterapia con fragmentos TcR. Anticuerpos monoclonales recombinantes E-25.

Cromonas
Las cromonas son sustancias no esteroideas, excelentes inhibidores, tanto de los factores predisponentes inflamatorios (particularmente alergenos), como de algunos desencadenantes broncoespsticos. Son medicamentos estabilizadores de la membrana de los mastocitos, que inhiben su degranulacin despus de su exposicin a un estmulo provocador e impiden, por tanto, la liberacin de potentes mediadores qumicos, como la histamina, que facilitan la inflamacin. Resultan particularmente tiles sus propiedades:5,22,109,233 1.Prevencin del broncospasmo y del edema inducido por ejercicio o por aire fro. 2.Cuando son utilizados antes de una conocida exposicin a alergenos. 3.A largo plazo tienen una alta efectividad sobre la HRB, por mecanismos antiinflamatorios que an no estn bien dilucidados. 4.Son efectivas, tanto en la prevencin de la RAI como de la RAT, mientras que los corticosteroides son agentes efectivos para el manejo profilctico debido slo a su accin antiinflamatoria. 5.Pueden ser utilizados como alternativa de los esteroides inhalados a baja dosis en pacientes asmticos moderados. No obstante, las cromonas no tienen actividad broncodilatadora intrnseca cuando se utiliza como medicacin de mantenimiento, por tanto, no son tiles en el tratamiento de las crisis agudas. Los 2 productos representativos de este grupo son: el cromoglicato de sodio (Intal) y el nedocromil sdico (Tilade).

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Cromoglicato de sodio
Los estudios llevados a cabo en la dcada del 1950 permitieron obtener el cromolin sdico a partir de la hierba khellina, kelina o quelina, a la cual se le atribuyeron potencialidades como relajante muscular al observar que aliviaba el dolor anginoso y el clico nefrtico. Sobre esa base se pudo confirmar que esta cromona vegetal tiene tambin propiedades broncodilatadoras y vasodilatadoras. La khellina es un compuesto cristalino de la cromona que se extrae de la planta Khella (Ammi visnaga). Muchos compuestos antialrgicos, efectivos in vitro, fueron desarrollados antes del cromoglicato de sodio, pero tuvieron fallos en su eficacia teraputica o sus efectos secundarios fueron importantes. No fue hasta 1965 en que Ammi Visnaga logr sintetizar el cromolin sdico; fue introducido en la teraputica de la enfermedad alrgica de las vas respiratorias por Altounyan en 1967. En Cuba se comenz su empleo a escala nacional a principio de la dcada de 1970, estando disponible en los Estados Unidos de Norteamrica a partir de 1974.49,192 Es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo que ejerce su efecto inhibiendo la liberacin de mediadores inflamatorios por los mastocitos a dosis dependiente, lo cual produce un efecto supresor sobre todas las clulas inflamatorias (macrfagos, neutrfilos y monocitos). No est relacionado qumicamente con el nedocromil sdico, pero ambos poseen una actividad similar, ya que ejercen la funcin de inhibir la liberacin de mediadores de los mastocitos y de otras clulas inflamatorias, as como tienen, posiblemente, efecto sobre las fibras nerviosas.15,65,90 Existen numerosas evidencias in vitro de que este medicamento inhibe directamente las propiedades secretoras de las clulas inflamatorias, por ello ofrece buena proteccin, particularmente, contra el broncospasmo inducido por alergenos o por el ejercicio, y el provocado por la niebla, as como los aerosoles hipertnicos o hipotnicos, pero sin accin broncodilatadora ni antihistamnica, aunque s con propiedades parecidas a los esteroides. Prcticamente no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Mecanismos de accin Se acepta que tiene, al menos, 3 modos de accin: estabilizacin de la membrana celular, reduccin de la hiperreactividad e inhibicin de la va neural.15,192 1.Estabilizacin de la membrana celular: La liberacin de los mediadores puede efectuarse a partir de los grnulos dentro del citoplasma del mastocito, o bien, a partir de los grnulos expulsados a travs de la membrana celular. Existen 2 mecanismos por medio de los cuales los grnulos pueden estar expuestos al

medio extracelular luego de la combinacin antgeno-anticuerpo en la superficie de la clula: a) Por cambios en la conformacin de las membranas celulares, resultando de ello la formacin de poros y la expulsin de grnulos perifricos a travs de los canales. b) Formacin de laberintos alrededor de los grnulos ms centrales por medio del rasgado y fusin de las membranas perigranulares hasta crear una conexin con el exterior. Los cambios necesarios dentro del mastocito con la finalidad de que se efecte la expulsin de los grnulos pueden ser ocasionados por la contraccin de los abundantes microfilamentos que se encuentran en el citoplasma de estas clulas. El cromoglicato de sodio impide la formacin de esos poros o laberintos, por lo que es considerado como un estabilizador de las membranas, en particular del mastocito (su efecto principal), por prevenir las alteraciones de la conformacin que parecen ser un paso inicial en el proceso de degranulacin y evitar la liberacin de mediadores (inhibicin de la degranulacin de los mastocitos no sensibilizados que aparecen despus de la exposicin a desencadenantes inmunolgicos, por ejemplo, antgenos especficos, o no inmunolgicos). Se cree que esta accin sea a travs del bloqueo indirecto del transporte de iones de calcio transmembrana, evitando que entren en los mastocitos (dentro de los cuales son esenciales para la contraccin del microfilamento) y de esta manera impide la liberacin de mediadores.285 2.Reduccin de la hiperreactividad bronquial: El cromoglicato de sodio es considerado un eficaz bloqueador de la respuesta alrgica inmediata y de la respuesta alrgica tarda por su efecto directo o por va neural sobre las clulas inflamatorias, inhibiendo las reacciones broncoconstrictoras al antgeno inhalado, tanto las mediatas como las no mediatas. Tambin atena el broncospasmo ocasionado por el ejercicio, la aspirina, el aire fro, el dixido de azufre y los contaminantes ambientales. Se ha demostrado que ejerce reduccin o evita el empeoramiento a largo plazo de la HRB especfica y no especfica a la histamina, a antgenos, la metacolina y a la hiperventilacin con aire fro, cuando se administra durante no menos de 4 semanas. 3.Inhibicin de la va neural: El cromoglicato de sodio modula la broncoconstriccin inducida por reflejos; accin que se atribuye a la supresin de la respuesta excitatoria de las terminaciones de las fibras C sensoriales.15 Otros mecanismos de accin postulados son la inhibicin del reflejo neurofisiolgico y un efecto protector contra la reduccin de los mecanismos de aclaramiento

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mucociliar inducida por alergenos. Adems, posee propiedades antiinflamatorias indirectas, siendo capaz de reducir el nmero de eosinfilos de la mucosa bronquial y en el lquido del lavado alveolobronquial (LAB). Indicaciones El cromoglicato de sodio est considerado como un frmaco de primera lnea, por su amplio margen de seguridad y sus mnimos efectos colaterales, para el tratamiento en:5,18,22,29,90,109,285 1.Pacientes asmticos atpicos, como un agente antiinflamatorio, sobre todo si slo sufren asma leve a moderada (se considera que es de poca utilidad en la mayora de los casos muy severos de AB). 2.Pacientes que frente a estmulos identificables desarrollan una respuesta asmtica, como el ejercicio o la exposicin a los alergenos. Su administracin 20 min antes del ejercicio protege a 70 % de los pacientes de forma significativa. 3.Asmticos intrnsecos, con resultados slo ligeramente menores o igualmente impresionantes que los obtenidos en pacientes con asma extrnseca. Por ello se considera obligado hacer una prueba teraputica de este medicamento en pacientes de cualquier edad, ya que el mejor criterio para la seleccin del paciente para este frmaco no es la edad ni el tiempo de asma, sino la frecuencia y severidad de los sntomas. 4.Pacientes con asma estacional o perenne que se mantengan sintomticos la mayor parte del tiempo y estn mal controlados, con broncodilatadores utilizados a demanda. Por tanto, debe considerarse como un agente profilctico de primera eleccin para ser empleado antes de que se intente la terapia continua con teofilina o esteroides. 5.Pacientes asmticos esteroides-dependientes; puesto que la incorporacin del cromoglicato de sodio al tratamiento permite, a veces, reducir la dosis de esteroides; se considera este efecto ahorrador de esteroides como consecuencia del efecto antiasmtico directo del frmaco. Este resultado es vlido tambin para los 2-agonista, inhalados o por va oral. 6.Una buena indicacin resulta emplearlo junto con aminofilina de accin retardada, de baja dosificacin, administrada 2 veces al da, para facilitar su acceso a las vas areas. 7.Se ha mostrado til en el tratamiento de la tos de los fumadores y en la HRB de los pacientes con bronquitis crnica. Otras indicaciones del cromoglicato de sodio se refieren a: 1.Conjuntivitis alrgica, estacional, perenne u ocupacional.

2.Rinitis no especfica (vasomotora) e hiperreactividad nasal no especfica. 3.Asma bronquial no especfica. 4.Hiperreactividad bronquial no especfica. 5.Afecciones no atpicas, tales como: a) lceras aftosas, con gran alivio de las molestias mediante su utilizacin tpica. b) Diarrea de la mastocitosis sistmica, con cierta efectividad en su control. c) Alergia a las protenas de la leche, mejorando los sntomas gastrointestinales asociados, si se emplea a dosis masivas por va oral. d) En la colitis ulcerativa y en la proctitis crnica su empleo, por va oral o rectal ha mostrado ciertas ventajas. Efectos adversos Una gran ventaja del cromoglicato de sodio es que se considera un medicamento seguro, aunque se han sealado algunos efectos adversos, totalmente reversibles, que por ser excepcionales no impiden que se le considere extraordinariamente inocuo. Entre esos efectos estn:15,90,109,285 1.Ms comunes: Entre estos efectos adversos comunes estn: tos, congestin nasal, nuseas, estornudos, jadeo, irritabilidad y cefalea. 2.Como efectos locales: Irritacin de la garganta, resequedad y mal sabor en la boca. 3.De cierta importancia: Se sealan episodios de tos y broncospasmo, o uno de estos, en raras ocasiones severos, siguiendo la inhalacin del cromolin y algunos casos de hipersensibilidad, con severa reaccin anafilctica, pero ninguno fatal. Se han descrito casos excepcionales de eosinofilia pulmonar (neumonia eosinoflica o infiltrados pulmonares con eosinofilia). Se recomienda indicar una dosis menor de lo habitual de cromoglicato de sodio en pacientes con funcin renal o heptica deprimida, y debe ser empleado con cuidado en pacientes con enfermedad coronaria o con historia de arritmias cardiacas en relacin con sus propelentes. 4.Mucho ms infrecuentes: Anemia, dermatitis exfoliativa, exantema maculopapular a predominio facial, hemoptisis, mialgias, nefrosis, vasculitis periartertica, neuritis perifrica, fotodermatitis, estornudos, somnolencia, picazn, sangramiento o quemazn nasal, enfermedad del suero, polimiositis, vrtigo y dao heptico. 5.Raros o poco frecuentes: Como episodios muy raros se han sealado: angioedema, vrtigos, disuria, poliuria, inflamacin dolorosa de grandes articulaciones, lagrimeo, rash, inflamacin de la glndula partida, urticaria, sensacin de quemazn retrosternal y miopata.

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Cmo utilizar el cromoglicato de sodio? Es importante tener en cuenta ciertos aspectos antes de emplear el cromoglicato de sodio; por ejemplo:26 1.Factores condicionantes: Asegurar que las vas areas estn permeables para permitir la penetracin del cromoglicato de sodio. Si es necesario, emplear un broncodilatador previamente, o si esta situacin es de mayor tiempo, emplear junto con este agente adrenrgico la teofilina oral. Es vlido si la obstruccin se debe a edema de la mucosa. Si existe la sospecha que hay tapones mucosos menores, es obligado el empleo por algn tiempo de un corticosteroide sistmico. 2.Factores tcnicos: Ensear la tcnica correcta de inhalacin es imprescindible. Un mal empleo probablemente sea la causa ms frecuente del fracaso de la terapia con medicamentos inhalados, incluido el cromoglicato de sodio. An cuando la enseanza inicial se lleve a cabo y el paciente crea que la comprende, se debe revisar la tcnica en caso de que la respuesta clnica no sea satisfactoria. Algunas particularidades son, por ejemplo: a) En caso de emplear la solucin nebulizadora (frascos de 20 mg por 2 mL) se administra con un nebulizador hmedo impulsado por oxgeno o compresor de aire, con respiracin profunda. b) Si se emplea el inhalador de dosis-metrada (IDM) de 5 mg/puff (2 inhalaciones por dosis), se debe inhalar con inspiracin lenta y profunda. En algunos pacientes las dosis de cromolin por IDM pueden ser inadecuadas, lo cual hace se prefiera la va de nebulizacin. c) Las cpsulas de polvo seco (20 mg de cromoglicato de sodio con 20 mg de lactosa) son inhaladas con un turboinhalador (spinhaler). Se precisa de una inspiracin rpida y profunda para romper los grandes agregados y obtener partculas de dimensiones que puedan penetrar los conductos de aire. Dosis de cromoglicato de sodio 1.Si se emplea en polvo: Inhalar 4 cpsulas de 20 mg al da (80 mg/da): Una al levantarse y otra al acostarse, as como 2 durante el da a intervalos de 3 a 6 h, mediante un inhalador especial (spinhaler) que resulta de difcil empleo para algunos pacientes por la asociacin de tos y malestar. En casos ms severos o durante perodos de intensa exposicin antignica puede aumentarse la dosis de 6 a 8 cpsulas al da; tambin se administran dosis adicionales antes de ejecutar esfuerzos en casos de asma inducida por ejercicios o antes de exponerse a factores desencadenantes conocidos. Las cpsulas se deben proteger de la humedad y guardar en un lugar fresco y seco, adems de protegerlas de la luz.192

2.Si se emplea el inhalador de dosis-metrada: La dosis inicial es de 4 puff de 5 mg (20 mg) 4 veces al da (80 mg/da). Si el IDM es de 1 mg/puff, la dosis es de 2 puff (2 mg) 4 veces al da (8 mg/da). Se mantienen estas dosis por un perodo, por lo menos, de 6 semanas, aunque puede esperarse que siga mejorando por un perodo de hasta 6 meses. Cuando la condicin asmtica se encuentra estabilizada, se reduce la dosis a la de mantenimiento: de 1 a 2 puff de 5 mg 3 o 4 veces al da (15 a 40 mg/da) o 1 puff de 1 mg 4 veces al da. En casos ms severos o en perodos de intensa exposicin antignica se recomiendan: 2 inhalaciones 6 a 8 veces al da (60 a 80 mg/da) y en el caso del asma inducida por ejercicio se administran 2 dosis adicionales antes de ejecutar esfuerzos.90,285 Otras vas de empleo: 1.En la rinitis alrgica se utiliza el spray nasal, a razn de 1 o 2 disparos (2,6 mg/puff) en cada fosa nasal 6 veces al da. En el primer da que se usa puede provocar irritacin de la mucosa nasal; son raros los casos de jadeo u opresin torcica. Despus de abierto el frasco no se debe usar ms de 4 semanas. 2.En la conjuntivitis alrgica, aguda o crnica, y en la queratoconjuntivitis primaveral se emplean las gotas oftlmicas de cromoglicato de sodio a 2 % en solucin acuosa con cloruro de benzalconio a 0,01 % a razn de 1 o 2 gotas en cada ojo 4 veces por da. Est contraindicado en hipersensibilidad al cloruro de benzalconio y en algunos pacientes puede producir ligero ardor transitorio. Se debe proteger de la luz directa del Sol y no usar despus de 4 semanas de abierto el frasco. Si la condicin del paciente se estabiliza lo suficiente, las dosis de todas las formas pueden ser reducidas gradualmente a un rgimen de 2 o 3 veces al da. Las manifestaciones clnicas pueden quedar bajo control luego de 4 a 6 semanas de empleo. Si no hay una buena respuesta, se le debe agregar teofilina; si en 2 semanas no hay mejora significativa, se debe pasar a un glucocorticoide inhalado (GCI). Si se mantiene completamente asintomtico al cabo de 6 meses, se puede ir a la supresin del medicamento, de forma gradual.109 Presentacin Cromoglicato de sodio, Laboratorio Harbin Yokokura Pharmaceutical Co, Repblica de China; cromolin sdico, IDM, 5 mg/puff y 1 mg/puff, frascos de 112 y 200 dosis. Intal-5, Laboratorios Fisons Pharmaceuticals, cromolin sdico micronizado, IDM, 800 g/puff, por 112 y 200 dosis.

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Rynacrom y Rynacrom-M, Laboratorio Fisons Pharmaceuticals, cromolin sdico, spray nasal, frascos de 13, 17,5 y 26 mL, de 2,6 mg/puff. Intal, Laboratorios Fisons Pharmaceuticals, cromoglicato de sodio, cpsulas de 20 mg, por cajas de 30 cpsulas. Intal, Laboratorio Fisons Pharmaceuticals, solucin de nebulizacin, cromoglicato de sodio, mpulas de 20 mg, cajas de 48 mpulas con 2 mL de solucin acuosa estril. Opticrom-gotas oftlmicas, Laboratorio Fisons Pharmaceuticals, cromoglicato de sodio en gotas oftlmicas estriles a 2 % junto con cloruro de benzalconio a 0,01 %. Protjase de la luz directa del Sol, frascos de 10 mL. No usar despus de 4 semanas de abierto el frasco.

Nedocromil sdico
El nedocromil sdico (dicarboxilato de piranoquinolina o sal disdica del cido piranoquinolinainadicarboxlico) es un polvo amarillo que se ha hecho comn en el tratamiento del AB de magnitudes ligeras a moderadas en su fase de intercrisis, dada la naturaleza de esta enfermedad obstructiva reversible de las vas respiratorias (EORVA). Tiene una baja absorcin en el tracto gastrointestinal, sin embargo, luego de la inhalacin y deposicin a lo largo del tracto respiratorio, es absorbida cerca de 4,5 % de la dosis administrada. No se acumula en dosis sucesivas en sangre por ser rpida su depuracin plasmtica; se une reversiblemente al plasma humano y sin metabolizarse 80 %, se excreta rpidamente (70 % por la bilis y orina del humano y 30 % por las heces fecales). El modo preciso de accin no es completamente conocido. Se especulan las formas de accin siguientes:5,15,18,22,90,286 1.Su mayor efecto en el AB parece ser la inhibicin de la activacin de los eosinfilos, neutrfilos, monocitos, macrofgos y plaquetas luego de ser estimulados, tanto por factores desencadenantes especficos como no especficos. 2.Cuando se aplica localmente en los bronquios previene la liberacin de mediadores inflamatorios quimiotcticos y mediadores contrctiles del msculo liso, tanto de clulas del tejido conectivo, como de los mastocitos de las mucosas, y de los formados o derivados a partir del cido araquidnico, ya sea por la va metablica de la lipooxigenasa o de la ciclooxigenasa. Es un inhibidor de la unin especfica de la N-formulmetionina-leucilfenilalanina (FMLP) con los granulocitos humanos, inhibicin dosis-dependiente y altamente especfica, al parecer por actividad competitiva en el receptor.

3.Tambin se ha sugerido que pudiera tener un efecto inhibitorio sobre el mecanismo del reflejo axonal, posiblemente previniendo la liberacin de neuropptidos sensoriales a partir de las terminaciones finales aferentes; se ha postulado que el nedocromil reduce bruscamente la afinidad por el sitio de unin para los agonistas colinrgicos en el tejido pulmonar perifrico en el humano. 4.Ha demostrado in vitro propiedades antiinflamatorias y se considera que su potencia es de 4 a 10 veces superior al cromoglicato de sodio en la prevencin de la broncoconstriccin, ya que si bien posee actividad antialrgica similar al cromoglicato sdico, resulta ser considerablemente ms potente en la estabilizacin de los mastocitos de las mucosas a partir de que inhibe la liberacin de mediadores de la inflamacin de esta y otras clulas de los bronquios. 5.Es capaz de inhibir significativamente la respuesta alrgica inmediata (RAI) y la respuesta asmtica tarda (RAT) inducida por alergenos y la broncoconstriccin inducida por estmulos no alrgicos como el ejercicio, el aire fro, la niebla, as como la inhalacin de dixido de sulfuro, neurocinina-A y monofosfato de adenosina. 6.Se ha demostrado que es efectivo en reducir la HRB en asmticos no alrgicos (el cromoglicato es generalmente reconocido por su efectividad primaria, como un agente antiinflamatorio, en pacientes asmticos atpicos). Indicaciones del nedocromil sdico El nedocromil sdico est indicado, como tratamiento de primera lnea:15 1.En pacientes con enfermedad obstructiva reversible de las vas areas (EORVA), es decir, asma bronquial, extrnseca o intrnseca, bronquitis asmtica, etc. 2.En el broncospasmo provocado por aire fro, agentes contaminantes atmosfricos, alergenos inhalados, ejercicios y otros irritantes, como adyuvante de los dems medicamentos habituales en el AB, apareciendo los elementos de recuperacin de la funcin pulmonar a la semana del tratamiento continuo. 3.Tambin est indicado utilizarlo de forma asociada en pacientes asmticos que requieren esteroides inhalados. 4.Con independencia de la tendencia en la prctica clnica de desechar los tratamientos profilcticos no-esteroideos, en la actualidad existe un gran inters por la relacin beneficio/riesgo de este producto, muchos se inclinan a su favor cuando los tratamientos se basan en esteroides. Contraindicaciones No existen contraindicaciones especficas salvo que no se debe utilizar como tratamiento sintomtico para

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aliviar un ataque agudo de broncospasmo, no obstante que durante el mismo se contine la medicacin prescrita previamente a pesar de que los pacientes tempranamente desarrollan intolerancia al empleo de las formas de dosis inhaladas. No se sealan efectos txicos, agudos o crnicos por su empleo con grandes dosis ni por tiempo prolongado; tampoco tiene efectos teratgenos ni embriotxicos ni interfiere en la fertilidad de animales; en humanos no se ha comprobado la inocuidad durante el embarazo y el proceso reproductivo ni en el recin nacido de la madre que amamante, por ello no se recomienda emplearlo durante el primer trimestre del embarazo salvo una clara necesidad. Efectos secundarios Los efectos secundarios suelen ser ligeros y transitorios; slo se sealan en tratamientos crnicos los siguientes: 1.Mal sabor en la boca. 2.Tos. 3.Faringitis. 4.Nuseas (3,8 %).

5.Dolor de cabeza (4,8 %). 6.Vmitos (1,1 %). 7.Elevacin de la transaminasa glutmica pirvica (SGPT) en 3,3 % de los pacientes. 8.Muy raramente se ha sealado rash, artritis, temblores y sensacin de calor. Dosis de nedocromil sdico 1.De inicio: Se indican 2 puff del IDM (2 de 2 mg), 2 o 3 veces al da (8 a 12 mg/da) y si es necesario, incrementar la dosis a 4 veces al da (16 mg/da), aunque se recomienda comenzar con una dosis mnima. 2.Dosis de mantenimiento: Si la respuesta es buena luego de varias semanas con un buen control debe tratar de reducir la cantidad administrada, comenzando con 4 dosis al da (8 mg/da) y luego, si se mantiene un buen control, 2 veces al da (4 mg/da). Presentacin

Tilade, Laboratorios Fisons Pharmaceuticals, nedocromil sdico, IDM, 2 mg/puff, 112 dosis. A manera de resumen se expone el cuadro 9.

Cuadro 9
Administracin de cromonas en el asma bronquial
Agente Cromoglicato disdico Nombre comercial Intal Laboratorio Fisons Presentacin IDM Cpsulas Nevulizaciones Nedocromil sdico Tilade Fisons IDM Dosificacin 1 mg/puff u 800 g 20 mg 20 mg por mpula 2 mg/puff (1,75 mg) Dosis tpica
2 puff 2 v/da*

Va V/R V/R V/R

Efectos secundarios Irritacin de la garganta, tos, sibilantes, nuseas, fiebre, inflamacin de las articulaciociones (todas son reversibles al suspender la droga) No contraindicaciones ni incompatibilidades. Cefalea y nuseas en pocos pacientes. No utilizar en el 1er. trimestre del embarazo

2 a 4/3 o 4 v/da

1 hasta 2 v/da*

1 cpsula 4v/da

1 hasta 2 v/da*

3 a 4 v/da:

2 a 4/ 2 a 4 v/da Inicio: dosis mnima

V/R

(*): Segn estabilidad de su AB; IDM: Inhalador dosis-metrada; V/R: Por inhalacin.

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Control de la eficiencia teraputica La eficacia de estos 2 medicamentos puede ser evaluada llevando el paciente todos los das el control de los sntomas en la tarjeta siguiente (cuadro 10):

Cuadro 10
Cromonas: evaluacin de la eficacia
Escala Sntomas nocturnos: - Durmi bien toda la noche - Despert 1 vez por asma -Despert ms de 1 vez por asma Sntomas al acostarse: - No sntomas de AB o tos en el da - Poca AB o tos en el da - Bastante AB o tos parte del da - Bastante AB o tos en el da - Mucha AB o tos parte del da - Mucha AB y tos casi todo el da 0 1 2 3 4 5 0 1 2

2.Promueve la reconstitucin de la funcin del -receptor del msculo liso de las vas areas y potencia su respuesta a la estimulacin adrenrgica, disminuyendo la broncoconstriccin. 3.Despus de la exposicin a los glucocorticoides, las citocinas producidas por las clulas inflamatorias, tienen una regulacin decreciente y los -adrenorreceptores son sometidos a regulacin creciente y se produce estabilizacin de la membrana lisosomal. 4.Inhibe la sntesis y los efectos, o uno de los dos, del factor de activacin plaquetaria (FAP) y de la sntesis de leucotrienos y prostaglandinas; sustancias que tienen efectos potentes sobre el msculo liso de las vas areas. 5.Disminuye la acumulacin de leucocitos en la submucosa y en el lavado alveolobronquial (LAB), particularmente eosinfilos, linfocitos T, macrfagos y mastocitos, y los ndices de la activacin celular estn disminuidos. 6.Reduce la produccin anormal de mucus.

Glucocorticoides inhalables
Los primeros pasos para emplear los gluco-corticoides por va inhalable comenzaron durante los aos 1950 y 1960 en un intento por soslayar los efectos secundarios de los esteroides sistmicos sin perder sus comprobados beneficios en el tratamiento del AB, sin lograr un producto con rpida biotransformacin en metabolitos menos activos hasta principios de la dcada de 1970.15 Los esteroides son drogas con capacidad para modificar la respuesta inmunolgica, de ah su empleo dada la fisiopatogenia actual del AB. De estos, los glucocorticoides inhalables (GCI) son los ms efectivos y potentes antiinflamatorios disponibles por el papel creciente que se le atribuye al epitelio como generador de la respuesta asmtica, habiendo contribuido a la demostracin de que las vas areas estn inflamadas an en pacientes con asma ligera. Esto ha hecho que se conviertan en los medicamentos de primera lnea para el tratamiento del AB, por lo cual la mayora de los expertos los incluyen en el plan teraputico, independientemente de la severidad de la enfermedad y desde estadios muy tempranos.18,45,288 Las propiedades fsico-qumicas de las molculas de GCI, desempean un papel principal en la determinacin de la farmacocinesia a nivel tisular y celular. La ms importante de estas propiedades es la lipofilia, inversamente proporcional a la solubilidad en agua. Los GCI son altamente lipoflicos, lo cual hace que rpidamente entren en las clulas de las vas areas, pasen la membrana celular, se unan al receptor citoslico del glucocorticoide y, posteriormente, el complejo glucocorticoide-receptor los mueve lentamente hacia el interior de los ncleos, donde su ms importante accin es inhibir la transcripcin de los genes para las citocinas implicadas en la inflamacin asmtica.288,289

Glucocorticoides
Al inicio de la dcada de 1950 los glucocorticoides comenzaron a ser utilizados en el tratamiento del asma. Hoy da, constituyen los medicamentos ms efectivos que se utilizan para disminuir la inflamacin bronquial en el asmtico crnico severo, por su accin local en forma de aerosoles presurizados, o por accin sistmica, ya sea por va oral o parenteral. Sus resultados teraputicos no parecen seguir la lgica natural del asma, pues hasta el presente no se ha demostrado que la causa de la misma sea un trastorno del funcionamiento de las suprarrenales, teniendo presente que un grupo importante de pacientes asmticos nunca requiere de esteroides.15,90,171,233,287 Se ha sealado que la efectividad clnica de los glucocorticoides se debe a las caractersticas siguientes:90,109,23,252,289,290,296 1.Accin antiinflamatoria, que ha sido relacionada con su habilidad para inhibir la fosfolipasa A2, una enzima que promueve la formacin de cido araquidnico a partir de los fosfolpidos de la membrana y que se manifiesta, entre otras formas, con disminucin de la permeabilidad microvascular y del edema de la mucosa.

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Su afinidad por este receptor puede ser influenciada por diferentes factores, particularmente por la configuracin de la molcula. Los receptores glucocorticoides y ARNm estn distribuidos por los pulmones, con grandes cantidades en las paredes alveolares, endotelio vascular y msculo liso vascular. En menor cantidad se encuentran en el epitelio de las vas areas y en el msculo liso, sin diferencias entre los sujetos normales o asmticos.29,224,289,290 En los diferentes GCI esta propiedad lipoflica aparece en los rangos siguientes: Fluticasona > beclometasona > budesonida > triamcinolona > flunisolida Los ms lipoflicos, segn esta caracterstica, pueden ser depositados como microgotas en la mucosa de las vas areas, para prolongar la duracin de sus efectos aintiinflamatorios locales; esta propiedad tambin se relaciona con el aumento de la deposicin de estas sustancias en el tejido pulmonar, con una liberacin lenta desde el compartimiento logrado en el pulmn, con un aumento de la afinidad por el receptor glucocorticoideo y una ocupacin prologada de este receptor.21 Estas sustancias esteroides inhaladas actan de forma similar sobre todas las clulas, donde su mecanismo de accin se relaciona con una disminucin del potencial flogstico de las clulas que se encuentran dentro de las vas respiratorias al provocar reduccin del nmero de clulas inflamatorias. Luego de ser estudiado profundamente, ahora se concluye que, efectivamente, su principal propiedad es modificar la expresin de citocinas en el epitelio, a partir de lo cual los dems cambios quedan impedidos en el proceso inflamatorio intraluminal y de la mucosa de las vas respiratorias. Es bueno enfatizar que los glucocorticoides pueden producir efectos inhibitorios directos sobre muchas de las clulas involucradas en la inflamacin de las vas areas en el asma, incluidos los macrfagos, linfocitos T, eosinfilos y clulas epiteliales de las vas areas, lo que podra explicar la reduccin del nmero de eosinfilos en la circulacin y vas areas de pacientes con asma durante el tratamiento con esteroides, particularmente, la fraccin de eosinfilos con baja densidad, y de los focos de degranulacin eosinoflica.29,45,109,288,289,291-293 Se acepta que quizs no inhiban la liberacin de mediadores a partir de los mastocitos en las reacciones alrgicas, pero s reducen su nmero dentro de las vas areas, al igual que pueden inhibir la exudacin plasmtica y la secrecin de mucus en las vas areas inflamadas. El tratamiento crnico con GCI tiene un efecto protector antiinflamatorio sobre la mucosa bronquial de los pacientes asmticos luego de haber demostrado

que entre 1 a 3 meses despus del tratamiento an existe notable reduccin del nmero de mastocitos, macrfagos, linfocitos T y eosinfilos en el epitelio bronquial y submucosa, as como que la muda de clulas epiteliales y la hiperplasia de clulas en copa, que caractersticamente se ven en las biopsias del epitelio bronquial de estos pacientes, es revertida al ser reducida la deposicin del colgeno subepitelial. Tambin se asoci con focos de degranulacin eosinoflica y aumento de la proporcin de neutrfilos, tpicamente disminuidos en el AB.18,291,92,293-298 Por supuesto que al reducir la inflamacin de las vas areas los GCI disminuyen sostenidamente la HRB en adultos y nios con asma, lo que se manifiesta, luego de un tratamiento a largo plazo (varias semanas), por menor hiperrespuesta a la histamina, agonistas colinrgicos y alergenos, afectando, tanto la respuesta temprana como tarda; hecho til para su prevencin, de la misma manera que disminuye la respuesta bronquial con los ejercicios, niebla, aire fro, bradicinina, adenosina e irritantes como el dixido de sulfuro y los metabisulfitos, y no slo hace a las vas areas menos sensitivas a estos espasmgenos, sino que tambin limita el estrechamiento mximo de las vas areas en respuesta a ellos. Estos resultados con frecuencia no se obtienen hasta despus de varios meses de tratamiento, variando la magnitud de la reduccin, no as la respuesta de las vas areas que, habitualmente, se man-tiene anormal. Todas estas ventajas permiten suponer que los GCI potencialmente pueden lograr que el paciente normalice la funcin pulmonar y se reduzcan la severidad y frecuencia de sus ataques de asma, hacindolos menos dependientes de otras medicaciones broncodilatadoras concomitantes.299,300 Es importante aclararle al paciente que esta medicacin previene las crisis aguda cuando se utiliza regularmente y que su eficacia disminuye cuando es utilizada segn necesidades. Si insiste en que estos medicamentos no le controlan sus sntomas adecuadamente hay que confirmar, ante todo, si los inhala regularmente, en la forma adecuada y en la dosis indicada, antes de decidir emplear esteroides sistmicos. Indicaciones de los glucocorticoides inhalables Los GCI se indican en las circunstancias siguientes:29,109,288,301 1.Ante una pobre respuesta a medicamentos antiasmticos convencionales utilizados en dosis ptimas, por ejemplo, teofilina, -adrenrgicos, cromoglicato de sodio, etc. 2.Un criterio simple para decidir su empleo sera el sobrepasar el lmite de empleo de los 2-agonistas ms de 2 veces por semana. 3.Ms razonable es considerarlos la primera lnea de tratamiento en pacientes que necesitan tratamiento

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inhalatorio con agonistas -adrenrgicos ms de 1 vez al da. 4.Su mejor indicacin parece ser en pacientes que han requerido cursos de esteroides por va oral. 5.En la actualidad se sostiene que estos medicamentos se comiencen a utilizar en pacientes con asma ligera sabiendo que la inflamacin est presente an en estas formas desde el debut de la enfermedad. 6.Es el medicamento de eleccin en el control preventivo de la forma de asma nocturna, reduciendo, tanto el despertar a esas horas, como las variaciones circadianas en la funcin de vas areas. 7.En las obstrucciones irreversibles del flujo areo que se desarrolla en algunos pacientes asmticos y cuya patofisiologa, si bien no conocida an, es posiblemente el resultado de una inflamacin crnica de las vas areas, logra enlentecer la declinacin de la funcin pulmonar. Caractersticas generales de los glucocorticoides inhalables y su empleo Los efectos ms deseados del empleo en los GCI seran:288 1.Alta potencia tpica. 2.Baja biodisponibilidad sistmica de la porcin de la dosis deglutida por el paciente. 3.Rpido aclaramiento de cualquier glucocorticoide que alcance la circulacin sistmica. El estudio de la farmacocintica de los GCI ha permitido determinar la proporcin de droga inhalada que alcanzaran las clulas dianas en las vas areas, as como la fraccin de la dosis que entra en la circulacin sistmica para producir efectos secundarios. Cuando se emplean GCI por inhaladores dosis-metrada despus de la inhalacin, de 10 a 20 % de la dosis se deposita en el tracto respiratorio y queda disponible para su absorcin en la circulacin sistmica. Factores como la inflamacin de las vas areas, obstruccin de las vas areas, edad del paciente y el tratamiento concomitante pueden alterar la deposicin de la dosis inhalada. La droga absorbida por el pulmn poco tiempo despus ser metabolizada por el hgado o por otros tejidos extrapulmonares o en el plasma.288 El resto de la droga (de 80 a 90 %) se deposita en la orofaringe y luego deglutida, en una proporcin que puede ser notablemente reducida cuando se administran los GCI con un espaciador de gran volumen unido al IDM, o mediante el lavado de la boca despus del empleo del inhalador de polvo seco, que tambin puede lograr el mismo efecto preventivo. La cantidad que es absorbida en la porcin final del intestino tiene un primer paso metablico por el hgado para formar los metabolitos del producto. En el resultado final influyen los diferentes

metabolitos de las drogas GCI; por ejemplo, el dipropionato de beclometasona (DPB) es metabolizado a una forma mucho ms activa, el monopropionato, en varios tipos de tejidos (incluido el pulmonar) mientras que la fluticasona (FTC) y la budesonida (BDS) estn sujetas a un proceso metablico heptico extenso que hace disminuir la cantidad de estas drogas que llega a la circulacin sistmica21 (esquema 15).

Esquema 15 RUTAS DE ABSORCIN DE LA FLUTICASONA

70 % en el estmago Mnima reabsorcin intestinal Circulacin portal Metabolismo heptico de primer paso, prcticamente completo, de la fraccin oral Metabolito inactivo

20 % en los pulmones Efecto teraputico local Reabsorcin Rpido metabolismo de la fraccin sistmica proveniente de los pulmones

Antes de que el paciente comience el tratamiento con GCI es bueno poner en su conocimiento los aspectos siguientes:68,109,287,302 1.Importancia de un empleo tcnico adecuado de los IDM, de lo contrario el tratamiento est condenado al fracaso si no se produce una inhalacin efectiva dentro de las vas areas. 2.Efectos adversos ms comunes de la inhalacin de los GCI, tanto locales como sistmicos. 3.Si experimenta irritacin aguda de la garganta, crisis paroxstica de tos o broncospasmo luego del aerosol por IDM debe emplear un inhalador -agonista en esta ocasin e inmediatamente antes de un prximo empleo del esteroide inhalado para suprimir o minimizar este efecto colateral. 4.Teniendo en cuenta que a veces se confunde el propsito de empleo de los -agonistas con el de los esteroides inhalados, se debe instruir al paciente de que los GCI no son para ser empleados segn necesidades y que no brindan alivio inmediato al broncospasmo. 5.Para ser efectivos deben alcanzar el rbol respiratorio completo, por lo que las vas areas estarn expedidas y libres de excesos de mucus viscoso. En estos casos se recomienda utilizar un aerosol de un 2-adrenrgico

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por IDM antes de inhalar el esteroide determinado. 6.Es importante la educacin que se le brinde al paciente asmtico para que logre un correcto empleo de estos productos, ya que tanto los adultos como los nios y sus familiares deben conocer, ante todo, los objetivos, y comprender la incidencia y tipos de efectos adversos, as como los tipos de sistemas de entrega de aerosoles y su uso correcto. Una respuesta clnica insatisfactoria puede ser causada por el manejo incorrecto del IDM, falla en tomar las dosis prescritas u otros usos inapropiados de la droga. 7.Con independencia de su capacidad para controlar la inflamacin de las vas areas es necesario que se utilicen regularmente y disminuir de forma gradual la dosis a partir de haber sido controlada la enfermedad de forma mantenida. Cuando el tratamiento se interrumpe de manera inadecuada, los sntomas y la respuesta de las vas areas usualmente retornan al nivel de pretratamiento. 8.Tener en cuenta que los pacientes tratados con corticosteroides sistmicos por va oral usualmente tienen comprometida la funcin adrenal y, por tanto, al cambiar para el GCI se hace necesario reducir el corticoide sistmico de manera gradual, dando tiempo a que se recupere esa funcin. Pero todo no es color de rosas con respecto a los GCI. Su empleo tiene sus pros, y sus contras, y es precisamente el conocimiento profundo del medicamento lo que nos permite obtener los mejores resultados con el menor riesgo posible. A su vez, ignorarlos es provocar complicaciones que no por sutiles dejan de tener importancia.289 Indicadores favorables Los GCI han mostrado tener un efecto favorable sobre numerosos ndices de AB, siendo los ms influidos los siguientes:298,303-306 1.Hiperreactividad bronquial: Muchos de los aspectos de la hiperrespuesta de las vas areas son atenuados con el empleo de los GCI, por ejemplo, el efecto producido por ejercicio, aire fro, adenosina, bradicinina, histamina, metacolina y alergenos. 2.Efecto metablico: No hay evidencias que los GCI tengan un importante efecto metablico desde el punto de vista clnico. 3.Efecto antiinflamatorio: Los GCI reducen el nmero de linfocitos, eosinfilos y monocitos circulantes y aumentan discretamente los neutrfilos circulantes por, posiblemente, un efecto sobre la generacin local de citocinas en las vas areas. 4.Control de los sntomas: En la misma manera que un incremento de los sntomas puede indicar la necesidad de revisar el tratamiento, tambin pudiera obligar

a considerar el empleo de los GCI, que son capaces de controlarlos, si se toman progresivamente. 5.Funcin pulmonar: El empleo de los GCI a dosis adecuadas al estado inflamatorio de las vas areas logra una significante mejora en la VEF1, lo que es igual a un sostenido y continuo mejoramiento en la funcin pulmonar durante un prolongado perodo. Tambin los cambios estructurales de las vas areas en el AB, como la deposicin de colgeno subepitelial, se reducen con el empleo de esta medicacin. 6.Morbilidad y mortalidad por asma bronquial: La tan divulgada accin de las dosis altas de GCI en el curso de un tratamiento a largo plazo est relacionada con una reduccin dramtica en la morbilidad, adems de no estar asociada a efectos fisiolgicos adversos significativos. Sobre la base de estos resultados es razonable esperar tambin una reduccin en la mortalidad por asma; en este sentido ha sido descrita una disminucin importante de riesgo de asma fatal o gravemente complicada en sujetos que emplean estos medicamentos. 7.Seguridad en el embarazo y la lactancia: No se han sealado efectos adversos sobre la mujer embarazada ni sobre el feto ni sobre el curso del parto o alumbramiento. Las consecuencias de un mal control en la asmtica embarazada se expresan mediante un crecimiento intrauterino retardado y el aumento en la incidencia de la mortalidad perinatal; aspectos que pueden ser favorecidos con un empleo adecuado de los GCI que, a su vez, no estn contraindicados en la lactancia materna, porque no estn presentes en la leche materna. Indicadores desfavorables Independiente de que el tratamiento con los GCI suprime la inflamacin y toda una serie de resultados estn a su favor, tambin poseen indicadores desfavorables, adems de los efectos indeseables que se expresan a continuacin, lo que obliga a ser realistas en la elaboracin de las expectativas de mejora con su empleo. Entre estos indicadores estn:45,289,307 1.Remodelado de las vas areas: Los GCI son incapaces de revertir los cambios estructurales persistentes que sostienen la enfermedad; existen trabajos que sealan que en pacientes que lleven ms de 2 aos con simpaticomimticos, si bien el GCI provoca mejora del estado funcional y la hiperreactividad, nunca el grado de estos resultados ser igual al los que se alcanzaran si se inicia el tratamiento con este directamente, es decir, como primera lnea. 2.Respuesta teraputica: En comparacin con los corticoides empleados por va oral, los GCI son lentos al actuar. Por ejemplo, el pico de mejora en el flujo pico espiratorio, la funcin pulmonar y la HRB pueden tomarse hasta 6 semanas para manifestarse. Ms an, los efectos de

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estos y otros medicamentos similares sobre la respuesta de las vas areas pueden tomar varios meses para alcanzar el plateau, aunque la mejora en los sntomas asmticos sea mucho ms rpida. 3.Fenmeno de rebote: La suspensin del tratamiento con los GCI causa recadas del asma en la mayora de los pacientes. Estas se producen despus de lapsos variables, segn diferentes estudios, entre 3 semanas y 3 meses. Efectos adversos Entre los efectos adversos estn los sistmicos y los locales.15,288,289 Efectos locales 1.En la orofaringe: En dependencia de la dosis, la frecuencia de administracin del GCI y del sistema de entrega empleado, en un tercio o la mitad de los pacientes tratados, se establecen sntomas de disfona o irritacin de garganta, o ambos, y sbita interrupcin de la palabra durante la conversacin, siendo uno de los efectos secundarios locales ms frecuentes. Parece obedecer a una miopata esteroidea local de los msculos larngeos, aunque otros factores pueden contribuir, y es reversible cuando el tratamiento es suspendido. Usualmente no resulta un gran problema, pero puede serlo, por ejemplo, en cantantes. Tambin se presenta candidiasis orofarngea, con una incidencia muy variable, entre 3 y 77 %, segn el criterio diagnstico que se aplique. Puede llegar a ser un problema en algunos pacientes, particularmente en ancianos con prtesis dentaria, cuando la droga es administrada ms de 2 veces al da (a mayor frecuencia de empleo ms posibilidades), segn la dosis (a dosis > 400 g/da mayor incidencia), con el tipo de inhalador utilizado y en pacientes con grandes cantidades de precipitinas por Candida en sangre como indicador de infeccin previa (mayores posibilidades de desarrollarse esta complicacin). Con el empleo de la flunisolida se han sealado infecciones locales en la boca, faringe y ocasionalmente en la laringe por Candida (34 % de los pacientes) o por Aspergillus niger, dolor de garganta (20 %), congestin nasal (15 %), prdida del gusto (10 %). 2.En el tracto respiratorio inferior: Se han sealado posibles cambios atrficos de la mucosa de las vas areas, aunque otros trabajos defienden que el epitelio no se atrofia incluso despus de 10 aos de empleo, como tampoco hay evidencias de que los GCI a altas dosis incrementen la frecuencia de infecciones como la tuberculosis en el tracto respiratorio bajo. Sin embargo, a veces se presentan: tos, irritacin de la garganta, e incluso broncoconstriccin por reflejo produ-

cida al inhalar los glucocorticoides mediante un IDM; estos sntomas parece que se deben a los surfactantes de los aerosoles presurizados (como el cido oleico) o a una reaccin de idiosincrasia al propelente del aerosol ms que a la droga activa; estas situaciones desaparecen si el paciente cambia para un inhalador de polvo seco no presurizado. En ocasiones el cuadro clnico antes mencionado termina con un empeoramiento del asma, aunque esto ha sido reportado slo como un hallazgo raro. Efectos sistmicos Se debe recordar que la dosis inhalada de glucocorticoide que penetra en los pulmones, a la vez que realiza sus efectos teraputicos, tambin puede ser absorbida y pasar a la circulacin sistmica, determinando efectos sistmicos en dependencia de la cantidad de droga incorporada. En general los actuales GCI tienen una relativa baja biodisponibilidad y la absorcin sistmica es relativamente fcil de detectar a pesar de que las manifestaciones clnicas que determinan son menores. Los principales efectos son:15,45,109,288,289,301,308-311 1.Retardo del crecimiento: El asma por ella misma, como cualquier otra enfermedad crnica, puede provocar un crecimiento retardado y demoras en el desarrollo de la pubertad, hecho este ltimo que, sin embargo, protege al nio con AB para que pueda crecer por un perodo ms prolongado, por lo que al final la altura es normal. Pero tambin se sabe que en los nios el tratamiento con GCI a largo plazo no es una decisin inocua porque pueden ver alterada su velocidad de crecimiento longitudinal, aunque la talla final no disminuye. Tal parece que la beclometasona no tiene tales efectos. 2.Reduccin de la masa sea: Esta condicin patolgica, por lo general, se establece directamente por inhibicin de la formacin de hueso, o indirectamente frenando la secrecin de andrgenos en la hipfisis y en el sistema adrenal, mediante la limitacin de la absorcin de calcio en el intestino y la reabsorcin de calcio en los tbulos renales, causando un hiperparatiroidismo secundario y osteoporosis. Evaluar la osteoporosis en los asmticos es realmente difcil, si se tienen en cuenta las caractersticas a largo plazo de estos estudios, el efecto del asma por s misma y el estado menopusico junto con una historia anterior de tratamiento esteroideo que, como se sabe, administrados por va oral provoca osteopo-rosis e incrementa el riesgo de fracturas vertebrales y costales; sin embargo, tal situacin no se ha sealado con el empleo de los GCI. No obstante, la densidad mineral sea puede disminuir cuando estos ltimos se administran en altas dosis, pero sus efectos son confundidos por los hechos expuestos y porque estos pacientes continan recibiendo cursos intermitentes de glucocorticoides va oral.

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No obstante, en mujeres posmenopusicas deben utilizarse con cierta cautela por la posibilidad de acentuar la osteoporosis sobre la base de que algunos GCI, como la budesonida y la beclometasona, son capaces de inhibir las cantidades de osteocalcina, sustancia considerada un ndice indirecto de actividad osteoblstica. Una dosis 1200 g de budesonida deprime las cantidades sricas de osteocalcina y altas dosis de beclometasona incrementan la excrecin urinaria de hidroxiprolina, pero a dosis de hasta 800 g/da no produce esos efectos. Hoy da se acepta que un tratamiento a largo plazo con los GCI no eleva el riesgo de fracturas en los pacientes asmticos. 3.Supresin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales: Los GCI reducen la secrecin de corticotropina, la cual disminuye la secrecin de cortisol por las glndulas adrenales. El grado de supresin depende de la dosis, frecuencia y tiempo de administracin del GCI. Una reduccin prolongada de la funcin adrenal, que habitualmente es lenta en retornar a lo normal, puede disminuir la respuesta adrenal al estrs, pero no hay evidencia de que los GCI, an a dosis elevadas, reduzcan el cortisol plasmtico del paciente al estrs, a tal punto, que se produzca una exacerbacin del asma o una hipoglicemia inducida por insulina. Los estudios de la funcin hipfisis-adrenales en pacientes que reciben GCI han tenido resultados inconsistentes, mostrando supresin algunos y otros no. Para otros autores los GCI, a dosis elevadas (>1500 g/da), pueden causar mnimos cambios en el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales en ciertos pacientes, incluso cuando se utilizan en el rango de las dosis recomendadas, lo que exigira monitorizar la funcin suprarrenal peridicamente. La beclometasona y la budesonida en dosis >1000 g/da, inducen la supresin adrenal, y dosis de hasta 1600 g/da causan un decrecimiento dosis-relacionada de la concentracin matutina de cortisol plasmtico y en la excrecin de cortisol urinario de 24 h. Sin embargo, cuando se emplea un espaciador, una dosis diaria de 2000 g de beclometasona o budesonida no tiene efectos sobre esta ltima prueba. La budesonida y la fluticasona a dosis tan elevadas como 1500 g/da tienen menos efectos que la beclometasona sobre la funcin hipfisis-adrenales. La flunisolida provoca disminucin de la funcin adrenal, en el posoperatorio y durante perodos de estrs y cuando se emplea en dosis superiores a 2 mg/da (> 2000 g/da). Es importante recordar que los GCI no reducen los sntomas de insuficiencia adrenal, que pueden ser particularmente conflictivos en los tratamientos crnicos con corticoides por va oral; tambin es necesario enfatizar que, al producirse la reduccin de dosis de los esteroides, se pueden presentar sntomas que se relacionan con la supresin o reduccin ocurrida

y deficiencia de hormona adrenal, y no con el empeoramiento de la enfermedad, tal es el caso de debilidad y falta de fuerzas. 4.Lesiones dermatolgicas: El empleo, oral o tpico, de los glucocorticoides, provoca adelgazamiento de la piel, telangiectasias y fciles equimosis debido, probablemente a prdida de la sustancia del piso extracelular dentro de la dermis como consecuencia de una inhibicin de los fibroblastos drmicos provocado por la droga. Est reportado un incremento de prpuras en pacientes que reciben altas dosis de GCI, asociacin ms frecuente en el paciente anciano. 5.Cataratas: Los tratamientos a largo plazo con glucocorticoides por va oral aumentan el riesgo de cataratas subcapsulares posteriores, pero hay pocas referencias sobre esta complicacin en pacientes que reciben GCI, pero que no parece relacionada ni con la dosis ni con la duracin del tratamiento. Tambin los esteroides pueden incrementar la posibilidad de aparicin de catarata nuclear, u otra forma de esta, por el hecho de que ambos tipos frecuentemente ocurren a la vez; en estos casos existen evidencias de que se combinan factores de riesgo para desarrollarlas o facilitar su progresin, por ejemplo, sexo femenino, fumar, miopa, dieta insuficiente, empleo de mltiples vitaminas antioxidantes y diabetes. El mecanismo bsico de la formacin de la catarata subcapsular posterior no es conocido, pero se sabe que el epitelio del lente del ternero tiene un receptor glucocorticoideo con una alta afinidad para la dexametasona; algunas medidas como no fumar, limitar la exposicin a rayos ultravioleta B (utilizando sombreros y espejuelos oscuros), tomando una tableta de multivitaminas diariamente, as como la ingestin de vegetales verdes, pueden prevenir la formacin de esta complicacin. 6.Sobre el sistema nervioso central: Se han descrito muy pocos casos con efectos sistmicos sobre el SNC: labilidad emocional, euforia, depresin, etc. 7.Otros: prdida de peso, lcera pptica, hipotensin. Con el empleo de la flunisolida pueden estar presentes, igual que cuando se administran esteroides por va oral, artralgias, dolores musculares, lasitud y depresin, y se han sealado con frecuencia infiltrados pulmonares con eosinofilia. En los pacientes esteroides-dependientes en los cuales la dosis va oral comenz a ser reducida, se reportan reacciones adversas musculoesquelticas en 35 % de los pacientes. Se reportan, asimismo, efectos carcinogenticos en las mamas de las ratas hembras con las dosis ms altas (tambin reportada con otros corticosteroides) y con dosis medianas se han sealado en estos animales compromiso de la fertilidad; a igual dosis tiene efectos teratognicos en ratas y conejos, no obstante se autoriza su empleo durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el potencial riesgo del feto. Su

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empleo debe ser muy cauto en las nodrizas. Tambin la flunisolida provoca diarreas (10 % de los pacientes), nuseas y vmitos, o uno de estos (25 %), cefalea (25 %), sntomas de catarro (15 %), infeccin respiratoria alta (25 %). Entre 3 y 9 % de los pacientes que reciben flunisolida reportan: palpitaciones, dolor abdominal, acidez, prdida del apetito, edema, fiebre, mareos, inestabilidad, nerviosismo, temblores, dismenorrea, tos, eczema, picazn, rash. Control de efectos adversos En caso de reacciones adversas locales repetidas por el empleo de los GCI, se ha recomendado de forma sistemtica que se empleen un grupo de medidas. Por ejemplo, para reducir la deposicin oral y la absorcin sistmica todos los pacientes que reciban una dosis diaria mayor de 800 g de GCI y en dependencia del tipo de inhalador debe emplearse un espaciador de gran volumen acoplado al inhalador, en cualquiera de sus variantes de diseo; tambin se ha recomendado una correcta higiene (bsicamente un enjuague con abundante agua) despus de cada aerosol, ya que previene esta complicacin al reducir la cantidad de GCI depositado en la orofaringe, resultado que tambin puede ser obtenido con el empleo de soluciones antimicticas, como la nistatina o con alcalinizantes locales, sin suspender el medicamento.29 Otra medida para disminuir estos efectos sistmicos es reducir la dosis absoluta mediante la administracin conjunta de un 2-agonista de accin prolongada y una dosis no mayor de 400 g del GCI, con lo cual no slo parece ser equivalente en el control del asma, sino que es mejor que el empleo de dosis >1000 g/da con todo el potencial de sus efectos adversos, o utilizar, concomitantemente, nedocromil sdico. Se ha sealado que la aminofilina puede tener efectos aditivos cuando se emplea junto con los GCI. No obstante, el tratamiento con GCI es ms seguro que el tratamiento de mantenimiento diario con corticosteroides sistmicos, como la prednisona. Todo lo contrario, en los nios el cromolin sdico debe emplearse primero que los GCI.109,288 Contraindicaciones Estn contraindicados en los pacientes con tuberculosis pulmonar (activa o latente), en infecciones locales de la boca con herpes simple y, por supuesto, en presencia de hipersensibilidad individual a la cortisona o al DPB. La aparicin de rinitis alrgica o empeoramiento en los eczemas han sido interpretados como resultado de la falta de efecto sistmico de la beclometasona. No se recomienda la administracin innecesaria de esta droga durante el primer trimestre del embarazo, por tanto, este producto debe ser valorado cuidadosamente sobre la base de costos-beneficios. Las dosis recomendadas no pueden ser suprimidas bruscamente.29 La flunisolida no est indicada en pacientes que su-

fran tuberculosis pulmonar, infecciones fngicas, bacterianas o virales ni lceras digestivas en ausencia de un tratamiento adecuado. Dosis de empleo de los glucocorticoides inhalables Muchos autores recomiendan comenzar el empleo de los GCI con dosis elevadas, utilizando formulaciones altas (250 g/puff), para que no sean necesarias ms de 2 o 3 administraciones al da. Para muchos autores la administracin de 2 veces al da es igualmente efectiva que las dosis antiguas de 4 veces al da. Para pacientes con asma ligera 1 dosis al da puede ser suficiente. A continuacin se definen las dosis a administrar:22 1.Dosis bajas: No debe sobrepasar los 500 g/da (tomando como referencia al dipropionato de beclometasona o adecuar otro producto similar a esa dosis). Es importante relacionar la dosificacin del producto con la dosis calculada para no incrementar innecesariamente el nmero de puff por cada dosis. El asma persistente ligera habitualmente se controla con esta dosis. 2.Dosis medianas: Oscila entre los 500 y 1200 g/da, aunque los promedios son menores a los 840 g/da de beclometasona, o los equivalentes sealados para los dems productos. Estas dosis exigen preparados que contengan 250 g/puff para no exceder los puff por dosis o para evitar que el nmero de estos por da no desmotive al paciente a cumplir lo prescripto. El asma persistente moderada requiere de estas dosis. Las dosis hasta 1000 g/da o menos estn virtualmente libres de actividad sistmica significante en adultos. No olvidar que es preferible agregar un -agonista de accin prolongada antes que ir a una dosis alta de GCI. 3.Dosis altas: Son dosis empleadas por encima de 1200 g/da y, aunque habitualmente no exceden los 2000 g/ da, pueden llegar a ser tan elevadas como 3200 g/da de budesonida. Si bien reducen notablemente la necesidad del empleo de glucorticoides va oral y mejoran el control de las formas ms severas e inestables de la enfermedad tienen efectos locales y, sobre todo, sistmicos, que obligan a que sean recomendadas por un especialista verticalizado en asma. Estas dosis se emplean en los asmticos persistentes graves y en aquellos con asma crnica, rebelde a ser controlada y en los que se sospechen cambios de remodelado en vas areas que comprometen significativamente la funcin pulmonar. Algunos esquemas de apoyo a este tratamiento en funcin de reducir dosis tan elevadas se expusieron en el acpite anterior. A manera de resumen, la escala de dosis de empleo de los GCI aparece en el cuadro 11.22

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Cuadro 11
Escala de dosis de empleo de los glucocorticoides inhalables Dosis bajas g/da
Producto Fluticasona Budesonida Beclometasona Triamcinolona Flunisolida (De 200 a 500) De 100 a 400 De 200 a 400 De 200 a 600 De 200 a 400 De 500 a 1000 Promedio De 88 a 264 De 200 a 400 De 168 a 504 De 200 a 300 De 500 a 1000

Dosis medianas g/da

(De 800 a 1000) De 400 a 800 De 600 a 1200 De 600 a 1000 De 500 a 1000 De 1000 a 2000 Promedio De 264 a 660 De 400 a 800 De 504 a 840 De 500 a 800 De 1000 a 2 000

Dosis altas g/da

(>1200 ) De 800 a 1000 De 1200 a 2000 De 1000 a 2000 >1600 >2000 Promedio >660 >800 >840 >1600 >2000

Equivalencia de las dosis de los glucocorticoides inhalables La fluticasona (FTC) y la budesonida (BDS) probablemente tengan los mejores resultados beneficio/efectos sistmicos, seguidas muy de cerca por el dipropionato de beclometasona (DPB). La flunisolida y la triamcinolona son poco utilizados fuera de Estados Unidos. Tratar a los asmticos ligeros con dosis de 200 g de BDS cada 12 h provoca escasos sntomas secundarios y de forma progresiva, muestran mejora en su funcin pulmonar dentro del primer ao de tratamiento, incluso muchos se hacen completamente asintomticos. La potencia tpica y sistmica de las distintas formulaciones disponibles, obtenidas en modelos animales, permiten recomendar la FTC a la mitad de las dosis de la BDS y el DPB. La dosis de 1800 g/da de BDS por IDM con espaciador es comparable con 40 mg/da de prednisona en trminos de control de los sntomas y 2000 g/da, en trminos de efectos sistmicos, es comparable con los producidos con el empleo de 15 g/da de prednisona (cuadro 12).22,288,312

Limitantes de buena respuesta a los glucocorticoides inhalados Existen factores que limitan la obtencin de una buena respuesta a los GCI, los que deben descartarse antes de catalogar a un paciente como portador de resistencia total, al que afortunadamente pertenece un grupo muy pequeo (1 por cada 10 000 asmticos). En pacientes asmticos severos que requieren dosis muy altas de GCI no est muy claro si son corticorresistentes o corticodependientes, o ambos. Los factores ms comunes son los errores de diagnstico, sobre todo en los casos de disfuncin larngea y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. La deposicin disminuida de las partculas del frmaco en las vas areas cuando se emplea una tcnica incorrecta o porque la dosis empleada es muy baja, son causas tambin muy frecuentes. A veces la cuestin es ms compleja de detectar cuando la causa se refiere a la exposicin de alergenos, ambientales u ocupaciones, o el empleo de medicamentos que perpetan o agravan la evolucin desfavorable. No siempre se sospecha la presencia de factores agravantes no reconocidos, tal es el caso del reflujo gastroesofgico. El sobreempleo de los 2-agonistas tropieza con la mala estimacin personal comn de este hecho. Es recomendable conceder un plazo de 6 meses para concluir que el tratamiento con GCI no es eficaz, en ausencia de los factores antes mencionados. Entre los factores que limitan una buena respuesta a los GCI estn:312 1.Error diagnstico: a) Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). b) Disfuncin larngea. c) Traqueomalasia. d) Lesiones endobronquiales.

Cuadro 12
Potencia relativa de los glucocorticoides inhalables Agente
Beclometasona Flunisolida Triamcinolona Budesonida Fluticasona

Tpica
0,40 0,70 0,30 1,00 1,70

Sistmica
3,50 12,8 5,30 1,00 0,07

Tpica y sistmica
0,10 0,05 0,05 1,00 25,0

108

2.Bajo depsito del glucocorticoide inhalado en las vas areas: a) Dosis muy bajas. b) Mala tcnica. c) No empleo del espaciador. 3.Exposicin permanente con sensibilizantes: a) Ocupacionales. b) Ambientales. 4.Agentes agravantes no reconocidos: a) Rinitis. b) Reflujo gastroesofgico. c) Apnea obstructiva del sueo. 5.Uso de drogas inductoras de AB: a) Aspirina. b) Antiiflamatorios no esteroideos (AINEs). c) -bloqueadores. 6.Exceso 2-agonistas de accin corta. 7.Empleo de glucocorticoides inhalables por menos de 6 meses.

ciente est recibiendo esteroides por va oral, el paso a FTC exige mantenerlos, por lo menos, una semana ms. El comienzo del efecto teraputico tarda de 4 a 7 das y la supresin no puede ser brusca. En caso de que el paciente encuentre difcil la coordinacin del IDM puede acoplarle un espaciador. Para la administracin tpica a 0,5 % en la mucosa nasal, indicable en la profilaxis y tratamiento de la rinitis alrgica estacional, incluyendo la fiebre del heno, y en la rinitis perenne se utilizan, a dosis preventiva, 2 aplicaciones en cada fosa nasal 1 vez por da, preferentemente en las maanas y en algunos casos, tambin en la tarde. La dosis mxima: 4 aplicaciones en cada fosa nasal. Los efectos positivos se obtienen a los 3 o 4 das del tratamiento. Presentacin

. . . . .

Glucocorticoides inhalables empleados en el asma bronquial

Los principales productos GCI que se manejan en el tratamiento del AB y que se abordan en detalles son: fluticasona (FTC), budesonida (BDS), beclometasona (DPB), flunisolida (FNS) y triamcinolona (TCN).

Fluticasona o fluticonasol
La FTC es un esteroide tpicamente activo, con el doble de potencia que el DPB y con un metabolismo de primer paso casi completo, por lo cual su biodisponibilidad se aproxima a cero y con ello se reducen notablemente sus efectos sistmicos, aunque pueden ocurrir algunos en una pequea proporcin de pacientes tras el tratamiento prolongado a la dosis mxima diaria recomendada. Los pacientes a los que se les ha transferido de otros esteroides inhalados u orales a FTC permanecen en riesgo de insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. Por su parte, no se reporta que provoque supresin de los niveles matinales de cortisol a ninguna dosis y no produce supresin del eje hipotlamo-hipofisario, manteniendo la funcin y reserva suprarrenal habitualmente dentro de los rangos normales.18,22 Dosis de fluticasona La dosis se debe ajustar segn la respuesta individual. Una dosis de 100 g/da no tiene aparente efecto negativo sobre el crecimiento de los nios. Una dosis baja sera alrededor de 250 g/da, y una dosis elevada sera superior a los 1000 g/da (hasta 2000 g/da). Ante la falta de respuesta o frente a exacerbaciones graves de AB debe aumentarse la dosis y si fuera necesario, aadir un esteroide por va oral. En el caso contrario, si el pa-

Flixotide-50, Laboratorio Glaxo Wellcome, IDM, propionato de fluticasona, 50 g/puff, 60 dosis. Flixotide-125, Laboratorio Glaxo Wellcome, IDM, propionato de fluticasona, 125 g/puff, 60 dosis. Flixotide-250, Laboratorio Glaxo Wellcome, IDM, propionato de fluticasona, 250 g/puff, 60 dosis. Flixotide-diskus-250 o 500, Laboratorio Glaxo Wellcome, Diskhaler, propionato de fluticasona, 250 y 500 g/blister, 60 blister. Flixonase acuoso, aerosol nasal, Laboratorio Glaxo Wellcome, propionato de fluticasona, frasco con 120 dosis.

El flixotide viene en un dispositivo plstico moldeado que es un inhalador de polvo multidosis activado por la respiracin, que determina bajas resistencias al flujo de aire. Contiene una hoja metlica con 60 blister (burbujas de plstico transparente), para un tratamiento de 30 das aproximadamente, cada uno de los cuales contiene una mezcla de grnulos finos de fluticasona (250 o 500 g/blister) y de lactosa, con un tamao de partcula mayor. Como complicaciones se sealan las erupciones cutneas, edema de la cara o lengua, broncospasmo, y en casos muy raros perforacin del tabique nasal. A manera de ilustracin se presentan las diferentes formas de presentacin de la fluticasona (esquema 16).

Budesonida
La budesonida (BDS) es un derivado glucocorticoideo no halogenado relacionado estructuralmente con la 16 -hidroxiprednisolona. Posee un elevado efecto antiinflamatorio local al inhibir la proliferacin, as como migracin de las clulas inflamatorias, as como la liberacin de sus mediadores. Experimenta un alto grado de biotransformacin en el hgado que da lugar a metabolitos de baja actividad glucocorticoidea. Tambin ha demostrado producir efectos antianafilcticos, por lo que es capaz

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Esquema 16 FORMAS DE PRESENTACIN DE LA FLUTICASONA

de reducir la obstruccin bronquial producida por las reacciones alrgicas, tanto inmediatas como tardas, y la reactividad bronquial a la histamina y metacolina; se ha empleado satisfactoriamente en la prevencin del asma inducida por el ejercicio, aunque hay que recordar que no ejerce su efecto pleno hasta pasadas 48 h.313 Dosis de budesonida La dosis promedio inicial es de 200 g, de 2 a 4 veces al da (400 a 800 g/da), y la de mantenimiento 200 g/da. Una dosis baja de BDS sera alrededor de 400 g/da y una alta de unos 3200 g/da. Al inicio del tratamiento, durante perodos de asma severa y mientras se reduce o suspende el tratamiento con esteroides por va oral, se deben emplear de 800 a 1600 g/da divididos entre 2 y 4 administraciones; en casos menos severos la dosis oscila entre 400 y 800 g/da. Algunos trabajos proponen emplear la cantidad total calculada en 4 dosis con resultados muy superiores a la habitualmente recomendada, aunque con este mtodo los efectos locales son ms frecuentes. En general se acepta que la administracin 2 veces al da (maana y noche) es suficiente y en aquellos que slo requieran dosis entre 200 y 400 g/da puede recurrirse a la administracin por una sola; en tal caso la dosis se administra por la maana o por la noche, y una vez obtenidos los efectos clnicos deseados, la dosis de mantenimiento debe ser gradualmente reducida hasta la cantidad mnima necesaria para el control de los sntomas, quedando claro que si se produce un empeoramiento del asma, debe aumentarse la dosis diaria y la frecuencia de administracin. Los efectos positivos comienzan a ser notados al dcimo da de empleo. En algunos pacientes que no se adaptan al IDM de forma sincronizada accin-respiracin se recomienda la forma en polvo que no necesita de esta

sincronizacin (turbuhaler). Estudios clnicos han demostrado una mejor eficacia para la misma cantidad de budesonida administrada mediante este equipo en comparacin con el IDM, que logra un mayor depsito pulmonar del producto, vlido para reducir la dosis cuando se pase del IDM al turbuhaler. Este mtodo tambin ofrece la ventaja de producir menos efectos sistmicos que la forma por IDM. Si al inicio del tratamiento el paciente tiene excesiva secrecin mucosa bronquial, se debe emplear prednisona por va oral por un breve perodo de tiempo (unas 2 semanas) y luego suprimirlas. En los pacientes esteroides-dependiente el paso para el empleo del turbuhaler se debe producir cuando ya se encuentran en fase estable, empleando en los primeros 10 das dosis elevadas combinadas con el corticoide por va oral y, posteriormente, se puede ir reduciendo la dosis oral, por ejemplo, 2,5 mg cada mes, hasta la mnima cantidad posible. Vale sealar que en muchos casos se puede llegar a retirar por completo el corticoide oral y mantener al paciente con la BDS por turbuhaler exclusivamente. La BDS no debe ser empleada en la asmtica embarazada o, por lo menos, no utilizarlo en el primer trimestre del embarazo; est contraindicada en casos de hipersensibilidad individual a la BDS, en la tuberculosis pulmonar y en presencia de infecciones bacterianas, virales o micticas de las vas areas y debe ser empleada con cuidado en pacientes con lcera pptica. Este frmaco pasa a la leche materna, por tanto, es preferible no suministrarlo durante el perodo de lactancia. Presentacin

. .

Pulmicor, Laboratorio Astra, IDM, budesonida, 200 o 400 g/puff, por 100 dosis. Pulmicor turbuhaler-200 o 400, Laboratorio Astra, budesonida en polvo, 200 y 400 g/dosis, frascos de 200 y 100 dosis respectivamente.

110

Pulmaxan turbohaler-200 o 400, Laboratorio Astra, budesonida en polvo, 200 y 400 g/dosis, frasco de 100 dosis (200 g/dosis) o 50 dosis (400 g/dosis).

Beclometasona
La beclometasona, 17,21-dipropionato, es un derivado cortisnico sinttico, con gran actividad antiinflamatoria y antialrgica local sobre la mucosa de la va respiratoria. La estructura es igual al DPB, pero esta tiene un tomo de cloro en lugar de un tomo de flor en la posicin 9. En el hgado es convertida en un metabolito ms activo, el monopropionato de beclometasona. Con su empleo se produce una disminucin en la necesidad de simpatomimticos y una recuperacin total de la funcin suprarrenal. No tiene efectos mineralocorticoideo y el glucocorticoideo sistmico es menor que el de la dexametasona o betametasona. Es bueno recordarle al paciente la naturaleza profilctica de este tratamiento y que debe ser tomado regularmente an cuando desaparezcan los sntomas. Hay que tener presente que el efecto teraputico solamente ocurre despus de varios das de tratamiento. Dosis de beclometasona Promedio: a) Asma leve: De 200 a 600 g/da. b) Asma moderada: De 600 a 1000 g/da. c) Asma severa: De 1000 a 2000 g/da. Una dosis baja sera 500 g/da y una alta 2000 g/da; a su vez, 400 g/da eliminan los sntomas de asma sin supresin de las suprarrenales. En casos severos se debe iniciar con 600 a 800 g/da repartidos de 4 a 6 veces. El empleo de preparados con 250 g/puff debe ser reservado para pacientes que toman esteroides orales, en aquellos que han mostrado requerir dosis altas (> 800 o 1000 g/da) para controlar sus sntomas y en los que su asma ya no es controlada con dosis mximas de mantenimiento de broncodilatadores; en estos pacientes se emplean, como promedio, 2 inhalaciones (500 g), 2 veces al da o 250 g, 4 veces al da hasta 2000 g/da en algunos pacientes con asma grave, en ausencia de respuesta o frente a exacerbaciones severas, a los cuales, y si es necesario, combinar su empleo con la administracin de esteroides sistmicos por va oral para lograr un control adecuado. Los pacientes que estn recibiendo dosis de 50 g/puff pueden ser transferidos directamente a un tratamiento con dosis de 250 g/puff. La dosis de mantenimiento ms usual es la de 2 a 4 inhalaciones de 2 a 4 veces al da con una dosis mxima promedio no mayor de 1000 g/da. Los pacientes que han estado recibiendo tratamiento corticoideo sistmico o ACTH continuarn recibindolo tambin durante una semana despus de haber comen-

zado a utilizar este producto, luego de lo cual se debe reducir gradualmente el tratamiento sistmico. El preparado nasal se aplica 2 veces al da como terapia profilctica y de fondo de la rinitis, al reducir el nmero de mastocitos y basfilos locales, bloquear la liberacin de mediadores y disminuir la migracin celular.314 Presentacin

. . .

Beclovent (o Becotide), Laboratorio Glaxo Wellcome, IDM, dipropionato de beclometasona, 50 g/puff, por 200 dosis. Beclovent-Forte (o Becloforte), Laboratorio Glaxo Wellcome, IDM, dipropionato de beclometasona, 250 g/puff, por 200 dosis. Beconase aqua, Laboratorio Glaxo Wellcome, Panam, frasco de 200 dosis (22 mL). Esteroide tpico nasal.

Flunisolida
Es un esteroides antiinflamatorio que es absorbido a travs de la membrana mucosa pasando luego a la va sistmica. La dosis habitual de flunisolida es 2 puff 2 veces al da (500 g cada 12 h, en la maana y la tarde, para una dosis diaria de 1 mg). Dosis mxima: 4 puff 2 veces al da (2 mg). Es recomendable el empleo de un 2-agonista antes de realizar la inhalacin de la flunisolide, debiendo esperar varios minutos antes de hacerlo para reducir la potencial toxicidad de la inhalacin de propelentes fluorocarbonados en los 2 aerosoles. La flunisolida tambin puede ser utilizada para las afecciones alrgicas en la nariz; el producto, Nasalide, se emplea 2 veces al da nada ms. Presentacin

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Flunitec, Laboratorio Behering, IDM, flunisolida, 250 g/puff, por 120 dosis, con espaciador. Aerobid, Laboratorio Forest Pharmaceuticals, INC, IDM, flunisolida, 250 g/puff, 100 dosis.

A manera de recordatorio hacemos un resumen de la administracin de los GCI (cuadro 13).

Glucocorticoides por va oral

Los corticosteroides, y dentro de estos los glucocorticoides, son medicamentos que, por ser muy efectivos en la prevencin y modificacin de la RAT; son muy activos contra los componentes inflamatorios del AB (edema, hipersecrecin mucosa, bronquitis eosinoflica) y, por supuesto, la HRB subyacente. Aunque el empleo de corticoides orales puede considerarse un marcador de la severidad del AB, tambin se puede afirmar que aquellos pacientes que tienen la

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Cuadro 13
Administracin de esteroides inhalados en el asma bronquial Agente
farmacolgico Fluticasona

Nombre
comercial Flovent Flixotide (Glaxo)

Presentacin

Dosificacin
Baja

Dosis (mg y puff) por das

Media De 6 a 12 puff (de 264 a 660) De 2 a 6 puff (de 220 a 660) De 1 a 3 puff (de 220 a 660) De 6 a 12 puff (de 300 a 600) De 3 a 6 puff (de 300 a 600) _ De 3 a 9 puff (de 150 a 450) De 2 a 5 puff (de 250 a 625) De 1 a 3 puff (de 250 a 750) De 2 a 3 puff (de 400 a 600) De 1 a 2 puff (de 400 a 800) De 12 a 20 puff (de 504 a 840) De 6 a 10 puff (de 504 a 840) De 2 a 3 puff (de 500 a 750) De 10 a 20 puff (de 1000 a 2000) De 4 a 8 puff (de 1000 a 2000) Alta _ > 6 puff (> 660) > 3 puff (> 660) _ > 6 puff (> 600) > 3 puff (> 750) _ > 6 puff (> 750) > 3 puff (> 750) > 3 puff (> 600) > 2 puff (> 800) > 20 puff (> 840) > 10 puff (> 840) > 3 puff (> 750) > 20 puff (> 2000) > 8 puff ( > 2000)

IDM

44 g/puff 110 g/puff 220 g/puff

De 2 a 6 puff (de 88 a 264) 2 puff (220) 1 puff (220) De 2 a 6 puff (de 100 a 300) De 1 a 3 puff (de 100 a 300) _ De 1 a 3 puff (de 50 a 150) De 1 a 2 puff (de 125 a 250) 1 puff (250) De 1 a 2 puff (de 200 a 400) 1 puff (400) De 4 a 12 puff (de 168 a 504) De 2 a 6 puff (de 168 a 504) De 1 a 2 puff (de 250 a 500) De 4 a 10 puff (de 400 a 1000) De 2 a 4 puff (de 500 a 1000)

DPI

50 g/inhalacin 100 g/inhalacin 250 g/inhalacin

DKS

50 g/blister 125 g/blister 250 g/blister

Budesonida

Pulmicort (Astra)

IDM

200 g/puff 400 g/puff

Beclometasona

Beclovent (Glaxo)

IDM

42 g/puff 84 g/puff

Becloforte (Glaxo) Triancinolona Flunisolinda Azmacort (Lederle) Flunitec (Bhering)

IDM IDM IDM

250 g/puff 100 g/puff 250 g/puff

(IDM): Inhaladores dosis-metrada; (DPI): Dispensador de polvo inhalado; (DKS): Disco.

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posibilidad de disponer a tiempo del frmaco no fallecen, an cuando no logren un efecto sustancial en la funcin pulmonar hasta 6 a 8 h despus de recibirlos. Indicaciones Las indicaciones de los corticosteroides por va oral son muy concretas, por ejemplo:26,281 1.Pacientes que, an cuando habitualmente estn bien controlados con el empleo de 2-adrenrgicos, teofilina e incluso con esteroides inhalados, sufren una brusca e inesperada exacerbacin por un evento discreto como una infeccin viral, una exposicin a polvo inusal o porque ha comenzado la estacin de polinizacin. 2.Pacientes con asma persistente severa, los cuales necesitan tratamiento a largo plazo. 3.Pacientes que estn recibiendo GCI a dosis media sin buena respuesta, o en los que no han podido ser bien controlados con altas dosis de esteroides inhalados.68,90,109,315. 4.Pacientes que hayan recibido esteroides en los ltimos 6 meses y estn comenzando a desarrollar una crisis aguda o que se exponen a situaciones de estrs, debiendo recibirlos sistemticamente y con prontitud. 5.Pacientes con AB, en los cuales se demuestre por estudios de laboratorio, o con una alta sospecha clnica, de que sufren depresin adrenal. 6.Los pacientes asmticos esteroides-dependientes. De todos ellos, los pacientes esteroides-dependientes son, sin duda alguna, los que ms dificultades y retos ofrecen al mdico. Lo primero que se exige es revisar por qu son esteroides-dependiente, qu factores estn manteniendo su asma descontrolada, qu otras medidas se pueden aplicar para reducir la necesidad o, por lo menos, las cantidades de esteroides que estn recibiendo. Entre estas posibilidades est asegurarse de que no existe ningn factor en la casa o en el centro de trabajo que est perpetuando el asma con esta severidad; muchas veces se detecta que los gatos duermen en el mismo cuarto o que la sobrecama tiene moho o que el paciente est utilizando gotas oftlmicas para el glaucoma que contienen -bloqueadores (timolol) o sufre importante reflujo gastroesofgico que provoca el broncospasmo; puede ser que est expuesto a sustancias que inducen al asma, como el diisocianato de tolueno, en su centro de trabajo. Con la supresin de estos precipitantes crnicos se puede mejorar dramticamente la funcin pulmonar. Tambin es importante revisar el tratamiento que recibe. Valorar si tiene una dosis inferior a la necesaria, recordando que los efectos sistmicos de los GCI siempre sern menores que los producidos por emplear

esteroides por va oral, aunque se utilice a dosis altas por perodos prolongados. En ocasiones se impone la combinacin de los GCI con 2-adrenrgicos de accin prolongada e incluso, el apoyo de aminofilina de liberacin sostenida o del bromuro de ipatropium; en otros casos se hace necesario agregar al tratamiento cromoglicato de sodio (2 puff cada 6 h), por lo menos durante 1 mes, en aras de variar su condicin de dependencia esteroidea por va oral. En fin, todo esfuerzo teraputico es vlido y obligado antes de aceptar que el paciente necesita regularmente este medicamento. En igual direccin se hace obligatorio emplear algunos momentos con el paciente para revisar estas posibilidades y evaluar la tcnica de administracin de medicamentos por IDM que es una causa frecuente que hace suponer una mala respuesta a los GIC. Luego de estas medidas y no habiendo la respuesta deseada es que debe sospechar que el paciente depende del empleo de los esteroides por va oral para el mejor control de sus sntomas, no obstante, como condicin obligada, de forma peridica se ensayan nuevamente todos los pasos anteriores. Se hace importante diferenciar esta situacin de dependencia, de la conveniencia del empleo de los esteroides va oral. Los pacientes esteroides-convenientes fueron ya sealados en las indicaciones de estos frmacos, teniendo todos como comn objetivo su empleo transitorio por ciclos de corta o larga duracin. Efectos adversos Un curso de esteroides por 1 o 2 semanas no provoca serias manifestaciones secundarias y cuando ocurren son reversibles. En otras condiciones de empleo, se asocian a una alta incidencia de efectos adversos serios en prcticamente todos los pacientes en que se utiliza, lo cual ha limitado su utilidad sin duda alguna y ha exigido de los mdicos variantes teraputicas para minimizar su impacto y con ello evitar que se tornen mucho ms agresivos que el problema asmtico que se quiere controlar o suprimir. Los posibles efectos secundarios de los corticosteroides se exponen en el cuadro 147,15 Otras consideraciones 1.Como es un hecho comn, se hace obligado aclarar que los cursos cortos de esteroides repetidos ms de 4 veces al ao, pueden provocar efectos secundarios similares a los de un tratamiento crnico. Estas complicaciones, a veces ms frecuentes en los cursos cortos y otras solamente en los cursos largos, representan situaciones bastante comunes en la prctica diaria; por ejemplo, el empeoramiento de la diabetes mellitus con hiperglicemia elevada y sntomas de poliuria, polidipsia y polifagia; la hipocalemia, con alcalosis metablica resultante, por el efecto mineralocorticoide de los

113

Cuadro 14
Posibles efectos secundarios de los corticosteroides
A causa de tratamientos de curso corto* 1. Metablicas: a) Retencin de agua y sodio. b) Diabetes mellitus. c) Coma hiperosmolar no cetsico. d) Aumento del apetito. e) Alcalosis hipocalmica. 2. Neurolgicas: a) Convulsiones (por retencin de sal?). b) Euforia. c) Cefalea. d) Hiperactividad. e) Prdida de sueo. f) Edema cerebral. g) Mareos. 3. Cardiovasculares: a) Arteritis no necrotizante. b) Descontrol de insuficiencia cardiaca. c) Hipertensin arterial. 4. Gastrointestinales. a) Hemorragia gstrica (ulcus previo). b) Trastornos de acidez, dispepsia. c) Pancreatitis necrtica. d) Gastritis superficial hemorrgica. e) Esteatosis heptica. 5. Otras: a) Glaucoma. b) Aumento de la creatinina. c) Varicela fatal si estn expuestos incluso a dosis pequeas. A causa de tratamientos prolongados** 1. Metablicas: a) Cuadro cushinoide (iatrgeno). Facies luna llena y giba dorsal. Cmulo de grasa en tejido celular. Acn en la cara. Hipertricosis e hirsutismo. Obesidad central. Atrofia de piel y tejido celular. Vergetures de fondo rojo. Hipertensin arterial. Fragilidad capilar (equimosis). Glucosuria. Diabetes mellitus. Osteoporosis (posible fractura). Amenorrea secundaria. b) Detencin del crecimiento corporal. c) Alteraciones en la respuesta inmune. d) Supresin adrenohipotalamohipofisis. e) Insuficiencia suprarrenal. f) Hiperlipidemia. g) Hipercortisonismo (seudoreumatismo). 2. Neurolgicas: a) Miopata proximal. b) Trastornos mentales (psicosis <1%). c) Atrofia cerebral. 3. Pseudotumor cerebral. 4. Epilepsia latente desencadenada. 5. Otras: a) Perforacin de colitis ulcerosa. b) Necrosis asptica del hueso. c) Fenmenos tromboemblicos. d) Cataratas subcapsulares posteriores.

(*): Curso corto de esteroides: menos de 13 das, a dosis de 40 a 60 mg/da de prednisona. (**): Curso largo de esteroides: ms de 14 das, a dosis entre 10 y 12 mg/da de prednisona.

esteroides, cuestin importante si el paciente, adems, est recibiendo digitlicos y ms an si reciben tambin diurticos; la psicosis aguda se presenta en menos de 1 % de los pacientes.7,15 2.No se sealan contraindicaciones para el empleo del esteroides durante la gestacin, sobre la base de no tener efectos sobre el feto, como tampoco sobre la lactancia materna. 3.La fenitona y la rifampicina aumentan el metabolismo esteroideo, por lo que obligan a doblar la dosis de esteroides cuando se emplean junto con estos medicamentos. 4.Los estrgenos conjugados, al igual que los contraceptivos, afectan el metabolismo corticoideo, con la necesidad de reducir la dosis de esteroides en algunos pacientes.15

Dosis de esteroides Desde el punto de vista de las dosis, el empleo de las ms bajas por da o en das alternos siempre debe ser el intento, en la misma manera que se deben realizar esfuerzos por disminuir o discontinuar el empleo de los esteroides peridicamente. Frecuencia de las dosis Para los tratamientos a largo plazo del asma persistente severa ha sido recomendada la administracin de los esteroides en una dosis nica en la maana, diario o en das alternos, con lo cual se disminuye la depresin adrenal. Coincidiendo con otros autores se recomienda administrarlos en una dosis nica, diaria, entre las 3:00 y las 7:00 p.m., logrando con ello mayor eficacia y sin aumento de la supresin adrenal.

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Tiempo En general, el tiempo de duracin ptimo del tratamiento esteroideo en el asma aguda debe ser individualizado. Cuando el tratamiento es administrado tempranamente en el curso del inicio del deterioro del asma, unos pocos das son con frecuencia suficientes; en algunos casos incluso una simple dosis, puede ser suficiente. Pero en los ataques severos, la duracin del tratamiento puede ser tan larga como el doble de la duracin del ataque. Conceptualmente se debe mantener el tratamiento hasta que el paciente no haya retornado a su estado ordinario y la funcin pulmonar se haya normalizada. Para cada una de estas situaciones clnicas se recomienda la modalidad respectiva de cursos cortos o cursos largos. Curso corto de esteroides Es aquel en que la administracin de esteroides por va oral se realiza durante menos de 13 das, a una dosis entre 40 y 60 mg/da de prednisona o equivalente, siendo una forma segura y eficaz de administrar estos medicamentos por indicaciones especficas, siendo su nico potencial defecto el subtratamiento. En ocasiones el tiempo de los ciclos cortos puede llegar hasta 21 das (el promedio es de 5 a 12 das) y la dosis diaria se reparte en 2 o 3 dosis, logrndose una evidente mejora de los sntomas desde el segundo o tercer da de tratamiento, a partir de lo cual se impone una reduccin de la dosis en el tiempo programado.15 Los cursos cortos son efectivos para establecer el control cuando se inicia el deterioro clnico gradual, expresado en sntomas o por mediciones del flujo espiratorio mximo (FEM) o en las crisis agudas que no responden inicialmente al tratamiento convencional, tanto intra como extrahospitalarias si el paciente est bien educado en su asma y responde al plan de accin previamente elaborado, o durante las crisis agudas, ya bien establecida, donde es posible que sean necesarios cursos cortos de altas dosis o dosis ms elevadas hasta lograr el control de conjunto con el empleo de 2-agonistas. Sus principales indicaciones son:15,26,316,317 1.En pacientes que han alcanzado la etapa III o IV de gravedad del asma con sntomas y valores del FEM peores cada da de forma progresiva. 2.Si estando en etapa II la evolucin de los pacientes no es favorable y presentan sueo interrumpido por el asma o los sntomas matutinos persisten hasta el medioda. 3.Si el tratamiento esteroideo intravenoso no est disponible de urgencia (etapa IV crtica, con FEM < 60 % del mejor resultado) y fue necesario emplear broncodilatadores inyectables. 4.Al inicio de una exacerbacin importante, estando el paciente fuera del medio hospitalario si previamente ha sido bien educado en el AB y poseen un plan correctamente estructurado (plan de accin).

La sospecha de que la crisis aguda se haya presentado por una infeccin respiratoria viral no es razn para no emplear los corticosteroides, incluso, una reaccin positiva al PPD (purified protein derivative) para el test de piel para tuberculosis tampoco es una contraindicacin para un curso corto de esteroides de menos de 14 das (a una dosis por debajo de los 60 mg/da de prednisona).287 Reduccin de dosis en el curso corto En los cursos cortos de 1 a 2 semanas habitualmente no es necesario establecer una norma de reduccin de la dosis, adems que un esquema de reduccin complicado puede afectar negativamente la aceptacin del paciente y determinar un empleo innecesario de esteroides por algunos das ms en dosis subteraputicas. No obstante, la reduccin de la dosis pueda ser rpida; se recomienda que se haga no mayor de 10 mg/da en das alternos y que alcanzados los ltimos 10 mg se suspenda; esto tampoco justifica una reduccin lenta que prolongue el tratamiento ms de 2 semanas. En general, estos cursos cortos se deben continuar hasta que el paciente haya resuelto los sntomas o alcance 80 % de su FEM, lo cual se logra entre 3 y 10 das, aunque puede requerir mayor tiempo, por ejemplo, cuando el paciente, en medio de un tratamiento corto, mejora algo, pero an persisten sntomas como jadeo, tos, opresin torcica, etc.; se le debe prolongar el tratamiento durante varios das ms, asumiendo que el medio ambiente del hogar y el rgimen medicamentoso no son factores en la agudizacin o mantenimiento de la crisis aguda. Por el contrario, si al cuarto o quinto da, empleando 40 mg/da de prednisona est asintomtico, es permisible reducir rpidamente el tratamiento con esteroides.287 Curso largo de esteroides Es el perodo mayor de 14 o 21 das, durante el cual se administran dosis entre 10 y 20 mg/da de prednisona por caractersticas evolutivas muy particulares del AB en algunos pacientes. Esto hace necesario emplearlos por perodos de ms de 2 o 3 semanas, hasta meses y aos, a una dosis promedio entre 5 y 15 mg/da (o en das alternos) y en una sola toma. Algunas condicionales para la indicacin de un curso largo de esteroides se relacionan a continuacin:22,287 1.Mal manejo de sus ciclos cortos. 2.Empleo frecuente de los ciclos cortos (ms de 3 mensuales o durante 2 meses consecutivos, o ambos). 3.Alta sospecha de depresin profunda de la funcin suprarrenal. 4.Pacientes con necesidad de mantenerles una dosis de esteroides, porque de lo contrario no logran eliminar los sntomas permanentes de asma o porque no pueden suspender los esteroides sin que recurra el broncospasmo.

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Dos excepciones importantes de este empleo lo son: 1.Prdida acelerada de hueso por el balance negativo de calcio. 2.Disminucin de la respuesta del eje adrenopituitario demostrada por medio de tcnicas de laboratorio. En pacientes con este rgimen de administracin de esteroides se recomienda agregar calcio y suplementos de vitamina D, vlidos para los que tambin lo toman en das alternos. En los pacientes con prueba de PPD positiva, en caso de necesitar un curso largo (entre 10 y 20 mg/da de prednisona por meses o aos) se debe agregar isoniacida al tratamiento.287 Reduccin de dosis en el curso largo En pacientes con severa asma crnica y, particularmente, con esteroides orales como terapia de mantenimiento, es razonable la disminucin lenta de la dosis hasta la menor dosis efectiva de mantenimiento. Todo lo contrario ocurre cuando se prescribe una reduccin muy rpida, porque ello slo garantiza que en pocos das se presente un nuevo ataque de asma luego de no continuar con el tratamiento.3

Prednisolona Tiene una buena y rpida absorcin gastrointestinal, resulta barata y posee una vida media biolgica de 18 a 36 h. Se recomiendan dosis de 0,6 mg/kg de peso corporal, en 2 tomas, aunque puede ser nica. En las crisis agudas de asma se administra en dosis equivalentes (de 8 a 12 mg de betametasona).15 Prednisona Medicamento ampliamente utilizado en nuestro medio como primera lnea del tratamiento esteroideo por va oral con un buen desempeo promedio. Ideal para el empleo durante ciclos cortos a razn de 40 a 60 mg/da (0,5 mg/kg de peso), que se disminuyen gradualmente en 7 a 14 das.29 Betametasona Tiene la desventaja de favorecer la potencia mineralocorticoidea y puede ser administrada en una dosis nica sobre la base de su vida media biolgica de 36 a 54 h.15 Otros productos, como la dexametasona y la triamcinolona, no ofrecen ventajas superiores a los frmacos descritos y tienen como inconveniente fundamental el costo de su empleo. Para facilitar el empleo de cualquiera de los preparados disponibles se ofrece la equivalencia existente entre estos: Esteroides Cortisona Hidrocortisona Prednisona Prednisolona 6-metilprednisolona Betametasona Triamcinolona Dexametasona Equivalencia (mg) 25 20 5 4a5 4 4 4 0,75

Diferentes preparados por va oral

Los principales preparados que se emplean por va oral son: 6-metilprednisolona, cortisona, prednisolona, prednisona y betametasona. 6-metilprednisolona Es el esteroides ms recomendado por la literatura europea y americana sobre la base de que tiene una mejor penetracin broncoalveolar que la pred-nisona. Sin embargo este aspecto no ha mostrado claros beneficios clnicos y, por otra parte, es mucho ms cara que la prednisona y la betametasona. Este producto es bien absorbido por el tracto digestivo y por va oral, el pico de concentracin srica luego de 8 mg es alcanzado en 2 h. La dosis de mantenimiento es de 4 a 12 mg/da con una dosis inicial entre 16 y 96 mg. En tratamientos prolongados la dosis debe ser tan baja como sea posible y preferiblemente, dada en das alternos en las maanas. Se presenta en tabletas de 4 y 16 mg.15,29 Cortisona Tiene la desventaja de una vida media biolgica entre 8 a 12 h y una mayor potencia mineralocorticoide, adems de su empleo trae como consecuencia el posible riesgo de precipitar broncoconstriccin, particularmente en pacientes con intolerancia a la aspirina.15

Glucocorticoides por va intravenosa

La literatura actual no apoya el punto de vista de que el tratamiento esteroideo intravenoso (IV) es superior a la administracin oral basado en numerosos estudios que sealan reiteradamente que no tiene efectos adicionales. Sin embargo, la prctica diaria muestra que hay pacientes con crisis muy severa y aguda de asma, y otros con nuseas y vmitos que, definitivamente, necesitan de un tratamiento glucocorticoide administrado por va IV.15 Se administran por va intravenosa en no menos de 10 min, aunque es preferible diluirlos y pasarlos en infusin lenta, preparando una disolucin con 100 a

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1000 mL de solucin salina a 0,9 %, dextrosa a 5 % o glucofisiolgico. Para ello se dispone de formulaciones que se diferencian por el tiempo de accin, siendo en unos alrededor de 36 h y en otros de varios das, por lo que han sido clasificados en glucocorticoides de accin intermedia y de accin prolongada. Entre los primeros est la hidrocortisona y en los segundos la triamcinolona y la 6-metilprednisolona.

Corticoides de accin intermedia

Hidrocortisona La dosis inicial recomendada es de 2 mg/kg de peso, por va IV, seguida de venoclisis continua de 0,5 mg/kg/h, con efectos benficos observables en el transcurso de 12 h.29 Se presenta en bulbos de 100 mg de succinato de hidrocortisona. Prednisolona La dosis inicial recomendada es de 20 a 80 mg, cada 4 a 12 h por va IV y posteriormente continuar con 30 mg (equivale a 125 mg de hidrocortisona) cada 6 a 8 h por va IV. 6-metilprednisolona Es un esteroide sinttico con propiedades farmacodinmicas similares a la hidrocortisona o cortisol. Sin embargo, posee un efecto antiinflamatorio considerablemente alto, mientras que los efectos mineralocorticoides o de retencin de sodio son slo la mitad de los del cortisol. Luego de 80 mg por va intramuscular de 6-metilprednisolona, el comienzo de la accin ocurre 12 h despus, con una respuesta sistmica de alrededor de 17 das. Como tiene un efecto mineralocorticoideo pobre no se recomienda con tratamiento de sustitucin en la enfermedad de Addison. En los ataques de AB que se consideren que ponen en peligro la vida del paciente, se aconseja utilizar 125 mg por va IV cada 6 h. Se presenta en bulbos de 125 y 250 mg y de 1 g.29

cialmente cuando se prescribe una dosis con variacin gradual. Por ello se ha postulado que una sola inyeccin intramuscular de un corticosteroide de accin prolongada sera ms efectiva que una serie complicada de esteroides orales para reducir el porcentaje de crisis agudas en personas tratadas y dadas de alta desde el cuerpo de guardia. Se recomienda que sean administrados despus de resolver en forma acertada los espasmos bronquiales por medio de los mtodos de rutina. Como promedio se emplea un corticoide de accin prolongada (accin depot): de 40 a 120 mg (de 1 a 3 mL) cada 1 a 4 semanas, por va intramuscular o por va subcutnea, que no debe ser muy superficial, para una dosis mensual alrededor de 240 mg, dosis equivalente a una estndar de 1 semana por va oral, o por va IV de 100 a 500 mg. Se dispone de la 6-metilprednisolona, inyeccin depot de 40 mg/mL en 1 o 2 mL (80 mg). A manera de resumen el cuadro 15 muestra la administracin de esteroides sistmicos en el AB.

Antihistamnicos
La enfermedad alrgica puede ser definida como un sndrome que se manifiesta por reacciones especficas en rganos terminales a causa de la liberacin inapropiada de mediadores desde los mastocitos despus de la exposicin a un alergeno especfico. El trmino atopia se aplica alrededor de 30 % de la poblacin que es susceptible de reaccionar despus de exposiciones repetidas a un alergeno, y que estn en riesgo de desarrollar alergia. El AB de causa alrgica (AB extrnseca) suele asociarse con antecedentes personales, familiares, o uno de estos, de enfermedades alrgicas, aumento de los niveles de IgE en el suero y reaccin positiva tras la exposicin a los alergenos inhalados o administrados por va intradrmica.239 Para entender el empleo de los antihistamnicos en el tratamiento del AB habra que recordar el papel que desempea la histamina en la fisiopatogenia de esta enfermedad, existiendo amplias evidencias de que esta sustancia tiene una funcin importante en el AB, como ya se ha revisado y que, en esencia, muestra que es liberada durante la RAI y posiblemente en la RAT. Como resultado de la interaccin entre el antgeno y la IgE unida a los mastocitos, se produce la activacin de estas clulas con liberacin de histamina que, posteriormente, al influir sobre su receptor H-1 provoca broncospasmo y edema de la mucosa bronquial. La histamina se combina con el receptor H-1 para causar cambios fisiolgicos severos; por ejemplo, en la zona nasal genera prostaglandinas, prurito, incremento de la produccin de mucus nasal por estimulacin de la secrecin proveniente de las clulas en copa y de las glndulas submucosas, y por incremento de la permeabilidad vascular, resultando en congestin y edema de la mucosa y estimulacin de los nervios parasimpticos.

Corticoides de accin prolongada

Si se tiene en cuenta que el AB es considerada, fundamentalmente, una enfermedad inflamatoria, parece razonable emplear corticosteroides para atacar la disfuncin bsica. Se ha sealado que una sola inyeccin de un corticosteroide de accin prolongada puede proporcionar la mejor y la menos complicada manera de prevenir una nueva crisis de asma aguda.3,318 Es comn recomendar una serie breve de corticosteroides por va oral para prevenir las recurrencias en el AB, pero el cumplimiento no siempre es ideal, espe-

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Cuadro 15
Administracin de esteroides sistmicos en el asma bronquial
Agente Prednisona Nombre comercial Cortidelton Laboratorio Imefa Presentacin Tabletas Dosificacin (mg) 5; 10; 20; 25 y 50 Dosis tpica (mg/da) CC: De 40 a 60 mg por 3 a 10 das y disminuir de 10 a 15 mg cada 2 das CL: De 10 a 20 mg/da o en das alternos por ms de 3 semanas CC: De 40 a 60 mg po 3 a 10 das y disminuir de 10 a 15 mg cada 2 das CL: De 10 a 20 mg/da o en das alternos por ms de 3 semanas Inicial: 0,6 mg/kg o de 20 a 60 mg cada 4 a 12 h Seguir: 30 mg cada 6 a 8 h CC: De 120 a 300 mg por 3 a 10 das y disminuir de 50 a 75 mg cada 2 das Inicial: De 16 a 96 mg o 3 mg/kg cada 4 a 6 h Seguir: De 4 a12 mg/da Inicial: 125 mg/h o de 100 a 500 mg en infusin a durar ms de 10 min De 40 a 120 mg cada 1 a 4 semanas Inicial: 2 mg/kg (bolo) Seguir: 0,5 mg/kg/h en infusin lenta Va Oral

Prednisolona Prednisol

Imefa

Tabletas

Oral

Bulbos

60

IV

Cortisona

Cortisona

Imefa

Tabletas

25

Oral

6-metilpred- Medrol nisolona

Upjhon

Tabletas

2; 4; 8; 16 y 32 125, 250 y 500 40 100

Oral

Bulbos

IV

mpulas Hidrocortisona Hidrocortisona Imefa Bulbos

IMoS/C IV

CC: Ciclo corto; CL: Ciclo largo; IV: Intravenosa; IM: Intramuscular; S/C: Subcutneo.

Estos cambios se manifiestan en sntomas como rinorrea, estornudos, congestin nasal, picazn ocular, rinoconjuntivitis y el cuadro de broncospasmo y obstruccin. En los bronquios y como resultado de esta interaccin entre el antgeno y la IgE unida a los mastocitos, se produce contraccin del msculo liso, que provoca broncospasmo y edema de la mucosa bronquial. Por tanto, existen grandes evidencias de que la histamina desempea el papel inicial en la reaccin broncoconstrictora inmediata, ya que la reaccin tarda est ms relacionada con la liberacin de otros mediadores broncoconstrictores, como el FAP, prostaglandina

D-2 y leucotrienos C-4 y D-4 y sobre estas bases es que se deben valorar, mesuradamente, los efectos de los antihistamnicos en el tratamiento del AB.183,190,196,239,319 Estos argumentos permiten suponer que, con el bloqueo selectivo de los receptores H-1 con un buen antihistamnico anti-H-1, se ofrece una buena opcin para el manejo de desrdenes atpicos, incluida el AB alrgica, con independencia de que existan otras sustancias, ya sealadas, con efectos espasmgenos potentes. Sin embargo, a pesar de la identificacin de receptores especficos H-1 en las vas areas y el desarrollo de nuevos compuestos antihistamnicos capaces de bloquear

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estos receptores, el uso clnico de estas drogas histricamente ha tenido poco xito. El primer antihistamnico, el maleato de pirilamina, fue desarrollado por Bovet y colaboradores en 1933, pero su uso clnico exitoso no fue desarrollado hasta los decenios de 1940 (1944) y 1950. Herxheimer, en 1949, mostr los efectos beneficiosos de los antihistamnicos en el tratamiento del AB al emplear la clorfeniramina. En igual perodo Halpern y su grupo en Francia, los comenz a utilizar en enfermedades alrgicas, pero con resultados no muy notables y efectos secundarios soporficos mayores, lo que conllev una errnea conclusin de que la histamina no tiene participacin alguna en el asma.29,183,186,314 Desde entonces la accin de los antihistamnicos en el AB ha sido y es un tema controvertido. Los argumentos en contra sealan, que si bien es cierto que la accin de la histamina sobre los receptores H-1 provoca broncospasmo y edema de la mucosa bronquial, tambin lo es, que existen otros mediadores liberados desde los mastocitos (leucotrienos, prostaglandinas, etc.), los cuales tienen mayor efecto en la RAI que la histamina y no pueden ser bloqueados por los antihistamnicos.183,314 Otros argumentos postulan que los antihistamnicos clsicos carecen de la potencia y cintica apropiadas para bloquear los receptores histamnicos pulmonares. Los elementos ms destacados en contra de su empleo en el AB se relacionaban con el hecho de que estos primeros antihistamnicos, llamados de primera generacin o antihistamnicos sedativos, entre los que se destacaban la fenbenzamina, difenhidramina, bromfeniramina, tripelenamina y otros, tenan una potencia baja, logrando bloquear solamente 30 % de la histamina a dosis en que no provocaban efectos colaterales serios en el sistema nervioso central, pero que, en caso contrario, al aumentarse la dosis y por ser lipoflicos y cruzar la barrera hematoenceflica, producan somnolencia, as como determinaban efectos antiserotoninrgicos y anticolinrgicos, estos ltimos expresados por resequedad de las vas areas y espesamiento del mucus, aunque realmente este efecto, en la clnica, no era relevante. Ms an, en contra de estas drogas se levant el hecho de que, ya desde 1947 y ms recientemente, en 1983, se report broncospasmo con el empleo de estos primeros antihistamnicos. A partir de todos estos argumentos en contra, porque no son efectivos a las dosis recomendadas en el control de la rinitis alrgica y a altas dosis causan intolerables efectos secundarios, tanto por va oral, por va intravenosa o como por aerosoles, se recomend no emplearlos en pacientes con AB.47,183 Sin embargo, hoy da, con el peso de la evidencia que sugiere fuertemente que numerosos tipos de asma tienen un componente alrgico y que la histamina junto con otros es un mediador en el asma alrgica, y con la aparicin de nuevos compuestos o de segunda generacin, comienza a modificarse tal conducta. En 1988 la

American Academy of Allergy and Immunology recomend suprimir la etiqueta de precaucin en los antihistamnicos, los cuales podran ser empleados en los asmticos segn fuera necesarios. En 1995 se seal que, con la introduccin de nuevos antihistamnicos H-1, con potencia aumentada y especificidad mayor, estas sustancias podan ser utilizadas de forma segura en la mayora de los pacientes con AB.183,314 Estos productos, teniendo en cuenta las diversas acciones que la histamina determina en el AB, lograron el perfil adecuado que un tratamiento antihistamnico efectivo exige: 1.Propiedades antagonistas H-1 potentes. 2.Alta afinidad por los receptores pulmonares. 3.Actividad mantenida. 4.Ausencia de efecto sedante. Sobre la base de estos requisitos, hoy se acepta que el empleo de estos antihistamnicos poderosos (terfenadina, astemizole, loratadina y cetirizina) introducidos en ese orden en la dcada de 1980 pueden resultar de gran valor en algunas formas de asma no alrgica (liberacin de histamina solamente) y ofrecer slo un valor limitado en las formas alrgicas (liberacin de histamina y nuevos mediadores, generados), teniendo en cuenta que el AB es un problema multifactorial, donde una variedad de mediadores desempean un importante papel, y por tanto, los antagonistas selectivos H-1 no podran proteger a todos los pacientes asmticos.183,186 Una razn fuerte para apoyarlos es el hecho de que tienen poca o ninguna accin sedativa porque al ser relativamente lipofbicos y altamente afines a la protena, no pueden atravesar la barrera hematoenceflica con tanta facilidad y, por tanto, son menos sedativos. Realmente poseen, tanto lipofilia, como regiones hidroflicas de carga positiva dentro de su estructura molecular; la porcin lipoflica de la molcula se inserta ella misma en la membrana celular y la porcin hidroflica se mantiene fuera de la clula.29,183 Tambin est el hecho de no tener efectos anticolinrgicos ni antiserotoninrgicos, y varios estudios clnicos indican que producen broncodilatacin y alivian los sntomas asmticos; por ejemplo, el antihistamnico H-1 clemastina, del grupo de las etanolaminas, ha resultado tan efectivo como el salbutamol, el 2-agonista por excelencia, en producir broncodilatacin en sujetos asmticos. De igual manera puede actuar la clorfeniramina, una alquilamina, que en dosis de 8 mg inhibe la obstruccin bronquial provocada por histamina. De ah que estas drogas, con una sustancial actividad antihistamnica, y algunas de estas con capacidad para suprimir la liberacin de mediadores, sean capaces de producir una pequea, pero significativa mejora en los sntomas clnicos y en los valores del FEM en los asmticos moderados.186,231

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Por ltimo, se quiere sealar que el resultado del empleo en pacientes asmticos de los antagonistas H-2 es ms controversial an. Algunos autores han encontrado que al utilizar 300 mg de cimetidina por va oral, un agonista de la histamina va receptor H-2, se incrementa la respuesta contra la histamina en sujetos asmticos. En otros estudios, con dosis de solamente 100 mg/da y aplicada por aerosoles, la cimetidina fue capaz de prevenir el asma inducida por ejercicio; mientras que igual dosis administrada por va oral disminuy la respuesta a la inhalacin de antgenos en pacientes con asma alrgica ligera. Estos resultados permiten concluir que los antagonistas H-2 tienen mnimos efectos, con dosis teraputicas, en pacientes con AB.231

Terfenadina
Fue el primer antihistamnico que, sin efecto sedativo, mostr in vitro inhibicin de la liberacin de histamina del mastocito. Este efecto parece ser mediado al prevenir la captacin y liberacin del in calcio intracelular, la inhibicin de la traslocacin de la proteincinasa C y por la activacin de la adenilciclasa, lo que resulta en un aumento del AMPc. Numerosos estudios muestran resultados contrastantes; en algunos parece producir significativa broncodilatacin con aumento en la VEF1 a una dosis de 120 mg 2 veces al da, lo que provoca reduccin de los sntomas, mejora en las pruebas de funcin pulmonar y reduccin en el empleo de -agonistas, adems de ser capaz de inhibir el asma inducida por ejercicio. Sin embargo, estos potenciales beneficios con dosis ms altas conllevan el riesgo de arritmias cardiacas, ya que es metabolizada por una isoenzima heptica que tiene marcada interaccin con ciertos macrlidos y con agentes antifngicos, como el ketoconasol y similares; su empleo simultneo provoca una acumulacin de terfenadina no metabolizada, una sustancia con marcados efectos inhibitorios sobre los canales de potasio cardiacos, lo cual puede provocar arritmias fatales. Este producto, Seldene, ha sido retirado del mercado internacional por ello.183,320

Antihistamnicos de segunda generacin

En este novedoso grupo se encuentran: el ketotifeno, la terfenadina (recin retirada del mercado internacional por provocar graves arritmias cardiacas), el astemizole, la loratadina, la azelastina y la cetirizina.

Ketotifeno
Es un antihistamnico con una actividad parecida a la del cromoglicato, que acta tambin como un estabilizador de membrana, inhibiendo la degranulacin celular y la liberacin de histamina. La mucosa bronquial en pacientes asmticos atpicos (ligeros a moderados) tiene significativamente menos eosinfilos, neutrfilos y linfocitos T activados luego del uso del ketotifeno. Es capaz de corregir la disminucin de la metiltransferasa y aumentar la actividad de la fosfodiesterasa observada en los asmticos; evita la acumulacin intracelular de AMPc y, por tanto, disminuye los procesos secretorios, as como facilita la normalizacin de la expresin de los -receptores. A su vez, al estimular el efecto sobre las clulas T supresoras, facilita un decrecimiento del leucotrieno B-4 y del tromboxano A-2 en el lavado alveolo-bronquial. Tambin provoca disminucin de la HRB y tiene un efecto esteroideo en los asmticos esteroide-dependientes. No obstante, numerosos trabajos sealan, tanto la efectividad como la inefectividad en el tratamiento del AB. Por ejemplo, empleado en dosis de 1 mg 2 veces por da, disminuye el uso de medicamentos concomitantes sin incrementar los sntomas o disminuir la funcin pulmonar. En los nios con dermatitis atpica o preasmticos con historia familiar de gran atopia y con IgE srica elevada, es capaz de prevenir el desarrollo de AB, lo que hace que se considere un efectivo coadyuvante teraputico del AB en pacientes menores de 6 aos, aunque no se le cree tan apropiado por su falta de eficacia en los nios ms severamente afectados. Se presenta en tabletas de 1 mg (Zaditen).18,183

Astemizole
Es otro antihistamnico de segunda generacin, que se diferencia por el lento desarrollo de su accin y una vida media alargada de hasta 13 das despus de su empleo continuado. Se absorbe rpidamente (pico plasmtico entre 1 y 4 h), con lo que su accin aparece bastante rpida, siendo transformada en un metabolito activo (el desmetil astemizole), que contribuye significativamente con su actividad antihistamnica global; la alargada vida media de eliminacin del desmetilastemizole y el grado elevado de reversibilidad de la unin a los tejidos, tanto de la droga como de su metabolito, son los responsables de la accin prolongada luego de una dosis diaria. Es un antihistamnico altamente selectivo H-1, puede bloquear hasta casi 100 % de la histamina perifrica con dosis de 10 mg/da y mantener este bloqueo durante la administracin prolongada; su estructura qumica no se relaciona en nada con los primeros antihistamnicos empleados. El astemizole pudiera ser el candidato adecuado por poseer varios determinantes caractersticos: potente accin antihistamnica, altamente selectivo para el receptor H-1 (mucho mayor que la de otros antihistamnicos demostrado claramente, tanto in vitro como in vivo) y ofrece bajo compromiso central, con pocos efectos sedativos, adems de no potenciar los efectos depresivos del alcohol y del diazepam sobre el SNC, y carecer de efectos anticolinrgicos pues no ejerce influencia alguna sobre la provocacin con metacolina y a la vez disminuye los efectos anticolinrgicos de los receptores muscarnicos, en contraste con otros antihistamnicos, tipo difenhidramina,

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prometazina, azatadina, etc., que acentan las manifestaciones que evocan el efecto anticolinrgico a dosis superiores. Adems es capaz de inhibir el asma inducida por histamina, ejercicios y antgenos, incluso una semana despus de haber discontinuado su empleo. Los tratamientos durante 2 a 6 semanas disminuyen el porcentaje de descenso en el VEF1, para permitir una reduccin en el tratamiento concomitante, junto a una mejora global significativa del FEM. Al igual que con la terfenadina, hay criterios acerca de la potencial toxicidad cardiaca a grandes dosis como consecuencia de interacciones medicamentosas como las referidas para ese producto por lo que no se recomienda. Se presenta en tabletas de 10 mg (Hismanal).183,231,239

Loratadina
Tambin es un antihistamnico de segunda generacin, similar a la terfenadina y el astemizole; se diferencia en que en el hgado se transforma bajo el efecto de 2 isoenzimas. Con dosis de 30 mg tiene un efecto protectivo sobre la fase tarda de la broncoconstriccin inducida por alergenos. Con dosis de 10 mg/da, por varias semanas, se logra hasta 21 % mejorar los parmetros de la funcin pulmonar (capacidad vital, VEF1 y FEM). Tambin facilita la disminucin del empleo de los simpatomimticos. Sin embargo, no parece que tenga un efecto beneficioso en el AB significativamente estadstico. Se presenta en tabletas de 10 mg (Clarytine).183

Azelastina
Este antihistamnico tiene una potente actividad bloqueadora antirreceptor H-1 de larga duracin. En diferentes estudios se ha demostrado que inhibe la accin de los leucotrienos al interferir en su sntesis y liberacin; accin similar a la ejercida sobre los mediadores de los mastocitos. En humanos el azelastine ha mostrado que inhibe la broncoconstriccin inducida por la histamina y los alergenos, atenuando significativamente la broncoconstriccin ejercicio-mediada. Se ha sealado que produce broncodilatacin importante despus de una dosis oral, aunque su utilizacin continuada suprime este efecto. Con dosis de 4 mg, 2 veces al da en asmticos extrnsecos muestra una disminucin en la respuesta de las vas areas a la histamina, aumenta el FEM, disminuye los sntomas clnicos y el empleo de broncodilatadores inhalados. Se seala que modula la anafilaxia. El efecto secundario ms frecuente es la disgeusia o sabor metlico en la boca. Se concluye por los autores que el empleo de este producto mejora objetivamente el control del AB. Se presenta en tabletas de 2 y 4 mg (Allergodil).183,321

Cetirizina
Es un derivado de la piperazina. Su estructura previene o reduce notablemente su capacidad para atravesar la barrera hematoenceflica, por tanto, los efectos adversos sobre el SNC son menos probables y, de estar pre-

sentes, la incidencia de fatiga y somnolencia alcanza niveles ligeros a moderados. Es un antagonista potente y muy selectivo de los receptores H-1 perifricos; se le sealan efectos sobre: los eosinfilos (inhibe la quimiotaxis), la molcula-1 de adhesin celular (VCAM-1), las clulas epiteliales y las plaquetas (inhibe la activacin dependiente de IgE). Se metaboliza mnimamente y se excreta por la va renal con preferencia; carece de efectos sobre las enzimas que metabolizan frmacos en el hgado; por tanto, tampoco se le han sealado interacciones con los antibiticos tipo macrlidos, con los antimicticos ni con otras drogas y no se le seala actividad antiserotoninrgica significativa; tampoco inhibe los efectos broncodilatadores del salbutamol, con el que se le reconoce un efecto aditivo. Dosis tan altas como 60 mg/da no provocan alteraciones electrocardiogrficas ni se reportan efectos cardiotxicos. Numerosos estudios han sugerido su efecto beneficioso en el tratamiento del AB al determinar un efecto broncodilatador significante en pacientes con AB leve a moderada (VEF1 entre 50 y 80 % del valor predicho). Tambin se le ha sealado un efecto sobre la respuesta tarda en los pulmones, ya que durante las pruebas de provocacin bronquial con alergenos especficos redujo significativamente el descenso del VEF1 en la RAT inducida por alergenos. Se le han sealado algunos efectos antiinflamatorios en el asma in vivo, sobre todo asociada a rinitis alrgica estacional y perenne, a la fiebre del heno y al inducido por ejercicio con ciertos resultados. Una dosis de 15 mg/da durante 2 semanas provoca mejora significativa de los sntomas pulmonares, con disminucin de la medicacin de rescate, aunque una dosis de 10 mg, 2 veces por da generalmente tiene un efecto mayor sobre la VEF1 que la dosis recomendada de 5 mg en la maana y 10 mg en la noche. Sin embargo, sus efectos sobre las mediciones objetivas de la funcin pulmonar carecen de consistencia. Es muy efectiva en el tratamiento de la rinitis alrgica estacional, en la rinitis perenne y en la urticaria con dosis de 10 mg diario. Se presenta en tabletas de 10 mg (Zyrtec).47,183,190,196 Para concluir, se puede decir que la segunda generacin de antihistamnicos, por su gran especificidad y menores efectos sedativos, ha aumentado el inters para ser usada en el AB, quedando claro que con las dosis recomendadas no afecta desfavorablemente el curso del AB. De estos, la terfenadina y el astemizol requieren dosis ms altas que las recomendadas para tener un efecto significativo, pero sus riesgos de producir cardiotoxicidad y las interacciones con otras drogas, impiden su uso. La loratadina no ha mostrado un beneficio significativo, incluso a altas dosis; el ketotifeno se ha mostrado beneficioso, pero con un efecto sedativo que limita su empleo. La azelastina y la cetirizina tienen efectos beneficiosos en el tratamiento del AB como coadyuvantes del tratamiento habitual. A manera de resumen se ofrecen en el cuadro 16 los principales anti-H-1 en el asma bronquial y la rinitis alrgica.183,321

121

Cuadro 16
Principales antihistamnicos en el asma bronquial y la rinitis alrgica Clase
Etanolaminas Etilendiaminas Alquilaminas

Sedativos
+++ ++ ++

Efectos secundarios Anticolinrgicos Gstricos

+++ -++ + +++ +

Producto

Ejemplos Dosis de adultos

50 mg cada 6 h 2,68 mg cada 8 h 50 mg cada 4 h 4 mg cada 6 h 4 mg cada 6 h 2 mg cada 6 h 2,5 mg cada 6 h 12,5 mg cada 6 h 25 mg cada 8 h 25 mg cada 12 h 1 mg cada 12 h 2 mg cada 12 h 4 mg cada 8 h 10 mg cada 12 h 10 mg cada 12 h 10 mg cada 12 h

Difenhidramina Clemastina Tripelenamina Clorfeniramina Bromfeniramina Dexclorfeniramina Triprolidina Prometazina Hidroxizina Meclizine Ketotifeno Azatadina Ciproheptadina Loratadina Ebastina Cetirizina

Fenotiazinas Piperazinas Nuevos anti-H-1 no sedativos

+++ ++ --

+++ ++ +

* -+

(+) : Efectos adversos relativos; (-): No efecto; (*): Antiemtico.

Furosemida
La furosemida es un diurtico de asa que inhalada (no por va oral) parece ser capaz de proteger contra un nmero de pruebas de provocacin de broncoconstrictores indirectos, incluyendo alergenos, AMP, propranolol y metabisulfito, a partir de lo cual comenz a ser considerada como til en el tratamiento del AB. En pacientes asmticos se ha reportado que un tratamiento previo con furosemida inhalada tiene efectos protectores (menores) sobre la aparicin de la RAI inducida mediante el ejercicio, nebulizacin ultrasnica de agua destilada e inhalacin de alergenos, y tambin sobre su rpida desaparicin. Se ha sealado que protege de la RAT inducida por un alergeno especfico.47,274,275,323-325 Si bien an se desconoce su mecanismo de accin, se sabe que uno de los fenmenos iniciales de las reacciones locales mediadas por IgE en trquea de ratas es el transporte de ion cloruro a travs del epitelio traqueal, y que la furosemida inhibe la secrecin de dicho ion en el epitelio bronquial canino. Otro aspecto interesante es la influencia positiva que tiene sobre el asma postural (reduccin marcada de la funcin pulmonar luego de estar en decbito supino durante 1 h), logrando la atenuacin de los cambios. Se postula que el mecanismo de accin de este medicamento se relaciona con el hecho de ser considerada un presunto estimulante de la liberacin de prostaglandina E-2

para ejercer su propio efecto protector contra la provocacin; por ejemplo, la indometacina impide el efecto protector de la furosemida sobre el asma inducida por ejercicio, sugiriendo con ello que, quizs, la eficacia tenga relacin con un efecto sobre la prostaglandina E-2 del epitelio bronquial.18,47,65,326-329 La furosemida puede ser utilizada, por medio de nebulizaciones, a razn de 10 mg 4 veces al da, por un perodo de 4 semanas, en pacientes con AB ligera. En la fase aguda brinda una proteccin suficiente contra una provocacin con metabisulfitos, aunque esta se pierde cuando el tratamiento se hace prolongado. Otros diurticos de asa, como la bumetanida, tienen un efecto mnimo o nulo sobre el AB.130,330-336

Otros antiinflamatorios en el asma bronquial

En la prctica diaria se aprecia que los pacientes que reciben correctamente los GCI pocas veces necesitan un extra de prednisona (hasta 7,5 mg) por va oral para el control de su asma; si fuera todo lo contrario, y hace falta este apoyo esteroideo, es necesario, ante todo, investigar los factores que estn perpetuando el AB con una intensidad no admisible, y que van desde la no aceptacin del tratamiento por el paciente, hasta factores ocupacionales, reflujo gastroesofgico, antgenos especficos, factores dietarios y otros.

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Si esto no fuera vlido y no estn presente ninguna de estas condiciones, habra que reconocer que este pequeo nmero de pacientes se muestra corticoide-resistente, teniendo respuesta a los broncodilatadores, pero no a estos agentes, lo cual impone recurrir a medicamentos, que si bien son poco comunes, han mostrado propiedades corticoideas escasas al ser empleados en otras enfermedades y que, por tanto, pudieran sustituir, parcial o totalmente, a los glucocorticoides por va oral en la teraputica del AB, donde han mostrado efectividad, con independencia de que su mecanismo de accin no sea bien conocido. Este efecto corticoideo escaso resulta muy necesario para lograr un incremento en el control del asma de estos pacientes en un intento desesperado por mejorar su calidad de vida y disminuir el impacto del empleo por mucho tiempo de altas dosis de corticosteroides; algunos de estos son antineoplsicos, otros inmunosupresores o citotxicos.337,338 Los medicamentos con propiedades corticoideas escasas han sido utilizados en el tratamiento farmacolgico del asma de un pequeo porcentaje de pacientes al final del espectro asmtico ms severo, con lo que su uso debe quedar limitado a ser parte de un ensayo clnico controlado. Entre estos se destacan: la hidroxicloroquina, el metotrexate, la ciclosporina, la colchicina, la azatioprina, las sales de oro, la troleandromicina, el dapsone y otros.233,339

Utilizando 15 mg/semana por va oral y casi siempre asociado al empleo de esteroides por perodos de hasta 24 semanas, se logra reducir las dosis de prednisolona progresivamente. Dosis promedio de 15 mg/semana deben ser empleadas al menos por 9 meses, aunque otros pacientes lo han hecho por 18 meses. En general no todos los estudios muestran mejora con el empleo de este producto; existen varios trabajos que sealan pocos cambios sustanciales en el AB grave con dosis de hasta 30 mg semanales.337,339 De estos intercambios se ha llegado a las conclusiones siguientes:339,340 1.Los pacientes con asma grave mejoran su estado clnico y precisan menos medicacin antiasmtica cuando son tratados con este producto. 2.A corto plazo el metotrexate parece ser eficaz para disminuir las necesidades de corticoides va oral en pacientes esteroide-dependientes, aunque es posible que no todos los portadores de este tipo de AB se beneficien con este medicamento. 3.Los efectos a largo plazo del metotrexate sobre el AB son desconocidos, ya que la mayor parte de los estudios hasta ahora realizados han evaluado sus efectos tan solo durante unos pocos meses. Al ser suprimido el tratamiento con metotrexate nuevamente se establece el cuadro previo con necesidad de incrementar las dosis de esteroides sistmicos.312,337 Tiene importantes efectos colaterales, aunque por va intramuscular se tolera mejor que por va oral; entre estos se cita la disfuncin heptica (40 % o ms de los pacientes), con elevacin de las enzimas, infecciones oportunistas, como el Pneumocystis carinii, criptocococo pulmonar, nocardosis y raramente fibrosis pulmonar.

Hidroxicloroquina
Este producto, empleado como medicamento antipaldico y agente de segunda lnea en la artritis reumatoidea, en el lupus eritematoso, sistmico o discoide, y en la sarcoidosis, es un inhibidor de la fosfolipasa A-2 y una enzima envuelta en la sntesis del cido araquidnico de la membrana fosfolipdica. A partir de ello, cabra esperar una reduccin de la produccin de leucotrienos y prostaglandinas en las vas areas, muchos de los cuales son broncoconstrictores o proiinflamatorios. Su empleo, con dosis entre 300 y 400 mg/da durante al menos 28 semanas, puede lograr una mejora en los sntomas y, en especial, una reduccin en la dosis de esteroide en los asmticos esteroide-dependientes.337

Ciclosporina A
Existe una evidencia acumulada sobre la importancia de las clulas T en el control de la inflamacin crnica en el AB. La ciclosporina A, polipptido cclico producido por el hongo Tolypocladium inflatum, es capaz de inhibir la activacin de las clulas inflamatorias, poniendo indirectamente en evidencia el importante papel de estas en la gnesis de la RAT, la que bloquea hasta cerca de 50 %, previniendo la elevacin normal de los eosinfilos en sangre perifrica, esperable a las 24 h despus de la RAT. Tambin inhibe la produccin y liberacin de linfocinas como la IL-2, IL-3, IL-4 e IL-5, el factor de necrosis tumoral-, histamina y leucotrieno C-4 a partir de los mastocitos y basfilos, y la quemotaxia de los neutrfilos. No tiene efectos sobre la RAI.341 La ciclosporina A se ha mostrado efectiva en toda una variedad de trastornos autoinmunes en los cuales las clulas T desempean un importante papel; por ejemplo, se emplea para la proteccin contra la reaccin

Metotrexate
Ha sido empleado en el tratamiento de numerosas enfermedades neoplsicas y tambin en pacientes con psoriasis severa y artritis reumatoide. Es un antimetabolito que acta provocando un dficit agudo de la coenzima folato. Tambin posee propiedades inmunosupresivas y antiinflamatorias, y provoca disminucin de la quemotaxis de los neutrfilos y con frecuencia neutropenia, menor produccin de interleucina IL-1, bloqueo de la liberacin de histamina a partir de los basfilos y podra prevenir el incremento de la HRB.233,337

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alogrfica del trasplante, ha sido utilizada en la psoriasis severa, dermatitis atpica, liquen plano oral, sndrome nefrtico, cirrosis biliar primaria y en la enfermedad de Crohn. Ms recientemente, se ha visto que aadir la ciclosporina A al rgimen teraputico existente en asma crnica severa esteroide-dependiente determina una mejora en la funcin pulmonar y, a unas 36 semanas de tratamiento, permite una disminucin significativa de los requerimientos esteroideos. Por supuesto, sus efectos colaterales hacen que este producto no deba ser utilizado de forma generalizada.342 En dosis de 5 mg/kg/da, se ha empleado con evidente xito, por va oral en pacientes asmticos corticoide-dependientes, con una dosis constante de prednisolona, durante 36 semanas, provocando incremento del FEM y la VEF 1 y disminucin del nmero de agudizaciones asmticas, a la vez que permiti una importante reduccin del empleo de corticoides por va oral. Partiendo de este ltimo resultado y si se tiene en cuenta la facilidad de la ciclosporina A para modificar la proliferacin de las clulas T y la produccin de citocinas, pudiera ser muy til su empleo en pacientes con resistencia corticosteroidea, si se tiene en cuenta que las anormalidades de las clulas T pueden subsistir bajo la resistencia corticoidea. Un tercio de los pacientes present hipertricosis significativa, otros hipertensin y deterioro en la funcin renal.312,337,341

Sales de oro
La terapia con oro ha sido empleada como medicamento durante cientos de aos; sus indicaciones incluan la infeccin crnica y otras enfermedades de igual condicin, pero por sus efectos secundarios no ha sido ampliamente utilizada excepto en la artritis reumatoidea. En los ltimos 50 aos en el Japn el oro ha sido aceptado en el tratamiento del AB intratable, con efectos beneficiosos al lograr una lenta atenuacin de los sntomas y una disminucin de las necesidades de otras medicaciones, en particular esteroides, logrando en algunos pacientes remisiones por meses e incluso aos.343 Se conoce que las sales de oro tienen propiedades antiinflamatorias (demostradas en animales). Se ha visto que inhiben la liberacin (IgE mediada) de histamina y leucotrieno C-4 a partir de basfilos y mastocitos. El empleo intramuscular del tiomalato de oro por va intramuscular, durante unas 30 semanas, con dosis entre 12 y 100 mg cada 4 semanas hasta dosis de 50 mg semanalmente puede provocar la mejora en un porcentaje de pacientes tratados. Los inicios de estas mejoras se observan a partir de la semana 16 de aplicarse el tratamiento.233 No obstante, un rgimen tpico de tratamiento antiasmtico con sales de oro emplea una inyeccin de 10 mg intramuscular semanalmente por 10 semanas, seguido de 25 mg/semana por 10 semanas, si no se observan reacciones adversas. Si es necesario, la dosis se puede incrementar hasta los 50 mg. Aunque en el pasado se emplearon dosis de 100 o incluso 150 mg, en la actualidad las dosis mximas oscilan entre 25 y 50 mg por ciclos de 10 inyecciones. La reduccin se hace basndose en la administracin de igual dosis cada 2 semanas por 10 semanas y, de acuerdo con la respuesta clnica, la dosis se reduce a 25 mg y luego a 10 mg mensualmente por perodos prolongados. Los signos de mejora se comienzan a observar alrededor de las 30 inyecciones y los mayores efectos antiasmticos se logran cuando se han administrado unos 1000 mg despus de aos de tratamiento. Hoy da est siendo procesado el auranofin, compuesto de sales de oro por va oral del cual an no hay suficiente experiencia de sus resultados.343 Entre los efectos secundarios importantes se citan frecuentes erupciones cutneas en forma de dermatitis, supresin medular, disfuncin heptica, estomatitis y proteinuria, por lo que slo se debe emplear en casos severos e intratables.337,343

Colchicina
Los mecanismos por los cuales este medicamento tiene acciones antiinflamatorias no han sido descritos suficientemente. Al parecer inhibe varias funciones de los neutrfilos, tanto in vivo como in vitro y tambin lo hace con la liberacin del leucotrieno B-4 y de la interleucina IL-1 de los linfocitos. Parcialmente corrige la daada funcin supresora de la clula T en pacientes con asma. Su actividad antiinflamatoria ha sido histricamente utilizada en el tratamiento de la gota, tambin en la psoriasis, cirrosis biliar primaria, fiebre familiar del mediterrneo y en el sndrome de Behcets. Con dosis de 0,5 mg por va oral durante poco tiempo (unas 4 semanas) no se logra mejora segn los estudios espiromtricos, pero el paciente mejora sus sntomas y disminuye sus requerimientos de broncodilatadores.337

Azatioprina
Es un antimetabolito que al ser incorporado al ADN intracelular previene la divisin celular y suprime la respuesta inmune mediada por clulas, aunque no se sabe bien su completo mecanismo. Ha sido muy poco estudiada en asmticos, y empleada a razn de 2 a 5 mg/kg/da durante 3 o 4 semanas no se logra mejora en los sntomas ni en la funcin pulmonar, ni an con dosis ms altas.337

Troleandromicina
En los ltimos aos la supuesta implicacin de Chlamydia pneumoniae en la patogenia del asma ha reabierto la discusin sobre el papel de los macrlidos en el tratamiento del AB. Se ha visto, por ejemplo, que pacientes con asma crnica grave e infeccin por Chlamydia

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pneumoniae que recibieron durante 4 semanas doxiciclina (100 mg, 2 veces al da), azitromicina (100 mg 1 vez a la semana) o eritromicina (1 g al da) dio lugar a mejora o desaparicin de los sntomas asmticos en ms de la mitad de ellos entre las 2 y 4 semanas, con una respuesta teraputica mxima a las 8 semanas. Tambin se ha reportado que el empleo prolongado (de 6 a 16 semanas) de claritromicina o azitromicina permiti suspender los esteroides orales y reducir las manifestaciones clnicas, as como el grado de obstruccin bronquial. Ello no significa que se justifique el empleo sistemtico de antibiticos en asmticos con serologa positiva para Chlamydia pneumoniae, ya que implicara, al carecer de frmacos con accin exclusiva anticlamidial, un uso demasiado temprano de medicamentos de amplio espectro y muy importantes para el tratamiento de otras infecciones.148,337 En la actualidad, a los macrlidos se le han sealado propiedades antiinflamatorias a determinadas concentraciones al apreciarse que son capaces de inhibir la proliferacin in vitro de clulas mononucleares en sangre perifrica; por ejemplo, la eritromicina, en concentraciones de 1 a 100 mg/mL, inhibe la proliferacin inducida por la fitohemaglutinina de los mononucleares procedentes de la sangre perifrica, disminuyendo la produccin de mucus; una dosis de eritromicina de 200 mg, 3 veces por da, por 10 semanas, atena, aunque de forma modesta, el grado de HRB en asmticos no consumidores de esteroides. La roxitromicina, un macrlido con escasa o nula accin sobre el citocromo P-450, adems de paliar ligeramente la HRB tambin, en concentraciones de 50 a 100 mg/L atena la produccin de superxido por parte de los

neutrfilos y modifica la liberacin de citocinas. La eritromicina, roxitromicina y claritromicina son capaces de reducir la contraccin del msculo liso bronquial humano provocada por la estimulacin elctrica.161 Los efectos beneficiosos de la troleandromicina (TAO) en el asma han sido sealados entre 1958 y 1959. Al inicio tales resultados fueron atribuidos a su actividad antibacteriana, porque era capaz de reducir la sintomatologa; por ejemplo, menor volumen de esputo, y la necesidad de medicacin antiasmtica (incluidos los corticosteroides orales). En la actualidad se seala que esta sustancia acta por un efecto parecido a los corticosteroides, y probablemente cambie el metabolismo de estos por la interaccin de la TAO con el citocromo P-450 que est asociado con disfuncin heptica, con lo que, por una menor funcin enzimtica microsomal heptica disminuye el aclaramiento y aumenta la vida media de los corticosteroides; por ejemplo, se sospecha que a una menor funcin enzimtica microsomal heptica producto del empleo de la TAO, se reduce el metabolismo de la metilprednisolona, con lo que demora su eliminacin y dobla su vida media efectiva (efecto no apreciado con la prednisolona). Sin embargo, con la adicin de TAO en asmticos esteroide-dependientes, la reduccin de la dosis diaria de prednisolona resulta mucho mayor (hasta 4 veces) de lo que cabra esperar si tan slo estuviera implicada la interferencia con el metabolismo corticoideo sealado. Una dosis de 250 a 500 mg/da por va oral por tiempo prolongado, permiti una reduccin significativa del empleo de corticosteroides y una mejora en la VEF1, as como en los sntomas.22,148,337

125

5
Medicamentos broncodilatadores
Durante mucho tiempo se ha hecho nfasis en la relajacin del msculo liso bronquial como elemento fundamental del tratamiento durante las exacerbaciones del asma bronquial (AB). Los primeros agentes broncodilatadores de origen adrenrgico fueron la epinefrina y el isoproterenol, los cuales, por su estructura catecolamnica, son metabolizados por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), la monoaminooxidasa (MAO) y las sulfatasas intestinales, responsables de su inactivacin cuando se ingieren por va oral, y de la relativa corta duracin de su accin. En esta primera generacin tambin estn incluidas la efedrina y la metoxifenamina, productos no catecolamnicos, resistentes a la COMT y la MAO, por ello utilizables por va oral, con un tiempo de accin relativamente bueno. La segunda generacin de estos agentes, originados en funcin de incrementar la selectividad 2, comprenden el metaproterenol, la terbutalina, el salbutamol (albuterol) y el carbuterol, casi todos con un perodo de accin mucho ms prolongado que los primeros. Por ltimo, han aparecido los de la tercera generacin, ejemplificados por el fenoterol, salmeterol y procaterol, medicamentos no catecolamnicos, agonistas 2-agonistas selectivos, activos por va oral y con una accin ms duradera que los anteriores. La bsqueda de nuevos medicamentos para el asma y otros estados broncoespsticos reversibles an contina, como cuestin priorizada, a nivel mundial. Podemos agrupar estos medicamentos de la forma siguiente:233 1.Agonistas adrenrgicos: a) Catecolaminas: Adrenalina. Etilnoradrenalina. Isoheparina (2-selectivo). Isoprenalina o isoproterenol. Isohetarina. Riniterol. Hexoprenalina. b) Resorcinoles: Metaproterenol (2-selectivo). Procaterol. Terbutalina (2-selectivo). Fenoterol. Formoterol (accin lenta). Salmeterol (accin lenta). c) Saligeninas: Salbutamol (Albuterol) (2-selectivo). Pirbuterol (2-selectivo). Bitolterol (2-selectivo). 2.Metilxantinas: a) Teofilina. b) Aminofilina. c) Bamifilina. d) Enprofilina. 3.Anticolinrgicos: a) Ipratropium. b) Oxitropium. c) Glicopirrolato.

2-agonistas
Receptores de los 2-agonistas
Para poder comprender los agonistas 2-adrenrgicos se hace obligado hacer mencin de sus receptores, porque ser a travs de estos que mostramos sus caractersticas farmacolgicas. El -receptor adrenrgico se incluye dentro del grupo de receptores asociados a una protena estimuladora de la unin nucletido-guanina (GS), la protena G. Posee una estructura primaria constituida por 7 tramos de 20 a 25 aminocidos con forma de hlices- que atraviesan consecutivamente la membrana celular 7 veces, formando 3 asas extracelulares y 3 asas intracelulares. Esta configuracin determina 2 regiones diferenciadas en el receptor: la formada por el conjunto de asas intracelulares y la constituida por los tramos transmembrana. La secuencia completa est compuesta por 413 aminocidos, situndose el extremo aminoterminal fuera y el extremo carboxlico en el interior de la clula. Otras peculiaridades esenciales de estos receptores en su funcionamiento son: 1.La doble glicosilacin de su extremo aminoterminal, que interviene en la orientacin y movilidad del receptor. 2.La recepcin de los agonistas en un espacio interno de alrededor de 11, formado entre las porciones hidrofbicas de las hlices transmembrana 3 a 6. 3.Actan a travs de protenas reguladoras y enzimas

126

intracelulares; por ejemplo, los receptores 2, se unen a la subunidad de la protena G por medio de las asas intracelulares 2 y 3. La protena G, de las que se conocen hasta 20 molculas distintas, se caracteriza por su actividad guanosina-trifosfatasa (GTP) y por poseer 3 subunidades: la , que es la ms importante, e interacciona con el receptor 2, el GTP y la adenilciclasa; la y la . tienen la funcin de estabilizar la subunidad principal.El complejo GTP-subunidad-, verdadero mensajero intracelular de la accin de los receptores -adrenrgicos, ocupa los receptores 2-adrenrgicos, cambia la conformacin de la GS, comenzando la activacin del adenilato de ciclasa, el cual cataliza la conversin de la adenosinatrifos-fato (ATP) en monofosfato de adenosina cclico (AMPc), que es responsable de la respuesta fisiolgica y cuya naturaleza difiere segn el tipo de clula; esta activacin persiste hasta que la actividad intrnseca de la GTPasa vuelva a disociar la subunidad-, liberando guanildifosfato (GDP) que retorna a la membrana celular.344,345 Existen numerosos mecanismos para explicar estos pasos; por ejemplo, despus de pocos minutos de exposicin a los agonistas 2-adrenrgicos, el receptor es fosforilado interfiriendo la combinacin con la GS; con una exposicin ms prolongada los receptores son internados en una regin de la clula por debajo de la superficie celular; de mantenerse esta condicin, el nmero de receptores en la membrana plasmtica es reducido, probablemente porque disminuye la produccin del mensajero ARN (ARNm) hacia el receptor (regulacin decreciente, down-regulation); una regulacin creciente (up-regulation) del receptor puede lograrse con el aumento de la produccin de ARNm, por un incremento en la transcripcin del gen para el receptor, el cual es estimulado por los glucocorticoides y la hormona tiroidea. Muchos receptores importantes de las vas respiratorias estn vinculados con 1 o 2 vas principales de transduccin de seales, generando segundos mensajeros intracelulares que median el efecto de los frmacos que actan sobre estos receptores. Una caracterstica de numerosos receptores membrano-asociados, incluidos los receptores 2-adrenrgicos, es la prdida de sensibilidad despus de altas dosis o repetidas exposiciones de los agonistas. Esto se produce de diversas formas; por ejemplo, la desensibilizacin rpida se produce como consecuencia de mecanismos de desacoplamiento entre el receptor y la protena G, inmediatamente despus de su activacin, mientras que la desensibilizacin lenta tiene lugar mediante el secuestro intracelular de los receptores o la disminucin en la formacin de nuevos receptores.345

Los receptores adrenrgicos son clasificados como predominantemente estimuladores de los -receptores o inhibidores de los -receptores. Hasta el momento se han identificado 3 tipos distintos de receptores -adrenrgicos, los receptores 1, 2 y 3, divisin que se basa en funcin de los diversos efectos producidos tras su activacin o inhibicin farmacolgica, es decir, basndose en sus respuestas a estmulos especficos, los cuales permiten estudiar la estimulacin de los adrenorreceptores-, y en los estudios de clonacin, estos han comprobado que la secuencia de aminocidos es distinta para estos 3 tipos de receptores; por ejemplo, los receptores 1 y 2 slo coinciden en 50 % de su composicin primaria y los 3 receptores presentan una homologa de su porcin transmembrana de 70 % (en los -adrenrgicos slo coinciden en 40 % de los aminocidos).25,344,345 Los 1-receptores predominan en el tejido cardiaco principalmente; hoy da se acepta que existen tambin receptores 2 en este tejido (de 15 a 25 %), localizados en las aurculas y ventrculos, de manera que cuando estos son estimulados, determinan tambin una estimulacin directa del corazn, por tanto, ambos estn asociados a los efectos cronotrpicos cardiacos, no obstante los 1 se asocian, fundamentalmente, a la respuesta inotrpica. Datos ms recientes indican que ambos receptores 1 y 2, pueden estar presentes en el mismo tejido, en especial en diferentes clulas de los pulmones, aunque el efecto de broncodilatacin depende por entero a la funcin de estos ltimos.233,344 Los componentes bsicos en la estructura de los 2-receptores son, por un lado, el punto de unin a los mediadores y agonistas adrenrgicos, y por otro, el enlace con la protena G de la membrana celular. Los estudios genticos han determinado que el gen del receptor 2 se localiza en el cromosoma 5, aunque se sabe que la estructura de los receptores 2 no es igual en toda la poblacin. Los receptores 2 presentan una densidad celular baja (entre 500 y 5000 sitios por clulas); predominan en el msculo liso vascular y en el de las vas areas (representan 70 % de los receptores 2 del pulmn, y aumentan progresivamente desde la trquea hacia los bronquiolos terminales); adems, se encuentran en las clulas epiteliales y en los neumocitos tipo I y II, msculo esqueltico y probablemente en las clulas glandulares submucosas y clulas secretoras, produciendo una estimulacin de la secrecin mucosa que se ve acompaado, en el epitelio, de un aumento en los movimientos ciliares. Tambin estn presentes en los mastocitos, eosinfilos, linfocitos, en los macrfagos alveolares y en la transmisin nerviosa colinrgica, donde modulan la actividad posganglionar a nivel prejuncional; el bloqueo de estos receptores aqu localizados sera la causa de un aumento en la actividad colinrgica, siendo la base del asma desencadenada por los -bloqueadores.

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Acciones favorables de los 2-adrenrgicos

Los agonistas 2-adrenrgicos actan a travs de la interaccin con receptores especficos 2-adrenrgicos localizados en la membrana plasmtica de prcticamente todos los tipos de clulas. Entre sus efectos se destacan:15,90,135 1.Efectos intracelulares del receptor 2. 2.Relajacin del msculo liso bronquial. 3.Efecto protector de la inflamacin. 4.Efecto neuromodulador. 5.Incremento de la integridad vascular. 6.Estmulo de secreciones de iones y agua. 7.Incremento del movimiento ciliar. 8.Disminuye la hiperreactividad bronquial. 9.Disminuye y detiene el engrosamiento de la membrana basal. Efectos intracelulares Son muy diversos y dependen en su mayora de la formacin e incremento del AMPc celular que, a manera de mensajero interviene en diversos mecanismos, como la activacin de los canales de potasio y la proteincinasa A (PKA), que producen algunos de los efectos ms frecuentes de los -adrenrgicos: relajacin muscular por inhibicin en la fosforilizacin de las cadenas ligeras de miosina y la disminucin del calcio intracelular (hidrlisis del fosfoinositol, bombas calcio/sodio y sodio/potasio); se considera que previenen y revierten los efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, incluyendo el leucotrieno D-4, la acetilcolina, la bradicinina, las prostaglandinas, la histamina y las endotelinas; tambin es responsable de la activacin de protenas inductoras de la transcripcin de genes y produccin de nuevos receptores 2.18 Relajacin del msculo liso bronquial De las 3 clases de broncodilatadores (agonistas de los receptores 2-adrenrgicos, metilxantinas y los agentes anticolinrgicos) los agonistas de los receptores 2-adrenrgicos son los que producen la mayor broncodilatacin en los pacientes con AB. Este efecto lo logran por induccin directa de la relajacin de la musculatura lisa, por incremento de la liberacin de factores relajantes derivados del epitelio, a partir de la estimulacin de los numerosos -adrenoceptores existentes en las clulas epiteliales de las vas areas y, adems, por los efectos sobre el transporte transepitelal de iones. Probablemente son numerosos los factores derivados del epitelio que tienen efecto de relajacin sobre el msculo liso bronquial, uno de los cuales es la prostaglandina E-2.5,15 Los 2-agonistas son broncodilatadores tiles en las situaciones agudas, porque son los ms potentes y eficaces

de que se dispone en cuanto a revertir la broncoconstriccin y reducir de forma aguda la hiperreactividad bronquial (HRB), protegiendo a los pacientes contra un gran nmero de sustancias broncoconstrictoras y con un amplio margen de seguridad, lo cual explica que en todo el mundo sean ampliamente reconocidos como las drogas de primera lnea en las crisis agudas de asma bronquial (CAAB) de cualquier intensidad (representan 34 % del total de dinero gastado en el tratamiento del AB). Su empleo es preferencial a la teofilina, por lograr un mejor control de los sntomas con pocos efectos colaterales y una accin ms rpida, as como mayor efecto broncodilatador, el cual puede ser superior al agregar un anticolinrgico, como el ipratropium, a los 2-agonistas.18,22,316,344,346 Efecto protector de la inflamacin Uno de los aspectos ms controvertidos de los 2-agonistas es su posible efecto antiinflamatorio celular. El hecho de que casi todos los tipos de clulas encontradas en las vas areas tengan receptores (incluso aparecen en los nervios colinrgicos), permite sospechar que ocurre algo ms que una simple relajacin de la musculatura lisa, a causa de la accin de los 2-adrenrgicos. Para muchos autores son potentes antiinflamatorios (algunos ya le llaman agonistas adrenrgicos 2-antiinflamatorios), porque inhiben la liberacin de los mediadores, entre estos la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas, desde los mastocitos sensibilizados, basfilos y posiblemente desde otras clulas, al protegerlas contra la provocacin del monofosfato de adenosina (AMP), con lo que queda bloqueada la broncoconstriccin inducida por las agresiones indirectas producidas por alergenos, ejercicio fsico y eosinfilos. Por ejemplo, en este aspecto, el formoterol es ms eficaz que el salbutamol y el salmeterol resulta inefectivo como se demuestra al no reducir la excrecin urinaria del leucotrieno E-4 despus de la estimulacin del alergeno bronquial; la terbutalina inhalada reduce la actividad de las clulas inflamatorias en el pulmn, mientras que el salmeterol, con una accin ms prolongada, inhibe las fases tanto iniciales como tardas de las reacciones subsiguientes a la provocacin antignica, as como el correspondiente incremento en la reactividad bronquial a la histamina. Otros autores niegan el efecto antiinflamatorio de los agonistas 2-adrenrgicos, aunque, si bien in vitro se han demostrado varios efectos sobre las clulas inflamatorias, hay pocas evidencias directas de que sean realmente importantes para los pacientes asmticos in vivo; adems, le achacan la posibilidad tanto de incrementar la tolerancia a la exposicin de agentes predisponentes del AB, por ejemplo a los alergenos, como de enmascarar el desarrollo de la inflamacin sintomtica de las vas areas. Se puede concluir que, en esta direccin de la respuesta

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inflamatoria y los 2-agonistas, an los datos disponibles no son suficientes.18,22,344,345,347 Efecto neuromodulador Es conocido que los agentes 2-agonistas inhiben la neurotrasmisin colinrgica y la broncoconstriccin neural no colinrgica, por la liberacin de neuropptidos desde los nervios sensoriales, destacando que el formoterol inhibe muy potentemente la liberacin sensorial de neuropptidos. Incremento de la integridad vascular El efecto de los 2 -agonistas en la circulacin pulmonar es dispar, porque, por un lado, producen aumento del flujo y dilatacin de la circulacin bronquial, as como por otro, inhiben la exudacin plasmtica por su efecto en las vnulas poscapilares. Al inhibir la permeabilizacin microvascular en las vas respiratorias suprime la exudacin plasmtica hacia las vas traqueobronquiales que, en el caso de la terbutalina, es a causa de la capsaicina y la bradicinina. Estos efectos son ms destacados en los nuevos agonistas 2 de accin prolongada.18,348 Estmulo de secrecin de iones y agua En animales se ha visto que los 2-agonistas incrementan el movimiento de los iones de cloro y agua a travs de las clulas epiteliales hacia la luz bronquial. Incremento del movimiento ciliar Los 2-agonistas elevan el transporte e incrementan el aclaramiento mucociliar en los bronquios humanos.5 Disminuyen la hiperreactividad bronquial Disminuyen la HRB sobre la base de una menor inflamacin de las vas areas?, aunque se seala que el tratamiento regular con 2-agonistas pudiera afectar adversamente la reactividad de las vas areas. Disminuyen el engrosamiento de la membrana basal Existe la demostracin histolgica de que el empleo de los 2-agonistas disminuye y detiene el engrosamiento de la membrana basal en la submucosa y el nmero de mastocitos all localizados.

antiinflamatorios como frmacos de primera lnea. Estos efectos negativos pueden ser agrupados en 3 grandes categoras:18 1.Por su accin farmacolgica: a) Temblor muscular. b) Aumento de la frecuencia cardiaca. c) Arritmias cardiacas. d) Hipoxia. e) Dao miocrdico. f) Elevacin de la creatina-fosquinasa. g) Hipopotasemia. h) Hiperglicemia. i) Toxicidad a los propelentes. j) Aumento de la secrecin y aclaracin mucosa. k) Muerte. l) Otros efectos farmacolgicos. 2.Por uso prolongado: a) Tolerancia a los 2-adrenrgicos. b) Prdida de proteccin contra los estmulos broncoconstrictivos. c) Hiperrespuesta bronquial. 3.Detectados por la clnica: a) Broncoconstriccin paradjica. b) Incremento de la mortalidad y cuadros de suma gravedad.

Por su accin farmacolgica

A causa de la distribucin tan difusa que tienen los receptores 2-adrenrgicos, se produce un grupo de respuestas indeseables cuando son absorbidos en la circulacin sistmica. Entre estas las ms frecuentes son: Temblor muscular Es el principal efecto secundario a causa del tratamiento con agonistas 2-adrenrgicos y es dependiente del tipo de fibra involucrada. En los msculos de contraccin lenta la tensin y el grado de fusin en contracciones subtetnicas estn disminuidas; esta depresin de la contraccin muscular lenta se piensa que es el responsable del temblor muscular, aunque existe una considerable variacin individual en esta respuesta; en los msculos de contraccin rpida existe incremento de estos parmetros. Es una manifestacin que puede llegar a ser severa, porque los msculos esquelticos tienen una gran dotacin de 2-receptores adrenrgicos estimulados directamente por estos medicamentos.15,90,345 Esta manifestacin puede ser reducida al disminuir la dosis o con el tiempo; raras veces limita el ejercicio de los atletas cuando se emplea como preventivo del asma inducida por ejercicio. El bambuterol, ster de la terbutalina, tiene mucho menos efecto temblorgnico que esta y cuando se emplean los agonistas 2-adrenrgicos por va parenteral se presenta con mayor intensidad que cuando se emplean por va inhalatoria.15,90,349

Efectos adversos de los 2

No obstante sus efectos positivos, los -agonistas tienen efectos adversos que no pueden ser soslayados, que obligan a reconocer que deben ser empleados como medicacin de rescate (a bajo nivel), quedando los

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Aumento de la frecuencia cardiaca Menos comn con el empleo de agonistas 2-selectivos que cuando se emplean agonistas 1 y 2 no selectivos (por ejemplo, isoproterenol). Sin embargo, cualquier estimulacin de los receptores 2-adrenrgicos determina un aumento de la frecuencia cardiaca igual a la causada por otros agentes broncodilatadores selectivos o no, al provocar vasodilatacin, cada de la presin arterial y un reflejo simptico compensatorio que incrementa el gasto cardiaco, manifestado en un incremento de la frecuencia cardiaca. Sin embargo, el tratamiento del asma aguda severa con drogas -estimulantes, al disminuir tambin la resistencia de las vas areas y ser por tanto, menor el esfuerzo respiratorio necesario, produce una disminucin de la frecuencia cardiaca despus del tratamiento, an a altas dosis; lo comn es que se produzca un incremento modesto de la frecuencia cardiaca si se respetan las dosis sealadas; por ejemplo, una dosis alta de 300 g de salbutamol provoca, adems de temblores, aumento de la frecuencia cardiaca.15,233,345 Arritmias cardiacas Este es un aspecto al que se debe dirigir la preocupacin, porque si bien son infrecuentes en pacientes con corazones normales, pueden llegar a ser importantes en pacientes con enfermedad cardiaca. La posibilidad de incrementar los efectos arritmgenos cardiovasculares con el empleo de los -agonistas puede ser mayor en pacientes con tendencia a la irritacin miocrdica. La presencia de hipoxia, acidosis respiratoria, hipotiroidismo, hipopotasemia, el uso de cafena y de teofilina contribuyen a elevar la irritabilidad miocrdica.233 Hipoxia En pacientes con asma severa aguda los agonistas 2-adrenrgicos pueden causar una disminucin transitoria de la PaO2 mayor de 5 mm Hg, posiblemente por vasoconstriccin compensatoria en las vas reas con ventilacin disminuida, combinado con un incremento en el flujo sanguneo pulmonar, por el aumento del gasto cardiaco. No se constituye en un serio problema si se monitoriza la SaO2 o si se le aplica oxigenoterapia al paciente.15 Dao miocrdico Tambin debe ser preocupacin tanto el dao como la necrosis miocrdica, la cual puede producirse por el empleo de altas dosis de isoproterenol y otras catecolaminas, empleadas por largos perodos de tiempo.233

Elevacin de la creatin-fosfoquinasa Desde 1977 se viene reportando en pacientes asmticos adultos, agudos o crnicos, elevacin en los niveles de creatin-fosfoquinasa (CPK), la cual est atribuida al incremento del uso de los msculos respiratorios. Estudios isoenzimticos confirmaron que las elevaciones eran a expensas de las isoenzimas de CPK en el msculo esqueltico. Ms reciente se acepta que esta elevacin de la CPK se produce en sujetos especficos; por ejemplo, en aquellos que tienen asma crnica moderadamente reversible y en los que requieren tratamiento continuo con teofilina. Otros autores no han encontrado relacin directa entre estas elevaciones y la actividad asmtica. La hiptesis de que sea a causa del trabajo intenso de los msculos respiratorios para mantener una funcin pulmonar ptima, ha permitido sugerir que determinar la CPK pudiera servir de marcador de la cronicidad del asma. No se debe olvidar que los esteroides al ser causa de miopata tambin alteran los valores de la CPK, al igual que la presencia de hipopotasemia.233 Hipopotasemia Hace ms de 65 aos fue descrita la accin hipocalmica de la adrenalina sobre el potasio srico. Se ha visto en animales de experimentacin que la inyeccin intravenosa de epinefrina produce un incremento inicial y una cada posterior de los niveles de potasio en sangre, respuesta mediada por los receptores 2-adrenrgicos, puesto que fue prevenida con el bloqueo selectivo 2. Tambin los agonistas 2, empleados tanto por inhalaciones, va oral o por va intravenosa, cambian el flujo de iones sobre la membrana celular. La hipopotasemia es responsable de serios efectos secundarios, siendo ms probable que ocurra en pacientes que no son tratados regularmente con -estimulantes antes de su ataque agudo de asma o en aquellos que tienen un nivel srico de potasio cercano a lo bajo o bajo. Los esteroides sistmicos pueden aumentar esta hipopotasemia parcialmente por un efecto contrarrestante sobre la tolerancia y al efecto mineralocorticoideo. Tambin est el hecho de que el tratamiento con los 2-adrenrgicos, en ocasiones, puede coincidir en pacientes que estn recibiendo diurticos, asociacin que puede determinar bajos niveles sricos de potasio; en estos casos, segn otros autores, la hipopotasemia previa a recibir la estimulacin 2-adrenrgica, provoca un decrecimiento menor en los niveles plasmticos de potasio. Los mecanismos propuestos se relacionan con una disminucin de la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa activada en su unin con el receptor 2-adrenrgico en el msculo esqueltico y la modificacin de la permeabilidad de la membrana celular a iones que, como el potasio, tienen una concentracin extracelular disminuida. So-

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bre esta base se ha postulado que los pacientes con niveles de potasio normales altos o elevados, podran responder ms intensamente a la estimulacin 2-adrenrgica y, en caso de tener niveles bajos, la respuesta podra ser menor de lo esperado.15,350-353 En la prctica se ha visto que los numerosos agonistas especficos de los receptores 2 empleados en el AB, pueden provocar no ms que una hipopotasemia moderada (de 0,3 a 0,5 mmol/L despus de un aerosol de 0,15 mg/kg de salbutamol nebulizado); se considera que corresponde solamente a la expresin de un balance alterado de iones de potasio sobre la membrana celular y no a causa de un incremento de la excrecin desde el cuerpo, es decir, que se refiere a un incremento del transporte del ion potasio dentro de los msculos esquelticos, lo cual no provoca disminucin de los niveles del potasio corporal total, en contraste con la provocada por los diurticos. De todas formas, se hace necesario tomar precauciones en pacientes que reciben digitlicos, o corregir la deplecin de potasio por tratamientos diurticos o empleo de corticosteroides y aminofilina, en los que el uso de los 2-agonistas puede profundizar esa condicin, con lo cual los hace ms sensibles a las arritmias; en la prctica, no se reportan importantes arritmias cardiacas atribuibles a esta hipopotasemia, aunque pudiera incrementar el riesgo de arritmias cardiacas.15,233 Hiperglicemia En ocasiones un paciente diabtico puede requerir un ajuste en su dosis de insulina al iniciar el empleo de un -agonista, aunque habitualmente es un problema menor salvo que coincidan la diabetes, los -agonista y los esteroides.45,350 Toxicidad de los propelentes Se ha cuestionado el efecto txico de los propelentes fluorocarbonados presentes en los inhaladores dosis-metrada (IDM) por estar implicados en el desencadenamiento de arritmias y en la depresin de la contractilidad miocrdica. Se ha visto que una inhalacin deliberada de grandes cantidades de fluorocarbonados, como lo hacen los grandes consumidores de esta droga, puede causar la muerte a partir de arritmias ventriculares.233 Incremento de la secrecin y aclaramiento mucoso Los -agonistas incrementan la secrecin mucosa, pero otros autores sealan un aumento del aclaramiento mucoso por efecto ciliar, atribuido a los agentes simpaticomimticos, por un mecanismo complejo que incluye un incremento en la frecuencia de contraccin ciliar, probablemente por la activacin del AMPc en los filamentos de la actina y miosina de los cilios, cambios

en el volumen de la secrecin, as como en los efectos especficos en el transporte de iones. Los broncodilatadores adrenrgicos afectan la velocidad del moco en las vas areas; por ejemplo, en los pacientes asmticos la velocidad de la excrecin de moco es de 1,8 a 2,9 mm/min; despus de la administracin del terbutalina, esta velocidad puede incrementarse hasta cerca de 4 mm/min.233 Muerte Las evidencias ligadas al empleo regular o frecuente de los 2-agonistas con el incremento de la muerte por asma aumentan cada vez ms, se relaciona con el empeoramiento del asma, posiblemente reforzando la respuesta de las vas areas a los alergenos, aunque a los agonistas -selectivos se les atribuyen menos efectos serios.22 Otros efectos farmacolgicos Existe la posibilidad de que los -agonistas alteren las glndulas salivales, facilitando que los pacientes tratados con estas drogas muestren una susceptibilidad aumentada a las caries por compromiso de la secrecin de saliva, as como irritacin de la orofaringe. Se ha sealado hipomagnesemia e incremento ligero de los cidos grasos libres. Adems, se ha reportado glaucoma agudo en pacientes tratados por una combinacin de salbutamol nebulizado y bromuro de ipratropium. Raramente se han descrito reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, urticaria, broncospasmo, hipotensin y shock. En los nios se describe hiperreactividad.15,345

Por uso prolongado

Tolerancia a los 2-adrenrgicos Un efecto bien reconocido por la administracin regular de los agonistas 2-adrenrgicos es el desarrollo de tolerancia (subsensibilidad), que presumiblemente se relaciona con la regulacin decreciente (down-regulation) de los receptores 2-adrenrgicos. Es demostrada por la presencia de efectos no broncodilatadores que incluyen temblores, taquicardia, prolongacin del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG), hiperglicemia, hipocaliemia y efecto dilatador sobre los vasos sanguneos. La disminucin de la respuesta ocurre en pacientes tratados regularmente con 2-agonistas de accin intermedia, en los cuales se hace particularmente evidente, en un perodo de semanas, el acortamiento del tiempo de broncodilatacin y que, una vez establecido el nivel, es estable si se mantiene el uso del medicamento. Esta situacin de subsensibilidad es particularmente evidente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica y en aquellos tratados con formoterol.

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Desde el punto de vista clnico ofrece slo una importancia limitada, puesto que este acortamiento de duracin no es crucial cuando estos son utilizados en resolver los sntomas agudos. Se ha demostrado en animales, donde el desarrollo de taquifilaxia es fcil, que los corticoides son capaces de revertir esta situacin. No obstante, la prctica sugiere que los pacientes asmticos no desarrollan tolerancia de importancia clnica a las dosis convencionales de los -agonistas, en concordancia con los experimentos realizados; por ejemplo, los efectos secundarios cardiacos fueron mucho menos pronunciados en las crisis agudas que durante el tratamiento de asma crnica ligera a moderada. En pacientes que tienen una historia de sobreempleo de broncodilatadores adrenrgicos, particularmente por aerosoles, no puede ser descartada por completo, la posibilidad de que sufran tolerancia y si se incrementa la dosis de los 2-estimulantes se estar facilitando que se instale. Otra forma en que se ha evidenciado esta situacin es a travs de la prdida de respuesta ante la provocacin de estmulos como la metacolina, AMP y alergenos, as como la disminucin de la funcin pulmonar cuando se compara con los resultados del tratamiento en demanda con 2-agonistas.354-358 Existen pacientes que son ms sensibles a los efectos deletreos de los broncodilatadores que otros. Se ha sealado que el empleo de salbutamol inhalado regularmente durante 2 semanas, incrementa la HRB a alergenos y causa tolerancia de los efectos protectivos del salbutamol en la broncoconstriccin inducida por alergenos. Por ello se recomienda que se empleen dosis adicionales de glucocorticoides inhalados (GCI) en caso de un incremento de las necesidades de broncodilatadores. Se ha postulado que slo los pacientes que utilizan ms de 400 mg/da de salbutamol sufren declinacin de la funcin pulmonar, lo cual sera un buen criterio para emplear asociadamente los GCI.358 Prdida de proteccin contra los estmulos broncoconstrictivos Con el empleo prolongado de los 2-agonistas, tanto de los de accin intermedia como de los de accin prolongada, la proteccin contra la broncoconstriccin, sobre la base de dosis-respuesta, desencadenada por estmulos como la histamina, metacolina, AMP, ejercicios, hiperventilacin en aire fro y seco, disminuye considerablemente; por ejemplo, con el empleo prolongado de salmeterol por 4 semanas se pierde un tanto la proteccin contra la broncoconstriccin inducida por ejercicio.345 Hiperrespuesta bronquial La supresin del empleo regular de 2-agonistas es seguida de un incremento en la HRB por el bloqueo en las acciones antiinflamatorias de los mastocitos o

por facilitar la inhalacin de grandes dosis de alergenos; en el esquema 17 se puede ejemplificar la situacin:358
Esquema 17 HIPERREACTIVIDAD POSSUPRESIN DE LOS 2-AGONISTAS Broncodilatacin continua

Percepcin disminuida de los sntomas bronquiales

Menor proteccin a exposicin irritantes

Menor aceptacin de medicacin antiinflamatoria

Incremento de la hiperreactividad bronquial

Aumento de la declinacin de la funcin pulmonar

Detectados por la clnica

Broncoconstriccin paradjica Se ha reportado espordicamente la produccin de severo broncospasmo durante o inmediatamente despus de la inhalacin de agonistas 2-adrenrgicos. En algunas circunstancias ello parece ser el resultado de un efecto irritante de los propelentes en el momento en que las vas areas del paciente estn hiperreactivas. Si fuera la droga, la reaccin ocurrira consistentemente y el paciente reconocera esta respuesta paradjica.345,359 Incremento de la mortalidad y cuadros de suma gravedad En la poca de la gran epidemia de mortalidad en los aos de 1960, ocurrida en 6 pases, los fallecimientos ocurridos fueron incriminados al empleo del isoproterenol mediante IDM de alta dosificacin, que en ese momento se introdujo en el mercado. En la epidemia de los aos 1970, limitada a Nueva Zelandia, los fallecidos fueron atribuidos a la introduccin del fenoterol, con concentraciones por puff muy superiores a los otros productos agonistas 2-adrenrgicos disponibles. Aunque existen numerosas controversias al respecto, un ltimo estudio realizado en Canad, demostr que los pacientes fallecidos se relacionaban, entre otras va-

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riables, con el empleo de ms de 1,4 canistras de IDM mensualmente. En general, se ha postulado que existe relacin entre el uso de los -agonistas y las muertes por asma, pero una cuidadosa revisin de la literatura no ofrece evidencias firmes de que los broncodilatadores causen incremento de la morbilidad o mortalidad del asma; quizs, por el hecho de ser administrados mediante nebulizacin a los pacientes ms severos, es probable que este asmtico estuviera en mayor riesgo de morir por asma que otros pacientes que pudieron ser tratados con dosis por IDM. Una pobre percepcin de la severidad del asma parece ser un predictor de asma severa y es posible que las drogas broncodilatadoras influyan en la seal aferente, as como su procesamiento por el cerebro. El efecto de enmascaramiento puede ser particularmente importante con el empleo de los broncodilatadores de accin prolongada, los cuales logran suprimir la necesidad subjetiva de utilizar una droga antiiinflamatoria durante el uso crnico.345,358,360-363 A pesar de estas afectaciones, se puede concluir que los agonistas 2-adrenrgicos deben ser considerados como causantes de bien ms que de dao. Las posibles explicaciones para tal aumento de efectos secundarios y complicaciones asociados al empleo de 2-broncodilatadores incluyen:18 1.Aumento de la severidad del asma por incremento de la HRB con el tiempo. 2.Razn dosis/frecuencia como marcador de severidad asmtica o de control pobre. 3.Sobredependencia del alivio instantneo que provoca retraso en el empleo del tratamiento antiinflamatorio.

da por la presencia de broncospasmo o no, exige ser definida y caracterizada previamente con su mdico de asistencia. Numerosos estudios sealan que cuando el paciente usa solamente el 2-agonista de su eleccin segn necesidades, al compararlo con el empleo regular de fenoterol 4 veces al da, el asma fue mejor controlada. Cuando se emplea el mtodo a demanda se logra una reduccin muy significativa del consumo del producto, por lo cual se considera que no hay razn para prescribir dosis fijas de 2-agonistas en el asma crnica.18,45,345,362,363 Empleo de los 2-agonistas mediante pauta regular o reglada El empleo de estos productos en forma de pauta regular, reglada o de dosis fijas mediante IDM, se realiza a intervalos de 6 a 8 h; esta forma de administrar los 2-agonistas ha provocado mucha controversia, por ello se expondrn los argumentos a favor y en contra de este mtodo: 1.A favor: 135,233,345,357 a) Estudios donde se emple terbutalina y salbutamol de forma regular de 2 a 12 semanas el control del asma aument o por lo menos no empeor, de donde se acepta que, con excepcin del fenoterol, el tratamiento regular (de mantenimiento) con agonistas 2-adrenrgicos parece que no tiene efectos adversos en los pacientes con asma. b) Algunas escuelas son renuentes a recomendar el uso segn necesidades de broncodilatadores simpaticomimticos y ms bien insisten en que debe volverse a la formulacin con horario y dosis definida, sin dejar a juicio del paciente la cantidad de droga que debe utilizar, porque si la educacin del sujeto no es ptima, puede abusar de esta y no buscar ayuda mdica precoz. c) Para otros autores, este mtodo de administracin es el recomendable para los pacientes con AB moderada a severa. 2.En contra: 5,345,362-369 a) Existencia de una estrecha relacin entre el deterioro de la funcin respiratoria del paciente asmtico y el empleo continuo, con intencin profilctica, de drogas 2-agonistas, explicndolo a travs de una falla que impide alterar la respuesta bsica inflamatoria en las vas areas, incluso en contra de una constriccin protectiva de las vas areas, la cual reduce la cantidad de alergenos o irritantes que alcanzan los bronquiolos. b) Se acepta, asimismo, que con el empleo pautado se mantiene la capacidad broncodilatadora, pero se acenta la sensibilidad bronquial a estmulos inespecficos. c) Tambin existe preocupacin sobre el uso regular de los 2-agonistas como nico tratamiento, por la

Empleo de los 2-agonistas

Mtodos de prescripcin
Los 2-agonistas pueden ser utilizados de dos formas diferentes: segn necesidad o demanda, o mediante el cumplimiento de una pauta regular o reglada, ambas con ventajas y desventajas e indicaciones ms o menos precisas o especficas. Empleo de los 2-agonistas segn necesidad o demanda El empleo de los agonistas 2-adrenrgicos de accin corta e intermedia, utilizados segn necesidad o demanda para suprimir los sntomas de asma, goza de aceptacin universal, siendo considerados como la terapia de primera eleccin para el asma episdica (donde se deben utilizar segn la necesidad del paciente) y para la prevencin del ABIE (utilizado como preventivo antes de iniciar la actividad fsica). Esta necesidad, determina-

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sospecha de que, luego de la administracin de estos productos, se produzca una disminucin en el nmero de los -receptores en algunos tejidos, primariamente en los leucocitos circulantes, aunque se seala que esto no afecta mucho el grado de broncodilatacin, aunque s acorta la duracin de esta ms que la cantidad. d) Ha sido demostrada una mejora clnica despus de reducir o cesar el tratamiento regular con 2-agonistas, aunque puede darse una HRB como efecto de rebote (durante un mximo de 60 h) despus del cese brusco del tratamiento. e) Tambin las elevadas dosis mensuales de 2-agonistas, aplicadas por medio de un IDM y capaces de mostrar respuesta adversa dosis-dependiente empleadas segn pauta regular, indican abuso con el empleo de este mtodo por las consideraciones siguientes: Provoca omisin de otros tratamientos, especialmente la inhalacin de esteroides, como resultado del alivio sintomtico producido por los 2-agonistas. Favorece la presencia de arritmias cardiacas por hipopotasemia, hipoxemia o por un efecto cardiaco directo (especialmente con el fenoterol). Determina el desarrollo de tolerancia, con o sin efecto rebote, de la HRB. Facilita el aumento de la penetracin de antgenos a travs de las vas areas broncodilatadas. No hay evidencias de que tengan un efecto sustancial sobre la inflamacin crnica caracterstica del AB. Se considera que la inhalacin regular de agonistas 2-adrenrgicos puede ser un importante factor causal del incremento mundial en la morbilidad por asma. Tales discrepancias y consideraciones desfavorables harn difcil y poco razonable tratar de persuadir a los pacientes para que se abstengan del uso regular de este medicamento si previamente ya lo hacan. Al tener en cuenta esta alta posibilidad se elaboraron las recomendaciones siguientes que pudieran ser efectivas hasta nuevos estudios:15,18,362 1.Mantener el tratamiento profilctico an cuando se empleen agonistas 2-adrenrgicos de forma continua. 2.Cuando sea posible, insistir menos sobre el uso diurno de los agonistas 2-adrenrgicos. 3.Evitar, en lo posible, altas dosis o suspensiones bruscas del tratamiento para soslayar el fenmeno de rebote.

Empleo de los -adrenrgicos de accin corta

Derivados de las catecolaminas Tambin llamados simpaticomimticos, estos medicamentos se caracterizan, de forma general por una accin rpida que los convierten en la primera opcin ante un broncospasmo sbito e inesperado, con manifestaciones o no de sibilancia.Tienen un anillo 3,4-hidrobenceno comn y una cadena lateral de etilamino, estructura de la que difiere la epinefrina por la ubicacin de un grupo metilo. La efedrina fue el primer simpaticomimtico efectivo utilizado por va oral, determinando la liberacin directa de las catecolaminas almacenadas, ms que a travs de receptores adrenrgicos. Las catecolaminas sintticas, derivadas de la norepinefrina, su ncleo bsico, incluyen: isoproterenol, isoetharina, rimiterol y hexoprenalina. El isoproterenol es sintetizado a partir de cambios en el grupo metilo; por adicin de un grupo etilo se obtiene la isoetharina y as se han venido obteniendo estos compuestos.233,369 A pesar de ser drogas potentes, con un pico de broncodilatacin en 5 min o menos, no son recomendadas en la mayora de los cuadros clnicos, porque la duracin de su accin es limitada a 1 o 2 h y sus efectos cardiovasculares resultan ms persistentes que sus efectos broncodilatadores. No son agentes 2-especficos y con rapidez quedan metabolizados, tanto intracelularmente como en tracto gastrointestinal por la va catecol-O-metiltransferasa, la monoaminooxidasa, y las sulfatasas intestinales, lo cual explica su corta vida-media y su inefectividad cuando son ingeridos por va oral.68,369 Las catecolaminas comprenden los productos siguientes: adrenalina (epinefrina) e isoprenalina (isoproterenol). Adrenalina (epinefrina) Se caracteriza por tener una significativa accin 1, 2, 1 y 2. Ofrece una potente respuesta broncodilatadora por su accin 2-adrenrgica, pero su efecto sobre los receptores y 1 impiden su empleo sistemtico. Se utiliza en etapas tempranas del tratamiento del estado de mal asmtico (EMA), cuando an los corticosteroides no estn desempeando su pleno papel. Estn contraindicados formalmente en pacientes con alteraciones cardiovasculares, glaucoma de ngulo estrecho y en los hombres con hipertrofia prosttica (puede precipitar crisis de retencin urinaria). La dosis habitual es de 0,2 a 0,3 mL de una solucin al 1:1000 cada 20 min por 3 dosis por va subcutnea, hasta 1,0 mL. Su accin es inferior a 1 h y su empleo provoca taquifilaxia y arritmias cardiacas.369

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Presentacin . Adrenalina (epinefrina), mpula de 1 mg al 1:1000 en 1 mL de solucin acuosa. Isoprenalina (isoproterenol) Es un agente 2 muy selectivo; junto con el fenoterol, es considerado el agonista total de los 2, aunque cuando se administra por va parenteral es algo menos selectivo en el pulmn. Es el medicamento a emplear cuando las dems medidas no hayan brindado los resultados esperados y se aprecie peligro de falla respiratoria y como ltimo recurso antes de la ventilacin artificial mecnica, existiendo muy pocas indicaciones para este medicamento por esta va, ya que en todas las circunstancias cabe esperar una importante taquicardia sinusal, elevacin de la presin arterial sistlica, arritmias, dao miocrdico, etc.15,233 La dosis recomendada a su inicio es de 0,0375 g/kg/min para incrementar su administracin, de manera muy cauta, hasta un mximo de 0,225 g/kg/min. Presentacin . Isuprel (Isoprenalina), mpula de 0,2 mg en 1 mL y de 5 mg, en 5 mL de diluente.

Empleo de los -adrenrgicos de accin media

Tienen una accin limitada de 4 a 6 h, siendo los frmacos de eleccin en el tratamiento de las exacerbaciones agudas del AB y son tambin tiles en la prevencin del asma inducida por ejercicio. Los principales grupos y compuestos de esta categora son los derivados de los resorcinoles y de las saligeninas:90

Derivados de los resorcinoles

Fueron descubiertos en el intento de lograr una accin broncodilatadora ms duradera con menos actividad cardiognica. Para ello fue necesario reemplazar el ncleo catecol por un anillo 3,5-hidrofenol. Los resorcinoles se derivan de una simple modificacin de la molcula del isoproterenol; la terbutalina es, molecularmente, similar al metaproterenol, excepto por una sustitucin de un butil terciario en el grupo amino; son medicamentos que se caracterizan por su efectividad oral, la broncoselectividad y la larga duracin de su accin. Los principales productos derivados de los resorcinoles son el metaproterenol, procaterol, terbutalina, fenoterol, formoterol y salmeterol. Metaproterenol Este producto, al igual que el fenoterol, es un agonista pleno de los adrenoceptores 1, pero con menor potencia

que el isoproterenol, sobre el cual tiene un efecto preferencial por los 2-receptores, a travs de los que se estimula la adenilciclasa intracelular (enzima que cataliza la conversin de adenosina trifosfato (ATP) en 35-adenosina monofosfato cclico (AMPc), y cuyo incremento ha sido relacionado con la relajacin del msculo liso bronquial y la inhibicin de liberacin de mediadores de la hipersensibilidad inmediata desde las clulas, particularmente desde el mastocito. El metaproterenol no es metabolizado por la catecol-O-metiltransferasa, inhibe la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricclicos.296 Como otros simpaticomimticos, puede producir efectos cardiovasculares significativos en algunos pacientes: alteraciones en el pulso, tensin arterial, y cambios en el ECG o uno de estos; por ejemplo, provoca cada de la presin sistlica, con disminucin de la frecuencia cardiaca despus de 1 h de iniciar el tratamiento; el paro cardiaco ha sido reportado en numerosos pacientes posterior a su empleo en dosis excesivas, y cuya exacta causa es desconocida. En estudios recientes en animales de laboratorio se ha visto que cuando los -agonistas y las metilxantinas son administradas a un tiempo, se pueden producir arritmias cardiacas y muerte sbita, existiendo evidencias histolgicas de necrosis miocrdica; la significacin de estos hallazgos no se ha podido llevar a humanos. Al igual que otros aerosoles -adrenrgicos, tambin puede producir broncospasmo paradjico con amenaza de vida para el paciente; si esto ocurre es necesario detener de inmediato su empleo y buscar otras terapias alternativas.369 Por causa de estos elementos su empleo exige ciertas precauciones. Queda contraindicado en pacientes con arritmias cardiacas y taquicardia, y ms an en los que presenten alteraciones cardiovasculares (incluida la cardiopata isqumica), hipertensin arterial, hipertiroidismo, diabetes mellitus, pacientes con trastornos convulsivos o con historia de hiperrespuesta a las aminas simpticas. Entre sus interacciones se sealan un efecto aditivo al emplearse con otros aerosoles -adrenrgicos. Se emplea a dosis variable en dependencia de la presentacin del producto: 1.Por IDM: 1 puff de 0,65 mg cada 3 a 4 h (8 % de los pacientes tendr efectos adversos). 2.Nebulizaciones a 0,5 %: 1 gota/kg en 3 o 5 mL de solucin salina 0,9 %. 3.Nebulizaciones 0,4 o 0,6 %: 1 dosis nica cada 8 a 12 h. 4.IDM de polvo micronizado: 1 inhalacin de 150 mg cada 8 a 12 h. 5.Tabletas de 10 mg: 1 tableta cada 8 a 12 h. Presentacin . Alupent, Laboratorio Behringer Ingelheim; metaproterenol sulfato, IDM, 0,65 mg/puff, por 100, 200 o 300 dosis.

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. Alupent, Laboratorio Behringer Ingelheim; metaproterenol sulfato, solucin para nebulizaciones a 0,5 %, frascos de 10 y 30 mL con gotero calibrado. . Alupent, Laboratorio Behringer Ingelheim; metaproterenol sulfato, solucin para nebulizaciones a 0,4 y 0,6 %, dosis nica o viales por 2,5 mL, en cajas de 25 viales. . Alupent, Laboratorio Behringer Ingelheim; metaproterenol sulfato, inhalaciones de polvo micronizado de 150 mg, por 100 o 200 inhalaciones. . Alupent, Laboratorio Behringer Ingelheim; metaproterenol sulfato, tabletas de 10 y 20 mg por 100 tabletas. . Alupent, Laboratorio Behringer Ingelheim; metaproterenol sulfato, jarabe: 10 mg por cucharadita de 5 mL, en frascos de 16 oz. Procaterol Fue sintetizado por Yoshizaki y colaboradores en 1976. Es un agonista adrenoceptor 2 muy potente y selectivo. Es un compuesto bicclico que no posee la estructura catecolamnica. Es activo por va oral y no es metabolizado por la cetecol-O-metiltransferasa o la monoaminooxidasa, lo cual contribuye a extender la duracin de su accin. No produce efectos cardiacos indeseables en el asma severo agudo.47 Terbutalina Ha sido reportado por Dahl que la terbutalina inhalada reduce la actividad de las clulas inflamatorias en el pulmn. Puede provocar broncospasmo paradjico, agravar la diabetes al provocar cetoacidosis. En algunos pocos pacientes puede producir ligero temblor de manos (20 %), dolor de cabeza, o sensacin de tensin nerviosa, los cuales desaparecen a los pocos das; muy raramente produce vrtigos, erupcin de manchas rojas en la piel o en el interior de la boca, calambres musculares, hipopotasemia. Otras manifestaciones reportadas son: hipertensin, angina, vmitos, vrtigo, estimulacin central, insomnio, cefalea, nerviosismo, sabor no habitual, resequedad o irritacin de la orofaringe, palpitaciones, taquicardia, cambios en el ECG, al igual que el isoproterenol (pausa sinusal, extrasstoles supraventriculares, bloqueo auriculoventricular, extrasstoles ventriculares, depresin del ST-T, inversin de la onda T, bradicardia sinusal, y otros). Desde el punto de vista alrgico, puede provocar reaccin de hipersensibilidad inmediata con urticaria, angioedema, rash, broncospasmo (8 %) y edema de la orofaringe.18,233,370 Debe ser utilizado con precaucin en pacientes hipertensos, hipertiroideos, con historia de convulsiones, diabetes mellitus, insuficiencia coronaria, arritmias cardiacas y en los que tienen una respuesta no habitual a las aminas. No debe ser administrado en pacientes que

reciben drogas del grupo de los inhibidores de la MAO y los antidepresivos tricclicos, porque pueden potenciar los efectos sobre los vasos sanguneos. Antes de tomar el medicamento debe comprobar la fecha de caducidad. La terbutalina ha sido utilizada por va parenteral con particular preferencia sobre el salbutamol. En altas dosis por va intravenosa inhibe las contracciones uterinas. Se emplea a dosis variable en dependencia de la presentacin del producto: 1.Por IDM: 1 puff de 0,25 mg segn necesidad y sin sobrepasar los 2 mg/da (en 25 % de los pacientes provoca temblores musculares). Se aprecia sus efectos entre 5 a 30 min de haber sido utilizado y dura entre 3 y 4 h hasta 6 h. 2.mpula de 0,50 mg: Por va subcutnea 0,25 mg cada 4 h. 3.Tableta de 5 mg: 1 tableta cada 6 h. Presentacin . Brethaire, Laboratorio Geigy, terbutalina sulfato; IDM, 0,2 y 0,25 mg/puff (200 o 250 g/puff), frascos por 120 dosis. . Brethaire, Laboratorio Geigy, terbutalina sulfato, tabletas de 5 mg, frascos por 60 tabletas. . Brethaire, Laboratorio Geigy, terbutalina sulfato, mpulas de 1 mg. . Bricanyl turbuhaler, Laboratorio Astra, terbutalina sulfato, turbuhaler, inhalacin de polvo, 0,5 mg/dosis, frascos por 200 dosis. Fenoterol Difiere de otros 2-agonistas en numerosos aspectos. Es un agonista completo de los 1-adrenoceptores (el salbutamol y la terbutalina son slo dbiles agonistas parciales); en el del msculo liso bronquial, en el humano, es considerablemente ms potente que el salbutamol, diferencia todava ms marcada en dosis mucho ms altas. Para un mismo efecto broncodilatador provoca una ms pronunciada hipopotasemia y taquicardia que este. Estas diferencias pueden explicar los distintos resultados sobre un mejor control o no en el tratamiento regular con broncodilatadores.350,354 Empleado a dosis teraputicas parece ser cierto que tiene ms probabilidades que el salbutamol o la terbutalina de producir efectos secundarios a causa de la actividad 2 (disminucin del potasio srico, temblor muscular), como 1 (aumento del ritmo cardiaco), tratndose, probablemente, de un fenmeno dosis-dependiente, puesto que el fenoterol se pauta a dosis que son 2 a 3 veces la dosis de los otros 2 frmacos. Se reporta que el uso regular de 400 g 4 veces al da se asoci con prdida de control sobre el asma y fuerte empeoramiento; por ello, ha sido incriminado que existe

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un aumento en el riesgo de muerte de los pacientes tratados con fenoterol en comparacin con aquellos que utilizan otro frmaco (duplica como mnimo el riesgo de muerte o las crisis casi fatales por asma), aunque, de hecho, cualquier incremento de la actividad farmacolgica -agonista, podra conducir a un peor control global del asma en algunos pacientes, a pesar de lograrse una demostrable broncodilatacin. En el caso del fenoterol, el empeoramiento del asma se produce cuando se emplea de manera regular y no segn la pauta a demanda. Tiene efectos extrapulmonares indeseables superiores al salbutamol; por ejemplo, se recomienda precaucin en caso de metabolismo diabtico desequilibrado; en pacientes que ya hayan recibido otros simpaticomimticos debe tenerse en cuenta un eventual efecto cardiovascular aditivo; iguales medidas deben tenerse en pacientes con tirotoxicosis, insuficiencia del miocardio, angina de pecho, arritmias, hipertensin, estenosis subvalvular hipertrfica de la aorta, glaucoma e hipertrofia prosttica. No debe ser empleado en el embarazo, aunque han sido muy estimadas sus acciones tocolticas en caso de aplicacin poco antes del parto.18 Se emplea a dosis variable en dependencia de la presentacin del producto: 1.Por IDM: en el estado agudo es de 1 puff (200 g), que se puede repetir a los 5 min si es necesario; de mantenimiento se emplean 1 o 2 puff (200 o 400 g) cada 6 a 8 h (dosis mxima: 8 puff al da). 2.Nebulizacin 0,5 %: entre 10 y 40 gotas, hasta 4 veces por da, en 3 mL de solucin salina en nebulizadores habituales a 4 a 6 L/min; la dosis puede ser repetida a las 4 h. 3.Solucin oral (200 g/cucharadita): 1 o 2 cucharaditas 3 veces al da. Es importante destacar que el IDM de fenoterol contiene 2 veces ms dosis/puff comparado con otros 2-agonistas. El Berodual es un IDM con una mezcla de fenoterol, 0,05 mg/puff y de bromuro de ipratropium, 0,02 mg/puff, que se emplea a razn de 2 puff cada 6 a 8 h. Tambin existe la solucin de Berodual para la inhalacin por nebulizacin convencional o mediante electronebulizadores y aparatos respiradores; cada mililitro (20 gotas) contienen: bromuro de ipratropium 0,25 mg y bromohidrato de fenoterol 0,5 mg.46 Presentacin . Berotec, Laboratorio Behringer Ingelheim I.G, bromhidrato de fenoterol; IDM, 200 g/puff, por 200 dosis. . Berotec, Laboratorio Behringer Ingelheim I.G, bromhidrato de fenoterol, jarabe, 200 g por cucharadita, frascos por 60 y 120 mL. . Berodual, Laboratorio Behringer Ingelheim I.G, IDM con bromuro de ipratropium 0,02 mg/puff y bromohidrato de fenoterol 0,05 mg/puff.

Derivados de las saligeninas

El desarrollo de las saligeninas, agentes t-butilaminos, se logr por los cambios realizados en la posicin 3-hidroxi del ncleo catecol (la selectividad adrenrgica deriva de la ubicacin de un butil terciaro sustituyente en el grupo amino), acercndose estos productos a los objetivos superiores de los 2-agonistas selectivos de accin rpida, en lo referente al empleo por va oral de manera efectiva, broncoselectividad y larga duracin de accin. Estos agentes no son substratos para la catecol-O-metiltransferasa. Se encuentran en este grupo, el salbutamol (albuterol), el pirbuterol, que resulta de la sustitucin del anillo benceno por el anillo de las piridinas, lo cual le permite mantener muchos de los efectos farmacolgicos del salbutamol; el bitolterol, que no es un -agonista por si mismo, aunque es relativamente selectivo para los sitios 1 versus 2 a causa de sus butil terciaro sustituido en el grupo amino.233,369 Salbutamol Su hidrofilia le garantiza un rpido efecto inicial, pero de corta duracin (hasta unas 6 h). Es el ms rpido en garantizar la broncodilatacin mxima: 60 % tras 1 min, y 80 % a los 2 min.18 No debe ser administrado en pacientes que reciben drogas del grupo de los inhibidores de la monoaminooxidasa ni con antidepresivos tricclicos, porque pueden potenciar los efectos del salbutamol sobre los vasos sanguneos. Utilizarlo con precauciones en pacientes hipertensos, hipertiroideos, con historia de convulsiones, diabetes mellitus (pueden agravarla y provocar cetoacidosis), o portadores de insuficiencia coronaria, arritmias cardiacas, o con antecedentes de tener una respuesta no habitual a las aminas. Sus principales efectos secundarios son, en algunos pocos pacientes, ligero temblor de manos (20 %), dolor de cabeza, o sensacin de tensin nerviosa, los cuales desaparecen a los pocos das. Muy raramente se han producido vrtigos o erupcin (manchas rojas) en la piel o en el interior de la boca; los calambres musculares son muy raros; puede reducir el potasio en sangre. Puede producir tambin: hipertensin, angina, vmitos, vrtigo, estimulacin central, insomnio, cefalea, sabor no habitual, resequedad o irritacin de la orofaringe, palpitaciones, taquicardia, nerviosismo. Puede provocar reaccin de hipersensibilidad inmediata con urticaria, angioedema, rash, broncospasmo (8 %) y edema de la orofaringe. Antes de tomarlo compruebe la fecha de caducidad.233 Se emplea a dosis variable en dependencia de la presentacin del producto: 1.Por IDM: De 200 a 400 g (2 a 4 puff de 100 mg) repartidos en 4 dosis diarias o, preferiblemente, a

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demanda; en el empleo urgente durante el inicio del broncospasmo se recomienda que los puff sean a intervalos de 3 a 5 min, porque el primero dilata las vas respiratorias estrechas para permitir mejor acceso del agente a las reas del pulmn en la segunda ocasin. Se recomienda tambin una inspiracin hasta la casi capacidad pulmonar total, seguida de un perodo de suspensin de la respiracin de unos 5 a 8 s para que las partculas ms pequeas del aerosol se depositen en las vas respiratorias ms perifricas. Los espaciadores se emplean cuando el paciente tiene dificultad para coordinar la inspiracin y el accionar el inhalador. 2.Nebulizacin 0,5 %: 10 gotas (2,5 mg) de 3 a 4 veces al da, diluidos en 3 mL de solucin salina a 0,9 %. 3.Tabletas de 8 mg de accin retardada: 1 tableta cada 12 h (inician la accin a los 30 min y dura 8 h o ms), o 1 tableta de 4 mg cada 8 a 6 h (para adultos y nios mayores de 12 aos). En caso de olvido de 1 dosis, se debe tomar esta tan pronto sea posible, pero si se est cerca de la hora correspondiente a la siguiente dosis, no se tomar la olvidada y se esperar la siguiente para tomar esta; tampoco se deben cumplir 2 dosis juntas. El tratamiento con este producto slo se interrumpe si lo decide el mdico.114,124 Presentacin . Ventolin, Laboratorio Glaxo Wellcome, sulfato de salbutamol, IDM, 90 g/puff, por 200 dosis (esquema 18).
Esquema 18 PRESENTACIN DEL SALBUTAMOL

5 mg/mL o 20 gotas). Frasco de 20 mL con gotero acompaante calibrado. . Proventil, Laboratorio Schering Co, sulfato de albuterol (salbutamol), solucin para nebuli-zacin a 0,083 % por 3 mL (0,83 mg de salbutamol en solucin acuosa isotnica sin necesidad de diluir, cajas por 100 unidades. . Ventolin, Laboratorio Glaxo Wellcome, sulfato de salbutamol, mpulas de 0,5 mg en 1 mL (500 g/mL), en solucin isotnica con pH de 3,5. Proteger de la luz. . Ventadur, Laboratorio Britishfarma, sulfato de salbutamol, comprimidos de accin retardada de 8 mg. . Ventolin, Laboratorio Glaxo Wellcome, sulfato de salbutamol, tabletas de 2 y 4 mg. . Proventil-repetabs, Laboratorio Schering Co, sulfato de albuterol, tabletas de 4 mg, accin retardada por 12 h. Bitolterol El mesilato de bitolerol es un agonista -adrenrgico, con una accin preferencial selectiva sobre el adrenoreceptor 2. Su metabolito activo es el colterol. Ejerce sus efectos broncodilatadores rpidamente (a los 3 o 4 min) y persiste, al menos 5 h y en algunos casos hasta 8 h (25 a 30 % de los pacientes); provoca poco incremento de la frecuencia cardiaca y se potencia con el empleo concomitante de la teofilina. Se debe emplear con cautela en pacientes con problemas cardiovasculares, coronariopatas, arritmias e hipertensin arterial. La dosis de empleo por va respiratoria es: 2 inhalaciones cada 8 h como tratamiento preventivo. En la crisis broncoespstica 2 inhalaciones cada 1 a 3 min y luego, si es necesario, otra inhalacin a los 3 min. Como dosis mxima, 3 inhalaciones cada 6 h, o 2 inhalaciones cada 4 h.

Empleo de 2-adrenrgicos de accin prolongada

Dentro de los agonistas 2-estimulantes se encuentran dos productos novedosos que tienen una accin broncodilatadora lenta y prolongada, en agradable coincidencia que ambos sean derivados resorcinlicos. Estos medicamentos, descubiertos a finales de la dcada de 1980, combinan una alta afinidad por los receptores 2-adrenrgicos con una vida media larga. Sus propiedades de ser productos altamente lipoflicos, les otorga la posibilidad de una accin ms lenta, de hasta 12 h y tambin, por ejemplo en el caso del salmeterol, est relacionado con la unin de su cadena lateral a un sitio especfico dentro del receptor 2 clsico, llamado exosite, mientras que el formoterol parece que entra en contacto con los lpidos del plasmalema, a partir de lo cual gradualmente es liberado, permitindole un perodo prolongado de estimulacin del receptor 2-adrenrgico. Hasta el momento estos dos nicos productos disponibles en esta categora, pueden brindar su accin

. Ventolin, Laboratorio Glaxo Centroamericana S.A., sulfato de salbutamol, IDM de 100 g/puff, por 200 dosis. . Ventolin, Laboratorio Glaxo Wellcome, sulfato de salbutamol, solucin para nebulizacin 0,5 % (igual a

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durante ms de 24 h y en dosis simple bloquean con efectividad la respuesta a los ejercicios y al aire fro, con un efecto broncodilatador igual o mayor que 12 h. Tambin ambos inhiben la liberacin de mediadores desde las clulas inflamatorias con ms efectividad que las anteriores drogas 2-estimulantes. Tienen una elevada potencia para inhibir los mediadores liberados de los mastocitos, macrfagos y eosinfilos y para la inhibicin tanto de la reaccin alrgica inmediata como la tarda, luego de provocaciones alrgicas en asmticos atpico; as, inhiben la liberacin de histamina, leucotrienos y protasglandinas del mastocito pulmonar e inducen a una inhibicin significativa de la permeabilidad vascular y de la extravasacin de protenas dentro de la luz de las vas areas por lo menos por 8 h, de ah que ambos sean potentes inhibidores de la exudacin plasmtica. Se ha visto que un tratamiento a largo plazo con estas drogas, disminuye la concentracin de la protena catinica eosinoflica en el fluido del lavado alveolo-bronquial y en suero, en la misma manera que el salmeterol reduce el metabolismo oxidativo de los macrfagos alveolares. La infiltracin de clulas inflamatorias en el parnquima pulmonar estimulada por el factor de activacin plaquetaria o por antgenos, es prevenido por lo menos hasta 24 h con salmeterol. No se presentan fenmenos de rebote hasta la semana de suprimidos.15,90,344,347,357 An no se ha definido el lugar exacto que estos frmacos van a ocupar en el tratamiento del asma, aunque se les concibe sustituyendo el tratamiento rutinario con 2-agonistas de corta duracin al emplerseles al inicio del tratamiento de mantenimiento del asma crnica, o en aquellos que requieren de un tratamiento regular con agonistas inhalados 2 de corta accin, junto con un antiinflamatorio tipo glucocorticoide inhalable (GCI), hasta que la funcin pulmonar se normalice y sea posible emplear nicamente la terapia antiinflamatoria. Se utilizan, junto con los GCI en el paso 3 del tratamiento del asma persistente-moderada a severa, y tambin es til en aquellos que, recibiendo pequeas cantidades de GCI, no logran controlar los sntomas; en estos, en vez de elevarlas, se agregan 50 g 2 veces al da de salmeterol, con lo que se logra controlar la sintomatologia. Tales condiciones los hacen muy estimables para brindar proteccin durante la noche, hora en que los sntomas de asma con frecuencia empeoran, por tanto el objetivo de empleo de estos agentes se centra, fundamentalmente, en el asma nocturna y en el tratamiento preventivo del AIE. Estos medicamentos son seguros en la mujer embarazada.90,287,344,371 Numerosos autores recuerdan que los tratamientos repetidos con las anteriores drogas 2-adrenrgicas de accin intermedia, empleadas a intervalos ms cortos tienen el mismo efecto que estas nuevas drogas de accin prolongada. Tambin es conveniente recordar que, no obstante las bondades sealadas, estos productos sern

utilizados luego de haber sido introducido el tratamiento con antiinflamatorios, recordando que estos no lo sustituyen, como tampoco su utilizacin segn necesidades para el tratamiento de los sntomas agudos de asma es apropiada. Estos productos han sido cuestionados en cuanto a su seguridad, aunque en este punto parece que no son peores y quizs sean hasta menos peligrosos que los agentes de accin corta, porque con un empleo adecuado, estas drogas no han sido asociadas con muertes no anticipadas por el asma, aunque hay que destacar que un empleo excesivo o un uso incrementado de estos productos probablemente est asociado con un deterioro de la funcin respiratoria y con un incremento de los riesgos de muerte. Se requiere de una vigilancia posprescripcin continua, especialmente en casos de asma severa. Tampoco se pueden olvidar los costos y otros aspectos econmicos relacionados con el empleo de estos productos.15,18,46,373,374 Salmeterol El salmeterol tiene cierta actividad antiinflamatoria; posee una lipofilidad alta o intermedia (en el formoterol es intermedia), que lo diferencia, en trminos de duracin de sus efectos, de los 2-adrenrgicos de accin intermedia que son de accin rpida, porque se apoyan en su alta hidrofilia. Todo lo contrario, el salmeterol tiene un efecto inicial lento, logrando 50 % de su mxima broncodilatacin en 3 min, con una broncodilatacin efectiva en 10 a 20 min y una accin prolongada de sus efectos usualmente de 12 h. Es capaz de prevenir tanto la reaccin precoz como la tarda frente al alergeno. Entre las manifestaciones adversas del salmeterol se sealan, por ejemplo, que a dosis alta, se asocia a una mayor incidencia de temblores musculares (8,3 %) en comparacin con 1,4 a 1,9 % con el empleo del salbutamol a dosis bajas o altas respectivamente, temblores, dolor de cabeza, palpitaciones transitorias; existe la posibilidad de broncospasmo paradjico y calambres musculares. Est contraindicado ante cualquier manifestacin de hipersensibilidad a los componentes de la frmula, en la tirotoxicosis, en los 2 primeros trimestres del embarazo y durante el perodo de lactancia; en nios menores de 6 aos y en las crisis asmticas.15,18,134,375-377 Se emplea a una dosis de 50 g 2 veces al da, con lo cual se logra un significativo aumento del flujo espiratorio mximo tanto en la maana como en la tarde cuando tienen tendencia a caer, logrando con ello disminuir los sntomas y la necesidad de emplear tratamiento adicional broncodilatador (tratamiento de rescate), lo que se expresa finalmente, por una disminucin de la frecuencia del asma nocturna.364,365 La dosis habitual por va respiratoria es: 1.Con rotadisk: 1 alveolo (50 g) 2 veces al da (100 g/da), pudiendo llegar hasta 200 g/da si la obstruccin es severa.

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2.Con diskus: 1 blister (50 g) 2 veces al da (100 mg/da), pudiendo llegar hasta 200 g/da si la obstruccin es severa. 3.Por IDM: 2 puff de 25 mg (50 g) cada 12 h (100 g/da). En caso de fallar una dosis, inhalar otra tan pronto como sea posible, a menos que falte poco tiempo para la siguiente, en cuyo caso se aguardar a la misma. No duplicar la dosis. En pacientes que tienen dificultad para coordinar el uso del inhalador, se debe emplear el espaciador Volumatic de la Glaxo. En pacientes que solamente sufren de despertar en la madrugada por sntomas asmticos o asma inducida por ejercicios, puede ser suficiente administrarlo una sola vez al da.18 Presentacin . Serevent-diskus, Laboratorio GlaxoWellcome, salmeterol (DCI) xinafoato, polvo, 50 g/dosis por 60 dosis. . Serevent, Laboratorio GlaxoWellcome, IDM, hidroxinafoato de salmeterol, 25 g/puff, 60 dosis. Formoterol Tiene una rara estructura molecular. Es un agonista 2 selectivo y potente (la relajacin del msculo liso de las vas respiratorias conseguida es dos rdenes de magnitud ms potente que el salbutamol, la isoprenalina o la adrenalina). Logra sus efectos mediante un antagonismo funcional y no por una actividad antiinflamatoria. Su lipofilidad es intermedia (accin rpida y prolongada), a diferencia del salbutamol, que es altamente hidrfilo, mientras que el salmeterol es altamente lipoflico. Esta caracterstica le confiere una proteccin incompleta contra la RAT provocada por alergenos, segn indica la infiltracin celular ininterrumpida. Tambin combina muy selectivamente la actividad 2 y una vida media larga, provocando broncodilatacin y descenso de la reactividad a la histamina que perdura un mnimo de 24 h, adems de prevenir los descensos en el FEV1 que se asocia con la respuesta alrgica inmediata y la respuesta alrgica tarda. Los efectos secundarios son similares a los 2-agonistas de accin corta, con una incidencia dependiente de la dosis; incluye temblores finos en las extremidades, sensacin de entumecimiento oral, palpitaciones, vrtigos, cefalea, calambres musculares, nerviosismo e hipocaliemia. Se recomienda tomar precauciones cuando se emplea en casos de hipertensin o de enfermedades del tiroides y se recomienda no utilizarlos en nios menores de 5 aos. La dosis habitual por va respiratoria es de 2 puff de 12 g (24 g) al da; las variaciones son iguales a las descritas para el salmeterol.18,134,378 Presentacin . Foradil, Laboratorio Geigy, fumarato de formoterol, polvo para inhalacin, 12 g/dosis.

Empleo de 2-adrenrgicos por va oral

Las drogas broncodilatadoras 2-adrenrgicas de empleo por va oral se estn utilizando cada vez con mayor frecuencia en el tratamiento de pacientes con asma crnica, en especial cuando no tienen respuesta a los productos va aerosoles, habitualmente preferida en el asma aguda y crnica. Ello se explica por las ventajas siguientes que ofrecen:233 1.Rpido desarrollo de la accin que brinda. 2.Larga duracin de accin (comparado con las catecolaminas adrenrgicas). 3.Eficacia equivalente a otras drogas por va oral pero a dosis menores. 4.Facilitan efectos sostenidos y profilcticos ms predecibles sobre los msculos lisos de los bronquios perifricos. Por supuesto, la decisin del empleo de esta va est en relacin con la severidad y duracin de la crisis aguda de AB del paciente, el estado fisiolgico del AB y el tiempo de tratamiento, y la respuesta teraputica primaria. Las principales condicionales para su empleo seran las siguientes:233 1.En adultos: a) Asma ligera o intermitente. b) Evidencia fisiolgica de limitaciones crnicas al flujo areo. c) Imposibilidad de emplear adecuadamente los IDM e inhaladores de polvo. d) Asma nocturna severa. e) Pacientes ancianos con produccin de moco aumentada y tos persistente. f) Obstruccin de las vas areas perifricas. g) Empleo embarazoso o incmodo de los equipos de aerosoles. 2.En nios: a) Impedidos de emplear correctamente los equipos de aerosoles, an con espaciadores. b) Ms cooperativos al recibir medicamentos por va oral que aerosoles. c) Predispuesto a efectos gastrointestinales colaterales por aminofilina. d) En caso de que estn tomando una dosis ms baja que la necesaria. e) Que se podran beneficiar de la mayor bioabilidad de las medicaciones por va oral. Las preparaciones por va oral son alternativas muy prcticas para pacientes que no pueden manejar adecuadamente los aerosoles, tanto secos como hmedos, incluso con espaciadores o cmaras; tambin en pacientes ancianos que tienen incrementada la produccin de moco y tos persistente y que requieren de medicacin conti-

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nua. Cuando las preparaciones inhaladas pueden ser difciles de utilizar o provocan situaciones embarazosas en algunos pacientes (ligadas a la prdida de privacidad, por ejemplo cuando estn en el trabajo). Los pacientes, an con buen entrenamiento, tienen tendencia a abusar de las drogas aerosolizadas simpaticomimticas; en ellos se ha visto que cuando cambian a agentes orales equivalentes, muchos son menos dado a la sobremedicacin dado que la duracin de la accin de las drogas por va oral es mucho ms prolongado que los aerosoles. Por otra parte, se sabe que el tratamiento con broncodilatadores inhalados no controla el asma nocturna o el asma altamente lbil.233 Para estos pacientes las formulaciones de accin prolongada (AP) de -adrenrgicos (tambin la aminofilina de AP), pueden ser una buena eleccin, aunque no son tan efectivos como los 2-adrenrgicos de larga duracin. Por ltimo, se ha sealado que los broncodilatadores inhalados no pueden siempre alcanzar las vas areas perifricas cuando la impedancia mxima es causada por obstruccin refractaria de las vas areas grandes o moco espeso en el sistema de conductos proximales. Es una importante opcin en nios que no pueden o no saben utilizar correctamente el IDM.233,344 Por va oral los 2-agonistas ejercen su accin a los 30 min, el efecto pico ocurre 1 o 2 h despus y dura unas 3 a 6 h.5

tan un cuadro agudo de asma y a la vez, el tratamiento sistmico debe ser cambiado a tratamiento inhalatorio tan pronto como sea posible.46,233 La administracin de los 2-agonistas por va subcutnea determina una accin entre 1 y 3 min, alcanzando el efecto mximo a los 15 o 20 min, mantenido por espacio de 2 h.5 A continuacin exponemos el resumen del empleo de broncodilatadores no anticolinrgicos en el asma bronquial (cuadro 17).378

Metilxantinas y sus derivados

Las metilxantinas se vienen empleando en el manejo del asma desde hace ms de 50 aos, aunque su uso habitual comienza al principio de los aos de la dcada de 1970 reportndose su eficacia como monoterapia preventiva del asma crnica. El descubrimiento de la teofilina como sustancia broncodilatadora ha recibido poco reconocimiento en contraste con otras drogas, como la penicilina y la insulina. Fue el Dr. May quien primero la utiliz en diciembre de 1921, en los Estados Unidos y al ao siguiente Hirsch en Alemania. Unos 15 aos ms tarde se estableci su uso clnico y se determin el valor de esas observaciones, publicndose en 1936 y 1937 los primeros trabajos donde se destacaba su empleo en pacientes con asma epinefrinoresistente. Otros ubican su empleo desde 1927 en relacin con el tratamiento de la respiracin de Cheyne-Stokes. Ms recientemente y a pesar del desarrollo de nuevas drogas, el reconocimiento de que tiene poderes antiinflamatorios y acciones inmunomoduladoras, ha estimulado de nuevo el inters por este producto. 379 Entre las principales sustancias estructuralmente derivadas de las metilxantinas, los cuales desempean un papel crucial en la regulacin de la actividad celular inactivando los segundos mensajeros AMPc y GMPc, estn:109,347 1.Teofilinas: a) Aminofilina (etilendiamina o diclorhidrato de etilenodiamina). b) Enprofilina. c) Difilina. d) Oxtrifilina. e) Bamifilina. f) 8-fenilteofilina. 2. Cafena

Empleo de 2-adrenrgicos por va parenteral

Por definicin, parenteral significa no administrado a travs del canal alimentario. No obstante esta palabra es utilizada, generalmente, para especificar la administracin mediante inyeccin. Las variadas rutas para la administracin parenteral incluyen la va: subcutnea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intravenosa e intraarterial. Para algunos autores, de forma muy personal, incluyen bajo esta determinacin la administracin de aerosoles que, mediante la captacin celular de varias catecolaminas, provoquen una respuesta sistmica similar a la administracin parenteral verdadera. La importancia de esta va puede quedar ejemplificada con el hecho de que la administracin parenteral de epinefrina es utilizada, desde hace mucho tiempo, como elemento definitorio de asma y, a la vez, el fallo de respuesta a la administracin parenteral de agonistas 2-adrenrgicos ha servido como una definicin funcional del estado de mal asmtico (EMA). Las formas parenterales comunes incluyen disoluciones para inyeccin por va intravenosa, subcutnea o intramuscular. En general se acepta que el empleo de los 2-agonistas por infusin o inyectados se deben reservar para los pacientes que les resulta imposible inhalar cuando presen-

Mecanismo de accin
Conceptualmente un agente antiasmtico ideal debera combinar efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores y broncodilatadores; este espectro de actividades farmacolgicas pudiera ser logrado por inhibidores de la fosfodiesterasas de nucletidos cclicos, pero an su modo

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Cuadro 17
Resumen del empleo de broncodilatadores no anticolinrgicos Agente genrico
Salbutamol (Albuterol)

Nombre comercial
Ventolin

Laboratorio
Glaxo Wellcome

Presentacin
Polvo Comprimido IDM Jarabe Nebulizacin mpulas Tabletas AP

Dosificacin
0,1 mg 2 y 4 mg 90 g/puff 2 mg/5 mL 5 mg/mL 0,5 mg/mL 4 y 8 mg 200 g/puff 2,5 y 5 mg 1 % 1 mg/mL 650 g/puff

Dosis tpica
De 1 a 2 puff cada 4 h De 2 a 4 mg, de 3 a 4 veces /da (mximo 32 mg/da) De 1 a 2 puff a demanda De 1 a 2 cucharaditas de 3 a 4 veces /da 2,5 mg, 3 a 4 veces /da 8 g/kg cada 4 h 4 u 8 mg cada 12 h De 1 a 2 puff cada 4 a 6 h De 2,5 a 5 mg, 3 veces/da (mximo 15 mg/da) De 0,03 a 1,0 mL/kg, 4 veces /da 0,25 mg cada 15 a 20 min (mximo 0,5 mg/4 h)

Va
Resp Oral Resp Oral Resp S/C Oral Resp Oral Resp S/C Resp Oral Oral Resp Resp Resp Resp Resp Resp Oral Resp

Efectos txicos
Temblores, palpitacion, taquicardia, nerviosismo mareos Parto prematuro, hemorragias preparto, riesgo de aborto en el 1er y 2do trimestre del embarazo

Terbutalina

Brethaire Brethine Bricanyl

Bristol Meyer

IDM Tabletas Nebulizacin mpulas

Metaproterenol

Allupent

Behringer

IDM Tabletas Jarabe Nebulizacin

De 1 a 2 puff cada 3 o 4 h (mximo 12 puff/da) 10 y 20 mg De 10 a 20 mg, 3 a 4 veces/da 10 mg en 5 mL De 1 a 2 cucharaditas, 4 veces al da 5 mg/mL De 0,2 a 0,3 mL, 4 veces /da 370 g/puff 200 g/puff 25 g/puff 50 g por blister 12 g/puff 2,5 mg 0,1 % 2 puff cada 8 h (mximo 3 cada 6 h) De 1 a 2 puff cada 3 o 4 h 2 puff cada 12 h 1 blister cada 12 h 0,1 mg/kg, 3 o 4 veces /da 1 tableta cada 12 h De 0,01 a 0,03 mL/kg 4 veces /da

Biltolterol Pirbuterol Salmeterol

Tornalate Maxair Serevent Glaxo Wellcome Geigy

IDM IDM IDM DPI IDM Tabletas Nebulizacin

Temblores, palpitacin, taquicardia, nerviosismo, mareos

Formoterol

Foradil

IDM: Inhalador dosis-metrada; DPI: Dispositivo de polvo a inhalar; Resp: va respiratoria; S/C: va subcutnea ; AP: Accin prolongada.

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de actuar no es conocido por completo. Entre los principales mecanismos invocados para explicar las acciones de las metilxantinas estn: la inhibicin de los nucletidos cclicos de fosfodiesterasas, el antagonismo con los receptores de la adenosina y otros mecanismos. 90,109,379,441 Inhibicin de los nucletidos cclicos de fosfodiesterasas En las metilxantinas se acepta que su accin se relaciona, probablemente, con la inhibicin competitiva de la descomposicin del monofosfato de adenosina cclico (AMPc), a partir de que se produzca un incremento intracelular, por la fosfodiesterasa o por la inhibicin de receptores de adenosina y como consecuencia, un aumento de la liberacin de adrenalina endgena (algunos productos logran igual accin y no han sido asociados con broncodilatacin). Se sabe que la teofilina aumenta la concentracin intracelular de nucletidos cclicos en los msculos lisos de las vas areas y en las clulas inflamatorias por inhibicin de la hidrlisis fosfodiesterasa-mediada de estos nucletidos; a su vez, la inhibicin de los tipos II y IV de las fosfodiesterasas relajan el msculo liso en las arterias y vas areas pulmonares, postulndose sobre esta base que las acciones antiinflamatorias o inmunomoduladoras probablemente resulten de la inhibicin de la isoenzima tipo IV.379 Por otro lado, el efecto broncoprotectivo contra la respuesta temprana a la broncoconstriccin inducida por antgenos y leucotrienos D-4 parece ser mediada por un comn y desconocido mecanismo molecular que no incluye la inhibicin de la fosfodiesterasa o el antagonismo de los receptores de adenosina. La estimulacin de la respiracin mediada centralmente, las nuseas y vmitos, as como las arritmias ventriculares que resultan de concentraciones sricas txicas de teofilina, son con probabilidad mediadas por la inhibicin de la fosfodiesterasa no selectivas en sitios extrapulmonares (hoy se trabaja en desarrollar compuestos que acten en las isoenzimas que predominan en clulas relevantes para la fisiopatologa del asma, evitando aquellas fosfodiesterasas importantes en otros rganos). Antagonismo de receptores de la adenosina Un antagonismo no especfico de los receptores de adenosina, parece ser el mecanismo mediante el cual la teofilina incrementa la ventilacin durante la hipoxia, disminuye la fatiga de los msculos del diafragma y la liberacin estmulo-mediado por la adenosina desde los mastocitos. Tambin ha sido planteado que algunos efectos adversos de la teofilina; por ejemplo, el incremento de la actividad psicomotora, taquicardia sinusal, secrecin cida del jugo gstrico, diuresis y el antagonismo del cido . -aminobutiricobenzodizepina, un receptor com-

plejo en el cerebro, probablemente tambin resulten del antagonismo de los receptores de adenosina. Estos mecanismos tambin disminuyen el flujo sanguneo cerebral, aunque su efecto es pequeo y carezca de relevancia clnica.379 Este mecanismo es cuestionado sobre la base de que la enprofilina, una metilxantina que no antagoniza los receptores de adenosina, es mucho ms potente como inhibidor de la fosfodiesterasa y como broncodilatador que la teofilina, mientras que la 8-fenilteofilina, un potente antagonista del receptor de adenosina, que no puede inhibir la fosfodiesterasa, no relaja el msculo liso bronquial in vivo.29 Otros mecanismos propuestos Tambin han sido propuestos otros mecanismos, entre los que se destacan: 1.Interaccin con las protenas reguladoras del nucletido guanina (G-protenas), con inhibicin del metabolismo del monofosfato de guanosina cclica (GMPc).15 2.Incremento de la liberacin de catecolaminas endgenas, ya que in vitro, la teofilina ha demostrado que acta sinrgicamente con los -agonistas. 3.Efecto de traslocacin del calcio intracelular, su disponibilidad y utilizacin. 4.Efectos sobre el metabolismo de los fosfolpidos. 5.Leve antagonismo con las prostaglandinas.

Aminofilina. Farmacocintica
Absorcin por va oral La aminofilina es bien absorbida, en forma rpida, consistentemente y completa, cuando se administra como una solucin o en tabletas sin capa entrica; sus niveles son detectados en suero a los 10 a 30 min. Al respecto, numerosos trabajos sugieren que pueden existir variaciones circadianas en la farmacocintica de la teofilina; por ejemplo, despus de la dosis de la tarde, el tiempo tomado para lograr la concentracin srica pico, es ms prolongado que despus de la dosis matutina, valorndose que las dosis dadas por las tardes son absorbidas ms lentamente que las dosis de las maanas. Adems, en los pacientes asmticos que reciben dosis iguales de teofilina de accin prolongada (AP) cada 12 h, inmediatamente antes de la dosis de las 8 a.m. tienen mayores concentraciones que antes de la dosis de las 8 p.m; tambin son menores en las madrugadas, pudiendo caer hasta un nivel subteraputico en un momento en que la obstruccin del flujo areo habitualmente empeora. La absorcin es algo retardada y casi no completa cuando la droga es administrada despus de las comidas, ya que

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ciertos alimentos pueden retrasar su absorcin; por ejemplo, enlentece ligeramente cuando se ingiere una dieta con alto contenido de carbohidratos; la comida con mucha grasa disminuye su velocidad de absorcin ms que una rica en protenas.379 Absorcin por va rectal Por esta va la absorcin es rpida y confiable, no as en las formulaciones por supositorios, cuya absorcin es errtica. Absorcin por va respiratoria Por va de aerosoles no causa una broncodilatacin significativa. Absorcin por va parenteral intramuscular La inyeccin intramuscular es muy dolorosa, posiblemente a causa de la alcalinidad de la preparacin, por lo que no se emplea esta va, aunque por esta la absorcin es confiable. Metabolismo Una vez absorbida es distribuida predominantemente a travs del agua extracelular, con un aparente volumen de distribucin de cerca de 0,5 L/kg de peso corporal tanto en nios como adultos. Cruza libremente la barrera placentaria y pasa a la leche materna, aunque los efectos adversos de esta droga son menores en los infantes que la reciben de esta manera. En el plasma, 40 % se une a las protenas y es degradada por el hgado, as como metabolizada primariamente por dos diferentes isoenzimas de la familia del citocromo heptico P-450: la N-demetilacin a 1-cido 1-metilrico y 3-metilxantina es mediado por el citrocromo P-450 12, y la 8-hidroxilacin a 1,3 cido dimentilrico por los citocromos P-450 33 y P-450 2E1, formas en que, en ms de 90 %, la aminofilina es excretada por el rin.379,386 Aclaramiento renal En ausencia de factores como las interacciones de drogas y de anormalidades fisiolgicas que alteren la eliminacin de la teofilina, no son frecuentes las grandes variaciones en su eliminacin. El aclaramiento renal resulta bajo, en un rango entre 2,76 y 8,50 mL/min/m2 de superficie corporal.379 Vida media En adultos normales y asmticos, los niveles picos varan de un sujeto a otro entre 2,9 y 12,8 h despus de recibir la dosis, aunque la mayora de los pacientes adultos no fumadores tienen un rango entre ambos extremos, con una media de unas 5,8 a 7,7 h. Sin embargo, la gran

mayora ostentan como mnimo 75 % del mximo valor entre 5 y 8 h despus de la dosis. La vida media de la aminofilina est influenciada por numerosas variables conocidas que la prolongan o acortan, por lo que revisten enorme implicacin prctica en el tratamiento. Prolongan la vida media Un rasgo distintivo de las variaciones en la eliminacin de la aminofilina es que pueden ser influenciadas por numerosos factores que provoquen dao en el hgado y sean capaces de afectar la actividad enzimtica heptica microsomal, influyendo mucho, adems, los niveles de bilirrubina y los niveles sricos de albminas. Por ejemplo, prolongan la vida media de la aminofilina: la obesidad, enfermedad heptica, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia cardiaca congestiva o aguda, agudizacin del estado crtico, virosis, fiebre, las infecciones de las vas respiratorias altas, neumona, ancianidad, las dietas hiperprotecas e hipercalricas; tambin la alargan: la troleandromicina (compromete la funcin renal), eritromicina y otros macrlidos. En los prematuros el aclaramiento es lento, lo que ha sido atribuido a mecanismos oxidativos an no establecidos; en los recin nacidos y neonatos, comparndolos con infantes de ms edad y nios mayores de un ao, el aclaramiento resulta extremadamente lento. Acortan la vida media Los nios de ms edad tienen un aclaramiento rpido, con una vida media de 3,7 h. El tabaco y la marihuana tambin desempean su papel; por ejemplo, en los fumadores de 1 a 2 cajas por da, la vida media es de 4 a 5 h, mucho ms corta que el promedio; este incremento en el aclaramiento de la aminofilina asociado al fumar, obedecen a una posible estimulacin del metabolismo heptico por componentes del humo del cigarro. La duracin de estos efectos despus de dejar de fumar es desconocida, pero pudiera requerir entre 6 meses y 2 aos antes de que su nivel se aproxime al de los no fumadores. Las variaciones en las enzimas hepticas en la poblacin normal, pueden explicar las variaciones en el aclaramiento de aminofilina en personas que reciben fenobarbital por 4 semanas o ms (aunque no hay cambios en su farmacocintica despus de su ingestin), ya que estos medicamentos inducen actividad en estas y podra explicar el acortamiento de la vida media; tambin los factores dietarios influyen en este sentido; por ejemplo, la dieta libre de xantinas, el bistec asado al carbn y la dieta baja en carbohidratos o alta en protenas. Igual comportamiento ha sido sealado en la fibrosis qustica. Un resumen de los factores que alteran la vida media de la aminofilina se expone a continuacin:386

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1. Elevan su nivel en sangre (eliminacin disminuida con riesgo de toxicidad): a) Alcoholismo. b) Cirrosis heptica. c) Colestasis. d) Hepatitis viral aguda. e) Cor pulmonale. f) Embarazo, tercer trimestre. g) Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. h) Fiebre por ms de 24 h. i) Insuficiencia renal crnica. j) Infeccin viral de vas areas, con o sin fiebre, excepto infeccin viral sincitial respiratorio en nios o por rinovirus en el adulto.382 k) Infeccin bacteriana. l) Shock sptico. m) Ciertos medicamentos. 2. Disminuyen su nivel en sangre (eliminacin aumentada con riesgo de ineficacia): a) Fumar cigarrillos o marihuana. b) Fibrosis qustica. c) Dietas bajas en carbohidratos o altas en protenas. d) Ciertos medicamentos. Eliminacin La eliminacin de la teofilina puede depender o no de la dosis y bsicamente producirse a travs del rin (90 %). Puede aparecer en la saliva permitiendo, con bastante exactitud, determinar su concentracin teraputica. Acciones Las principales acciones de la aminofilina se relacionan con: relajacin del msculo liso bronquial, inhibicin de la liberacin de mediadores, supresin del edema por permeabilidad, disminucin de la hipertensin pulmonar, aumento de la fraccin de eyeccin del ventrculo derecho, aumento de la contractilidad del diafragma fatigado, atenuacin del incremento de la respuesta alrgica tarda, reduccin de la respuesta alrgica inmediata, inhibicin de la hiperreactividad bronquial, estimulacin central de la ventilacin, incremento del aclaramiento mucociliar y otros efectos.382,386 Relajacin del msculo liso bronquial Son modestos broncodilatadores (potencia moderada) y no hay dudas que esta accin est relacionada directamente con la concentracin que logre en sangre y el tiempo de tratamiento mantenido, aunque esta accin ha sido sealada en concentraciones tan bajas como 5 mg/mL o menos. Si se emplea unido a los -agonistas, los efectos de relajacin devienen aditivos.15,386

Inhibicin de la liberacin de mediadores En este punto es bueno destacar que la capacidad de la teofilina de controlar el asma crnica, a pesar de su pequeo grado de actividad broncodilatadora, se explica por los efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios y broncoprotectivos que potencialmente contribuyen a su eficacia como una droga profilctica antiasmtica. Hoy se acepta que las metilxantinas pueden ser consideradas como drogas antiinflamatorias, dependiendo de la concentracin teraputica que se logre; en este caso puede reducir la liberacin de mediadores desde los mastocitos, habindose observado que son capaces de producir una regulacin decreciente (down-regulation) de la funcin de las clulas inflamatorias e inmunes in vitro e in vivo, y son capaces de disminuir el conteo total de eosinfilos.15,22,45,379,382-384 Supresin del edema por permeabilidad Porque disminuye la fuga de plasma del lecho microvascular hacia las vas areas. Disminucin de la hipertensin pulmonar y aumento de la fraccin de eyeccin del ventrculo derecho Se debe a que provoca dilatacin de los vasos pulmonares, por lo que ha sido empleada como tratamiento coadyuvante de la disnea paroxstica, el edema agudo pulmonar y otras manifestaciones de insuficiencia cardiaca. Tambin reduce la presin arterial sistmica, y virtud de sus efectos inotrpicos positivos provoca taquicardia, lo cual significa un aumento del gasto metablico miocrdico, normalmente compensado por un incremento del flujo coronario. Aumento de la contractilidad del diafragma fatigado Posee un potente efecto sobre la contraccin diafragmtica en personas normales, considerndose por ello que pudiera tener capacidad para reducir la fatigabilidad de este msculo y, por ende, mejorar su contractilidad en pacientes con enfermedades obstructivas de las vas areas. Esta actividad se expresa como un ligero, pero significante incremento en la contractilidad diafragmtica a dosis de 50 a 100 mol/L.5,15,252,379 Atenuacin del incremento de la respuesta alrgica tarda En los pacientes con asma alrgica la aminofilina atena parcialmente el incremento de la respuesta alrgica tarda (RAT) en la obstruccin de las vas areas y la respuesta de estas vas a la histamina, as como disminuye la migracin de los eosinfilos activados dentro de la mucosa bronquial inducida por el alergeno, aunque en la actualidad se acepta que ejerce poco efecto en la modulacin de la RAT. Se ha visto que la supresin del

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tratamiento con aminofilina provoca un aumento de los sntomas de asma, especialmente en la noche, o un aumento del nmero y activacin de los linfocitos T en la mucosa de las vas areas.15,382,383 Reduccin de la respuesta alrgica inmediata En pacientes con asma ligera, la teofilina reduce la respuesta de las vas areas a la histamina, la metacolina, los alergenos, el dixido de sulfuro, el agua destilada, el diisocianato 2,4-tolueno y la adenosina. La disminucin o atenuacin de la respuesta alrgica inmediata (RAI) al alergeno o al ejercicio al emplear teofilina, puede obedecer a la inhibicin de la liberacin de los leucotrienos desde las vas areas, la atenuacin de los efectos del leucotrieno D-4 en su receptor, o el bloqueo de la reaccin con los mediadores liberados por los mastocitos inducida por la adenosina; esto sugiere que la teofilina posee efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores y broncoprotectores, que contribuyen a su eficacia como terapia preventiva del asma crnica.379,385 Inhibicin de la hiperreactividad bronquial La teofilina es capaz de inhibir completamente la hiperreactividad bronquial (HRB) al ejercicio si alcanza una concentracin srica entre 15 y 20 g/mL, que es capaz de determinar un ptimo control del asma crnica tambin. Inhibe la sntesis y los efectos del factor activador plaquetario, o uno de estos, involucrado en la HRB bronquial.252 Estimulacin central de la ventilacin Bloquea la disminucin de la ventilacin que ocurre durante la hipoxia mantenida, pero no por la hipercapnia; tal propiedad ha permitido que se emplee desde 1927 en el control de la respiracin de Cheyne-Stokes.386 Otros efectos:5,379, 386 1. Incrementa el aclaramiento mucociliar. 2. En algunas oportunidades han sido aprovechados sus efectos diurticos. 3. Provoca vasodilatacin perifrica. 4. Tiene accin antiespasmdica (relajante del msculo liso ureteral y, por tanto, de cierta utilidad en el tratamiento del clico nefrtico) y del msculo liso del esfnter esofgico (puede contribuir a incrementar el reflujo gastroesofgico). 5. Aumenta la secrecin cida del estmago. 6. Tiene efectos hipocalimicos coincidiendo con sobredosis masivas. 7. Disminuye el flujo sanguneo cerebral. 8. Prolonga el trabajo de parto. 9. En pacientes con miastenia gravis refractaria ha sido utilizada con algn limitado valor.

10. Inhibe la calcitonina. 11. Por va intravenosa embota la respuesta de la hormona del crecimiento a la insulina e hipoglicemia, teniendo cierto valor en el tratamiento de la acromegalia. Indicaciones Las medicaciones empleadas en el asma, comprenden aquellas que resuelven los sntomas agudos y las utilizadas para prevenir los sntomas del asma crnica; la aminofilina ofrece ambas posibilidades. An habiendo sido ampliamente suplantada por las nuevas generaciones de broncodilatadores inhalables, mucho ms seguros que los viejos adrenrgicos, incluso a dosis altas, la aminofilina cuando es utilizada como droga de mantenimiento en el asma crnica muestra sus mejores condiciones. En el tratamiento de mantenimiento en el asma crnica, en comparacin con los agonistas 2-adrenrgicos, la aminofilina resulta ms efectiva que el metaproterenol por va oral, o la terbutalina de accin prolongada (AP) o que el salbutamol 4 veces al da, y ha quedado muy claro que puede ser una ayuda muy eficaz en aquellas situaciones agudas donde no hay una respuesta adecuada con el empleo de los agonistas 2-adrenrgicos y corticoides sistmicos. No obstante, la utilizacin de la aminofilina se limita mucho por su toxicidad y la gran variacin del ndice de su metabolismo en un mismo paciente con el tiempo, as como entre las diferentes personas de una poblacin. Las principales indicaciones pueden ser resumidas en 10 grandes grupos:29,90,379,380,382,386,387 1.Tratamiento primario en casos en los cuales la administracin del glucocorticoides inhalables (GCI) es dificultosa o engorrosa, como en los nios y preescolares. 2.Tratamiento de eleccin en todo paciente que considere mejor adscribirse a un rgimen de medicacin oral que a uno de inhalacin. 3.Como tratamiento de apoyo a pacientes con asma nocturna, con sntomas no bien controlados a dosis convencionales de GCI, asociada o no a simpaticomimticos orales de vida media prolongada (aunque no ha sido demostrado un efecto aditivo si se emplean juntos o que desarrolle tolerancia luego de ser empleada por largo tiempo). 4.Como una alternativa, no preferencial, en el tratamiento a largo plazo del asma bronquial persistente moderada. 5.Se sigue reservando para el manejo de los pacientes con asma persistente grave, por ser capaz de aadir un beneficio clnico sustancial a un rgimen de glucocorticoides inhalados, por ejemplo en pacientes recibiendo 1500 g/da de beclometasona, o uno de prednisona oral dado cada tarde.

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6.Su indicacin se justifica en pacientes con sntomas agudos severos que no responden rpidamente a otras medidas como el empleo de los 2-agonistas y los esteroides. Se ha sealado que agregar aminofilina al tratamiento con salbutamol inhalado y la metilprednisolona intravenosa determina, entre 3 y 48 h despus, un gran incremento en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y una disminucin de las necesidades del tratamiento de rescate con salbutamol inhalado. 7.Puede ser empleada para suprimir y prevenir, o uno de estos, los sntomas de asma y del broncospasmo reversible asociado con bronquitis crnica y enfisema pulmonar al provocar, por accin directa, relajacin del msculo liso bronquial. 8.Como tratamiento coadyuvante de la disnea paroxstica, edema agudo pulmonar y otras manifestaciones de insuficiencia cardiaca. 9.En el tratamiento de la respiracin de Cheyne-Stokes. 10.La aminofilina ha tenido y tiene otras indicaciones menos frecuentes, con el objetivo de: a) Incrementar el aclaramiento mucociliar. b) Aprovechar sus efectos diurticos. c) Provocar vasodilatacin perifrica. d) Atenuar el clico nefrtico y el espasmo del msculo liso del esfnter esofgico. e) En pacientes con miastenia gravis refractaria (con algn limitado valor). f) En la acromegalia, con cierto valor, ya que logra por va intravenosa embotar la respuesta de la hormona del crecimiento a la insulina e hipoglicemia. Contraindicaciones Entre las principales contraindicaciones del empleo de la aminofilina se citan:109 1.Hipersensibilidad a las bases xnticas e iguales antecedentes al grupo etilendiamino. 2.Nios menores de 6 aos. 3.Pacientes con enfermedad ulcerosa activa. 4.En los que tienen trastornos convulsivos subyacentes (an recibiendo medicacin anticonvulsiva apropiada) y sufren de crisis agudas de asma bronquial peridicamente. 5.Pacientes con avanzada insuficiencia heptica o renal. 6.Infarto agudo del miocardio complicado o en estado de hipotensin. Precauciones: 1.En pacientes que perciban molestias digestivas con las preparaciones lquidas o formulaciones de liberacin rpida. En estos casos pueden realizar las tomas con alimentos, porque, en general, el perfil farmacocintico no se modifica significativamente con la

ingestin de alimentos previos o posteriores a la administracin de aminofilina. 2.Las cpsulas o comprimidos de liberacin lenta o gradual o con cubierta entrica, se tomarn sin disolver, masticar ni morder, tragndolas con suficiente lquido y a intervalos regulares. 3.Deben evitarse la ingestin de grandes cantidades de bebidas con cafena, tales como t, caf, cacao, cola y chocolate, es decir, productos que pueden aumentar los efectos secundarios de este medicamento. 4.La aparicin de sintomatologa gastrointestinal o nerviosa no es indicativo fiable de sobredosificacin (el ms seguro es la medida de los niveles plasmticos de teofilina). 5.En pacientes con determinadas caractersticas clnicas, relacionadas estrechamente con su metabolismo o que pueden ser influenciadas de manera negativa por esta; por ejemplo, la eliminacin de la aminofilina puede ser alterada por la presencia de enfermedades intercurrentes o por interacciones medicamentosas, ya que pueden enlentecer la eliminacin de la teofilina. Si estn presentes se administrar con precaucin, a dosis menores y a veces previa determinacin srica. 6.La administracin de aminofilina durante el embarazo se har nicamente en aquellos casos donde el beneficio a obtener justifique el posible riesgo. La teofilina se excreta por la leche materna, debindose advertir a las madres lactantes de los posibles sntomas que pueden manifestarse en el nio como taquicardia e hiperexcitabilidad. 7.La teofilina puede inhibir las contracciones uterinas, pero no parece prolongar el parto en las mujeres asmticas. 8.Empleada junto con la furosemida puede provocar un aumento de la diuresis y asociada a la reserpina puede producir taquicardia; con el hexametonio origina disminucin del efecto cronotpico de este frmaco. 9.En los preparados que se acompaan de lactosa (hasta 80 mg/tableta) se han descrito casos de intolerancia a este componente en nios y adolescentes, de manera que, aunque tales cantidades no son aparentemente significativas, en caso de que aparecieran diarreas tal valoracin se debe hacer. A manera de resumen, las situaciones que exigen el empleo cuidadoso de la aminofilina son: 1.Compromiso heptico (hepatitis viral aguda, colestasis, cirrosis, etc.). 2.Insuficiencia renal crnica. 3.Edad mayor de 55 aos, en especial en los varones. 4.Portadores de enfermedad pulmonar obstructiva crnica. 5.Insuficiencia cardiaca de cualquier etiologa.

147

6.Cor pulmonale. 7.Recin nacidos y nios menores de 6 aos. 8.Cuando se asocia a cierto tipo de medicacin. 9.En circunstancias como: a) Alcoholismo. b) Glaucoma. c) lcera gastroduodenal. d) Hipertensin arterial severa. e) Hipertiroidismo. f) Lesin miocrdica grave. g) Hipoxemia intensa. h) Embarazo, tercer trimestre. i) Fiebre de ms de 24 h. j) Sepsis viral o bacteriana aguda. Interacciones La aminofilina puede interactuar con otros medicamentos y sustancias; algunos influyen en su metabolismo, aumentndolo o disminuyndolo, otras lo antagonizan y un grupo aumenta su toxicidad o alteran su nivel en sangre. Esta, a su vez, es capaz de iguales interferencias en el metabolismo de numerosos medicamentos, incluso en las determinaciones sricas de estas pruebas. Estas condicionales obligan a tenerlas bien presentes cuando se emplee la aminofilina asociada a tales sustancias (cuadro 18).

Empleo de la aminofilina por va oral

Los preparados de aminofilina pueden ser de liberacin rpida o de accin prolongada. Aminofilina de liberacin rpida La aminofilina de accin rpida contiene entre 79 y 85 % de teofilina anhidra. Se recomienda comenzar con este tipo de preparado (tabletas de 170 mg) a razn de 50 % de la dosis sealada, con la intencin de observar cuidadosamente la tolerancia a los efectos secundarios transitorios de tipo cafenicos provocados por la aminofilina; por ejemplo, nuseas, nerviosismo, insomnio, cefalea, diarreas o irritabilidad que no se relacionan con el nivel plasmtico; en caso de no presentarlos o tolerarlos rpidamente, se elevar progresivamente la dosis inicial, en un rango de 25 %, en los prximos 2 a 3 das hasta poder alcanzar las dosis ptima (mnima cantidad del producto con la mejor respuesta deseada). En caso de que, coincidiendo con un incremento de la dosis, se presentaran los elementos de intolerancia sealados se debe disminuir la dosis hasta el nivel donde era bien tolerada por el paciente. Es importante no mantener la dosis que est provocando sntomas de intolerancia. Otros autores recomiendan iniciar con 50 % de la dosis dividida en 2 tomas o 1/3 de la dosis dividida en 3 tomas para tratar de minimizar an ms estos efectos indeseados.

No olvidar que la finalidad de estas dosis es alcanzar un nivel plasmtico de aminofilinemia entre 10 y 20 g/mL, ya que valores mayores se acompaan de manifestaciones de toxicidad y a su vez se han observado buenas respuestas clnicas con niveles inferiores (desde 5 g/mL).29,379 Ms recientemente comienzan a recomendarse niveles no ms elevados de 15 g/mL y en caso de que no haya respuesta a estos niveles, el paciente debe comenzar a ser valorado como candidato a recibir tratamiento corticoideo. Dosis ms altas a las sealadas o una respuesta clnica no adecuada exigen el control de la concentracin plasmtica de teofilina (lo que se llevar a efecto entre los 3 a 5 das despus del ltimo incremento de la dosis) y ajuste de la posologa. Siempre habr de tenerse presente que por las grandes variaciones interindividuales en la eliminacin de la teofilina, el ajuste de dosis debe ser individualizado y establecido por el mdico. En caso de molestias digestivas se pueden realizar las tomas con alimentos.109,165,388 Resulta imprescindible el adecuado cumplimiento de la pauta posolgica, especialmente en lo referente al espaciamiento de la dosis, cuestin esta a establecer exclusivamente por el mdico. En general, la aminofilina de liberacin normal debe ser empleada a razn de 170 mg cada 6 a 8 h (o de 3 a 5 mg/kg/dosis). En los pacientes que fuman, al aumentar la eliminacin heptica de la aminofilina, las dosis debern ser mayores o a intervalos ms cortos. Aminofilina de accin prolongada Las preparaciones de tipo de accin prolongada (AP) mantienen de forma ms continua los niveles sricos de la aminofilina, previniendo las amplias variabilidades en los niveles sricos, de la misma manera que, en presencia de situaciones que puedan provocar prolongacin de la vida media, estas preparaciones AP se tornan inconvenientes.386 Indicaciones En general, el empleo de esta forma de presentacin asegura algunas ventajas sobre la aminofilina estndar o de accin rpida; por ejemplo, en la misma manera en que el paciente ingiere menos veces al da este producto se eleva su aceptacin, lo cual se refuerza por el hecho de que, con este producto ocurren muy pocas manifestaciones secundarias, porque evita el fenmeno del pico de absorcin y ello causa menos variacin en las concentraciones sricas de aminofilina.68, 109 Si el paciente archiva historia de buena tolerancia a la aminofilina y ha resultado satisfactorio el tratamiento previo con aminofilina de accin rpida (durante un tiempo no menor de 30 das si nunca la haba recibido),

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Cuadro 18
Interacciones de la aminofilina con otros medicamentos y sustancias
Influencian el metabolismo de la teofilina Aumentan su nivel en sangre por eliminacin disminuida (riesgo de toxicidad) Alcohol (0,9 g/kg), alopurinol = 600 mg/da, anticonceptivos, -bloqueadores, cimetidina (> 50 %)4, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, disulfiran, enoxacin, eritromicina, estrgenos (etinil), felodipino (20 %), fluvoxamina, halotane, fluotane, interferon, lincomicina, metotrexate, mexiletina, norfloxacina, ofloxacin, pentoxifilina, probenecid, propafenona, propranolol, ranitidina (4), tacrine, tiabendazole, ticlopidina, troleadomicina (>50 %), verapamilo, zileuton. Aminoglutetimida, barbitricos (amobarbital, aprobarbital, butabarbital, fenobarbital, mefobarbital, pentobarbital, primidona, secobarbital), carbamazepina, fenitoina, isoproterenol intravenoso, moricizine, mesantoina, rifampicina, sulfinpirazona.

Disminuyen su nivel en sangre por aumento de su eliminacin (riesgo de ineficiencia) Neutralizan su metabolismo por antagonismo (riesgo de ineficiencia) Aumentan su toxicidad en combinacin (riesgo de toxicidad) Alteran su nivel srico por falsos valores altos (riesgo de toxicidad e ineficiencia) Influencias de la aminofilina sobre otras sustancias Aumenta Disminuye Antagoniza Interfiere resultados de los anlisis

2-bloqueadores (nadolol, pindolol, propranolol, timolol).

Efedrina, simpaticomimtico, vacuna antigripal, cafena [t, chocolate (1), caf, cola]. Caf, cola, chocolate, fenilbutasona, furosemida, paracetamol, t, teobromina, probenecid. Excrecin carbonato de litio, toxicidad de digitlicos, respuesta a la furosemida, taquicardia por reserpina. Efectividad de la eritromicina y de la hidantona, respuesta cronotrpica del hexametonio. Efecto sedativo de las benzodiazepinas, bloqueo neuromuscular por drogas no despolarizantes. cido rico (3), catecolaminas en orina, lipidograma (3), TGO-ASAT (3), tiempo de protrombina (2).

(1): A dosis altas; (2): Reduce los valores; (3): Aumenta valores; (4) 5 veces mayor riego de toxicidad grave en pacientes > 60 aos.262

se puede comenzar a emplear aminofilina de accin retardada, a una dosis que logre el efecto broncodilatador mximo asociado a una mnima incidencia de efectos adversos. Sobre estas bases las mejores indicaciones de esta presentacin seran:68 1.Una respuesta no satisfactoria al tratamiento con los 2-agonistas habindose prevenido los factores desencadenantes o agravantes, y con un empleo adecuado del IDM. 2.Como preventivo de las manifestaciones del asma nocturna. Una de las mejores indicaciones de la forma AP

de la aminofilina es administrarla entre las 3 y 7 p.m. sobre la base de que la farmacocintica de la aminofilina cambia durante la noche, reducindose y enlentecindose el pico de concentracin de la droga comparado con la toma en la maana de la misma dosis del producto, a una dosis que brinde suficiente concentracin durante la noche para eliminar o, por lo menos, mejorar significativamente la cada en la madrugada, del flujo mximo espiratorio (FEM). Los mejores resultados se comienzan a obtener a los 3 o 4 das de tratamiento.

149

Dosis Antes de hablar de la dosis de aminofilina de AP, se hacen necesarias algunas consideraciones que, por lo regular, son ignoradas. La administracin de la aminofilina exige tener en cuenta numerosos aspectos que determinarn la respuesta adecuada y la ausencia de complicaciones que aspiramos; con frecuencia, olvidar algunas de sus caractersticas esenciales, hacen que el paciente la rechace por molestias evitables o controlables, o que se produzcan situaciones a veces crticas, en la misma manera en que no deben mantenerse posologas no bien toleradas por el paciente. Por ello, habida cuenta que la farmacocinesia de la aminofilina vara ampliamente de paciente a paciente, las dosis que empleemos debern ser diseadas con cuidado para encontrar la necesidad en cada caso, con una vigilancia estrecha de los niveles en sangre, si fuera posible. Para seleccionar la dosis adecuada en cada paciente se debe tener presente los aspectos siguientes: 1. Edad. 2. Variaciones del rango de eliminacin entre pacientes. 3. Efectos desproporcionados al cambiar a una concen tracin srica dada. Particularidades que se han de tener en cuenta: 1.El ajuste de la posologa en pacientes obesos debe hacerse segn su peso ideal, ya que la aminofilina no difunde al tejido adiposo. 2.El hbito de fumar aumenta la eliminacin heptica de la aminofilina, por eso estos pacientes pueden necesitar dosis superiores y a intervalos ms cortos, o uno de estos. 3.En los pacientes con sntomas nocturnos persistentes se deben hacer las modificaciones siguientes: a) Una dosis mayor por las tardes o una simple dosis aadida a esa hora para compensar las concentraciones sricas bajas de aminofilina como resultado de la absorcin demorada de la dosis de la tarde. b) La dosis nica permite eliminar las combinaciones de horarios en pacientes que preferentemente tienen sus crisis en horas de la madrugada y slo es recomendable cuando el paciente tolere la dosis anteriormente sealada, comenzndola 24 h despus de la ltima entrega de la forma de liberacin rpida (se recomienda que se realice una dosificacin de los niveles de aminofilina en sangre antes y despus del cambio a la dosis nica). Su aplicacin debe considerarse como selectiva a un grupo de pacientes, relativamente reducido, que as lo permiten, especialmente no fumadores; los pacientes que necesitan dosis mayores de 900 mg/da de aminofilina no deben ser candidatos a este mtodo de administracin, aunque no exista criterio unnime al respecto; tampoco se emplea en pacientes con crisis aguda de asma.

Para aplicar este mtodo puede emplearse cualquier preparado de accin prolongada, an cuando el producto est diseado para ser empleado como mnimo cada 12 h; los que se disean para una dosis nica, el Theo-24, por ejemplo, tiene una accin de cerca de 18 h en la mayora de los individuos. La dosis a emplear ser menor en caso de presentarse sntomas de intoxicacin, ya que puede ser expresin de que la concentracin pico es muy elevada (especialmente en pacientes con bajo aclaramiento). En caso de reaparecer sntomas de recurrencia clnica debe pasarse de inmediato a la dosis empleada cada 12 h. En el horario recomendado para la toma nica no hay unanimidad, mientras para algunos autores se debe tomar entre las 8 y 10 p. m., para otros debe ser en horas de las maanas considerando que los alimentos ingeridos, decbitos y cambios asociados con el ritmo circadiano pueden influenciar el nivel de absorcin y aclaramiento de esta forma medicamentosa, o uno de estos. En el caso del Theochron se recomienda su empleo slo de da.388,389 c) Estos aspectos farmacocinticos citados han permitido sugerir el rgimen de dosis asimtricas o posologa no equilibrada para la aminofilina AP, que consiste en administrar en la tarde el doble de la dosis empleada en la maana, siendo el total empleado lo calculado para 24 h, por ejemplo 1,5 o 2,5 tabletas/da, se recomienda administrar la dosis mayor por la noche excepto cuando existe una sensibilidad particular del paciente; por ejemplo, si le provoca insomnio. En ese caso, la administracin ser a la inversa; con esta modificacin asimtrica de la dosis se logran ptimas concentraciones de teofilina en la noche, cuestin importante en el tratamiento del asma nocturna (cuadro 19). 4.Si se controlan los niveles plasmticos de teofilina debe asegurarse que el paciente ha respetado, de manera escrupulosa, la posologa de las 48 h anteriores al anlisis, no obstante que, en general, se emplea la aminofilina AP sin previa determinacin en sangre.

Cuadro 19
Rgimen de dosis cada 12 h Hora Inicio1 4
a.m. p.m. 24 h 200 200 400 200 300 500

Da 7
300 300 600 2

10
300 400 750

13
450 450 900 3

(1) Mximo: 10 mg/kg/da; (2) Niveles mayores que 10 a 20 g/mL; (3) Promedio/da: 800 mg.

150

5. Se recomienda una introduccin lenta para soslayar los efectos cafenicos secundarios menores y transitorios parecidos a la cafena y que no se relacionan con el nivel plasmtico de aminofilina. El rgimen inicial deber evitar el desarrollo de estos efectos, por lo cual se proponen las dosis siguientes que provocan que menos de 10 % de los adultos tengan efectos secundarios menores. En el orden prctico pueden ser recomendadas las dosis siguientes: a) Dosis inicial: De 7 a 8 o 10 mg/kg de peso ideal (PI)/da, sin pasar el primer da de los 300 mg. b) Primer aumento: De 11 a 13 mg/kg PI/da. c) Dosis mxima promedio: De 800 mg/da (cuadro 20).

Cuadro 20
Dosis de empleo de aminofilina de accin prolongada Variable Dosis (mg/kg/da)
10 13 16

Dosis Observacin mxima/da Si tolera bien: (mg)

300 450 600 Aumentar al 4to. da Aumentar al 4to. da Al 3er. da dosificar su nivel en sangre

Dosis inicial 1er. aumento 2do. aumento

Conducta segn la concentracin srica (g/mL)

10 De 10 a 14 De 15 a 19 De 20 a 25 >25 Aumente la dosis 25 % Mantenga la dosis si la tolera bien Valore disminuir la dosis 10 % Suspender prxima dosis. Reiniciar con la dosis ms baja de aumento Suspender las 2 prximas dosis. Reinicie con la dosis inicial o ms baja

sitorios de tipo cafenico, comenzar el tratamiento con la mitad de la dosis recomendada. Otros autores recomiendan iniciar con 50 % de la dosis referida, dividida en 2 tomas o 1/3 de la dosis dividida en 3 tomas (en caso de olvidar la toma nocturna administrar a la maana siguiente la mitad de la dosis fallada. b) En los metabolizadores rpidos, aumentar la dosis y suministrarala 3 veces al da, ya que la vida media de la aminofilina es ms corta en estos pacientes. c) En pacientes con bajo peso (alrededor de 45 a 50 kg) se emplean unos 150 a 175 mg de aminofilina AP cada 12 h, al igual que para nios mayores de 6 aos. d) En pacientes con peso sobre los 70 kg en la primera semana se administra igual cantidad. 2. Dosis de mantenimiento: a) En la recomendacin 1.a), la dois se leva hasta 450 mg/da en 2 dosis. b) En la recomendacin 1.b), la dosis se leva hasta 600 mg en 1 dosis en la noche. c) En la recomendacin 1.d), para obesos, se hace el ajuste segn el peso ideal. d) En los pacientes con enfermedad cardiaca severa, enfermedad heptica, infeccin viral o muy mayores de edad se hace necesario reducir la dosis de mantenimiento propuesta; por ejemplo, 25 %. Es de destacar que algunos pacientes logran el control de sus sntomas con dosis tan bajas como 50 mg/da y unos pocos pueden tolerar dosis de 1600 a 2000 mg/da. 3. Dosis mxima: La dosis mxima de aminofilina AP es entre 900 y 1400 mg/24 h, aunque la mayora recomienda no pasar de 900 en 24 h, ya que dosis superiores exigen la monitorizacin de los niveles plasmticos de aminofilina. Algunos individuos, especialmente adolescentes y gente joven, pueden tolerar cantidades de aminofilina en sangre de 20 g/mL. Finalmente, si se tiene en cuenta las diferentes situaciones clnicas en que se puede desarrollar el AB, nos parece conveniente proponer este rgimen de dosis que, adems, ser el ms comn, porque no siempre se cuenta con la disponibilidad de determinar los niveles de aminofilina en sangre y es ah donde la clnica impone sus criterios (cuadro 21). No obstante, todo este ejercicio de ajuste de dosis exige un control de calidad como mnimo, una dosificacin de aminofilina en sangre para determinar la dosis adecuada. Por ejemplo, si clnicamente la evolucin se mantiene estable con la dosis determinada finalmente y no se presentan factores que puedan alterar su eliminacin, se recomienda medir la cantidad en sangre de aminofilina solo cada 6 a 12 meses. Ahora bien, si la respuesta clnica es insuficiente y no se dispone de este estudio se impone un incremento a razn de 25 % de las dosis mximas.68

En un orden prctico y teniendo en cuenta si fuma o no y si ha recibido o no aminofilina previamente, se pueden hacer las recomendaciones siguientes: 1. Dosis inicial: a) En asmticos adultos sin otra patologa asociada, no fumadores y sin tratamiento previo con aminofilina, la dosis inicial promedio es 350 mg de aminofilina AP cada 12 h (la dosis nocturna administrada antes de las 8.00 p.m.). Se recomienda que al principio, para soslayar efectos secundarios tran-

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Cuadro 21
Dosis de aminofilina por da sin conocer la teofilinemia Pacientes
Asmticos

Empleo de la aminofilina por va intravenosa

La aminofilina, la sal etilendiamina de la teofilina (equivalente a 80 % de teofilina anhidra) es la formulacin que ms se emplea por esta va en comparacin con la enprofilina y la bamifilina, as como exige particulares atenciones a la hora de su administracin.384 La seleccin de esta va exige conocer si el paciente ha recibido previamente o no aminofilina, no slo desde el punto de vista de idiosincrasia a la droga, sino en trminos acumulativos. Con frecuencia se hace inevitable utilizarla sin conocer previamente sus niveles en sangre, lo cual exige mayores cuidados an en cumplir lo que ha sido recomendado en la literatura mdica: 1. Si no la ha utilizado previamente: a) Dosis de carga: Se emplea un bolo de 5,6 mg/kg de peso, con lo cual se logra una concentracin plasmtica de aminofilina de alrededor de 55 mol/L (alrededor de 10 g/mL, aunque se pueden alcanzar concentraciones de hasta 20 g/mL), lo que es igual a 110 mol/L, rango en el cual prcticamente no existen riesgos de efectos secundarios serios, administrada lentamente en 20 a 30 min; como esta tcnica resulta engorrosa y susceptible de ser violada involuntariamente, es racional recomendar una pequea infusin de unos 100 mL de solucin salina con la dosis de aminofilina calculada, a pasar en ese tiempo.381,384

Estado
Nios Adultos

Edad (aos)
De 6 a 9 De 9 a 12 De 12 a 16 No fuma Fumador > 65 aos

Dosis (mg/kgPI/da)
De 21 a 24 De 18 a 20 De 13 a 18 De 11 a 13 De 15 a 18 9,5

No asmticos Adultos

Insuficiencia De 7 a 8 cardiaca Cor pulmonale De 5 a 7 Edema pulmonar De 5 a 7 Insuficiencia De 5 a 7 heptica Insuficiencia 2 cardiaca y heptica

(PI): Peso ideal. Recordar que el metabolismo de aminofilina es ms rpido en nios, el cual se reduce durante el crecimiento hasta equipararse al adulto a los 16 aos.

Para facilitar el recuerdo de las formas de presentacin de la aminofilina empleada por va oral se presenta el cuadro 22.

Cuadro 22
Presentaciones de la aminofilina por va oral Accin
RPIDA

Producto
Slo-phyllin Elixophyllin Aminofilina Aminophyllin Choledyl

Laboratorio
Dooner Cooper IMEFA Several Warner Key Riker Cooper Warner Elmu

Forma
Cpsula Cpsula Tableta Tableta Cpsula Tableta Cpsula Tableta Tableta Tableta

Dosificacin (en mg)

100 y 200 100 y 200 170 100 y 200 100 y 200 200 y 300 250 y 500 300 250 y 400 175 y 350

Observaciones
Teofilina Teofilina Aminofilina 80 % teofilina 64 % teofilina Teofilina Teofilina Aminofilina Teofilina Teofilina 140 y 281 mg ms aminofilina 75 y 151 mg

LENTA

The-odur Theolair-sr Aminodur Uniphyl Eufilina AP

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b) Dosis de mantenimiento: 0,5 mg/kg/h (reducida a 0,2 mg/kg/h si se est en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva o disfuncin heptica). 2. Si se le ha administrado = 48 h antes: a) Sin conocer el nivel previo en sangre: Dosis de carga: De 2 a 3 mg/kg de peso si no presenta signos de toxicidad, administrado por va IV lentamente en 20 a 30 min; tcnicamente con las mismas precauciones sealadas.384 Dosis de mantenimiento: La dosis habitual es de 0,9 mg/kg/h de mantenimiento o 7 mg/kg/da, con lo cual se obtienen concentraciones de alrededor de 40 mmol/L, aunque numerosos autores consideran que constituyen cifras elevadas para los adultos.15,384 b) Con conocimiento de la aminofilinemia: En caso de que los resultados de los controles arrojen cifras superiores a 20 g/mL se recomienda: Valores entre 20 y 25 g/mL obligan a disminuir 10 % la dosis y volver a chequear los niveles en sangre al cuarto da. Valores entre 25 y 30 g/mL obligan a suspender la prxima dosis y disminuir las subsecuentes 25 % y volver a chequear los niveles al cuarto da. Valores superiores a 30 g/mL hacen obligatorio suspender las 2 prximas dosis y disminuir las subsiguientes en 50 % y chequear de nuevo los niveles en sangre al cuarto da. Resultados menores a 10 g/mL permiten incrementar la dosis en 25 %, con 3 das de intervalo, hasta alcanzar niveles en sangre y respuesta clnica deseados, o uno de estos (cuadro 23).

Esquema 19 EMPLEO DE LA AMINOFILINA POR VA INTRAVENOSA OBTENER HISTORIA DE EMPLEO DE AMINOFILINA EN LAS 24 h PREVIAS Sin sntomas de toxicidad Dosis de carga 5,6 mg/kg infusin por 30 min Dosis de carga De 2 a 3 mg/kg infusin por 30 min

Dosis de mantenimiento 0,5 a 0,9 mg/kg/h Si fuma: 0,75 mg/kg/h Si dao heptico o insuficiencia cardiaca congestiva: 0,25 mg/kg/h A los 30 min determinar teofilinemia Concentracin de 10 a 20 mg/mL

Concentracin > 25 mg/mL

Concentracin < 10 mg/mL

Cerrar la infusin hasta lograr cifras < 20 mg/mL

Continuar con la infusin inicial

1 mg/kg + carga por cada 2 mg/mL de aumento deseado

A las 4 o 6 h determinar teofilinemia Concentracin > 20 mg/mL Concentracin de 10 a 20 mg/mL Concentracin < 10 mg/mL

Cuadro 23
Ajuste de dosis segn niveles sricos Nivel srico (g/mL)
De 7 a 10 De 10 a 20 De 20 a 25 De 25 a 30 > 30

Actuacin
Subir 25 % la dosis Mantener control cada 6 a 12 h Bajar 10 % de la dosis. Suprimir la dosis siguiente. Bajar las posteriores 25 % Suprimir 2 dosis siguientes y bajar posteriores 50 %
Continuar la infusin a ritmo < 20 % /h Seguir la infusin a ritmo > 20 % /h Cerrar la infusin hasta lograr cifras < 20 mg/mL Continuar con la infusin inicial 1 mg/kg + carga por cada 2 mg/mL de aumento deseado

A las 12 o 18 h determinar teofilinemia Actuar como se ha sealado segn los resultados

De lo antes expuesto se deduce la importancia que tiene el indagar acerca del empleo previo de aminofilina sistemticamente y con la mayor precisin, porque constituye un paso preventivo de las manifestaciones txicas o de complicaciones extremadamente graves. De ah que el olvido, bastante frecuente en la prctica diaria, debe ser superado (esquema 19).384

Determine la teofilinemia cada 24 h

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Determinacin de la aminofilinemia Desde el punto de vista de laboratorio se emplean determinaciones basadas en mtodos cromatogrficos o en reacciones de un anticuerpo, aunque algunas de estas tcnicas han tenido problemas de reacciones cruzadas con la paraxantina, el metabolito principal de la cafena. Los de la aminofilina no representan habitualmente un contratiempo, pero en pacientes con funcin renal disminuida y acumulacin del cido 1,2-dimetilrico pueden ocurrir ciertas reactividades cruzadas en algunos de los test inmunolgicos empleados.15 Aspectos tcnicos de la determinacin de la aminofilinemia:164,388 1.Los controles de los niveles plasmticos de teofilina, demandan que el paciente respete escrupulosamente la posologa de las 48 h anteriores al anlisis. 2.La toma de la muestra de sangre para la determinacin de la aminofilinemia se realiza a las 4 h de la toma matinal del tercer da. 3.Las muestras de sangre deben ser obtenidas, preferiblemente, en el momento de la concentracin mxima calculada. Por ejemplo, se toma la muestra: 1.Si se est empleando tabletas de AP a las 5 u 8 h de ingeridas (momento de la concentracin pico), siempre que no haya fallado ninguna toma ni administrado una dosis adicional en las 48 h previas a la toma de muestra y habiendo mantenido un horario regularmente satisfactorio entre cada toma. 2.Antes de la infusin IV, si el paciente tiene historia de haber recibido aminofilina. 3.A los 30 min despus de completar la dosis de carga, para determinar qu dosis adicional con iguales fines, o 4 a 6 h y 12 a 18 h despus de comenzar la infusin. 4.Segn necesidades se repiten para asegurar una correcta concentracin teraputica (mnimo cada 24 h). Existe una buena correlacin entre la determinacin de las concentraciones de aminofilina en saliva y las sricas, aunque con alguna frecuencia es variable en cada caso individual. Precauciones con la aminofilina por va intravenosa Ya se ha sealado la importancia de la administracin de la aminofilina por va intravenosa mediante el empleo de una solucin adecuada para garantizar el tiempo mnimo exigido para prevenir las manifestaciones de toxicidad, pero tambin debemos tener presente otros cuidados, pues existe un gran grupo de medicamentos que no son administrables de conjunto en esta solucin que por lo dems debe tener un pH neutro. No deben ser

administrados en la solucin que contenga aminofilina los medicamentos siguientes: 1. Calcio. 2. Cefalotina. 3. Cefalosporinas de segunda generacin. 4. Complejo B. 5. Fenobarbital. 6. Fenilhidantona de sodio 7. Fenotiazinas (clorpromazina, prometazina). 8. Insulina. 9. Meticillina. 10. Metilprednisona. 11. Penicilina G potsica. 12. Prometazina. 13. Succinilcolina. 14. Tetraciclina. 15. Vancomicina.

Efectos adversos de la aminofilina

La eficacia y la toxicidad de la aminofilina aparecen estrechamente relacionadas con la concentracin de la droga en plasma; por ejemplo, el grado de broncodilatacin y el decrecimiento de la HRB al ejercicio son cambios paralelos a la concentracin srica de la teofilina. Sin embargo, los efectos de broncodilatacin, antiinflamatorios e inmunomoduladores de la aminofilina, ocurren a concentraciones sricas bajas, las cuales deben ser adecuadas por algunos pacientes.379 En general se acepta que los mrgenes teraputicos de la aminofilina son estrechos. Las manifestaciones de los efectos adversos se agrupan en 2 grandes categoras: amenaza de vida y alteraciones de la conducta. Este ltimo grupo es ms frecuente en nios y puede ser observado incluso cuando los niveles en sangre se encuentran en los llamados lmites de seguridad (de 10 a 20 g/mL). Los efectos severos ms comunes son resultados de sobredosis y comprometen, habitualmente, los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, respiratorio y nervioso central y se manifiestan especialmente cuando se inicia el tratamiento con este producto, o cuando estando sus concentraciones muy cercanas a los 20 g/mL se emplean medicamentos que disminuyen su aclaramiento plasmtico (elevan su metabolismo, es decir, sus niveles en sangre).109,164,388 Efectos transitorios, similares a los de la cafena, por ejemplo, nusea, irritabilidad e insomnio, y ocasionalmente cefaleas y vmitos, ocurren en algunos pacientes con concentraciones sricas de teofilina por debajo de 20 g/mL. Estos efectos secundarios pueden estar presentes en 50 % de los pacientes cuando se alcanzan bruscamente concentraciones sricas entre 10 y 20 g/mL, y son menos frecuentes cuando las dosis iniciales son bajas y se incrementan a intervalos no menores de 3 das, de manera que estas concentraciones sricas se alcanzan gradualmente.379

154

Son comunes, cuando las concentraciones sricas exceden los 20 g/mL las nuseas, diarreas, vmitos, cefalea, irritabilidad e insomnio, si se alcanzan despus de una sobredosis aguda. Se presentan hiperglicemia, hipocalcemia, hipotensin y arritmias cardiacas y si se mantienen concentraciones sricas elevadas, pueden ocurrir convulsiones, encefalopata txica, hipertermia, dao cerebral y muerte (cuadro 24).391

Cuadro 24
Relacin entre aminofilinemia y efectos secundarios Concentracin g/mL
De 5 a 15

Sntomas
Nuseas, calambres, insomnio, cefalea (raro si se eleva dosis cada 1 o 2 semanas); es comn si carga rpida o asociada a efedrina. Temblores si se administra junto a anti-H-2 (raro). Mayor secrecin cida si ulcus pptico activo. Nusea, vmito, diarreas, epigastralgia, cefalea, irritabilidad, nerviosismo, insomnio, taquicardia (comn si la teofilinemia es > 20 g/mL). Hiperglicemia en neonatos (rara). Comn: convulsiones (hasta intratables y sin respuesta a anticonvulsivantes), hipoxia cerebral, arritmias cardiacas, paro cardiaco, muerte.

Cuando se trate de pacientes que regularmente ingieren aminofilina, puede provocar efectos txicos serios a concentraciones menores de ese nivel. Despus de dosis excesivas repetidas; sin embargo, los efectos neurolgicos serios pueden ocurrir an a bajas concentraciones sricas de teofilina, incluso cercana a los 30 g/mL. Los pacientes mayores de 60 aos parecen ser los de mayor riesgo para estos efectos txicos, sin olvidar que la aminofilina disminuye el flujo sanguneo cerebral. Ante estos efectos secundarios se proceder a realizar dosificacin de aminofilina en sangre, y se reduce o suspende su administracin dependiendo de la gravedad de los sntomas (cuadro 25).22,388,391,393,394

Intoxicacin por aminofilina

La intoxicacin por teofilina y derivados, puede provocar los primeros sntomas sin previo aviso, o expresarse mediante graves efectos secundarios, tales como: 1.Agitacin. 2.Arritmias ventriculares. 3.Confusin mental. 4.Convulsiones. 5.Hipertermia. 6.Logorrea. 7.Taquicardia. 8.Paro cardiaco. 9.Muerte sbita.

De 16 a 35

> 35

Cuadro 25
Efectos secundarios de la aminofilina en diferentes aparatos Aparato/sistema
Gastrointestinal Sistema nervioso

Sntomas
Nuseas, vmitos, diarreas, epigastralgia, hematemesis, hemorragia intestinal Irritabilidad, nerviosismo (ansiedad), cefalea, insomnio, hiperexcitabilidad refleja, contracciones musculares, convulsiones tnico-clnicas y alteraciones de la conducta Palpitaciones, taquicardia sinusal o ventricular, extrasstoles o arritmia ventricular, vasodilatacin perifrica, enrojecimiento facial, hipotensin, muerte Albuminuria, potencializador de la diuresis Erupciones cutneas, en particular rash y dermatitis exfoliativa, taquipnea, hiperglicemia, alopecia, sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica, fiebre. Agravamiento del asma por su contenido en tartrazina, colorante amarillo N 5 y amarillo

Cardiovascular

Genitourinario En otros

155

La conducta a seguir depender del estado actual del paciente: 1.Si no presenta convulsiones y est consciente: a) Provocar vmitos y lavado gstrico, o uno de estos si tiene menos de 1 h de ingestin. b) Laxantes fuertes (sorbitol 70 %) de accin rpida, a dosis elevadas (1 o 2 L). c) Utilizar varias dosis de carbn activado y monitorizar niveles de aminofilinemia. d) Valorar el fenobarbital para prevenir convulsiones. 2.Si presenta convulsiones: a) Mantener las vas areas despejadas. b) Administrar oxgeno. c) Inyectar diazepam por va intravenosa (de 0,1 a 0,3 mg/kg hasta 10 mg) o fenobarbital (de 10 a 30 mg/kg) en dosis de 5 mg/kg cada 5 a 10 min. d) Monitorizar los signos vitales. 3.En casos de intoxicacin severa: a) Intubacin endotraqueal para prevenir un dao irreversible del sistema nervioso central. b) Traslado a una unidad de cuidados intensivos. c) Hemoperfusin con carbn activado. Presentacin Aminofilina, Laboratorio Imefa, mpulas, 250 mg. Eufilina, Laboratorio Elmu, mpulas de 240 mg (196 mg de teofilina).

Cafena
Se consume desde hace siglos y al igual que la teofilina, es una metilxantina (1,3,7-trimetilxantina) que tiene varios efectos farmacolgicos, incluido la broncodilatacin, efecto demostrado desde 1921. Muchos de sus efectos pueden ser mediados a travs de los cidos nucleicos y la adenosina, un componente del ATP cuya accin es opuesta a la de la cafena, tendiendo a enlentecer las funciones del cuerpo, mientras que las metilxantinas actan como antagonista competitivo para los receptores de adenosina sobre la superficie de las clulas. Entre los efectos de la cafena se destacan:395-398 1.Efectos estimulantes sobre el sistema nervioso central. 2.Se le ha sealado capacidad de estimular el centro respiratorio medular. 3.Provoca vasodilatacin perifrica. 4.Incrementa la resistencia cerebrovascular. 5.Aumenta la capacidad del msculo esqueltico para el trabajo. 6.Incrementa la secrecin gstrica cida. 7.Eleva el gasto cardiaco y el volumen sistlico. 8.Provoca ligera diuresis.

Respecto a los efectos respiratorios de la cafena, estudios tempranos reportaron que la respiracin era estimulada, tanto en pacientes humanos voluntarios como en portadores de enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Su efecto broncodilatador es comparable a la de la teofilina, pero su pico de concentracin srica se alcanza mucho ms temprano (1 h contra 2,2 h respectivamente). Alrededor de 450 mg de cafena (3 tazas de caf) tienen un efecto broncodilatador similar a 200 mg de teofilina. El efecto de 10 mg/kg de peso de cafena es comparable con el de 5 mg/kg de peso de teofilina, ambos por va oral. Con esta dosis se observa una mejora mxima a las 2 h de ingestin de esta sustancia.395,398 Se ha postulado que una dosis menor, 5 mg/kg de peso, tiene algn efecto sobre la funcin pulmonar de pacientes adultos asmticos, ya que con ello se alcanzan concentraciones plasmticas de 8,3 g/mL, recordando que la media de la concentracin de cafena, ha sido sealada en 1,7 y 2,12 g/mL en la poblacin. Por ello es posible suponer que las personas recibiendo tratamiento farmacolgico espontneamente, reducen la ingestin de caf desde que aparecen las manifestaciones de los efectos secundarios cafenicos con el empleo de teofilina y simpaticomimticos. Esta interaccin es importante en pacientes mayores, que son ms susceptibles de combinar los efectos del caf y las drogas que provocan las manifestaciones secundarias.395,398 Algunos autores sugieren, indirectamente, que un consumo moderado de caf por largo tiempo puede, no slo reducir los sntomas, sino tambin prevenir las manifestaciones clnicas del AB. En general existen grandes diferencias de contenido de cafena en las infusiones segn el mtodo de preparacin. Para el caf el rango vara entre 30 y 150 mg/taza; para el t, el mximo es 50 mg/taza; y para las colas, el contenido vara desde 32 hasta 65 mg por cada 12 oz de bebida. Un estudio seala que 3 tazas de caf percolator (EUA) son una dosis ptima para un efecto broncodilatador, ya que ello ofrece cerca de 450 mg de cafena. El caf tipo mocha (Italia) tiene igual cantidad de miligramos de cafena mientras que el tipo espresso contiene slo 50 % de esa concentracin.396,397

Enprofilina
Es una nueva xantina, la 3-propilxantina, que tiene propiedades broncodilatadoras, pero no actividad antagonista de los receptores de la adenosina, con una corta vida media y que parece ser 5 veces ms potente que la teofilina en estudios en animales y en pacientes asmticos, y con un perfil farmacolgico ms favorable al excretar la droga no metabolizada por la orina; no tiene algunos efectos extrapulmonares de la teofilina como el diurtico y la estimulacin del sistema nervioso central. Sus efectos gstricos son mucho menores que con la teofilina, la calidad del sueo mejora, sin embargo sus acciones cronotrpicas son notables, provocando episodios de palpitaciones

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pero sin arritmias importantes; se han reportado elevaciones de las enzimas hepticas (a veces 3 veces los valores normales), los cuales se normalizan al suspender el medicamento; otro efecto interesante es la observacin de un progresivo aumento de los niveles plasmticos de esta droga a pesar de proceder a una reduccin continuada de la dosis.171,399,400

Bamifilina
El clorhidrato de bamifilina es un derivado xntico con propiedades fsicoqumicas y farmacocintica que le permiten una accin durante unas 12 h. La absorcin intestinal resulta completa y rpida, teniendo una concentracin pico a la hora de ingerida, con efecto broncodilatador mximo. Slo se seala cefalea y gastralgia y en dosis superiores a las recomendadas, nuseas y temblor distal que regresan al reducir la dosis. La administracin intravenosa rpida puede provocar convulsiones, hipertermia, colapso, vrtigo, nuseas, palpitaciones, visin borrosa y sabor metlico en la boca. Se utiliza, por va oral 1 confeti de 600 mg o 2 de 300 mg en la maana y en la tarde. Presentacin: . Briofil-300, Laboratorio Alfa Farmaceutici, confeti de 300 y 600 mg.

Difilina
La difilina tiene una vida media muy corta y es menos efectiva como broncodilatador que la teofilina (tiene solamente 1/5 de potencia), sustancia en la cual no se disocia, por lo que no puede ser detectada en las pruebas de teofilinemia.384

Anticolinrgicos
Un nmero importante de publicaciones ha venido haciendo nfasis en la importancia que confiere la va neural parasimptica en el control de viabilidad de las vas areas. Se sabe desde hace ms de un siglo, que la atropina es til en el tratamiento del asma. La inhalacin del humo de la hierba Datura strammonium, que contiene el anticolinrgico atropa, ha sido reconocida como beneficiosa en el tratamiento de los problemas respiratorios. Fue introducida en Gran Bretaa desde la India en el sigo XVII, recogida en la literatura Aiurvedic y ampliamente utilizada al comienzo del siglo XIX. Con posterioridad, el uso del estramonio y los polvos de belladona, tabacos y cigarros se convirtieron en sustancias ampliamente utilizadas, perdiendo su popularidad slo al comienzo de este siglo con la introduccin de los simpaticomimticos, los cuales probaron ser ms seguros y efectivos.15,108,110,111

Para comprender el empleo de estos medicamentos se hace necesario revisar la estructura de las fibras de los nervios colinrgicos, sus receptores en las vas areas y los estmulos y mecanismos responsables del estrechamiento de las vas areas. Las vas areas humanas son ricas en inervacin colinrgica y el sistema nervioso parasimptico es el mecanismo broncoconstrictor neural dominante. En el asma bronquial, en particular, un incremento en el tono colinrgico podra alcanzarse a causa de una estimulacin aumentada del receptor aferente por mediadores inflamatorios, tales como la histamina liberada a partir de un mastocito degranulado, por aumento de la liberacin de acetilcolina por una accin sobre las terminaciones nerviosas colinrgicas mismas, o por un incremento en el trfico nervioso a travs del ganglio colinrgico. El efecto de la acetilcolina en las vas areas de los asmticos es exagerado, como manifestacin de una hiperrespuesta no especfica.110,111 Sin embargo, no puede ser olvidado que las vas areas asmticas son tambin hiperreactivas a otros estmulos diferentes de la acetilcolina, por ejemplo, mediadores tales como la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas tienen un efecto directo contrctil sobre el msculo bronquial liso no bloqueado por las drogas anticolinrgicas, que solo pueden afectar el componente del reflejo colinrgico de la broncoconstriccin, el cual puede ser menos prominente que lo mostrado en los estudios en animales. Otro detalle interesante se obtiene al recordar que la inervacin colinrgica es mayor en las grandes vas areas que en las pequeas perifricas, por tanto el efecto anticolinrgico cabe esperarse, predominantemente, en las vas areas mayores. Esta diferencia tiene implicaciones clnicas, ya que las drogas anticolinrgicas impresionan ser menos tiles que los -agonistas cuando la broncoconstriccin toma las pequeas vas areas, a la inversa de los -agonistas que son igualmente efectivos en las pequeas y grandes vas areas.110,111 Todas estas consideraciones sugieren que los mecanismos colinrgicos contribuyen al broncospasmo en las vas areas de los asmticos y, por supuesto, que las drogas anticolinrgicas podran ayudar positivamente al manejo del asma. Sobre estas bases se comenzaron a emplear los derivados atropnicos, para demostrar de manera directa, que los mecanismos colinrgicos contribuyentes de la broncoconstriccin nocturna, podan ser protegidos empleando en la noche una droga anticolinrgica a una dosis efectiva. En general, los anticolinrgicos bloquean el incremento de la concentracin intracelular de la guanosina monofosfato cclico (GMPc) resultante de la interaccin de la acetilcolina con el receptor muscarnico sobre la musculatura lisa bronquial, por tanto, las drogas anticolinrgicas son antagonistas competitivos de la acetilcolina, por lo que el efecto broncodilatador estar

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relacionado con la dosis dada antes que se produzca el mximo bloqueo de la acetilcolina endgena logrando, por tanto, la broncodilatacin a travs del bloqueo de los receptores muscarnicos sobre las clulas del msculo liso bronquial y no por inhibicin de la liberacin de los mediadores desde los mastocitos, lo que explica que carezcan de propiedades antiinflamatorias en las vas areas. La cantidad de broncodilatacin producida vara, presumiblemente, reflejando el grado de tono vagal, aunque las drogas antimuscarnicas tienen una actividad broncodilatadora dbil cuando se administran por va oral, por lo que deben ser administradas por inhalacin.

Bromuro de ipratropium
Los efectos secundarios de la atropina en el sistema nervioso central limitaron su utilidad hasta el advenimiento del bromuro de ipratropium, un compuesto cuaternario de amonio, soluble libremente en agua, algo menos en alcoholes e insoluble en solventes lipoflicos y que, a diferencia de la atropina, no cruza fcilmente las barreras biolgicas; su absorcin en el tracto gastrointestinal es pobre y la concentracin plasmtica despus de la inhalacin, muy baja, siendo considerado un producto no absorbible, ya sea desde la mucosa bronquial o intestinal, incluso a altas dosis, por tanto su accin broncodilatadora es local con efecto sitio-especfico y no con efecto sistmico. Provoca broncodilatacin por su accin anticolinrgica (parasimpaticoltica) capaz de inhibir el reflejo mediado por el vago al antagonizar la accin de la acetilcolina, agente trasmisor liberado del nervio vago; el desarrollo de esta broncodilatacin se establece mucho ms lentamente y alcanza un menor nivel que el alcanzado por los agonistas 2-inhalados. Su accin comienza a los 15 min de administrado (para otros es a los 30 min), alcanzando el pico en 1 a 2 h y persiste por perodos de 3 a 6 (hasta 10 h en la mayora de las personas).5,15,109,110,256,403-405 Este producto, un compuesto cuaternario de amonio, tiene entre sus particularidades, indicaciones selectivas; por ejemplo:15,109,110,406 1. Exhiben una buena proteccin contra la sibilancia nocturna en algunos, pero no todos los pacientes asmticos. 2. Previenen la broncoconstriccin inducida por agentes -bloqueadores. En el broncospasmo inducido por estos productos, por ejemplo, el propranolol, puede ser protegido por este producto, teniendo como referencia que el mecanismo de broncoconstriccin por estas sustancias puede incluir un antagonismo en la inhibicin del tono adrenrgico de los nervios colinrgicos y ganglio, los cuales incrementan la liberacin de acetilcolina.

3.Bloquean la broncoconstriccin producida por los estmulos psicgenos y la influenciada por factores de estrs. 4.Tienen efectos protectores dbiles sobre la broncoconstriccin inducida por alergenos y otros estmulos como el ejercicio, hiperventilacin, inhalacin de aire fro, dixido de sulfuro y humo de cigarro si bien su accin broncodilatadora es inferior a la de los -agonistas, se considera que es ms duradera que la de los 2-agonistas, lo que respalda su empleo en las situaciones siguientes. 5.Preventivo (modesto) en el asma nocturna y de la cada temprana matutina del FEM. 6.En general, se acepta que su efecto es saludable en asmticos con un componente tusgeno importante, y en la broncoconstriccin del paciente anciano asmtico no alrgico, aunque no es eficaz en el tratamiento del broncospasmo agudo. 7.Su efectividad es mayor cuando se emplea en regmenes combinados, por ejemplo, con un agente 2-adrenrgico, en el tratamiento del asma aguda, estrategia aceptada como la ms indicada en los pacientes con mayor severidad de obstruccin bronquial, principalmente durante las primeras horas del tratamiento, prolongando los efectos de estos, aunque no de manera significativa en intensidad, y evitando aumentos de la frecuencia cardiaca y la presencia de efectos neuromusculares asociados a las altas dosis de -agonistas. Para algunos autores tal combinacin no provoca una suma de broncodilatacin (aunque s una prolongacin de la accin de broncodilatacin), y otros cuestionan esta combinacin teraputica, sobre la base que repetidas dosis de 2-agonista tienen el mismo efecto broncodilatador que esta combinacin.15,29,110,111 8.En el tratamiento crnico del asma su importancia disminuye, aunque algunos pacientes se benefician de la adicin de este producto como sustituto de los 2-agonistas ante la presencia de efectos secundarios importantes provocados por estos. 9.Su empleo puede ser til en pacientes con bronquitis crnica y enfermedad pulmonar obstructiva crnica, o una de estas, que tenga un componente broncoconstrictor en su enfermedad. 10.Se le ha sealado un efecto escaso corticoideo y, como se ha sealado, le favorece la dificultad que tiene para atravesar varias membranas biolgicas y, en especial, la barrera hematoenceflica. 11.Asma intrnseca. Dosis 1. Agudizaciones: 2 o 3 puff de 18 g/puff y repetir a las 2 h segn necesidades. 2. Mantenimiento: 2 puff de 18 g/puff 3 o 4 veces al da, a intervalos de 4 h. Dosis mxima: 12 puff/da.

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El Berodual (ipratropium + fenoterol) se emplea a razn de 1 o 2 puff cada 4 a 8 h, hasta una dosis mxima de 12 puff. Efectos secundarios En general ocurren en menos de 1 % de los pacientes que lo utilizan, pero hasta 7 % de los pacientes tratados lo suprimen a causa de los eventos adversos. Entre estos se destacan: 1.Reacciones locales: Tiene muy escasos efectos locales como tos (3 %), nerviosismo, resequedad de la boca y faringe (5 %), irritacin de la garganta, reacciones alrgicas, o empeoramiento de los sntomas (3 %). 2.Reacciones sistmicas: Habitualmente est libre de efectos sistmicos, incluso a altas dosis, a causa de su pobre absorcin; no obstante, puede provocar taquicardia (< 1 %), palpitaciones, nerviosismo, cefalea (2 %), convulsiones, rash, nuseas, dispepsia, fatiga, insomnio. No hay evidencias de que el empleo del ipratropium determine taquifilaxia a pesar de ser antagonistas de los receptores muscarnicos, ya que no provoca disminucin de su regulacin o prdida de la afinidad, como es el caso de los -agonistas.407 No provoca taquicardia ni cambios en la presin arterial; no altera el aclaramiento mucociliar ni el volumen o viscosidad de las secreciones respiratorias y, utilizado con tcnica correcta, no determina problemas de acomodacin o agudeza visual, ni cambios en los dimetros pupilares, ni sobre la presin intraocular; tampoco ejerce efectos en la eliminacin de orina.15 Muy ocasionalmente se han sealado que origina broncospasmo paradjico, ms frecuentemente cuando se emplea en forma de solucin nebulizadora, debido, posiblemente, a la hipertonicidad de esta solucin, lo que puede prevenirse con el empleo simultneo de un -agonista en el nebulizador; cuando se produce con la solucin del IDM se le relaciona con una respuesta de hipersensibilidad. Cuando se combina con un -adrenrgico no empeoran los efectos indeseados e incluso pudiera disminuir los relacionados por los -agonistas.110,111

Contraindicaciones Est contraindicado en pacientes sensibles a la atropina o sustancias afines a la atropina o ingredientes inactivos del preparado. Precauciones Debe emplearse con cuidado en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho (puede elevar la presin intraocular), o provocar ligeros trastornos totalmente reversibles de la acomodacin si la sustancia penetra en los ojos por aplicacin inadecuada; se controla con el empleo de un colirio mitico. En pacientes con obstruccin del flujo urinario por hipertrofia prosttica benigna o por patologa obstructiva del cuello vesical. No se recomienda su empleo en el primer trimestre del embarazo. Interacciones Los -adrenrgicos y los derivados de las xantinas pueden potenciar su efecto broncodilatador, y a la vez puede acentuar los efectos anticolinrgicos de otros frmacos. Presentacin: Atrovent, Laboratorios Behringer Ingelheim, bromuro de ipratropium, IDM, 18 g/puff, por 200 inhalaciones. Atrovent, Laboratorio Behringer Ingelheim S.A, bromuro de ipratropium, IDM, 20 g/puff, por 300 aplicaciones. Berodual, Laboratorio Behringer Ingelheim, IDM, bromuro ipratopium 0,02 g/puff ms bromhidrato fenoterol 0,05 g/puff, por 300 aplicaciones.

Bromuro de oxitropium
Tiene un similar efecto broncodilatador y tiempo de accin que el bromuro de ipratropium, siendo ambos antagonistas competitivos de la acetilcolina. El empleo de 400 g de oxitropium en la noche reduce significativamente la cada temprana matutina del FEM.403

159

6
Rutas de empleo de los medicamentos
Las rutas de empleo de los medicamentos aplicados en el tratamiento del asma bronquial (AB) han mantenido su vigencia, no obstante la va oral y mucho ms an, la parenteral ha cedido terreno ante el empuje de la terapia por va respiratoria, de manera que en la actualidad, en la teraputica de los pacientes con enfermedades obstructivas reversibles de las vas areas, en particular el AB, se prefiere el mtodo inhalatorio para entregar el producto medicamentoso, disponiendo para ello de numerosos dispositivos, los cuales difieren entre s por su presentacin y tcnicas de administracin entre otros factores. Este mtodo deviene preferencial porque con su empleo, los efectos colaterales de los medicamentos son mnimos para cualquier grado dado de broncodilatacin, ya que permite administrar pequeas pero efectivas cantidades de -agonistas y anticolinrgicos directamente, tanto en grandes como pequeas vas areas; su accin, rpida y efectiva, ha sido equiparada con la obtenida con el empleo por va intravenosa de los -agonistas para el tratamiento de un ataque agudo y severo de asma, incluso en pacientes con estado de mal asmtico (EMA), en los que logra broncodilatacin sin producir taquicardia ni otros efectos colaterales, muchas veces asociados con la administracin sistmica. Adems, los pacientes que emplean nebulizadores se supervisan ms estrechamente y son, quizs, ms conscientes de su estado. Sin embargo, se necesita que el paciente sepa realizar correctamente la maniobra de inhalacin, y este requisito tcnico continuamente se erige, en la prctica diaria, como el punto dbil.344,408 La diversidad disponible de frmacos y equipos, si bien representa a priori una ventaja para poder elegir el mejor o los mejores para cada paciente, en cada situacin, en la prctica se impone no slo la eleccin, sino tambin la proposicin y aceptacin por parte del paciente. Armonizar el frmaco y el sistema elegido para la inhalacin con los resultados, implica una alta responsabilidad para el mdico y la enfermera de la familia, o los mdicos verticalizados en AB, y es evidente que debern intervenir, obligadamente, en este proceso de seleccin, estar familiarizados con las tcnicas necesarias, asegurar que tambin sus pacientes las hayan aprendido y controlar con periodicidad que las siguen aplicando correctamente.409 En el proceso de seleccin del mtodo inhalatorio y el equipo necesario, ha de estar presente el paciente y cabe esperar que en la decisin final habrn de influir su opinin y preferencias, su personalidad, la actividad laboral que desarrolla, su facilidad para manejar los dispositivos, el concepto que tenga acerca de qu es para l una buena respuesta a la medicacin, etc., lo cual se reflejar en el anlisis de numerosas variables que van desde el color del equipo hasta la cantidad de entrega del aerosol, la eficacia, tamao, esttica y costo de cada equipo dispensador. Consideramos, al igual que otros autores, que esta participacin del paciente permite conseguir una mayor adherencia y continuidad en el tratamiento. Por tanto, de la suma de tales decisiones (frmaco y dispensador, mdico y paciente) depender, en buena parte, el xito del tratamiento sobre la base de que el grado de aceptacin y cumplimiento de la teraputica encomendada reside en el acierto de esta eleccin y en la satisfaccin que le produzca al paciente el equipo elegido.409

Aerosolterapia
Los glucocorticoides, los agonistas 2-adrenrgicos y los anticolinrgicos pueden ser administrados de diferentes maneras y para cada una de estas se dispone del dispositivo apropiado, teniendo cada sistema sus propias y diferentes fuentes impulsoras para enviar hacia los pulmones el medicamento, su indicacin precisa, su momento especfico y sus particulares ventajas y desventajas, lo que hace obligatorio conocerlas. Los sitios de mayor densidad de receptores -agonistas estn en el rbol traqueobronquial, en las pequeas vas areas menores de 2 mm de dimetro, y el de los receptores colinrgicos en las vas areas mayores, as como el de los glucocorticoides en las clulas epiteliales, por lo cual ser importante que los medicamentos inhalados logren depositarse en estas regiones. Para alcanzar su recorrido y el depsito sobre la mucosa respiratoria, estos medicamentos, en forma de gotas aerosolizadas o de micropartculas de polvo, deben rebasar el eficiente filtro que constituye el tracto respiratorio alto que, en general logra atrapar la mayor parte de estas, y luego, para alcanzar las vas areas inferiores, vencer la resistencia que los bronquios terminales oponen dada la hiperreactividad bronquial presente en

160

este tipo de enfermedad. Ello permite comprender las dificultades que debe vencer esta tcnica para lograr que sea efectivo el aerosol antes de contactar con los receptores situados en las vas areas.18,233,408,410

Diferentes tipos de aerosoles

Los aerosoles se diferencian, fundamentalmente, segn sea la fuente que impulsa el medicamento. El ms popular en la actualidad es aquel que lo entrega mediante un gas propelente, habitualmente el fren y los fluorocarbonados, siendo los inhaladores dosis-metrada (IDM) el ejemplo tpico. Tambin pueden hacerlo mediante oxgeno o aire suministrado por un compresor, tal es el caso de los nebulizadores a chorro (jet), los aerosoles nebulizados por un chorro de oxgeno a presin positiva intermitente o mediante la nebulizacin ultrasnica; ms recientemente la inhalacin del medicamento, si bien no es un aerosol, puesto que es la respiracin del paciente quien lo impulsa, est ntimamente ligado a la terapia respiratoria y por este motivo preferimos incluirlo en este grupo. Las diferentes fuentes pueden ser resumidas de la forma siguiente:233,410 1.Fuente del aerosol: a) Gas fluorocarbonado a elevada presin fija mediante el inhalador dosis metrada, con o sin espaciador. Entrega el medicamento a presin (aerosol o spray). b) Chorro de aire u oxgeno (jet) a mediana presin fija proporcionado por compresor o bomba elctrica de aire o por un baln de oxgeno. Entrega el medicamento nebulizado. c) Chorro de aire y oxgeno a mediana o alta presin acoplado a un ventilador artificial. Entrega el medicamento a presin positiva intermitente. d) Corriente de aire u oxgeno a baja presin fija ms vibracin ultrasnica generada por un nebulizador ultrasnico, adaptado o no a un ventilador artificial. Entrega el medicamento nebulizado. 2.Inhaladores: a) Inspiracin del paciente mediante un inhalador de una o varias dosis, con espaciador. Entrega el medicamento en forma de polvo fino. Los diferentes tipos de aerosoles e inhaladores tienen sus indicaciones, limitaciones, contraindicaciones y tcnicas de empleo. Se abordan a continuacin los diferentes aerosoles e inhaladores disponibles en el momento actual: 1.Aerosoles a presin continua: a) Inhalador a dosis-metrada (IDM): IDM, con y sin espaciador (numerosos broncodilatadores y glucocorticoides inhalables). IDM con autodisparo.

Tipo autohaler (salbutamol, cromoglicato sodio). Tipo BOA (beclometasona y budesonida). b) Aerosoles a presin positiva intermitente. 2.Nebulizacin a chorro (jet). 3.Dispensadores de polvo inhalado (DPI o inhaladores): a) Dosis premedida: Spinhaler (cromoglicato de sodio/monodosis). Rotahaler (salbutamol, beclometasona, bromuro de ipratropium/monodosis). Diskhaler (salbutamol, beclometasona, salmeterol/multidosis). b) Con sistema de medicin volumtrico: Turbohaler (terbutalina, budesonida/multidosis). Diskus (fluticasona, salmeterol/multidosis).

Aerosoles mediante el inhalador dosis-metrada

Este sistema posee una canistra o cartucho presurizado, receptculo metlico donde se almacena el medicamento en forma de partculas pequeas en una atmsfera de gases (propelentes) a presin que, luego de ser liberados (puff) lo impulsarn hacia el exterior permitiendo la dispensacin directa de una cantidad determinada, en forma de aerosol a presin o spray. La canistra est alojada en un contenedor plstico, que dispone de una boquilla que gua directamente el chorro del gas medicamentoso expulsado hacia la boca. En algunas circunstancias, como veremos a continuacin, es necesario disponer de un espaciador o cmara, artilugio que se coloca entre la canistra y el paciente con el objetivo de suprimir las limitaciones de una mala coordinacin inspiracin-puff y con otras ventajas adicionales, siendo su empleo en varias situaciones opcional y en otras obligado (esquema 20).
Esquema 20 PRINCIPALES COMPONENTES DEL IDM Canistra

Carcaza plstica

Boquilla

Caractersticas tcnicas Los IDM, introducidos desde la dcada de 1960, siguen perfeccionndose cada ao y muy en breve se espera la desaparicin de los propelentes de

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clorofluorohidrocarburo, incriminados en la contaminacin atmosfrica y en el adelgazamiento de la capa de ozono de la atmsfera, aunque el efecto de estos agentes en farmacologa no es cuantitativamente importante.18 Las principales ventajas tcnicas de estos dispositivos residen en su reducido tamao, facilidad de uso, la limpieza es muy sencilla y no requieren mantenimiento. La mayora de las veces las partculas salen de la boquilla del IDM a 70 millas/h, velocidad a la cual, la mayora de las partculas del medicamento chocan en la parte posterior de la garganta (a veces con efectos locales negativos) y luego son deglutidas (en el caso de algunos glucocorticoides inhalados, favorece la produccin de efectos sistmicos, potencialmente adversos). Slo alrededor de 10 % entra en las vas areas (efectos teraputicos).109 Los equipos ms comnmente empleados deben ser conocidos al detalle en sus componentes, su funcionamiento tcnico, y de las formas particulares de su utilizacin. El xito del empleo de los IDM para suministrar las medicaciones en el asmtico depende de una correcta tcnica; baste recordar que existen preocupaciones de que su empleo en el asma, dejando a un lado el frmaco que se administra, y no obstante que facilite la administracin de elevadas dosis, se incrimina como responsable de muchas de sus complicaciones, contrastando con la aparente falta de riesgos con el uso de los nebulizadores.18

Est demostrado que, con una ptima tcnica, aproximadamente 12 a 15 % de la droga de 2 puff es entregada a los pulmones, cantidad suficiente para lograr una broncodilatacin mxima con un mnimo de efectos indeseables colaterales; en comparacin con la dosis requerida en un nebulizador, la utilizada en el IDM para producir el mismo grado de broncodilatacin es de 6 a 19 veces menor. Dolovich y colaboradores han sealado que esta entrega puede elevarse cuando el IDM es sostenido hacia arriba, a unos 4 cm de la boca abierta, significando esta mejora la reduccin del choque de la droga tanto en la boca como en la faringe. Al finalizar la tcnica se impone la limpieza del equipo para garantizar su ptimo funcionamiento y la prevencin de algunos accidentes (cuerpos extraos, contaminacin de las vas areas con polvo y bacterias). Se recomienda no exponer la canistra a una temperatura mayor de 49 C ni emplearla cercana al fuego, puncionarla, tirarla al fuego o al incinerador porque puede provocar su explosin. Si se utiliza por primera vez o por no haberse empleado el equipo durante un perodo prolongado, oprima el IDM hacia el aire para precisar su funcionamiento. Las reglas para el empleo correcto de los IDM son las siguientes:25,109,233,344,410,411 1.Preparativos para aplicar la tcnica: a) Insertar el cartucho metlico (canistra) dentro del contenedor plstico, de forma completa y firme, retirando la tapa preventiva de polvo, e inspeccionar la porcin que va a ir a la boca en busca de cuerpos extraos. b) Sostener el IDM con la mano ejecutante, con el dedo ndice tocando el fondo de la canistra y el pulgar la base de la boquilla, y agitar el frasco varias veces en sentido vertical, inmediato a su empleo. c) Espirar lento y lo ms profundamente que pueda, evitando hacerlo hacia el interior del inhalador para no tupir la vlvula, y con el IDM an en posicin vertical, colocarlo en la boca segn lo practicado previamente: Boquilla (o un espaciador unido a la boquilla) entre los dientes, cerrando los labios alrededor de esta pieza (recomendado para los agonistas 2-adrenrgicos), con la lengua por debajo de la abertura. Boquilla entre 3 y 5 cm (2 travs de dedo) de la boca abierta (recomendado para los GCI). 2.Aplicar la tcnica (iniciar la inspiracin, retener la respiracin): a) Llevar la cabeza hacia atrs (como un tragaespada) e iniciar una inhalacin LENTA y PROFUNDA y, a un tiempo presionar la canistra (se oye 1 puff), continuando la inspiracin hasta completarla (total 5 o 6 s).

Tcnica de empleo de los inhaladores a dosis-metrada

Emplear bien el inhalador a dosis-metrada exige cumplir varios requisitos y seguir secuencialmente los pasos que se recomiendan. Con ello se logra una mayor entrega de la droga a los pulmones, menos efectos secundarios y, en alguna medida, ciertas ventajas econmicas. Los mayores determinantes de la cantidad mxima y sitio de deposicin de las partculas en el pulmn son: 1.El nivel de inhalacin desde el IDM debe ser lento, ya que el volumen pulmonar al momento de la inspiracin es menos importante; por ello muchos autores recomiendan comenzar la inhalacin a nivel de la capacidad funcional residual, esto es, el volumen pulmonar al final de una espiracin normal, coincidiendo con la apreciacin que hacen los propios pacientes al afirmar que una exhalacin rpida y forzada hasta alcanzar el volumen residual provoca tos y broncospasmo, o uno de estos. 2.La respiracin debe detenerse por lo menos de 6 a 10 s para favorecer que las partculas de la medicacin se asienten en el pulmn.

162

b) Si emplea una cmara espaciadora de apoyo primero haga el disparo del IDM y a los 5 s comience a respirar lentamente. c) Contener la respiracin entre 8 y 12 s (conteo mental, lento, hasta 10; mientras, suprima la presin del dedo ndice y retire la boquilla (o el espaciador) de la boca. 3.Concluir la tcnica (exhalacin): a) Exhale el aire tan lento como le sea posible, con los labios bastante cerrados 4.Pasos complementarios: a) Si le han indicado 2 puff, esperar ms de 1 min y comenzar nuevamente desde el punto 2 hasta aqu. En caso contrario colocar la tapa antipolvo. b) Limpiar el IDM diario o cada pocos das, en particular, si se detecta polvo medicamentoso alrededor del orificio de salida; para ello remueva la canistra, lave slo la boquilla y la tapa con agua tibia. No sumergir la canistra en el agua. c) Agtela para que suelte el exceso de agua y pngala a secar durante la noche. Cuando est bien seca coloque de nuevo la canistra y la tapa antipolvo.

mento inhalado choque con la parte posterior de la garganta y se deposite ah y no en las vas areas. 4.El mtodo preferido para entregar la medicacin inhalada por muchos pacientes es sostener el IDM a 2 in frente a su boca abierta. Hay que instruirlos de que comiencen una lenta y mxima inhalacin al mismo tiempo que dispara la canistra. 5.Enfatizar que luego debe sostener la respiracin (apnea) por un conteo de 10 y posteriormente exhalar tan lentamente como sea posible. 6.Explicarle que si inspira o espira rpidamente entrar al pulmn menos medicamento y por ello no obtendr los beneficios del medicamento. 7.Los resultados de la entrega de la droga son aumentados si espera unos minutos entre cada inhalacin. 8.Estimule al paciente explicndole que obtendr mejores controles de los sntomas si emplea el tiempo necesario para realizar lo recomendado por el uso correcto del IDM. En caso de que el paciente no aprenda adecuadamente los pasos explicados se hace necesario emplear diferentes mtodos alternativos, como son los espaciadores, los reservorios o la colocacin directa del IDM.

Enseanza del empleo de los inhaladores a dosis-metrada

Si bien el empleo de los espaciadores mejora los resultados del IDM, ello no suprime la responsabilidad del mdico y la enfermera de ensear correctamente al paciente sobre el uso y de reexaminar la tcnica que emplea en prximas visitas. Con la eleccin del dispensador ms adecuado no finaliza el proceso; el paso siguiente consiste en explicar el mecanismo de administracin del frmaco e instruirlo correctamente en el procedimiento ms adecuado a su caso. Estos aspectos no slo deben explicarse en detalle, sino que debern ser entregados por escrito para que puedan repasarse y practicar en el domicilio.408 No hay dudas que al empleo exitoso de los IDM se opone el mal manejo de los mismos, hecho considerado como la causa ms frecuente del fallo del tratamiento del asma. A su vez, se acepta que no es fcil hacer comprender al paciente la importancia de emplear correctamente el IDM, por lo cual se impone un chequeo frecuente a la tcnica empleada. Para lograr los mejores resultados tcnicos al emplear el IDM se recomiendan los pasos educativos siguientes a seguir por el docente: 1.No presuponga que el paciente entiende algo a cerca de como las drogas inhaladas actan. 2.Explquele que el objetivo es lograr que el medicamento penetre en los pulmones. 3.Hgale entender que para lograrlo es necesario que lleve la cabeza hacia atrs al momento de inhalar (use la analoga de un tragador de espada) y que si lo hace mirando hacia adelante solo lograr que el medica-

Errores ms frecuentes al aplicar la tcnica de los inhaladores a dosis-metrada

Utilizar el IDM parece simple pero, en realidad, son empleados incorrectamente por un significativo nmero de pacientes (cerca de 70 %), incluso luego de repetidas enseanzas (de 10 a 20 % de pacientes, en particular los muy jvenes y ancianos, no pueden aprenderla) y ello se expresa por una menor cantidad de medicamento entregada a sus pulmones. A manera de resumen se sealan los ms frecuentes errores que comete el paciente al emplear los IDM, estos son:109,409 1.Omitir la maniobra de agitar el IDM previo a su empleo. 2.Posicin incorrecta de la cabeza al inhalar (habitualmente mira al frente y no hacia arriba). 3.Sellaje incompleto de la boquilla por los labios del paciente (en tcnica cerrada). 4.Insuficiente exhalacin inicial (la inspiracin debe comenzar a partir de haber logrado el nivel de la capacidad funcional residual). 5.Inhalacin excesivamente rpida y amplia, incrementando la deposicin (la maniobra de inspirar es lenta: debe demorar unos 5 o 6 s, con un flujo menor de 1 L/s). 6.Mala coordinacin mano-pulmn o dificultad de coordinar el disparo de la canistra con la maniobra de inspiracin (resulta el mayor defecto o limitacin tcnica). Se manifiesta cuando realiza el disparo antes de empezar la inhalacin o justo en el momento de su

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inicio, incumpliendo la secuencia correcta de pasos: INSPIRACIN DISPARO INSPIRACIN

Empleo del inhalador a dosis-metrada con autodisparo

Uno de los principales puntos de error en el procedimiento de utilizacin de los IDM convencionales es la falta de sincronizacin entre la activacin de la canistra y la maniobra de inhalacin, representada habitualmente por una maniobra de disparo prematura a la inspiracin. Una de las soluciones, ya comentadas, es el empleo de cmaras de inhalacin (espaciadores), pero tambin vimos que su tamao las relega a un uso casi exclusivo domiciliario; entre las soluciones encontradas para subsanar este inconveniente estn los dispensadores de polvo seco (abordados a continuacin) y los nuevos dispositivos presurizados con autodisparo, disponibles desde 1989:412 1.Autohaler (nombre comercial Novahaler). 2.BOA (Breath Operated Activator), comercializado como Olfex Bucal.

7.Falla en sostener la respiracin (apnea forzada) por poco tiempo (lo ptimo: 10 s) despus de dejar de inhalar. 8.Realizar 2 o ms disparos en cada ocasin (favorecido por el diseo del IDM), con lo que el aporte de frmaco pulmonar puede disminuir sensiblemente. Lo correcto es 1 puff de cada vez y se repite segn necesidad o indicacin, al minuto. 9.Escaso tiempo dedicado a aprender el empleo correcto del IDM. 10.Errores por trastornos de la personalidad y estados de nimo. Esta informacin no nos debe dar la falsa impresin de que los errores en el empleo de los IDM son insuperables. Una buena educacin tcnica permite solucionar estas situaciones; por tanto, no es bice para que el mdico deje de ensear a su paciente como lograr el mximo de efectos con la menor dosis de medicacin.

Tcnica de empleo del autohaler

1.Elevar el gatillo superior (ponerlo en posicin vertical) para colocar en tensin el sistema valvular. 2.Sujetar el equipo por el cuerpo (diferencia con el IDM convencional), no tapando la rejilla con los dedos, ya que es la zona por donde entra el aire que el paciente inhala. 3.Continuar con la tcnica habitual ya descrita (agitarlo, espiracin, etc.). 4.Al finalizar, guardar el dispositivo con el gatillo en posicin horizontal. 5.Para la limpieza sacar el cobertor plstico de la boquilla, se lava con agua corriente, se elimina el exceso de agua y se seca. Ventajas de los inhaladores a dosis-metrada tipo autohaler Estos dispositivos aportan sobre los IDM convencionales, la eliminacin de los problemas derivados de la coordinacin entre el disparo y la inspiracin, ya que se activan automticamente una vez iniciada la maniobra de inspiracin por parte del paciente. El sistema dispone de un cartucho presurizado, similar al convencional, al que aade un sistema valvular situado en la zona de la pieza bucal (boquilla), junto al activador de la canistra y permite que la emisin del aerosol se inicie con la maniobra de inspiracin. El aire inspirado entra en el equipo a travs de una rejilla situada junto a la vlvula y levanta una cortina que activa al sistema. El equipo utiliza un envoltorio plstico compacto, con la canistra en su interior y un gatillo en su parte superior. Las ventajas de este sistema se presentan a continuacin:409,412 1.Minimiza el problema derivado de la mala coordinacin disparo-inspiracin.

Principales inconvenientes del empleo de la tcnica de inhaladores a dosis-metrada

No obstante, los estudios actuales equiparan los resultados obtenidos con el empleo de los IDM con el de los broncodilatadores por va oral, esta tcnica tiene algunos inconvenientes que, unidos a una incoordinacin con el tiempo inspiratorio y una evidente inhabilidad en el empleo del IDM por parte del paciente, son los principales factores que facilitan que se produzca un inadecuado patrn de deposicin de las partculas aerosolizadas. Los principales inconvenientes se exponen a continuacin:142,365 1.Interrupcin de la maniobra de inspiracin a causa del efecto fro-fren (baja temperatura del gas propelente) que provoca crisis de tos o sntomas locales desagradables. 2.Tcnicamente resulta muy engorrosa para pacientes con deformaciones en las manos, sobre todo por artropatas deformantes, en particular, al momento de activar el dispositivo (disparo). 3.Diseo que facilita realizar 2 o ms disparos en cada maniobra. 4.El equipo no dispone de control de las dosis utilizadas o de las que quedan en el dispositivo. 5.Dao a la capa de ozono por los propelentes. 6.En contra de este sistema teraputico est el argumento de que las pequeas dosis que entrega la nebulizacin hacia las vas areas centrales, no alcanza nunca la periferia de los pulmones.

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2.Facilita su utilizacin por pacientes con limitaciones funcionales de las manos, por ejemplo, osteoartritis deformante y otras artropatas. 3.Favorece su empleo por parte de nios, ancianos y pacientes muy limitados al ser activados con flujos inspiratorios bajos (de18 a 30 L/min), de fcil alcance por estos pacientes. 4.Slo puede administrarse una dosis por cada maniobra de inhalacin. 5.Son prcticamente silenciosos y cmodos de llevar y usar. 6.El aporte pulmonar del frmaco es de 20 %. 7.Puede ser utilizado con cmara espaciadora (con adaptador de canistra universal tipo Aerochamber o Aeroscopic).

Esquema 21 SISTEMA DE IDM- AUTODISPARO TIPO AUTOHALER (NOVAHALER )

Gatillo recogido

Tcnica de empleo del sistema activador operado por la respiracin

El sistema de autodisparo conocido como BOA (breath operated activator), se diferencia del anterior por tener el sistema valvular en la parte superior del sistema y elimina el gatillo activador, funcin que est reemplazada por el cobertor de la pieza bucal. Al desplazarlo, el dispositivo valvular se activa para poder generar el aerosol al iniciar la maniobra de inspiracin, siendo las maniobras de inhalacin iguales a las sealadas anteriormente. Para limpiar el sistema se giran las dos partes del envoltorio plstico para sacar la canistra presurizada. Se lava con agua corriente la parte inferior de la boquilla, no mojando la parte superior donde se encuentra el sistema valvular. Puede ser utilizado con cmara espaciadora tipo Volumatic. En estos dispositivos se comercializa la beclometasona y la budesonida, a dosis de 250 y 200 g respectivamente (esquema 21). 540 Inconvenientes del inhalador a dosis-metrada con autodisparo Los principales inconvenientes de estos equipos son prcticamente los mismos sealados con el empleo de los IDM convencionales:178,409 1.Desconocimiento de la dosis de medicamento pendiente de emplear. Precisan ser agitados previo al empleo. 2.Interrupcin de la inspiracin por el efecto fro-fren, aunque con menor impacto que en los otros IDM dado que su diseo proporciona una dispersin del frmaco en lugar de un chorro. 3.Activacin temprana. Se debe realizar igualmente una apnea posinspiratoria. 4.Irritacin de la garganta por los propelentes, conservantes y estabilizantes. 5.Posibilidad de que entre polvo en la rejilla del sistema BOA que no est protegida. 6.En ningn caso la canistra presurizada original puede

ser sustituida por otra, ya sea del mismo frmaco u otro distinto. En caso de utilizar 2 o ms inhalaciones deber activarse el sistema antes de iniciar cada una de las maniobras de inspiracin, bajando y subiendo el gatillo en el sistema Autohaler o cerrando y abriendo el cobertor bucal del equipo en el sistema BOA (Olfex Bucal).

Determinacin de la cantidad de puff empleados mediante el inhalador a dosis-metrada

Es importante recordar desechar el IDM despus de haber efectuado la cantidad de inhalaciones marcadas por el fabricante, ya que la cantidad exacta de medicamento en cada inhalacin no puede ser garantizada despus de superar este punto. Un mtodo fcil para calcular la cantidad de producto que an queda, se obtiene al introducir el frasco en un recipiente con agua y observar la posicin de flotacin que adopta: cuando el frasco est en la posicin 1/4 afuera es decir, casi en la superficie, seala que hay que renovar el inhalador o consultar al mdico; este mtodo, si bien no es aceptado como confiable, brinda una idea aproximada y es un paso para mejorar este aspecto con tanta frecuencia olvidado o ignorado. Desgraciadamente, en otras ocasiones, muchos pacientes creen saber cuando sus IDM estn vacos simplemente disparando el IDM hacia el aire o probando la medicacin, acciones ambas totalmente errneas.

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Un mtodo confiable, aunque algo laborioso, para determinar cun lleno est su IDM es contar el nmero de puff utilizados y restarlo del total que contiene la canistra. En la prctica se prefiere dividir el nmero de puff que contiene la canistra (sealado en la etiqueta) entre el nmero de puff que se autoadministra por da, lo que dar el total de das que debe durar el producto del envase. Por ejemplo, si seala en su lateral que contiene 200 puff y emplea 8 puff/da, divdalos y 25 ser el total de das que debe durarle la canistra. Luego de ello se hace un calendario para sealar la fecha de terminacin o se escribe en la etiqueta de la canistra (cuadro 26): 26

inhalacin, insertado entre la boquilla del equipo y la boca del paciente. Los espaciadores pueden tener varias longitudes y formas, lo que facilita incrementar la sincronizacin y una mejor entrega de las partculas. Se clasifican en 3 grandes categoras (esquema 22): 68,408 1.Sin vlvulas (Azmacort/triamcinolona y el Brethancer/terbutalina). 2.Con vlvulas unidireccional (Inhal-Aid/700 mL/ espirmetro, AeroChamber/145 mL adaptable a todos los IDM disponibles, Nebuhaler, Volumatic, Fisonair). 3.Saco plstico colapsable (InspirEase/700 mL) adaptable a todos los IDM disponibles.
Esquema 22 DIFERENTES TIPOS DE ESPACIADORES

Cuadro 26
Frecuencia de cambio de la canistra del inhalador a dosis-metrada Nmero de puff/da Nmero de puff por canistra
60 120 200 240 Tiempo de duracin de la canistra (das) 2 4 6 8 10 12 30 15 10 7* 60 30 20 15 12 10 100 50 33 25 20 16* 120 60 40 30 24 20

(*): No aplicar los restantes porque pueden no contener la suficiente medicacin.

Espaciadores
La mayora de los autores siguen considerando la administracin de medicamentos mediante IDM como la mejor, pero ciertas situaciones determinan que sea difcil aprender adecuadamente la tcnica de empleo. Cerca de 20 % de los asmticos, incluidos muchos nios, mayores de edad y pacientes discapacitados, no lo logran y, a su vez, 70 % de los pacientes sin limitaciones fsicas no los utilizan bien, a veces por una enseanza inadecuada, una pobre coordinacin o el olvido; esto provoca variaciones de la tcnica que afectan la entrega del medicamento. En condiciones ideales solamente 15 % del medicamento inhalado alcanza los pulmones y con una inhalacin rpida o una respiracin sostenida por poco tiempo puede reducirse la deposicin en los pulmones a menos de 10 %.410 Mucho de estos defectos tcnicos inherentes al IDM se reducen con el empleo de un dispositivo, conocido como espaciador, cmara de sostenimiento, o cmara de

Espaciador sin vlvula

Son los ms simples suministros, por ejemplo, el del Azmacort (triamcinolona) y el del Brethancer adaptado al Brethaire (terbutalina). Ninguno tiene cmara de suspensin, por lo que la inhalacin debe ser adecuadamente coordinada en tiempo con la actuacin del IDM; slo es de utilidad moderada en la correccin de los problemas de incoordinacin mano-pulmn, facilita que cierta cantidad del aerosol escape a travs del tubo abierto luego de la actuacin de la canistra. Son pequeos y colapsables, facilitando el traslado en un bolsillo. Se debe instruir al paciente que muerda el espaciador y selle sus labios sobre el tubo (un nmero sorprendente de pacientes rutinariamente aerosolizan ms sus dientes que las vas areas). Luego que haya activado la canistra, inhalar lentamente y expirar varias veces sin quitar el espaciador de su boca.

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Espaciador con vlvula unidireccional

Este es un dispositivo ms elaborado. Puede ser en forma de cono, capaz de aguantar la medicacin en la cmara, facilitando un tiempo ms prolongado para inspirar, a la vez que el aire exhalado no puede reentrar en la cmara. El Inhal-Aid es un espaciador de este tipo, de 700 mL, equipado con una vlvula de una sola va, que facilita que funcione como una cmara de sostenido. Este aspecto, ms la presencia de un espirmetro de incentivo para ayudar al paciente a controlar su flujo inspiratorio, hace este dispositivo muy til para pacientes con problemas en la coordinacin. Su mayor desventaja es su tamao que lo hace poco portable en comparacin con otros espaciadores. Existe el espaciador o reservorio con vlvula unidireccional en forma de tubo, por ejemplo la Aero-Chamber, un tubo rgido de 145 mL, con una vlvula unidireccional que se abre slo cuando el paciente inhala; el mayor componente es un saco reservorio o cmara que sostiene la medicacin mientras el paciente inhala y exhala lentamente 2 o 3 veces, con lo que minimiza los problemas de coordinacin mano-pulmn. Este equipo reduce grandemente la deposicin orofarngea del producto y facilita la broncodilatacin. Se adapta a todos los IDM comerciables disponibles.410 Adems del espaciador en forma de un tubo flexible de 10 cm de largo unido a un dosmetro de terbutalina, existen otros IDM con espaciadores-vlvulas; por ejemplo: Nebuhaler (Astra), Volumatic (Allen and Hanburys), FISONair (Fisons).408,413,422

la coordinacin mano-pulmn no es necesaria. Es bueno aclarar que la popularizacin de estos espaciadores no significa su generalizacin, ya que la gran mayora de los pacientes realizan adecuadamente sus acciones a partir del IDM.109,409,410 Se pueden resumir las ventajas de emplear los espaciadores de la forma siguiente: 1.Reducen la necesidad de sincronizar la inspiracin con el disparo que libera la medicacin desde el IDM, muy conveniente para los nios pequeos y pacientes con una limitacin severa del flujo areo. 2.El chorro de aerosol se retarda en virtud del aumento de la distancia entre el IDM y la boca del paciente, con lo que remueven gran cantidad de partculas de desplazamiento rpido que normalmente podran chocar con la parte posterior de la garganta, lo cual facilitara que ms partculas penetren y se depositen por un mecanismo de sedimentacin en las vas areas distales, con una mayor distribucin pulmonar perifrica de la droga, aunque no realice del todo correctamente la maniobra de inhalacin, lo que facilita una mejor respuesta clnica. 3.En la medida que reduce el impacto y la deposicin orofarngea de la droga, previene o reduce la irritacin farngea y la ronquera (con mejora dramtica), adems de minimizar el sabor no agradable del producto. Esta es una ventaja particularmente significativa en el caso de empleo de los glucorticoides inhalables, ya que, adems de reducir el riesgo de efectos adversos sistmicos, al disminuir la cantidad de droga impactando en la orofaringe, tambin disminuye la incidencia de candidiasis. 4.El tiempo gastado en el espaciador facilita que los propelentes del IDM se vaporicen en pequeas partculas de aerosol, lo cual favorece su deposicin en las pequeas vas areas y se reduzca la ubicacin farngea.

Saco plstico colapsable

Constituye otro tipo de espaciador, de unos 700 mL, no tiene vlvula, pero su boquilla contiene una caa cuya vibracin produce un tono agudo a flujos inspiratorios superiores a 0,3 L/s, alertando con ello al paciente de lo excesivamente rpido de su inhalacin. Parecen ser efectivos en facilitar la entrega del aerosol a pacientes con incoordinacin mano-pulmn. Este equipo se adapta a casi todos los IDM disponibles. Ejemplo de este espaciador es el InspirEase. Su mayor desventaja es que el saco plstico debe ser reemplazado cada 2 o 3 semanas, hacindolo ms caro que otros a largo plazo.408,410

Desventajas de los espaciadores

Tambin los espaciadores tienen desventajas que no pueden ser soslayadas, con lo cual se ratifica que su generalizacin depende de numerosos factores ventajosos, ya sealados, y de tener en cuenta sus desventajas, como son:233,414,415 1.El tamao de los espaciadores, en particular, en su variante de cmaras de inhalacin, es grande, lo que dificulta su transporte. 2.La existencia de cmaras nicamente adaptables al dispensador de cada fabricante, es un inconveniente importante que obliga al paciente disponer de varios dispensadores y varias cmaras, aunque algunos modelos traen adaptador universal. 3.La demora en inhalar a travs de un espaciador Volumatic y el uso de mltiples puff provoca una dis-

Ventajas del empleo de los espaciadores

Estos artilugios pueden ofrecer numerosas ventajas. En general, el espaciador se viene haciendo de uso muy popular, porque le permite al paciente respirar normalmente y disparar la canistra para entregar el aerosol dentro de la cmara, donde la droga se mantiene en suspensin por varios segundos, facilitando su extraccin mediante inhalacin con un volumen corriente normal o con una inhalacin profunda; en ese momento

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minucin considerable en la entrega del producto a los pulmones, con una reduccin, a su vez, de hasta el doble en la bioabilidad pulmonar (casi 25 %). 4.La electricidad esttica depositada en las paredes del material plstico de la cmara, provoca aumento de la adherencia de las partculas a esta superficie, hecho que determina una limitacin en la entrega del producto (hasta 20 %). Adems, influye negativamente en el flujo areo y retrasa la entrega de la droga mediante la demora del flujo de gas continuo por 1; 5 o 20 s despus de cada actuacin del IDM (en los espaciadores con corriente esttica reducida, el volumen y la forma parecen ser factores ms importantes). 5.Para reducir la corriente esttica se hace necesario fregar estos espaciadores Volumatic con detergente ligero o uno inico, actuando como un forro antiesttico, se reducen los efectos de esta carga esttica. Tambin para evitarlo se construyen cmaras en material de aluminio. 6.Un bajo flujo retrasa el vaciado del espaciador y mltiples disparos determina una disminucin de la entrega por el espaciador.

Esquema 23 EMPLEO DEL ESPACIADOR VOLUMATIC

Tcnica de empleo de espaciadores

La cantidad de droga entregada al paciente por los IDM puede variar grandemente, incluso a travs de los espaciadores. En funcin de optimar esta cantidad resulta recomendable introducir la droga dentro del espaciador mediante varios puff, seguido cada una por una inhalacin. La demora entre la actuacin del IDM y la inhalacin, debe ser la menor para reducir la carga esttica. El empleo del espaciador tipo Volumatic exige los pasos siguientes (esquema 23):416,419 En el caso de las populares cmaras espaciadoras el empleo trae como consecuencia pasos muy detallados, de manea que se puedan lograr los resultados esperados (esquema 24):
. Preparar el IDM para ser disparado (retirar la tapa, agitarlo y conectarlo al espaciador . Poner la boquilla del espaciador en la boca. . Presionar el IDM una vez. . Hacer una inspiracin profunda y lenta. . Detener la respiracin por unos 10 s. . Luego exhalar a travs de la boquilla. . Inspirar nuevamente (no presione el IDM). . Retirar el espaciador de la boca. . Esperar unos 30 a 60 s antes de hacer una segunda inhalacin si ha sido indicada.

Dispensadores de polvo inhalable

Hasta ahora hemos hablado de aerosoles hmedos, o sea, aquellos que emplean un medicamento vehiculizado en un lquido apropiado, el cual se suministra mediante una sobrepresin o no y hemos visto como numerosos pacientes son incapaces de utilizarlos adecuadamente. Tambin se ha demostrado que la entrega de la dosis a partir de los IDM es variable, por lo tanto existen posibilidades de subentrega o sobrentrega, ambos con riesgos asociados. De estos pacientes 95 % pueden resolver satisfactoriamente estas limitaciones utilizando los inhaladores de polvo seco tipo turbina, especficamente diseados para la entrega de la droga a los pulmones. Por las limitaciones sealadas para los IDM se desarrollaron los dispensadores de polvo inhalable (DPI), especficamente diseados para la entrega de la droga a los pulmones en ese estado. Hasta ahora ha sido difcil asegurar una dosificacin consistente, pero la nueva ge-

Indicaciones de los espaciadores

Existen especiales circunstancias que hacen conveniente emplear los espaciadores; por ejemplo: 1.Pacientes con pobre coordinacin mano-pulmn, esto es, que no pueden coordinar la accin del IDM (mano) con la inspiracin (pulmn). 2.Pacientes que estn dbiles para maniobrar el equipo, provocando con ello que menos de 10 % de la droga inhalada llegue a las pequeas vas areas. 3.Nios pequeos, con dificultad para utilizar el IDM o para calcular la ubicacin del equipo cercano a la boca. 4.Pacientes con hipoxia persistente, disnea e incapacidad para sostener la respiracin. 5.Dficit intelectual o neurolgico en adultos. 6.Siempre que se empleen soluciones con esteroides.

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Esquema 24 EMPLEO DE LAS CMARAS ESPACIADORAS

1. La cmara en posicin cerrada.

neracin de dispositivos introducidos en el mercado ofrecen la posibilidad de entregar submilgramos de la droga durante toda la vida til del dispositivo (aunque puede reducirse la precisin al medir un volumen pequeo, por ejemplo, una dosis de 50 g) y a travs del rango de tasas de flujo de inhalacin que pueden ser logrados por los pacientes asmticos. El principio de los dispensadores de polvo inhalable se basa en que su fuente de energa es la propia inspiracin del paciente. Se trata de una unidad plstica, que facilita la inhalacin del producto presentado en micropartculas de polvo contenidas en un receptculo, cpsulas o blister, y que facilitan el producto como dosis nica o como multidosis. El polvo inhalado puede ser la droga exclusivamente o en forma alternativa, una mezcla de la droga y un portador (lactosa, por ejemplo), lo que facilita la medicin ms precisa por los mayores volmenes utilizados.

2. Retirar la tapa de proteccin de la cmara y cogerlo como muestra la figura.

Ventajas de los dispensadores de polvo inhalable

Las principales ventajas de los inhaladores de polvo son: 1.Propician mayor aporte pulmonar respecto a los dispositivos ya descritos, que alcanza 30 % con el turbohaler. 2.Facilidad de empleo (basta colocar el dispositivo en la boca y realizar una inspiracin profunda), es decir, no requieren ser agitados, no obligan a la coordinacin entre la maniobra de inspiracin y la produccin del aerosol (este es generado por el propio paciente al realizar la maniobra de inspiracin). Este aspecto es relevante, porque se considera que mientas menos pasos deba realizar el paciente ms fcil ser que recuerde la tcnica correctamente. 3.Resultan fciles de transportar y discretos a la hora de utilizar por su reducido tamao. 4.Hace innecesario la presencia de propelentes, en particular los fluorocarbonados, por lo cual no tienen efectos nocivos sobre la capa de ozono. 5.En el caso del turbuhaler no es necesario realizar una maniobra de espiracin previa (muy conveniente para los pacientes con una capacidad pulmonar pequea). 6.No es necesario realizar la apnea posinspiratoria. 7.La mayora de los equipos disponen de indicador de dosis, con lo que hay un control de la disponibilidad del frmaco en el dispositivo. Los inhaladores de glucocorticoides en polvo (GCPI) generalmente son considerados como fciles de inhalar, porque la activacin es iniciada por la propia inhalacin del paciente para crear un flujo de aire, el cual debe cumplir 2 funciones:

3. Agitar enrgicamente sin presionar.

4. Efectuar una expiracin completa y luego colocar la abertura o boca de cmara entre los labios bien cerrados.

5. Presionar con el dedo ndice sobre el inhalador e inspirar profundamente despus de unos instantes (es posible efectuar de igual forma otras respiraciones a travs de la cmara).

6. Al trmino de la inspiracin retener la respiracin lo ms que se pueda y volver a cerrar la cmara con la tapa protectora.

1. Extraer una dosis desde el dispositivo y llevarla a los pulmones del paciente.

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2. Hacer que el polvo inhalado forme una nube en rango respirable al asegurar que las partculas micronizadas (< 5,8 mm) de la droga se separen, unas de otras o del portador.

por la respiracin. Es un aparato simple, fcil de utilizar y la enseanza de su manejo es tan simple como la de los IDM. Los pacientes mayores de edad lo prefieren, porque encuentran muy fcil aprender la tcnica de empleo. Tcnica de empleo del rothahaler: 1.Abrir el dispositivo rotndolo en sentido de la flecha de indicacin (antihorario). 2.Introducir una cpsula en el lecho preparado al efecto (una sola capacidad). 3.Cerrar el equipo. 4.Oprimir los botones laterales para perforar la cpsula por presin. 5.Liberar los botones. 6.Colocar el dispositivo en la boca (entre ambas arcadas dentarias). 7.Cerrar bien los labios. 8.Inhalar rpidamente. 9.Retirar el equipo. 10.Mantener cerrada la boca por poco tiempo. 11.Exhalar el aire lentamente. El salbutamol (Ventolin), la beclometasona (Becotide) y el bromuro de ipratropium (Atrovent), utilizan este inhalador de polvo monodosis. El Berotec, ipratropium combinado con fenoterol, utiliza una variante del equipo, el FO2. Inhaladores multidosis Tambin existe el inhalador multidosis, preferido por los pacientes por el aspecto del sistema multidosis de 6 cpsulas que puede ser precargado en un dispositivo tipo masa de revlver. Existen 3 variantes de este dispositivo: Diskhaler Es un sistema de inhalacin de polvo que oferta mltiples dosis y ha probado su utilidad al resolver algunas de las dificultades asociadas con los aerosoles IDM. El equipo consta de: 1.Carcaza coloreada, con una tapa abatible y una aguja perforadora. 2.Cepillo para limpieza, situado en la parte posterior de la carcaza. 3.Protector del aplicador bucal coloreado. 4.Pieza deslizante blanca con un aplicador bucal. 5.Rueda blanca giratoria para sujetar el rotadisk, disco que contiene 8 pequeas capsulitas, blisters o alveolos (el del salmeterol slo tiene 4 con una dosis exacta de medicamento en forma de polvo y que despus de utilizado recarga un nuevo disco.

Limitaciones del empleo de los dispensadores de polvo inhalable

Los sistemas existentes acusan ciertas limitaciones, especialmente referidas al funcionamiento mecnico, consistencia de la dosificacin y el monitoreo de la dosis. Los principales inconvenientes de los dispositivos de polvo seco son: 1.Precisan un flujo inspiratorio generado por el paciente, lo que puede dificultar su utilizacin en nios menores de 5 aos o en pacientes muy obstruidos. Los dispositivos actuales lo superan por cuanto su demanda no est por encima de los 30 L/min, flujo que la mayora de los pacientes nios y ancianos pueden generar. 2.Una vez preparada no puede soplarse hacia el interior del dispositivo, ya que la dosis preparada al dispersarse, se perdera. 3.Como proporcionan nicamente el frmaco sin ningn estabilizante, colorante o preservante, el paciente no percibe la entrada del frmaco (visto de otra forma, puede ser una ventaja, porque as evita el posible efecto no deseado de algunos de estos aditivos).

Diferentes dispensadores de polvo inhalable

Estos dispositivos han evolucionado en dos direcciones:418-420 1.Los que ofertan una dosis premedida en la fbrica y dispensada en una unidad sellada bajo condiciones controladas; son ejemplos de estos: a) Inhalador spinhaler (Fisons)* b) Inhalador rotahaler (Glaxo)* c) Inhalador diskhaler (Glaxo)** d) Inhalador inhalator (Behringer)** e) Inhaladors diskus (Glaxo)** 2.Los que poseen un sistema de medicin volumtrico en el cuerpo del dispositivo, activado por el paciente para cada dosis, tales son: a) Inhalador turbohaler (Astra)** b) Inhalador easyhaler (Orion)**
(*) Monodosis; (**) multidosis.

Inhalador monodosis Rothahaler El inhalador monodosis rothahaler es un inhalador de polvo que ofrece una dosis nica premedida dispensada en una unidad sellada (cpsula), al ser accionado

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Tcnica de empleo del diskhaler: 1.Quitar el protector del aplicador bucal y comprobar que se encuentre totalmente limpio. 2.Sujetar la pieza deslizante blanca por las esquinas y tirar suavemente hasta que aparezcan las estras laterales de la pieza. 3.Presionar con dos dedos sobre las estras laterales y tirar suavemente de la pieza deslizante blanca hasta sacarla de la carcaza. 4.Colocar el rotadisk sobre la rueda giratoria con los nmeros hacia arriba. A continuacin introducir completamente la pieza deslizante blanca en la carcaza del diskhaler. 5.Hacer girar el rotadisk hasta que aparezca el nmero 8 (o el 4) en el agujero indicador. 6.Mover hacia fuera y hacia dentro la pieza deslizante blanca, sujetndola con dos dedos por las esquinas quedando listo para ser utilizado (el agujero indicado muestra siempre el nmero de dosis que quedan en el rotadisk). 7.Levantar la tapa, tanto como se pueda, hasta que est completamente en posicin vertical. Con ello debern quedar perforadas ambas caras del alvolo, con lo que la dosis de la droga se mezcla con la sustancia transportadora y puede ser inhalada, notndose cierta resistencia al perforar la cara superior y, sobre todo, la inferior. 8.Cerrar a continuacin la tapa abatible (no intentar levantarla si la pieza deslizante blanca no est totalmente encajada en el diskhaler o completamente fuera; por ejemplo, como cuando se est limpiando). 9.Expulsar tanto aire como razonablemente sea posible. 10.Acercar el diskhaler a la boca, mantenindolo horizontalmente y colocar con suavidad el aplicador bucal entre los dientes y los labios, pero sin morder. No tapar los orificios que existen a ambos lados del aplicador bucal. 11.Tomar aire despacio por la boca, tan profundamente como se pueda. 12.Contener la respiracin, sacar el diskhaler de la boca, y continuar sin respirar el mayor tiempo posible. 13.Girar el rotadisk hasta el siguiente alveolo, moviendo la pieza deslizante blanca hacia fuera y hacia dentro una sola vez, no perforando el alveolo hasta inmediatamente antes de la inhalacin, en que tendr que seguir los pasos anteriores desde el punto de perforacin. 14.Volver a colocar el protector del aplicador bucal. 15.Limpiar el equipo con el pequeo cepillo colocado en la parte posterior de la carcaza del diskhaler para retirar cualquier resto de polvo. Esta accin se ejecuta previo a insertar un nuevo rotadisk y exige sacar antes la pieza deslizante blanca y la rueda de la carcasa del diskhaler.

Desventajas y errores de su empleo Con independencia de que la inhalacin de la droga es simple, existen posibilidades de cometer serios errores, adems de existir varias desventajas con su uso, entre las que se encuentran:284 1.Su enseanza toma un tiempo considerable al paciente, especialmente a los de ms avanzada edad, que tienden a considerarlo un problema. Por ejemplo, ensear a pacientes ancianos el empleo del diskhaler lleva 16 min mientras que slo toma 10 aprender a utilizar el IDM y slo 6 min el inhalador FO2. 2.El proceso de recarga del diskhaler es bastante complejo. Cada rotadisk de salmeterol lleva 4 alveolos conteniendo el medicamento. Cuando el nmero 4 reaparezca en el agujero indicador significa que el rotadisk est vaco y que debe sustituirse por uno nuevo. 3.Dificultad en cargar el sistema en algunos pacientes. 4.Emplear el equipo sin la necesaria rotacin del carrusel o girar la rueda blanca con el rotadisk vaco. 5.Otra desventaja es que grandes cantidades del medicamento se depositan en la faringe. 6.Utilizar el mismo blister una y otra vez. 7.Exhalar a travs del equipo antes de inhalar (error ms comn e importante que, adems, malgasta la droga al dispersarla en el ambiente). Este dispositivo es utilizado en la presentacin del salbutamol (Ventolin), beclometasona (Becotide) y el salmeterol (Serevent) Turbohaler Es un sistema de entrega mltiple de polvo seco a los pulmones que, en el caso de los GCI, es aproximadamente 2 veces ms que con otros sistemas, con slo la mitad de la dosis. La eficiencia de su empleo depende de la generacin de un flujo inspiratorio adecuado; se ha cuestionado que los pacientes con una agudizacin de su asma podran ser incapaces de generar ese flujo, que est en el rango de los 30 L/min, aunque varios estudios demuestran que an los pacientes en franca exacerbacin son capaces de conseguir estos niveles de inspiracin, por tanto, de hecho no es un aerosol. Utilizan este equipo la terbutalina (Bricanyl) y la budesonida (Pulmicort).308,421 En este dispositivo la droga, en forma cristalizada, est contenida en un reservorio especfico sin estar mezclada con ninguna sustancia transportadora, por lo cual el paciente no experimenta ningn sabor ni sensacin especial al usarlo. El turbohaler (esquema 25) es preferido al diskhaler por la facilidad conque es cargado, la velocidad de empleo y el sabor, mientras que el segundo es preferido para monitorizar la dosis tomada. El flujo

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inspiratorio para inhalar con el turbohaler es algo menor que con el diskhaler. La ronquera es menos frecuente con el empleo del turbohaler que con el IDM conectado a un espaciador; sin embargo los niveles de cortisol srico son menos pronunciados con el empleo del espaciador unido al IDM que con el empleo de los inhaladores de polvo.
Esquema 25 EQUIPO TURBOHALER

extraer el inhalador. No utilizar agua para limpiar la boquilla. 8.La presencia de un primer signo rosado en la zona de aviso del equipo seala que quedan unas 20 dosis. El segundo indica que se encuentra totalmente agotado. 9.No gire innecesariamente la base porque, aunque no se ingiera, el marcador indicar como dosis usada. 10.El ruido que se aprecia al movilizarlo se debe a que en su base hay un producto desecante que lo causa (esquema 26). Errores al aplicar la tcnica A pesar de la sencillez de su empleo, existen tambin posibilidades de cometer errores, en primer lugar porque el funcionamiento del dispositivo est escondido para el usuario y la tcnica debe ser memorizada. Los principales son:15 1.Error en la rotacin de la base (inhalar sin haber realizado la rotacin completa del disco, rotar el disco sin estar sosteniendo el equipo en posicin vertical). Es bueno sealar que, aunque no se ingiera la dosis, el marcador indicar como dosis usada. 2.Exhalar a travs del aparato obstruyendo las tomas de aires. 3.Otros errores, que son ms comunes entre los pacientes ancianos porque, aunque la tcnica realmente es sencilla, para ellos conlleva numerosos pasos que no les resultan fciles memorizar. Diskus El inhalador diskus es el sistema ms moderno de entrega multidosis, conformado completamente de plstico que funciona a travs de un amplio rango de flujos de aire. Los mecanismos del dispositivo se exponen en el esquema 27. El empaque de la dosificacin, sellado dentro del inhalador, contiene una tira de aluminio de 60 blister, cada uno una unidad de dosis. Tiene 3 cualidades bsicas:418,420 1.Entrega de la dosis desde el dispositivo. 2.Medicin de la dosis. 3.Calidad de tamao de las partculas inhaladas. La fluticasona y el salmeterol vienen en dispositivos como el sealado. Tcnica de empleo del diskus: Resulta sorprendente la facilidad de empleo de esta nueva tcnica, no obstante, a primera vista, pudiera causar inseguridad por lo novedoso.

Tcnica de empleo del turbohaler:424 1.Destornillar la tapa de proteccin del turbohaler para retirarla. No tiene que agitar el equipo. 2.Sostener el turbohaler en posicin vertical y realizar un movimiento rotativo de la empuadura o base del equipo, en sentido horario (hacia la derecha, hasta el tope) y luego en sentido antihorario (a la izquierda) hasta or el caracterstico clic para obtener que una dosis sea retirada del reservorio de la droga y trasladada a la cmara de inhalacin, quedando preparada as la dosis a inhalar. 3.Exhale el aire con calma, sin acercar el turbohaler a su boca, para evitar respirar a travs del equipo. 4.Colocar el equipo en la boca, entre sus dientes. Inhalar profunda y vigorosamente a continuacin, sin necesidad de coordinar la inhalacin con la liberacin de la dosis. Esto determina que esta tcnica sea mucho ms simple que la empleada con los IDM tradicionales. 5.No es obligatorio sostener la inspiracin (fase de apnea), por lo que proceda a remover el Turbohaler de la boca y despus espirar. 6.Colocar de nuevo la tapa de proteccin del equipo y lavarse la boca con agua despus de terminar la tcnica. 7.Una vez por semana remover la boquilla para limpiarla con un pao limpio y luego volverla a colocar en su posicin original, por tanto, no hay que lavar ni

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Esquema 26 TCNICA DE EMPLEO DEL TURBOHALER

1. Destornille la tapa del Turbuhaler

2. Sosteniendo el Turbuhaler en forma vertical, gire la rosca de la base primero hacia la derecha (al tope) y luego a la izquierda, hasta oir un click caracterstico; ya est listo para usar.

3. Bote el aire sin acercar el Turbuhaler

a su boca.

4. Sostenga el Bricanyl Turbuhaler eentre sus labios y aspire profundamente.

5. Retenga unos segundos el aire. Repetir el proceso desde el punto (2) si se ha indicado ms de una dosis.

6. Indicador de dosis: cuando aparece en la ventana una marca roja quedan 20 dosis, cuando la marca roja alcanza el margen inferior ste est vaco.

Los pasos que el paciente debe realizar para su empleo se muestran en el esquema 28.

Nebulizacin a chorro (jet)

La aerosolterapia en el tratamiento del paciente asmtico tiene tal importancia, porque la gran mayora de los medicamentos utilizados en su tratamiento estn diseados para ser empleados por esta va. Hoy da la inhalacin de los broncodilatadores -adrenrgicos constituye la piedra angular en el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas, ya que logran estimular los diferentes -receptores distribuidos en la mucosa bronquial, incluso en el tacto respiratorio ms bajo. La nebulizacin mediante la tcnica de chorro o jet con boquilla, ha mostrado su eficiencia al lograr el de-

sarrollo de la accin de los broncodilatadores con muy pequeas cantidades de la droga en corto tiempo, lo cual significa que localiza los efectos en los pulmones y minimiza los efectos secundarios sistmicos de las catecolaminas. Por ello se emplean como el tratamiento de eleccin en pacientes con exacerbacin aguda, incluso en los cuadros severos de AB o de bronquitis crnica. Los pacientes que usan el IDM claman por el aerosol a chorro al llegar al cuerpo de guardia y lo consideran superior an cuando subjetivamente los IDM han fallado; tambin se emplean en las salas de hospitalizados, en nios mayores con problemas para utilizar los IDM o los inhaladores de polvo, en sujetos propensos a presentar crisis graves, as como en nios jvenes para facilitar la medicacin broncodilatadora, siendo de uso obligado en los menores de 2 aos, por lo que su empleo

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Esquema 27 MECANISMO DEL DISPOSITIVO DISKUS Boquilla (a) Soporte Rueda indexadora Cinta vacia Nivelador Base de la rueda Rueda indicadora de dosis Blister conteniendo la droga (b) Flujo de aire Blister Hendidura para el pulgar Caja externa Puerto de salida de la droga Tira retirada de cinta de Blister Cuerpo Rueda contractil

Esquena 28 PASOS QUE SE HAN DE SEGUIR PARA EL EMPLEO CORRECTO DEL DISKUS POSICIN DE CERRADO Al abrir el estuche, el diskus se encuentra en posicin de cerrado. Tapa integrada

Cinta enrollada

Posicin para el pulgar

Aire adicional

Boquilla

POSICIN DE APERTURA El diskus contiene 60 dosis protegidas de fluticasona propionato, en forma de polvo. Cada dosis es medida con exactitud y protegida en forma higinica. No requiere ni mantencin ni recarga. El contador de dosis del diskus indica cuntas dosis quedan disponibles. Los nmeros del 5 al 0 aparecen en rojo para advertirle que quedan pocas dosis para su medicacin.

Esquema (a): Se destacan los mecanismos internos del equipo (el equipo es desechable). Esquema (b): Se muestra la entrada adicional de aire que no debe ser ocluida.

Tapa integrada

Contador de dosis Lleno V aco 60 0

constituye una prctica comn, no obstante la mayora de los autores consideran que no ostentan ventajas significativas sobre los aerosoles dispensados por los IDM habindose demostrado actualmente que el empleo bajo supervisin de la tcnica, si es adecuada, es tan efectivo, tanto para adultos como para nios.344,410,422 La ubicacin del medicamento nebulizado en las vas areas puede variar de una persona a otra por diferencias en la geometra de ellas, o por enfermedades capaces de reducir el calibre de las mismas; por ejemplo, edema de la mucosa, secreciones bronquiales acumuladas; tambin las alteraciones en la distribucin del aire regional pueden provocar cambios en el patrn de entrega pulmonar de los aerosoles. Estas particularidades hacen obligado revisar esta tcnica con la finalidad de poder obtener de estas la mayor cantidad de frutos posibles. Los factores dependen tanto de las caractersticas del aerosol como del propio paciente. Los principales sealados son: las caractersticas fsicas generales, el patrn de inhalacin del paciente, factores dependientes del enfermo y osmolaridad de los aerosoles.

Posicin para el pulgar Boquilla Palanca El diskus es fcil de usar. Cuando requiera una dosis, tan solo siga las sencillas cuatro etapas que se ilustra a continuacin: 1. Abra. 2. Tire la palanca. 3. Inhale. 4. Cierre.

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CMO USAR EL DISKUS 1. Abra. Para abrir el diskus, sostenga la tapa integrada con una mano y coloque el dedo pulgar de la otra mano en el sacado lateral. Rote el cuerpo giratorio en sentido contrario a usted.

4. Cierre. Para cerrar el diskus gire el cuerpo giratorio hacia usted, hasta escuchar el click caracterstico de la posicin de cerrado. La palanca vuelve automticamente a su posicin original. El diskus se encuentra ahora listo para ser usado nuevamente.

2. Tire la palanca. Tome el diskus con la boquilla hacia usted. Tire la palanca en la direcin indicada hasta escuchar un click . En este momento el diskus est listo para ser usado. Cada vez que la palanca es accionada, una dosis queda disponible para su inhalacin. No tire la palanca de manera innecesaria para no malgastar las dosis.

Si se le han indicado dos inhalaciones, debe cerrar el diskus y repetir las etapas 1 a 4. 1. Mantenga seco el diskus. 2. Mantngalo cerrado cuando no lo use. 3. Nunca exale en el diskus. 4. Tire la palanca slo cuando est listo para su medicacin. 5. No exceda la dosis indicada. Mantenga fuera del alcance de los nios. 6. Para la limpieza de la boquilla del diskus utilice un pao suave y seco. 3. Inhale. Antes de iniciar la inhalacin, lea cuidadosamente esta seccin: Sostenga el diskus a distancia de su boca. Exale tan profundo como confortablemente pueda hacerlo. Recuerde: nunca exale en el diskus. Ponga la boquilla en sus labios. Inspire en forma uniforme y profunda siempre a travs del diskus, nunca a travs de su nariz. Saque el diskus de su boca. Contenga la respiracin alradedor de 10 s o lo ms que pueda en forma confortable. Exale lentamente.

Caractersticas fsicas generadas

Por definicin un aerosol est compuesto por partculas suspendidas en el aire. El tamao de la gota es resultante de hacer pasar el chorro de gas a travs de un lquido o cuando un lquido presurizado es descomprimido. El aerosol genera partculas en un rango de diferentes tamaos, las cuales son depositadas en las vas areas a partir de 3 mecanismos: impactacin, sedimentacin y difusin.233,410 Impactacin Las partculas mayores de 5 a 10 mm de dimetro son depositadas, fundamentalmente por inercia cuando

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chocan en un punto estacionario del rbol bronquial, donde la velocidad del aire es alta, lo que ocurre con mayor frecuencia en las vas areas superiores. Predomina la deposicin de partculas en la orofaringe, pero tambin en la trquea y conductos areos grandes. Un aumento del tamao de las partculas, de la densidad de la solucin, altos flujos inspiratorios o turbulencia en el flujo del aire hacen que aumente el choque de las mismas, incluso si las goticas inhaladas mayores de 8 m de dimetro, que se depositan en la orofaringe an bajo las mejores condiciones experimentales, tendrn muy pocos efectos broncodilatadores. Las ms pequeas tambin podran ser impactadas en la nasofaringe, orofaringe o en la gran va area proximal. Bajo estas circunstancias la inercia de las goticas es muy grande para mantenerse en suspensin mientras viajan a travs de los estrechos pasajes bronquiales. Sedimentacin Es el ms importante mecanismo comprometido en los aerosoles teraputicos, ya que gobierna la deposicin de las partculas en las reas de bajo flujo en las pequeas vas areas. Controlada por fuerzas gravitatorias, la sedimentacin tiende a afectar a las partculas que tienen un dimetro intermedio entre 0,5 y 5,0 m. Por ello cuando el dimetro de las goticas es > 8 mm le hacen ser efectivo (aerosol teraputico). Un adecuado sostn de la respiracin (10 s o ms) protege el tiempo necesario que necesitan las partculas para sedimentarse, a la par de una inhalacin lenta (unos 30 L/min). De todos modos, las goticas contenedoras del agente broncodilatador necesitan tiempo para mostrar sus efectos luego de asentarse en los bronquiolos. Difusin La mayora de los aerosoles contienen una proporcin de goticas menores de 1 m de dimetro, que se depositan slo por difusin (cuando el movimiento browniano causado por el choque de las molculas de gas, las impulse a contactar con la superficie alveolar o bronquial); es muy importante en la deposicin de las partculas menores de 0,1 m de dimetro, aunque su valor an no ha sido probado que sea clnicamente significativo en la administracin de aerosoles teraputicos, aunque se seala que, para una mxima penetracin perifrica y mayor contacto con los -receptores, la media del dimetro aerodinmico de las partculas aerosolizadas debe estar entre 1 y 5 m. En la prctica, casi todas esas goticas de tal tamao se mantienen suspendidas y son exhaladas sin haber entrado en contacto con la superficie bronquial.

La mayora de los equipos de aerosolterapia son diseados para que produzcan goticas con el adecuado tamao aerodinmico, esto es, ligeramente menor de 5 m de dimetro, tamao que es el que habitualmente tienen las partculas de la mayor parte de las formas de aerosoles. Resulta oportuno recordar que la nebulizacin a chorro o con boquilla produce el aerosol dirigiendo un chorro de gas a travs de un lquido. Para que pueda producir las goticas del tamao requerido, el flujo de gas debe ser adecuado, por ejemplo, para algunos nebulizadores puede ser superior a los 12 L/min; si se emplean flujos pequeos se corre el riesgo de que se produzcan gotas grandes que se depositan nicamente en la periferia; a veces, an con flujo preciso, muchas goticas resultan impactadas en el recipiente del nebulizador y con frecuencia, cuando el remanente del solvente se va evaporando, pueden quedar hasta ms de 1,3 mL de la dosis en el recipiente. La mayora de los nebulizadores producen una corriente de aerosol constante y si el sistema no est cerrado, la medicacin se pierde en la atmsfera cuando el paciente no lo est inhalando; cuando se utiliza una mscara facial se reduce la prdida, pero ello no mejora la deposicin perifrica pulmonar, puesto que una mayor cantidad de droga queda depositada en la cara o en la nasofaringe.

Patrn de inhalacin del paciente

En los momentos actuales se acepta que los beneficios que recibe el paciente con la aerosolterapia, estn ms afectados por el patrn de inspiracin del paciente y por la presencia de condiciones en el pulmn por debajo de lo ideal, que por otras variables. Por ejemplo, los niveles del flujo inspiratorio afectan el patrn de deposicin del aerosol; con flujos rpidos (mayores de 1,0 L/s) se produce turbulencia en la mayora de las vas areas, provocando que, an las partculas de 1 a 5 m de dimetro, se depositen en la superficie de las vas areas superiores; con flujos inspiratorios menores el flujo areo permanece laminar y las partculas son transportadas hasta la periferia del pulmn. De esta manera queda evidenciado que la inhalacin de drogas aerosolizadas pueden ocurrir a flujos inspiratorios menores de 0,5 L/s, que equivale a que una respiracin completa (desde una espiracin completa a una inspiracin completa) se realice en 6 a 10 s. Debe recordar que durante la aplicacin de este aerosol la medicacin nebulizada es inhalada continuamente mediante respiracin del volumen corriente o tidlico (VT), va mscara o pieza bucal y que grandes respiraciones determinan una mejor penetracin perifrica del aerosol, aunque no es necesario realizar una maniobra de capacidad vital (Cv) para obtener un mximo de efectividad. Una respiracin de 700 mL (a partir de la capacidad fun-

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cional residual, CFR) es adecuada y una respiracin completa, lenta, a partir de la CFR, es ms que adecuada si los dems factores son ptimos. Factores dependientes del paciente El flujo areo en los pulmones de pacientes con enfermedades pulmonares es menor que en aquellos que tienen un rbol traqueobronquial normal. En esta situacin el aerosol con frecuencia es distribuido pobremente en las regiones subventiladas. El estrechamiento de las vas areas mayores a causa de mucosidades, edema, neoplasias o enfisema, determinan reas de gran turbulencia al flujo areo e incrementan el choque proximal de las partculas del aerosol. Las goticas de aerosol pueden cambiar, aumentando su tamao en las vas areas humidificadas, porque se van hidratando, lo que facilita la deposicin proximal en detrimento de la penetracin distal. En la prctica diaria, estas limitaciones no impiden que la mayora de los pacientes broncoespsticos se beneficien del empleo de estos aerosoles con broncodilatadores. Osmolaridad de los aerosoles La sensibilidad de los pacientes asmticos a los cambios en la osmolaridad del tracto respiratorio, es fcilmente demostrable mediante el empleo de aerosoles no isotnicos por va de un nebulizador ultrasnico, mtodo disponible a partir de la dcada de 1960 para suministrar no solo medicamentos, sino tambin para humidificar las vas areas durante procedimientos quirrgicos prolongados. Sin embargo, a mediados de esa poca aparecieron los primeros trabajos alertando de que los aerosoles de agua (no isotnicos) podran incrementa la resistencia de las vas areas. Se ha sealado que los aerosoles hipotnicos e hipertnicos de glucosa o solucin salina provocan broncoconstriccin en los asmticos, no as en los pacientes normales, lo que trae como consecuencia tener presente este aspecto al momento de administrar el aerosol nebulizado. Se ha postulado que puede existir un defecto bsico a nivel del epitelio bronquial relacionado con la incapacidad de controlar la osmolaridad y la concentracin inica del fluido que recubre las vas areas, capaz de determinar la condicin asmtica. Los aerosoles de soluciones de dextrosa y cloruro de sodio, por el exceso de iones en esta solucin hiperosmolar, se constituyen en un estmulo adicional, por la va osmtica, a la broncoconstriccin.65,126,423-426 Este sutil aspecto ha sido traspolado al asma inducida por ejercicio, donde se piensa que el enfriamiento y resequedad de las vas areas pueden alterar la

osmolaridad de los fluidos que cubren el tracto respiratorio. Se ha encontrado que aerosoles con menos de 5 mL de agua o solucin salina a 3,6 % provocan una reduccin de 20 % en el VEF1. De los pacientes 69 % que emplean aerosoles de menos de 6 mL agua o solucin salina 4,5 % tienen igual respuesta negativa, incluso, 26 % de los pacientes slo necesitan 1 mL de este tipo de aerosol para provocar el descenso de la VEF1.427 En el orden prctico, esto hace reflexionar sobre la importancia de la osmolaridad de los aerosoles que suministremos al paciente asmtico que, en general tienden a ser hiposmolares. La solucin nebulizadora de terbutalina es isotnica, mientras que las soluciones con agentes mucolticos son hiperosmolares (con acetil cistena se alcanza los 2 200 mOsm, equivalente a una solucin salina 6 %). Existen numerosos mecanismos invocados para explicar la broncoconstriccin inducida por soluciones hipo o hipertnicas aerosolizadas, representadas por el agua destilada y otros estmulos osmticos. Entre estas se cita las alteraciones de la permeabilidad en el epitelio bronquial por estimulacin de los receptores irritantes subepiteliales o la liberacin de mediadores inmunolgicos; en el primer caso se relaciona con el hecho de que los aerosoles de agua destilada son capaces de incrementar la permeabilidad de las vas areas a las protenas de bajo peso molecular, llamando la atencin que la atropina inhibe la broncoconstriccin en algunos, pero no en todos los sujetos agua-reactivo, sugiriendo ello que este mecanismo neurognico es solamente una explicacin parcial para el broncospasmo por agua destilada.427 Otra posibilidad se relaciona con el hecho de que posiblemente la pobre aceptacin de muchos pacientes a los regmenes de aerosoles, se relacione con la potencial induccin de broncoconstriccin por esta va. Para explicar esta situacin es bueno recordar que los mastocitos de las vas areas son muy sensibles a los cambios en la osmolaridad y a su vez, constituyen el sitio ms adecuado donde los cambios en la osmolaridad actan, causando liberacin de mediadores como la histamina, prostaglandinas, leucotrienos, etc. Esto pudiera deberse a que las fuertes uniones de las clulas epiteliales de las vas areas se rompen en respuesta a los cambios de osmolaridad en el tractus respiratorio, lo que hara ms accesible al msculo liso de mediadores liberados por los mastocitos. Los cambios en la osmolaridad del tracto respiratorio, pueden estimular la produccin de esos metabolitos y posteriormente, actuar sobre otras clulas en la submucosa o directamente sobre las clulas del msculo liso bronquial.192,427 El cromoglicato de sodio es capaz de prevenir el broncospasmo provocado por agua aerosolizada, al parecer bloqueando el mediador bioqumico, en la misma

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manera que previene el asma por ejercicio y la influencia de las soluciones hipo o hipertnicas en las vas areas a travs de otros mecanismos, incluyendo la modulacin del reflejo neural autonmico al alterar la funcin de la va aferente no mielinizada de las fibras C o por absorcin o unin con el agua en la superficie epitelial de las vas areas.427 Ventajas y desventajas de su empleo Puede afirmarse que los nebulizadores de chorro son depsitos eficientes para distribuir las medicaciones inhaladas. Entre los factores incriminados como beneficiosos se sealan, entre otros, la facilidad de empleo, ya que no exige coordinacin con el esfuerzo inspiratorio, el paciente puede utilizar su VT y hasta los pocos cooperativos o con confusin mental pueden beneficiarse si utilizan una careta facial. Otras ventajas sealadas son: 1.Entrega efectiva del broncodilatador. 2.Fcil de usar (necesita poca coordinacin). 3.Usable en pacientes con ventilacin artificial. 4.Posiblemente ms eficaz en exacerbaciones. Entre las desventajas ms aceptadas estn: 1.Costo elevado. 2.Ms tiempo invertido por paciente y mdico.

3.No es transportable. 4.Mayor gasto de medicacin broncodilatadora. 5.Puede producir goticas muy grandes cuando el flujo no es adecuado. 6.Entrega dosis variables (dependiendo de la tcnica y del gasto de medicamento). 7.Posible contaminacin bacteriana del equipo.

Aerosoles a presin positiva intermitente

Los aerosoles generados por un nebulizador, tambin pueden ser entregados por ventilacin a presin positiva intermitente (PPI), producida por un respirador. En la actualidad se acepta que para la entrega del broncodilatador los aerosoles a PPI no ofrecen ventajas sobre la nebulizacin a chorro o incluso sobre el IDM bien utilizado. Entre sus desventajas estn:410 1.Las dosis del medicamento son muy superiores a las entregadas por los IDM y los efectos secundarios ocurren ms frecuentemente. 2.Entregan 1/3 menos de aerosol en los pulmones que aquellos suministrados por un nebulizador empleando aire comprimido.

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7
Tratamiento del asma bronquial segn sus fases clnicas
El abordaje escalonado y progresivo, tanto en sentido ascendente como descendente, del tratamiento del asma bronquial (AB) se inici en Canad a partir de los trabajos dirigidos por Dolovich, Hargreave y Newhouse. Desde entonces numerosos pases y sociedades han emitido normativas y recomendaciones de uso consensuado, que pretenden armonizar el tratamiento y control del AB desde el grado ms intermitente y ligero (a controlar por el mdico de la familia) hasta el ms complicado y grave (en el mbito de las Unidades de Urgencia). Estas guas, obviamente, no constituyen elementos estticos, inmviles, y de obligado cumplimiento, sino ms bien pautas que se proponen para que el mdico responsable de cada paciente, las adapte a su situacin individual. Ms recientemente, se comienzan a particularizar estas recomendaciones en trminos no ya de conductas, sino de aplicaciones teraputicas especficas, tal es el estudio aprobado por comits editoriales muy calificados y con la colaboracin de investigadores prominentes del continente europeo. Uno de estos, el FACET, se plante como objetivo, comparar la eficacia y seguridad de aadir un frmaco agonista 2-adrenrgico a dos pautas de corticosteroides inhalados de uso habitual en el manejo del asma de intensidad moderada, teniendo como marco referencial los estudios en ms de 10 pases europeos a un tiempo. Lgicamente, tanta experiencia y conocimientos reunidos, marcan un enorme peso sobre el criterio de muchos mdicos que no disponen de las bondades de organizar estudios multicntricos ni multinacional como forma adecuada de responder a preguntas que slo investigaciones a gran escala pueden lograr al comparar grandes grupos de poblacin y, al mismo tiempo, adquirir el valor aadido de disponer de pautas comunes internacionales.430 Con estos antecedentes, organizar la presentacin de los aspectos que han sido revisados en detalles se constituy en el mayor reto a enfrentar. Se decidi estructurarlos de la manera que fueran ms tiles a los niveles asistenciales siguientes: 1.Para el nivel primario de atencin, donde el Mdico de la Familia es preventivo, educativo, controlador, determinante; para l se escribi su estadio, fase o etapa clnica que definimos como perodo intercrisis de asma bronquial (PICAAB). 2.Para todos los niveles de atencin, porque no siempre es posible controlar o prolongar en tiempo y calidad el perodo intercrisis, se hace necesario abordar para ellos las crisis de agudizacin, exacerbacin o crisis aguda de AB (CAAB), cuya atencin exige una pauta operativa, como lo demuestran los abundantes estudios internacionales que, con cierto carcter normativo y orientador, han permitido organizar adecuadamente, por etapas, el quehacer ante tales situaciones. 3.Para el segundo nivel de atencin se escribi sobre el estado de mal asmtico (EMA), forma clnica del AB, altamente familiar al personal desarrollo mdico del autor.

Objetivos generales
El tratamiento racional del asma descansa en un diagnstico inicial certero y en la determinacin de la severidad del asma. Esta evaluacin inicial se basa en una historia y un examen fsico detallado, complementada por pruebas cutneas si estn indicadas, y confirmado el diagnstico mediante las pruebas funcionales respiratorias (a pesar de la pobre correlacin sealada entre los sntomas del paciente y la medicin objetiva de la obstruccin de las vas areas) y su reversibilidad, midiendo la funcin pulmonar antes y despus de inhalar un agonista 2-selectivo, por ejemplo, el salbutamol. Aspiramos a que la mayora de nuestros asmticos, con el tratamiento integral adecuado, muestren pocos sntomas y slo escasa interrupcin de sus actividades cotidianas. Se dice que para lograrlo, el mejor tratamiento del AB, sera aquel que pudiera eliminar todos los factores inducentes conocidos, siempre que ello sea posible. Nosotros consideraremos como ptimo aquel que logre controlar los sntomas y la funcin pulmonar y, a la vez, mantenga este control.18,68,192,282 Un tratamiento individual efectivo requiere comprensin de la patognesis de esta enfermedad; por ejemplo, los ensayos clnicos nos brindan conclusiones a cerca del resultado de un selecto grupo de pacientes que pueden responder de forma diferente a la media por diversas razones, lo cual sustenta el hecho de que la severidad y patognesis de la enfermedad, puede variar en el mismo paciente de tiempo en tiempo.6 Con frecuencia el tratamiento medicamentoso aparece como una gran batalla en donde se deciden o la

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introduccin de un nuevo producto con numerosas virtudes o la defensa casi irrebatible del empleo de un frmaco ya establecido, pero a una dosis, menor o mayor, de lo habitual; el empleo de esteroides va desde el facilismo de la indicacin en etapas y situaciones que no corresponde, a la demora innecesaria y peligrosa en las condiciones en que deben ser empleadas. Las distintas formas de administrar los broncodilatadores, o el empleo de antibiticos, por poner algunos ejemplos, slo expresan la mala individualizacin del tratamiento, el esquematismo, o lo superficial del emplear medicamentos para resolver a corto plazo las CAAB sin profundizar en si resultarn convenientes a mediano o a largo plazo; esta mala atencin a la individualidad del tratamiento tampoco cree que, el ajuste cuidadoso y el cumplimiento disciplinado y consciente por parte del paciente (adherencia o integracin al tratamiento), son parte inseparable de este. Por tanto, parece lgico que los principales objetivos generales del acercamiento teraputico al paciente asmtico, se mantengan muy cercanos a lograr los resultados siguientes:30,90,282,528 1.La mejor funcin pulmonar posible, con un mnimo de repercusin de la enfermedad en su calidad de vida, lo que equivale a minimizar el ausentismo al trabajo o la escuela, lograr un crecimiento estatural normal y participar en las actividades deportivas sin restriccin alguna. 2.Emplear la menor cantidad posible de medicamentos, para facilitar un tratamiento sencillo, fcil de cumplir y concitar su ms elevada aceptacin. 3.Disminuir la frecuencia y severidad de los ataques agudos y evitar ingresos por crisis agudas. 4.Reducir al mnimo los efectos secundarios del tratamiento. 5.Educar al paciente acerca de su enfermedad y su tratamiento, elemento preventivo de inapreciable valor. El potencial xito del tratamiento (definible como el mximo control de los sntomas con la menor interrupcin del estilo de vida), depender, en la mayora de los casos y en gran medida, de una medicacin constante y apropiada. Para poder aplicar los objetivos generales propuestos en el tratamiento del AB, con independencia del estadio en que se encuentre, se deben dar los pasos siguientes: lograr el control del asma, mantener el mayor tiempo posible este control, reducir la medicacin tanto como sea posible y adecuar la medicacin a la demanda de esta enfermedad.

1.Comenzar el tratamiento en el nivel apropiado a la severidad del asma del paciente al momento de la evaluacin y si el control no es logrado, elevarlo gradualmente hasta alcanzar por ltimo el objetivo propuesto. 2.Iniciar el tratamiento precozmente, para lograr el rpido control deseado y empezar su reduccin hacia el mnimo necesario para mantener los buenos resultados. En este sentido, comenzar temprano con un nivel teraputico intenso, por ejemplo, acompaarlo de un curso de esteroides por va oral o doblar la dosis de los glucocorticoides inhalados (GCI), o del cromolin o nedocromil sdico, es la forma de comenzar a lograr una ms rpida supresin de la inflamacin de las vas areas y con ello el control deseado. Es ms, si este control no se logra con las adecuaciones hechas al tratamiento inicial, se hace obligado, en un perodo de tiempo aceptable, revisar el nivel de tratamiento seleccionado, los medicamentos empleados, su cumplimiento y hasta el propio diagnstico.26

Mantener el control
Los aumentos o decrementos en la intensidad del tratamiento pueden ser necesarios en la misma manera que la severidad o el control varen evolutivamente. Por tanto, la estrategia de esta segunda aspiracin descansar, en lo fundamental, en el seguimiento que se haga de la evolucin y la correlacin obligada con el tratamiento. Una consulta entre 1 y 6 meses resulta esencial para monitorizar la evolucin de esta enfermedad, no obstante se le pueda ensear al propio paciente a valorar sus sntomas (determinar el flujo espiratorio mximo, FEM, si fuera asequible), y ajustar el tratamiento incluido en el Plan de accin. Para la consecucin de este objetivo se deben desarrollar las acciones siguientes: 1.Reducir el tratamiento: Despus de varias semanas o meses de un control continuo del AB, se impone la reduccin gradual o el descenso de un peldao en las medicaciones para el control a largo plazo. En general se recomiendan los pasos siguientes: a) La ltima medicacin aadida al tratamiento debe ser la primera suprimida. b) Los GCI deben reducirse en 25 % cada 2 o 3 meses hasta lograr la dosis ms baja requerida para mantener el control. En los pacientes con asma persistente se mantienen la misma dosis por ms tiempo. c) Los pacientes que estn recibiendo esteroides por va oral diariamente, sobre la base de una estrategia a largo plazo, requieren de obligada atencin por un mdico verticalizado en el tratamiento del AB (Comisin de Asma local), vigilndose la presencia de los efectos secundarios adversos derivados del empleo de estos medicamentos. Adems, hacer un

Lograr el control del asma

Existen dos formas apropiadas de alcanzar esta primera aspiracin:26

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esfuerzo continuo para reducir la dosis diaria cuando el AB haya sido controlada y mantenerla tan baja como sea posible, tanto en dosis nica diaria o en das alternos. d) En esta direccin, recomendamos utilizar altas dosis de GCI para reducir o eliminar las necesidades de los esteroides por va oral, con lo que se reducen, a su vez, las manifestaciones sistmicas de estos medicamentos. 2.Adecuar el tratamiento a la demanda: Antes de incrementar la dosis de los medicamentos empleados, es recomendable hacer una evaluacin de diferentes factores que expliquen por qu no ha sido buena la evolucin y, a su vez, acerca de los sntomas y signos de que alerten sobre ello y justifiquen la intensificacin del tratamiento. Por tanto, se requiere: a) Explorar razones alternativas que permitan explicar el por qu de un control tan pobre de su AB; por ejemplo: Mala tcnica de empleo del IDM. Pobre cooperacin con el tratamiento. Cambios en su medio ambiente. Otros diagnsticos o la presencia de alguna enfermedad del tracto respiratorio alto. b) Determinar la presencia de uno o ms indicadores de un pobre control del AB que hagan pensar en la necesidad de aumentar o subir un peldao en el tratamiento y enviar al paciente a la consulta de la Comisin de asma local; entre estos: Despertar nocturno sintomtico. Atencin en el Cuerpo de Guardia. Aumento del empleo diario de 2-agonistas adrenrgicos inhalados de corta accin (excluida la sobredemanda por infeccin viral del tracto respiratorio superior o por broncospasmo inducido por ejercicio).

4.Educacin sobre su enfermedad, empleando una generosa cantidad de tiempo. 5.Permitir al paciente mostrar aquellas cuestiones, con frecuencia muy importantes, que le preocupan de su enfermedad. Con este grupo de acciones se lograr el mantenimiento de la estabilidad y optimizacin de la funcin pulmonar a lo largo del da. Esto puede quedar resumido de la forma siguiente:15,18,47 1.Medidas preventivas: a) Evitar los factores que inducen o desencadenan las crisis aguda de AB, previniendo priorizadamente la hipersensibilidad a los alergenos. b) Medicin objetiva de la funcin pulmonar. c) Evaluacin clnica de la respuesta al tratamiento inicial, posterior a la crisis y asegurar un seguimiento adecuado y regular. d) Plan de accin para enfrentar tempranamente una exacerbacin aguda, de cualquier intensidad, en cualquier lugar. e) Educacin del paciente, insistiendo en su enfermedad, estilo de vida, medio ambiente, etc. 2. Medidas teraputicas: a) Tratar la inflamacin de las vas areas. b) Reducir la hiperreactividad bronquial. c) Resolver o aliviar el broncospasmo. d) Facilitar la solucin del remodelado de las vas areas. e) Crear un medio sanitario razonablemente adecuado. f) Aplicar la rehabilitacin fsica general y respiratoria. Es necesario considerar el tratamiento del asma en un rango continuo, desde nada a lo intensivo. La irregularidad que clsicamente caracteriza a los tratamientos antiasmticos y en la cual todos los factores involucrados adquieren altas responsabilidades, constituye una de las grandes causas de fracaso. Con el cumplimiento de las medidas sealadas se podr aspirar a lograr los elementos que apoyan de manera objetiva que existe control del asma bronquial:18 1.Sntomas crnicos mnimos (lo ideal es que no existan), con pocos sntomas nocturnos, con episodios mnimos e infrecuentes y ninguna visita al cuerpo de guardia, lo que representara la menor expresin clnica de la hiperreactividad bronquial. 2.Necesidad mnima de 2-agonistas, con poco tratamiento broncodilatador de rescate y ninguna limitacin de actividades, incluyendo el ejercicio, en otras palabras, con la mejor calidad de vida (recordar que el AB dete-

Objetivos especficos
El tratamiento del paciente asmtico se puede abordar de diferentes formas, pero en todas debe haber una idea bsica (estrategia teraputica a largo plazo), una forma (plan integral de tratamiento) y una estructura (atencin por etapas o por estadios clnicos). En la actualidad el tratamiento del AB, en todas las circunstancias, y por el nfasis en el conocimiento de sus mecanismos de produccin, centra su atencin en la solucin de los aspectos etiopatognicos conocidos y en resolver, priorizadamente, los principales cuestionamientos fisiopatognicos. De ah que, entre los objetivos especficos del manejo clnico del paciente asmtico, se encuentren: 1. Alivio de las exacerbaciones. 2. Mejora de la calidad de vida. 3. Prevencin de la obstruccin bronquial irreversible.

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riora la calidad de vida diaria y esta resulta tan importante como la eficacia cuando se valora el efecto del tratamiento). 3.Flujo espiratorio mximo normal o muy cercano a ello y variaciones circadianas < 20 %, con aumento de la funcin ventilatoria. 4.Efectos adversos mnimos o nulos provocados por los medicamentos, ni empeoramiento clnico por rebote al suprimirlos.

Teraputica medicamentosa Concebida como la indicacin de la medicacin ms conveniente, y subordinada a los dos aspectos anteriormente sealados. Exige un profundo conocimiento de las particularidades, hasta el detalle, de cada producto, para luego ajustarlos cuidadosa y regularmente a las necesidades individuales, as como con la obligatoriedad de evaluar la respuesta teraputica de forma peridica mediante la presencia de seales de alerta (sntomas, incremento de requerimientos de algunos de los frmacos, por ejemplo los 2-adrenrgicos, o los esteroides, etc.). Teraputica no medicamentosa Sin esta no es posible conservar los mejores resultados obtenidos y a su vez, no habra acciones preventivas integrales, baste recordar la importancia del ejercicio en general y de los ejercicios respiratorios en particular. Solucin a los procesos asociados La coherencia del tratamiento integral del AB, exige contemplar la solucin de los procesos morbosos concomitantes o intercurrentes. Estas acciones pesan mucho en el resultado final, a mediano o a largo plazo, porque, an luego de controlados, influyen en la prevencin de las CAAB. Ejemplos tpicos son la solucin de la rinitis, de la desviacin del tabique nasal, de la poliposis nasal, etctera. Educacin individual y colectiva Sin la educacin del paciente, la familia y del medio en general no puede aspirarse al xito final y menos an, conservarlo. Este importantsimo objetivo se materializa en la comprensin, integracin y cooperacin con el plan de accin o prescripcin mdica integral del tratamiento que corresponda a cada paciente. Es un rea compleja, rida a veces, pero que con una adecuada comunicacin en la que la ayuda del psiclogo puede ser decisiva, permiten lograr resultados espectaculares. Con la aplicacin de las ideas bsicas de esta estrategia teraputica, que es igual a defender la aplicacin de un plan teraputico realmente integral y con una estructura asistencial basada en la atencin por etapas o estadios clnicos, se ha agrupado, coherentemente, la experiencia adquirida en el manejo del paciente asmtico. No cabe suponer superposicin de tratamientos, porque, en poco tiempo el criterio de una etapa, queda sustituido por el de otra (mejor o peor), ni esquemas teraputicos rgidos, porque, con frecuencia, la mejora que se obtiene depende de lo que previamente se ha hecho, o porque, como lo han sealado otros autores, existen variaciones muy importantes de esta enfermedad entre diferentes pacientes e incluso, dentro de un mismo paciente, por lo cual la individualizacin del tratamiento resulta ineludible.47

Integralidad del tratamiento

Tomando en consideracin la clasificacin de las crisis asmticas segn su intensidad, los tratamientos ms recientemente propuestos relacionan cada accin teraputica con el nivel alcanzado. Sin embargo, tal esfuerzo no enfoca el tratamiento de manera integral, sino que nicamente alcanza categora de aproximacin teraputica y esto no es, precisamente, lo nico que debemos hacer. El tratamiento del asma, debe abarcar mucho ms que la administracin de frmacos. Se presupone que la integralidad del tratamiento del AB tenga en cuenta y cumpla los siguientes aspectos presentes en el paciente: definir la etapa clnica actual y las individualidades del asma bronquial del paciente.26

Definir la etapa clnica actual

En la prctica diaria podemos identificar fcilmente 3 formas o etapas clnicas evolutivas en el AB que facilitarn, segn sus particulares demandas, adecuar la complejidad del tratamiento (estas etapas guardan una estrecha coherencia con las etapas que actualmente se aplican en el mbito internacional): 1.Perodo intercrisis de AB (PICAAB). 2.Crisis aguda de AB (CAAB). 3.Estado de mal asmtico (EMA).

Individualidades del asma bronquial del paciente

Esta variable exige que, a cada aspecto contribuyente o desencadenante, se oponga las medidas correspondientes, sin las cuales no podra hablarse de tratamiento integral recordando que el peso de su control, resulta el factor principal en el xito del tratamiento. Estas individualidades, recogidas bajo el rubro de medidas generales, sern abordadas en el tratamiento del PICAAB por comprender todo un conjunto de acciones de marcado carcter preventivo. Comprende: la teraputica medicamentosa, la teraputica no medicamentosa, la solucin a procesos asociados y la educacin individual y colectiva.

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Perodo intercrisis
Quizs los aspectos ms controversiales de la definicin del PICAAB estn dados por la falsa confianza que se tiene de que la CAAB no habr de repetirse con el tratamiento que ha recibido para su control, o por el sentimiento frustrante de que nada habr de impedir que se repitan cuando estn presentes las circunstancias que habitualmente las desencadenan. Por el profundo contenido preventivo-educativo que encierra su definicin es bueno recordar que las CAAB se atienden, de forma preventiva, desde el PICAAB y que es, de hecho, el rasgo ms distintivo que caracteriza a este perodo. Por ello definimos el PICAAB como el tiempo real que existe entre la ltima CAAB y la aparicin de una nueva crisis, perodo que puede ser tan corto como horas (ya que las manifestaciones son casi continuas) o tan largo como meses (interestaciones) o aos (coincidiendo con cambios de hbitat, menarquia, menopausia, tratamiento eficaz, etc.), durante el cual los sntomas nunca son mayores que cierto grado de sibilancia ocasional, sin horario, que no requieren ms que el empleo de agonistas -adrenrgicos siendo, por tanto, el estado asintomtico el predominante, y durante el cual, el objetivo del tratamiento es prolongar el mayor tiempo posible este estado de salud, haciendo gala de que el asma es controlable , es decir, sin ninguna crisis de broncoespasmo, con todas las implicaciones que esto trae consigo. En la prctica diaria hemos observado que en el PICAAB la atencin mdica tiende a deteriorarse, tanto porque la disciplina del paciente se relaja y no concurre al mdico, o no cumple el tratamiento impuesto porque est bien, o porque el mdico, sorpresivamente, no insiste en las acciones preventivas para prolongar, tanto como sea posible, este perodo de calma relativa. En este sentido, consideramos el PICAAB como el verdadero reto de no tener asma (es decir, no CAAB), o ms modesto, pero no menos importante, pretender que las CAAB sean lo ms ligeras y espaciadas posible.

1.Evaluacin clnica: a) Cuadro clnico (historia clnica, sntomas respiratorios, hallazgos al examen fsico y su agrupacin en grupos o anillos de los elementos positivos detectados). 2.Otras valuaciones no clnicas: a) Diagnstico de alteraciones de la funcin respiratoria: Presencia de obstruccin bronquial. Criterio de reversibilidad de la obstruccin bronquial. Confirmacin de la variabilidad y labilidad de la obstruccin bronquial. Existencia de hiperreactividad bronquial. b) Presencia de inflamacin de las vas areas o no.

Evaluacin clnica
Clsicamente se aplica el interrogatorio y el examen fsico.

Historia clnica
En el conjunto de acciones que permiten caracterizar el PICAAB se parte por una de las ms importantes, la histrica clnica. El paciente asmtico puede llegar a nosotros preocupado por el cuadro clnico que recin ha comenzado y que l describe como episodios de jadeo, opresin torcica, tos o respiracin corta; o concurrir con diagnstico de AB establecido mucho tiempo atrs, incluso con historia de severos cuadros de crisis agudas asmticas y estados de mal asmtico, o ambos.

Interrogatorio
En general, el paciente asmtico refiere una sintomatologa variable en el tiempo y en intensidad; este ritmo circadiano de los sntomas se caracteriza (en 70 % de los casos) por la acentuacin nocturna y al amanecer, de episodios recurrentes de tos o jadeo (la tos puede constituir el nico sntoma) y posteriormente queda razonablemente asintomtico. Por ello el interrogatorio de este paciente debe ser desarrollado meticulosamente, explorando todos los aspectos que luego guardarn estrecha coherencia con el tratamiento que debe recibir. Se recomienda abordar los aspectos siguientes al interrogar al paciente asmtico carente de sntomas: 1.Antecedentes o presencia de episodios de sntomas a causa de obstruccin de las vas areas, por ejemplo episodios de jadeo, opresin torcica, respiracin corta o tos, o simplemente preguntar: ha tenido uno o ms ataques de sibilancia?, ha tenido ataques diurnos de disnea que sobrevienen cuando est en reposo? 2.Variaciones de los sntomas durante el da y manifestaciones o empeoramiento de los sntomas en las noches, que lo despiertan. Puede concretar preguntando:

Caracterizacin del perodo intercrisis de asma bronquial

Durante el PICAAB el AB se manifiesta tal como ha sido posible su control, prcticamente asintomtica. Durante el mismo se debe estar consciente de que el menor descuido rompe esta estabilidad, no necesariamente precaria, pero si frgil y se expresan sus caractersticas, hasta ese momento en silencio. Esta historia natural del AB y dada la importancia de estas manifestaciones en la estrategia teraputica exige caracterizarla en detalles. Para caracterizar que el paciente asmtico se encuentra en PICAAB debemos tener en cuenta los aspectos siguientes:26,88,430,431

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ha tenido tos muy molesta y sibilancias durante la noche?, ha tenido tos y sibilancia despus de hacer ejercicio o despus de la exposicin a alergenos o polutantes ambientales? 3.Antecedentes patolgicos personales de alergia, atopias, rinitis alrgica o dermatitis atpica; historia de episodios de bronquitis que se prolongan por ms de 10 das. 4.Antecedentes patolgicos familiares, habitualmente positivos, de atopia, rinitis, sinusitis, faringitis, conjuntivitis alrgica y, en particular, si los familiares ms allegados sufren de asma. Si estos antecedentes estn presentes, precisar si es por una o ambas lneas progenitoras. 5.Precisar si ha hecho abuso del tratamiento esteroi-deo, si tiene historia de ingestin o avidez de sal o de uso o abuso de agonistas 2-adrenrgicos (en cualquiera forma de presentacin) o si toma medicamentos riesgosos para el AB (-bloqueadores, por ejemplo). 6.Historia de hbito de fumar, respira en un ambiente contaminado, con este dao pulmonar asociado o sin este?, dnde y en qu trabaja? 7.Si presenta problemas en las vas areas superiores, sintomticos o no, por ejemplo sinusitis, tabique desviado, plipos, etc. 8.Si sufre de obesidad, sedentarismo, si no hace ejercicios respiratorios. 9.Historia de gravedad respiratoria (intubaciones endotraqueales previas, paros, etc.). 10.Alteraciones de la caja torcica, del diafragma o de la pared abdominal. 11.Si tiene diagnstico previo o sntomas sugestivos de hernia hiatal y reflujo gastroesofgico. 12.Si cumple o no con el tratamiento intercrisis. 13.Si ha tenido o tiene alteraciones psquicas o psiquitricas. 14.Si es portador de alguna enfermedad asociada (ulcus pptico, hipertensin arterial, diabetes mellitus, etc.). 15.Explorar cul es su nivel de informacin sobre el asma, si se considera cooperante con los tratamientos que le han impuesto y con que medicamentos se relaciona para el control de su asma bronquial.

3.Adecuado o insuficiente trofismo muscular. 4.Signos de dermatitis atpica, eczema, conjuntivitis, rinitis (aumento de las secreciones nasales, edema mucoso, sinusitis, rinitis, o plipos nasales, etc.). 5.Alteraciones o no de la columna vertebral (xifosis, xifoescoliosis), del tabique nasal, hiperexpansin del trax, trax excavado, asimetra de los hemitrax. 6.Hernias abdominales (epigstrica, inguinal, incisional), abdomen globuloso, vientre en pndulo. 7.Alteraciones de la personalidad, estado de nimo, cooperacin, nivel intelectual.

Anillos comprometidos en el PICAAB

Tantos elementos a tener en cuenta, obtenidos por el interrogatorio y el examen fsico son difciles de memorizar. Sin embargo, si se asocian estos aspectos en grupos o anillos que, a manera de categoras, renan los ms parecidos o similares, no solo permitiran ratificar la integralidad con que hay que enfocar al asmtico, sino tambin facilitaran dar una respuesta adecuada a cada grupo de aspectos comprometidos (cuadro 27). Cuadro 27 Agrupacin de los datos positivos de la historia clnica en anillos
Anillo I Elementos agrupados Antecedentes familiares de asma, atopias, soriasis, hipertensin y diabetes Impacto Diagnstico, tratamiento, pronstico, herencia, educacin para la salud Diagnstico, tratamiento, pronstico, herencia Tratamiento, pronstico, educacin para la salud Tratamiento (preventivo), pronstico, educacin para la salud Tratamiento (preventivo), pronostico, educacin para la salud

II

Antecedentes personales de alergias y otras atopias

III

Examen fsico
El examen fsico se presenta completamente normal en el PICAAB desde el punto de vista respiratorio, salvo que, en ocasiones, pueden precisarse sonidos de jadeo durante la respiracin normal o en una fase prolongada de espiracin forzada, pero permite detectar circunstancias importantes relacionadas con su pronstico, por ejemplo: 1. Presencia o no de fascie cushinoide o de foliculitis esteroidea. 2. Normal o bajo desarrollo pondo-estatural. Destacar si hay elementos de obesidad.
IV

Antecedentes asmticos de factores de riesgo de muerte o cercano a ello Antecedentes asmticos de factores broncoespsticos (desencadenantes de crisis aguda) Antecedentes personales de factores proinflamatorios

184

(continuacin) Anillo VI Elementos agrupados Historia de polucin en su entorno (hogar, trabajo, etc.) Impacto Tratamiento (preventivo), pronstico educacin para la salud

Presencia de obstruccin bronquial El parmetro ms especfico de obstruccin bronquial lo constituye la determinacin de las resistencias de las vas areas y la conductancia especfica. Ambos parmetros se comportan con amplia variabilidad y la tcnica de realizacin se torna compleja. La exploracin funcional y la confirmacin de obstruccin bronquial se realizan mediante las pruebas funcionales respiratorias y mediante la espirometra simple que mostrar la disminucin de los parmetros que reflejan los flujos areos, as como los volmenes movilizables.5 Pruebas funcionales respiratorias La alteracin cardinal de la funcin pulmonar en el asma consiste en la disminucin de los ndices de flujo de aire durante la totalidad de la capacidad vital (aunque no es especfica, porque otras enfermedades respiratorias crnicas tambin presentan esta caractersticas). Est representada por:7 1.ndice de flujo espiratorio mximo: El flujo espiratorio mximo (FEM) es la mxima tasa de flujo (velocidad mxima con la que sale el aire) que puede ser generada durante una maniobra espiratoria forzada. El FEM refleja fundamentalmente el calibre de la va area central. El ndice de FEM a mitad de la espiracin no aporta ventajas significativas. 2.Volumen espiratorio forzado en el primer segundo: El volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) es el volumen mximo de aire espirado en 1 s despus de una inspiracin completa. El VEF1 refleja tanto el de la va area central y como de las perifricas. Aunque el FEM es una medida simple y reproducible de la obstruccin de las vas areas, la excelente correlacin entre este y el VEF1 constituye la mejor medida para calcular la severidad de la obstruccin del flujo de aire y proporciona una indicacin temprana y sensitiva de esta alteracin. Tambin es utilizada como una medida para el diagnstico, puesto que permite distinguir entre la enfermedad pulmonar restrictiva y la obstructiva.432 Resultados posibles: 1.Hay obstruccin de vas areas: a) CVF normal o disminuida. b) VEF1 < 80 % de lo predicho. c) VEF1/CVF < 65 % o menor del lmite normal. d) Flujo espiratorio forzado de 25 a 75 % disminuido (en casos leves a veces es la nica alteracin). 2. Ausencia de obstruccin de va areas: En ocasiones los resultados de la FEM son normales, es decir, no son compatibles con la obstruccin de las vas areas; en esta situacin se imponen dos pasos:

VII

Limitaciones mecnicas Tratamiento de la ventilacin (obesidad, (correctivo), sedentarismo, escoliosis, etc.) pronstico, educacin para la salud Trastornos psiquitricos o psicolgicos. Tratamiento, pronstico, educacin para la salud Tratamiento (preventivo), educacin para la salud. Tratamiento, pronstico, educacin para la salud Pronstico, educacin para la salud

VIII

IX

Medicaciones, dietas y lquidos riesgosos.

Enfermedad o complicacin agravante coincidente con el AB

XI

Cooperacin del paciente y sus familiares en el cumplimiento del tratamiento Educacin en aspectos especficos del asma bronquial

XII

Pronstico, educacin para la salud

Otras evaluaciones no clnicas

Los hallazgos clnicos pueden y deben ser complementados con otras evaluaciones no clnicas. Estas comprenden: diagnstico de alteraciones de la funcin respiratoria y determinacin de la presencia de inflamacin de las vas areas.

Diagnstico de alteraciones de la funcin respiratoria

Las alteraciones de la funcin respiratoria se determinan mediante el estudio de la presencia de obstruccin bronquial, estableciendo el criterio de reversibilidad de la obstruccin bronquial, confirmando la variabilidad y labilidad de la obstruccin bronquial, y confirmando la existencia de hiperreactividad bronquial.

185

a) Valorar con el especialista para realizar el test de provocacin bronquial (TPB) con metacolina, histamina o ejercicios para demostrar la presencia de HRB. b) Monitorear el FEM para controlar sus variaciones diurnas durante 2 a 3 semanas, de ser factible. Resultados posibles si no hay obstruccin: 1.Ambas pruebas, TPB y FEM, son positivas: se puede establecer el diagnstico de AB, ya que la demostracin de una obstruccin reversible que normaliza la funcin ventilatoria es diagnstica de AB en un contexto clnico compatible.88 2.El TPB es positivo y el monitoraje del FEM negativo: deben valorarse otras alternativas diagnsticas antes de concluir que el paciente sufre de AB. 3.El TPB y el monitoraje del FEM son positivos de limitacin crnica del flujo areo: puede tratarse de AB, pero luego que se diferencie de una enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). 4.El TPB y la respuesta del FEM son negativas respecto a los resultados propios del AB, si los sntomas son recientes, en esta situacin se puede descartar el AB y valorar otros diagnsticos. Criterio de reversibilidad de la obstruccin bronquial La determinacin de la reversibilidad de la obstruccin bronquial detectada, permitir confirmar otra de las caractersticas del AB pero, adems, tendr la equivalencia de significar el grado en que la atencin mdica puede beneficiar al paciente. La presencia de una obstruccin reversible de las vas areas, se establece mediante una espirometra simple que muestre un patrn de obstruccin bronquial, complementada con la realizacin de una prueba broncodilatadora consistente en administrar un -adrenrgico por va inhalatoria y repetir la espirometra simple a los 10 o 15 min. En los adultos mayores puede ser necesario administrar esteroides va oral por 2 o 3 semanas antes de realizar la prueba para determinar el grado de reversibilidad, y sin olvidar que la bronquitis crnica y el enfisema pulmonar pueden coexistir con AB en estos pacientes. Resultados posibles si est presente el criterio de reversibilidad: 1.VEF1 aumenta de 12 a 15 % o ms ( 200 mL) despus de utilizar un agonista 2-adrenrgico de accin corta (salbutamol, terbutalina, etc.). 2.El FEM aumenta ms de 20 %. Si la obstruccin de las vas areas mejora en ms de 15 % en VEF1 o FEM, espontneamente o despus de haber utilizado el broncodilatador, este resultado sugiere la existencia de asma y que existe reversibilidad de la obstruccin.7

Si bien existe una buena correlacin entre el FEM y el VEF1, hay que tener presente que un FEM por debajo del lmite normal no resulta suficiente para asegurar, por si slo, la obstruccin de las vas areas (como tampoco lo permite el VEF1 de forma aislada), ya que este ndice puede alterarse en las enfermedades restrictivas. No obstante, una FEM que revierta a valores normales luego del empleo de un broncodilatador, puede considerarse una demostracin suficiente de obstruccin bronquial reversible que, en caso de historia caracterstica, debe corresponderse con AB.430 Un paciente asmtico interesante es aquel que tiene AB y no muestra reversibilidad a valores normales pese a un seguimiento prolongado. Es bueno recordar que esta irreversibilidad se debe a que el fenmeno inflamatorio crnico tratado de forma insuficiente determina una obstruccin fija, sobre la cual se producen variaciones por los mecanismos reversibles de obstruccin bronquial. En estos pacientes, por supuesto, la diferenciacin con la EPOC no es fcil; para ello se recomienda efectuar una prueba teraputica por un plazo definido de al menos 6 meses, empleando antiinflamatorios por IDM a dosis elevada y un buen control ambiental, con una evaluacin objetiva de los resultados al cabo de ese tiempo.430 Confirmacin de la variabilidad y labilidad de la obstruccin bronquial La obstruccin bronquial, adems de sus caractersticas de reversibilidad y reactividad, tiene tambin las de variabilidad y labilidad que se exploran mediante la monitorizacin de la funcin pulmonar. Para ello hace falta el medidor del FEM (peak flow).

Medidor del flujo espiratorio mximo (peak flow)

Este equipo, que el enfermo puede fcilmente manejar en su propio domicilio tras un mnimo adiestramiento, posee un valor inestimable en el seguimiento objetivo de la evolucin del paciente, de manera que su posesin o presencia en los lugares en que habr de ser atendido, constituira un requerimiento obligadamente cualitativo. Los resultados pueden ser llevados a una grfica que permite un control de la eficiencia del tratamiento recibido; ello ha permitido tambin describir varios patrones de comportamiento del tono bronquial, con claras implicaciones prcticas para el seguimiento y tratamiento de los pacientes.5,15,430,433 Es bueno aclarar que con respecto al empleo de este artilugio, en los ltimos aos han aparecido una serie de recomendaciones, normativas y consensos internacionales que pretenden, basadas muchas de estas en el cono-

186

cimiento del valor del FEM, estandarizar el procedimiento diagnstico y las pautas teraputicas, al permitir clasificar los estadios de gravedad, y efectuar una pauta escalonada en la utilizacin de frmacos o para indicar el ingreso del paciente a una unidad de atencin al grave. Sin embargo, como toda herramienta que se emplea de forma ms o menos habitual en la prctica mdica, sus indicaciones, posibilidades, uso y abuso, costos (alrededor de los 42,00 USD), etc., deben ser peridicamente evaluados.435 Los equipos conocidos como medidores del pico del flujo mximo y popularizados como medidores del peak flow estn constituidos por un muelle metlico, dentro de un cilindro generalmente plstico, con una escala numerada donde una pestaa, impulsada por la expansin del muelle, seala el flujo mximo alcanzado durante la expulsin brusca y sbita del aire pulmonar. La porcin proximal del muelle est conectada mediante una boquilla a la boca del paciente y la porcin distal permite la salida del aire espirado.

Tcnica de empleo:418 1.Conecte la boquilla desechable al flujmetro e indique al paciente permanecer de pie y sostener el flujmetro horizontalmente, sin impedir el movimiento del marcador. 2.Pida al paciente inspirar al mximo, tomar la boquilla con los labios, fuertemente cerrados y soplar lo ms rpido posible. 3.Registre el resultado. 4.Repita los pasos hasta aqu; seleccione el valor ms alto obtenido y comprelo con el valor terico (esquema 29).
Esquema 29 TCNICA PARA MEDIR EL FLUJO ESPIRATORIO MXIMO MEDIANTE EL FLUJMETRO

1. Conecte una boquilla desechable.

2. Estando de pie sostenerlo en posicin horizontal, sin impedir el movimiento del marcador.

Los pacientes necesitan ser entrenados en la tcnica de empleo para que ejecuten el soplo mximo de aire necesario a la vez que educados en realizar las mediciones del FEM. Lo ideal es tomarlo 2 veces al da, al levantarse y 10 o 12 h ms tarde, antes y despus de usar el broncodilatador, si es que ha sido requerido, durante 2 a 3 semanas. Si se toma 1 vez al da nada ms, debe ser realizada a la misma hora y consistentemente. En los pacientes no cooperativos, que slo realizan las determinaciones 2 o 3 veces a la semana, es preferible hacerlas en el mismo da (maana y tarde), antes y despus del broncodilatador, si se utiliz, de manera que una variacin mayor que 15 % pueda ser detectada (lo que significa un empeoramiento del asma).7

3. Inspirar al mximo, apretar la boquilla con los labios fuertemente cerrados y soplar lo ms rpido posible.

4. Registre el resultado. Repita dos veces los pasos del 2 al 4. Seleccione el valor ms alto obtenido y compare con el valor terico.

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Resultados Presencia de variabilidad Se considera positiva cuando el seguimiento flujomtrico diario presente una variabilidad superior a 20 % entre los valores precisados. Aunque los valores previstos del FEM son corregidos segn la edad y la altura del paciente, y los lmites normales de variabilidad diurna (o circadiana) estn disponibles en la literatura, en muchos pacientes es suficiente basarse en el valor del mejor valor personal en vez de usar un porcentaje del normal previsto. La variabilidad da a da, proporciona un ndice razonable de estabilidad y severidad de asma, o uno de los dos. Puede ser calculada a partir de, por lo menos, 2 valores, en la maana y la noche, antes y despus de los broncodilatadores (si el paciente los est empleando) y aplicando la frmula siguiente: Mayor FEM Menor FEM Variabilidad = 100 Mayor FEM Los mayores (mejores) valores personales del FEM sern los ms altos conseguidos (equivale 80 % del valor previsto). Se consideran alterados cuando son inferiores a 80 % (sern los menores). Estos valores sern registrados cuando el paciente est bajo un tratamiento efectivo, con control de su enfermedad y despus de emplear el broncodilatador. Presencia de variabilidad: 1.Se considera presente cuando el seguimiento flujomtrico diario demuestra una variabilidad superior a 20 % entre los valores precisados. 2. La mejor variabilidad circadiana ser la menor registrada (equivale a 15 % del mejor valor obtenido). Confirmacin de la existencia de hiperreactividad bronquial Se realiza mediante la aplicacin del test de provocacin bronquial. Dado que la positividad del test de provocacin es sinnimo de HRB y esta, generalmente, de AB, revisaremos este aspecto en detalles. Tambin pueden ser tiles el test de esfuerzo y el test de hiperventilacin isocpnica. Test de provocacin bronquial Desde hace muchos aos, mediante el empleo de sustancias inhaladas broncoconstrictoras actuando como estmulos, ha sido posible medir objetiva y semiobjetivamente la respuesta de las vas areas. Por ejemplo, cuando a un sujeto normal se le nebuliza algunas de estas sustancias (acetilcolina, metacolina, histamina,

prostaglandina F, cido ctrico o benzoico, y otros) se necesitan grandes cantidades de estas sustancias para provocar un espasmo bronquial, o lo que es lo mismo, una cada del VEF1.18 En la aplicacin del test de provocacin bronquial (TPB) se utilizan sustancias inmunolgicas con antgenos especficos (extractos de alergenos capaces de producir un estmulo selectivo inductor de broncoconstriccin en un pequeo nmero de asmticos), o agentes farmacolgicos de la reactividad bronquial especfica, que son los test ms empleados en la prctica diaria, a dosis creciente, como la histamina y metacolina (este agonista muscarnico es el de preferencia), ambas estimuladores directos de la broncoconstriccin. Tambin se emplean el test que tienen como base la respuesta a estmulos fsicos como el ejercicio o la hiperventilacin isocpnica de aire fro, y ms recientemente aerosoles con soluciones hipotnicas o hipertnicas de cloruro de sodio, tambin capaces de aumentar la reactividad a la metacolina y causar broncospasmo en los sujetos asmticos, para determinar la presencia de reactividad no especfica; las sustancias que producen estmulo no selectivo pueden provocar broncoconstriccin en la mayora, sino en todos los asmticos y de hecho en muchos no asmticos. Se acepta que la reactividad especfica de las vas areas ocurre frente a la prostaglandina D-2 ya que ha sido demostrado que aquellos sujetos que presenten reactividad dosis de PGD-2 < 0,1 mg/mL son hiperreactivos a la histamina y metacolina y los mayores que 0,1 mg/mL presentan una reactividad normal frente a estas sustancias. Estas pruebas comienzan con Dautrebande, en 1940, utilizando el carbacol y posteriormente, en 1945, Tiffanaud emple acetilcolina e histamina, y defini la cantidad de sustancia necesaria para provocar la cada de 20 % de la VEF1 como el umbral de excitabilidad bronquial. Por ello el test se interrumpe al alcanzar la dosis mxima aconsejada o cuando es positivo, es decir, cuando se produce una reduccin del VEF1 > 20 % con valores de la droga por debajo de 8 mg/mL respecto al valor basal, dosis que no producira respuesta en un individuo normal. Las sustancias empleadas pueden ser agrupadas de la forma siguiente (cuadro 28):14,249,428,435-438 Resultados La HRB a la histamina o metacolina se ven en: 5, 431 1.Los pacientes con sntomas habituales de AB (100 %). 2.Los que sufren asma estacional efectuada la prueba cuando estn asintomticos (50 %). 3.En 10 a 15 % de los pacientes con rinitis alrgica y no alrgica, con espirometra normal. 4.En 3 a 5 % de sujetos normales.

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Cuadro 28
Broncoconstrictores en el test de provocacin bronquial
No selectivos Qumicos Sistema nervioso autnomo Agonistas colinrgicos Antagonistas -adrenrgicos Agonistas -adrenrgicos Agonistas ganglionares Histamina 5-hidroxitriptamina Bradiquinina Taquininas FAP LTC-4, LTD-4, LTE-4, PGF2 AMP NO2 SO 2 Ozono Hiperventilacin Agua destilada Aerosol hipotnico Aerosol hipertnico Polvos cido ctrico Ejercicio Aire fro Alergenos inhalados Alergenos ingeridos Qumicos ocupacionales BPM Aspirina Antiinflamatorios no esteroideos Aditivos de alimentos

Aminas

Pptidos Metabolitos del acido araquidnico Otros

Fsicos

Selectivos

Sensibilizantes

No sensibilizantes

no estn expuestos al alergeno. Los pacientes en estadios tempranos de AB ocupacional pueden recuperar rpidamente su HRB a los pocos das o semanas de su ltima exposicin.249 Se acepta de forma generalizada que el test de metacolina es diagnstico de AB (dispone de una sensibilidad de 90 % y una especificidad de 77 %). Sin embargo, siempre debe tenerse en cuenta que hay tendencia a una sobreinterpretacin en ambas direcciones. A pesar de ser un test de alta sensibilidad para los sntomas habituales de AB, se considera que es mucho mejor a los fines de excluir el diagnstico de AB y en el de la variante asociada al sntoma solitario de tos, sndrome que no se ajusta a la definicin de asma en trminos de sntomas, obstruccin variable del flujo areo, HRB e inflamacin de las vas areas, y en el que se prefiere determinar la respuesta al corticoide que es, a su vez, la forma adecuada de tratamiento.249 Ms recientemente se ha argumentado que, frente a las pruebas de provocacin bronquial farmacolgicas, la provocacin con mtodos fsicos, tales como el test de esfuerzo o la inhalacin de aire fro representan la utilizacin de un estmulo ms fisiolgico. La prueba con solucin salina hipertnica 4,5 % permite explorar con rapidez la HRB, en unos 15 min, de forma sencilla y econmica, as como con una adecuada homogenizacin del estmulo inductor que permite describir la consiguiente relacin dosis-respuesta. El costo econmico y las dificultades que con frecuencia se presentan en la adquisicin de los frmacos utilizados en las TPB, debiera llevarnos a prestar una mayor atencin a este tipo de prueba. Es bueno tener en cuenta que el tiempo que los diferentes factores o agentes influyentes necesitan para modificar el TPB, varan desde meses hasta escasas horas, y que la reactividad se incrementa en la misma manera en que disminuye el calibre de las vas areas, por tanto, los valores deben ser evaluados con el precedente y con el calibre basal de los bronquios medidos por VEF1, debiendo ser su resultado mayor de 60 % del normal predicho o 60 % del mejor resultado obtenido por el paciente, realizadas las pruebas en el mismo horario en que se haga la primera. Numerosas drogas interfieren con los resultados. En este punto debemos precisar que el nebulizador a chorro, por ser su entrega el principal determinante de los resultados del TBP, debe tener siempre una buena calibracin; en el orden prctico el volumen de la solucin dispensada por el nebulizador puede ser determinado por la simple maniobra de pesar el nebulizador antes y despus de un perodo fijo de nebulizacin. Tambin existen otros numerosos factores que afectan los resultados de los TPB:438 1. En el periodo pretest de provocacin bronquial (afectan la respuesta): a) Incrementan los resultados:

Tambin ocurren falsos negativos, aunque ello es infrecuente en el sujeto que sufre asma alrgica cuando

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 Infecciones respiratorias (6 semanas). Vacuna antiinfluenza (de 3 a 6 semanas). Reaccin alrgica tarda por alergenos (de 1 a 2 semanas). Sensibilizantes ocupaciones (meses). Humo del cigarro (de 2 a 4 h). Polucin area (ozono, NO2 y SO2) . b) Disminuyen los resultados: 2-agonistas. Antihistamnicos. Anticolinrgicos. Aminofilina de accin rpida o prolongada. Esteroides. 2.En el da de la prueba: a) Calibre de las vas areas (la luz disminuida aumenta la TPB). b) Momento del da (la respuesta del TPB se incrementa en la tarde y noche). 3.El test de provocacin por s mismo: a) Broncoconstrictor empleado (alergeno, irritante, droga, etc.). b) El nebulizador y el sistema de entrega. c) Patrn de respiracin. d) Esquema de dosis. e) Pruebas funcionales respiratorias basales. Anlisis de los datos obtenidos Tampoco puede ser olvidado que el tamao de las gotas vara con la temperatura y humedad ambiental; tambin influye el dimetro aerodinmico ptimo de las partculas en un aerosol saturado que, para un acumulo traqueobronquial, debe estar por debajo de 7 m y para lograr la deposicin alveolar entre 2 y 4 m.438 Otros aspectos que exigen atencin son: la frecuencia respiratoria, que debe ser estandarizada, ya que el aerosol debe ser entregado durante un nmero fijo de respiraciones en un tiempo prefijado, por ejemplo, 2 min; las conexiones entre el nebulizador y el paciente, que se establecen a travs de una boquilla con vlvula unidireccional o una mscara facial y, en ambos casos, la nariz del paciente se mantendra presillada como garanta de respiracin bucal. Tambin el VT favorece la penetracin del aerosol en las pequeas vas areas, mientras que una inspiracin forzada y profunda favorece la deposicin de partculas en los bronquios grandes centrales. La existencia de obstruccin bronquial incrementa la retencin de los aerosoles e influye en el sitio de la deposicin. Retener la respiracin por 5 a 10 s, aumenta la deposicin del aerosol.438 Test de esfuerzo Se realiza en condiciones de carga preestablecida (ergometra) o test de carrera libre. Este ltimo es de fcil realizacin y reproducible si se consigue que el paciente

realice el mximo esfuerzo posible. Para ello se le pide realizar una carrera de 6 min, midiendo la funcin pulmonar antes, durante y despus del esfuerzo. Aunque puede utilizarse la espirometra simple, es igualmente valorable y de realizacin ms sencilla la medicin del FEM. Se considera positiva cuando la reduccin es igual o superior a 15 o 20 % con relacin al valor basal. Este test puede presentar un porcentaje mayor de falsos negativos al ser dependiente del nivel de esfuerzo realizado por el paciente, y puede ser positivo con pruebas negativas de metacolina, aunque es mucho ms comn lo opuesto.5,249 Test de hiperventilacin isocpnica Existe una buena correlacin entre el test de metacolina y la hiperventilacin isocpnica.

Presencia de inflamacin en vas areas

Para hacer una evaluacin directa de la inflamacin de las vas areas y, a travs de esta, de la severidad del AB, se utilizan las pruebas siguientes: 1.Determinacin de clulas inflamatorias en esputo comn. 2.Determinacin de clulas inflamatorias en esputo inducido. 3.Determinacin de clulas inflamatorias en el lavado alveolo bronquial. 4.Determinacin de clulas inflamatorias en biopsia bronquial. Determinacin de clulas inflamatorias en esputo comn En el esputo comn se pueden reconocer numerosos hechos que reflejan el grado de inflamacin presente en las vas areas. Expresin de ello es: 1.Cilindros bronquiolares compuestos de moco y clulas, moldeados a la forma de las vas areas y conocidos como espirales de Curschmann. 2.Presencia de grupos o grumos compactos de clulas epiteliales columnares descamadas, con cilios identificables, conocidos como cuerpos de Creola. 3.El estudio qumico revela la existencia de protenas plasmticas, tanto albminas como inmunoglobulinas, provenientes del plasma, las que se suponen aumentan la viscosidad del mucus. 4.Presencia de numerosos eosinfilos y grnulos liberados de los mismos, representados por los cristales de Charcot-Layden, que son cuerpos eosinoflicos elongados de protenas de eosinfilos cristalizadas; estos junto con las espirales de Curschmann demuestran de la presencia de numerosos eosinfilos activados en el rbol bronquial de estos pacientes por ser productos originados en las citadas clulas.11,76

190

Los recuentos celulares totales y diferenciales permiten distinguir a los sujetos asmticos (por su aumento en el nmero de eosinfilos y clulas metacromticas) de los normales y de los fumadores (que tienen un aumento de macrfagos).47 El esputo de un asmtico puede ser transparente u opaco, con tinte verdoso o amarillo, lo que no indica, invariablemente, infeccin y es necesario examinar un frotis teido con Gram y Wright.11 Si bien se correlacionan bien con los marcadores objetivos o funcionales de la severidad del asma, histricamente se ha centralizado en determinar el porcentaje de eosinfilos en la expectoracin emitida de forma espontnea por el paciente por considerar que, adems de ser til para diferenciar el AB de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), hoy da se acepta que no ofrece mucha seguridad diagnstica, porque no siempre la muestra es adecuada (saliva o contaminacin con esta) y porque la relacin con la severidad del asma no es del todo confiable, ya que el porcentaje de eosfinfilos puede estar influenciado por la presencia de una infeccin bronquial contaminante y el tratamiento que est recibiendo (su nmero desciende con el tratamiento esteroideo y el empleo de aminofilina). Por ello, la determinacin de eosinfilos en esputos (o en sangre) no se justifica en todos los pacientes asmticos, salvo en aquellos seleccionados para aplicar tratamiento esteroideo por tiempo prolongado. Valores sobre 20 % sern significativos.23 Determinacin de clulas inflamatorias en esputo inducido El desarrollo de la metodologa del esputo inducido por inhalacin previa de una solucin salina hipertnica (NaCl 4,5 %), ha permitido cuantificar y caracterizar mejor las clulas inflamatorias de las vas areas de los pacientes asmticos, pues suministra un mayor porcentaje de muestras tiles e incrementa el rendimiento de la muestra, con esta tcnica puede ser demostrada la presencia aumentada de eosinfilos y de la protena catinica del eosinfilo (PCE) asociada con una mayor obstruccin al flujo areo, medido por los valores de VEF1.23 Determinacin de clulas inflamatorias en el lavado alveolobronquial La tcnica de lavado alveolobronquial es una tcnica de uso limitado por su carcter invasivo, pero que permite medir la inflamacin de las vas areas al estudiar el nmero (elevado) y caractersticas de las clulas inflamatorias, especialmente eosinfilos, linfocitos y mastocitos en las vas areas de pacientes asmticos atpicos y no atpicos, estables o de grado leve. Tambin permite precisar la presencia de las protenas de los grnulos del eosinfilo, lo cual facilita evaluar la actividad y compromiso de estas clulas en la inflamacin de

las vas areas; mediante esta tcnica se pueden precisar niveles elevados de PCE, que guardan a su vez una estrecha correlacin con los alcanzados en el suero en sujetos asmticos alrgicos, y se identifican muy bien con la severidad del asma.23 Determinacin de clulas inflamatorias en biopsia bronquial La biopsia bronquial en el AB, permite demostrar la presencia de un infiltrado inflamatorio en la lmina propia, as como tambin un aumento del depsito de colgeno debajo de la membrana basal (fibrosis subepitelial) y tambin los cambios que ocurren en el epitelio. El infiltrado celular comprende eosinfilos activados (EG-2+), linfocitos activados (D-25-IL-2), y mastocitos que estn degranulndose. Estos cambios ocurren tanto en el asma alrgica como en la no alrgica y se correlacionan muy bien con la severidad de los sntomas. La poblacin linfoctica comprende clulas T activadas que transcriben la produccin de citoquinas del tipo IL-3, IL-5 y el factor estimulante del crecimiento de colonias de granulocitos/macrfagos.

Diagnstico diferencial
En el PICAAB el diagnstico diferencial se relaciona con entidades, por ejemplo, causantes de tos crnica, como es el caso de las afecciones sinusales, el reflujo gastroesofgico (no descarta el AB, ya que pueden coexistir) y las afecciones de las vas areas superiores; pero tambin los cuerpos extraos endobronquiales y los tumores de la va area inferior pueden simular un cuadro muy parecido. Si se trata de un asmtico anciano es obligado el diagnstico diferencial con insuficiencia cardiaca descompensada. Los trastornos psiquitricos con muchas limitaciones pueden simular un AB. En estos casos, aunque no siempre, los TPB pudieran no ayudar dada que la HRB es una condicin inespecfica que se puede presentar en individuos normales con infecciones virales, y en otros con enfermedades inflamatorias del pulmn y de las vas areas, por ejemplo, rinitis alrgica con tos por goteo nasal posterior junto con HRB por su enfermedad alrgica.430 Sin embargo, el diagnstico diferencial ms complejo es con la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Con independencia de que el AB y la EPOC ostentan similitudes en la presentacin clnica, existen numerosas diferencias patolgicas entre ambas condiciones que pueden y deben ser destacadas por los test adecuados de funcin de las vas areas. Algunas de estas diferencias se muestran en el cuadro 29: 439

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Cuadro 29
Diferencias entre asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crnica Estructura Asma bronquial Enfermedad pulmonar obstructiva crnica

del aritenoides, a las que se han asociado tambin sntomas de obstruccin de la va area. 440 Como siempre puede quedar la duda del diagnstico diferencial resulta conveniente seguir este esquema definitorio de la posibilidad diagnstica. Para ello deben seguirse los pasos y consideraciones que aparecen en el esquema 30.
Esquema 30 PASOS EN EL DIAGNSTICO DIFERENCIAL DEL ASMA BRONQUIAL V alores de FEM y VEF1 ms bajo que lo terico?

Espacio areo: Prdida de elasticidad pulmonar Prdida del sostn pulmonar Aumento canales colaterales Vas areas intrapulmonares: Estenosis Engrosamiento de la pared Tapones mucosos Vas areas extrapulmonares: Prdida de cartlago

+ + + + + + + + +

+ + + +

No

No

Mejoran los valores con el broncodilatador? S S No

Tambin la respuesta al test de histamina, alta en el AB y pobre en la EPOC, es otra prueba para su diferenciacin. En caso de estar acompaado de enfisema, recordar que la resistencia puede ser mayor en el AB que en el enfisema, y que el FEM es mejor conservado en el enfisema que en el AB. Si hay sospecha fuerte de EPOC, de ventilacin restrictiva u obstruccin de la va area central es posible que sea necesario recurrir al test de capacidad de difusin y otros estudios adicionales de funcin pulmonar.439 Una entidad importante, y con frecuencia olvidada o desconocida al momento del diagnstico diferencial, es la adduccin paradjica de las cuerdas vocales, tambin llamada disquinesia larngea, estridor de Mnchausen o asma ficticia, patologa infrecuente producida por la inapropiada adduccin de las cuerdas vocales durante la fase inspiratoria del ciclo respiratorio en unas cuerdas que por lo dems son normales. El diagnstico de certeza de la disquinesia larngea se obtiene por medio de la laringoscopia en la fase aguda, que permite demostrar la adduccin completa de las cuerdas vocales durante todo el ciclo respiratorio; en el perodo intercrisis estas son morfolgicamente normales y el diagnstico puede evidenciarse por la estroboscopia (fibrolaringoscopia con una luz especial) al realizar determinados ejercicios de fonacin. La administracin de helio o la aplicacin de presin positiva continua de vas areas (CPAP) con ventilacin con mascarilla nasofacial, ms un apoyo psicoteraputico, apoyo del fonoterapia o ejercicios de relajacin combinados permiten resolver la duda. Ms recientemente se ha sealado la constriccin larngea funcional y la movilidad anormal de la regin

Casi normal? S No obstruccin Reversible No Refractaria Irreversible

Bronquitis crnica? Enfermedad pulmonar? No S Irreversible

Refractaria

Tratamiento ms esteroides

Investigaciones
Con frecuencia nos vemos obligados a realizar investigaciones complementarias en el paciente asmtico al no precisarse claramente la presencia de obstruccin bronquial, porque la espirometra es normal, aunque el paciente aqueja sntomas sugestivos de ello; en otras, porque se hacen evidente las complicaciones o procesos asociados o intercurrentes capaces de ocultar el real diagnstico de AB, y en otras, porque se hace obligado establecer el diagnstico diferencial ante todo paciente con grandes pero no nicas posibilidades de AB. Los estudios que a continuacin se exponen deben ser juiciosamente indi-

192

cados en funcin de las particularidades de cada paciente asmtico. Entre ellos se destacan: 1.Estudios inmunoalrgicos. 2.Estudios radiolgicos. 3.Estudios endoscpicos. 4.Estudios de laboratorio clnico. 5.Pruebas de citologa y microbiologa. 6.Otras pruebas.

Estudios inmunoalrgicos
IgE srica total En relacin con la historia de alergias y otras atopias que refiera el paciente, en especial, si tiene historia familiar muy sugestiva de ello. Citologa nasal Teniendo en cuenta que, tanto estructural como funcionalmente, las clulas ciliadas epiteliales nasales son en esencia similares a las del tracto respiratorio bajo, incluso en pacientes con disquinesia ciliar primaria y anormalidades microtubulares (ver rinitis y AB).106 Cuantificacin de inmunoglobulinas En dependencia del tiempo de evolucin de su AB y factores asociados como infecciones recurrentes y otras. Anticuerpos antinucleares Se ha reportado que en los asmticos tanto los aspirina-sensibles, atpicos e intrnsecos sin intolerancia a la aspirina, esta determinacin es positiva en alrededor de 55; 41 y 39 % respectivamente, con un patrn moteado. En los pacientes con AB aspirina-sensible (ABAS) se observan asociadamente signos clnicos autoinmunes como sntomas reumticos (rigidez matutina de las manos, artralgias y mialgias), hipersensibilidad al fro y fenmeno de Raynaud; muchos de estos se asocian a activacin del completo, factor reumatoideo positivo e inmuncomplejos circulantes, por lo que justifican su indicacin. Los estudios anti-DNA y ANCA son negativos en estos pacientes.434 Pruebas alrgicas Las pruebas cutneas o in vitro (por ejemplo RAST) constituyen un mtodo alternativo de conocer la sensibilidad a los alergenos, a los cuales el paciente con AB persistente est expuesto, por ejemplo, caro de polvo domstico, animales, cucarachas, alergenos de hongos dentro del hogar, etc. Estas pruebas se comportan como la nica forma de determinar la sensibilidad a estos alergenos

y son importante para justificar los costos y esfuerzos envueltos en implementar el control del medio. Sin embargo las pruebas cutneas en el nivel primario han sido muy debatidas. En general no gustamos de estas pruebas que demuestran la condicin de atopia para orientarnos a cerca de los agentes causantes y desencadenantes del AB, porque, si bien es cierto que la atopia est presente en 70 % de los pacientes asmticos, tambin cerca de 30 % de la poblacin la sufre sin ser asmtica. Incluso, en caso de que el test cutneo fuera negativo debemos recordar que en 30 % de los asmticos no se demuestra atopia.430 Otras razones para no realizarlas se apoyan en el hecho de que se necesita un considerable conocimiento y experiencia para una correcta interpretacin, y en casos imprescindibles, se prefieren los test hematolgicos, por ejemplo, el Phadiatop, cuando la cuestin clnica de alergia est presente, y los test de RAST-directos cuando la alergia debe ser investigada. Se recomiendan estos detalles: 1.Ordene los test slo de aquellas sustancias a las cuales usted ha determinado clnicamente que el paciente est expuesto, no indique un panel de test. 2.Cuando las pruebas alrgicas resultan positivas, pregntele a los pacientes acerca del desarrollo de los sntomas cuando ellos estn en contacto con los alergenos. Una respuesta positiva a estas preguntas, confirma que la alergia contribuye a los sntomas asmticos, y una negativa no excluye la posibilidad de que los alergenos incidan en los sntomas del paciente.26 3.En nios, el asma ha sido asociada a fiebre del heno, eczema, pruebas cutneas positivas a aeroalergenos e incremento de las concentraciones de IgE total. Igual asociacin se ha visto en los adultos. Sin embargo, tal relacin va menguando segn avanza la edad. Esta relacin permite suponer que la prevencin de la atopia, seguramente provocara una reduccin en la ocurrencia y severidad del asma.139

Estudios radiolgicos
Radiografa de trax Indispensable para descartar otras lesiones pulmonares que pudieran causar obstruccin de vas areas, y ante la sospecha de infeccin, lesiones de las grandes vas areas, enfermedades cardiacas, u obstruccin por cuerpos extraos, etc. Radiografa de senos perinasales Para apoyar el examen realizado por el otorrinolaringlogo y ante la sospecha de patologas relacionadas con el AB (sinusitis crnica, tabique desviado, poliposis, etc.).

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Radiografa de esfago-estmago-duodeno En busca de hernia diafragmtica, reflujo gastroesofgico e, incluso, sin cuadro sugestivo, descartar ulcus pptico en pacientes que estn recibiendo esteroides por perodos prolongados Radiografa de huesos De columna dorsal (AP y lateral), en busca de escoliosis y xifoescoliosis, o una de estas, capaz de provocar limitaciones de la caja torcica; de huesos largos (osteoporosis por esteroides); fracturas de costillas, esternn, etc. segn necesidades. Ultrasonido de hemiabdomen superior y movimientos diafragmticos Segn se valoren alteraciones del abdomen y del diafragma, o uno de estos.

asmticas, porque los eventos inflamatorios envan una seal a la mdula sea que produce aumento del nmero de eosinfilos circulantes, atrados luego hacia las vas areas. Tambin se ha sealado una evidente correlacin entre el recuento de eosinfilos y valores del FEM en pacientes asmticos, coincidiendo su disminucin en el conteo con el ascenso del FEM. No obstante, hay que recordar que numerosos elementos, entre estos el tratamiento esteroideo, modifican sus valores reales.23 Eritrosedimentacin Normal, o elevada en dependencia de infeccin concurrente. Lipidograma Buscando dislipidemias en relacin con obesidad, si est presente, o por tratamiento esteroideo, segn tolerancia a la glucosa, presencia de diabetes mellitus, etc. Enzimas El AB por s misma, aunque raras veces, puede alterar los valores de las transaminasas sricas; tambin la presencia de hgado graso por tratamiento esteroideo prolongado o empleo de antibiticos que pueden modificar sus valores. El empleo de 2-agonistas, la agudizacin del asma y otros factores no bien precisados, son capaces de modificar los niveles de dehidrogenasa lctica, fosfocinasa de creatinina muscular y transcar-bamilasa de ornitina. Glicemia Si es prolongado el empleo de esteroides, coincidiendo con obesidad. En nios, si utilizan por mucho tiempo y de manera importante de 2-agonistas. Si la diabetes mellitus coincide con la presencia de AB su empleo se har sistemtico. Es posible que sea necesario realiza una prueba de tolerancia a la glucosa (PTG) si hay APF de diabetes o glicemia elevada, o est bajo tratamiento esteroideo, coincidiendo con obesidad, embarazo y otras condiciones hiperglicemiantes. Calcio y fosfatos en sangre Segn la cronicidad del tratamiento esteroideo y, en particular, si se emplean coincidiendo con cuadro crnico de asma en la mujer menopusica. Electrlitos en el sudor A realizar en el paciente y en algunos familiares ante la sospecha de fibrosis qustica. La edad de debut de su AB puede orientar bastante.

Estudios endoscpicos
Fibrolaringoscopia Si hay historia de intubaciones previas, con o sin traqueostomias, o de tiempos prolongados de ventilacin artificial, para descartar estrechamientos traqueales o larngeos, un tanto ocultos a veces. En otras permite el diagnstico del edema angioneurtico, poliposis intestinal, signos de sinusitis agudizada, y otras alteraciones que pueden muy destacadamente en la perpetuacin de las manifestaciones asmticas. Fibrobroncoscopia Tiene indicaciones muy precisas que permiten tomar muestras de mucus en las vas areas, determinar la presencia de tapones, compuestos por un exudado inflamatorio de mucus, protena y clulas, firmemente adheridos al epitelio trqueobronquial, cuerpos extraos, signos de remodelacin de las vas areas, tumores, etctera.70,76 Panendoscopia gstrica Si se sospecha hernia hiatal, reflujo gastroesofgico e, incluso, ulcus pptico.

Estudios de laboratorio clnico

Hemograma Mostrar normalidad, o eosinofilia (valores por encima de 450 eosinfilos/mm3), leucocitosis, desviacin a la izquierda, etc., segn situaciones asociadas o intercurrentes al AB. El nmero elevado de eosinfilos en sangre ha sido asociado por aos a las exacerbaciones

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Cortisol en sangre, preestimulacin o posestimulacin con ACTH En caso de recibir esteroides por tiempo prolongado, a altas dosis, o GCI a dosis elevadas y por tiempo relativamente corto, para precisar depresin de sus niveles. Segn el valor del cortisol pudiera ser necesario realizar un test de estimulacin con insulina. Ionograma en sangre En funcin, del empleo de los 2-agonistas y esteroides por tiempo prolongado, modificadores de los niveles de potasio en sangre. Dosificar medicamentos en sangre Poco probable su necesidad en las PICAAB, ya que, por ejemplo, la aminofilina de accin prolongada no tiene empleo.

Otras pruebas
Test de teofilina en saliva Representara un mtodo prctico para conocer los niveles teraputicos de aminofilina dada la relacin entre las concentraciones de teofilina en saliva y plasma, que son muy constantes, con un rango entre 1,734 en asmticos (1,49 en nios asmticos) y 1,925 en adultos normales. La determinacin de aminofilina en saliva en pacientes ancianos con EPOC no se considera confiable para predecir la concentracin srica.442 Serologa para Clamydia pneumoniae Como ya fue explicada en etiopatogenia la incidencia de esta bacteria en el AB y, en particular, en los perodos de agudizacin, obliga a realizar este estudio en pacientes que no tengan una evolucin satisfactoria o el control de sus crisis se haga rebelde. Determinacin de hormona antidiurtica En tratamientos prolongados con aminofilina se hace obligado determinar la hormona antidiurtica (ADH), ya que esto es uno de los efectos esperables con el empleo de esta teofilina. Prueba ergomtrica En pacientes asmticos adultos, aosos, hipertensos, sedentarios, fumadores, obesos, con empleo crnico de isoproterenol, cuadros anginosos, etctera. Electrocardiograma En pacientes asmticos mayores de 50 aos o con ms de 20 aos con AB e historia de empleo de 2-agonistas en dosis elevadas; presencia de arritmias cardiacas con empleo de broncodilatadores, etctera. Interconsultas Interconsulta con psicologa y test de psicometra Segn historia de trastornos psicolgicos, y cambios en la cooperacin demostrada, test de capacidad intelectual y otras de esta esfera. Consideramos muy importante una entrevista con el psiclogo en el marco de la primera consulta para poder conocer el perfil psicolgico del paciente y las demandas o ayudas que este aspecto puede ofrecernos; el empleo de corticosteroides por tiempo prolongado pudiera hacer obligatorio este estudio. Interconsulta con otorrinolaringologa Buscando detoctar la presencia de rinitis, sinusitis, plipos nasales de causa alrgica presumible, desviacin

Pruebas de citologa y microbiologa

Citologa de esputos Si el paciente asmtico es fumador, est expuesto a importantes niveles de polucin ambiental u ocupacional (asbesto por ejemplo) o es un fumador pasivo. Esputos buscando bacilo cido-alcohol resistente En caso de cuadro clnico sugestivo de tuberculosis pulmonar y con historia de empleo de esteroides previos, etctera. Cultivo y antibiograma de esputos Ante la sospecha de infeccin bacteriana concurrente. Estudio micolgico del esputo En busca de complicaciones posantibioticoterapia y para diagnstico diferencial. Tcnicamente esta prueba es muy modificable por contaminacin bucofarngea y tiene poca confiabilidad cuando es positiva. Exudado nasal y farngeo En pacientes asmticos con patologa rinosinusal y farngea, con criterios de sepsis local a estos niveles. Test de histoplasma y toxoplasma Si se impone diagnstico diferencial con la histoplasmosis o toxoplasmosis.

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del tabique, hipertrofia de los cornetes, adenoiditis, etctera.

Tratamiento del PICAAB

Frecuencia e intensidad del asma bronquial
Es importante, una vez diagnosticado el paciente como portador de AB, valorar la frecuencia e intensidad de sus crisis por las implicaciones que tiene sobre el tratamiento. La severidad puede ser juzgada por los sntomas, requerimiento de medicamentos y mediciones objetivas de la funcin pulmonar. Esta ltima permite, de forma indirecta, medir la HRB, la cual puede correlacionarse con el grado de inflamacin de la va area. La precisin subjetiva de sntomas tales como la disnea y la sibilancia, realizada tanto por el mdico como el paciente, puede resultar no confiable, adems de constituirse en un factor importante de retraso en el inicio del tratamiento y, por tanto, contribuir a una morbilidad y mortalidad elevada producto de la exacerbacin. Existe la necesidad de manejar el paciente asmtico basado en mtodos objetivos de funcin pulmonar que permitan valorar la severidad del proceso y monitorizar la respuesta el tratamiento. Se ha observado repetidamente que la percepcin por parte del paciente asmtico de la gravedad de su estado es poco sensible; en este sentido, la monitorizacin del FEM, si bien no es totalmente adecuada como nico dato en el seguimiento clnico del asmtico, suele ser suficiente en la mayora de los casos como el parmetro mnimo objetivo a seguir para relacionar los sntomas y hacer las recomendaciones teraputicas, as como permite al paciente mejorar la percepcin de su gravedad, adems de facilitarle manejar mejor sus medicamentos con menos frecuencia y ms apropiadamente.432 Una forma de abordar el tratamiento del paciente asmtico durante el PICAAB, luego de ser diagnosticado, es clasificarlo segn el grado de severidad clnica. El asmtico durante el PICAAB, en general, suele estar asintomtico, con funcin pulmonar normal (salvo en las agudizaciones), o puede presentar manifestaciones de su enfermedad de forma ocasional o intermitente; es caracterstico que las manifestaciones se mantengan controladas durante meses y tal vez aos, en los que puede presentar algunos sntomas diurnos al mes quizs, pero nunca durante la noche, siendo sus exacerbaciones cortas, desde pocas horas a pocos das de duracin. Por supuesto que los asmticos que presentan sntomas persistentes, tambin tendrn PICAAB, pero por un tiempo ms corto que los intermitentes; aqu la efectividad del tratamiento podr ser evaluada como satisfactoria si logramos, progresivamente, incrementar el tiempo del PICAAB y llevarlo al estadio inferior, en este caso, a convertirse en un asmtico ocasional. Podra decirse que la clasificacin de severidad del asmtico, desciende en

la misma medida que comienza la reduccin del tratamiento de una fase superior a una inferior. En los asmticos persistentes moderados el acortamiento del PICAAB se torna significativo, de manera que pierde calidad de vida. En los persistentes graves prcticamente no lo hay. No obstante, el PICAAB siempre ser un perodo donde se producen grandes retos a la intencin de alejar la aparicin de las agudizaciones. Una manera de resumir los objetivos del tratamiento durante el PICAAB sera lograr:443 1.Mantenerlo lo ms libre posible de sntomas asmticos (idealmente ausentes o con sntomas mnimos menor de 2 veces por semana o menos de 1 vez al da y menos de 2 noches al mes). 2.Lograr prolongar durante el mayor tiempo posible la aparicin de nuevas CAAB y que las exacerbaciones sean ligeras, con una mnima necesidad de -agonistas a demanda. 3.Desde el punto de vista funcional no presentar limitaciones en las actividades diarias, incluyendo ejercicios, y desarrollando una vida casi normal. 4.FEM normal, con una variabilidad < 20 %. 5.No sufrir ningn efecto secundario por el tratamiento medicamentoso impuesto. Para lograr estos objetivos se exige no abandonar el tratamiento diseado, incluso ni an durante la exacerbacin, y comenzar tempranamente el tratamiento recin resuelta la CAAB en caso de no haber tenido tratamiento previo o adecuado.

Integralidad del tratamiento

El tratamiento integral del AB durante el PICAAB comprende un conjunto de medidas que, precisamente en este perodo, es donde mejor y ms amplia aplicacin tienen, con la finalidad de lograr la integralidad propuesta por obligada. Estas medidas pueden ser resumidas de la forma siguiente: 1.Medidas generales: a) Control de los factores broncoespsticos. b) Control de los factores de la inflamacin. c) Otras medidas (dieta y sal). 2.Medidas medicamentosas: a) Medicamentos antiinflamatorios. b) Medicamentos broncodilatadores. c) Inmunoterapia. 3.Medidas no medicamentosas: a) Medidas rehabilitadoras generales. b) Fisioterapia y rehabilitacin pulmonar. 4.Solucin de los procesos asociados. 5.Educacin para la salud: a) Conocimiento del AB. b) Objetivos del tratamiento antiasmtico.

196

c) Conocimiento de los medicamentos. d) Aspectos tcnicos de la medicacin. e) Reconocimiento temprano de CAAB. f) Tratamiento temprano de las CAAB. g) Determinar y monitorear severidad del AB. h) Plan de Accin y automanejo. i) Cuidado regular continuado. j) Accin del psicoterapeuta. Personalmente abordamos el tratamiento del AB durante el PICAAB relacionando la agrupacin de factores que inciden sobre el AB determinndola, desencadenndola, perpetundola, etc., en anillos con las diferentes acciones que cada uno en particular demanda, conformando con ello, de forma muy coherente, una serie de reglas o conductas que deben ser asumidas siempre que se quiera ser integral y prctico (cuadro 30).

continuacin Anillo VI Elementos que comprende Historia de polucin en su entorno (hogar, trabajo, etc.) Medidas que imponen Evitar irritgenos (fumar), sensibilizantes qumicos, etc. Cambio de medio. Educarlo para reconocerla y evitarla Ejercicios generales y y respiratorios. Atencin especializada por endocrinologa, ortopedia rehabilitacin, etc. Tratamiento especializado. Relajacin. No agresores. Reconocer manifestaciones a causa de empeoramiento Evitar -bloqueadores, sobreempleo de 2-agonistas y dietas ricas en carbohidratos y protenas, o ambas, as como exceso de sal Tratamiento especializado Evitar iatrogenia a partir del tratamiento de cada una de estas por separado Analizar causas. Elevar la motivacin de cooperacin y estrechar las relaciones. Atencin psicolgica Reconocimiento de las exacerbaciones, plan de accin contra estas, automedicacin, charlas, plegables, etc.

VII

Limitaciones mecnicas de la ventilacin (obesidad, sedentarismo, escoliosis, pared abdominal flcida, etc.) Trastornos psiquitricos o psicolgicos

VIII

Cuadro 30
Tratamiento en el perodo intercrisis segn anillos comprometidos
Anillo I Elementos que comprende Antecedentes familiares de asma, atopias, soriasis hipertensin y diabetes Medidas que imponen Educar a la familia sobre el AB y lograr que coopere con el tratamiento, al supervisar y apoyar su cumplimiento Discutible empleo de anti-H-1 e inmunoterapia. Educar al paciente sobre atopias y reacciones alrgicas Educar al paciente en el reconocimiento de estos factores y frente a estos actuar como se le ha enseado Broncodilatadores (2-adrenrgicos, etc.) Educarlo para que conozca y evite estos factores Emplear antiinflamatorios tipo GCI, Intal, Nedocromil, esteroides va oral. Educarlo en conocer y evitar sus alergenos IX Medicaciones, dietas y y lquidos riesgosos

Enfermedad o complicacin agravante coincidente con el AB

II

Antecedentes personales de alergias y otras atopias

XI

Cooperacin del paciente y sus familiares en el cumplimiento del tratamiento Educacin previa sobre aspectos especficos del AB

XII

III

Antecedentes personales de factores de riesgo de muerte o cercano a esta

IV

Antecedentes asmticos de factores broncoespsticos (desencadenantes de crisis aguda) Antecedentes personales de factores proinflamatorios

Lograr esta calidad del tratamiento en el PICAAB, representada por la desaparicin (control) de las CAAB y porque, en caso de recurrir, las exacerbaciones son mucho menos intensas y menos frecuentes, permite aspirar, a mediano plazo, a que el potencial riesgo de muerte por AB quede profundamente modificado. Comprende un grupo de medidas de corte preventivo (como aquellas que tienen que ver con factores desencadenantes de broncoespasmo o inflamacin de las vas areas), las teraputicas, medicamentosas y aquellas que proponen esquemas de accin y medidas educativas sobre el AB, incluyendo aspectos tan importantes

197

como el comportamiento psicolgico de estos pacientes; sin olvidar el control de las enfermedades y complicaciones agravantes, concomitantes o coincidentes, como la hipertensin arterial, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, etctera. La tendencia actual a esquematizar tanto la conducta diagnstica como la teraputica en un paciente asmtico que supuestamente se encuentra en el PICAAB ha mostrado su utilidad como recordatorio rpido y confiable de la conducta a seguir. Se presenta uno que se apoya en el hecho clnico de estar frente a una obstruccin de las vas areas que, dada la buena respuesta al empleo de un broncodilatador tipo 2-adrenrgico, permite afirmar que es del tipo reversible, tpico del AB y, a su vez, realizar los pasos obligados para lograr la confirmacin tan necesaria, as como categorizar las conductas sobre la base de las posibles respuestas a obtener. Por ltimo, introduce los grupos medicamentosos en cada etapa o paso del diagnstico, lo que previene el sobreempleo de alguno de estos o el empleo muy prematuro o muy tardo de otros, en particular los esteroides, tanto por inhalacin como sistmicos (esquema 31).444

Esquema 31 CONDUCTA FRENTE A UNA OBSTRUCCIN REVERSIBLE Obstruccin reversible segn respuesta al broncodilatador

Completa

Parcial

Ninguna

Asma? No Aerosoles 2 ocacionales S Aerosoles 2 y/o tabletas Aerosoles 2 y/o tabletas

Hubo respuesta? No

S Continuar

Alergia? Continuar No Cromoglicato

Medidas generales del tratamiento

Las medidas generales, eminentemente preventivas, las ms violadas o ignoradas, tanto por el mdico como por el paciente, demuestran que si no se cumplen, ninguna medida medicamentosa puede aspirar a tener xito. El control del asma relacionado directamente con la aplicacin de estas acciones har que se produzca una toma de conciencia de la importancia que tienen las medidas generales. Cabe aceptar que no todos los factores desencadenantes, coadyuvantes o agravantes tienen las mismas posibilidades de ser controlados, pero hay que intentarlo con la mayor energa posible. Comprenden 3 grandes e importantes conjuntos de acciones, teniendo en cuenta la manera en que surtan sus efectos sobre los estmulos asmognicos: el control de los factores desencadenantes (broncoconstrictivos), control de los factores inductores o predisponentes (inflamatorios), y la supresin de los factores coadyuvantes y agravantes.21,445 Se resumen a continuacin, modificndolos de Cockcroft et al:22 1.Factores desencadenantes o incitadores (broncoconstrictivos): a) No severos: Inhalacin de irritantes (irritgenos). Algunos elementos de la polucin ambiental. Algunos elementos de los cambios de clima. Cambios fsicos: Ejercicios fsicos. Aire fro.
Desensibilizar

Control ambiental Mejora? S Continuar No Esteroides IV Mejora? S Esteroides por va oral Se pueden retirar? Suspender esteroides IV No

No Continuar con los esteroides va oral + GCI

Continuar con los GCI

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 Exposiciones emocionales extremas. Rerse. Sorpresas agradables o disgustos. Hiperventilacin. Alteraciones psquicas o psicolgicas. b) Severos: Medicamentos: Aspirina y drogas antiinflamatorias no esteroideas. Bloqueadores -adrenrgicos. Captopril, enalapril. Medicamentos inyectables que provocan crisis alrgica. Alergenos inhalados a altas dosis. Aditivos alimentarios. Extrema sensibilidad a metabisulfitos. Picaduras, caros. 2.Factores predisponentes o inductores (aumentan la inflamacin): a) Factores genticos. b) Factores atpicos. Alergenos inhalados. c) Algunos elementos de cambios climticos. d) Factores ocupacionales; por ejemplo sensibilizantes qumicos de bajo peso molecular (BPM). e) Infecciones del tracto respiratorio (virales, micoplasma, Clamidias, etc.). f) Irritantes qumicos (gases dainos a concentraciones altas, ozono, etc.). g) Reflujo gastroesofgico. h) Menstruacin.

ya que inhiben los agonistas colinrgicos y son ms efectivos contra el propranolol y SO2 que contra la mayora de los dems estmulos.

Control de los factores broncospsticos

Como factores broncospsticos estn representados por dismiles sustancias, situaciones, condiciones agravantes, etc., las medidas de control varan de uno a otro, y la necesidad de controlarlos es mucho menos importante que con los factores predisponentes o inductores; por ejemplo, el ejercicio, el aire fro y la inhalacin de irritantes usualmente pueden ser tolerados y a la vez controlados con medidas sencillas. Control del medio Teniendo en cuenta que el asma, si bien con una predisposicin hereditaria condicionada por varios genes, para que se manifieste requiere la intervencin de factores que se encuentran en el ambiente que rodea al individuo y que son evitables, es obligado iniciar las medidas generales controlando el ambiente. Un primer alerta sobre la participacin del entorno sobre el AB, la ofrece el hecho de estar en presencia de un paciente asmtico bien controlado que se hace inestable por una razn no bien clara.109,158,433,446 Es conveniente destacar que los riesgos de salud acarreados por la polucin del aire, est determinada por la exposicin personal del individuo a los contaminantes y no, simplemente, por la concentracin del polutante en el aire, tanto dentro como fuera del hogar. Numerosos factores determinan la exposicin total a que est expuesta una persona (esquema 32).162 Control del medio extradomiciliario Est bien establecido que la contaminacin atmosfrica por las actividades humanas, puede daar la salud. En los ltimos tiempos el entorno ambiental en la mayora de los pases, ha experimentado cambios con lo que se ha incrementado el riesgo de padecer de enfermedades alrgicas y AB. Para protegerse de los polutantes del medio extradomiciliario el mdico puede sugerir, por ejemplo, la realizacin de cambios en el ambiente, si ello resulta prctico, ya que combatir los aspectos locales extradomiciliarios requiere de polticas generales de salud. Puede ser posible evitar los irritantes, o reducir al mximo el contacto con los mismos, a partir de medidas dentro del hogar, ya que fuera de este se tienen pocas posibilidades preventivas; por ejemplo, algunas de las medidas recomendadas son cerrar ventanas y puertas en los perodos de mxima concentracin de irritantes, o utilizar acondicionadores de aire. Estas, junto con medidas generales como mantener una buena forma fsica, descanso suficiente y ejercicios sistemticos, permitirn reducir la cantidad de ataques de asma o hacerlos menos severos.433

Factores broncoconstrictivos o broncospsticos

Llamados tambin desencadenantes, incitadores o triggers son los causantes de ataques de estrechamiento de las vas areas (broncospasmo) en relacin directa con la HRB de las vas areas (no la incrementan en los pacientes asmticos), aunque algunos tambin son capaces de provocar inflamacin de las vas areas. La respuesta a estos factores incitadores puede ser considerada como sntoma de la severidad del asma. Ejercen sus acciones mediante: 1.Estmulos directos: Actan como receptores en las vas areas, por ejemplo, histamina, anlogos colinrgicos, leucotrienos, prostaglandinas, etc., siendo inhibidos por los agonistas -adrenrgicos por 2 o 3 h. 2.Estmulos indirectos: Actan, probablemente, va clulas y nervios liberadores de mediadores, o uno de estos; por ejemplo, ejercicios, hiperventilacin con aire seco, dixido de sulfuro (SO2), bradicinina, cloruro de benzalconio, olores fuertes, irritantes, ozono, xido de nitrgeno. Son inhibidos por los -agonistas y los GCI. Los anticolinrgicos surten un efecto protectivo variable entre los pacientes y los estmulos provocadores,

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Esquema 32 EXPOSICIN TOTAL A CONTAMINANTES Fuente de emisin

Fuera del hogar

Dentro del hogar

(Dispersin, conversin, factores removedores) Concentraciones fuera del hogar Penetracin permitida por la morada

Tiempo

Total exposicin personal Factor del husped Dosis interna Factor del husped Dosis biolgica efectiva (a tejidos diana crticos) Factor del husped Efectos sobre la salud

Tiempo

Polucin del aire ambiental en el hogar Hoy da, la calidad del aire dentro del hogar se tiene ms en cuenta, ya que las posibilidades de sufrir altas concentraciones de polutantes dentro del mismo se han elevado significativamente. Si bien cierta cantidad de los mismos que se encuentran en el aire del hogar penetran desde el exterior, algunos de mucha importancia como el ozono y los aerosoles cidos, se producen en gran medida dentro del propio hogar.90,162,447 Las determinantes de la concentracin dentro del hogar varan segn el nivel de intercambio entre el aire del interior y del exterior de la casa, as como otras caractersticas de la estructura, construccin, etc., y tambin por el nivel de infiltracin del aire, la reactividad a los contaminantes, la eficiencia de algunos de los sistemas de filtracin (si los hubiere) y de la consistencia, forma y tamao de las partculas. Veamos algunos ejemplos de los principales polutantes que podemos encontrarnos dentro del hogar, a partir de fuentes tpicas:162 1.Partculas respirables: Humo de tabaco, cocina de luz brillante o gas sin buena ventilacin, polutantes pro-

venientes del exterior, cocinas de carbn o lea sin buena ventilacin. 2.Dixido de nitrgeno (NO2, NH2): Luces pilotos, cocina de gas o luz brillante sin buena ventilacin, motores de gasolina, polutantes provenientes del exterior. 3.Monxido de carbono (CO): Humo del tabaco, luces pilotos, cocina de gas o luz brillante sin buena ventilacin, toma de aire respecto al nivel de la calle, motores de gasolina, faroles de luz brillante, garaje contiguo. 4.Materiales biolgicos: Alergnicos, irritantes, plenes, polvo domstico con caros y cucarachas, caspa animal, bacterias, hongos, virus. 5.Formaldehdo: Aislamiento con espuma de urea formaldehdo, gomas, tablero prensado, respaldo de alfombras, partculas de tableros, playwood. 6.Compuestos orgnicos voltiles: Fuentes de benceno, estirene o clorometileno, tetracloroetileno, diclorobenceno, cloroformo a partir de plsticos, compuestos de limpieza, bolas antipolillas, productos de atencin personal. Fotocopiadoras, aceites, pinturas, materiales de arte, resinas, solventes, gomas, gasolina. 7.Compuestos orgnicos semivoltiles: Fuentes de hidrocarbonos clorados, DDT, hepatcloro, clordano (pesticidas), lquidos termicidas y funguicidas, preservantes de maderas, combustin de madera, kerosene, carbn, humo de tabaco. 8.Compuestos policclicos orgnicos semivoltiles: Fuente de benzo(a)pirene, bifenoles policlorinados en herbicidas e insecticidas. 9.Asbesto: Aislamiento de estructuras del edificio o casa, tejas de asbesto, asbestos alrededor de caeras o conductoras, yeso-asbesto. Humo del tabaco El tabaquismo constituye una continua fuente de irritacin que predispone a las CAAB y compromete el mecanismo de aclaramiento pulmonar, facilitando el desarrollo de HRB. Es uno de los ms comunes irritantes que provoca una aguda reduccin del calibre de las vas areas en el hombre e inflamacin en los animales, papel an no demostrado en humanos aunque en nios, en un ambiente de humo de cigarro parece que puede actuar tambin como un inflamatorio, sin poder descartar que ello tenga que ver fundamentalmente con algn componente del cigarro.158 Para los no fumadores, respirar en un ambiente contaminado con humo de tabaco, es estar expuesto tanto al humo liberado por la combustin del cigarro hasta el final, y el de la corriente principal, exhalado por el fumador activo, lo que es igual a estar expuesto a los numerosos agentes txicos generados por la combustin del tabaco, entre los que se destacan partculas respirables, nicotina, hidrocarbonos aromticos policclicos, CO, acrolena, NO2, y otras muchas sustancias (hierro, ars-

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nico, cadmio, etc.); la cantidad de ellas depende del nmero de fumadores, la intensidad de su fumar y el nivel de ventilacin. Hasta el presente, el marcador ms especfico y sensible de la exposicin al humo del tabaco, es la nicotina y su metabolito la cotinina, los cuales no aparecen en los lquidos corporales sin haber existido previamente una exposicin al humo del tabaco y que, a causa de la vida media de la nicotina circulante, generalmente menos de 2 h, ello slo puede reflejar que ha habido una exposicin reciente.162 Por el contrario, la cotinina tiene una vida medida en sangre o plasma de los fumadores activos en rangos entre menos de 10 hasta cerca de 40 h, y en los no fumadores es mayor an (entre 1 y 8 % mayor).448 La determinacin de cotinina en nios se relaciona, predominantemente, con el hecho de que los padres fuman, en los cuales se han demostrados altas concentraciones tanto en orina como en saliva y se incrementan con el nmero de cigarrillos durante las ltimas 24 h; tambin esta sustancia ha sido identificada en nios lactantes de madres que fuman o son fumadoras pasivas. La concentracin de tiocianatos en los lquidos corporales, as como la concentracin de CO en el aire espirado y los niveles de carboxihemoglobina, permiten diferenciar un fumador activo de un fumador pasivo. Los nios de padres fumadores tambin presentan elevados niveles de tiocianato, e incluso, si la madre vive con fumadores, este hallazgo patolgico se puede determinar desde la sangre del cordn umbilical.448,449 Esta sustancia se postula que sea la causa de que en los nios fumadores pasivos sean ms frecuentes las enfermedades respiratorias bajas, particularmente en edades tempranas de la vida, y la frecuencia de sntomas respiratorios crnicos se relaciona con un riesgo incrementado para enfermedades del odo medio, tanto la otitis aguda como la efusin persistente.162 Frente a los oxidantes sealados se hace imprescindible oponer los antioxidantes que se expresan a travs del sistema antioxidante del glutatin. Este sistema de defensa tambin comprende su subsistema de enzimas. Se ha comprobado que los niveles de glutatin reducido en clulas epiteliales, lquido alveolobronquial y en todo el pulmn, caen profundamente despus de la exposicin al humo del cigarro condensado. Incluso la permeabilidad epitelial se aumenta, coincidiendo con una cada del glutatin intracelular, situacin que es revertida a las concentraciones, donde normalmente est presente en el lquido basal epitelial esta enzima. Por ello la administracin de cido ascrbico, -tocoferol y -caroteno es esencial en los pacientes asmticos que an no han dejado de fumar.450 Dixido de nitrgeno Este gas es capaz de provocar dao pulmonar a altas concentraciones. En los ltimos tiempos se enfatiza en

detectar las fuentes y efectos del NO2 a partir de la exposicin a la combustin de gas al cocinar (en especial si la cocina est mal ventilada), y las llamas pilotos que liberan no slo este gas, sino tambin NO, CO, CO2 y agua. El dao se puede ocasionar directamente a travs de sus propiedades oxidantes, o indirecto por incremento de la susceptibilidad a las infecciones respiratorias. Tambin el estudio de la relacin entre hidroxiprolina y creatinina en orina resulta vlido como indicador sensitivo del dao pulmonar en los medios donde este gas est elevado. La hidroxiprolina, es un aminocido constituyente del colgeno, producto del catabolismo del mismo, por lo que un incremento en su excrecin refleja un aumento en la destruccin del colgeno.162 Monxido de carbono Este gas, inodoro e incoloro, ha sido bien caracterizado por los efectos que provoca sobre el transporte del oxgeno al que interfiere por su avidez de unin con la hemoglobina para formar carboxihemoglobina y por llevar la curva de disociacin de la hemoglobina hacia la izquierda. La carboxihemoglobina reduce la entrega de O2 a los tejidos, como lo hace la hipoxia de la altura. En el hogar, el CO se origina en numerosas fuentes, por ejemplo al emplear el gas en la cocina, o cocinar con kerosene; los cigarrillos y la combustin de los vehculos en garajes muy cerrados son otra fuente importante. Las manifestaciones clnicas de la intoxicacin primaria por CO, reflejan los efectos de la disminucin del transporte de O2 a los rganos como el corazn y cerebro, con altas demandas del mismo. Los efectos cardiacos incluyen arritmias e infarto del miocardio. No olvidar que se producen errores de diagnsticos al confundir este cuadro con la intoxicacin por alimentos, trastornos psiquitricos, enfermedades cerebrovasculares, intoxicacin por sedantes y enfermedades cardiacas. El hallazgo de hemorragias retinianas en el fondo de ojo puede alertarnos tempranamente de este posible diagnstico.162 Exposicin a agentes biolgicos Numerosos y diversos agentes biolgicos que causan enfermedad en el ser humano estn presentes en el aire dentro del hogar; ocurre, en primera instancia, a travs de infecciones del aparato respiratorio o de respuestas inmunes. Los ms prevalentes son los virus, bacterias, actinomicetos, esporas de hongos, algas, amebas, fragmento de artrpodos y excremento de animales, etctera. En el hogar la humedad es el aspecto crtico que permite el crecimiento de estos microorganismos; esta situacin se da por el empleo de aire acondicionados, reas donde hay tuberas rotas, etc. La mayora de las bacterias en el aire dentro del hogar proceden del humano, mientras que la de los hongos se originan de esporas de fuen-

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tes fuera del hogar. Las superficies hmedas en cueros, maderas, plsticos, jabones, grasas, aceites, telas, papel, algunas pastas y pegamentos, cestos, sillas y plantas ornamentales, pueden apoyar el crecimiento de los microorganismos.146,449 El efecto de estos elementos sobre la salud se manifiesta luego de la exposicin a organismos como los actinomicetos termfilos contenidos en el sistema del aire acondicionado, como una neumonitis de hipersensibilidad, con un cuadro agudo caracterstico de fiebre, escalofros, tos y falta de aire; en la forma ms crnica, los pacientes pueden presentar disnea progresiva y compromiso de la funcin pulmonar. Desde hace mucho tiempo se sabe que estos agentes tambin participan de manera importante en la etiologa y las exacerbaciones del asma. Formaldehdo Se han reconocido, recientemente, numerosas fuentes de formaldehdo en el medio ambiente del hogar. Este gas incoloro, de un olor caracterstico, es altamente soluble en agua y por ello irrita las membranas mucosas de los ojos y del tracto respiratorio alto. En el hogar son fuentes de este gas algunos productos de papel, cubiertas de piso, respaldo de alfombras, cinta adhesiva, resinas, cosmticos, muebles nuevos, papel de carbn y humo de cigarro. Los efectos sobre la salud se manifiestan de forma aguda o crnica, con variados y abundantes sntomas y signos respiratorios de corta duracin, reducciones agudas y crnicas de los niveles de funcin pulmonar, as como asma ocupacional mediante sensibilizacin inmunolgica especfica o por induccin de broncoconstriccin a travs de irritacin no especfica; no obstante estos hechos reales, afortunadamente la incidencia de asma inducida por formaldehdo es baja.146 Compuestos orgnicos voltiles Los compuestos orgnicos voltiles (COV) tienen la propiedad de volatizarse en la atmsfera a la temperatura ambiente del cuarto. En el hogar existen numerosas fuentes de COV, incluyendo pinturas, adhesivos, limpiadores, cosmticos, materiales de fabricacin, muebles, ropas lavadas en seco, cigarros, gasolina, material pintado, etc. Estos productos causan molestias agudas y crnicas, como irritacin de las membranas mucosas y constituyen, adems, sustancias mutgenas y carcinognicas, o una de estas. Control del medio ambiente del hogar Se debe tener en cuenta: 1.Retirar las fuentes de contaminacin, o por lo menos relocalizarlas o mitigarlas se convierten en grandes

medidas a tomar para evitar la contaminacin ambiental dentro del hogar. 2.Incrementar la ventilacin para reducir la concentracin de polutantes en la estructura o en reas especficas. En muchas circunstancias el aumentar el intercambio de aire reduce con efectividad esa concentracin; por ejemplo, un extractor de aire en los cuartos de fotocopias, del humo en las reas en que est permitido fumar, en la cocina, stanos, reas de bombeo y baos, reduce la concentracin de polutantes a bajo costo. 3.Eliminar del medioambiente del asmtico el contacto con el dixido de sulfuro, e incluso tomar medidas contra la exposicin al smog.192 Resumen de las medidas de control de polutantes en el hogar:
Polutante Partculas respirable NO y NO2 CO Medidas de control Delimite zonas de la casa para fumar. Relocalice las tomas de aire. Retire los motores de combustin y pilotos de encender el fogn. Retire el piloto de encender el fogn. Sustituir cualquier motor de combustin. Mejorar la ventilacin. Relocalice las ventanas. Mantenga el garaje aislado de la casa. Asle el garaje de los espacios interiores del hogar. Prevenir la condensacin de vapor de agua. Buen drenaje debajo de los coils de condensacin. Limpieza de rutina. Deseche las alfombras daadas por el agua. Ventilacin de salida del bao y la cocina. Sustituya productos como la resina fenlica del playwood. Aumente el intercambio de aire. Retire todo lo que contenga asbestos y utilice otros sellantes. La ventilacin no ofrece adecuada proteccin.

CO2 Fuentes biolgicas

Formaldehdo

Asbestos

Factores psicolgicos Desde hace mucho tiempo se reconoce que los factores psicolgicos, constituyen uno de los factores desencadenantes de las crisis asmticas, aunque no resulta su principal componente. El mecanismo aceptado es que factores como la ansiedad, el miedo o la excitacin, pueden provocar hiperventilacin de origen psicolgico, la cual conduce al enfriamiento de las vas areas, seque-

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dad de las mismas, posibilita una entrada mayor de alergenos y elementos irritantes presentes en el aire, todos capaces de provocar broncoconstriccin en sujetos asmticos susceptibles; esta situacin sera capaz de exacerbar, a su vez. la hiperventilacin (con un componente fisiolgico), establecindose un crculo vicioso y la crisis asmtica clsica.81,113, 451,452 Control de los medicamentos Algunas medicaciones pueden agravar el AB al ser capaces de determinar severos cuadros de broncospasmo. La relacin medicamentos y AB se encuentra recordando que el metabolismo del cido araquidnico (AA) avanza en dos direcciones, la va de las ciclooxigenasas que producen prostaglandina, prostaciclinas y tromboxanos, as como la va de las lipooxigenasas, que crea una familia de cidos hidroxiecosatetraenoicos (15-HETEs) y leucotrienos. Existe un grupo de medicamentos que bloquean la va de las ciclooxigenasas, derivando el metabolismo del AA hacia la cota de las lipooxigenasas cuando se produce una sobreproduccin de estos mediadores; en el caso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) pueden provocar exacerbacin del asma, posiblemente por la degradacin de la bradicinina, mediador broncoconstrictor; las reacciones de los contrastes iodados radiolgicos son controlables con el empleo preventivo de esteroides y antihistamnicos. Por ltimo, no puede ser olvidado que la propia utilizacin de los broncodilatadores en algunos casos determina broncoconstriccin paradjica, cuadro explicado por los propelentes que contiene, por ejemplo, fren, o por la presencia de preservativos, tales como el cloruro de benzalconio.30 Prevenir el empleo de estos medicamentos deviene parte importante del tratamiento general del paciente asmtico durante el PICAAB. Entre los numerosos medicamentos sealados como factores desencadenantes de broncoespasmo en pacientes susceptibles se destacan: 9, 28, 30, 43, 49, 90, 424-427, 453-456 1.Aspirina. 2.Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). 3.Morfina. 4.Codena. 5.2-bloqueadores, por va oral o en gotas oftlmicas, incluso a dosis pequeas. 6.Anestsicos locales (parcialmente atenuados por el empleo de anticolingicos). 7.Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (captopril, enalapril). 8.Infusin intravenosa de dipiridamol. 9.Contrastes radiolgicos. 10.Aerosoles de broncodilatadores (broncoconstriccin paradjica).

Otros factores broncognicos Entre otros factores broncognicos menos frecuentes, se hallan los expuestos a IgE mediadas a partir de picadas de insectos, inyecciones (por ejemplo, shock anafilctico), aditivos de alimentos (particularmente metabisulfitos), los cuales pueden determinar la necesidad de un tratamiento antiasmtico urgente.457

Factores predisponentes
Tambin llamados inductores o inducers, son factores coadyuvantes y agravantes, o uno de ellos, que provocan inflamacin de las vas areas (aunque algunos tambin pueden provocar crisis broncospsticas), lo que induce a la obstruccin bronquial. Los sensibilizantes ocupacionales, como el diisocianato de tolueno, los alergenos (especialmente los caros del polvo domstico y polen) y las infecciones virales, entre otros, actan como inductores.22,32,132

Control o supresin de los factores inflamatorios

El control o supresin de los factores desencadenantes de la inflamacin, que inducen o exacerban el estrechamiento de las vas areas por incremento de la HRB es una de las ms obligadas acciones para el control de esta enfermedad. Control del factor atpico El aspecto ms importante del control medioambiental es la identificacin y minimizacin de la exposicin a agentes sensibilizadores. Ello se refiere, fundamentalmente, a la inhalacin de alergenos mediados por IgE, pero tambin incluye los sensibilizantes ocupacionales. Identificarlos requiere de una historia detallada que incluye no slo los aspectos relacionados con el hogar, sino tambin con el trabajo, la escuela, las actividades recreativas y otros lugares. Particularmente hay que tratar de precisarlos si un paciente asmtico bien controlado se ha hecho inestable por una razn no bien clara. Los alergenos extradomiciliarios a los que se exponen las personas asmticas se relacionan con los plenes de pastos, malezas y rboles, as como esporas de hongos, en particular Alternaria y Hormodendrum. En nios y adultos jvenes los aroalergenos, tanto los de fuera de la casa, como el polen y hongos, y los de dentro de la casa como los caros, animales afectivos, cucarachas, etc., son causas frecuentes de inflamacin alrgica de las vas areas. El paciente queda expuesto a alergenos, por ejemplo si emplea almohadas de plumas y se es alrgico a estas, tambin si es sensible a los caros presentes en el polvo domstico, en la ropa de cama, cortinas, alfombras, almohadas; en igual forma los polvos cosmticos, tintes de pelo, fumar en el cuarto, calentadores de queroseno y animales disecados, son importantes fuentes de alergenos (esquema 33).

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Esquema 33 CONTROL DE LOS ALERGENOS

Sntomas todo el ao

Sntomas estacionales

Positivo

Negativo

Confirme qu exposicin determina los sntomas

No es necesario el control de alergenos todo el ao

Plan con las formas de controlar el AB durante la estacin correspondiente

No cabe duda de que los estudios epidemiolgicos realizados en diferentes poblaciones, relacionan el asma y la atopia; para reducir los efectos de los alergenos especficos sobre un paciente con asma persistente, hay que realizar numerosos pasos:6,26,40,433 1.Identificar los anticuerpos IgE mediante test cutneos o test in vitro. 2.Conocer los alergenos que existen en el aire en el medio del paciente. 3.Correlacionar los sntomas y la exposicin al alergeno sospechado para confirmar la sensibilidad que tiene al mismo. Una vez identificado el alergeno especfico y la sensibilidad se toman las medidas siguientes: 1.Orientar al paciente cmo iniciar una o dos medidas de control simple. 2.Aadir otras despus que las primeras hayan sido implementadas y recordndole que los beneficios necesitan de cierto tiempo para hacerse sentir; por ejemplo, los resultantes de las medidas de control del caro del polvo domstico pueden tomar menos de 1 mes en manifestarse, mientras que los beneficios de sacar un animal de la casa pueden tomar 6 meses o ms en expresarse. 3.Cuando no es posible identificar algn alergeno especfico se recomienda realizar mensual o bimensualmente la limpieza del cuarto de dormir. Los caros Se ha sugerido que el aumento de la prevalencia del AB est asociado a la diseminacin de los caros como

consecuencia de los cambios en las condiciones de vida y en el hbitat humano; hoy las personas transcurren la mayor parte del da en sus viviendas, que se han convertido en importantes reservorios de alergenos domsticos y con ello, la posibilidad de que las personas susceptibles se sensibilicen. Los caros del polvo domstico son componentes microscpicos de la familia octpodos de los arcnidos, que se desarrollan y multiplican mejor cuando existe una humedad relativa del aire entre 75 y 80 % (mueren cuando es menor de 50 %) y una temperatura de por lo menos 21 C. El caro vive en alfombras, muebles tapizados y su nmero tiende a aumentar con un medio hmedo. El caro Dermatophagoides pteronyssinus es el predominante en los hogares europeos, mientras que el Dermatophagoides farinae predomina en los hogares de los Estados Unidos. Otros de cierta importancia por su frecuencia son: el Blomia tropicalis, Lepidogyphus destructor, Chortoglyphus arcuatus y Aleuroglyphus ovatus. El mayor alergeno del primero ha sido designado como antgeno P1, muy potente, que puede ser encontrado en altas concentraciones en el polvo de la cama y el piso.458 La alergia a los caros ha sido muy estudiada, ya que una cierta presencia sensibiliza y otra mayor cantidad induce a los sntomas en los pacientes sensibilizados. Se ha visto que la exposicin natural a estos alergenos sensibiliza a los individuos predispuestos y provoca inflamacin de las vas areas; de ello se deriva que el tratamiento preventivo ms importante en el AB es la prevencin de la contaminacin alergnica, especialmente la del caro del polvo domstico, mediante la atencin a cuatro grandes reas de contaminacin:

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1.Aire ambiental. 2.Ropas, colchones, muebles, etc. 3.Objetos que acumulen polvo. 4.reas de humedad. En este sentido las principales medidas recomendadas son los siguientes:22,47,90,146,433 1.Ventilacin diaria y prolongada de la casa, especialmente del dormitorio, con lo que se contribuye a mermar la humedad y con ello desmejorar las condiciones ecolgicas para el desarrollo de estos artrpodos sin alterar una buena temperatura y humidificacin ambiental para prevenir el enfriamiento de las vas areas. 2.Tapar las esteras y alfombras; lo ideal es la remocin de todas estas, aunque una alternativa es utilizar alfombras lavables, o tratarlas, como mnimo 3 veces al ao, con benzoato de bencilo o cido tnico a 3 %, con lo que se logra una significativa disminucin de exposicin a los caros; en los pacientes con escasas sintomatologa estara recomendada el empleo de acaricidas qumicos de baja toxicidad, pero, en el orden prctico, no han demostrado su utilidad y no estn exentos de riesgo de toxicidad, por lo que muchos autores no lo indican. 3.Evitar las persianas y cortinas en el cuarto de dormir; si las emplea deben ser de gnero liso y lavables; una alternativa seran las cortinas de fiberglass. 4.Limpieza frecuente y minuciosa de la habitacin. Las aspiradoras no afectan el nmero de caros, que se encuentran adheridos al enmallado de la alfombra. 5.Evitar los objetos que acumulen polvo (libros, revistas, etc.); los juguetes de peluche o de trapo deben ser evitados o lavados regularmente en agua caliente o congelados una vez por semana. 6.Retirar almohadas y almohadones con plumas. 7.Emplear fundas plsticas no permeables a alergenos para el colchn, la almohada y sobrecama para reducir las concentraciones de caros o utilizar frazadas sintticas o colchas elctricas. 8.Los colchones deben preferirse con relleno de material sinttico o estarn forrados con material plstico impermeable a los caros y sus productos. 9.Atencin preferencial a las sobrecamas y ropa de cama y frazadas, que deben ser lavadas semanalmente con agua caliente sobre 55 C, o lavado en seco. 10.Utilizar muebles de vinilo, cuero o madera, evitando los tapizados o de tejidos. 11.Reducir la humedad del ambiente del domicilio a cifras inferiores a 50 % o, por lo menos, controlar los sitios de humedad en la casa. Otras medidas que han demostrado pocos resultados en neutralizar los caros son la filtracin y los ionizadores del aire.

Hongos Las esporas de los hongos, pueden suspenderse en el aire y actuar como aeroalergenos. Los ms comnmente hallados en el aire de las habitaciones y sensibilizan al asmtico son los procedentes de la Alternaria, Penicillium, Cladosporium (Hormodendrum), Aspergillus y Candida. Para su desarrollo es imprescindible que en el hogar haya reas de oscuridad, humedad y falta de ventilacin, que son sus condiciones ptimas, por lo cual crecen ms fcilmente en cocinas, baos, lavamanos, fregaderos, reas de almacenar agua, etc. Como medidas generales se recomienda limpiar con cloro los objetos y zonas cubiertas por hongos, as como mantener una humedad baja sobre la base de una buena ventilacin, exposicin al Sol y correccin de las filtraciones de agua y humedad.433 Alergenos animales El empeoramiento del AB puede coincidir con la entrada en la casa de un animal afectivo. Los perros, gatos, roedores pequeos y pjaros producen caspa, orina y saliva, que actan como sensibilizantes de las vas areas y pueden causar reacciones alrgicas. En este caso deben ser sacados del hogar o, como mnimo, mantenerlos fuera del dormitorio y aplicar ciertas medidas preventivas como son, en el caso de los gatos, un bao semanal con agua destilada para reducir su carga alergnica, constituida fundamentalmente por saliva y secreciones de las glndulas sebceas que se depositan sobre la piel. Es bueno recordar que luego de eliminar esta fuente de exposicin alergnica, el antgeno persiste en alfombras y colchones por ms de 6 meses, por lo que los resultados de estas medida no ser posible apreciarlos hasta transcurrido ese lapso de tiempo. Alimentos Se denomina alergia a los alimentos toda reaccin adversa inducida por alergenos de tipo alimentario. En general las alergias alimentarias son desencadenantes de AB poco frecuentes, tal vez en nios pequeos, en este caso la leche de vaca, el huevo, etc., aunque la supresin de este ltimo durante el embarazo y durante el primer ao de vida, parece disminuir la incidencia de enfermedades atpicas. En general, la prevalencia real de alergia a los alimentos como factor desencadenante de AB es desconocida; se estima alrededor de 1 a 4 % de los adultos, asumiendo que este porcentaje vara para cada lugar, dependiendo del hbito alimentario (duracin de la lactancia materna, edad de introduccin de alimentacin no lctea, tipo de alimentacin de consumo habitual) y la concentracin de plenes en el ambiente.459 Los alergenos alimentarios pueden ingresar al individuo a travs de 2 vas:

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1.Va digestiva: Exige que el alergeno sea absorbido y que la mucosa intestinal sea permeable a ellos. Esta situacin slo se presenta en forma fisiolgica durante los primeros meses de vida y se pierde con rapidez, especialmente en los lactantes alimentados con leche materna, y de forma patolgica mediante pequeas reacciones anafilcticas locales, clnicamente inadvertidas, que aumentaran la permeabilidad permitiendo el paso de los alergenos. A partir de ah existira una incapacidad de la IgA para neutralizarlos y posteriormente debern formarse complejos inmunes entre alimentos e IgE o IgG, los que al llegar a la va area induciran reacciones adversas. Estos complejos nunca han sido identificados. 2.Va inhalatoria: No es una forma usual ni frecuente de ingreso de los alergenos alimentarios, pero es una posibilidad cierta en muchos casos, por ejemplo: a) Durante la manipulacin de alimentos pulverizados (harina, caf o condimentos en polvo, etc.). b) Durante el batido de huevos y mezclas con leche, o una de estas. c) Inhalacin de vapores liberados durante el proceso de coccin de ciertos alimentos, como las lentejas. d) Trabajar en lugares donde se procesan alimentos, especialmente en polvo. e) Alteraciones de la deglucin o reflujo gastroesofgico. Los alimentos que pueden provocar sensibilizacin respiratoria se agrupan en: Alimentos que pueden inducirla sin sintomatologa posadministracin oral, en los que se seala que la coccin y el proceso de digestin alteraran sus caractersticas antignicas; por ejemplo, harinas, caf en polvo. Alimentos que pueden inducir la respuesta respiratoria al ser inhalados o ingeridos; por ejemplo, ajo, proteasa de pia, etctera. El cuadro clnico guarda relacin con la frecuencia de ingestin del alimento involucrado. Si el alimento es de consumo poco frecuente, la sintomatologa ser intermitente, probablemente ms violenta y acompaada de otros sntomas, e incluso de crisis anafilctica si la reaccin es mediada por IgE. Si el alimento es de consumo habitual, los sntomas sern perennes (asma crnica), puede que sea de difcil manejo y que se acompae de otros signos de alergia alimentaria; por ejemplo, dermatitis atpica. Por desgracia, estos sujetos se comportan tambin, con frecuencia, como alrgicos a uno o ms aeroalergenos, lo que complica an ms su evaluacin. Debe sospecharse alergia a alimentos en las situaciones siguientes:459 1.Asma de comienzo precoz, especialmente si se asocia a dermatitis atpica en algn momento de la vida.

2.Presencia de niveles de IgE elevados por sobre 1000 UI/L en el suero. 3.Pacientes que han presentado sntomas de urticaria aguda o anafilaxia con relacin a ingesta alimentaria. 4.Pacientes con asma crnica de difcil control, que cursa con niveles de IgE srica elevados. La medida bsica de control es la eliminacin del alimento de la dieta (lo que debera estar respaldado por una prueba de provocacin doble ciego, la cual puede resultar peligrosa). El mtodo ms prctico es aplicar la prueba de eliminacin y reintroduccin del alimento sospechoso y, en caso de alta sospecha, debe repetirse de nuevo; las pruebas cutneas y la determinacin de la IgE especfica son de utilidad limitada y deben realizarse con precaucin, por lo que, en la prctica clnica resulta ms recomendable evitar el alimento sospechoso que realizar estas pruebas. Esta suspensin del alimento involucrado, debe durar no menos de 2 aos. Cuando es ms de uno el alimento implicado, se puede intentar la administracin de 20 mg de cromoglicato sdico previa a la ingesta que, en el caso de la provocacin con metabisulfito, logra aliviar marcadamente la respuesta broncoconstrictora.47,90,433,459,460 Sal comn Se ha sealado que el aumento de la ingestin de sal comn en pacientes asmticos incrementa la reactividad bronquial a la histamina, lo que apoya la hiptesis de que el transporte inico a travs del epitelio bronquial puede estar afectado. Tambin es de destacar que el llamado factor o pptido natriurtico atrial (PNA), ha sido considerado como un elemento importante en la patognesis del asma. Posee una potente accin natriurtica que aumenta durante las crisis asmticas (lo cual sera beneficioso por habrsele sealado accin broncodilatadora probablemente a causa de un efecto relajante sobre la musculatura lisa) y disminuye durante los perodos de remisin, atribuyndose estas variaciones a la mayor negatividad de la presin intratorcica durante el ataque de asma.461-465 Tambin se ha reportado una correlacin inversa entre los niveles de PNA a bajas alturas y la aparicin de sntomas de la enfermedad de las montaas durante el ascenso, lo que sugiere que tiene un efecto que evita la acumulacin de lquido en los pulmones. Otros trabajos sugieren que el PNA pudiera tambin provocar acumulacin de lquido y representar cierto papel en modificar el engrosamiento de las paredes bronquiales del asmtico.166,466-471 Aditivos de alimentos y medicamentos Tambin algunos aditivos de los alimentos para su preservacin, saborizacin y coloracin se relacionan con la intolerancia y alergias alimentarias. Entre estos se des-

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tacan los salicilatos, benzoato y glutamato sdico y metabisulfito sdico, sustancias capaces de provocar reacciones anafilactoides, angioedema, manifestadas como crisis de broncospasmos y urticaria idioptica crnica. Estas sustancias se relacionan con una sensibilidad IgE mediada. La reaccin de sensibilidad a los sulfitos fue descrita hace ms de 20 aos. Su incidencia entre la poblacin no es conocida, pero parece ser que las personas ms afectadas resultan los asmticos y atpicos, en los que determinan severas reacciones. Se ha estimado que 5 % de ellos son sulfito sensible. Los sulfitos, bajo diferentes formas qumicas, estn presentes en sustancias, alimentos, medicamentos y bebidas, que no siempre sealan en sus etiquetas el contenido del mismo. Adems de su destacada presencia en el smog, debemos recordar las principales fuentes para establecer el diagnstico de sospecha:472-474 1.En la reduccin de la proliferacin microbiana en los alimentos se emplean ampliamente el SO2, el sulfito de sodio o potasio, el bisulfito y el metabisulfito. 2.En la prevencin de la discoloracin de los alimentos por oxidacin. 3.En los procesos fermentativos. 4.En las ensaladas secas de los bares. 5.En frutas y vegetales, encurtidos o frescos (si se emplearon los sulfitos para prevenir la adquisicin del color carmelita). 6.En las cervezas. 7.Tambin en muchos vinos, en especial el rojo, puede provocar broncoconstriccin en personas asmticas en relacin con su contenido de dixido de sulfuro. 8.La papa industrializada (prefrita) tambin contiene sulfitos. Es conveniente recordar que ciertas medicaciones adrenrgicas para inhalacin (isoproterenol, isohetarina y epinefrina) contienen sulfitos; si los pacientes fallan en responder a su empleo o, producto de ello, muestran una reaccin adversa o peculiar, hay que considerar la posibilidad de una sensibilidad a los metabisulfitos. Tambin se encuentran en soluciones broncodilatadoras parenterales que contienen metabisulfito potsico o sdico como antioxidante; por ejemplo, la epinefrina, no obstante que su uso emergente, an en pacientes sulfito-sensibles, es recomendada. Algunos corticosteroides inyectables, soluciones nutrientes intravenosas, antibiticos, y anestsicos locales han sido fuentes de sulfitos. Por fortuna, ninguna de las tabletas o de los IMD empleados comnmente en el asma contienen sulfitos. La llamada asma de restaurante a causa de los sulfitos puede ser particularmente severa. La ingestin de estas sustancias (en la misma manera su inyeccin), puede provocar reacciones severas caracterizadas por broncospasmo, sntomas gastrointestinales y shock, o una de ellas; las ms frecuente son el jadeo, tos, disnea, acom-

paada algunas veces de enrojecimiento de la cara anafilctico (flushing), rinitis vasomotora; se han descrito cuadros de angioedema, urticaria, clicos abdominales y diarreas. Desde el punto de vista teraputico se expresa como un asma severa, corticoide-dependiente y que contina dando problemas an en caso de proteccin estricta contra los sulfitos. En general, en estos casos se conviene en someter al paciente a pruebas de alergia a sulfitos y dixido de azufre con test de provocacin en condiciones estndar.30,473,474 Empleo de cuestionarios sobre alergia Un cuestionario sobre alergia deviene frecuentemente instrumento invaluable en situaciones donde es necesaria una informacin acerca de los factores desencadenantes, siendo por tanto muy til en muchos pacientes, en los cuales la situacin clnica no est clara. Cambios de clima La asociacin entre tormentas atmosfricas y epidemias de asma es un hecho descrito en la literatura mdica cubana e internacional. Los cambios climticos en nuestro pas se caracterizan ms que por diferencias de temperatura en s y elevacin de la humedad relativa, por la transportacin de numerosos plenes no comunes o en concentraciones muy superiores a la media. Entre estos se destacan el polen de hierbas de csped, tilo, plantago, castao, saco, ortiga, y a la vez se hacen acompaar de esporas de hongos como el Cladosporium, Ustilago avenae, Didymella, etc. No obstante, hay que admitir que establecer cul o cules son los alergenos determinados en cada cambio climtico en nuestro pas es una ardua tarea, que exige a la vez perseverancia y controles. La causa del aumento de grnulos de polen son las rfagas de viento, disminuyendo los niveles de partculas con dimetros mayores a 10 m coincidiendo con el inicio de la lluvia, aunque las pequeas continan suspendidas en el aire. Las medidas preventivas incluyen:475 1.Mantenerse informado de las condiciones climticas y actuar en consecuencia. 2.Evitar una actividad fsica innecesaria, ya que la temperatura fra y la humedad son factores adicionales de agravacin del AB. 3.Si se presume un episodio de contaminacin atmosfrica el paciente debe valorar abandonar el rea involucrada temporalmente. Influencia ocupacional Numerosos factores relacionados con la ocupacin del paciente pueden determinar el asma ocupacional (ABO). En los EUA se ha calculado que 2 % de los casos de asma son causados por exposicin ocupacional.

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Puede ser el resultado de factores irritantes alrgicos (mecanismos no inmunolgicos) o, al igual que otras enfermedades pulmonares de origen inmunolgico producidas por sustancias naturales o artificiales, los que requieren procedimientos diagnsticos ms sofisticados. La certeza de que una identificacin precoz de los sensibilizantes ocupacionales y la remocin de los pacientes sensibilizados son aspectos muy importantes en el manejo del ABO (ver captulo 10).18,19,433,572 Infecciones Tanto los estudios clnicos como los epidemiolgicos, han relacionado las infecciones vricas con la exacerbacin del AB en nios y en adultos. Tambin las infecciones por Micoplasma han sido sealadas como factores precipitantes de exacerbaciones del AB. Las medidas de prevencin deben incluir el evitar el contacto con enfermos y aplicar vacuna antiinfluenza todos los aos en pacientes con asma moderada o severa (ver infecciones, en etiopatogenia).433 Reflujo gastroesofgico La asociacin de enfermedad broncopulmonar con el reflujo gstroesofgico (RGE), definido clnicamente como sensacin de quemazn o pirosis cuando el sujeto ha ido a la cama, es una vieja observacin clnica desde hace unos 30 aos y en la actualidad es ampliamente reconocido como agente modular de la severidad del AB en pacientes con enfermedad preexistente, a partir de la broncoaspiracin del contenido de cido gstrico, favorecida por los trastornos en la motilidad esofgica que, con frecuencia se asocian a esta situacin mecnica; esta dismotilidad se caracteriza por una disminucin de la amplitud de las contracciones peristlticas esofgicas, o en las ondas para llegar al esfago distal, y por contracciones no peristlticas, con fallas en la deglucin. Estas evidencias permiten postular que el RGE puede desempear un papel importante en las CAAB nocturnas.476 Esta relacin tan directa entre AB y reflujo gastroesofgico est presente en relativamente pocos pacientes. Sin embargo, se ha visto que puede provocarse un severo broncospasmo mediante infusin intraesofgica de cido en horas de la noche, mientras que la diurna no provoca efectos clnicos detectables. Estos resultados hacen pensar que los reflejos esofagobronquiales no provocan broncoconstriccin en los asmticos, pero en algunos pacientes esto puede ocurrir durante la noche, probablemente relacionado con un aumento nocturno de la HRB. A estos elementos se agrega el hecho de que, originalmente, se ha credo que el contenido gstrico debe ser broncoaspirado para provocar broncoconstriccin, sin embargo hoy se sabe que la sola presencia de cido en el esfago, por s misma, puede inducir broncospasmo a travs de un mecanismo re-

flejo, posiblemente mediado por el nervio vago. En los nios se ha comprobado que existe una estrecha relacin entre la severidad del RGE y una marcada broncoconstriccin; la aminofilina y el empleo prolongado de 2-agonistas son capaces, al reducir el tono del esfnter gastroesofgico, de contribuir a aumentar el RGE en pacientes asmticos.477-482 Otro elemento que ha venido a respaldar estas altas sospechas de empeoramiento del AB por RGE se basa en que, en los cuadros severos, se produce una mejora del asma a continuacin de un tratamiento medicamentoso anti-RGE, lo que podra justificar, incluso, el tratamiento quirrgico en pacientes seleccionados en dependencia de la magnitud del cuadro asmtico. El empleo del omeprasol, al suprimir la produccin cida del estmago, es capaz de provocar mejora hasta en 75 % de estos pacientes.482 Menstruacin Los efectos beneficiosos de los corticosteroides en el asma estn bien claros, pero el efecto de otras hormonas esteroideas no han sido investigados, a despecho de que existen evidencias de que pueden ser tiles.483 Desde hace mucho tiempo se seala incremento en la severidad de las crisis asmticas coincidiendo con el perodo premenstrual, con una prevalencia de hasta 33 % de las mujeres asmticas, aunque las modificaciones del FEM en estas pacientes son, usualmente, modestas. Esta relacin asma-menstruacin fue descrita por vez primera por Claude y Allemany Vall, as como posteriormente ha sido bien documentada. Se ha reportado en algunos trabajos que hasta 74 % de las mujeres empeoran su AB durante el perodo menstrual, unas pocas antes y durante el perodo. La cada del FEM a veces es tan significativa que obliga al ingreso reiterado en las unidades de cuidados intensivos y con frecuencia es necesario emplear la ventilacin artificial mecnica. Estos antecedentes pudieran ser utilizados para diagnosticar esta asociacin.65,256,323,324,446,457 Esta aparente relacin entre progesterona y AB es desconocida. Se ha supuesto una relacin entre la aparicin del ciclo menstrual y la elevacin de la proporcin de asma entre nias y nios, dado que inicialmente y hasta los 10 aos, es de 1:3 y que, ya a los 14 aos, es de 1:1. Tambin ha sido reportado que en el perodo premenstrual el empeoramiento alcanza entre 10 y 40 % de las asmticas, 16 % durante la menstruacin y 74 % durante ambos perodos. Estas crisis han sido reportadas en algunas mujeres justamente al comenzar o durante la menstruacin y, en pequeo nmero, acompaadas de cambios en el FEM. Otros autores lo relacionan, con la duracin del ciclo. Se plantea que estas crisis aguda de AB guardan relacin con cambios en los niveles sricos de la progesterona,

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hormona que ha demostrado ser capaz de disminuir la contractilidad del msculo liso del cardias durante el embarazo o como resultado de tomar tabletas anticonceptivas y tambin puede afectar la contractilidad del msculo liso bronquial y, en este sentido, puede llevar a un incremento en la hiperrespuesta bronquial a estmulos exgenos, al igual que otras hormonas sexuales, o posiblemente las mismas ya invocadas, en otras cantidades y bajo otras condiciones, puede afectar la respuesta de las vas areas y lo relacionan a la cada de sus niveles ms que a concentraciones picos de estas. Por ejemplo, es capaz de disminuir la contractilidad del msculo liso y puede potencializar el efecto de relajacin del msculo liso bronquial provocado por la isoprenalina; coincidentalmente, los niveles altos de progesterona durante la fase luteal, caen justo antes de la menstruacin. Se sabe que el pico de esta hormona se establece 7 das antes del ciclo, luego de lo cual se produce una rpida cada de sus niveles Tiene, adems, actividad inmunosupresora. Tambin ha sido sealado que la progesterona pudiera desempear un papel importante en la regulacin de la red microvascular en las vas areas y la cada de su concentracin plasmtica, pudiera intervenir en la produccin del edema de la mucosa de las vas areas.81,113,163,256,446,451,460,484-488 Numerosos trabajos descartan toda relacin del AB con los sntomas de tensin premenstrual, mientras que otros la establecen a partir de la severidad. Tampoco la relacionan con el consumo de aspirina, uso de la pldora anticonceptiva, o duracin del ciclo, etc.446,489 Estas pacientes, que responden mal al tratamiento convencional, incluido altas dosis de corticosteroides, tienen sin embargo buena respuesta a dosis de progesterona por va intramuscular (IM). Se han empleado dosis de progesterona 100 mg IM diarios o progesterona-depot 600 mg IM, 2 veces por semana con muy buenos resultados en el control de las crisis agudas de AB muy enrgicas, coincidiendo con la menstruacin o en situaciones de tensin premenstrual.323

2.Paso atrs: La reduccin del tratamiento debe se considerada cuando el resultado esperable del tratamiento ha sido logrado y sostenido por varias semanas, o quizs meses, y se mantiene en la etapa actual. La reduccin permite identificar la terapia mnima requerida para mantener el control. Es obligado insistir que esta adecuacin medicamentosa por etapas clnicas complementa las dems medidas, elementos todos, de un tratamiento integral (medidas generales, tratamiento no medicamentoso, atencin a procesos intercurrentes y educacin para la salud).

Aplicacin del tratamiento

Basado en la clasificacin temporal del AB se adecuan los medicamentos y las dosis. Asma bronquial intermitente (ligera) Los pacientes presentan sntomas leves, con exacerbaciones intermitentes y breves (episodios de tos, sibilancia o disnea) menos de 1 o 2 veces por semana, y sus manifestaciones nocturnas menos de 2 veces por mes, estando asintomtico entre las exacerbaciones y sin compromiso de las actividades fsicas. Esta forma de AB es la presente en los perodos intercrisis aguda de AB, donde el VEF1 o FEM es 80 % del terico, la variabilidad del FEM < 20 % y la funcin pulmonar basal se torna normal despus del tratamiento. Tratamiento No se necesita una medicacin diaria, sino que la reciben segn necesidades. El medicamento de eleccin es la inhalacin de un agente -adrenrgico de accin corta (salbutamol, terbutalina, metaproterenol) mediante el empleo del IDM, a demanda, no ms de 3 veces por semana. Ante el ejercicio fsico o a la exposicin advertida de antgeno conocido, se deben emplear como preventivo del broncospasmo (o cromoglicato en su defecto). Si se establece la necesidad de emplearlos ms de 3 veces a la semana, el paciente debe ser llevado al siguiente paso teraputico, con independencia de las mediciones del FEM (cuadro 31). 26,68 Asma bronquial persistente-ligera En esta forma los sntomas estn presentes 2 veces o ms (de 3 a 6 veces) por semana, pero 1 vez por da, y los nocturnos se presentan de 2 a 4 veces por mes. Las exacerbaciones no alteran la actividad fsica y el sueo. Esta forma presenta una VEF1 80 % del terico y con una variabilidad del FEM de 20 a 30 %; la funcin pulmonar es normal despus del tratamiento broncodilatador.

Tratamiento medicamentoso
Estrategia
La adecuacin del tratamiento medicamentoso a la evaluacin y clasificacin del asma es un hecho irrebatible. Esta estrategia es realmente sencilla y se basa en 2 acciones fundamentales:7 1.Paso adelante: Se establece una progresin teraputica al paso siguiente o etapa superior clnica cuando el control no se logra en el paso actual, existiendo la seguridad de que la medicacin es utilizada correctamente. Si est disponible el apoyo de la determinacin del FEM, valores por debajo de 60 % del mejor valor personal obligan a considerar una etapa superior de tratamiento con corticosteroides.

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Cuadro 31
medicamentoso del asma bronquial segn su intensidad
Etapa (Medicacin diaria) 1. 2- andrenrgicos: igual que en lV etapa lll + 2. Antiinflamatorios: 2.1 Glucocorticoides inhalables: dosis alta + 3. Broncodilatadores-AP: Severa 3.1 Salmeterol o formoterol: persis2 puff cada 12 h, o tente 3.2 Salbutamol-AP: 1 tableta de 8 mg/da, o 3.3 Aminofilina-AP : 600 a 900 mg/ da + 4. Esteroides por va oral en ciclo largo y repetir el intento de reducir la dosis o mantener control con IDM a altas dosis Etapa III Moderada persistente Tratamiento

Tratamiento En esta etapa clnica se mantienen iguales necesidades de empleo de agonistas 2-adrenrgicos de accin corta, a demanda, casi diario, pero no son ya suficientes para controlar el broncospasmo recurrente. Por lo que el perfil teraputico exige agregar: 1.Glucocorticoides inhalables (GCI): Diarios, a dosis bajas, entre 200 a 500 g/da. En ocasiones, por predominar la aparicin de los sntomas por las noches, se hace necesario aumentar la dosis de 400 a 750 g/da. Los GCI pueden ser sustituidos por: a) Cromoglicato de sodio, 2 a 4 puff 3 o 4 veces/da, o b) Nedocromil sdico, 2 a 4 puff 2 a 4 veces/da.26,68 Como alternativa se puede emplear: a) Salmeterol, 2 puff de 25 g/puff cada 12 h, o b) Aminofilina de accin prolongada (AP), de 200 a 400 mg en la noche hasta lograr una concentracin srica de 5 a 15 g/mL. Ms recientemente se recomiendan los antileucotrienos por sus propiedades broncodilatadoras moderadas: a) Zafirlukast (Accolate), una tableta de 20 mg cada 12 h, o b) Zileuton (Zyflo) 1 o 2 tabletas de 300 mg cada 6 h. Asma persistente-moderada En esta las manifestaciones asmticas son diarias, y las nocturnas 1 vez por semana o en ms de 5 noches al mes. Las exacerbaciones pueden alterar la actividad fsica y el sueo. La VEF1 es > 60 % pero < 80 %. La variabilidad de la FEM es > 30 % y regresa a la normalidad despus del tratamiento broncodilatador. Tratamiento

2.2 Glucocorticoides inhalables/IDM: baja o media dosis + 3. Broncodilatadores-AP: 3.1 Salmeterol o formoterol: 2puff cada 12 h, o 3.2 Salbutamol-AP: 1 tableta de 8 mg/da, o 3.3 Aminofilina-AP: 400 a 600 mg/da

Etapa II

Ligera persistente

En esta etapa clnica se mantienen iguales necesidades de emplear agonistas 2-adrenrgicos de accin corta, a demanda, casi a diario, pero que no son ya suficientes para controlar el broncospasmo recurrente, junto con los glucocorticoides inhalables (GCI) a dosis mayores y otros broncodilatadores de accin prolongada. Por ello el perfil teraputico exige modificar las dosis: 1.Glucocorticoides inhalables: Diarios, a dosis entre 800 y 1000 g/da (con espaciador), o 2.Glucocorticoides inhalables a baja o mediana dosis ms: a) Salmeterol: 2 puff (50 g) cada 12 h, o b) Salbutamol: 1 tableta de 4 u 8 mg 1 o 2 veces al da, o c) Aminofilina-AP: De 400 a 600 mg por noche, hasta una concentracin srica de 5 a 15 g/mL.

No resulta imprescindible una medicacin diaria. Se emplean los agonistas 2-adrenrgicos inhalados, de corta accin segn necesidad para el alivio de los sntomas (no ms de 3 veces por semanas). Si se Intermitente requiere ms de una vez por da cambie a la siguiente etapa. Antes asegrese de que el paciente emplea una buena tcnica de inhalacin. Calme los temores. Etapa I (*) No preferido por muchos autores. (**) Para mayores de 12 aos. Su ubicacin en el tratamiento no est bien definida.

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Si la evolucin no es favorable, valorar asociar: a) Bromuro de ipratropium por IDM, a razn de 3 o 4 puff cada 8 h. Asma bronquial persistente-grave En este nivel, los sntomas son diarios, continuos, las exacerbaciones y los sntomas nocturnos frecuentes, casi diarios, la capacidad fsica y del sueo tienen importante limitaciones y hay historia de hospitalizaciones por exacerbaciones en el ao anterior, con categora de graves.La VEF1 o FEM es 60 % del terico, y la variabilidad del FEM mayor de 30 %, que queda por debajo del valor normal a pesar del tratamiento. Tratamiento En esta etapa clnica se mantienen iguales necesidades de emplear agonistas 2-adrenrgicos de accin corta, a demanda, diario (totalmente insuficientes para controlar el broncospasmo recurrente) junto con el GCI a dosis elevadas, ms otros broncodilatadores de accin prolongada, y si no se logra una evolucin favorable, se impone el empleo de los esteroides por va oral, quedando el perfil de tratamiento modificado en esta forma: 1.Glucocorticoides inhalables: Diarios, a altas dosis, por ejemplo 800 hasta 1800 o 2000 g/da, de preferencia mediante dispositivos de polvo seco o con cmara espaciadora para disminuir as la incidencia de efectos adversos (si se emplea fluticasona la dosis puede ser de 400 a 1000 g/da por medio de un espaciador de gran volumen). Estas dosis se recomiendan en un intento por reducir o eliminar los esteroides por va oral.490 ms: a) Salmeterol: 2 puff (50 g) cada 12 h, o b) Salbutamol: 1 tableta de 4 u 8 mg 1 o 2 veces al da, o c) Aminofilina-AP: 600 a 900 mg por noche, hasta una concentracin srica de 5 a 15 g/mL. Si la evolucin no es favorable valorar asociar: a) Bromuro de ipratropium por IDM, a razn de 3 o 4 puff cada 8 h; ms: Corticosteroides sistmicos, tabletas, en cursos cortos de 40 a 60 mg/da, usualmente por no ms de 14 a 21 das, tratando siempre de reducir la dosis.26,68

En el pequeo nmero de pacientes que no pueden utilizar el DPI se recomienda que utilicen el tratamiento por inhalacin dosis metrada (IDM) junto con iguales medidas educativas, y emplear un espaciador para inhalar los aerosoles, sobre todo cuando se trata de un tratamiento con altas dosis de esteroides inhalados. En el caso de los glucocorticoides por va oral se hace importante enfatizar en que su administracin pueda lograr un balance entre las variaciones de eficacia y efectos colaterales que dependen de la hora de administracin. Se seala con mucha fuerza que la hora de administracin de los esteroides, puede ser ms importante que la propia dosis en cuanto a alterar los mecanismos patognicos. Estudios realizados para evaluar la eficacia de los esteroides con relacin a la hora de dosificacin han demostrado que:490 1.Las dosis administradas a las 7 a.m. y 3 p.m. son ms eficaces para controlar los sntomas del asma que las administradas a las 7 p.m. y 3 a.m. y que este esquema es ms efectivo y mejor tolerado que los que incluyen una dosis en la noche. 2.Al evaluar la eficacia de la dosis nica de corticoides, se ha encontrado que administrada a las 3 p.m. resulta ms eficaz que las administradas a las 8 a.m. y 8 p.m. o la fraccionada 4 veces por da sin evidencias de mayores efectos colaterales, lo que simplificara los esquemas de tratamiento y mejorara la adherencia del paciente al tratamiento, disminuira la cada del FEM durante la noche, con lo que puede tener un papel en el control del asma nocturna, y en la reduccin de los elementos celulares del lquido alveolobronquial, porque interrumpe la cascada inflamatoria en un paso crtico de su generacin. 3.Para optimizar el tratamiento del asma es importante obtener los ms altos niveles en sangre de los medicamentos en el momento de mayor intensidad de los sntomas. Ello reviste particular importancia en el manejo de pacientes con asma nocturna y menor sintomatologa durante el da, perodo en que la funcin pulmonar se encuentra en un buen nivel, por lo que para producir un determinado efecto broncodilatador en ese momento se requieren menores cantidades de medicamento que para mejorar la funcin nocturna. Ejemplos de ello son: la aminofilina, que tiene mejor correlacin con la mejora de la funcin pulmonar nocturna que con la diurna, por lo cual se ha sugerido que sea administrada una dosis de accin prolongada por la tarde para obtener niveles tiles para controlar los sntomas nocturnos, permitiendo que disminuyan durante el da, cuando tiene un menor efecto sobre la funcin pulmonar; se ha postulado que el grado de broncodilatacin de los anticolinrgicos se relaciona con la hora de administracin, siendo marcadamente mayor cuando son utilizados durante la noche.

Particularidades del perodo intercrisis

Se recomienda el empleo de los inhaladores de polvo multidosis (DPI) sobre los que tienen como propelente el fren, con independencia del paso teraputico, recordando la necesidad de una educacin correcta de cmo emplearlos y chequear repetidamente el cumplimiento de la tcnica y la aceptacin del paciente, ya que el fallo del tratamiento ocurre frecuentemente porque no lo sigue o no les es posible seguir las recomendaciones ofrecidas.

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Hoy da se ofrece un indicador objetivo para ajustar el tratamiento esteroideo a las reales condiciones del paciente, segn los resultados de la dosificacin de la protena catinica del eosinfilo (PCE) en suero23(cuadro 32).

Cuadro 32
Ajuste del tratamiento esteroideo al resultado de la protena catinica del eosinfilo en suero
Nivel de la PCE en suero (g/L) < 15 De 15 a 20 De 20 a 40 > 40 Grado de inflamacin Controlada Activa? Activa Severa Acciones a tomar Disminuir dosis esteroide Igual dosis deesteroide Aumentar dosis esteroide Aumente esteroide va oral

Pacientes esteroides-resistentes
Un pequeo subgrupo de pacientes asmticos son esteroides-resistentes, tanto para los empleados por va oral como los inhalados, no mejorando con el empleo de estos productos. Los pacientes corticoides-resistentes muestran una historia familiar de AB ms cargada y sus sntomas tienen mayor duracin. Adems, se observa en ellos un mayor grado de HRB y de descensos matutinos del FEM. Sin embargo, no tienen diferencias en cuanto al conteo de eosinfilos en sangre perifrica, ni el contenido de inmunoglobulinas sricas y del complemento con respecto a los pacientes esteroides-sensibles.280 Esta condicin de resistencia a los esteroides se erige en uno de los mayores problemas en el tratamiento del AB. Parece estar relacionada con una disregulacin de la expresin en los genes que codifican las citocinas Th2 y Th1 compatible con el concepto de que la exposicin de las clulas T a una combinacin de interleucinas IL-2 e IL-4, en el contexto de la inflamacin asmtica, reduce la afinidad y la respuesta de las clulas T a los glucocorticoides.15,90,492 En estos pacientes los estudios de la hormona ACTH y el cortisol plasmtico no muestran diferencias con los realizados en los pacientes corticoides-sensibles, por lo cual se presume que estos no reflejan ninguna alteracin de la secrecin de cortisol endgeno o de la sensibilidad del eje hipotalmico-pituitaria-adrenales a la supresin de dexametasona. Llama la atencin que estos pacientes, desde el punto de vista clnico, no presentan manifestaciones de naturaleza cushinoide, incluso a altas dosis de esteroides, con lo que se valora que esta resistencia se debe a anormalidades en el metabolismo de los esteroides en la clula, con independencia de la aparente sensibilidad del eje hipotalmico-pituitaria-adrenales.493

Se seala que el incremento de las cantidades de xidos de nitrgeno (NO), formado en los pulmones por 2 enzimas, la xidos de nitrgeno sintetasa (NOS) y la xidos de nitrgeno inducible (iNOS), puede ser medido en el aire expirado en los pacientes asmticos y, a partir de estos elementos, se considera que esta determinacin pudiera facilitar, de forma indirecta, la medida de la inflamacin de las vas areas; esto ha permitido sugerir que la determinacin de los niveles de NO, pudiera ser un marcador sensible de la respuesta inflamatoria de las vas areas a los esteroides y, por tanto, permitira precisar si existe o no resistencia a estos. Otra prueba para precisar los efectos antiinflamatorios de los esteroides y descartar su resistencia, es la determinacin de la protena catinica eosinfila (PCE), a travs de la cual se ha considerado que los sujetos asmticos fumadores son resistentes a los glucocorticoides inhalados; en igual sentido se plantea el valor de la inhibicin del crecimiento de colonias por la metilprednisolona, lo que afecta fundamentalmente a los monocitos y no a los linfocitos, con lo cual podra considerarse con mucha fuerza, que el defecto de los monocitos de responder de manera directa a esa hormona y no los linfocitos, lo cual explicara el pobre efecto teraputico de los glucocorticoides en estos pacientes.280,494,495

Otras sustancias y tcnicas empleadas en el tratamiento preventivo

Otras sustancias y tcnicas que han sido empleadas con fines preventivos del AB son: hierbas medicinales chinas, en particular el haifenteng, antagonistas del calcio, histaglobin (conjugado de -globulina ms histamina), acupuntura, moxibustin, etc., gran parte de estas en Japn y China. Entre ellas merece especial atencin la hiposensibilizacin mediante inmunoterapia.207,344

Inmunoterapia
La inmunoterapia (IT) tuvo sus comienzos durante el ao 1911 en un intento por proteger a los pacientes de toxinas agresivas encontradas en el polen de las hierbas; desde entonces la utilidad teraputica de la inyeccin de alergenos en el tratamiento del AB, ha sido ampliamente debatida y an se mantiene de forma controversial, ya que es evidente que algunos pacientes parecen obtener beneficios de la hiposensibilizacin; baste recordar que el elemento atpico en el asma est presente en cerca de 70 % de los pacientes, mientras que en otros, tanto en asmticos como en rinticos, los sntomas empeoran. En los momentos actuales su indicacin vara grandemente entre diferentes pases; por ejemplo, tiene muy poco empleo en Gran Bretaa y una gran utilizacin en los Estados Unidos; entre ambos rangos est su indicacin en Europa. Muy recientemente, ha recibido un nue-

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vo e importante impulso a la luz de trabajos cientficos muy rigurosos, que sealan que la IT constituye una forma beneficiosa en el tratamiento del asma.18,496-499 Este nuevo y claro impulso que ha recibido la IT se debe a 2 adquisiciones recientes:499 1.La mejor caracterizacin e identificacin de los alergenos mediante las tcnicas de clonaje molecular con DNA recombinante, que ha permitido disponer de alergenos recombinantes. 2.La mejor comprensin de los mecanismos de generacin y regulacin de los anticuerpos IgE, que ha facilitado el diseo de tcnicas nuevas para interferir la generacin de los anticuerpos IgE especficos. Conceptualmente, la IT por extractos alergnicos difiere de la desensibilizacin que se define como el mtodo empleado para neutralizar con rapidez el anticuerpo IgE mediante la administracin del antgeno, usualmente por va intravenosa, en grandes cantidades y durante cortos perodos, hasta que se alcanza la dosis teraputica; un ejemplo tpico es la desensibilizacin a la penicilina y a hormonas (como la insulina) mediante la neutralizacin del anticuerpo IgE a estas drogas.497 La intencin de empleo de la inmunoterapia con extractos alergnicos es lograr la alteracin de la reactividad inmunolgica de un individuo alrgico de manera que, frente a subsiguientes exposiciones a alergenos inhalados, se produzca una respuesta clnica menor. De ah que la IT especfica consista en la administracin de concentraciones progresivas del alergeno al que se le atribuye un papel relevante en el desencadenamiento de la respuesta asmtica, con la finalidad de hiposensibilizar al paciente frente a posteriores exposiciones a esa sustancia. Los datos de laboratorio sugieren que la IT modifica la HRB y las respuestas, tanto inmediata como tarda, a la provocacin alergnica, adems de reducir los problemas de alergia estacional.18,90,179,500

efecto que se mantiene a largo plazo (al menos 5 aos tras la finalizacin del tratamiento), mientras que la tolerancia en el rgano diana desciende lenta y progresivamente hasta regresar a los niveles previos a la inmunoterapia. De la combinacin entre el grado de sensibilizacin, la HRB inespecfica y el grado de exposicin al alergeno, depende el mantenimiento o no de la mejora clnica conseguida con la IT. 3.Incremento de IgA e IgG bloqueadoras de anticuerpos en las secreciones del tracto respiratorio. 4.Disminucin de la reactividad y sensibilidad del basfilo a los alergenos (disminucin en la liberacin de mediadores especficos por estas clulas, siguiendo una exposicin al alergeno in vitro). 5.Reduccin in vitro de la respuesta de los linfocitos a los alergenos. 6.Aumento en la generacin de clulas T supresoras consecutivo a la IT. Por otro lado, el despistaje de la alergia atpica no puede basarse de manera fiable en la IgE total por su 40 % de eficacia (el Phadiatop, introducido en los aos de 1980 resulta ms sensible y especfico, teniendo una eficacia superior a 80 %). No obstante, el estado atpico puede medirse objetivamente empleando la IgE, aunque ello no implica enfermedad. Hoy se acepta que la historia familiar y la IgE de la sangre del cordn umbilical son los factores que mejor permiten la prediccin del eventual desarrollo posterior de asma.47

Consideraciones previas al inicio de la inmunoterapia

Antes de tomar la decisin de emplear la IT se deben considerar los factores siguientes: 1.Establecer la existencia de un componente alrgico importante en el AB o rinitis del paciente, a partir de lo obvio que resulta que los alergenos son slo un grupo de numerosos desencadenantes posibles de la hiperreactividad nasal y bronquial, o uno de ellos. 2.Evaluar cuidadosamente la respuesta del paciente a la medicacin, de manera que se pueda concluir que a pesar de llevar un tratamiento adecuado, la evolucin no es satisfactoria. 3.Aplicar los procederes para obtener el mximo control del medioambiente, que con frecuencia resulta olvidado, de manera que los alergenos ms importantes puedan ser suprimidos. 4.Los pacientes con sensibilizacin a mltiples alergenos y con desencadenantes muy variados no se benefician con la IT especfica. 5.La IT es ms eficaz en nios y adultos jvenes que en pacientes de edad. 6.El paciente debe estar asintomtico o con sntomas muy controlados por la farmacoterapia al momento de proceder a las inyecciones.

Mecanismo de accin de la inmunoterapia

Ciertamente los mecanismos mediante los cuales la IT logra una mejora clnica son desconocidos, no obstante, se plantea toda una serie de cambios inmunolgicos que pudieran ser los responsables de estas mejoras; por ejemplo:497 1.Incremento de la IgG srica bloqueadora de anticuerpos (demostrado desde la dcada de 1930), considerado a su vez, como la mejor muestra de la mejora posterior a la IT. 2.Supresin de la habitual elevacin estacional de los anticuerpos IgE, luego de la exposicin medioambiental, con una declinacin lenta de sus ttulos en un perodo de aos. La accin mediata de la IT parece centrarse en una disminucin de la IgE especfica,

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7.El paciente debe permanecer cercano a la consulta del mdico bajo supervisin, por lo menos durante 30 min, despus de la administracin del extracto alergnico. De manera general se deben tener en cuenta, antes de instituir la IT, las variables de costo-beneficio para cada paciente, as como las potenciales reacciones adversas. Para muchos autores la efectividad de la IT en la prevencin del asma infantil es dudosa. Sus escasas y limitadas indicaciones (asma desencadenada por un slo alergeno en el que hayan fallado las dems medidas), frente a las potencialmente graves reacciones adversas (por ejemplo, se ha demostrado que la hiposensibilizacin con polvo de caro del polvo domstico puede incrementar la HRB en nios), el costo econmico y el hecho de que las medidas educacionales y farmacolgicas de que se disponen en la actualidad, internacionalmente consensuadas, son por lo general suficientes, hacen que su papel en el tratamiento del AB sea muy limitado. Por ello, es probable que esa forma permanezca restringida a un grupo de pacientes cuidadosamente seleccionados sobre la base de ser sensibles a uno o ms alergenos especficos y en aquellos en que su asma no est bien controlada, con independencia de un buen control medioambiental y de un tratamiento farmacolgico ptimo.179,282 Tampoco debe practicarse IT con extractos de alergenos a partir de bacterias, alimentos u hongos porque podran, incluso, empeorar el cuadro. En las dcadas de 1930 y 1940 la alergia bacteriana fue un tpico popular, porque se crea que reacciones alrgicas verdaderas a antgenos bacterianos eran importantes en la etiologa del AB. Es cierto que se demostr que estos antgenos liberaban histamina a partir de los leucocitos en los pacientes con asma intrnseca, lo que legitimiz la hiposensibilizacin con estos antgenos pero, por ltimo, estas evidencias no fueron concluyentes y, sobre todo, se demostr que las infecciones respiratorias que inducen sibilancia en los pacientes asmticos son invariablemente, infecciones virales ms que de naturaleza bacteriana, con lo que est tcnica qued desechada.90,174,282

podido controlar los sntomas, o cuando se hace difcil lograrlo con tratamiento farmacolgico, ya sea porque tiene que utilizar mltiples medicaciones, o estas no resultan efectivas, o porque no las acepta. 2.Pacientes que sufren de rinoconjuntivitis estacional o asma ligera alrgica, altamente seleccionados. 3.Pacientes con rinitis alrgica, en los cuales no se han podido aislar o prevenir los alergenos agresores, y donde el tratamiento recomendado anteriormente ha fallado en aliviar los sntomas o por provocar inaceptables efectos secundarios. 4.Nios entre 11 y 14 aos o entre 15 y 20 aos que son, segn criterios internacionales, los grupos en que ms frecuentemente se indican los extractos de alergenos. 5.Cuando hay una clara evidencia de una relacin ente sntomas y exposicin a un alergeno no conocido y al cual el paciente es sensible. 6.Cuando los sntomas ocurren todo el ao o durante la mayor parte del ao.

Frecuencia de la vacunacin
Se deben tener en cuenta los aspectos siguientes: 1.Los mtodos y la frecuencia de administracin de los extractos alergnicos de la IT varan de manera considerable. Los extractos deben ser, obligatoriamente, bien caracterizados y estandarizados. 2.Prestar una debida atencin a la concentracin y volumen del extracto a inyectar, as como cualquier cambio en la fuente de suministro. 3.El personal involucrado en esta tcnica de inmunizacin debe tener un entrenamiento en el manejo del shock anafilctico. 4.Determinado previamente los posibles alergenos, se puede hacer con estos una solucin que se inyectar semanalmente, en dosis crecientes, hasta lograr una proporcin adecuada, nada fcil de definir por lo variable de la potencia de los extractos segn el polen utilizado.

Principales indicaciones de la inmunoterapia

La IT opera especficamente slo en el asma causado por plenes a partir de caros en el polvo domstico, caspas de animales, Alternaria, y otros, siempre que se emplee material alergnico estandarizado. Las principales condiciones para indicar la IT pudieran ser:7,26,414,501 1.Pacientes con asma mediada por una hipersensibilidad de tipo I, que no pueden evitar los alergenos causantes y en los que una medicacin apropiada no ha

Tiempo de aplicacin de la inmunoterapia

El tiempo oscila entre 3 y 5 aos, aunque este lapso constituye materia de debate. En cualquier caso, el efecto de la IT bajo las condiciones expuestas, puede durar varios aos, pero no se mantiene de forma permanente una vez que se suspende, por ello, en la alergia estacional se requiere un tratamiento anual. Ello exige explicarle al paciente que la inmunoterapia, a diferencia de otros tratamientos, es especfica para antgenos que se encuentran en la solucin y que toma meses y aos antes de que la inmunoterapia sea efectiva.18,26,90,414,433,501,502

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Complicaciones con el empleo de la inmunoterapia

Los extractos alergnicos de la IT han mostrado que son dosis-dependientes y especficos para los alergenos empleados. No obstante, algunos sntomas y signos de alergia pueden desarrollare con subsecuentes inyecciones, entre ellos: 1.Grandes reacciones locales eritematosas en el sitio de la inyeccin. 2.Raramente sntomas sistmicos, dados por: a) Urticaria generalizada. b) Angioedema. c) Rinitis. d) Sibilancia. e) Reacciones francamente anafilcticas. Han sido reportados, en circunstancias raras en extremo, la aparicin de reacciones adversas, con una frecuencia que oscila entre 5 y 30 % de los pacientes en la mayora de los estudios. Tambin han sido incriminadas como responsables de 26 muertes en Inglaterra entre el ao 1957 y 1986, y de 46 muertes en los Estados Unidos entre 1944 y 1986. En un estudio que abarc desde 1945 a 1973 se apreci que hubo 30 fallecidos, 6 atribuidos al test de piel y 24 a la IT. En general, se ha podido precisar que los casos de anafilaxia fatal secundarios a la IT del AB, se produjo mayoritariamente en asmticos severos (FEM < 70 %) y bajo la administracin de personal no entrenado.18,90,433,497,499,503

5.Si toma medicamentos, como los -bloqueadores, el riesgo de una reaccin severa se eleva por impedir la respuesta de los agentes -adrenrgicos. En la actualidad se han hecho numerosas investigaciones tratando de determinar la seguridad de la IT y se acepta que ofrecen un nivel satisfactorio, y se piensa que los riegos podrn ser atenuados an ms en el futuro.

Seguimiento durante el PICAAB

El seguimiento del paciente durante el PICAAB es tan importante como que significa alejar las crisis aguda de AB, cuyos sntomas y severidad requieren de modificaciones en el tratamiento. Entre las causas que modifican una buena evolucin de este perodo estn los cambios en la exposicin a precipitantes y porque el paciente olvida sus experiencias, as como prcticas de autotratamiento. El seguimiento del paciente durante el PICAAB se basa en 4 grandes acciones: 1.Peridicamente, entre 1 y 6 meses, los pacientes deben someterse a valoracin clnica. Por supuesto, la frecuencia de las visitas depende de la severidad del AB y las facilidades del paciente para controlar y vigilar sus sntomas. La primera reconsulta se debe realizar antes del mes. 2.Cada paciente deber aprender a valorarse por si mismo, aprendiendo a reconocer sus sntomas de AB y qu hacer cuando estos se presentan. 3.La monitorizacin del FEM, siempre que sea posible, se recomendar en la vigilancia del asma persistente moderada a severa, o en pacientes con historia de graves crisis. En caso de ser utilizada es necesario educar al paciente en su empleo y recomendarle utilizar siempre su mismo equipo en las maanas, antes de la medicacin y saber que una cada de los valores por debajo de 80 % de su mejor resultado es un ndice para aumentar el tratamiento.26 4. Las pruebas funcionales respiratorias se recomiendan al inicio de la atencin, despus que se hayan estabilizado los sntomas y la FEM, y por lo menos, cada 1 a 2 aos cuando el AB se halle estable. En caso contrario, la frecuencia del control debe aumentar.

Precauciones a la hora de emplear inmunoterapia

El tratamiento con IT slo puede ser iniciado por especialistas, adecuadamente entrenados y con experiencia en el procedimiento. Los resultados expuestos sugieren importantes consideraciones a la hora de indicar la IT, por ejemplo:433,503 1.Si el paciente est con asma, especialmente en su forma inestable, existe un riesgo elevado de que sufra una reaccin fatal. Una evaluacin cuidadosa el da de la inyeccin y una detallada atencin a la dosis que se decida puede permitir su empleo. 2.Los pacientes con asma severa, con VEF1 < 70 %, corren los mayores riesgos de reacciones sistmicas graves por sensibilizacin a plenes. 3.Si se est produciendo una agudizacin estacional de la alergia no se debe aplicar la inmunoterapia; un incremento en la IgE especfica y un test cutneo positivo, sealan que el paciente es ms susceptible a reacciones graves. 4.Los casos crnicos y severos responden menos e involucran un mayor riesgo.

Mdico de la familia y el perodo intercrisis de asma bronquial

El AB, por constituir una enfermedad crnica, de alta frecuencia y de manejo simple en la mayora de los casos, cumple con los requisitos ideales del mbito de la atencin primaria donde el mdico de la familia (MF) y su equipo de salud ser el encargado de su control, asistencia y educacin.

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Control del asmtico

Para el MF la atencin del paciente asmtico se centra en el PICAAB, por lo que el peso de sus acciones se relaciona con la prevencin y fomento de un estilo de vida saludable y lograr el compromiso del enfermo y su familia para el manejo de la enfermedad. An cuando desempee un importante papel en las exacerbaciones, durante esta fase que, en general, por lo ligeras y ocasionales, son resueltas por el propio paciente apoyado en el autotratamiento dirigido y controlado por l. Sus actuaciones deben estar dirigidas, fundamentalmente, a: 1.Pesquizaje de los pacientes asmticos de su rea de salud. 2.Realizar acciones conducentes al diagnstico del AB. 3.Clasificarlos segn su evolucin en el tiempo (frecuencia) y severidad.

Asistencia
Entre las actividades asistenciales del MF en funcin del PICAAB se destacan:504,505 1.Atender y controlar desde el inicio, a aquellos pacientes clasificados como portadores de asma ligera, intermitente o persistente, en el PICAAB o no. 2.Reconocimiento precoz de la obstruccin bronquial difusa y tratamiento oportuno segn normas prefijadas. 3.Remitir al nivel secundario el AB persistente, moderada y severa, y pacientes complejos. 4.Control de los pacientes con asma persistente moderada previamente evaluadas por el especialista y enviadas con indicaciones a nivel primario. Puede resultarle til emplear el esquema del cuadro 33 para clasificar a los potenciales pacientes asmticos:504

Cuadro 33 Clasificacin de la intensidad del asma bronquial atendida por el mdico de la familia Caractersticas
Frecuencia de las CAAB

Leve
Cada 3 meses o ausente

P
0

Moderada
>2 veces/semana sin visitas al cuerpo de guardia Visitas al cuerpo de guardia <3 veces al ao 1 vez/mes con sntomas Presentes cada semana

P
0

Severa
A veces diarias con visitas al cuerpo de guardia ms de 3 veces al ao Ingresos 6 meses atrs

P
3

< 2 veces/semana sin visitas al cuerpo de guardia Sntomas crnicos: tos, opresin en el pecho, sibilancia Frecuencia de asma nocturna Tolerancia al ejercicio y asistencia al colegio o al trabajo Requerimiento de tratamiento No sntomas en 0 el PICAAB Cada 3 meses o ausente < 2 veces/mes Buena y sin limitacin alguna No tratamiento Funcin normal con 2-agonistas Determinacin FEM (s est disponible)

1 2 2

Sntomas crnicos todos los das Sntomas todas las noches Muy limitada asistencia al trabajo o la escuela 2-agonistas + GCI a dosis altas o esteroides por va oral

0 1 0

> 2 veces/mes o semanalmente Disminuida, pero vida normal con el tratamiento 2-agonistas + GCI a dosis moderada (400 a 800 g/da)

0 1

FEM > 80 % 1 terico Variabilidad < 20 % De 1 a 4

FEM 60 a 80 % del terico Variabilidad entre 20 y 30 % De 5 a 13

FEM < 60 % del terico Variabilidad > 30 % De 14 o ms

Puntaje global

(P): Puntos que se han de otorgar. (PICAAB): Perodo intercrisis aguda de asma bronquial. (GCI): Glucocorticoides inhalables. (FEM): Flujo espiratorio mximo.

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Remisin al especialista consultante

En igual manera, deber remitir al especialista consultante aquellos pacientes asmticos que presente algunas de las caractersticas siguientes:431,443 1.Existencia de factores de riesgo de muerte por asma bronquial: a) Historia de crisis potencialmente letal. b) Hospitalizacin por AB en el ao previo. c) Problemas psicolgicos o sociales. d) Historia de intubacin endotraqueal por estado de mal asmtico. e) Reduccin o cesacin recin de un ciclo de esteroides. f) Mala cooperacin con el tratamiento. g) Falta de comprensin de su enfermedad. h) Asma de difcil manejo teraputico. 2.Cuadros de asma moderada a severa. 3.Con dudas en el diagnstico de AB o de otros diagnsticos diferenciales. 4.Para la realizacin de estudios especializados (test de provocacin, pruebas funcionales respiratorias, etc.). 5.Asmtica embarazada despus del primer trimestre o en el momento que su cuadro asmtico muestre incrementos en la frecuencia o en su intensidad. 6.Necesidad de evaluacin de medidas complementarias, por ejemplo, control ambiental, indicacin de inmunoterapia. 7.Falta de respuesta al tratamiento estndar bien llevado. 8.Mantenimiento del hbito de fumar para una terapia antitabquica. 9.Complicaciones derivadas de la enfermedad asm-tica o del tratamiento impuesto. 10.Con enfermedades sistmicas asociadas u otras que interfieran la evolucin esperada (cardiopata descompensada, sinusitis crnica, reflujo gastroesofgico, aspergiliosis, poliposis nasal, rinitis severa, reacciones adversas a aspirina o antiinflamatorios no esteroideos). Las acciones a realizar para la atencin del paciente asmtico segn su estado clnico y su posible remisin pueden ser esquematizadas de la forma siguiente (esquema 34):431

3.Contaminacin extradomiciliaria. 4.Infecciones respiratorias. 5.Nutricin y dieta. 6.Alergenos ocupacionales. 7.Otros riesgos ambientales de la realidad local. 8.Educar a los pacientes en su AB.

Educacin para la salud

Para que el mdico de la familia logre un manejo exitoso del asma bronquial (AB) reviste capital importancia que el paciente y sus familiares tengan una clara comprensin de la naturaleza de esta enfermedad, sus posibles factores incitantes y del mecanismo de accin, modo de administracin y posibles efectos secundarios de las medicaciones empleadas, en la misma manera en que el paciente debe estar instruido en el reconocimiento temprano y tratamiento de los ataques agudos de AB y con orientaciones muy claras de cmo solicitar ayuda si su tratamiento en el hogar no resulta efectivo. Hoy por hoy, la educacin se manifiesta claramente como un aspecto relevante en el manejo global del asma, facilitando la reduccin en la morbilidad y mortalidad, as como la manutencin de una buena calidad de vida, reduciendo adems, los costos de salud.282,417

Definicin
Se entiende por educacin de salud la enseanza de los conceptos y habilidades necesarios para que los pacientes puedan seguir los consejos mdicos. Pero mejorar los conocimientos no necesariamente se traduce en mejorar el cumplimiento. Por ello los procesos de educacin deben abordar varios aspectos fundamentales:514 1.Transmisin de la informacin. 2.Adquisicin de habilidades por el paciente en el manejo de la enfermedad. 3.Modificacin del comportamiento.

Objetivo general
Sobre estos conceptos, en el caso de los pacientes asmticos y sus familiares, el objetivo general de su educacin ser el suministro de informacin y entrenamiento al paciente, as como y si es necesario, a su familia, para que le ayuden a realizar las acciones necesarias para el control de su asma.

Prevencin, fomento y promocin salud

Entre las actividades de prevencin, fomento y promocin de salud orientadas a la difusin de los factores de riesgo que se relacionan con la presencia de asma y su reconocimiento oportuno se encuentran:504 1. Contaminacin intradomiciliaria. 2. Tabaquismo.

Objetivos especficos
Con esta estrategia el paciente podr mantener controlada su enfermedad al ajustar su tratamiento al plan de medicacin, previamente acordado con el mdico. Los objetivos especficos seran los siguientes:417

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Esquema 34 ATENCIN PRIMARIA DEL PACIENTE ASMTICO Y FLUJOGRAMA DE DERIV ACIN

NIVEL PRIMARIO

NIVEL SECUNDARIO

Derivacin del AB severa Diagnstico y clasificacin del asma y su severidad

Confirmar el diagnostico Tratamiento y control del AB severa

Derivacin del AB moderada

Evaluar el AB moderada Supervisin del tratamiento

Control y tratamiento del AB leve

Control del AB moderada

1.Convertir la educacin en un proceso continuo. 2.Dirigirla a aportar informacin al paciente y su familia, aumentando el conocimiento de la enfermedad, para un control adecuado con la coparticipacin del equipo de salud, y lograr con ello un cambio en el comportamiento frente a la enfermedad. 3.Aumentar destrezas, con el uso de inhaladores presurizados, espaciadores, etc. 4.Disponer de normas de diagnstico y tratamiento del AB de aceptacin y difusin nacional. 5.Aumentar la satisfaccin y la confianza en su tratamiento y, por tanto, aumentar su adhesin o incorporacin al mismo y controlar su automanejo. 6.Estimular un intercambio permanente de informacin entre mdico y paciente.

Tcnica de educacin
Las tcnicas de educacin deben contemplar lo que se va a ensear, en qu lugar se va hacer, cmo hacerlo y a quienes educar. Qu ensear? 26,417 Lo que hay que ensear es todo lo relacionado con el AB que ayude al paciente a mejorar su calidad de vida. Teora Se debe tener en cuenta los aspectos siguientes: 1.Identificar y controlar los factores que pueden hacer empeorar su AB.

2.Monitorizar su flujo espiratorio mximo (FEM) (si est disponible) y los sntomas de AB. 3.Normas de diagnstico, tratamiento y prevencin del AB y diferentes alternativas teraputicas. 4.Importancia de tomar diariamente las medicaciones para alcanzar el control del AB a largo plazo. 5.Aplicar el plan de accin al presentarse los sntomas o episodios, conociendo en detalles las instrucciones mdicas respecto a su tratamiento. Es obligado que este sea por escrito si incluye varios medicamentos, el tiempo de duracin, aumento de las dosis si el cuadro empeora, cundo y cmo solicitar ayuda mdica, as como los criterios para reducir de los medicamentos en los perodos de mejora, momento en que se le har entrega de nueva informacin y conocimientos, y no en la fase aguda. Habilidades Paralelamente a la informacin debe ir el desarrollo de habilidades por parte del paciente, que le darn capacidad de controlar su enfermedad y de tomar las decisiones apropiadas en caso necesario. Entre ellas estn: 1.Habilidad para reconocer el asma en progresin. 2.Entrenamiento sobre autocuidado. 3.Empleo eficiente de los equipos auxiliares (IDM, espaciadores, nebulizadores, etc.). Dnde educar? Se debe educar: 1.En la consulta mdica al paciente asmtico, en un proceso continuo de revisin y refuerzo.

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2.A travs de murales. 3.En diarios y televisin nacional y local. 4.En cursos de educacin mdica continuada. 5.En audiencias sanitarias, etc. A quienes educar sobre el asma bronquial? Personal al que se debe educar sobre AB: 1.Pacientes asmticos y sus familiares. 2.Dirigentes del Organismo de Salud. 3.Dirigentes polticos y de gobierno. 4.Profesionales de la salud (epidemilogos, mdicos, enfermeras, farmacuticos, etc.). 5.Profesores de enseanza bsica y media, especialmente los de Educacin Fsica. 6.Poblacin en general. Cmo educar? La educacin exitosa involucra el intercambio de informacin entre el mdico y el paciente, adems de un cambio de conducta por parte de este ltimo. Ambos deben asumir que esta condicin tiene grandes probabilidades de ser crnica y que, por tanto, sern necesarias consultas regulares. Los principales pasos a tener en cuenta seran:7 1.Educacin directa por el mdico u otro profesional de la salud con entrenamiento adecuado (mtodo preferido por los pacientes segn numerosas encuestas). 2.Educacin mediante vdeos, audio, lectura de libros, revistas de caricaturas, etctera. 3.Cursos educativos sobre asma. Los talleres para el paciente y sus familiares constituyen un excelente medio para entregar conocimientos bsicos sobre anatoma y fisiologa respiratoria, reconocer factores desencadenantes de las crisis, uso correcto de medicamentos, etctera. 4.Terapias grupales, durante las cuales los pacientes comentan sus experiencias. 5.Lectura de artculos relacionados con el AB en diarios y revistas. 6.Programas de radio y TV sobre diferentes tpicos del asma bronquial. Para una mayor efectividad repita los mensajes varias veces durante largos perodos de tiempo, use mltiples recursos, haga presentaciones novedosas, apele a mltiples motivos de la audiencia, desarrolle el apoyo social y recalque las actitudes deseadas.19

ner en cuenta en la educacin de salud del asmtico deben relacionarse con el hecho de que: 1.El asma es una enfermedad seria (debe incluir datos acerca de la prevalencia y la incidencia del asma, especialmente en poblaciones de alto riesgo). 2.Es una enfermedad tratable (podra describirse cun efectivo resulta el tratamiento y cunto la comunicacin con el medico puede incrementar este impacto). Aspiramos a que conforme y asimile con la mayor claridad los objetivos que persigue su tratamiento que no resultan fruto de la improvisacin, sino de un razonado pensamiento alrededor de las peculiaridades o individualidades de cada paciente. Todo esto tropezar bruscamente si no logramos la aceptacin del tratamiento de forma espontnea y a la vez comprensiva, por parte del paciente. Tcnicamente urge y conviene que el asmtico conozca los medicamentos que le van a ayudar, la tcnica de cmo emplearlos, y toda informacin que le cree confianza y aceptacin, desechando la desconfianza e indiferencia; otro novedoso aspecto educativo pretende reorientar, sobre las bases tcnicas apropiadas, las inclinaciones espontneas del paciente hacia la automedicacin y autoevaluacin de su estado, invitndolo a su colaboracin ms activa y consciente y el cumplimiento del plan medicamentoso; de ser posible, introducirlo en el mundo del monitoraje de su funcin pulmonar como apoyo a su cooperacin de vigilancia y, por ltimo, el plan de accin, documento que recoge por escrito toda esta estrategia plasmada en la situacin ms demandante, la exacerbacin de los sntomas y para lo cual debe estar preparado adecuadamente. Podemos resumir que los principales objetivos a tener en cuenta en la educacin del asmtico deben ser: 1.Comprensin de su enfermedad asmtica. 2.Objetivos del tratamiento. 3.Aceptacin del tratamiento. 4.Comprensin de los medicamentos. 5.Aspectos tcnicos de la medicacin. 6.Diagnstico temprano de las crisis. 7.Autoatencin de las agudizaciones. 8.Monitoraje del flujo espiratorio mximo (FEM) en la casa. (si est disponible) 9.Plan de accin. Comprensin de su enfermedad La necesidad individual de informacin vara en los pacientes, o si se quiere, el deseo de cada uno de ellos para asumir responsabilidades difiere sobremanera, por ello la informacin debe ser personalizada e impartida al paciente en un nmero de pasos, algunos considerados como comunes y a la vez, fundamentales, en la direccin de informar. El asma bronquial es una enfermedad crnica La principal dificultad se va a presentar al intentar que el paciente acepte que sufre una enfermedad crni-

Contenido educativo sobre asma bronquial

Los tpicos para la de educacin del paciente asmtico los hemos agrupado en grandes reas, que abarcan las cuestiones que a diario vemos en nuestras consultas; queremos hacer nfasis en la comprensin del AB, a fondo, en detalles, como base al resto de las cuestiones que vamos a abordar. En general, los principales temas a te-

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ca, aunque totalmente controlable (incredulidad del diagnstico y pronstico); por ello la meta es conseguir que el asmtico conozca que tiene una enfermedad crnica, y para que lo comprenda es importante que tenga algunos conocimientos de los aspectos fundamentales de la patognesis del asma, que mucho habr de aportar su colaboracin en el control ambiental y en la farmacoterapia. El asma bronquial puede tener control evolutivo Convencer al paciente asmtico que su AB es totalmente controlable no es una tarea fcil, no obstante cun cierto sea. Si embargo, la informacin mejora y eleva, o uno de ellos, el conocimiento y la satisfaccin (y la posible confianza), pero no lleva por s misma a cambios de conducta frente a la enfermedad ni a una reduccin de la morbilidad. Debe quedar convencido de que el control del AB es totalmente posible de manera que puede vivir una vida normal y no tiene porque separarse de lo que desea hacer o tiene que hacer (trabajo, escuela, fiesta, etc.). Para ello se necesita tambin desarrollar habilidades y confianza para seguir los consejos mdicos. Qu es y qu no es el asma bronquial? Es importante que el paciente asmtico conozca qu es y qu no es esta enfermedad, ya que muchos de ellos tienen, para sorpresa, una vaga idea acerca de lo que est ocurriendo en sus vas areas durante un ataque de asma, mientras que, hasta un nio pequeo puede entender una simple explicacin a cerca de qu causa sus sntomas y cmo las medicaciones antiasmticas pueden aliviarlos.68,506 Definicin de asma bronquial Adems de enfatizar en la naturaleza crnica de la enfermedad, hay que abordar las agudizaciones peridicas y los sntomas y signos muy caractersticos, destacndolos con relacin a los perodos intercrisis y durante las crisis, as como que es importante reconocerlos tempranamente. Alteraciones de las vas areas Se debe considerar importante que conozca cmo es la inflamacin de las vas areas, qu es la hiperreactividad bronquial y la broncoconstriccin, de la misma manera que debe comprender las diferencias existentes entre los factores predisponentes, que inducen a la inflamacin, as como los factores desencadenantes, que tienden a la broncoconstriccin. La broncoconstriccin, para su comprensin, puede ser equiparada al dolor de cabeza de la hipertensin, de manera que se comprenda que el tratamiento de esta slo sera equivalente a tratar el dolor de cabeza de la hipertensin con aspirina y nada ms; entregar conceptos de inflamacin, broncospasmo, edema de la mucosa y aumento de las secreciones bronquiales, papel de los medicamentos en relacin con cada una de estas altera-

ciones. Enfatizar que el AB es una enfermedad que provoca inflamacin en las vas areas de sus pulmones, lo que significa que estn hinchadas y sensitivas, pero que ello puede ser controlado con medicinas y separndose de las cosas que las agreden. Crisis aguda Explicarle que muchas cosas en su casa, escuela, trabajo y otros lugares pueden causar ataques asmticos, tambin llamados exacerbaciones o episodios, que se producen cuando sus vas areas se estrechan, haciendo que sea difcil respirar. Entre los factores agresores estn, en particular, las sustancias que flotan en el aire, que son capaces de provocar estos ataques y de las cuales tiene que aprender a estar alejado, porque es alrgico a estas. Describir los alergenos ambientales (caros del polvo domstico, plenes, caspa de animales), contaminantes dentro y fuera del hogar, con especial nfasis en el hbito tabquico, activo y pasivo, combustiones impuras (cocinas de gas, luz brillante, etc.), importancia de las infecciones virales. Destacar los principales sntomas, la variabilidad de estos entre los pacientes, necesidad de reconocer y tratar sntomas leves. Vigilancia y atencin El AB necesita ser vigilada y atendida por un largo perodo de tiempo. No puede ser curada, pero puede ser tratada de manera que permanezca asintomtico todo o casi todo el tiempo, esto no es lo mismo que considerar que ya no es asmtico y no tiene que seguir cuidndose. Tambin es bueno recordarle que con el paso de los aos el AB puede cambiar, incluso empeorar, con lo cual necesitara ms medicamentos. Ello justifica la necesidad de estar en contacto frecuente con el mdico de la familia. Actividades fsicas Enfatizar en la realizacin de una vida y actividades normales, especialmente las deportivas, educacin fsica en colegios y otras actividades. Es un buen momento para educar sobre el riesgo del sedentarismo. Algunos aspectos tcnicos de la comunicacin exigen una estrategia y diferentes refuerzos para darle esta informacin, por ejemplo:68,192 1.Empezar con un esquema que categorice lo que se va a decir. 2.Basar la informacin en las expectativas y objetivos del paciente. 3.Interactuar (entablando dilogo). 4.Sencilla: vocabulario bsico, frases cortas y sin sobrepasar los 10 min. 5.Referirse solamente a las molestias de cada paciente y lo ms selectiva posible. 6.Emplear analogas y ejemplos, y apoyarse en material escrito o audiovisual. Repetirlas en diferentes visitas.

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Objetivos del tratamiento El paciente debe saber que el tratamiento diseado tiene como objetivos principales lograr alcanzar todas las metas que se exponen a continuacin y luego mantener el control:26 1.Escasos sntomas crnicos o idealmente ausentes, incluyendo la tos nocturna. 2.Exacerbaciones mnimas e infrecuentes. 3.Evitar la necesidad de ir al cuerpo de guardia. 4.Mnimo empleo de 2-agonistas. 5.Actividades sin limitaciones, incluyendo ejercicios fsicos. 6.Variacin circadiana del FEM < 20 %. 7.Mnimos o ningn efecto adverso de los medicamentos. Estos objetivos deben quedar claramente definidos para cada paciente, porque estos varan de uno a otro, particularmente en los que sufren un asma ms severa. Debe conocer que, dentro de los lmites impuestos por el control del medioambiente, su estilo de vida puede ser normal, participando libremente en cualquier actividad que desee, incluso en la realizacin de ejercicios fsicos vigorosos, y que antes de iniciar el tratamiento antiasmtico es necesario controlar otras condiciones asociadas no intercurrentes; por ejemplo, sinusitis, rinitis, etc., tributarias de un tratamiento adecuado con lo cual se mejoran los resultados.68 Aceptacin del tratamiento No siempre es fcil, pero casi siempre posible, lograr la aceptacin del plan integral por parte del paciente. Cuesta trabajo en ocasiones que comprenda cmo una teraputica exitosa, definida como el mximo control de los sntomas y la mnima interrupcin del estilo de vida, depende, en la mayora de los casos de una constante y apropiada medicacin. En general, los pacientes asmticos no son los ms cooperantes; la mayor dificultad estriba en la aceptacin de su enfermedad, el papel que debe desempear en el tratamiento y las limitaciones que se le imponen. Otra forma de abordar esta situacin en busca de su mxima cooperacin podra ser: Usted padece de una enfermedad prolongada que no resulta seria mientras est bajo tratamiento, que debe considerar potencialmente permanente y, por tanto, siempre tendr que medicarse por ello; no andar buscando milagros para su cura (desde la hipnoterapia a la acupuntura o el polvo de ajo, cuestiones que pudieran parecerle que ayudan por un tiempo, pero que no le curaran su asma). Aclararle que si acepta esa condicin podremos trabajar juntos para hallar el tratamiento que resulte mejor para su asma bronquial. Por otro lado, no cabe esperar de un paciente la realizacin del tratamiento que ellos nunca han estado de acuerdo en hacer. La colaboracin en general se define como la extensin en la cual la conducta del paciente coincide con la indicacin clnica. La adherencia a la

terapia refleja la satisfaccin del paciente con los aspectos comunicativos de la consulta y, por tanto, indica el xito relativo de la relacin mdico-paciente. Tanta importancia reviste el logro de la colaboracin y comprensin teraputica del paciente como el hecho de que el uso insuficiente de las drogas antiasmticas constituye una posible causa del incremento de la mortalidad en pacientes con esta enfermedad.7,15 Numerosos estudios han mostrado que ms de la mitad de los pacientes (para algunos autores alcanza 66 %) no toman sus medicamentos como han sido indicados; la aceptacin del tratamiento en los ms jvenes es peor que en los mayores y tambin peor en los hombres que en las mujeres, aunque el tratamiento por inhalacin aparece satisfactoriamente cumplido por ambos sexos. Pudiera concluirse que no cumplir con el tratamiento que se le impone al asmtico constituye un serio y frecuente obstculo para lograr los ptimos resultados, tanto por sobreempleo que por subempleo de la medicacin.15 Existen numerosas razones para explicar la pobre colaboracin y aceptacin del tratamiento (poca adherencia al plan, de otros autores):7,418 1.Relacionadas con la medicacin: a) Rgimen teraputico complejo que hace difcil su cumplimiento. b) Mala comprensin de las indicaciones mdicas. c) Horarios mal diseados (regmenes inoportunos). d) Efectos secundarios (reales o ficticios). e) Expectativas inadecuadas del tratamiento. f) Mala supervisin o seguimiento. g) Problemas con los mecanismos inhaladores. h) Factores de la personalidad del paciente; por ejemplo, cree que los broncodilatadores son mejores y hacen total dependencia de estos. i) Aversin a los medicamentos. j) Temores a los efectos secundarios, particularmente fobia esteroidea. k) Temores no expresados. l) Actitudes ante la enfermedad, por ejemplo, rechazo a utilizar inhaladores en pblico. m) Ansiedades. n) Costo de medicamentos, etc. 2.Sin relacin con la medicacin: a) Subestimacin de la severidad. b) Olvido acentuado. c) Complacencia y autocomplacencia. d) Rebelda, rabia o ira ante el plan de accin. e) Malos entendidos. f) Actitudes inclinadas hacia un estado de enfermedad. g) Factores de tipo cultural. h) Estigmatizacin. Por este motivo debemos realizar 2 actividades fundamentales para el xito de la educacin del paciente:68

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1.Establecer un compromiso verbal, algunas veces por escrito, en cuanto a la toma de acciones especficas. Deben explicrsele las recomendadas y los beneficios que le aseguran una correcta ejecucin. 2.Seguimiento y reforzar que cumpla las acciones programadas, aprovechando las visitas subsecuentes o mediante llamadas telefnicas. Otras vas para incrementar su complacencia son: 1.Desarrollo del plan de accin con el paciente y a los ms jvenes pedirles que elaboren el que consideren el ms apropiado. Reduccin al mnimo del nmero de medicaciones y dosis. Entregue a los padres copia de este plan. 2.Combine el rgimen medicamentoso diario con la rutina del paciente y de la familia. Explquele la diferencia entre medicinas para el control a largo plazo y las de alivio rpido y cmo utilizarlas. Pregntele al paciente (y a los familiares) cul consideran la mejor hora para tomar las medicinas diariamente. 3.Identifique y sealice los obstculos y preocupaciones. Indague acerca de las acciones que ellos piensan hacer para cumplir las recomendaciones hechas. Discuta las vas para identificar los problemas o brndele acciones alternativas. 4.Formule preguntas sobre su aceptacin y el Plan de Accin, y que resuma cules son las acciones recomendadas. 5.Estimule hasta lograr la participacin familiar. 6.Programe entrevistas de seguimiento para revisar el cumplimiento de las acciones acordadas y mantngale el estmulo aunque no las haya cumplido. A su vez, la medida que ms pudiera incrementar su aceptacin del tratamiento sera un rgimen medicamentoso simple, fcil de cumplir tanto por el nmero de compuestos como por el de dosis al da, por ejemplo:15,506 1.No utilizar frmacos ineficaces. 2.Disminuir la complejidad del tratamiento al indicar el menor nmero de frmacos y de tomas posibles, as como utilizar el mtodo de inhalacin ms fcil (que puede escoger el propio paciente). 3.Negociar con el paciente las tomas y adaptarlas a su rutina diaria. 4.Empezar con frmacos que ocasionen pocos efectos indeseables. 5.Usar tcnicas para evitar el olvido. 6.Minimizar las medidas que alteren el estilo de vida del paciente. 7.Reducir los costos de la medicacin. Comprender los medicamentos Tan importante como conocer la enfermedad asmtica, es comprender la medicacin que debe ser empleada. No se debe descuidar cunto se relacione con las instrucciones precisas sobre la medicacin, el cundo y cmo debern administrarse, qu precauciones deben recordarse, qu efectos no deseados pueden esperarse,

qu hacer si no se consigue el efecto esperado, qu consecuencias puede tener el olvido de una toma, etc.192 El asmtico debe entender la diferencia entre medicamentos aliviadores de los sntomas o crisis (broncodilatadores) y medicamentos controladores de la inflamacin (antiinflamatorios). Recalcar la naturaleza individual del tratamiento. Explicar los efectos adversos de los medicamentos que emplea. Es importante que se comprenda cul medicacin requiere uso regular y cul podra ser utilizada segn necesidades. El paciente tambin tiene que estar al tanto de los efectos colaterales comunes de los medicamentos que est utilizando y la forma en que estos podran ser minimizados o prevenidos. Los efectos locales, incluyendo los provocadores de tos o broncoconstriccin, y los corticoesteroides, inductores de moniliasis y dolor de garganta, que pueden ser reducidos con el empleo de los espaciadores o con el lavado bucal despus de la inhalacin. Algunas directrices, a manera de resumen, de la mecnica de informacin sobre el tratamiento seran:506 1.Utilizar el mismo esquema y analogas que para el resto de la informacin. 2.Ordenar por categoras los frmacos (los que alivian y los que reducen la inflamacin). 3.Slo informar sobre los frmacos que recibe. 4.Incidir en los efectos positivos y reducir el temor a los efectos secundarios. 5.Comprobar la comprensin de lo informado. 6.Establecer dilogo sobre el cumplimiento. Una forma prctica en la ayuda a la educacin del paciente puede ser el mtodo de preguntas y respuestas acerca del asma, as como la medicacin antiasmtica. Algunas de estas pueden ser:507 1.Tendr que tomar medicacin antiasmtica? S, porque tomar la medicacin adecuada constituye el segundo peldao en la prevencin de los ataques de asma. El objetivo del tratamiento antiasmtico pretende facilitarle que usted pueda ir da por da a sus actividades sin ningn miedo de que vaya a sufrir algn ataque de asma. Se puede medir el xito del tratamiento conociendo cuntos das de trabajo, o de escuela, ha perdido a causa de los sntomas de asma y tambin mediante el conocimiento de si ha realizado sus actividades fsicas tal como ha deseado hacer. Los sntomas asmticos no lo excluyen de su participacin en equipos de juego de su empresa, ejercicios aerbicos, jugar ftbol, etc. (recurdele que el mdico slo le brinda orientaciones y la prescripcin medicamentosa, y que es el paciente quien tiene que tomar las medicinas). 2.Tengo que tomar todas las medicinas? S, porque son muchos los eventos que ocurren en sus vas areas cuando usted tiene un ataque de asma y una sola droga, usualmente, no puede prevenir todos estos eventos, por lo que tendr necesidad de tomar 2 o ms

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medicaciones. Cada una de estas desempea un papel diferente en la prevencin de los ataques. 3.Ya no tengo sntomas: debo continuar tomando los medicamentos? S. Para prevenir los ataques de asma usted tiene que tomar todas las medicaciones que el doctor le recet an cuando se encuentre bien, totalmente asintomtico. 4.No he tenido ms crisis agudas de asma bronquial, pero tengo reacciones que presumo son por los medicamentos que tomo es cierto? S. Dgale al doctor si siente los efectos secundarios que usted considera son causados por la medicacin que recibe. Esas sensaciones, habitualmente no peligrosas, son, sin embargo, desagradables. Con esa informacin al doctor le resultar posible reducir la dosis o cambiar de medicacin. En ese sentido, usted siempre debe aspirar a prevenir sus ataques de asma sin tener esas sensaciones desagradables. 5.He hecho bien el tratamiento, pero no estoy bien... Ocasionalmente usted podr tener ataques de asma an cuando haya seguido cuidadosamente las instrucciones de su doctor. Algunas veces sus vas areas se hace ms sensitivas a los factores precipitantes que sobrepasan los efectos protectores de las medicinas. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando tiene catarro o cuando los niveles de polen se hacen muy altos. Algunas medicinas pueden hacer menos efectivas las que toma para el asma, por lo que debe informar al doctor si est utilizando algn nuevo medicamento, si ha dejado de fumar o ya no es un fumador pasivo, porque de lo contrario, lo ms probable es que cambie la dosis de algunas de las medicinas. 6.Qu debo hacer si tengo una crisis aguda de asma bronquial? Su mdico le dar unas instrucciones precisas acerca de lo que usted tiene que hacer ante un ataque de asma, cules medicinas debe tomar y en qu dosis. Muchas personas hacen graves complicaciones de su asma, porque tratan de manejar la crisis por ellas mismas. Si usted no pone bajo control su ataque rpidamente, luego de seguir las instrucciones que le han dado, solicite ayuda de inmediato. Nunca subestime la severidad de una crisis. Tcnica de la medicacin El paciente necesita adquirir habilidades para el correcto empleo de los equipos IDM, nebulizadores para uso domiciliario, espaciadores, turbohaler, etc.; si est disponible, el empleo del medidor del FEM. Para esto se pueden emplear lminas junto a demostracin con placebo. Es importante repetir lo beneficioso que resulta el dedicar una parte de la entrevista a recordar cmo se aplica la medicacin por va inhalatoria, qu es un espaciador y cmo debe manejarse, etc. Desde el primer momento el paciente ha de conocer que buena parte del xito depende de su colaboracin en la administracin correcta de la medicacin y de conocer perfectamente qu

hace cada uno de los varios inhaladores indicados, cul tiene una accin antiinflamatoria que no le proporciona alivio rpido ante una crisis (y que debe mantener, porque su beneficio no es inmediato), y cul debe utilizar para superar una crisis, por pequea que sea.508 La mayora de los medicamentos para el asma son administrados por va respiratoria, por tanto, el objetivo principal ser lograr que realice correctamente la tcnica de inhalacin. No importa cun inteligente pueda parecer; es importante utilizar el tiempo necesario para brindarle las instrucciones de cmo emplear adecuadamente los IDM y realizar uno mismo demostraciones de que la tcnica no es difcil realizarla, as como que el sabor del medicamento no es desagradable. A continuacin el paciente practicar la tcnica que ha observado hasta que se sienta competente en su realizacin, tras lo cual repite verbalmente los diferentes pasos para su realizacin. Posteriormente efectuamos un pequeo examen de cmo se autoadministra la medicacin. En ese momento se le elogia si lo hace bien y se le corrige, dirige y ayuda cuando no lo logra, hacindole ver su capacidad para hacerlo correctamente (nunca disminuir su autoestima); por ltimo, repasar en voz alta la medicacin que recibe, en qu horario y de qu forma lo hace. Estos pasos son bases importantes del xito del tratamiento. La confianza del paciente se acrecienta ante estos hechos, que se convierten en protocolarios, a la vez que evitan excesos medicamentosos y efectos secundarios.192,506,508 Como se sabe, existen numerosos formas para realizar la inhalacin del medicamento proveniente de los inhaladores de dosis metrada impulsados por fren (IDM), cpsulas de polvo seco (spincaps, rotacaps) y los dosificadores multidosis de polvo seco (DPI) tipo diskhaler o turbohaler. En este punto, se considera preferible mostrar los diferentes sistemas de inhalacin, dejando, en lo posible, que el paciente elija el que prefiera. Son comunes los errores en el manejo de estos aparatos, lo que justifica educar, frecuentemente reeducar, al paciente en el manejo de los mismos; por ejemplo: 1.Realizar las inhalaciones a travs de la nariz es el error ms comn con el nebulizador, lo que provoca maximizar la deposicin del aerosol en la nariz (eventualmente termina en el estmago) y minimizar el depsito dentro del pulmn. 2.Otra de las ms frecuentes es la incapacidad para realizar 2 acciones al unsono (disparar e inhalar a la vez o discoordinacin mano-pulmn). 3.No presionar el equipo mientras inhala. 4.Utilizar el inhalador estando ya vaco durante varios meses en la creencia de que es efectivo hasta la fecha de expiracin que est impresa en el costado del equipo. 5.Emplear 2 actuaciones del IDM con la misma respiracin, ya que obliga a una inhalacin muy rpida y

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ello facilita el mximo de deposicin central, as como el mnimo de penetracin. 6.Forzar la salida del aire de las vas areas hasta el volumen residual (como lo dice el instructivo) puede provocar un estrechamiento mayor de las vas areas. 7. Respirar a travs de la nariz mientras acta el inhalador a travs de la boca. La repetida educacin sobre estos aspectos, puede lograr una tcnica de aplicacin razonablemente buena. El uso de espaciadores o el empleo de inhaladores de polvo seco (por ejemplo, el Turbohaler) usualmente reporta una mejora en la tcnica, sobre todo en los que aplican la accin-inhalacin de forma secuencial y no al unsono. Las 2 razones ms comunes para la falla de la farmacoterapia del asma bronquial son: 1.La no aceptacin del paciente de la medicacin indicada. 2.La inadecuada tcnica de empleo del inhalador. Reconocimiento temprano de la crisis aguda de asma bronquial Otro aspecto que debe cuidarse en el asmtico potencialmente grave, es su capacidad de identificacin de una crisis o agudizacin en desarrollo. La aparicin de sntomas nocturnos, especialmente en la madrugada, el aumento en la necesidad de utilizar broncodi-latadores, o el descenso mantenido en el FEM, medido con su aparato personal, sern indicadores de que precisa una atencin ms cuidadosa. El paciente deber actuar segn lo acordado con su mdico (plan de accin) y, en caso de no obtener mejora, localizarle o consultar en un centro especializado.508 No olvidar que los objetivos esenciales en la educacin sobre asma son lograr la reduccin de la morbilidad y mortalidad, eliminacin del tiempo perdido en la escuela o el trabajo, as como prevenir la hospitalizacin. Las 2 formas bsicas de instrumentar estos objetivos son: 1. Educar al paciente para que pueda reconocer tempranamente que el control del asma se est perdiendo. 2. Hacerle comprender que sus manos se encuentran el conocimiento y los materiales para valerse por s mismo inicialmente. La enfermedad, como se sabe, empeora desde el punto de vista inflamatorio, al cabo de varios das o ms, luego de la exposicin a alergenos (estacional o dentro de casa), exposicin a sensibilizadores ocupacionales, infecciones virales o por micoplasma del tracto respiratorio y por el empleo sistemtico de los medica-

mentos antiinflamatorios, por no prescripcin mdica o no desearlo; otras causas bien definidas de agudizacin incluyen: empleo de aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, -bloqueadores, aditivos de alimentos, picaduras de insectos, caros, inyeccin de alergenos, alergia a alimentos y, ocasionalmente, una respuesta asmtica severa a una alta exposicin de alergenos inhalados. Los criterios que el paciente puede utilizar para reconocer una exacerbacin de su asma podran incluir la medicin del FEM y registrar mediciones sucesivas, sealndole la importancia de que los valores superen 80 % del mejor valor previo, y a la vez, cuando empiezan a estar por debajo de este nivel relacionarlo con las molestias sintomticas y el empleo de medicamentos de alivio.506 Est comprobado que los sntomas son ms sensibles que los cambios en los niveles de flujo. Podr de reconocer tempranamente el inicio de la crisis aguda de AB por los sntomas expresivos de la agudizacin: dificultad para respirar, disnea, tos, sibilancia, etc., contar los puff empleados, unido al anlisis de la cantidad de disparos realizados de los medicamentos 2-agonistas supresores de sntomas. Este mtodo combinado se convierte en una forma semiobjetiva de identificar la exacerbacin. El objetivo final del tratamiento es lograr que el paciente use los 2-agonistas 2 veces a la semana como mximo, en la misma manera que el empleo 2 veces por da, o algn requerimiento de los mismos por las noches, son seales absolutas de que el paciente requiere un nivel superior de tratamiento. Control de factores que empeoran el asma bronquial Con independencia de que los medicamentos se mantienen como la piedra angular del tratamiento, el tratamiento moderno del AB demanda un intento balanceado entre estos y otras formas de tratamiento como el control del medio ambiente.282 Es importante que el paciente aprenda a identificar los factores desencadenantes y que tome medidas para prevenir las sustancias que identifique como detonantes en su ataque de asma; para ello puede ir identificando, por preguntas directas a travs de la historia, los desencadenantes que le producen una reaccin inmediata; mediante analogas se le explica que hay algunos que no producen reacciones inmediatas. Se le puede ensear estos efectos apoyados en lminas y folletos que se le entregan con las medidas ms fciles y que no modifiquen, en lo posible, su estilo de vida. Es conveniente establecer un dilogo con l acerca de las dificultades derivadas de la implantacin de las diferentes medidas ambientales y vigilar su cumplimiento en todas las visitas, demostrndole que el tratamiento medicamentoso no sustituye la prevencin y que la me-

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dicacin ser ms efectiva si no se expone a sustancias que exacerban su asma. En algunos casos la prevencin toma la simple forma de enviar el gato familiar al patio.68,506 Como ya se ha sealado, el paciente puede ayudar a prevenir las crisis aguda mantenindose alejado de las cosas que empeoran su AB. Recordaremos que algunos factores que la agravan en otras personas no necesariamente provocan igual reaccin en usted. En general los factores irritantes alrgicos especficos, precisados durante un interrogatorio detallado y confirmado por un test cutneo, puede permitir eliminarlos o protegerse de estos. Ello significa que no tiene que hacer, obligatoriamente, todas las cuestiones que se indican en esta gua ni son las nicas cuestiones que lo agreden. Comienza por las cosas que en su habitacin pueden comprometer su AB:282 1.Humo de tabaco: a) Si usted fuma pregntele a su mdico por algn mtodo para dejarlo de hacer. b) Solicite a sus familiares que fuman que dejen de hacerlo tambin. c) No permita fumar en su casa o cerca de usted. d) Est seguro de que nadie fume en el Crculo Infantil junto a su nio. 2.caros del polvo domstico: Muchas personas con AB son alrgicas al caro, pequesimos animalitos que no pueden ser vistos a simple vista, que viven en las alfombras y ropas. Es importante por ello, simples medidas antipolvo. En el sentido preventivo deben ayudarle las siguientes: a) Recubra su colchn y almohadas con una funda a prueba de polvo (plstico). b) Lave las sbanas y colchas de su cama semanalmente en agua caliente (> 60 C) para matar los caros. c) Trate de no dormir o acostarse sobre muebles tapizados o cojines. d) Suprima las alfombras, si existen. e) Mantenga alejado de la cama juguetes de peluche o lvelos semanalmente en agua caliente o conglelos una vez por semana. f) Reduzca la humedad dentro del hogar a menos de 50 % ya sea empleando dehumidificadores o aire acondicionado. 3.Caspa de animales: Algunas personas son alrgicas a las partculas de la piel, plumas o saliva desecada de animales. Una evidencia clara de intolerancia impone las medidas siguientes: a) Mantenga estas mascotas fuera del hogar, o por lo menos fuera de su habitacin que debe dejar con la puerta cerrada. b) Cubra los muebles con telas y que alguien, diariamente, las sacudas fuera del cuarto. 4.Cucarachas: Tambin muchas personas con AB son alrgicas al excremento seco o restos de cucarachas.

Por ello se sugieren las acciones siguientes: a) Mantenga todos sus alimentos fuera de la habitacin. b) Ubique los alimentos y la basura en recipientes tapados (nunca deje los alimentos fuera de estos). c) Use seuelos venenosos en polvos, gel o pasta (por ejemplo cido brico) o utilizar trampas para atrapar cucarachas. d) Si utiliza spray para matarlas mantngase fuera del cuarto hasta que el olor haya desaparecido. 5.Limpieza del cuarto: a) Trate de tener una aspiradora para la limpieza de su cuarto no menos de 1 o 2 veces a la semana. b) Mantngase fuera del cuarto mientras lo aspiran y un corto tiempo posterior a ello. c) Si es usted quien realiza la aspiracin use una mscara antipolvo, una mascarilla doble o coloque un microfiltro al cartucho de limpieza de la aspiradora. 6.Moho dentro del hogar: a) Evite el goteo de las llaves, tanques y otras fuentes de aprovisionamiento de agua. b) Las superficies con hongos deben ser limpiadas por alguien, con un limpiador que contenga cloro. 7.Humo, olores fuertes y aerosoles: a) Si es posible no utilice lea o luz brillante para cocinar. b) Mantngase alejado de los olores fuertes y de los spray de perfumes, polvos de talco, de pelo y pinturas. 8.Polen y moho fuera del hogar: Durante la estacin, en que su alergia empeora a causa de que el conteo de polen y esporas de hongos es muy elevado, debe realizar estas acciones: a) Trate de mantener sus ventanas cerradas, particularmente durante el medioda y la tarde si es posible, ya que en ese perodo algunas esporas de hongos y el conteo de polen son mayores. b) Mantngase dentro de la casa el mayor tiempo posible y con el cuidado sealado para las ventanas. c) Pregunte a su mdico en qu momento usted necesita aumentar las dosis de sus medicinas antiinflamatorias antes de que comience su estacin de alergia. 9.Ejercicios, deportes, trabajo o actividad: a) A usted le debe ser posible estar activo sin tener sntomas a pesar de ser asmtico. Vea a su mdico si tiene sntomas de asma cuando est activo; por ejemplo, cuando hace ejercicios, deportes, juega o trabaja fuerte. b) Pregunte a su doctor a cerca de cundo tomar medicinas antes de realizar su ejercicio para prevenir los sntomas. c) Haga ejercicios de calentamiento de 6 a 10 min antes de hacer los ejercicios. d) Trate de no trabajar o jugar fuerte fuera de la casa cuando sean altos los niveles de contaminacin del aire o los de polen (si usted es alrgico a estos).

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10.Tambin pueden empeorar su asma bronquial: a) Gripe: Trate de evitarla. Vacnese anualmente. b) Sulfitos en los alimentos: No beba vino, cerveza o coma camarones, frutas secas o papas procesadas, si ellas le causan sntomas de asma. c) Aire fro: Cubra su nariz y boca con una bufanda en los das fros o con mucho viento. d) Otras medicinas: Informe a su doctor las medicinas que est tomando y sobre las que puede tomar, incluyendo medicamentos antigripales, aspirina, e incluso gotas para los ojos. Autocontrol del medio y otros factores que pueden empeorar el asma bronquial La siguiente gua (esquema 35) le habr de favorecer su autocontrol del medio y otros factores que pueden hacer que su AB empeore.
Esquema 35 AUTOCONTROL DEL MEDIO Y OTROS FACTORES QUE PUEDEN EMPEORAR EL ASMA BRONQUIAL Relacin con alergenos: 1. Usted tose, jadea, tiene opresin torcica o respiracin corta todo el ao? No (pase a la siguiente pregunta). S: a) Hay mascotas o animales en su casa, escuela o crculo infantil? b) Hay humedad en algn cuarto? c) Hay moho u olor a hongos? d) Ha visto cucarachas en casa? e) Utiliza usted algn humidificador? 2. Usted tose, jadea, se le aprieta el pecho, etc., en cierto momento del ao? No (pase a la siguiente pregunta). S: pregntese si empeoran al: a) Inicio de la primavera (rboles) b) Finales de primavera (hierbas) c) Finales verano a otoo (maleza) d) Verano (Cladosporium) Relacin con irritantes: 1. Usted fuma? Alguno fuma cerca de usted en la casa o trabajo? 2. Cocina con lea, kerosn o gas sin buena ventilacin en la cocina? 3. Expuesto a olores y perfumes de odorizantes y otras sustancias qumicas 4. Tose o jadea de lunes a viernes y no los sbados y domingos al no ir al trabajo o la escuela? 5. Se le irritan nariz y ojos al llegar al trabajo o la escuela? 6. Sus compaeros de trabajo o escuela sufren iguales sntomas? (S)(No) (S)(No) (S)(No) (S)(No) (S)(No) (S)(No) (S)(No)

7. Emplean donde trabaja isocianatos, productos animales, humo, gases o perfumes? 8. Es fro, caliente, polvoriento o hmedo el lugar donde usted trabaja? 9 .Sufre congestin o secrecin nasal en cierta poca del ao o todo el ao? 10. Estornuda frecuente o tiene picazn u ojos hmedos? Relacin con reflujo gastroesofgico: 1. Sufre usted de aceda? 2. Tiene regurgitaciones gstricas? 3. Crisis aguda de AB por las noches en las ltimas 4 semanas? Posible relacin con sulfitos: 1. Tos, jadeo o falta de aire despus de ingerir papas procesadas, frutas secas o camarones? 2. Igual luego de cerveza o vino? Relacin con medicamentos: 1. Est tomando otras medicinas no antiasmticas por su cuenta? 2. S: Cul (es)?_______________ 3. Usa algn colirio? (timolol?) 4. Utiliza algn -bloqueador? (atenolol, propranolol, etc.) 5. Toma aspirina o indometacina, ibuprofen, diclofenaco, etc., (AINEs)? 6.Ha tenido crisis agudas de AB relacionada con alguna medicacin? Relacin con el ejercicio fsico: 1. Ha tenido crisis aguda de AB antes o durante el ejercicio fsico?

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Autocuidado y automanejo guiado Su mdico espera de usted que: 1.Tome las medicinas como se le sugiri. 2.Vigile sus sntomas de empeoramiento y acte rpido para detener el ataque. 3.Se mantenga alejado de las cosas que pueden molestar su AB. 4.Le consulte sus dudas a cerca de su AB. 5.Lo contacte, por lo menos, cada 6 meses. Junto a estas expectativas surge el hecho de que pueden ser requeridos diferentes tratamientos, porque, como se sabe, su curso puede variar entre pacientes y en el mismo paciente en algn momento; esto imposibilita al mdico discutir cada contingencia con el paciente. Ambos argumentos hacen que hoy se acepte que los asmticos

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tomen frecuentemente decisiones con el objetivo de que, al actuar correcta y precozmente, impidan el rpido deterioro de su enfermedad y a veces la amenaza vital de su crisis aguda.394,506 No obstante, hay que evitar una mala interpretacin entre autotratamiento y automanejo guiado (AMG), porque lo primero sera una conducta divorciada de la gua y control mdico y lo segundo, como miembro de un equipo compuesto, adems, por el mdico y su colectivo de salud, y la familia, es llevar a cabo las medidas permitidas, que previamente se le han explicado en detalle y entregado por escrito (plan de accin), en comunicacin frecuente con el MF. Con una concepcin preventiva, debe identificar y evitar los factores detonantes de sibilancia, reconocer los signos tempranos de un ataque asmtico, actuar sobre la base de estos en una direccin correcta, y tomar las medicinas prescritas en forma y tiempo. Por tanto, el objetivo ser que sepa actuar precozmente ante el deterioro de su enfermedad, que consiga actuar de inmediato, aunque necesite utilizar enseguida los servicios sanitarios. Las cuestiones sociales comprenden la comunicacin con el Mdico, y la resolucin de los problemas creados en el trabajo, la escuela, el hogar y con los amigos.3 En este aspecto, la educacin debe ser ms conductual que de conocimientos, ya que permite que el paciente recuerde mejor cmo actuar frente a ciertas situaciones. La mayora de los autores coinciden en que deben priorizarse las instrucciones al paciente sin menoscabo de la educacin que pueda realizarse en trminos generales. Las instrucciones relacionadas con lo esperable del proceso en cada individuo deben ser siempre prioritarias, no slo de palabra, sino que deberan proporcionarse por escrito, remarcando los hechos personales que son especialmente relevantes en cada paciente. Aspectos higinicos bsicos, limpieza y conservacin del hbitat, cuidado de las vas areas superiores, informacin sobre animales domsticos, hbitos txicos (especialmente el tabaco), cuestiones laborales, prctica de ejercicios, aspectos escolares, etc., generan numerosas preguntas que, atropelladamente, intenta resolver durante la entrevista mdica.508 Tratamiento de las exacerbaciones Una primera consecuencia del reconocimiento temprano de una agudizacin del AB es el tratamiento, en un nivel superior, por automanejo guiado (AMG). Las crisis agudas siempre requieren aadir o incrementar la terapia antiinflamatoria, bsicamente apoyada en los esteroides inhalados o por va oral. En los casos de crisis ligera el MF le habr orientado duplicar o cuadruplicar la dosis del -agonista que emplea y duplicar la dosis del glucocorticoides inhalables,

todo ello de forma transitoria y luego mantener un nivel de entre 500 u 800 g/da de beclometasona o equivalente; eso se convertira en una medida fcilmente entendible y cumplible por el paciente para enfrentar las crisis agudas. En las crisis agudas de AB moderadas debe iniciar un curso de corticosteroides por va oral y si no mejora rpidamente debe contactar con la atencin mdica ms cercana. Cuando la agudizacin se ha hecho ms severa y no se han obtenido resultados con los esteroides inhalados o se estn empleando casi al mximo de las dosis permisibles, se recomienda emplear 50 o 60 mg/da de prednisona hasta que los sntomas hayan aclarado completamente en 7 a 14 das, seguido ello de una supresin brusca o rpida del esteroide. Las dos causas ms comunes de morbilidad o mortalidad de asma estn dadas por la falla en el reconocimiento de la agudizacin, y la falla en las acciones que debe realizar el paciente, o una de ellas. Numerosos factores pueden estar involucrados en la demora, uno de los ms comunes y consistentes es su renuencia o demora en contactar con el mdico para modificar su tratamiento. Pero pudiera ser ms conveniente su traslado a un centro hospitalario en ambulancia, a la vez que permite el tratamiento con los -agonistas, va IDM, en dosis repetidas, por ejemplo, cada 3 min, mientras espera el traslado, e incluso comenzar con la ingestin de 30 o 40 mg de prednisona en una dosis nica, teniendo en cuenta el tiempo que se demora este producto en comenzar sus acciones. Durante el transporte, si se hiciera en ambulancia, podra recibir O2 y si es necesario repetir la dosis del -agonista por IDM. Plan de accin El AB puede ser controlada cuando usted la maneja y trabaja junto con su mdico de la familia. La educacin del asmtico tiene que ser apoyada por un plan que incluya informacin de cmo utilizar los medicamentos antiasmticos, en particular en ciertas situaciones, por ejemplo, en la fase de exacerbacin. El concepto de un plan de accin ha venido ganando adeptos en las cuestiones de educacin para la salud, ya que es mucho ms efectivo que la informacin general acerca de la enfermedad. Debe ser entregado al paciente personalmente, especificando sntomas, medicamentos y dosis que puede utilizar en caso de agudizacin de su asma, as como las dems acciones que debe realizar. Este plan proporciona al paciente las orientaciones para un automanejo guiado al permitirle ajustar el tratamiento a una variedad de circunstancias, que pueden deteriorar su asma. En la ltima dcada se ha producido un incremento en la comprensin de que el paciente asmtico y el familiar deben manejar toda una serie de aspectos bsicos sobre su enfermedad que deben quedar contemplados en el plan de accin; estos son:

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1.Consejos sobre prevencin del asma. 2.Orientaciones sobre el manejo del ataque. 3.Aspectos sociales relacionados con el manejo del asma. 4.Dosis diaria de la terapia preventiva (medicamento controlador). 5.Nombre y dosis del broncodilatador a utilizar en caso de crisis o aumento de los sntomas (medicamento aliviador). 6.Ensear a reconocer sntomas y signos que sugieran deterioro clnico. 7.Cundo consultar al mdico ante el deterioro del asma. 8.Advertencias para aumentar el tratamiento ante los primeros signos de catarro. Por supuesto, estos planes de automanejo guiado estn basados en un una vigilancia casi continua de la enfermedad, en lo cual, el empleo del medidor del FEM desempea un papel determinante, ya que sus resultados actuales se relacionan con los obtenidos en momentos en que el paciente ha estado sin sntomas y con un tratamiento ptimo. Otra medicin importante es la variacin diurna de su FEM, porque una variabilidad < 10 % refleja un estado estable del asma, mientras que un resultado 30 % les alerta sobre el riesgo de desarrollar un asma aguda severa. Sin embargo, es bueno enfatizar que no siempre es necesario estructurar un plan de automanejo guado (AMG) dependiente de los valores de FEM; en muchos casos puede hacerse atenindose a los sntomas. La enseanza del AMG por sistemas de zonas, asimiladas a los colores del semforo, est basado fundamentalmente en los sntomas, y de ser posible, en los valores de la flujometra; es fcil de comprender, recordar, y as permite al paciente y su familia iniciar acciones apropiadas a cada zona, de acuerdo al plan de accin preestablecido con su mdico. El manejo zonal del asma ayuda, adems, a entender la naturaleza crnica y variable de la enfermedad, su monitoreo, la identificacin precoz de posibles signos y sntomas de deterioro de su asma, y actuar de inmediato: 1.Zona verde: Significa que el AB est CONTROLADA adecuadamente, lo que se expresa por la ausencia de sntomas, no restriccin de actividades y sueo normal y, de ser posible su determinacin, el FEM se encuentra entre 80 y 100 % del terico, con una variabilidad diaria menor de 20 %. El plan que le corresponde es continuar con su tratamiento habitual y con controles mdicos cada 3 a 6 meses segn se le especifique. 2.Zona amarilla: Significa PRECAUCIN!, ya que hay aumento de sntomas como tos, sibilancias, ahogos, sntomas nocturnos y actividad limitada.

Puede tener dos significados: un deterioro gradual de asma luego del uso mantenido de 2-agonistas por algunos das (el FEM se ha venido reduciendo progresivamente an despus del empleo del 2-agonista); o puede expresar una crisis aguda de AB, lo que exige aumentar temporalmente el uso de 2-agonistas (de 2 a 4 puff cada 20 min durante 1 h). Si no se recupera, segn lo haya indicado el mdico, agregar un ciclo corto de esteroides a razn de 0,5 a 1 mg/kg/da. Si est con glucocorticoides inhalables es preferible doblar la dosis por 1 o 2 semanas hasta que mejoren sus sntomas.Conceptualmente, las fluctuaciones hacia esta zona pueden indicar que el asma no est controlada de forma significativa, por lo que se hace necesario revisar el adecuado empleo de los medicamentos indicados como profilcticos y exige un control mdico mensual. 3.Zona roja: Significa PELIGRO!, ya que el paciente se encuentra en crisis aguda de AB importante. Los sntomas de tos y ahogo son intensos, existe retraccin torcica, dificultad para hablar, as como la actividad est muy disminuida o suprimida (si est disponible, el FEM es menor que 60 %). El Plan de Accin incluye comenzar de inmediato con 2-agonistas por pautas junto con corticoides va oral a razn de 1 a 1,5 mg/kg/da y que, en caso de persistir el apremio respiratorio despus de 1 h, debe acudir al servicio de urgencias ms cercano. Luego de ello debe mantener controles mdicos semanalmente hasta lograr pasar a la zona amarilla o verde (cuadro 34).15,506

Calidad de vida
Puede ser evaluada desde 3 aspectos principales: sntomas, actividad e impacto sobre la vida diaria. Sabemos que el AB deteriora la calidad de vida diaria. Mientras que la seguridad es la caracterstica principal de cualquier frmaco antiasmtico, la calidad de vida resulta tan importante como la eficacia cuando se trata de valorar el efecto del tratamiento. Los sistemas de medicin de la calidad de vida suponen valoraciones de salud general, o se dirigen a enfermedades especficas. En los pacientes asmticos severos existe un deterioro significativo de las funciones fsicas, emocionales y sociales, y con frecuencia sufren de sensacin de estigma.18,506 Por otra parte, los estudios sobre el sueo realizados en laboratorio muestran que los asmticos duermen poco. No solo pasan menos tiempo dormido, sino que tambin es menor el tiempo que permanecen en el estadio 4 o fase profunda de ondas lentas del sueo, lo cual puede tener efectos negativos sobre la calidad de vida diurna. Por ejemplo, se ha reportado que la aminofilina empeora la calidad del sueo en los asmticos, pero no en los sujetos normales; sus leves propiedades excitantes (semejantes a las de la cafena) resultan insuficientes para

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Cuadro 34
Manejo zonal del asma bronquial
Controlado Tratamiento mantenido Precaucin Tratamiento de crisis leves Peligro Tratamiento de crisis media Mximo peligro Tratamiento de crisis grave Revisiones peridicas Identificacin

VERDE Sin molestias clnicas, FEM mayor que L/min

AMARILLO Molestias nocturnas > 2 da seguidos o FEM entre y L/min

ROJO Molestias clnicas frecuentes, FEM entre y L/min

ROJO-ROJO Molestias seguidas y FEM de L/min

Da Mes Hora Nombre:

Apellidos: TOMAR:

TOMAR

TOMAR:

TOMAR:

Edad Talla Direccin:

Si molestias (tos, sibilancia, fatigado u opresin TOME:

Siga hasta llegar a Siga hasta sin un FEM > L/min molestias y FEM encima de L/min y despus: y despus:

Fono: Fono: Importante

EVITAR DESENCADENANTES. TOMAR LAS MEDICINAS DIARIAS

SI NO MEJORAR EN 2 DAS O DUDAS, VER EL MDICO DE LA FAMILIA

CONTACTE DE INMEDIATO CON SU MDICO DE LA FAMILIA

IR DE INMEDIATO A POLICLNICO DE URGENCIAS

LLEV LA AR TARJETA SIEMPRE QUE VAY AS AL MDICO

originar un estado de vigilia en pacientes normales, pero en el asmtico el efecto estimulante resulta ms intenso dado que su calidad de sueo es, habitualmente, peor. La terbutalina no produce trastornos del sueo.18

Papel del psicoterapeuta

El asma es una enfermedad controlable, que tiene tendencia a ser variable de tiempo en tiempo; las exacerbaciones son, habitualmente, graduales y pueden ser identificadas fcilmente tanto por los aspectos subjetivos como objetivos. El AB es un ejemplo tpico de enfermedad en la cual la ayuda del paciente en el manejo estratgico, es vital. Luego que los estudios diagnsticos confirmen la

presencia de AB, la educacin del paciente y la erradicacin de las actitudes negativas devienen cruciales en la misma manera que el apoyo del psiclogo y de la trabajadora social permiten mantener los cambios conductuales positivos.22,68 El tratamiento moderno del asma es una labor de equipo mdico multidisciplinario. La relacin entre los factores psicolgicos y la apreciacin subjetiva de la calidad de vida en los pacientes asmticos ha sido ampliamente estudiada. Combinando 3 aspectos importantes: medicin validada de la calidad de vida, niveles de depresin y ansiedad y evaluacin de la personalidad (inventario de Eysenck) se puede demostrar que las tensiones del paciente a causa de los sntomas asmticos no se

229

relacionan con su ansiedad, desesperacin, o neuroticismo y s lo estn con las limitaciones que imponen a la actividad fsica y con el impacto general del AB sobre la calidad de vida. Baste recordar que los asmticos crnicos pueden sufrir cambios de humor impredecibles, de la depresin a la euforia, cuando se encuentran en tratamiento con corticoides por va oral. Ello hace necesario la presencia permanente de un psicoterapeuta en la atencin de pacientes asmticos, ambulatorios o ingresados.18 Un error conceptual comn proviene de aceptar que el asmtico est severamente restringido en sus actividades, en un tipo de semiinvalidez. Sin embargo, los expertos consideran que la mayora de los pacientes pueden conseguir participar en todos los eventos de la vida diaria (incluyendo deportes), no faltar al trabajo o al colegio, dormir sin molestias, evitar crisis y mantener la funcin pulmonar normal. A su vez, algunos pacientes se expresan de forma paradjica al sobreestimar la severidad e interrupcin de sus sntomas, probablemente porque estn resignados a vivir con estos. 68,90 Para lograr estos objetivos, el psiclogo debe establecer, en primer lugar, una buena comunicacin con el paciente, y una relacin de confianza desde la primera entrevista, manteniendo una actitud emptica, presentndose, manteniendo una postura abierta y cordial, sin valoraciones ni juicios previos. Tambin es importante conocer el nivel cultural, y el inters por aprender. En posesin de estos elementos iniciales, se impone:506 1.Lograr que acepte el proceso educativo, explicndole previamente cmo y qu se le va a ensear y cmo. 2.Investigar las expectativas del paciente sobre la enfermedad y su tratamiento, buscando las limitaciones que le produce el AB en la vida cotidiana y preocupaciones que le origina. 3.Inquirir, de forma sencilla y concreta, pero no cerrada (s o no) y, en lo posible, referidas a la propia experiencia del paciente para conocer sus preocupaciones reales y no slo sus opiniones. 4.Utilizar un lenguaje que el paciente entienda. 5.Identificar limitaciones concretas. 6.Indagar aspectos positivos (cosas que haga bien) para reforzarlas. 7.Es muy importante descubrir objetivos y pactarlos, investigar lo que busca el paciente, y lo que normalmente tendr relacin con las limitaciones que le genera el AB en su vida cotidiana para que, a travs de sus objetivos, se consigan tambin los clnicos.

8.Aumentar su autoconfianza, mostrndole al paciente su capacidad de aprender. 9.Motivarlo a partir de los pasos ya dados, ofrecindole la informacin basada en la valoracin previa, ensendole las habilidades de autocuidado, utilizando refuerzos positivos con frecuencia y resolviendo todos los problemas, as como dificultades que vayan surgiendo. 10.La informacin debe ser personalizada, de acuerdo a requerimientos individuales, pero con un ncleo bsico de contenidos y entregada en etapas sucesivas. 11. El paciente debe tener oportunidad de expresar sus inquietudes y temores, as como de discutir sus expectativas respecto a la enfermedad y su tratamiento. Con estos elementos quedan creadas las condiciones para redactar el plan de accin de conjunto con el paciente, con lo cual se lograr su mayor integracin o adhesin a este.417

Seguimiento por el mdico de la familia

Numerosas razones hacen obligado organizar un seguimiento regular:47 1.El asma es una enfermedad crnica. 2.Los conceptos patognicos varan. 3.Aparecen nuevos tratamientos. 4.La propia enfermedad es cambiante. 5.Ello modifica el tratamiento y plan de automanejo guiado. 6.Dar la informacin gradualmente con frecuentes mensajes para reforzar las habilidades, porque pueden aparecer malos hbitos u olvidos. 7.Vigilar y apoyar el cumplimiento teraputico. Durante el seguimiento en el consultorio del mdico de la familia el paciente puede aportar, mediante el cuestionario que mostramos a continuacin, los datos bsicos que permitirn evaluar correctamente la evolucin tenida y adecuar el tratamiento segn sea necesario. Dedicarle una mayor atencin a la autorresponsabilidad, la aceptacin de cambio en el estilo de vida y la prevencin del deterioro del asma. Tratar de minimizar los sntomas asmticos e influencias vitales, por ejemplo, soledad, aislamiento, estado fsico general, etc. Las visitas de control en el terreno permiten el seguimiento de la enfermedad y facilitar la colaboracin del paciente empleando un programa de educacin continuada (esquema 36).

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Esquema 36 MODELO DE AUTOCONTROL EN APOYO A LAS CONSULTAS DE SEGUIMIENTO

Nombre del paciente:

Fecha:

/ /

DESDE LA LTIMA VISITA: Ha estado su asma bronquial algo peor?..........................................................................................................................................(S) (No) Ha habido algn cambio en el medio ambiente del hogar o del trabajo, por ejemplo: una nueva mascota, algn fumador?...................................................................................................................................................................................(S) (No) Ha tenido algn momento en que los sntomas fueron peores de lo usual?...................................................................................(S) (No) Ha provocado su asma bronquial prdida de das de trabajo o dejar de ir a la escuela o reducir o cambiar sus actividades?....(S) (No) Ha perdido alguna de la dosis de medicamentos por cualquier razn?..........................................................................................(S) (No) Le han causado algn problema sus medicamentos indicados, por ejemplo: temblores, nerviosismo, mal sabor, dolor de garganta, tos, salto en el estmago? ..........................................................................................................................(S) (No) EN LAS L TIMAS 2 SEMANAS HA TENIDO: Tos, jadeo, respiracin corta u opresin del trax durante:

. El da................................................................................................................................................................................................(S) (No) .
La noche..........................................................................................................................................................................................(S) (No)

. Ejercicio o juego ..............................................................................................................................................................................(S) (No)

Si ha utilizado el medidor, el flujo espiratorio mximo ha sido menor de 80 % de su mejor personal..........................................(S) (No) Cuntos das ha utilizado su inhalador con dosis metrada con medicamento de rpido alivio? Total de das............................. Est usted satisfecho con la forma en que su asma bronquial ha estado?......................................................................................(S) (No) DUDAS Y PREGUNTAS QUE DESEARA FUERAN RESPONDIDAS EN LA VISTA MDICA:

231

8
Crisis aguda de asma bronquial
Hemos sublimado, por as decirlo, el perodo intercrisis de asma bronquial (PICAAB), porque es realmente el estado deseado por todos para nuestros pacientes asmticos. Pero, pese a todos los esfuerzos preventivos, en ocasiones su evolucin sufre un cambio, a veces muy brusco y aquel cuadro asintomtico, sin limitaciones fsicas y prcticamente sin medicacin alguna pasa a una etapa donde los esfuerzos parecern pocos para revertirla a la condicin previa. Muchas veces no es evidente la razn por la cual se produce esta modificacin y en otras pueden ser incriminados numerosos factores, muchos de ellos dependientes de la conducta del paciente frente a su enfermedad. Este reto es mayor si se tiene en cuenta que, en la misma manera que intentamos volver a la etapa anterior, de cmo actuemos, paciente y mdico, y de cmo responda al tratamiento, evitaremos que contine empeorando y se produzca una real amenaza de vida. Esto obliga a ver siempre con mucha responsabilidad e implicaciones las agudizaciones del AB. un FEM = 150 L/min, que son valores que permiten asegurar que existe una obstruccin aguda e importante. Estos indicadores de la severidad de la CAAB son ms confiables que la evaluacin clnica que haga por s mismo el paciente y en ocasiones, hasta el propio mdico porque, evolutivamente, su morbimortalidad se asocia a una mala apreciacin de la severidad de la crisis, a un tratamiento inadecuado, o porque no hubo respuesta al tratamiento intenso, y esto trae como consecuencia su empeoramiento, una condicin de amenaza de vida, con sudoracin, utilizacin de los msculos accesorios y hablar entrecortado, expresin de la real gravedad conocida como estado de mal asmtico (EMA).59,509

Fisiopatogenia de las crisis agudas de asma bronquial

La primera anormalidad durante la CAAB es un aumento en la resistencia de vas areas, con un costo respiratorio importante en trminos de trabajo y de consumo de O2, lo cual determina una mala relacin ventilacinperfusin y niveles anormales de gases en sangre. Muchas de las vas areas, si no todas, pueden estar involucradas, desde la glotis hasta las vas areas perifricas, siendo variable el grado de estrechamiento entre estas, lo que determina una mala distribucin de la ventilacin que se modifica con los cambios en la frecuencia respiratoria.509 El estrechamiento de las vas areas, bsicamente atribuido a la contraccin del msculo liso bronquial, es producto, adems, del edema de la submucosa y del edema inflamatorio intraluminal. Prueba de ello es la rpida reversin de la funcin pulmonar alterada, inducida por histamina o metacolina, mediante el empleo de un agonista 2-adrenrgico, lo cual sugiere que es la contraccin del msculo liso bronquial la causa inicial del estrechamiento de las vas areas por esos agentes. Durante los ataques inducidos, las vas areas de los pacientes con AB severa continan estrechados por tiempo indefinido, a diferencia de los sujetos normales que responden con una curva dosis-respuesta, la cual alcanza la meseta o plateau. Es bueno recordar tambin que, durante los severos episodios de estrechamiento de las vas areas, en que algunas vas quedan completamente cerradas, se produce un incremento del volumen residual y atrapamiento de los gases, adems de un grado marcado

Definicin
Las crisis agudas de asma bronquial (CAAB), tambin llamadas episodios de exacerbacin o agudizacin, pueden ser definidas como el empeoramiento progresivo del AB, en el plazo de horas a das, con deterioro del cuadro clnico porque el tratamiento habitual se ha hecho insuficiente, o el paciente ha sufrido exposicin a un agente desencadenante, manifestndose por una respiracin que se hace entrecortada, acompaada de tos, jadeo, opresin torcica, palidez, respiracin sibilante o alguna combinacin de stos. En ocasiones puede empeorar en pocos minutos acercndose rpidamente a un estado de real gravedad.15,26,509 Integrando los elementos fisiopatognicos, las CAAB se caracterizan por ser episodios de disnea y jadeo, usualmente reversibles, acompaados de tos, con o sin produccin de esputo espeso, sntomas que pueden ser continuos o paroxsticos, con compromiso de la funcin respiratoria, y que vara desde ligera hasta un cuadro de asfixia, con peligro de vida asociada.109 Desde el punto de vista funcional, con las limitaciones obvias de su aplicacin, se caracteriza por una reduccin del flujo espiratorio, lo que se puede objetivar y cuantificar por las determinaciones de un VEF1 = 1000 mL o

232

de hiperinflacin, por la prdida inexplicable de la capacidad elstica pulmonar en algunos asmticos, que en ciertos casos es reversible. El grado de estrechamiento de las vas areas en respuesta a la contraccin de los msculos lisos bronquiales depende, entre otras cosas de:510 1.Grado de excitacin del msculo. 2.Relacin fuerza-estiramiento. 3.Acoplamiento excitacin-contraccin. 4.Naturaleza y magnitud de la carga presentada al msculo liso bronquial tanto por las vas areas como por la interdependencia entre estas y el parnquima pulmonar. Por ltimo, el incremento en el trabajo de respiracin, provoca una mayor carga a los msculos respiratorios y es probable que ello cause disnea. Los asmticos respiran rpido y superficialmente, mientras que el patrn de respiracin resultante ante la presencia de resistencias aumentadas de vas areas es de una respiracin lenta y profunda. La combinacin de hiperinsuflacin, carga aumentada, e hipoxemia causan fatiga en los msculos respiratorios, lo que explica, en alguna medida, la existencia de acidosis lctica y elevacin de la PaCO2, vista en pacientes con severos ataques de AB. En el desarrollo de la fatiga diafragmtica intervienen la fraccin de presin mxima transdiafragmtica generada durante cada respiracin y la fraccin del ciclo respiratorio dedicado a la inspiracin en el prximo ciclo. Esta disfuncin de la bomba de aire es responsable, en parte, de la limitacin de la capacidad de ejercicios fsicos y ello contribuye a la patognesis de la disnea y al fallo respiratorio.510,511

Cuadro clnico
Desde el punto de vista clnico, el elemento ms caracterstico va estar representado por la obstruccin bronquial, en la que interviene, en lo fundamental el broncospasmo y la inflamacin, apoyados en una hiperreactividad bronquial (HRB) habitualmente presente, no obstante en algunas formas, el remodelamiento de las vas areas y el disbalance neurohumoral desempean papeles muy significativos. Existen 2 tipos de CAAB desde el punto de vista clnico: 1.Crisis aguda de asma bronquial de instalacin sbita: Se presenta en los asmticos graves con una frecuencia entre 8,5 y 10 % (aunque diferentes series reportan cifras entre 25 y 77 %); estas crisis constituyen un subgrupo de las CAAB que se relacionan estrechamente con un desenlace fatal o con riesgo vital. Esta forma clnica de instalacin, ha sido reportada asociada a 29 % de pacientes que requirieron

intubacin y ventilacin artificial mecnica por una descompensacin rpida de su asma, definida como en menos de 3 h. Los estudios sobre muerte por asma y de crisis de asma con amenaza de vida o casi fatales, sealan que un grupo de pacientes, en pocas horas, estando bien y aparentemente libres de sntomas, desarrollan episodios agudos severos de asma en perodos de 3 a 4 h, muchas veces con fatales consecuencias, aunque se seala que hay tendencia por parte de los pacientes de subestimar la duracin de sus ataques, teniendo en cuenta que en los casos graves resulta pobre la percepcin del grado real de obstruccin bronquial, muchas veces asociado con el sobreempleo de broncodilatadores que pueden enmascarar un ataque ms prolongado, lo que se demuestra cuando se somete al paciente a un interrogatorio detallado. Predomina en hombres y clnicamente son crisis con un perfil caracterizado por la gran rapidez de instalacin, a veces fulminantes y en otras con un desarrollo entre 3 y 6 h, con gran propensin a la gravedad extrema (paro cardiorrespiratorio, necesidad de ventilacin mecnica, severos trastornos de intercambio gaseoso), y a una rpida mejora evolutiva, si superan las complicaciones, mostrando una fcil separacin del equipo de ventilacin artificial. Estudios previos sealan que esta forma aparece ms comnmente en pacientes atpicos y entre ellos, los ms susceptibles a los aeroalergenos; desde el punto de vista anatomopatolgico salta a la vista la preponderancia de neutrfilos en sus vas areas. Teraputicamente, estos pacientes tendran 2 caractersticas distintivas: el rpido acceso a los cuidados intensivos y el empleo especfico de adrenalina.512 2.Crisis aguda de asma bronquial de instalacin lenta: Esta forma clnica de presentacin de las CAAB es la ms frecuente, y se ve en pacientes femeninos fundamentalmente, con historia de importante morbilidad previa (mayor nmero de ingresos y de urgencias anteriores, o una de ellas). En los estudios anatomopatolgicos predominan los eosinfilos en vas areas. Su evolucin satisface, en un tiempo muy similar al grupo anterior.

Historia clnica
Interrogatorio
Dada la premura en comenzar el tratamiento en un paciente en CAAB, los elementos que se recogen habitualmente en el interrogatorio deben quedar concretados en pocos minutos. Las preguntas facilitaran, en gran medida, el prximo paso que se relaciona con la clasificacin de la intensidad de la crisis, sirviendo adems para un rpido diagnstico diferencial.

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Historia previa Aspectos que se han de tener en cuenta: 1.Atopia (presencia de rinitis alrgica, dermatitis atpica, etc.). 2.Antecedentes familiares de asma, alergia, sinusitis, rinitis. 3.Episodios previos de sibilancia, opresin torcica, falta de aire y tos (a veces el nico sntoma). 4.Empeoramiento de los sntomas en presencia de alergenos, identificados o no, irritantes o ejercicios. 5.Ocurrencia o empeoramiento de los sntomas en las noches, que lo hacen despertar. 6.Hospitalizacin o visitas en el ao anterior al cuerpo de guardia por CAAB. 7.Intubacin o ventilacin mecnica por asma en cualquier poca. Historia de la crisis actual Establecidas las premisas sealadas, brevemente introducir los elementos relacionados con la crisis actual: 1.Fecha y hora del inicio de los sntomas (inmediatamente calcular tiempo de desarrollo acumulado por la exacerbacin). 2.Tratamientos empleados, destacando el uso reciente o actual de corticosteroides (por va oral o en altas dosis por IDM) y aminofilina. 3.Evolucin de su cuadro clnico. Qu intensidad de falta de aire tiene? Clnicamente se quejar de falta de aire en diferentes grados, que describe acompaada de sibilancia y ansiedad y con frecuencia tos (a veces nico sntoma acompaante). Cansancio, agotamiento, sueo? En caso de ser afirmativa la respuesta, indica rpidamente que se debe considerar un mayor grado de gravedad. De inmediato, con la valiosa y estratgica informacin disponible, se pasa al examen fsico, concreto y tcnicamente impecable.

4.Posicin que adopta, en general y en particular, para respirar (sentado, de pie, apoyado, etc.). 5.Coloracin de las mucosas (cianosis o no). 6.Estado de conciencia (cooperativo, irritable, confuso, toma de la conciencia). 7.Habr taquicardia, con frecuencia > 110/min. La tensin arterial puede estar cercana a los lmites superiores normales cuando no ligeramente hipertenso. 8.Pulso paradjico, relacionndose su magnitud con la gravedad del cuadro. 9.Dermatitis atpica u otro signo de problemas alrgicos en la piel. Examen del aparato respiratorio Este examen consta de: 1.Inspeccin: a) Hiperexpansin del trax (hiperinsuflacin). b) Signos de obstruccin nasal, con aumento de secreciones nasales, respiracin bucal. c) Frecuencia respiratoria (FR) entre 25 y 40 respiraciones/min. Esta taquipnea no se origina por anormalidades en la composicin de los gases en sangre arterial, sino por estimulacin de receptores intrapulmonares, con efectos subsiguientes en los centros respiratorios. d) Relacin fase espiratoria/inspiratoria prolongada. e) Evidencias o no de compromiso respiratorio importante (utilizacin de los msculos accesorios de la respiracin durante la inspiracin, tiraje intercostal). 2.Palpacin: Normal salvo los hallazgos que signifiquen la presencia de complicaciones tales como: neumotrax, neumomediastino, enfisema subcutneo, bloque neumnico, con o sin derrame pleural, atrapamiento areo severo, atelectasias, etc. 3.Percusin: a) Normal salvo la presencia de las complicaciones sealadas. b) Hiperresonancia con alguna frecuencia. c) Prdida de la variacin normal de la resonancia pulmonar por los movimientos diafragmticos, exagerados o atenuados. 4.Auscultacin: a) Se precisaran ruidos adventicios de sibilancia, dato fsico cardinal del asma, expresin de broncospasmo, y consecuencia de los bruscos cambios que se estn produciendo en el calibre de las vas areas; se escuchan en la inspiracin y la espiracin, aunque son ms intensos en esta ltima fase de la respiracin y durante la fase prolongada de la expiracin forzada; tienen un carcter polifnico, porque es posible escucharlo en un momento determinado de un tono ms alto. Su existencia no establece el

Examen fsico general

de: Se tratar de precisar rpidamente la presencia o no

1.Sudacin (sobre todo en posicin sentada). 2.Temperatura (al tacto, luego con termmetro). 3.Estado general (agotamiento o no).

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diagnstico de certeza. b) Roncos (que sugieren secreciones libres en la luz de las vas respiratorias). c) Estertores hmedos (que indican infeccin localizada, o insuficiencia cardiaca). d) Ausencia o prdida de la intensidad de los ruidos respiratorios, indicando obstruccin grave de las vas respiratorias.29

Diagnstico de la crisis aguda de asma bronquial

En general el diagnstico de CAAB, la ms comn causa de sibilancia, es fcil de establecer en una persona joven, sin trastornos mdicos concurrentes, con historia de exacerbaciones y remisiones de obstruccin de las vas respiratorias, acompaado del cortejo sintomtico y los signos sealados, la cual recibir su confirmacin cuando se establezca una respuesta rpida al tratamiento broncodilatador.

Diagnstico diferencial
El desarrollo de crisis agudas de sibilancia, tos, opresin torcica y jadeo, no debe ofrecer muchas dificultades para afirmar que se debe a exacerbaciones de AB, y diferenciarlas de otras condiciones que pueden provocar alguno o varios de estos sntomas sin ser asma verdadera. Operativamente se va realizando, al unsono que el diagnstico de CAAB, el diagnstico diferencial con las asmas falsas, trmino que agrupa a un conjunto de afecciones que, aunque por su origen, patogenia y caractersticas evolutivas, se distinguen del AB y de sus CAAB, tal y cual las conocemos, en un momento dado pudieran simularla, lo que obliga indefectiblemente a diferenciarlas. Por ejemplo, el estridor indica obstruccin de las vas areas superiores, pero su cuadro clnico puede imitar al asma aguda; por ello se debe explorar la cavidad bucal en busca de lesiones tumorales; los labios y la lengua deben explorarse en busca de angioedema, o signos de ciruga previa como traqueostoma o tiroidectoma, que son causas comunes de esta obstruccin. A continuacin se ofrece una amplia lista de enfermedades que pueden confundir, por sus manifestaciones de sibilancia pulmonar, con el AB:3,5,29,88 1.Causas comunes: a) Bronquiolitis aguda infecciosa, sobre todo por virus, o de origen qumico, o por inhalacin de gases txicos. b) Hiperreactividad bronquial posviral. c) Broncoaspiracin (cuerpo extrao, etc.). d) Otras causas de obstruccin de las vas areas superiores (angioedema, adenoiditis, etc.).

e) Estenosis bronquial. f) Insuficiencia cardiaca izquierda paroxstica (edema agudo del pulmn), o el pseudoasma cardiaco. g) Bronquitis aguda o crnica (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crnica). h) Fibrosis qustica. i) Alteraciones ciliares. j) Parasitosis intestinal (en nios). k) Neumona eosinoflica y otros infiltrados pulmonares con eosinofilia. l) Sndrome de dificultad respiratoria del adulto. m) Broncospasmo por aire fro, alergenos inhalados, contaminantes atmosfricos, y otras sustancias irritantes (incluido el reflujo gastroesofgico) en individuos no asmticos. 2.Causas raras: a) Obstruccin de las vas respiratorias por: Compresin por masas externas: Tumoracin torcica central. Sndrome de cava superior. Tiroides retroesternal. Anillo vascular. Compromiso de las vas respiratorias intrnsicas: Disfuncin larngea de cuerdas vocales. Cncer del pulmn. Metstasis de tumor de mama. b) Sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). c) Sndrome carcinoide. d) Sarcoide endobronquial y otras granulomatosis broncocntricas. e) Tromboembolismo pulmonar (TEP). f) Mastocitosis sistmica. g) Vasculitis sistmica (poliarteritis nudosa). h) Vasculitis pulmonar (Churg-Strauss), i) Enfermedad psicosomtica (disnea psicognica).

Clasificacin emergente de las crisis aguda de asma bronquial segn la severidad

Luego del breve interrogatorio y del examen fsico concreto realizado, culminando al unsono en un diagnstico de alta probabilidad y una diferenciacin operativa, el prximo paso a realizar de forma ininterrumpida es clasificar la severidad de la CAAB, a partir de las intensidades de los diferentes sntomas y signos apreciados, porque de ello depende el tratamiento a aplicar. La severidad del AB puede ser definida como la menor cantidad de medicamentos requeridos para su tratamiento, tan leve que no exija tratamiento sistemtico, o tan severa que requiere tratamiento intensivo. Es conveniente aclarar que la severidad del asma, ms que la intensidad de los sntomas o la importancia de la obstruccin al flujo, o el mayor requerimiento de 2-agonistas, significa pobre control del asma. Tampoco

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puede olvidarse que el AB es una enfermedad crnica, por lo que debe tratarse como tal, y no simplemente de un ataque a otro.5,15,22,26,29,433 Segn la severidad, limitacin de actividades en trminos clnicos, interrupcin del sueo, sntomas acompaantes y, de ser posible, segn las determinaciones de las alteraciones del flujo areo, las CAAB son agrupadas en 3 categoras o niveles de intensidad: 1.Crisis aguda de asma bronquial ligera. 2.Crisis aguda de asma bronquial moderada. 3.Crisis aguda de asma bronquial severa.

de la respiracin y tiene retracciones supraesternales; la sibilancia es importante, claramente audible, la frecuencia cardiaca central estar entre 100 y 120/min; puede haber pulso paradjico, con valores entre 10 y 25 mmHg. El FEM es alrededor de 50 a 70 % del mejor valor personal y se determinan alteraciones gasomtricas, representadas por una PaO2 < 60 mmHg y la PaCO2 se mantiene < 45 mmHg; la saturacin de la hemoglobina se reduce de 91 a 95 %.

Crisis aguda de asma bronquial severa

El paciente presenta inmovilizacin parcial o completa, con dificultad respiratoria al descansar; est imposibilitado de acostarse, permaneciendo encorvado hacia adelante, habla limitadamente algunas palabras, se presenta agitado, posiblemente ciantico, y con una frecuencia respiratoria > 30/min; necesita de los msculos auxiliares para saciar sus necesidades de llevar aire a los pulmones; se constata gran sibilancia que en algunos casos es menos audible (tendencia al silencio pulmonar); la frecuencia cardiaca central es > 120/min, con pulso paradjico, con frecuencia por debajo de 25 mmHg. El FEM es < 50 % del mejor valor personal, equivalente a < 100 L/min. La gasometra est muy alterada, con una PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 > 45 mmHg, con posible falla respiratoria, y la saturacin de la hemoglobina es < 90 %. Cuando a este cuadro se le agrega somnolencia o confusin mental, el paciente se muestra exhausto y se establece un movimiento paradjico, con retracciones supraesternales y torxico-abdominales, ausencia de sibilancia, bradicardia, contrastando todo ello con la ausencia de pulso paradjico, se puede sealar que el paro respiratorio es inminente (cuadro 35).7

Crisis aguda de asma bronquial ligera

El paciente presenta respiracin dificultosa al caminar, se puede recostar, tiene disnea ligera en reposo, puede hablar oraciones y estar agitado; su frecuencia respiratoria est aumentada, usualmente no tiene respiracin auxiliar; tiene sibilancia moderada, a menudo slo al final de la espiracin, la frecuencia cardiaca central es < 100/min, no hay pulso paradjico o es menor de 10 mmHg, el FEM est por encima de 70 a 80 % del mejor valor personal, la gasometra (habitualmente no es necesaria) es normal en trminos de PaO2 y la PaCO2 es menor de 45 mmHg, con una saturacin de la hemoglobina > 95 %.

Crisis aguda de asma bronquial moderada

El paciente presenta dificultad respiratoria al hablar, prefiere estar sentado y habla slo frases; la actividad fsica est muy disminuida; est agitado y su frecuencia respiratoria es rpida; emplea la musculatura accesoria

Cuadro 35
Severidad de las crisis aguda de asma bronquial Aspectos
Disnea Posicin Hablar Alerta Frecuencia respiratoria Msculos accesorios Sibilancia Pulso central Pulso paradjico FEM (si es posible) PaO2 (FiO2 0,21) PaCO2 Saturacin de O2

Crisis leve
Caminando Puede recostarse Oraciones Puede estar agitado Aumentada

Crisis moderada
Hablando Prefiere sentarse Frases Usualmente agitado Aumentada Usualmente Fuerte (sonido) De 100 a 120/min 10 a 25 mmHg De 50 a 70 % aproximadamente < 60 mmHg < 45 mmHg De 91 a 95 %

Crisis severa
Descansando Encorvado adelante Palabras Usualmente agitado Frecuente > 30/min Usualmente Usualmente fuerte > 120/min Frecuente presente

Fallo pulmonar
En reposo total Yace en el lecho No le es posible Sueo, confuso Lenta

Usualmente no Moderada (espiracin) < 100/min Ausente < 10 mmHg > 70 a 80 % Normal < 45 mmHg > 95 %

Paradoja trax/abdomen Ausencia Bradicardia Ausente (fatiga msculos respiratorios) < 50 % o < 100 L/min No es posible realizar < 60 mmHg. Cianosis > 45 mmHg < 90 %

< 60 mmHg. Cianosis > 45 mmHg < 90 %

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Clasificacin flujomtrica de las crisis aguda de asma bronquial

Es totalmente recomendable que la gravedad de las CAAB sea valorada por mediciones objetivas del flujo de aire, en especial el FEM y el VEF1, teniendo en cuenta que, a medida que la resolucin de la CAAB se establece, se produce normalizacin de ambos parmetros, en tanto, el nivel del flujo espiratorio mximo medio (FEMM) permanece deprimido sustancialmente, incluso por algn tiempo ms. Para algunos autores en los nios no existe una correlacin significativa entre las determinaciones del FEM, hechas 2 veces al da, y la severidad del asma, por las modificaciones sintomticas de la VEF1 y la HRB no especfica (cuadro 36).47 Otras clasificaciones de la gravedad de las CAAB se combinan diferentes elementos (escala de disnea, FEM, tiempo, etc.), pero consideramos que las actuales vigentes son suficientes.

Entre los criterios generales estn: 1.Iniciar el tratamiento en la etapa ms apropiada, segn la severidad inicial y luego, de forma escalonada, ir ascendiendo en las etapas si la evolucin as lo demanda hasta lograr un buen control. 2.La meta es lograr precozmente la mejora y luego iniciar la reduccin del tratamiento si el control de la CAAB es adecuado. 3.Un tratamiento de rescate con esteroides puede ser necesario en cualquier momento y en cualquier etapa. 4.Si es posible, medir la FEM para (auto)monitorear la respuesta al tratamiento.

Tratamiento en el cuerpo de guardia

Un importante nmero de acciones asistenciales se comienza a aplicar, de forma organizada, desde el mismo momento en que arriba el paciente asmtico en CAAB al cuerpo de guardia, donde la atencin debe contemplar los aspectos siguientes: 1.Medidas iniciales: a) Oxigenoterapia. b) Canalizacin de vena si es necesario. c) Anlisis complementarios bsicos. 2.Medidas medicamentosas: a) Medicamentos broncodilatadores. b) Medicamentos antiinflamatorios esteroideos. c) Otros medicamentos. 3.Medidas no medicamentosas: a) Medidas fisioteraputicas. 4.Evaluaciones clnicas peridicas. 5.Solucionar las complicaciones y procesos asociados. Medidas iniciales Paralelamente al tratamiento medicamentoso es conveniente tomar muestra de sangre para gasometra arterial y colocar de inmediato una lnea intravenosa si se considera que tiene una CAAB severa. En caso contrario, valorar:

Tratamiento del asma bronquial en crisis aguda

Las crisis agudas de asma bronquial (CAAB) pueden presentarse en cualquier lugar en que se encuentre el paciente asmtico. El tratamiento vara segn sea el medio en que sea atendidos. En este sentido, puede ser agrupado en: 1.Tratamiento hospitalario: a) En el cuerpo de guardia o su sala de observacin. b) En cualquier sala del hospital. c) En las unidades de cuidados progresivos al paciente grave. 2.Tratamiento extrahospitalario: a) Por el propio paciente. b) Por personal mdico. En el consultorio del mdico de la familia o en policlnico. Durante el traslado al hospital.

Cuadro 36
Gravedad de crisis aguda de asma bronquial segn la flujometra Flujo espiratorio mximo (FEM) en %
= 80 = 80 = 60 < 50 %

Gravedad
No alterado Asma leve Asma moderada Asma severa

Volumen espiratorio forzado en el 1er segundo (VEF1) en %

= 80 = 70 De 50 a 70 < 50

Flujo espiratorio mximo medio (FEMM) en %

= 80 De 55 a 75 De 30 a 55 De 10 a 30

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Oxigenoterapia Su empleo debe ser sistemtico en pacientes con CAAB moderadas a severas, en forma de O2 lavado en agua, de 3 a 5 L/min para mantener la SaO2 = 90 %, en particular en mujeres embarazadas, infantes y pacientes con enfermedades cardacas coexistentes, hasta que desaparezcan las manifestaciones de hipoxia, en particular, la cianosis. En caso que estuviera disponible, monitorizar la SaO2 hasta que se haya logrado una mejora significativa. En algunos casos severos ser necesario utilizar oxgeno mezclado con helio (heliox). Anlisis complementarios bsicos Al mismo tiempo que se han venido realizando todas estas maniobras clnicas se ordenan investigaciones y se dan los primeros pasos del tratamiento. Segn la intensidad de las CAAB se priorizan los estudios y, a su vez, segn el estado del paciente, unas se podrn realizar y otras no. La sospecha de complicaciones asociadas harn aumentar los estudios particularizados a estas posibilidades: 1.Gases en sangre: La gasometra en el asma leve es normal, por lo que no tiene razn de ser realizada. Por el contrario, en las CAAB moderadas resulta imprescindible su indicacin, y en aquellos pacientes con crisis severas, con FEM < 50 % (si est disponible), y cianosis, es obligado. En estos pacientes, como regla, se encuentran las alteraciones siguientes: a) Hipoxemia entre 55 y 70 mmHg (FiO2 de 0,21). b) Hipocarbia (entre 25 y 35 mmHg). c) Alcalemia respiratoria, pura en los inicios y en ataques prolongados, el pH se normaliza por acidemia metablica compensadora. Una PaCO2 normal en pacientes con obstruccin moderada a grave del flujo de aire debe ser motivo de preocupacin, porque puede indicar que la carga mecnica sobre el aparato respiratorio es mayor de la que pueden soportar los msculos de la ventilacin y es inminente una insuficiencia respiratoria aguda. 2.Estudios radiolgicos: En 75 % de los pacientes durante las CAAB tienen estudios de rayo X de trax normales o no se aprecian alteraciones radiolgicas especficas de AB. En las crisis graves pueden aparecer diferentes signos radiolgicos expresivos de este grado de compromiso, muchos de estos no especficos; por ejemplo: a) Hiperinsuflacin pulmonar, representada por depresin de los hemidiafragmas y campos pulmonares anormalmente transparentes. b) Empastamiento hiliar. c) Signos de peribronquitis, anulares o en ral. d) Imgenes de ocupacin bronquial (molde mucoso). e) Infiltrados pulmonares tenues.

f) Atelectasias, subsegmentarias o segmentarias. No obstante, la sospecha de algunas de las posibles causas o complicaciones pleuropulmonares de las CAAB, por ejemplo, neumomediastino, neumotrax, neumona, etc., justifican su indicacin casusticamente.5,509 Recientemente se ha sealado el valor de la tomografa axial computarizada (TAC) de alta resolucin (cortes de 1 a 1,5 mm) en el diagnstico de complicaciones que muy sutilmente acompaan las CAAB; por ejemplo:281 a) Colapso lobar o segmentario: Desde hace tiempo se conoce la asociacin entre AB no complicada y el colapso lobar o segmentario que, si bien es detectable en el rayo X de trax convencional, con la TAC de alta resolucin (TAC/AR), pueden ser precisados iguales cambios, pero en reas pulmonares ms pequeas, elevando hasta 21 % la presencia de estos cambios, en pacientes con cuadros de taponamiento mucoso o atelectasias. b) Enfisema pulmonar: En las reas hiperlucentes, vistas por TAC en pacientes asmticos, no ha sido posible determinar si los signos de enfisema acompaan a una destruccin de la pared alveolar o simplemente es una hiperinflacin no destructiva alveolar; la prevalencia de enfisema en el AB utilizando TAC/AR alcanza rangos de hasta 80 %. Se ha postulado que este enfisema tiene una fisiopatogenia diferente en los asmticos fumadores y, con independencia de la destruccin directa del espacio areo distal, se postula que el espacio areo respiratorio agrandado puede ser producido por cambios fibrticos y remodelado de las vas areas. c) Bronquiectasias: La determinacin de bronquiectasias (definidas anatmicamente como dilataciones bronquiales, habitualmente asintomticas) es un hecho establecido con esta tcnica, siendo precisado por la mayor relacin con el dimetro de la arteria acompaante y permitiendo clasificarla en 3 tipos: cilndricas, varicosas y qusticas; esta relacin ha sido criticada por numerosos autores, porque consideran que sobrestima la prevalencia de bronquiectasias en el asmtico. No obstante, se ha sealado una prevalencia de hasta 80 % de bronquiectasias en los pacientes asmticos moderados a severos y de slo 18 % en los asmticos ligeros con pruebas cutneas positivas. Con independencia de las variaciones en la prevalencia entre las bronquiectasias y las dilataciones bronquiales, estas alteraciones son detectables mediante TAC/AR como complicacin de los pacientes asmticos sin aspergiliosis, cambios que no parecen responder al empleo de esteroides y, por tanto, son permanentes. Con criterios ms conservadores y empleando la misma tcnica se seala una incidencia de 28,5 % de esta complicacin.221

238

Estos potenciales hallazgos no justifican la indicacin de este estudio, salvo que una evolucin desfavorable y estando ya en una UCI, as lo amerite. 3.Datos electrocardiogrficos: El electrocardiograma (ECG) suele ser normal, con excepcin de la presencia de taquicardia sinusal en el asma aguda; puede existir un patrn de sobrecarga derecha: desviacin del eje a la derecha, bloqueo de rama derecha, P pulmonale o incluso, anormalidades del segmento ST y la onda T por asma grave y resolverse estas alteraciones a medida que remite el ataque.5 4.Otras investigaciones: En presencia de fiebre y expectoracin purulenta, o una de estas, se hace obligado indicar un hemograma y leucograma con diferencial. Medidas medicamentosas Medicamentos broncodilatadores La primera lnea de medicamentos para iniciar el tratamiento en el cuerpo de guardia es el empleo de algn agonista 2-adrenrgico, que se administrar a altas dosis, utilizando un espaciador si se dispone. Los productos o combinacin de ellos, las dosis y vas recomendadas son:513 1.De inicio: a) Aerosoles con alguno de los broncodilatadores de accin corta siguientes: Salbutamol: IDM: De 4 a 8 (hasta 10 a 15) puff, o 0,05 mg/kg. Nebulizacin: De 2,5 a 10 mg, o 0,15 mg/kg (0,5 a 1 mL). Para acortar el tiempo de nebulizacin no diluir el producto. Terbutalina: IDM: 0,10 mg/kg, o 0,25 mg/dosis cada 20 min, hasta 3 dosis en la primera hora. Nebulizacin: De 5 a 20 mg, o 0,30 mg/kg. Para acortar el tiempo de nebulizacin no diluir el producto. Ipratropium: IDM: De 8 a 10 puff, o 40 mg/dosis cada 20 min, hasta 3 dosis en la primera hora. Nebulizacin: 1 mL (0,5 mg) en 3 mL de solucin salina 0,9 % ms, salbutamol de 0,5 a 1 mL cada 20 min, hasta 3 dosis en la primera hora. Esta asociacin puede provocar broncodilatacin adicional (no confirmada en todos los estudios), en particular, en pacientes con obstruccin severa del flujo areo y de preferencia si hay criterio de que los 2-adrenrgicos no estn siendo efectivos. Se condiciona esta asociacin a que no estn presentes sntomas de sobredosis de catecolaminas.26,514

b) Va parenteral (no ha mostrado ventajas sustanciales sobre los resultados obtenidos mediante medicacin inhalada).15,26 Terbutalina: Subcutnea: 8 g/kg, o 0,25 a 0,5 mg, o Intravenosa: De 0,25 a 0,5 mg, o en Infusin: De 2,5 a 5 g/kg, en 5 o 10 min (produce una razonable buena broncodilacin sin causar serios efectos secundarios sistmicos). Aminofilina: Si no se ha empleada previamente: 5 mg/kg de peso ideal, disueltos en 100 mL de solucin salina 0,9 %, en 30 min. Si se he empleado previamente: 2,5 mg/kg de peso ideal disuelta en 100 mL de solucin salina 0,9 %, en 30 min. Las consideraciones de su empleo fueron ampliamente expuestas previamente. De estas extraemos un resumen de sus pros y contras: No debe ser droga de primera lnea, aunque tradicionalmente lo haya sido, ya que sus efectos son ampliamente superados con el nuevo accionar con los 2-agonistas por IDM a dosis plena. Nunca se insistir poco en que se debe interrogar al paciente sobre su empleo previo, tolerancia y, sobre todo, la correlacin clnica de su estado actual sobre la base de costo-beneficio. Los pacientes que han tenido poca respuesta con las medicaciones antes sealadas y encontrndose en condiciones clnicas comprometidas, deben recibirla a dosis ajustada estrictamente y en infusin continua, por no menos de 30 min, aunque tampoco sea parte del quehacer histrico con esta droga. 2.Seguir con: a) 2-agonista/IDM: Repetir la dosis inicial cada 20 min (3 dosis/h) por 1 o 2 h ms y si hay mejora, se espacian a cada 3 a 4 h hasta que se consideren logrados los beneficios propuestos (o segn FEM, si est disponible), o hasta que aparezcan efectos secundarios como: temblores, taquicardia, arritmia importante, etc.15,423 b) 2-agonistas/nebulizaciones: Repetir cada 1 o 2 h si el paciente no ha respondido rpidamente y hay que hospitalizarlo. Cuando la mejora es aparente, las nebulizaciones se espacian a cada 4 a 6 h.15,317 c) Aminofilina: Utilizar cada 8 h el equivalente a la dosis inicial o, preferentemente, 0,9 mg/kg/h en infusin continua por 8 h. En este momento se impone la dosificacin de aminofilina en sangre para controlar los reales valores teraputicos y evitar manifestaciones de toxicidad por sobredosis.515 3.Este tratamiento se complementa con: a) Evaluacin de la respuesta subjetiva del paciente junto con los hallazgos fsicos.

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b) Control de la funcin pulmonar, si est disponible, en pacientes que al inicio tenan VEF 1 o FEM = 30 % de lo predicho. c) Valorar una nueva gasometra arterial para seguimiento de la PaCO2 en aquellos pacientes en que se sospeche hipoventilacin o severo distress. Medicamentos antiinflamatorios esteroideos El mejor criterio de indicacin de esteroides en la crisis aguda de AB es la presencia de signos de refractariedad a los 2-agonistas, al no haber respuesta al tratamiento en presencia de manifestaciones de toxicidad medicamentosa por sobredosis. Como regla, en todo paciente que arribe al Servicio de Urgencias y sea clasificado como portador de CAAB moderada a severa, se debe iniciar el tratamiento con esteroides, o continuarlo si los tomaba previamente. En contra de la tradicin y la experiencia de emplearlos por va intravenosa, cuando se emplean por va oral sus resultados resultan ser tan eficaces en tiempo y magnitud de la respuesta, salvo que se plantee algn problema de absorcin gastrointestinal (vmitos, por ejemplo). Otros medicamentos A este nivel asistencial no se recomienda el empleo de antibiticos, aunque estos pueden ser necesarios en condiciones tan particulares como fiebre, esputo purulento o con evidencia de bronconeumona bacteriana asociada. Tampoco es recomendable una hidratacin agresiva. No deben ser indicados a este nivel de atencin los grupos de medicamentos siguientes: mucolticos, sedantes, ansiolticos, hipnticos, antihistamnicos, sulfato de magnesio.509 El resumen de lo anteriormente expuesto se presenta en el cuadro 37. Medidas no medicamentosas La quinesioterapia puede ser beneficiosa en pacientes con tos ineficaz o con poca fuerza muscular y puede y debe ser aplicada en el lugar de atencin de la crisis aguda luego de cumplimentado los pasos anteriores. Evaluaciones clnicas peridicas En los pacientes con CAAB severa urge repetir las valoraciones pasados 30 a 60 y 60 a 180 min despus del inicio del tratamiento con agonistas 2-adrenrgicos (luego de la primera y tercera dosis). Despus de estas pueden definirse 2 acciones:26,516 1.Ingreso hospitalario. 2.Alta hospitalaria.

Ingreso hospitalario Uno de los momentos culminantes de la asistencia de la CAAB en el cuerpo de guardia es la determinacin de este paso asistencial. La historia del paciente, la gravedad de la crisis, la teraputica empleada, la respuesta al tratamiento inicial y la evolucin ulterior obligan a tomar decisiones muy importantes, una de ellas es decidir el ingreso en: 1.Unidad cuidados intermedios-polivalente: Existe un grupo de pacientes con alto riesgo durante las exacerbaciones, los cuales deben ser hospitalizados con independencia de su aparente buena evolucin. Los criterios de ingreso en las unidades de cuidados intermedios-polivalentes (UCIM-P) ms prcticos son:7,509 a) Sntomas prolongados antes de la visita actual al cuerpo de guardia. b) Respuesta inadecuada al tratamiento en las dos primeras horas de terapia. c) Pacientes con alto riesgo. d) Persistencia de FEM < 40 % (si est disponible). e) Si se han empleado esteroides por va sistmica, o en altas dosis por IDM de forma permanente. f) Ingresos previos por CAAB o visitas frecuentes al cuerpo de guardia por recurrencia de sus CAAB. g) Historia de ventilacin artificial previa por estado de mal asmtico, o de ingresos en UCI-P o UCIM-P en el ao anterior. h) Condiciones difciles en el hogar o para transportarse de producirse un nuevo deterioro de su cuadro asmtico. 2.Unidad de cuidados intensivos-polivalente: Estas unidades se caracterizan por lograr el control y recuperacin de pacientes asmticos gravemente afectados, en particular, los que presentan compro-miso ventilatorio y son potenciales candidatos al empleo de ventilacin artificial mecnica, o estn en riesgo vital o porque las medidas tomadas a otros niveles, an siendo las correctas, no han logrado revertir la severidad del cuadro de broncospasmo severo. Los criterios recomendados para decidir el ingreso de este paciente en la UCI-P, son: a) Falta de respuesta al tratamiento inicial enrgico o evolucin no satisfactoria estando en el cuerpo de guardia, en la sala general, o an en la UCIM-P. b) Pacientes con crisis severa o en condiciones de riesgo vital (confusin, somnolencia, otros signos de paro respiratorio inminente o prdida de la conciencia). c) Paro respiratorio, inicialmente atendido estando el paciente dentro o fuera del rea hospitalaria. d) Pacientes asmticos con complicaciones pulmonares (barotrauma, neumona, etc.), o extrapulmonares (insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus descontrolada, etc.) que hagan ms difcil la evaluacin y el control de la CAAB.

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Cuadro 37
Principales medicamentos en la crisis aguda de asma bronquial Medicamento
Salbutamol

Aerosol*
Inicio: 2,5 a 10 mg (o 0,15 mg/kg) Repetir cada 20 min, por 3 dosis S mejora: cada 1 a 4 h segn necesidad o 10 a 15 mg/h continuo Inicio: De 2 a 10 o 20 mg (o 0,3 mg/kg) Repetir: en 15 o 30 min Si mejora: cada 4 h solo por necesidad Inicio: 0,5 mg (2 mL) Repetir: cada 30 min por 3 dosis Si mejora: cada 2 a 4 h segn necesidad

IDM
Con espaciador: De 4 a 8 puff cada 20 min hasta por 4 h Repetir: cada 1 a 4 h hasta mejora o presencia efectos secundarios Con espaciador: 4 puff de 250 g Repetir: cada 1 min hasta mejora o efectos secundarios Inicio: De 4 a 8 puff segn necesidades

Parenteral
Inicio: De 5 a 10 g/kg (o 200 g) Repetir: igual dosis en infusin continua

Oral

Terbutalina

Inicio: 0,25 a 0,5 mg, va subcutnea Repetir: cada 20 min, por 3 dosis (1 mg/mL)

Ipratropium

Adrenalina Prednisona

Inicio: 0,3 mg subcutneo Repetir: 0,3 mg en 10 min Inicio: 2 mg/kg (de 120 a 180 mg/da) en 2 a 3 dosis, por 48 h Seguir: de 60 a 80 mg/da. Al alta; de 40 a 60 mg/da por 3 a 10 das

Prednisolona

Inicio: 2 mg/kg Repetir: segn la evolucin Inicio: de 200 a 500 mg por va intravenosa Repetir: 2 mg/kg cada 4 h va intravenosa o Infusin: 0,5 mg/kg/h Inicio: 125 mg o 60 a 80 mg cada 6 a 8 h 8 mg Inicio: de 5 a 6 mg/kg va intravenosa durante 20 a 30 min o 250 mg durante 30 min. La mitad si hay tratamiento previo Continuar con infusin: 0,6 mg/kg/h

Hidrocortisona

6-metilprednisolona Betametasona Aminofilina

Inicio: de 40 a 60 mg cada 8 h

(*) De 2 a 4 L/min.

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3.En sala general: En ocasiones es posible, en otras obligado, ubicar al paciente en CAAB en una sala general dada la buena respuesta obtenida previamente en otros niveles asistenciales. En general los principios del tratamiento en las salas generales son los mismos que los empleados en los cuerpos de guardia. Las principales acciones a desarrollar son: a) Continuar el empleo de broncodilatadores aerosolizados y esteroides parenterales u orales. b) Oxigenoterapia segn sea necesario. c) Controles clnicos frecuentes, en particular, buscar signos de distress respiratorio y fatiga. d) De estar disponible, realizar medidas objetivas de VEF1 o FEM y determinacin de la SaO2 mediante oximetra de pulso. A manera de resumen se expone el tratamiento escalonado de la crisis aguda de AB en el cuerpo de guardia (esquema 37). Alta hospitalaria Entre los aspectos a tener en cuenta se encuentran: 1.Desde el cuerpo de guardia: El paciente puede ser enviado a su casa desde el cuerpo de guardia o desde la sala general. Esta decisin debe ser sopesada meticulosamente, sin apresuramientos y con criterios slidos, los ms objetivos posibles. Se considera que puede regresar a su hogar producto de su buena evolucin, los pacientes que al momento del alta tienen las caractersticas siguientes: a) Cuadro clnico estable, con pocos sntomas ligeros o ninguno durante un perodo de observacin no menor de 60 min luego de la ltima dosis de broncodilatadores. b) Si est disponible: FEM = 70 % de lo predicho. c) No complicaciones pendientes de resolver. En el orden medicamentoso, el tratamiento debe ser,prcticamente, el mismo que ha estado recibiendo en la ltima hora y, dado el importante papel de la educacin preventiva para el paciente asmtico, se le debe recordar aspectos bsicos educativos, por ejemplo:509 a) Reconocer los signos de recada de la crisis aguda precozmente. b) Consultar con prontitud en caso de recada de su crisis aguda. c) Emplear adecuadamente el IDM del broncodilatador y del antiinflamatorio. d) Iniciar el tratamiento preventivo de las CAAB (habitualmente incluye, en los prximos 8 a 10 das, el empleo esteroides a ciclo corto para evitar la recada).

2.Desde la sala o desde la unidad de cuidados intermedios-polivalente: Aunque aqu se dispone de un mayor tiempo evaluativo para tomar la decisin final de alta mdica, no es menos cierto que estos pacientes estuvieron ms comprometidos toda vez que necesitaron ser ingresados, muchos de ellos procedentes de la unidad de cuidados intermedios o intensivos. Por tanto se trata de pacientes en los cuales an las manifestaciones de inflamacin de las vas areas no estn totalmente controladas, aunque tal situacin carezca de expresin clnica. Por ello es preferible tratar de objetivizar su funcin pulmonar como una garanta del paso que se va a tomar, debiendo cumplir el paciente los criterios de alta siguientes desde estas salas o unidades: a) Haber recibido tratamiento por no menos de 48 a 72 h. b) Mantenerse estable clnicamente, luego de un perodo de observacin estrecha, 12 a 24 h antes del alta empleando el tratamiento que ser continuado en la casa. c) Requerimientos de 2-agonistas no ms frecuentes que cada 8 a 12 h. d) Dormir sin crisis obstructiva nocturna ni en horas de la madrugada. e) Ser capaz de caminar tranquilo por el da. f) Examen fsico normal o muy cercano a lo normal. g) Si es posible precisarlo, FEM o VEF1 > 70 % del valor terico despus de emplear el 2-agonista y una variabilidad del FEM < 20 %. El plan teraputico que recibe al alta el paciente en el cuerpo de guardia debe ser muy simple, pero al alta de hospitalaria debe llevar un plan escrito mucho ms detallado, destacndose los aspectos educativos dado el importante papel de la educacin a los fines de completar su recuperacin y evitar nuevas recadas; por ejemplo, recordarle al paciente que debe: 26,509,517 a) Asegurarse que, al salir del hospital, posee suficiente medicacin 2-agonistas, tabletas de esteroides, etc. para cumplir el tratamiento indicado (habitualmente de 7 a 14 das) o hasta la prxima consulta. b) Identificar y evitar el factor (o factores) desencadenante que precipit la CAAB reciente. c) Recordar los factores de riesgo relacionados con la muerte. d) Reconocer precozmente una nueva exacerbacin y consultar con prontitud si se produce. e) Recibir instrucciones verbales y escritas de cuando incrementar la medicacin indicada. f) Cumplir correctamente el tratamiento impuesto. g) Analizar y educarse en la adecuada tcnica de empleo del IDM. h) Educarse en las medidas de control necesarias de su medio ambiente.

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Esquema 37 TRATAMIENTO ESCALONADO DE LA CRISIS AGUDA DE ASMA BRONQUIAL EN EL CUERPO DE GUARDIA

Historia clnica, examen fsico, FEM/VEF1 etc, segn necesidades

CONTROL INICIAL

CAAB MODERADA (FEV1/FEM > 50 % predicho) . O2 hasta SaO2 90 % o desaparicin de la cianosis . 2-agonista/IDM: de 4 a 8 puff cada 20 min, o . Nebulizacin de 0,5 a 1 mL + 3 mL de solucin salina 0,9 %: 3 dosis/h por 1 h . Esteroides por va oral si no hay respuesta inmediata o recin tratamiento esteroideo: 30 mg; 1 dosis

CAAB SEVERA (FEV1/FEM < 50 % predicho) . O2 hasta SaO2 90 % o segn el grado de la cianosis . 2-agonista/IDM: de 8 a 15 puff + ipratropium: nebulizar 1 mL + 3 mL de solucin salina 0,9 %: 3 dosis/h por 1h . Esteroides por va oral: 60 mg: 1 dosis . Aminofilina: si no hay buena respuesta: 250 mg en 100 mL solucin salina 0,9 % en 30 min Tiempo + de 30 a 60 min INGRESO EN UCI

CAAB MODERADA (FEV1/FEM 50 a 80 % mejor resultado personal) . Examen fsico: sntomas moderado de AB . O2 hasta SaO2 90 % o segn cianosis presente . 2-agonista/IDM: de 2 a 4 puff cada 60 min por 1 a 3 h, o 2-agonista: nebulizar 0,5 a 1 mL+ 3 mL de solucin salina 0,9 % cada 1 o 2 h . Esteroides va oral: otros 30 mg, 1 dosis

NUEVO CONTROL

Tiempo + 60 a 180 min

RESPUESTA INCOMPLETA (FEV1/FEM > 50 y < 70 % predicho) . Sntomas ligeros-moderados

POBRE RESPUESTA (FEV1/FEM < 50 % predicho) . Sntomas severos . Somnoliento, confusin . PaCO2 > 45 mmHg

INGRESO INDIVIDUALIZADO

ALTA PARA LA CASA . Seguir con el 2-agonista /IDM . Esteroides por va oral, en curso corto de 40 a 60 mg/das por 10 a 14 das . Educacin del paciente en: Continuar el tratamiento hasta el total control (PICAAB) Iniciar/revisar Plan de Accin Reconsulta en 24 h (mdico de familia) Reconsulta a 30 das

INGRESO EN SALA GENERAL . 2-agonista+ ipratropium/IDM . Esteroides por va oral, en curso corto de 40 a 60 mg/da por 10 a 14 das . O2: si recin ingresa por el cuerpo de guardia, continuo. En fase de prealta: no O2 (monitorizar Sa2O2 si es necesario) . Aminofilina va oral en prealta . Monitorizar FEV1/FEM si es posible

INGRESO EN UCIM (o UCI) . 2-agonista/IDM: de 4 a 6 puff/h + ipratropium/IDM: de 8 a 10 puff cada 6 a 8 h + hidrocortisona: de 100 a 200 mg cada 4 a 6 h, o 6-metilprednisolona: 125 mg cada 6 a 8 h . Aminofilina. 500 mg en 500 mL solucin salina 0,9 %, en 12 h . O2 continuo . Posible ventilacin artificial

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i) Tener total claridad de cuando debe comenzar o incrementar la dosis de los glucocortiocides inhalables. j) Educarse y recibir entrenamiento en cmo monitorizar su FEM (si el equipo est disponible) y cmo interpretar los hallazgos. k) Visitar al mdico de la familia a las 24 h del alta para ratificar que la evolucin sigue siendo satisfactoria y que el cumplimiento del tratamiento es el correcto. Adems de estos elementos, se le entrega un turno referido para la prxima consulta que, a partir del alta desde el cuerpo de guardia, debe ser entre los 3 y 5 das, o sacar un turno para hacerlo en los prximos 7 das. Enfatizarle la necesidad de continuar un cuidado regular a cargo de su mdico de la familia o en la consulta especializada de la comisin de asma de la institucin que le corresponda.

asmtico moderado a severo (de 15 a 25 % de los pacientes), que se presenta entre los 7 y 10 das despus de haber sido atendidos por CAAB. Sin embargo, si al salir del cuerpo de guardia se les indica mantenimiento de esteroides, junto con aminofilina de accin prolongada (de 300 a 600 mg/da), se reduce su nueva concurrencia al cuerpo de guardia hasta 6 %.288,406,518

Cmo prevenir la muerte por asma bronquial?

Para la prevencin de la muerte por asma se recomiendan numerosas medidas, entre las que se destacan: 55,60,289 1.Indicar un tratamiento medicamentoso efectivo y simple, que resulte de la aceptacin del paciente. 2.Facilitar el acceso expedito a la atencin mdica continua y de emergencia. 3.Vigilar la eficiencia del tratamiento mediante tests objetivos de la funcin pulmonar cada cierto tiempo. 4.Identificar los pacientes de alto riesgo para un seguimiento ms frecuente. 5.Facilitar al paciente asmtico un plan de accin para las crisis, ms detallado para los de alto riesgo, mediante el cual pueda reconocer que el empeoramiento de su estado requiere hospitalizacin. 6.Brindar una educacin eficiente no slo al paciente, sino a toda la familia y, por encima de todos, a los mdicos y otros profesionales de la salud sin cuyos conocimientos y cooperacin toda educacin de salud es inefectiva. 7.Empleo temprano de corticosteroides para devolver la eficacia a los simpaticomimticos y evitar, adems, que los subutilice en los das que preceden a la crisis ltima, ya que ello se encuentra directamente ligado a la morbilidad y mortalidad del asma.

Tratamiento para la casa

El tratamiento que continuar el paciente en su casa, obligadamente debe ser iniciado 12 a 24 h antes del alta hospitalaria y acercarse lo ms posible al tratamiento preventivo que ejecutar durante un tiempo prolongado, con las obligadas adecuaciones que har el mdico de la familia segn la evolucin mantenida. Por tanto, exige una profunda meditacin a la luz de la historia asmtica del paciente y su reciente episodio de agudizacin, importante si se tiene en cuenta que fue necesario ingresarlo. La epicrisis al alta ser un documento valioso para el seguimiento por el mdico de la familia y contemplar el tratamiento al alta para la casa: 1.Modificar las indicaciones mdicas hacia la va oral, o un rgimen de inhalaciones. 2.Particularizar la reduccin de los 2-agonistas y dejarlos segn necesidades. 3.Valorar cuidadosamente la dosis de GCI con que debe salir del hospital. 4.Analizar las drogas que deben acompaar a este tratamiento bsico. 5.Incluir, sistemticamente, un curso corto de esteroides va oral (la prolongacin ms all de 15 das exige un nuevo control mdico al cabo de ese tiempo para decidirlo). 6.Actualizar el plan de accin del paciente (y su familia), enfatizando en el cumplimiento de los aspectos que hayan sido violados previo a su arribo al cuerpo de guardia.

Complicaciones y procesos asociados

Incremento de las secreciones bronquiales
De forma peridica o constante, en numerosos asmticos se produce un incremento de la produccin de mucus en las vas areas, estando hipertrofiadas las glndulas mucosas y el nmero de clulas en copa aumentadas. Tal acumulo de la secrecin de mucus desempea un importante papel en la oclusin de las vas areas del asmtico. Los principales mecanismos invocados son: aumento de produccin y secrecin, aclaramiento mucociliar anormal y otras causas.114 Aumento de la produccin y secrecin de mucus Se piensa que este aumento de la produccin y secrecin de mucus sea causado por los mediadores qumicos que participan en la aparicin de la crisis asmtica.

Recada de la crisis aguda de asma bronquial

Un aspecto interesante y comn en los cuerpos de guardia es la atencin a pacientes con recada del ataque

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Las glndulas submucosas de las vas areas humanas segregan en respuesta a la histamina, leucotrienos C-4 y D-2, prostaglandinas A-2, D-2, F-2, E-2 y los 5-HETEs, 8- HETEs, 11- HETEs y 12-HETEs. Tambin los mediadores derivados del mastocito y del metabolismo del cido araquidnico, la acetilcolina, numerosos opioides, agonistas -adrenrgicos, secretagogos mucosos macrfago-derivados y anafilotoxinas, tambin estimulan la secrecin de mucus; este mecanismo queda en evidencia por el hecho de que puede ser controlado con el cromoglicato de sodio, clsico inhibidor de la liberacin de mediadores desde los mastocitos. A causa del proceso inflamatorio y la sobreproduccin de moco y lquido del edema se produce un exceso de esputos, que pueden provocar que el paciente muera ahogado en sus propias secreciones.18,30,47,192 Tambin esta excesiva secrecin de mucus es la causa ms destacada de muerte en el estado de mal asmtico (EMA) y contribuye de forma importante a la morbilidad. En este sentido, los estudios anatomopatolgicos de casos fallecidos por en EMA, casi siempre revelan secreciones difusas de mucus y formacin abundante de tapones mucosos que contribuyen, de forma significativa, a la obstruccin bronquial, de ah su presencia habitual en pacientes con asma fatal. En aos recientes se ha sealado que la hiperplasia de las clulas en copa y las glndulas submucosas, as como los tapones de mucus, son comunes tambin en el asma ligera. El anlisis de las muestras de esputos y de estos tapones muestran niveles anormalmente altos de protenas, tan elevados como en los que sufren bronquitis crnica, enfisema y fibrosis qustica, aunque esta alta concentracin no se aprecia en las muestras de lavado alveolo-bronquial.100,208 Aclaramiento mucociliar anormal Los pacientes que producen escasas cantidades de esputo frecuentemente consideran que permanecen an en los pulmones importantes cantidades, y que su compromiso respiratorio podra mejorar si pudieran expectorar sus secreciones. En realidad los niveles de transporte mucoso en las vas areas del asmtico comparados con el de las personas normales son ms bajos, an durante la remisin, e incluso en los completamente asintomticos. Los hallazgos post mortem en asmticos muestran hipertrofia de las glndulas mucosas, aumento del nmero de clulas en copa y secreciones excesivas en las vas areas. Esto sugiere la existencia de un serio problema en el aclaramiento mucociliar de estos pacientes; por ejemplo, se seala que sus esputos contienen un componente que inhibe las contracciones ciliares y que, entre los factores posiblemente ciliotxicos, se incluyen la elastasa del leucocito, la proteasa neutral y la protena bsica mayor del eosinfilo (PBM).229

El aclaramiento mucociliar deprimido debe ser sospechado en aquellos pacientes con AB que no respondan bien a la terapia convencional en presencia de sntomas de sobreproduccin de secreciones bronquiales persistentes, espesas, viscosas y adherentes, coincidentes con disnea, jadeo y tos no productiva. Este aclaramiento mucociliar anormal en pacientes asmticos resulta un marcador de inflamacin bastante sensible y no caben dudas de que el proceso inflamatorio continua avanzando, incluso cuando el asma se encuentra en remisin y mejoren las caractersticas anormales del mucus y del trastorno del escalador mucociliar. No obstante, hay autores que destacan que en el AB los cambios en la bioqumica del mucus y su reologa no son dramticos y no parecen ser determinantes para comprometer el aclaramiento mucociliar por s mismo; otros sealan que, a veces, el paciente confunde hipersecrecin con otras causas de obstruccin de las vas areas (solamente 8 % de los pacientes presentan broncorrea) y consideran que sus sntomas areos se deben a ello, cuando la principal causa es el edema de las membranas mucosas o la broncoconstriccin.229,393 Otras causas Existen otras causas de sobreproduccin de secreciones bronquiales; entre ellas estn: las bronquiectasias (que no son infrecuentes en estos pacientes cuando se emplea la TAC/AR para precisarlas), y la bronquitis crnica sobreimpuesta al AB, con o sin obstruccin del tractus respiratorio, que muestra muy alteradas sus secreciones, especialmente durante los perodos de exacerbacin, provocando grandes dificultades para expulsarlas (razn para considerar el empleo de los mucolticos). Es bueno recordar que un nmero importante de bacterias gram positivas y negativas, frecuentemente aisladas en pacientes con bronquitis crnica exacerbada, producen un mucopolisacrido extracelular altamente viscoso (protector activo de las bacterias contra el antibitico) que pueden modificar mucho las caractersticas del mucus.15,104,522

Tratamiento de las secreciones

Antes de decidir el tratamiento, se hace obligado preguntarse cun importante o real es el problema que tenemos con las secreciones y cul es la causa que lo est produciendo. Uno debe preguntarse: 1.Realmente el paciente tiene dificultad para expulsar sus esputos? 2.Existe aumento del volumen de esputos? 3.Est alterada la consistencia del esputo? (muy grueso, tenaz, gomoso, muy licuado o fino?)

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En caso afirmativo de que las condiciones de las secreciones abundantes exijan un tratamiento apropiado, las principales medidas a tomar para solucionar este problema son las siguientes: 1.Tratamiento de la causa de base: a) Tratamiento de la inflamacin para disminuir la produccin de las secreciones bronquiales: Glucocorticoides inhalables. Antihistamnicos H-1 de segunda generacin. Antihistamnicos H-2 (la cimetidina como inhibidor de la histamina). Esteroides por va oral. b) Disminucin de la secrecin glandular histaminoinducida: Atropina (como inhibidor de la estimulacin colinrgica). Escopolamina. c) Incrementar el aclaramiento ciliar: -adrenrgicos por IDM. Aminofilina por va oral. d) Reduccin de la liberacin de las mucoglicoprotenas: Mucolticos. Expectorantes. Antibiticos. PGE-2. cido eicosatetraenoico y otros inhibidores de la lipooxigenasa. Pptido intestinal vasoactivo, etc. 2.Otras acciones: a) Aerosoles ultrasnicos de solucin salina. b) Drenaje postural, palmoteo o vibracin. Atencin de la causa de base La atencin adecuada de la inflamacin de la mucosa bronquial debe expresarse, a corto plazo, en una disminucin de las secreciones. Con frecuencia es suficiente elevar la dosis de los glucocorticoides inhalables (GCI) hasta 800 o 1 000 g/da; en otros es necesario administrar corticoesteroides por va oral y antihistamnicos de segunda generacin para reducir el volumen de esputos y mejorar, probablemente, las propiedades reolgicas de las secreciones bronquiales. La secrecin glandular histaminoinducida puede ser prevenida por drogas parasimpticas como la escopolamina y la atropina (como inhibidor de la estimulacin colinrgica) a dosis de 1,2 mg cada 6 o 12 h, por nebulizacin, sugiriendo ello que un reflejo muscarnico puede estar involucrado. Los -agonistas y la aminofilina estimulan el aclaramiento mucociliar. Otras drogas que tienen efecto bronquial sobre la secrecin y el transporte mucocilar de forma beneficiosa,

en particular, en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas, son aquellas que reducen la liberacin de las mucoglicoprotenas en las vas areas in vitro, por ejemplo, la PGE-2, el cido eicosatetraenoico y otros inhibidores de la lipooxigenasa, el pptido intestinal vasoactivo, etctera. Mucolticos Una situacin de broncorrea en asmticos crnicos, dada por la secrecin de grandes cantidades de esputos licuados (que en esas condiciones facilitan la transportacin), no justifica el empleo de mucolticos. Por tanto, el empleo de este producto queda reducido a la presencia de dificultad para expectorar por el incremento de la viscoelasticidad del esputo.15 La acetilcistena es el producto ms utilizado, ya que se ha visto que la inhalacin de grandes cantidades de este medicamento, reduce la viscoelasticidad por la ruptura de los puentes disulfidrilos de la mucina, pero es un irritante local y debe ser combinado con un broncodilatador. Su empleo tpico durante el lavado alveolo-bronquial en el asma severa provoca un efecto mucoltico directo, con limpieza del rbol bronquial. Tambin el efecto antioxidante que posee es, probablemente, su ms importante propiedad al determinar cierta proteccin contra los efectos txicos del humo del cigarro.15 Expectorantes El uso de expectorantes en el tratamiento del asma es muy controversial. Los productos yodados son frecuentemente utilizados, porque posiblemente incrementen del contenido de agua de las secreciones. El glicerol iodinado no es muy utilizado, no obstante que sea considerado como el ms til al hacer menos frecuente y severa la tos, facilitar la produccin de esputo, reducir la viscosidad y grosor del esputo, y disminuir el nmero de puff del broncodilatador que requiere diariamente; entre sus reacciones ocasionales est el producir rash o malestar abdominal.109 El ioduro de potasio est asociado a efectos adversos dependientes de la dosis: erupciones acneiformes en la piel, agrandamiento de las glndulas salivales, nuseas, vmitos, malestar abdominal, agrandamiento del tiroides y diarreas. El guayacolato de glicerilo tiene propiedades muy parecidas. Se ha empleado la bromohexina y su metabolito el ambroxol, producto que mejora los sntomas y quizs tenga cierta accin preventiva en pacientes con bronquitis crnica. Su eficacia en el asma no es conocida. La utilidad clnica de estas drogas es probablemente modesta en la mayora de los asmticos, en la misma manera que los efectos secundarios son tambin ligeros.15

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Antibiticos Raras veces es necesario utilizar antibiticos en el manejo del asma, en particular en las agudizaciones (CAAB); algunas razones se apoyan en que las infecciones no son comunes en el asmticos, o que se trata de infecciones virales u ocasionalmente por micoplasma, pero el incremento de la produccin de esputos, su expulsin inadecuada, la potencialidad de bronquiectasias y el empleo de esteroides seran algunas consideraciones para valorar su empleo. La evaluacin clnica, apoyada en estos de microbiologa, podra dar una respuesta afirmativa casusticamente. Para muchos autores, cuando se valore el empleo de un antibitico para una infeccin del tractus respiratorio bajo, el nico patgeno para considerar es el micoplasma y, por tanto, los antibiticos macrlidos, como la eritromicina y similares, son las drogas de eleccin.22

aunque no es lo frecuente. Se recuerdan en el plan las principales manifestaciones clnicas que pueden presentar y que, basndose en estas, considere de inmediato la importancia que tiene la exacerbacin. Entre ellos se destacan: 1.Expresiones de una crisis aguda de asma bronquial leve: El paciente que previamente no presentaba tos, jadeo u opresin torcica, que ha estado realizando sus actividades normales y que, si ha podido medir su FEM, ha sido mayor de 80 % de su mejor registro, y que ahora presenta disnea (slo al caminar), respira menos de 30 veces/min y tiene un pulso radial < 100/min. 2.Expresiones de una crisis aguda de asma bronquial moderada: Con frecuencia estos pacientes han venido presentando previamente tos, jadeo, opresin torcica y falta de aire, que le obliga a levantarse por las noches, todos de intensidad variable pero menor al estado actual donde presenta: a) Disnea al hablar. b) Respiracin menor de 30 veces/min. c) Pulso entre 100 y 120/min. d) Si dispone del equipo, el FEM estar entre 50 y 70 % del valor terico. 3.Expresiones de una crisis aguda de asma bronquial severa: El paciente est teniendo una respiracin muy corta, o las medicinas de alivio rpido no han ayudado, o no puede realizar sus actividades habituales, o sus sntomas son iguales o peores despus de 24 h con el tratamiento para una CAAB moderada, destacndose en este punto evolutivo: a) Disnea que no le permite hablar en frases completas. b) Respiracin mayor de 30 veces/min. c) Pulso mayor de120/min. d) Si dispone del equipo, el FEM ser < 50 % del terico o mejor previo. 4.Expresan una crisis asmtica aguda con riesgo de vida: a) Compromiso de conciencia (irritabilidad, somnolencia, incoherencia, toma de la conciencia, etc.). b) Esfuerzo respiratorio dbil. c) Pulso lento. d) Cianosis; la coloracin morada en uas, labios y piel se correlaciona con una FEM < 30 % del valor terico. La tarjeta donde se recoge el plan de accin, debe ser explicada en detalles; por ejemplo, los valores que corresponden a cada zona y la medicacin que debe tomar, con nmero de veces, dosis, etc. y a la vez, se comprueba que lo comprende, que puede utilizarla sin memorizar nada y si la supo emplear bien en caso de haber tenido necesidad de ello (esquema 38).506

Tratamiento extrahospitalario de la crisis aguda de asma bronquial

El xito del tratamiento de las CAAB, con independencia del nivel de atencin o autoatencin depende, ante todo, de la precocidad conque se comience, de ah la importancia de iniciarlo desde el mismo lugar en que se establece la crisis (casa, trabajo, escuela, etc.). El cumplir esta regla permitir ganar tiempo, ya que ciertos medicamentos utilizados slo alcanzan su pico de accin pocas horas despus de utilizados, aspecto vital en caso de no responder a las medidas iniciales, escalonadas, que sern detalladas a continuacin.

Plan de accin
Para poder enfrentar con xito una exacerbacin de su AB en un medio extrahospitalario, el paciente debe contar con el plan de accin, documento escrito por el mdico de asistencia, previamente discutido en detalles con l, de manera que este automanejo guiado tenga la inequvoca caracterstica de ser dirigido o controlado de hecho por el propio mdico, es decir, no da lugar a improvisaciones o autogestiones. Este plan contempla un conjunto de acciones de cmo diagnosticar sus inesperados sntomas y apreciar los signos cardinales de empeoramiento del AB que indiquen la necesidad o no de ir al policlnico de urgencia o, incluso, de solicitar ayuda emergente (ambulancia). Acciones diagnsticas Lo primero que debe reconocer el paciente, es que est sufriendo una CAAB. Numerosos factores condicionan un tardo reconocimiento por parte del paciente,

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Esquema 38 PLAN DE ACCIN

Plan de accin antiasma

Paciente: Nombre 1er Apellido 2do Apellido

ZONA VERDE
(Todo va bien!) No tos, jadeo ,opresin torcica o falta de aire de da o en la noche Puede realizar sus actividades habituales Si puede medir FEM ser mayor que........L/min ( 80 % del mejor FEM .........L/min)

Tomar estas medicinas de control a largo plazo cada da

Medicamento Cantidad a tomar Cundo se debe tomar

Ant es de los ejercicios

( ) 2 puf f ( ) 4 puff Doble por aqu

5 a 60 min preejercicios

ZONA AM ARILLA
(Empeora) No tos, jadeo ,opresin torcica o falta de aire que obliga a caminar por la noche Puede hacer algunas pero no todas las actividades habit uales Si puede medir FEM ser e/....... y ...... L/min (< 80 % del mejor FEM .........L/min) Use:

Agregue medicamentos de rpido alivio Mantener medicinas de la ZONA VERDE

adicional ( ) 2 puff ( ) 4 puff cada 20 min por 1 h o (2 -agonist a corta accin) ( ) 1 nebulizacin al momento Sntomas (y FEM) regresan a ZONA VERDE 1 h postratamiento anterior: ( ) Tomar las medicinas de rpido alivio cada 4 h durante 1 o 2 das ( ) Doble la dosis de su esteroide inhalado por (7 a 10) das Sntomas (y FEM) no regresan a ZONA VERDE 1 h postrat amiento: Use: adicional ( ) 2 puff ( ) 4 puff cada 20 min por 1 h, o (2 -agonist a corta accin) ( ) 1 nebulizacin al moment o Agregue: esteroide v/o mg/da por (3 a 10) das Visite al MF a las Doble por aqu h de haber tomado el esteroide por va oral

ZONA ROJA
(Alerta mdica) Respiracin muy corta o medicinas de alivio rpido no han ayudado No puede realizar actividades habit uales, o Sntomas iguales o peores despus de 24 h en Zona Amarilla, y la FEM ser menor que L/min o 50 % del mayor valor personal previo Use:

SIGA ESTAS ORIENTACIONES!!

adicional ( ) 4 puff ( ) 6 puff cada 20 min, o (2 -agonist a corta accin) Agregue: esteroide v/o mg AHORA ( ) 1 nebulizacin al momento

LUEGO DE ELLO VAYA AL HOSPITAL O LLAME UNA AMBULANCIA SI SE MANTIENE EN LA ZONA ROJA 15 MIN POSTRATAMIENTO SIGNOS PELIGROSOS AHORA: Problemas para caminar o hablar Los labios y uas estn morados VAYA AL HOSPITAL O LLAME LA AMBULANCIA AHORA MISMO!

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Acciones de automanejo guiado En el captulo anterior, en educacin al paciente asmtico se escribi sobre las razones que asisten para defender el automanejo guiado (AMG) y recin se sealaba la importancia de iniciar el tratamiento con premura. Sobre esas bases el paciente, estando en un medio extrahospitalario y en posesin constante del plan de accin, debe dar los pasos teraputicos siguientes:67 1.Ante la presencia de una crisis asmtica leve: Haga 2 inhalaciones (puff) adicionales de un 2-agonista de accin corta (salbutamol terbutalina) mediante IDM a repetir cada 20 min por 1 h y autoevaluar la respuesta medicamentosa (esquema 38). Si se controla la crisis: Debe continuar con su vida normal y analizar la causa de esta desestabilizacin evolutiva; por ejemplo: a) Evaluar el cumplimiento previo del plan medicamentoso, si lo tiene indicado. b) Revisar las medidas generales relacionadas con la identificacin y remocin de los alergenos causantes. c) Sospechar, ante todo, que los responsables estn en el cuarto de dormir, por tanto, debe lograr una exposicin mnima a los caros en el polvo domstico, utilizar almohadas sintticas, etc. d) En pacientes con reflujo gastroesofgico es importante no ingerir alimentos despus de haber comido en la noche y elevar la cabecera de la cama unos 15 cm y tomar una tableta de cimetidina a la hora de acostarse. e) Si es un asmtico con componente bronqutico crnico, o fumador (!) el ipratropium es el indicado en vez del salbutamol.519,520 Si no se controla la crisis: Considerar que es de intensidad moderada y, por tanto, su tratamiento se modifica como se indica a continuacin. 2.Ante la presencia de una crisis asmtica moderada: a) Utilizar de 2 a 4 inhalaciones adicionales de un 2-agonista de accin corta (salbutamol, terbutalina) mediante IDM, a repetir cada 20 min por 1 h (aunque estas dosis exceden la recomendacin del fabricante, individualmente vara de forma considerable la tolerancia a estos medicamentos; no debe exceder la dosis a la cual ha experimentado temblores o taquicardia). b) Tomar 3 tabletas de 5 mg de prednisona (slo es admisible este paso a partir de que posea, por escrito, claras orientaciones de su mdico). c) Mantener el tratamiento de base y autoevaluar respuesta medicamentosa. Si se controla la crisis al cabo de la hora: a) Mantener el empleo del 2-agonista cada 4 h durante las prximas 24 a 48 h hasta que se estabilicen los sntomas (y el FEM).

b) Doblar la dosis del glucocorticoide inhalable hasta 800 o 1 000 g/da de beclometasona, o dosis equivalente de otro esteroide inhalable. c) Lo ms conveniente siempre ser entrevistarse con el mdico de la familia para analizar que provoc tal CAAB, para suprimir o evitar los alergenos o irritantes responsables y decidir la necesidad o no de incrementar la medicacin de control a largo plazo.26 Si no se controla la crisis a la hora: a) Mantenga la dosis sealada del 2-agonista (de 2 a 4 puff cada 20 min). b) Agregue prednisona, por va oral, 8 a 12 tabletas de 5 mg por 3 a 10 das, en una sola dosis. c) Visite al mdico de la familia antes de las 4 h de haber tomado el esteroide. d) Si se dispone del medidor del FEM, un valor de 100 a 150 L/min despus del uso del agonista 2-adrenrgico es signo de detener el empleo del inhalador y solicitar ayuda mdica de inmediato.68 3.Ante la presencia de una crisis asmtica grave: Existen pacientes que tienen criterios de factores de riesgo para sufrir crisis graves de AB, cercanas a la muerte o capaces de provocarle la muerte, a los cuales hay que brindarle una educacin intensiva y amplia sobre estos factores de riesgo, ser aconsejados de cundo buscar ayuda mdica durante las exacerbaciones, e instruidos acerca de cundo y cmo llamar a la ambulancia. Con ellos se deben tener cuidados especiales. Luego que haya identificado la gravedad de su crisis, debe: a) Inmediatamente, junto al comienzo del cumplimiento del plan de accin, solicitar atencin mdica antes de salir para el hospital o llamar a la ambulancia. b) Mientras, inhalar de 4 a 6 puff de un 2-agonista de accin corta (salbutamol, terbutalina) cada 20 min. c) Tomar 6 tabletas adicionales de prednisona (30 mg). d) Vigilar la evolucin de sus sntomas y aparicin de nuevos signos de alerta. e) Aunque se sienta mejor debe ir al mdico de inmediato. Estos pacientes deben tener en su botiqun esteroides en tabletas y todos los medicamentos que habitualmente toma para poder cumplimentar este tratamiento en situacin extrahospitalaria (esquema 39). Durante traslado al policlnico u hospital Durante el traslado se debe aplicar dos medidas de alto beneficio para sostener al paciente en crisis asmtica severa hasta llegar al cuerpo de guardia:26,521 1.Suministrar O2 lavado en agua de 3 a 5 L/min, constante. 2.Aplicar otros 2 o 4 puff de un 2-agonista de accin corta (salbutamol, terbutalina) y si no est disponible, emplear epinefrina o terbutalina por va subcutnea 0,25 mL.

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Esquema 39 TRATAMIENTO DE LA CRISIS DE AGUDA ASMATICA EN SITUACIN EXTRAHOSPITALARIA

CLCULO DE LA SEVERIDAD DE LA CRISIS ASMTICA

. Correlacin imperfecta con severidad de la crisis

INSTRUCCIONES . IDM 2-agonista de corta accin: de 2 a 4 puff cada 20 min, 3 dosis, o nebulizacin: cada 20 min, 3 dosis .V alore sntomas ( y FEM, si es posible) a los 60 min

BUENA RESPUESTA DE LA CRISIS LIGERA . FEM > 80 % predicho o el mejor personal (si disponible) . No jadeo, respiracin corta, tos u opresin torcicas . Respuesta sostenida al 2-agonista por 4 h

RESPUESTA INCOMPLETA DE LA CRISIS MODERADA . FEM de 50 a 80 % predicho o el mejor personal (si disponible) . Persiste jadeo, respiracin, tos, o el pecho apretado

POBRE RESPUESTA DE LA CRISIS SEVERA . FEM < 50 % predicho o el mejor personal (si disponible) . Marcado jadeo, respiracin corta, tos con respuesta a 2-agonista menor de 2 h . Distrs severo refractario.

INSTRUCCIONES . IMD: 2-agonista de 2 a 4 puff cada 3 a 4 h segn pauta por 1 a 2 das . Si GCI: doblar dosis por 7 a 14 das y contacte al mdico de la familia en las prximas 48 h

INSTRUCCIONES . IDM: 2-agonista de 2 a 4 puff cada 2 a 4 h por 48 h segn pauta . Prednisona: de 40 a 60 mg por 7 a 14 das ms . V al mdico de la familia urgente er este da para recibir instrucciones

INSTRUCCIONES Inmediatamente: . IDM/2-agonista de 4 a 6 puff cada 20 min, 3 veces . Prednisona: de 40 a 60 mg . Contacte al mdico de la familia urgente ahora, . Llame la ambulancia, o .V aya al cuerpo de guardia.

FEM: Flujo espiratorio mximo;

IDM: Inhalador con dosis metrada; GCI: Glucocorticoides inhalables.

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Estado de mal asmtico
En los pacientes asmticos los ataques de broncospasmos son comunes. Estas crisis agudas de AB (CAAB) pueden ocurrir en cualquier momento y en cualquier lugar; de igual manera, todos estn en riesgo potencial de desarrollar un ataque de tal severidad que corren el riesgo de caer en insuficiencia respiratoria aguda, estado que trae como consecuencia riesgo de muerte. Por ello, estos elementos evolutivos del AB exigen de una temprana y cuidadosa atencin para lograr que slo 5 % de ellos progresen a etapas ms graves, incluso que slo 2,6 % requieran ventilacin artificial mecnica (VAM) y que menos de 3 % de ellos fallezcan. Si tomamos en cuenta que el broncospasmo del AB es, conceptualmente, una condicin reversible, todas estas muertes podran ser previsibles.523-526 anteriores al ingreso presentaba taquicardia superior a 120 latidos/min.448,525,529 El trmino EMA incluye una amplia variedad de presentaciones, hallazgos clnicos, anormalidades fisiolgicas y posibles respuestas al tratamiento, por ello es tan difcil definir el EMA, no obstante haya un hecho distintivo, la obstruccin, que se mantiene refractaria al tratamiento habitual. De esta manera se tiene que el concepto de agudizacin grave del AB se mueve entre tener en cuenta el espacio temporal en el cual se desarrolla (que puede variar desde unos minutos hasta varios das) y el grado de deterioro clnico y funcional, aunque sea la disminucin del flujo areo quien modela la definicin de agudo y la magnitud del efecto determinado. Por ejemplo, bajo este epgrafe quedan incluidas diferentes gradaciones de compromiso ventilatorio a consecuencia de determinados factores, ya sea en forma de ataque asmtico agudo, sbito e inesperado, en el cual el nivel de obstruccin bronquial es severo desde el inicio, como resultado, ante todo, de un intenso espasmo de los msculos lisos bronquiales (nominada como asma sbita asfctica) o por incremento progresivo de la obstruccin de las vas areas que, con los tratamientos habituales, incluidos el empleo de adrenalina y aminofilina, no ha sido posible revertir.530,531 En la prctica diaria, se considera un paciente asmtico en EMA tan pronto como de muestras de resistencia a la accin de los medicamentos convencionalmente aceptados como tiles en el tratamiento de la crisis de AB, con independencia del tiempo en que esto ocurra. Este concepto, quizs apriorstico, tiene la utilidad de interpretar el EMA con un criterio altamente preventivo de sus consecuencias, ya que una caracterizacin sobre la base de la exploracin clnica, hemogasomtrica, mecnica y radiolgica nos acercara a una fase francamente avanzada. Otros, sin embargo, prefieren manejar criterios ms detallados relacionando las evaluaciones mencionadas con la respuesta al tratamiento impuesto con metilxantinas, simpaticomimticos, corticoides y cuidados intensivos respiratorios. Reconocen que tal severidad del ataque agudo con frecuencia provoca amenaza vital y es un factor de riesgo para un prximo ataque deletreo, y que, siendo el curso del ataque difcil de predecir, hace aconsejable que todos los pacientes con CAAB, reciban esteroides sistmicos.15,532

Definicin
Este cuadro de empeoramiento de la CAAB es denominado estado de mal asmtico (EMA), agudizacin grave del asma o status asthmaticus que, en el orden prctico, se le considera como una condicin de amenaza vital, porque puede resultar en falla ventilatoria y muerte.527 Bocles ha definido el EMA como una exacerbacin aguda del AB, caracterizada por espasmos intensos y continuos de la musculatura bronquial, rebelde a los broncodilatadores, en especial la adrenalina y aminofilina, que obliga irremediablemente a su hospitalizacin y a considerar un estado potencial de muerte.73,97,528 La American Thoracic Society lo considera como un ataque agudo de AB, grave desde el inicio o de empeoramiento progresivo, que no responde a las medidas teraputicas habituales, aplicadas de manera enrgica, que incluyen el empleo de epinefrina, aminofilina, hidratacin, broncodilatadores y dosis convencionales de esteroides. Esto significa considerar a un paciente en EMA cuando su ataque de asma dura ms de 24 h, o cuando la sibilancia pulmonar persiste, adems de la dificultad respiratoria, despus de 3 dosis de un -estimulante, empleado por va subcutnea, a intervalos de 15 a 20 min, o por medio de aerosoles, hasta una dosis mxima de 0,3 mg.73,97,524 En la historia previa al EMA se puede recoger que, hasta 15 das antes del ingreso, presentaba disnea a pequeos esfuerzos; en los 12 das previos, la falta de aire era a los mnimos esfuerzos; que en los 7 das inmediatos le era imposible movilizarse, y 1,6 das

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Desde el punto de vista clnico, el EMA se acompaa de manifestaciones de un compromiso variable del intercambio gaseoso, como lo son: marcada disnea, palidez, sudoracin, utilizacin de msculos accesorios, lenguaje monosilbico, taquicardia, cianosis, pulso paradjico, con cada de la PaO2 < 60 mmHg; en ocasiones la PaCO2 y el pH sanguneo pueden catalogar el arribo al estado de insuficiencia respiratoria aguda (acidosis respiratoria), en el cual la ventilacin artificial mecnica (VAM) debe ser considerada con mucha fuerza. Si es posible determinar, la VEF1 es 700 mL y el FEM es 100 L/min.59,533

7.Este exceso de mucus, protenas, clulas y dao epitelial, se combinan para formar tapones mucosos gruesos, viscosos, que llegan a ocluir la luz area de los pequeos y grandes bronquios. 8.Esta condicin es favorecida, adems, por la disminucin del aclaramiento mucociliar. Estos eventos y, en particular, las modificaciones de las vas areas, provocar una elevada resistencia al flujo de aire a travs de los pulmones, aunque no de una manera uniforme. Este aumento de la resistencia determinar: 1.Disminucin del flujo areo. 2.Hiperinsuflacin pulmonar con aumento del volumen de cierre, que con frecuencia depende de las modificaciones de la adaptabilidad pulmonar. Este atrapamiento areo como mecanismo compensador, en condiciones estticas aumenta el dimetro de las vas areas y mejora el flujo al aumentar la presin de retroceso elstica (compliance). 3.Hipoxemia, como consecuencia de los trastornos relacin ventilacin/perfusin (se trata de alveolos mal ventilados/bien perfundidos) a partir de que la distribucin de la ventilacin pulmonar es irregular como hecho casi constante, en ausencia de alteraciones de la difusin y cortocircuitos pulmonares. 4.Reduccin del impulso respiratorio hipxico que se correlaciona con una percepcin disminuida de la disea, sealada por numerosos autores. 5.Elevacin notable de las presiones transpulmonares, en especial durante la inspiracin. 6.Incremento significativo del trabajo respiratorio, llegando al desarrollo de fatiga extrema de los msculos respiratorios y disminucin de la capacidad de generar fuerzas por los msculos accesorios de la inspiracin, cuyas fibras se acortan en longitud. 7.Compromiso del intercambio gaseoso, que llega a ser notable, incluso hasta la insuficiencia respiratoria aguda, agravada muchas veces por disminucin de la respuesta del centro respiratorio.

Etiopatogenia del estado de mal asmtico

El estrechamiento difuso y variable de las vas areas es el origen de todas las alteraciones funcionales que tienen lugar durante el EMA, destacndose la reduccin del flujo espiratorio y un aumento del volumen residual en caso de cierre de las vas areas, con disminucin de la capacidad vital. En su desarrollo entran a jugar numerosos factores; inicialmente puede ser uno slo el factor presupuesto como responsable de la perpetuacin de la CAAB o de las caractersticas de severidad no habituales en el paciente. Un disbalance en la regulacin autonmica del tono de la musculatura lisa y quizs algunos otros mecanismos no bien dilucidados, producen en el EMA los eventos siguientes: 527 1.Contraccin de la musculatura lisa bronquial a estmulos exgenos, de una manera ms fcil e intensa que lo normal, e incluso mayor que la observada en las CAAB habituales. 2.El epitelio bronquial muestra una marcada respuesta inflamatoria mucho mayor que lo normal a toda una gama de agentes agresores capaces de alterar la produccin y liberacin de mediadores qumicos por los mastocitos y otras clulas inflamatorias. 3.Esta destacada inflamacin de las vas areas, trae aparejado un incremento en la permeabilidad del epitelio, facilitando con ello la penetracin de los estmulos nocivos hasta los mastocitos subepiteliales, receptores irritantes y hasta el mismo msculo liso del bronquiolo. 4.A consecuencia de estos eventos, se acenta ms an la HRB, hay liberacin adicional de mediadores qumicos e incremento de la sensibilizacin de los receptores de irritacin. 5.Como resultado del proceso inflamatorio agudo del epitelio se produce exudacin de lquido y protenas que provocaran la proyeccin del epitelio bronquial hacia la luz de las vas areas. 6.Las glndulas productoras de mucus secretan una cantidad mayor que lo normal cuando son estimuladas.

Factores precipitantes del estado de mal asmtico

Entre los factores precipitantes del EMA se destacan 2 fundamentalmente: la exposicin a elevadas cantidades de alergenos y las infecciones virales del tracto respiratorio, alto o bajo; existen otros, como la polucin, exposicin al aire fro y seco, los ejercicios fsicos mantenidos, reacciones asmticas al cido acetilsaliclico y los antiinflamatorios no esteroideos, capaces tambin de determinar cuadros muy severos de crisis agudas de AB. Entre los principales factores precipitantes del EMA estn:448,523,525

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1.Exposicin a gran cantidad de alergenos, sustancias qumicas y otros irritgenos. 2.Infecciones agudas del tracto respiratorio, superior o inferior, o ambas, de etiologa viral fundamentalmente, o por chlamidias. 3.Polucin del aire, humo de cigarro. 4.Exposicin a aire fro y no tan seco de nuestro clima durante los clsicos cambios de clima o nortes de la temporada de invierno. 5.Ejercicios fsicos mantenidos. 6.Medicamentos (penicilina, aspirina, aintiinflamatorios no esteroideos, drogas colinrgicas, -bloqueadores y otros) y vacunas. 7.Supresin brusca de corticosteroides luego de tratamientos prolongados en pacientes esteroides-dependientes o bajo tratamiento a dosis elevadas. 8.Abuso de aerosoles de sustancias parasimpaticomimticas, presurizados o no, con sustancias simpaticomimticas, las cuales pierden eficacia progresivamente. 9.Choques emocionales. 10.Posterior a broncoscopia. 11.Alcoholismo. 12.Pobre control basal de su enfermedad y mal manejo de la crisis inicial o repetida, que llevan al agotamiento fsico, taponamiento de la luz bronquial, hiperventilacin, etctera. 13. Otros factores observados aisladamente han sido: empleo accidental de -bloqueadores, colinrgicos (neostigmina), sedantes de primera generacin, neumotrax, atelectasias, etctera. De ellas, las ms comunes en Cuba son las infecciones agudas previas, en particular, durante las epidemias de afecciones respiratorias de etiologa viral, tanto de las vas areas superiores como inferiores (virus sincitial, adenovirus, virus parainfluenza, rinovirus, etc.), y la exposicin a grandes cantidades de alergenos, cuestin esta ms lgica a inicios de primavera, donde el nmero de pacientes con EMA quizs sea algo menor que durante los meses de invierno, pero es mayor el nmero con CAAB.

que suelen mostrar oscilaciones errticas en sus sntomas que no se corresponden con hechos concretos desencadenantes. En las formas subagudas se destaca que los pacientes con asma crnica con frecuencia no valoran de forma conveniente la importancia de su enfermedad; para ellos estar bien es no estar excesivamente mal y aceptan como normales y sin demasiada trascendencia, aumentos repetidos en sus sntomas respiratorios. Hay que recordar que durante el da los pacientes suelen mejorar, ya que el asma muestra un ritmo circadiano en sus manifestaciones, con tendencia a empeorar durante las primeras horas de la madrugada.54

Historia clnica
Interrogatorio
El primer paso evaluativo resultar de obtener del paciente y de su acompaante, o de uno de ellos, una breve historia donde se recojan elementos que resultaran valiosos no slo para establecer el diagnstico, sino para valorar el pronstico y la conducta a tener frente al EMA que sufre el paciente: 54, 523,534 Antecedentes Numerosos datos, ofrecidos por el propio paciente, nos alertan sobre el diagnstico, la causa precipitante, el pronstico y los factores de riesgo de muerte. Entre estos buscaremos: 1.Historia de episodios similares de EMA, con antecedentes de intubacin, hipercapnia, pneumomediastino o pneumotrax, ingresos en UCI an recibiendo esteroides, con o sin necesidad de ventilacin artificial (con lo cual se aumentan sus posibilidades de sufrir cuadros fatales o cercano a ello). 2.Evento(s) precipitante(s), sin olvidar que un medicamento puede ser responsable. 3.Medicacin habitual y alivio obtenido o no con los broncodilatadores, de los cuales tienen marcada dependencia de empleo por intermedio de aerosoles, tabletas, etc., o si ha recibido aminofilina en grandes cantidades, aunque, no es raro, que lleve varios das en ataque y su automedicacin haya sido totalmente insuficiente. 4.Si ha estado tomando corticosteroides, con que frecuencia, o si an los est recibiendo (en los pacientes que muestran empeoramiento progresivo y prdida de la respuesta a los broncodilatadores, es obligatorio descartar si ha tenido o no, tratamiento corticoideo durante algunos das). 5. Precisar la presencia de enfermedad psiquitrica subyacente, ya que no es rara la coexistencia del AB con manifestaciones psquicas del tipo ansioso-depresivo

Cuadro clnico del estado de mal asmtico

La agudizacin grave del asma puede mostrar 2 formas diferentes de evolucin: una aguda y otra subaguda. En la forma aguda la crisis aparece de forma sbita, en un paciente que aparentemente estaba en situacin estable. Esta forma se puede observar en pacientes que ingieren un preparado antiinflamatorio no esteroideo al que son intolerantes (en el asmtico estn permitidos con fines analgsicos el paracetamol, codena, dextropropoxifeno y otros derivados morfnicos). En otras circunstancias, aparecen de forma epidmica, provocada por factores ambientales desconocidos. En general, ocurren sin motivo aparente, sobre todo en pacientes con asma crnica

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con relativa frecuencia. Ha sido sealado que los asmticos con problemas psquicos tienen mayor riesgo a fallecer, en parte atribuido a que incumplen las recomendaciones y los tratamientos mdicos sistemticamente. 6. Determinar qu otras enfermedades concomitantes padece; por ejemplo, si sufre de enfermedad cardiorrespiratoria dado que una historia de insuficiencia coronaria obliga a evitar emplear epinefrina; la hipertensin arterial, la diabetes mellitus, y el ulcus pptico, obligan a la vigilancia extrema cuando se emplean esteroides. Autovaloracin Se concede enorme importancia a la autovaloracin que haga el paciente sobre la magnitud y progresin de su cuadro actual, que diferencia ntidamente de sus crisis habituales, o se le asemejan a cuadros previos de igual gravedad; igual importancia se da a su apreciacin sobre la respuesta que viene obteniendo de la medicacin habitual; el estado de cansancio, sueo e intranquilidad que dice sufrir; la relacin causa-efecto de la intensidad de su cuadro, que relaciona con algn medicamento utilizado previamente, ambiente no habitual, cambios de temperatura, etc. No puede ser olvidado que los pacientes con historia de cuadros muy cercanos a la muerte, estando incluso en remisin, tienen una respuesta ventilatoria disminuida a la hipoxia y una percepcin disminuida de la disnea o de las alteraciones de intercambio gaseoso.533 Situacin actual de su crisis aguda Los aspectos que se consideran ms relevantes para alertar de la gravedad de su situacin, los cuales permiten conformar el grado de riesgo de muerte que puede presentar el paciente en EMA, pueden obtenerse mediante un interrogatorio dirigido, breve, concreto, sobre:529,534,535 1.Situacin epidemiolgica de la regin en cuanto al incremento de casos de AB coincidiendo, por ejemplo, con cambios climticos, afecciones respiratorias agudas, virales o no. 2.Duracin del cuadro actual a partir del momento en que se produjo un cambio significativo en su estabilidad clnica. 3.Tiempo en acudir a la atencin mdica calificada. 4.Empeoramiento a pesar de un tratamiento ptimo, incluido el empleo de esteroides por va oral. 5.Medicacin recibida y grado de respuesta. Precisar sobreempleo de agonistas 2-adrenrgicos. 6.Referencia de fiebre, agotamiento fsico, dolor torcico en punta de acostado, compromiso del sueo, etctera.

Examen fsico
Desde el punto de vista clnico, el examen fsico nos muestra a un paciente con numerosos sntomas y signos de gran valor que tambin permiten evaluar, en cierta medida, el grado de compromiso vital presente.29,523,524 Inspeccin En general se aprecia un paciente tpicamente ansioso, con signos de deprivacin de sueo; parcial o completamente inmovilizado, con manifestaciones de extrema fatiga o exhausto, significativamente disneico y polipneico (la frecuencia respiratoria alcanza, a veces, valores superiores a 30/min), que le impide acostarse o hablar, y le obliga a estar de pie o sentado en la cama, con sus miembros superiores apoyados a modo de fijar los msculos accesorios de la respiracin que necesita para resolver la tarea de respirar. De hecho la retraccin de esternocleidomastoideos y otros msculos accesorios de la respiracin est presente en pacientes con VEF1 menor de 20 % de lo calculado, o con valores absolutos inferiores a 1L, lo que con frecuencia coincide con la presencia de pulso paradjico. El trax se aprecia hiperinsuflado y en algunos casos se oyen ruidos de sibilancia pulmonar sin necesidad del estetoscopio (hay que recordar que en los casos ms severos pueden volverse menos audibles). Otros presentan gran parte del cortejo descrito pero con toma de la conciencia, a veces profunda.15,529,535 Palpacin Las vibraciones vocales dependern del nivel de insuflacin pulmonar, yendo desde muy aumentadas a extremadamente disminuidas; en los casos avanzados, un aumento de las vibraciones vocales, hace sospechar atelectasias o focos neumnicos; una disminucin presupone neumotrax.535 Percusin Se recogen signos de atrapamiento areo dado por hiperresonancia de todos los campos pulmonares, o en su defecto, signos de interposicin gaseosa (neumotrax) o de condensacin (atelectasias, bloques neumnicos, etc.).527,535,536 Auscultacin Habitualmente nos encontraremos con una florida presencia de estertores roncos y sibilantes en ambos campos; el timbre agudo de los sibilantes hace sospechar severo broncospasmo; sin embargo, este clsico signo se correlaciona pobremente con el grado de limitacin del flujo areo, aunque no siempre que exista obstruccin aparece sibilancia, e incluso, en casos con importante

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compromiso ventilatorio, con marcada disnea, la ausencia de estertores secos e incluso silencio auscultatorio, obliga a considerar el pulmn bloqueado expresin de que la obstruccin de las vas areas alcanza tal magnitud que el volumen de aire que penetra es del todo insuficiente. Si ello coincide con disminucin tambin del murmullo vesicular, la situacin debe considerarse crtica; si la administracin de broncodilatadores se traduce en un incremento de los roncos y sibilantes, el diagnstico quedara confirmado y el pronstico habr mejorado tambin. Los signos de neumona, bronconeumona, cavidades, cuerpo extrao, lesiones endobronquiales, etc., pueden enmascarar la auscultacin, as como los signos de claudicacin del ventrculo izquierdo, asociado a algunos casos. Cuando los sibilantes estn localizados, pueden ser expresin de taponamiento mucoso o atelectasias.527,529,535,537

1.Severa obstruccin de las vas areas inferiores por AB, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, etc. 2.Taponamiento cardiaco. 3.Pericarditis efusiva-constrictiva. 4.Infarto del ventrculo derecho. 5.Shock hipovolmico severo. 6.Raros casos de tromboembolismo pulmonar. Se dice que el pulso paradjico est presente cuando al palpar el pulso sistlico de la arteria radial, apreciamos una disminucin de su intensidad en la inspiracin. Tambin puede ser detectado si monitorizamos la presin del pulso arterial de la arteria radial, observando que es mayor que durante la inspiracin. Con la determinacin de la presin arterial la presencia de pulso paradjico se hace ms objetiva: si se produce una cada de la presin sistlica durante la inspiracin de ms de 10 o 15 mmHg, significa que hay pulso paradjico patolgico, ya que, normalmente, existe una diferencia entre 4 y 10 mmHg; si la cada es superior a 18 mmHg se puede afirmar que existe EMA, si otras causas de pulso paradjico han quedado descartadas, y por ello, hay un estado de real gravedad.523,525 Una modificacin tcnica no invasiva es la siguiente:412 1.Se insufla el manguito del esfigmo manmetro convencional de mercurio a niveles por encima de la presin sistlica supuesta (de 200 a 250 mmHg). 2.Colocamos el estetoscopio sobre la arteria braquial y provocamos la deflacin del manguito lentamente y permanecemos atentos en espera de los ruidos. 3.Se anota el nivel de la presin arterial (A) a la cual los sonidos se oyen por primera vez: si los sonidos de Korotkoff slo son audibles en la fase espiratoria, se confirma el pulso paradjico. 4.Se contina la lenta deflacin hasta que los sonidos comienzan a ser odos continuamente durante la inspiracin y espiracin. Anotamos el valor de esta presin arterial (B): la diferencia entre presin (A) y presin (B) es igual al grado de pulso paradjico. Una ms exacta determinacin del pulso paradjico, exige de la colocacin de una lnea arterial para la medicin invasiva de la tensin arterial. Tales determinaciones del pulso paradjico pueden ser muy difciles en pacientes asmticos fatigados o muy disneicos, con respiracin rpida, incapaces de generar cambios significativos en las presiones pleurales y, por otro lado la ausencia de un pulso paradjico no muy amplio, no siempre permite afirmar que estamos frente a un ataque ligero. Tambin es muy difcil detectarlo en pacientes con hipotensin profunda, o en presencia de arritmias cardiacas. A su vez puede estar ausente en las circunstancias siguientes:412 1.Insuficiencia artica. 2.Defecto del septum auricular.

Otros signos del estado de mal asmtico

Pulso paradjico Existen otros signos no menos relevantes que los sealados; por ejemplo, uno de los elementos ms valiosos para poder evaluar la severidad de la obstruccin bronquial es tratar de determinar la presencia y magnitud del pulso paradjico, que comienza a generarse cuando, durante la espiracin forzada, las elevadas presiones positivas en el trax disminuyen el retorno sanguneo al corazn derecho, a lo que se opone el incremento del flujo sanguneo durante los vigorosos esfuerzos inspiratorios contra la obstruccin de las vas areas, lo cual aumenta el llenado del ventrculo derecho (VD) tempranamente y puede desviar el tabique interventricular contra el ventrculo izquierdo (VI), cambio que determina una disfuncin diastlica y un llenado incompleto de estas cmaras. Elevadas presiones pleurales negativas pueden afectar directamente el vaciamiento del VI por incremento de su poscarga, y la gran hiperinsuflacin del pulmn provoca compresin cardiaca, limitando su llenado. Estas variaciones permiten definir el pulso paradjico como la diferencia entre la presin arterial sistlica mxima y sistlica mnima durante el ciclo respiratorio, o ms sencillamente, la cada de la presin arterial sistlica durante la inspiracin, y como expresin de una capacidad funcional residual (CFR) muy elevada, as como una severa obstruccin de las vas areas con atrapamiento de aire, siendo un signo de agudizacin grave.527,533 El pulso paradjico no representa un signo patognomnico del EMA, porque existen otras causas, pero s un representante de una disminucin significativa del retorno venoso al lado derecho del corazn. Entre las numerosas causas de pulso paradjico, estn:412

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3.Fallo severo del ventrculo izquierdo. 4.Estado de hipervolemia (uremia). 5.Taponamiento restringido al ventrculo derecho. Diaforesis La presencia de diaforesis es un signo valioso que acompaa al paciente con EMA. Se relaciona con valores bajos del FEM. Si est presente mientras el paciente se encuentra en posicin levantada, expresa una severa obstruccin de las vas areas. La ausencia de este signo en posicin acostada representa un buen signo pronstico inicial. Se seala que cuando un paciente est diafortico, con toma del sensorio, imposibilidad de hablar y empleo de los msculos accesorios, se dice que est presente la forma clnica ms severa del EMA.537 Hipoxia e hipercapnia Tambin pueden estar presentes signos de hipoxia e hipercapnia, por ejemplo, cianosis de las mucosas (cuando se observa perifrica es un signo de hipoxemia grave), hipotensin, hipertensin, arritmias cardiacas, trastornos de la conciencia, etc.; tales signos caracterizan la gravedad del cuadro aunque, lamentablemente, su aparicin es tarda e inconstante, y su ausencia no niega la gravedad del ataque. Alteraciones electrocardiogrficas La posibilidad de monitorizar la actividad elctrica del corazn va electrocardiograma (ECG) o monitor, permite precisar alteraciones tales como: onda P pulmonar, taquicardia supraventricular, signos de compromiso de cavidades derecha, eje elctrico a la derecha, evidencia de hipertrofia del VD, signos que hacen suponer hipertensin pulmonar aguda reversible, insuficiencia de VD o compresin cardiaca por hiperinsuflacin pulmonar. La frecuencia cardiaca es superior a 120/min y mejora en relacin con una buena respuesta teraputica, aunque puede ser enmascarada por el efecto cronotrpico positivo de los broncodilatadores o las condiciones hemodinmicas previas; se trata de una taquicardia sinusal. En la fase de riesgo vital existe bradicardia, signo de mal pronstico. Los pacientes de mayor edad que sufren EMA tienen un alto riesgo de disbalance entre el aporte de oxgeno al miocardio y las demandas cuando concomita con enfermedad coronaria. La disminucin de las presiones intratorcicas aumenta la precarga del VI con una posible cada del flujo coronario, determinando signos electrocardiogrficos de isquemia miocrdica. Tambin las altas dosis de -agonistas, aminofilina y la hipoxemia, pueden afectar negativamente este balance. Las arritmias supraventriculares no son raras, incluso los extrasstoles ventriculares (sobre todo en pacientes ancianos).527,533

Otros signos relacionados con el estado de mal asmtico y sus complicaciones Tambin pueden estar presentes, de forma coincidente, sntomas y signos de complicaciones del EMA, algunas de estas realmente graves. Estas complicaciones obligan; por ejemplo, al examen del cuello y la cabeza tratando de detectar signos de barotrauma y obstruccin de las vas areas superiores. La desviacin de la trquea, sonidos respiratorios diferentes, un crujido mediastinal y el enfisema subcutneo sugieren neumomediastino o neumotrax. Un resumen de las principales complicaciones, es el siguiente:533 1.Neumotrax. 2.Penumomediastino. 3.Enfisema subcutneo. 4.Neumopericardio. 5.Infarto del miocardio. 6.Taponamiento mucoso. 7.Atelectasias. 8.Toxicidad por aminofilina. 9.Miopata esteroidea. 10.Acidosis lctica. 11.Dao cerebral anxico. 12.Trastornos electrolticos (hipopotasemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia).

Diagnstico del estado de mal asmtico

Los elementos que permiten, desde el punto de vista clnico, categorizar que nos encontramos en presencia de un severo ataque de asma son toda una serie de sntomas y signos clnicos que se agrupan de la forma siguiente:15 1.Respiratorios: a) Incremento de la sibilancia. b) Falta de aire severa, que impide al paciente terminar una frase completa en una sola respiracin o levantarse de una silla o de la cama o tener que adoptar una posicin en el lecho levantada, casi sentada. Se describe como hambre de aire. c) Jadeo audible. d) Respiracin laboriosa evidente (msculos accesorios, retracciones costales o tiraje). e) Frecuencia respiratoria mayor de 25/min. f) Tos inefectiva. g) Trax hiperinflado o quieto (IV estadio). h) Signos de barotrauma (neumotrax, neumomediastino, enfisema subcutneo). i) FEM < 40 % del mejor resultado obtenido si es conocido el dato (< 200 L/min si el mejor obtenible no se conoce; si es < 120 hay amenaza vital). Cada de la VEF1. 2.Cardiopulmonares: a) Diaforesis con o sin deshidratacin. b) Taquicardia persistente > 110 o 120 latidos/min.

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c) Cada de la presin sistlica en inspiracin mayor de 10 o 15 mmHg (pulso paradjico). Si es > 18 hay amenaza vital. d) Cianosis central. e) Hipotensin arterial. f) Trastornos en el ECG (P pulmonale, taquicardia supraventricular, eje a la derecha, hipertrofia del VD, isquemia miocrdica, arritmia supra y ventricular). 3.Neurolgicos: a) Irritabilidad. b) Intranquilidad. c) Fatiga. d) Estupor. e) Coma (en estadios avanzados). Por ltimo otra forma de diagnosticar la presencia de EMA puede ser tomando en consideracin numerosos elementos clnicos, hemogasomtricos y otras mediciones como la respuesta teraputica y la determinacin del FEM. No olvidar el diagnstico diferencial obligado por muy evidente que parezca el cuadro de EMA, destacndose la isquemia miocrdica, la insuficiencia cardiaca congestiva, la obstruccin de las vas areas superiores, los cuerpos extraos en vas areas, el tromboembolismo pulmonar y cuadros derivados de complicaciones del asma, como el barotrauma y la neumona (cuadro 38).527

VEF1 > 60 %. De ah que se considere que esta clasificacin tiene una sensibilidad escasa y por ello, haya sido desechada (cuadro 39).523, 528,538

Cuadro 39
Estadios de severidad del estado de mal asmtico Grado
I II III IV

PaO2 (mmHg)
De 65 a 80 De 55 a 65* De 45 a 55** < 45**

PaCO2 (mmHg)
De 36 a 44 < 35 40 > 45

VEF1 (L)

pH

> 2 7,40 1 a 2 > 7,45 < 1 7,40 < 1 < 7,35

(*) Depende de la respuesta a la oxigenoterapia (**) Se supone bajo oxigenoterapia.

Es importante intentar clasificar la severidad y riesgo de empeoramiento del paciente en EMA luego de establecer su diagnstico. Para ello, generalmente, recurrimos al anlisis de numerosos factores; por ejemplo: 1.Historia clnica, y resultados del examen fsico. 2.Obstruccin del flujo areo. 3.Respuesta al tratamiento inicial. 4.Determinacin de los gases sanguneos. 5.Estudios radiolgicos. Por ello, una de las clasificaciones ms completas y ms utilizadas es la del Consenso Internacional que se apoya en parte de los parmetros sealados (clnicos, gasomtricos y espiromtricos) (cuadro 40).538

Cuadro 38
Diagnstico integral de estado de mal asmtico Aspectos
Evolucin postratamiento Disnea Msculos accesorios Frecuencia cardiaca Frecuencia respiratoria Pulso paradjico PaCO2 VEF1

Resultados
Empeoramiento Impide el sueo En funcionamiento > 120/min > 30/min > 18 mmHg Elevada y en aumento < 1 L/s

Cuadro 40
Clasificacin de la gravedad del estado de mal asmtico Aspecto
Disnea Msculos accesorios Pulso paradjico Sibilancias Frecuencia cardiaca Frecuencia respiratoria PaO2 PaCO2 VEF1/CVF

Leve
Al caminar No < 10 mmHg Moderada < 100/min

Moderada
Al hablar S De 10 a 25 mmHg Intensas De 100 a 120/min Aumentada > 60 mmHg < 45 mmHg 50 a 70 % (De 150 a 300 L/min)

Grave
En reposo S > 25 mmHg Intensas > 120/min

Clasificacin de la gravedad del estado de mal asmtico

Durante mucho tiempo se emple la clasificacin de Bocles que estada la gravedad del estado de mal asmtico en 4 estadios combinando resultados de la gasometra y flujometra. Es justo recordarla por la aceptacin generalizada que tuvo y porque uno de los elementos que la sustentan es la evaluacin clnica. Se le seala una mala relacin entre los signos clnicos y la real funcin pulmonar, teniendo en cuenta que cuando estos han mejorado lo suficiente como para dar de alta al enfermo, an la VEF1 no es superior a 60 %. Otro ejemplo es la presencia de msculos espiratorios accesorios contrados, sudacin y presencia de pulso paradjico superior a 25 mmHg como signos especficos de asma grave, con valores de

Aumentada Normal < 45 mmHg > 70 % (300 L/min)

> 30/min < 60 mmHg > 45 mmHg < 50 % (< 150 L/ min)

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Factores de riesgo de muerte

En el EMA hay numerosos factores que deben ser tenidos en cuenta por situaciones cercanas a la muerte o la muerte misma. Entre los factores de riesgo de muerte por EMA se destacan:26,539 1.Historia de crisis asmticas severas: a) Historia previa de crisis asmticas severas y sbitas. b) Intubacin endotraqueal previa por crisis asmtica. c) Ingreso previo por crisis asmtica en cuidados intensivos. 2.Ingresos por crisis asmticas o visitas al cuerpo de guardia: a) Ms de 2 ingresos en el pasado ao. b) Ms de 3 visitas al cuerpo de guardia en el pasado ao. c) Ingreso o visita al cuerpo de guardia el pasado mes. 3.Uso de 2-agonistas y esteroides por va oral: a) Empleo de ms de 2 canistras por mes de un 2-agonista de corta accin. b) Uso habitual de esteroides por va oral o destete reciente de un ciclo esteroideo. 4.Problemas de salud agravantes: a) Comorbilidad (enfermedad cardiovascular o pulmonar obstructiva crnica). b) Graves enfermedades psiquitricas (depresin y otros, o problemas sicosociales). c) Uso ilcito de drogas. 5.Otros factores: a) Pobre percepcin de la obstruccin al flujo areo o su severidad. b) Sensible a Alternaria (hongo en el exterior). c) Bajo status socioeconmico y residencia urbana.

Investigaciones
Numerosas investigaciones se hacen necesarias en el EMA en aras de precisar con exactitud las magnitudes de gravedad, presencia de complicaciones, as como finalmente orientar la conducta teraputica y establecer un pronstico aproximado. Los principales estudios son: 1.Investigaciones de Laboratorio Clnico. 2.Estudios radiolgicos. 3.Estudios fisiolgicos.

Investigaciones de laboratorio clnico

Desde el punto de las investigaciones en el laboratorio clnico, la determinacin de la hemoglobina y el hematcrito, as como del leucograma y recuento de clulas jvenes, pueden expresar el grado de hidratacin, signos de infeccin bacteriana o viral; la eosinofilia servir para el diagnstico diferencial. La realizacin de glicemias es obligada teniendo en cuenta el empleo de

esteroides, an cuando carezca de antecedentes de diabetes mellitus; debemos determinar los niveles de creatinina y de electrlitos en sangre para sentar las bases del tratamiento con el menor riesgo posible de complicaciones. En el orden prctico la utilidad e indicacin de la gasometra arterial queda bastante restringida a aquellos pacientes con compromiso funcional respiratorio importante, mala respuesta teraputica o cuando sospechemos alguna patologa aadida. En el EMA se dan todas estas condicionales. El estudio hemogasomtrico orienta en direccin a una disminucin de la PaO2 y SaO2 y tambin, y sera lo ms importante, en el sentido de determinar la adecuada eficiencia de la ventilacin pulmonar (nivel de PaCO2). Por ello, uno de los primeros pasos a dar (si no el primero) es tomar una muestra de sangre arterial para el estudio de gases coincidiendo con el momento en que se le est interrogando. Los resultados, a pocos minutos, permitirn clasificar el grado de severidad del ataque y sern la gua para el tratamiento; tal utilidad nos indica la conveniencia de repetirlas peridicamente. La presencia actual de los monitores de O2, restringen la indicacin de estas pruebas invasivas, ya que con una saturacin por encima 92 % excluye la prctica de realizada.538 Se destaca que en el EMA en el estadio inicial o grado I, la PaO2 y la PaCO2 pueden estar reducidas o normales; ya en el estadio o grado II existe un ensanchamiento de la diferencia de oxigenacin alveolo-arterial (DA-aO2) y una ligera hipoxemia como resultado, probablemente, de una disociacin de la relacin ventilacin/perfusin ms que por una hipoventilacin, ya que en este estadio el paciente realmente hiperventila reduciendo la PaCO2 y causando alcalosis respiratoria aguda con elevacin del pH. En el estadio o grado III la limitacin del flujo areo se presenta mucho ms marcadamente, el paciente trabaja mucho para respirar y la fatiga de los msculos respiratorios es inminente, la ventilacin alveolar puede reducirse y la PaCO2 se eleva hasta la normalidad (falsa normalidad, ya que este signo representa que el estado del paciente ms que significar una mejora, muestra expresin de empeoramiento). En conclusin, la existencia de valores normales de PaCO2 en presencia de hipoxia severa, representa un estadio avanzado, alcanzado luego de haber sufrido un severo compromiso del parnquima pulmonar; por tanto, su aumento o disminucin dependern de varios factores, situacin hacia la que convergen sus resultados en pocos minutos u horas, obligando a estar ms expectantes an ante la necesidad de una intubacin inmediata o la intensificacin de las medidas teraputicas en el sentido de evitarlo. A partir de este punto, si la evolucin contina siendo desfavorable, la PaCO2 comenzar a elevarse rpidamente en cualquier momento, la hipoxemia es muy evidente y depende de la respuesta a la oxigenoterapia

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que est recibiendo. En este estadio debe repetirse la gasometra nuevamente y mientras llega el resultado hay que disponer todo lo concerniente para una potencial intubacin y ventilacin artificial. Si el resultado de la gasometra muestra una elevacin ntida de la PaCO2 con cada del pH (acidosis), incremento de la hipoxia y deterioro del estado fsico y signos vitales compatibles, se impone aceptar que se encuentra en estadio o grado IV y que sufre ya en esos momentos insuficiencia ventilatoria aguda.448,523-525 Queremos llamar la atencin respecto a un posible resultado de una PaCO2 elevada. Ello debe ser considerado expresin de una muy severa obstruccin de las vas areas y se correlaciona con una VEF1 de slo 15 % de lo calculado; a su vez, una VEF1 mayor de 1L, permite predecir la ausencia de hipercapnia. Hay que enfatizar que en el paciente asmtico los valores absolutos de PaCO2, no deben ser empleados como criterio nico de aplicar ventilacin artificial mecnica si an contamos con una tos vigorosa y expectoracin til, lo cual nos permite aspirar a que el paciente elimine grandes volmenes de secreciones acumuladas con lo cual se producir un rpido retorno de la PaCO2 a limites normales; de ah la importancia de evitar que se agote el paciente y de no emplear sedantes. Otros aspectos que podemos determinar a travs de la hemogasometra arterial es el estado cido-base del paciente. En los primeros estadios existe alcalosis respiratoria y si se mantiene por horas o das, puede surgir una retencin renal de bicarbonato, la cual puede expresarse tardamente como una acidosis metablica no anin gap. La acidosis lctica en estos pacientes es causa frecuente de la elevacin del anin gap y al parecer es consecuencia, fundamentalmente, del empleo parenteral de agonistas -adrenrgicos, ya que se resuelve cuando estos medicamentos son suspendidos; otras posibilidades se relacionan con el trabajo respiratorio aumentado lo que provoca un metabolismo aerobio, hipoxia tisular, alcalosis intracelular; tambin est la disminucin del aclaramiento heptico del lactato derivado de cierta congestin pasiva del hgado por establecimiento de altas presiones intratorcicas.

Estudios microbiolgicos
Aunque, en sentido de diagnstico inicial, los estudios microbiolgicos de esputos no influyen de manera determinante, la presencia de grmenes en las coloraciones de Gram, orientan hacia la estimacin de unos de los principales factores desencadenantes del EMA, la infeccin bacteriana de las vas areas, superiores o inferiores.

Estudios fisiolgicos
Con la determinacin a pie de cama (de contar con el equipo) de la VEF1 o los niveles del FEM, se logra tener una buena correlacin entre estos datos y la severidad de la obstruccin bronquial. La espirometra permite objetivar su cuadro y, por tanto, apoyar de manera inequvoca la conducta a seguir. En el EMA, producto de su aspecto ms destacable desde el punto de vista patofisiolgico, la obstruccin al flujo de aire, todas las pruebas que evalen el flujo areo espiratorio deben estar considerablemente reducidas:523,524 1.Capacidad vital forzada: Definida como la mxima cantidad de aire expulsada forzadamente de los pulmones despus de una inspiracin mxima, en el EMA es menor de 1 L. 2.Volumen espiratorio forzado en el primer segundo: El volumen espirado forzadamente en 1 s posterior a una inspiracin mxima en el EMA es menor de 0,6 L. 3.Relacin volumen espiratorio forzado/capacidad vital forzada: Esta relacin permite valorar el grado de obstruccin de las vas areas en trminos de porcentaje. En los pacientes sin enfermedad pulmonar previa, la relacin VEF1/CVF es mayor 70 %; una relacin entre 60 y 70 % indica una ligera obstruccin, siendo moderada aquella con valores entre 45 y 59 %. Por debajo 45 % refleja una severa enfermedad obstructiva. En las enfermedades pulmonares con componente restrictivo se produce una reduccin proporcional, tanto del VEF1 como del CVF, de manera que la relacin entre ambos puede mantenerse normal. Al existir una cada de ambos parmetros, la relacin entre estos se mantiene prximo a lo normal a pesar de la grave obstruccin de las vas areas. El grado de obstruccin bronquial en el EMA vara frecuentemente en corto tiempo y hace necesario, por ello, realiza tales determinaciones de forma seriada para poder establecer con certeza la severidad del cuadro. Una mejora en los numerosos alveolos que no se ventilan adecuadamente, ya sea por disminucin del broncospasmo y desobstruccin mucosa, o uno de ellos, elevar rpidamente los valores correspondientes y al unsono la mejora clnica.

Estudios radiolgicos
En los estadios iniciales, los estudios radiolgicos, al igual que la determinacin de gases en sangre, alcanzan menor importancia. En estadios avanzados pueden detectarse signos importantsimos como la hiperinsuflacin pulmonar, neumotrax, neumomediastino, enfisema subcutneo, elementos de inflamacin pulmonar por neumona, bronconeumonia, signos de insuficiencia cardiaca, etc. A raz de abordar el estudio de las CAAB nos referimos a los resultados muy avanzados del empleo de la tomografa axial computarizada de alta resolucin.523

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Criterio de ingreso en cuidados intensivos

La respuesta temprana al tratamiento impuesto en el cuerpo de guardia, luego de una observacin mnima de 30 min despus de la ltima dosis del b-agonista, es el elemento predictivo ms importante de la evolucin del EMA, considerndose buena en trminos de una menor dificultad respiratoria y una mejor auscultacin pulmonar, y hace suponer que su ingreso puede ser en cuidados intermedios o una sala general. Por el contrario, todo paciente asmtico que est sufriendo un severo ataque y no resuelve con las medidas habituales, es tributario de ingresar en cuidados intensivos para yugular, lo antes posible, los eventos secuenciales que determinan su fisiopatogenia y que, irremediablemente en la mayor parte de los casos, conducirn al establecimiento de insuficiencia respiratoria aguda con necesidad ineludible de ventilacin artificial. Apoyan esta decisin los criterios de flexibilidad mxima de ingreso que debe siempre imperar en estas unidades. Sin embargo, se enfatiza en los aspectos siguientes que, de estar presentes simultneamente, harn obligado el ingreso de estos pacientes directo en cuidados intensivos para su tratamiento y vigilancia continua:59 1.Antecedentes: a) Referencia por el paciente y sus familiares, o uno de ellos, de la gravedad de su ataque actual, con antecedentes de episodios que han hecho necesario su ingreso previo en una unidad de cuidados intensivos, con ventilacin artificial mecnica o no. b) Paciente que ha empeorado a pesar de haber tomado corticosteroides por va oral antes de concurrir al cuerpo de guardia. c) Por ltimo, ya sea porque estn presentes signos inequvocos clnicos, hemogasomtricos y mecnicos de insuficiencia respiratoria aguda, o por sospechas de que lo est (con menor rigor por carencia de algn estudio complementario), o se calcule que en corto plazo pueda estarlo, o porque en otro nivel asistencial de la Institucin no sea posible brindarle la atencin y observacin bsica necesarios a su actual estado de compromiso, debe considerarse prudente su ingreso en unidades de atencin al grave. 2.Signos cardiovasculares: a) Taquicardia mayor de 120/min. b) Pulso paradjico evidente. c) Presencia de diaforesis, an en posicin sentada. 3.Signos respiratorios: a) Empleo de los msculos accesorios de la respiracin. b) Polipnea mayor de 30/min. c) Disnea moderada a severa. d) Tos dbil, escasa e improductiva. e) Sibilancia audible con o sin ayuda del estetscopo, en cantidades moderadas a severas.

4.Signos neurolgicos: a) Signos de agotamiento fsico. b) Tendencia al sueo o perodos de intranquilidad alternando con otros de sospechosa quietud. 5.Resultados gasomtricos: a) Alteraciones compatibles con estadio III o IV de la clasificacin de Bocles, o en estadio II, pero con algunos de los agravantes ya mencionados. 6.Alteraciones funcionales: a) VEF1 700 mL y FEM 100 L/min en caso de que fuera posible realizarlas. 7.Complicaciones presentes: a) Arritmias supraventriculares, P pulmonar y sobrecarga de ventrculo derecho. b) Neumotrax, neumomediastino. c) Signos de atelectasia y condensacin neumnica, o uno de estos.

Tratamiento del estado de mal asmtico

El tratamiento del EMA en el cuerpo de guardia y en cuidados intensivos o Intermedios ha de cumplir 2 grandes objetivos: 1.Evitar el agravamiento evolutivo (incluso la muerte). 2.Revertir el ataque con la mayor eficiencia y prontitud posible. Desde el punto de vista de la estrategia general que se debe desarrollar para el control del ataque actual, y con el propsito de dirigirlo a resolver los aspectos bsicos fisiopatognicos del EMA se deben dar los pasos siguientes: 1.Medidas generales: a) Determinar causas de mala evolucin. b) Control de factores de broncoconstriccin. c) Suprimir los factores productores de inflamacin. 2.Tratamiento medicamentoso: a) Correccin de la hipoxia. b) Control del edema de la mucosa. c) Supresin del broncospasmo. 3.Restitucin de eficiencia ventilatoria. 4.Correccin de alteraciones gaseosas determinadas (incluye valorar ventilacin artificial). 5.Solucin de las secreciones. 6.Medidas de soporte (fisioterapia). 7.Solucionar procesos asociados y complicaciones presentes. 8.Apoyo psicolgico. 9.Educacin del paciente.

Medidas generales
Existe un grupo de pacientes asmticos que son difciles de controlar, con independencia del tratamiento intensivo con altas dosis de corticosteroides inhalados

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o, incluso, con el tratamiento de esteroides por va oral. Por ello es importante, en primer lugar, revisar las posibles causas de esta mala evolucin antes de considerar un tratamiento farmacolgico ms intenso. Paralelamente se canaliza una vena, y con frecuencia se debe producir el abordaje venoso profundo por las necesidades de rehidratacin y la administracin de medicamentos farmacoactivos vitales.523 Se continua monitorizando el paciente con hemogasometras peridicas, que mucho ayudan a evaluar la respuesta teraputica y a la vez es necesario tener preparado los medios para una rpida intubacin endotraqueal, as como el inicio de la ventilacin artificial mecnica si fuera necesario, y se trata de identificar los factores broncoconstrictores y proinflamatorios para su control y supresin.448,523

Tratamiento medicamentoso
Oxigenoterapia Todos los pacientes en EMA sufren hipoxia en un grado mayor o menor, fundamentalmente, por la mala relacin ventilacin/perfusin derivada, entre otras causas, de la obstruccin de las vas areas perifricas, el mucus y la broncoconstriccin. Es bueno sealar que la presencia de cortocircuitos pulmonares verdaderos slo est presente en 1,5 % del total del flujo sanguneo pulmonar, por lo que la correccin de la hipoxemia requiere de un modesto enriquecimiento del oxgeno inspirado. Por ello, la primera medida teraputica es la administracin de oxgeno inmediatamente que se tome muestra para hemogasometra, seguido del empleo de los broncodilatadores, con lo cual podremos resolver, en muchos casos, la hipoxemia y con ello entregar el suficiente oxgeno a los tejidos vitales. No podemos olvidar que los beneficios de la oxigenoterapia comprenden un aumento en la entrega de O2 a los tejidos perifricos (incluyendo los msculos respiratorios), reversin de la vasoconstriccin pulmonar por hipoxia e influye en la broncodilatacin de las vas areas. Tambin protege contra el modesto descenso de la PaO2, visto con frecuencia, luego de la broncodilatacin aguda que se logra con los medicamentos apropiados y que son capaces, en alguna medida, de agravar transitoriamente la hipoxemia al provocar vasodilatacin pulmonar y elevar el flujo sanguneo a las unidades con un bajo VA/q.533 Se emplea O2 humidificado, a un flujo de 1 a 4 L/min, usando el catter nasal de oxgeno, multiperforado, tributario de una buena implantacin, o su variante, el puntero nasal, ms tolerado, pero menos confiable, o la mascarilla facial tipo Venturi (aunque algunos pacientes disneicos pueden desarrollar sensacin de claustrofobia) ajustando la FIO2 a los valores de la PaO2, tratando de mantener la concentracin ms baja posible para obtener

valores de O2 en sangre superiores a 70 mmHg y vigilando siempre que la relacin PaO2/FIO2 sea mayor de 350, con el suficiente nivel de confort para el paciente. Esto significa con frecuencia emplear FIO2 superiores 35 %. Es bueno aclarar que la oxigenoterapia en los pacientes asmticos no se acompaa, habitualmente, de supresin del estmulo que la hipoxia representa para el centro respiratorio, por lo cual la administracin rutinaria de un suplemento de O2 a bajo flujo representa una prctica completamente segura, salvo que al disponer de oxmetro de pulso se precise un nivel normal de SaO 2. Una hipoxemia refractaria es rara y obliga a investigar la presencia de condiciones patolgicas determinantes como neumona, broncoaspiracin, atelectasias aguda lobar, barotrauma, etc.533,538 Una modalidad de oxigenoterapia es la aplicacin de una nube de O2 y agua, empleando un sistema Mark-4 (frasco lavador con agua destilada estril y flujo directo de oxgeno, con la desventaja de no poder calentar esta atmsfera) o empleando un humidificador de cascada con termostato; esta tcnica favorece, adems, la licuacin de las secreciones, pero puede incrementar el trabajo respiratorio, cuestin a tener en cuenta si se representan signos de fatiga muscular. 523-525 Oxgeno y helio (heliox) Aunque empleado en el tratamiento del EMA desde la dcada de 1930, no es hasta muy reciente que se recomienda el empleo sistemtico de una mezcla de O2 (20; 30 o 40 %) y helio (60; 70 u 80 %) conocida como heliox que, por su menor densidad (1/3 de la del aire) hace que disminuyan las resistencias de las vas areas (hasta 49 %) con lo que se puede reducir la hiperinflacin pulmonar (frecuentemente observada durante las CAAB) al convertir el flujo turbulento en flujo laminar, facilitando el paso de los gases a travs de las vas areas estrechadas (incremento del FEM en casi 50 %), tiende a disminuir el trabajo respiratorio, mejora o retrasa la fatiga muscular y previene o mejora la acidosis respiratoria, especialmente en aquellas cuadros de pocas horas de evolucin. Una observacin interesante es la importante cada de los niveles del pulso paradjico y de la presin pico (P1) luego de su empleo, con lo cual, las manifestaciones de disnea mejoran de manera dramtica. Su limitacin est dada, porque los efectos se obtienen slo mientras se respira el gas y, en aquellos pacientes que requieren altas concentraciones de O2, no debe ser utilizado.538,540,541 Corticosteroides El control de la respuesta inflamatoria, el edema de la pared bronquial y la reduccin de las secreciones bronquiales exigen del empleo de los antiinflamatorios, sin olvidar que estos medicamentos potencian los efectos de los agonistas 2-adrenrgicos sobre la relajacin del msculo liso bronquial, y disminuyen la taquifilaxia de

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estas drogas. Estos medicamentos tienen una accin antiinflamatoria marcada, sobre todo cuando el agente desencadenante del EMA es mecnico, qumico o inmunolgico. Los corticosteroides son los principales esteroides que se emplean para controlar estos vitales aspectos. Debe ser un criterio teraputico el que todos los pacientes hospitalizados por CAAB reciban tratamiento corticoide.5 Otro buen criterio de empleo inmediato es cuando el paciente muestra un severo grado de obstruccin al flujo de aire expresado por VEF1 < 40 % de lo calculado. En los cuadros ms graves los esteroides deben ser empleados tempranamente, paralelo a los -adrenrgicos y la aminofilina, salvo una contraindicacin mayor presente como lcera sangrante o una severa infeccin. Este criterio se relaciona con la deteccin de que el tratamiento habitual ha fallado en controlar la crisis aguda grave. La inmediatez de empleo se basa en los trabajos que han demostrado claramente que uno demora en su indicacin determina una elevacin significativa de la tasa de pacientes que requiere ventilacin artificial mecnica e incluso, se seala que un inicio retardado provoca incremento en la letalidad. Tambin exigen este criterio el mecanismo de accin de estos medicamentos que requieren de la interaccin con los receptores esteroideos intracelulares y de la sntesis de las protenas, lo cual demanda un tiempo; esto determina que sus efectos beneficiosos no se pueden observar de inmediato, ya que siempre se producir una demora de varias horas en el comienzo de la accin de los corticosteroides. Por todo ello, hoy da es sealado por los autores que su empleo a tiempo, a dosis relativamente altas, por corto tiempo, puede ayudar a prevenir la progresin de la enfermedad y lograr una mejora clnica ms rpida. Tambin se ha sealado a su favor la disminucin de los ndices de ingreso y los de recadas a corto plazo. En general es incuestionable su empleo en las circunstancias siguientes:538 1.Falta de respuesta a los b2-adrenrgicos o signos de taquifilaxia a estos medicamentos. 2.Cuando el agente desencadenante del EMA es qumico, inmunolgico o mecnico. 3.Presencia de un severo grado de obstruccin al flujo de aire expresado por VEF1 < 40 % de lo calculado. 4.Asmticos que tengan necesidad de ingresar por crisis aguda de AB. 5.Pacientes con PaCO2 en lmites altos normales o francamente elevados. 6.Pacientes que tienen historia de utilizar esteroides con sistematicidad (esteroide-dependiente), o con cierta regularidad. 7.Pacientes en EMA que, por todas las condicionales expuestas anteriormente, necesitan de asistencia ventilatoria.

Productos y dosis recomendadas Entre los productos y dosis recomendadas estn las siguientes: 1. Glucocorticoides: a) 6-metilprednisolona (bulbos de 125 y 500 mg): Para los pacientes con sospecha de EMA en medio extrahospitalario an se recomiendan dosis de 60 mg por va oral. En los candidatos a ingreso o ingresados: Bolo inicial: De 2 a 4 mg/kg, por va intravenosa, en 10 min. Continuar con: 60 o 125, hasta 250 mg (1 o 2 mg/kg) cada 6 h, por va intravenosa o en infusin, por 2 o 3 das (los pacientes con ms severo compromiso requieren dosis mayores, lo cual es aparentemente bien tolerado). Mantenimiento: Se pasa a la va oral, a la mitad de la dosis total empleada por da por va parenteral; si el tratamiento dura unos 10 das, no es necesario hacer una pauta descendente por supresin del eje corticoadrenal, aunque puede ser til hacerla para evitar recadas, y disminuir a razn de 20 a 30 mg por da. Se ha visto que los pacientes que recibieron dosis medianas y altas responden con un incremento de la VEF1 en 1 a 1,5 das.5 b) Hidrocortisona (bulbos de 100 mg): Una forma de tratamiento alternativo, tanto para nios como para adultos, es administrar la hidrocortisona, recordando que es mucho menos cara que la 6-metilprednisolona y que posee un gran efecto mineralocorticoideo. Las dosis que se recomiendan son: 26,541,542 Bolo inicial: 4 o 5, hasta 15 mg/kg, por va intravenosa (unos 100 a 400 mg), en 10 min. Continuar con: De 2 a 4 mg/kg cada 4 a 6 h, o 0,5 a 2 mg/kg/h en 24 h. La mayora de los trabajos considera que la cantidad diaria mnima es de 14 mg/kg, es decir unos 600 a 900 mg/da (equivalente a 150 a 225 mg de prednisona, o 120 a 180 mg de 6-metilprednisolona). Debe mantenerse este tratamiento por no menos de 36 a 48 h antes de pasar a la va oral con otro esteroide.448,523,525,538 c) Prednisolona (bulbos de 60 mg): Dosis equivalente a la hidrocortisona: Dividir entre 20 la dosis de esta ltima y multiplicar el resultado por 5, que ser el total de miligramos de prednisolona a emplear por va intravenosa. Dosis equivalente a 6-metilprednisolona: Dividir entre 4 la dosis de esta ltima y el resultado se multplica por 5, que ser el total de miligramos de prednisolona a emplear por va intravenosa.

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Todos los autores estn de acuerdo en que este tratamiento debe mantenerse no menos de 48 h y mediante la evaluacin integral del paciente y la monitorizacin diaria de la espirometra, precisar la existencia de una evidente recuperacin clnica (reduccin del jadeo y signos fsicos menos severos de AB) para decidir pasar a la va oral con: d) Prednisona (tabletas de 5, 10 y 20 mg): Inicio: 0,5 a 1,0 mg/kg. Seguir con: De 60 a 80 (hasta 120 o 160 mg/da en 1 a 2 dosis, por 36 a 48 h y comenzar a reducir hasta su supresin al cabo de 7 a 14 das. Los efectos colaterales de la prednisona con este rgimen son escasos, y los beneficios, son grandes. La disminucin progresiva de esta dosis puede ser apoyada por una cada del conteo total de eosinfilos a menos de 100 mm3 como un buen indicador del correcto nivel en sangre de corticosteroides. Durante esta etapa, y fundamentalmente al alta se recomienda continuar su empleo asociado al glucocorticoides inhalables; por ejemplo 800 mg/da de beclometasona o equivalente, durante unos 7 das ms, para evitar confusin de cundo reiniciar este tratamiento en pacientes que estn en fase de reduccin del esteroide por va oral. 2.Broncodilatadores: Si bien en el EMA lo caracterstico es su relativa resistencia a la teraputica broncodilatadora, esto no es la regla. Dos grupos de medicamentos son empleados para los fines de controlar el broncospasmo, uno es el de los -adrenrgicos y el otro, el de las teofilinas y sus derivados. Agonistas 2-adrenrgicos en el estado de mal asmtico Desde hace algunos aos estos medicamentos son los de eleccin en el tratamiento broncodilatador del EMA, tanto por su eficacia como por su rapidez de accin. Actan an en presencia de taquipnea significante, taquicardia y disnea y muchos pacientes son capaces de inhalar por s mismo el producto.538 a) Por nebulizacin: Ofrece numerosas ventajas; este mtodo ha mostrado ser igual o superior a la va parenteral, ya que los pacientes parecen tolerarla mejor; los efectos colaterales de taquicardia y vmitos pueden ser minimizados, y existe un amplio margen de seguridad; siempre se administrar el aerosol nebulizando la solucin con flujos altos de oxgeno (8 L/min) o en su defecto, el aerosol nebulizado ultrasnico. La presencia de tapones mucosos, el edema y la obstruccin de las vas areas son factores que conspiran seriamente contra su eficacia. Sin embargo, en los pacientes intubados la utilizacin de soluciones nebulizadas es ms efectiva.29,448,523,538

b) Por IDM: Existen controversias acerca de los sistemas de administracin de los 2-adrenrgicos inhalados en el EMA. Tradicionalmente se han empleado por nebulizacin, por la facilidad de manejo y porque permiten administrar dosis ms altas, pero en los ltimos tiempos esto est siendo modificado a favor del empleo de los IDM, porque se ha visto que el grado de broncodilatacin logrado es similar, con dosis significativamente inferiores, su costo es ms bajo y permite ensear al paciente la tcnica correcta, punto neurlgico junto con el de la colaboracin necesaria.29,523,538 Es bueno sealar que, a pesar de la experiencia local, no se recomienda utilizar los aerosoles a PPI para la administracin de estas medicaciones, porque no mejoran la deposicin de partculas en las vas areas y pueden exacerbar las complicaciones. c) Por va parenteral: La forma de administracin inhalada o parenteral, sigue siendo motivo de discusin. A favor de la administracin de los -adrenrgicos por va parenteral se seala que es mejor tolerada por el paciente si presenta irritabilidad de las vas areas o se encuentra muy incmodo; esta ruta facilita que el broncodilatador alcance las vas areas pequeas taponeadas. Se considera que su empleo debe limitarse a los pacientes con deterioro del nivel de conciencia que no puedan realizar de manera correcta la va inhalada; tambin en los que no han respondido al tratamiento inhalado o subcutneo (preferentemente en pacientes menores de 40 aos) y en aquellos en los cuales es inminente el paro respiratorio o presentan niveles alarmantes de hiperinflacin pulmonar durante la ventilacin artificial mecnica a causa de una broncoconstriccin severa mantenida. La utilizacin de la va intravenosa exige aadir suplementos de potasio. 533,538 Sin embargo, actualmente no se acepta su empleo de rutina, ya que se consiguen iguales resultados con el empleo de la terapia por inhalacin y es menos probable que cause toxicidad cardiaca (principalmente taquicardia, aunque no debe olvidarse que la infusin continua de isoproterenol es capaz de provocar necrosis miocrdica fatal). En el cuerpo de guardia la teraputica usual consiste en emplear un 2-agonista potente y muy selectivo, como la terbutalina, el salbutamol, el metaproterenol, o la isohetarina. Por ejemplo, si clnicamente no se aprecia peligro de vida, deben administrarse frmacos 2-agonistas inhalados cuando: a) Valores del FEM o VEF1 < 40 % del valor predicho (de hecho est en EMA), o si el ataque es prolongado: se repite a intervalos de 20 a 30 min hasta que se alcancen valores superiores a 40 % de lo predicho (con frecuencia se asocia aminofilina por va intravenosa, determinando la dosis por el estado

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del paciente antes del tratamiento); los 2-agonistas deben ser administrados en altas dosis y con intervalos ms cortos en pacientes con EMA que en el tratamiento de mantenimiento; si no mejora en 2 h y la PaCO2 comienza a mostrar valores decrecientes, o estn presentes complicaciones mayores, como neumotrax, neumomediastino, debe ser trasladado a cuidados intensivos.15,523-525 b) Valores del FEM o VEF1 > 60 % del valor predicho: tambin deben mejorar con el empleo de 2-agonistas inhalados, pudiendo ser til agregar aminofilina por va o corticosteroides por va oral, segn la gravedad del ataque. c) Si los valores del FEM o VEF1 oscilan entre 40 y 60 % del valor predicho: el plan teraputico, de intensidad variable, queda entre los dos citados anteriormente. Dosis de los broncodilatadores 2-adrenrgicos Entre los broncodilatadores y dosis de estos que se han de utilizar estn: 1.Terbutalina: a) Nebulizaciones: De 5 a 10 mg en 3 mL de solucin salina 0,9 %. b) Por IDM: 4 puff consecutivos, separados por 30 s y posteriormente, 1 disparo cada 1 min hasta que mejore el broncoespasmo, o hasta que aparezcan efectos secundarios (promedio alrededor de 8 a 10 puff), c) Por va intravenosa: De 0,25 a 0,5 mg en 10 min, a repetir a los 15 a 30 min si no hay mejora clnica significativa. Dosis mxima: 0,5 mg en menos de 4 h.523,524 2.Salbutamol: a) Nebulizaciones 0,5 %: De 2,5 a 5 mg (0,5 a 1 mL) diluidos en 2,5 a 3 mL de solucin salina 0,9 %, o 0,15 mg/kg administrado en 2 dosis separadas entre s por 20 o 30 min, por 3 dosis y, a partir de ah, cada 60 min durante varias horas ms. En casos de obstruccin muy severa, los aerosoles se pueden dar continuamente hasta lograr una respuesta clnica adecuada o los efectos colaterales limiten su empleo; por ejemplo, taquicardia importante, arritmias, temblores, etc. Es de sealar que el empleo previo al cuerpo de guardia de este producto, no limita la indicacin a su arribo a menos que estn identificados los efectos txicos. Muchos pacientes muestran una respuesta adecuada a este nivel habiendo tenido una muy diferente en su hogar, lo que pudiera ser explicado por el empleo de dosis ms altas o ms frecuentes y una mejor tcnica de inhalacin. b) Por IDM, combinado con un espaciador, es tan efectivo como el aerosol nebulizado: Este mtodo es

ms rpido y ms barato de utilizar. Incluso en pacientes con un estado severo se recomiendan aplicar 4 disparos consecutivos y posteriormente, un disparo cada minuto hasta que mejore el broncospasmo o hasta que aparezcan efectos secundarios (el promedio de disparos oscila alrededor de 8 a 10 puff). c) Por va parenteral: Si se emplea por esta va la dosis es de 5 mg/kg, administrada la dosis en 10 min. Una dosis tpica de metaproterenol es de 15 mg en 3 mL de agua estril o solucin salina 0,9 %. La de la isohetarina es de 5 mg. La epinefrina se emplea a una dosis de 0,3 mL de una solucin diluida 1:1000, por va subcutnea, repetida cada 15 a 30 min segn necesidad, hasta 3 dosis.448,525 Metilxantinas El empleo de estos medicamentos como el broncodilatador inicial en el EMA frente a los 2-adrenrgicos no es universalmente aceptado. Todo lo contrario. Su empleo ha quedado relegado a una tercera lnea detrs de los 2-adrenrgicos y los esteroides, incluso detrs de la epinefrina. Por tanto, solo se recomienda emplear las metilxantinas, luego que los mismos no hayan brindado los resultados esperados y necesarios. Algunos estudios tambin reportan que su asociacin con los agonistas 2-adrenrgicos en las primeras horas no confiere ventajas adicionales y, por el contrario, aumenta las manifestaciones de temblores, nuseas, ansiedad, palpitaciones e incremento de la frecuencia cardiaca. Sin embargo son muchos los autores, y esa es la experiencia cubana, que afirman que la aminofilina administrada por va intravenosa determina beneficios adicionales cuando se emplea junto con los agonistas 2-adrenrgicos y con corticosteroides por va parenteral en las primeras 4 h de tratamiento. Estos estudios se basan en la determinacin de nuevos efectos sobre la fisiopatogenia del EMA. En este sentido la aminofilina puede mejorar la funcin pulmonar despus de 8 a 24 h de tratamiento. Se ratifica el criterio de que su empleo se condiciona a una mala o ninguna respuesta a los 2-adrenrgicos y corticosteroides, en particular, en aquellos pacientes que se presuma la necesidad de intubacin.534,538 Dosis de las metilxantinas Entre las metilxantinas y las dosis que se han de utilizar estn: 1.Aminofilina por va intravenosa: Es la droga de eleccin en apoyo al empleo de los -agonistas en los casos ms severos y agudos de EMA. a) Si no ha recibido previamente tratamiento con aminofilina: Dosis de carga: De 5 a 7 mg/kg, en infusin por 30 min, por vena perifrica.

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 Dosis de mantenimiento: De 0,4 a 0,9 mg/kg/h, seguido de una infusin continua. b) Si fue recibida en las 12 ltimas horas: Lo ptimo: tomar una muestra de sangre para determinar los niveles de aminofilina y esperar al resultado antes de su empleo. Si no es posible determinarla se recomienda reducir la dosis de carga de 50 a 75 % de la dosis habitual y realizar determinaciones seriadas de aminofilina en sangre, al principio a la hora o 2 h de haber comenzado la infusin, y posteriormente, como mnimo, cada 12 h, tratando de asegurar niveles entre 8 y 15 mg/mL. Cualquier signo de toxicidad como nuseas, vmitos, taquicardia, arritmias, etc., exige un cambio en este rgimen medicamentoso.26,448,523-525,534,543-546 Drogas anticolinrgicas En la actualidad el empleo de estas drogas en el asma grave es aceptado, no obstante que continan ubicadas distantes de las drogas de primera lnea, ya que no provocan un pico de broncodilatacin temprana y su respuesta es bastante variable; no obstante se sabe que los mecanismos colinrgicos pueden desempear un papel variable en esta fase. Pueden ser particularmente tiles en pacientes con broncospasmo inducido por -bloqueadores y en pacientes con severa obstruccin de las vas areas.534 Varias son las drogas anticolinrgicas empleadas: atropina, ipratropium, oxitropium y glicopirrolato. De estas, la atropina no es recomendada en el tratamiento del EMA, ya que sus efectos broncodilatadores son muy inferiores al logrado con los -adrenrgicos y los sistmicos son indeseables, adems de que puede comprometer el aclaramiento mucociliar. Quizs el criterio ms prctico para recomendar las otras drogas anticolinrgicas sea la ausencia de respuesta a los 2-adrenrgicos y los esteroides por tener a su favor su estructura cuaternaria, que casi impide su absorcin por la mucosa respiratoria (la atropina tiene una estructura terciaria), minimizando los efectos sistmicos, y no compromete la funcin mucociliar.534 Dosis de los anticolinrgicos A continuacin se relacionan los antcolinrgicos con sus respectivos dosis: 1.Bromuro de ipratropium: Se emplea en pacientes en que, a pesar del tratamiento descrito no se haya logrado la respuesta esperada, y estando el paciente con signos de riesgo vital; se ha demostrado que potencia el efecto de los -adrenrgicos cuando se emplean en: a) Aerosoles nebulizados: 0,5 mg /h, o b) IDM: De 4 a 10 disparos consecutivos (0,02 mg/puff), a repetir cada 20 min por 3 dosis.

En pacientes que han requerido ms de 10 puff de ipratropium hay que continuar unindole 5 mg de salbutamol, ya que el efecto de esta combinacin es superior a su empleo aislado; la dosis ptima no es bien conocida, pero se han utilizado dosis entre 0,25 y 0,5 mg por aerosoles 534 2.Glicopirrolato: An no ha sido bien estudiado su empleo en el EMA; tiene un rango de efecto muy parecido al metaproterenol, pero con menos efectos colaterales. Se emplean aerosoles de 2 mg cada 2 h por 3 dosis.533,534 A continuacin aparecen otros medicamentos utilizados en el tratamiento del estado de mal asmtico. Sulfato de magnesio Se ha visto que este frmaco, administrado intravenoso, puede brindar una ayuda beneficiosa en pacientes refractarios al tratamiento con antagonistas 2-adrenrgicos. Esta accin ha sido descrita en pacientes con niveles normales de magnesemia, sin olvidar que la hipomagnesemia ha sido reportada en 50 % de los pacientes con asma aguda. Su empleo ha mostrado que revierte el broncospasmo de forma rpida, con mejora en la funcin pulmonar, en algunos pacientes muy graves en EMA; tambin es capaz de reducir la broncoconstriccin inducida por la histamina y la metacolina e influye en la generacin de fuerzas por los msculos respiratorios. La forma de accin del sulfato de magnesio no es bien conocida; una posibilidad sera mediante la inhibicin de los canales de calcio de los msculos lisos de las vas areas, interfiriendo con ello su contraccin; o disminuyendo la liberacin de acetilcolina liberada en la placa neuromotora, interferira la broncoconstriccin por estimulacin parasimptica.534 Se emplea a dosis de 1,2 a 2 g, administrados en 20 min, a repetir en igual tiempo, determinando aumento del FEM en un perodo de 50 a 110 min. En los pacientes con un grado de obstruccin severa o sometidos a ventilacin artificial mecnica el empleo de dosis de hasta 10 o 20 g en ms de 1 h provoca disminucin de la P1 y de la resistencia al flujo inspiratorio. Se reporta que los mejores resultados se obtienen en mujeres, plantendose que los estrgenos seran capaces de aumentar su efecto broncodilatador, por el hecho de que la mayor parte de los pacientes son mujeres. Los pacientes con toma renal pueden sufrir intoxicacin por magnesio, lo que puede prevenirse vigilando peridicamente sus niveles en sangre. En general, se considera una droga segura, particularmente si se emplea a la dosis sealada (2 g en ms de 20 min, disueltos en 100 mL de solucin salina 0,9 %), con lo que se logra duplica el nivel original de magnesio en sangre; an alcanzando niveles en sangre 3 veces lo

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normal slo provoca ligeros efectos colaterales en algunos pacientes; por ejemplo, una moderada hipotensin sistmica, hiporreflexia, flushing y sedacin ligera. Se acepta que este medicamento se convierte en un seguro y efectivo tratamiento de los pacientes con EMA moderada a severa, a quienes brinda en corto tiempo una mejora de su funcin pulmonar. Su utilizacin en el cuerpo de guardia es cuestionada. Varios autores sealan que es capaz de disminuir la tasa de ingresos, pero no todos los estudios han logrado estos resultados en pacientes con crisis ligeras a moderadas.534,538,545,546 Reemplazo de lquidos La administracin de lquidos por va intravenosa debe ser cuidadosa, con independencia de que algunos pacientes asmticos muestren signos ligeros de deshidratacin; pocas veces ser necesario emplear grandes cantidades de lquidos, evitando con ello una sobrecarga de volumen, completamente indeseable en pacientes con severo compromiso del sistema respiratorio. Se comienza la infusin de dextrosa 5 % con un mpula de solucin salina 4,5 %, con un flujo de 100 a 150 mL/h, vigilando la frecuencia cardiaca, el flujo urinario horario, la funcin pulmonar y la distensin de las venas yugulares en el cuello, que sirven de gua en la teraputica de reemplazo de lquidos, para ir adecuando el ritmo a unos 50 mL/h.523 Antibiticos Casi todos los autores consultados no emplean profilcticamente antibiticos en el EMA, ya que la mayora de las infecciones de las vas areas son de origen viral. Algunos lo utilizan en presencia de un incremento de volumen y viscosidad de los esputos y por el aspecto purulento. Es bueno recordar que esta apreciacin puede ser provocada por la presencia de abundantes eosinfilos y no por polimorfonucleares, con lo que podra mal interpretarse como infeccin pulmonar, lo cual en realidad constituye una inflamacin de las vas areas; de lo anterior se infiere que el mejor criterio derivar de los estudios microbiolgicos y su empleo quedar reservado para los pacientes en EMA portadores de alta sospecha de infeccin pulmonar, confirmada por el laboratorio. Si no hay claras evidencias de sepsis bacteriana o no estn claros los signos de neumona, sinusitis u otitis media, no se deben emplear. Otra indicacin de antibiticos sera una alta sospecha de infeccin por micoplasmas o clamidias. No olvidar que el empleo de corticosteroides induce a leucocitosis con desviacin a la izquierda, lo que puede confundir el criterio de infeccin. Se soslayar el empleo de aminoglucsidos en pacientes ventilados, siempre y cuando sea posible, para no interferir en la separacin del ventilador por bloqueo de la placa neuromotora.523,524,534

Eficacia ventilatoria
La falla respiratoria tiende a progresar rpidamente y, alcanzando este punto, es difcil revertirla. La decisin de intubar y aplicar medidas para la correccin de la eficiencia ventilatoria, y a la vez, de la hipoxemia, es una demanda impuesta por los diferentes mecanismos fisiopatognicos sealados en el EMA y se basa en lo fundamental en criterios clnicos, no obstante que la intubacin endotraqueal es mejor ejecutarla casielectivamente antes de llegar al paro respiratorio, en la misma manera que no debe ser demorada tan pronto se considere necesario realizarla.26 Por fortuna el nmero de pacientes en EMA que necesitan ventilacin artificial mecnica (VAM) es cada vez menor producto de una mayor eficiencia en todas las medidas antes sealadas. Con un buen tratamiento y manejo del EMA menos de 5 % de los pacientes llegan a la insuficiencia respiratoria que exija de la VAM, sin olvidar que esta tcnica est ntimamente ligada a una alta incidencia de complicaciones (neumotrax, neumonas, atelectasias, etc.) de donde podra concluirse que debe aplicarse slo cuando resulte absolutamente necesaria.

Cundo ventilar?
Decidir cundo ventilar no exige signos clnicos absolutos que apunten a insuficiencia respiratoria; hay que estar alerta si la PaCO2 comienza a elevarse, como indicador de fatiga muscular, respiracin alternante (respiracin costal y respiracin abdominal), paradoja abdominal (movimiento abdominal hacia adentro durante la inspiracin). Estos 2 signos ofrecen una correlacin razonable con el desarrollo de falla muscular respiratoria por severa obstruccin de las vas areas. No obstante, adems de los criterios sealados, que se corresponden con los criterios de intubacin y VAM estndar (ventilacin reglada), en el EMA existen particularidades que alertan aplicar los criterios de intubacin y ventilacin artificial:523,534 1.Criterios clnicos: a) Inspeccin general: Cambios de postura (sentado, apoyado, etc.). Toma de conciencia por hipercapnia o no, sedacin previa, hipoxia severa, etc. Alteracin del estado de alerta. Compromiso en el hablar. Sensacin subjetiva de agotamiento fsico extremo que haga suponer claudicacin muscular a corto plazo, y que est afectando la consecucin de tos efectiva. Empleo de los msculos accesorios. Diaforesis en posicin supina. Signos de empeoramiento del EMA. b) Examen fsico: Paro cardiorrespiratorio o inminente.

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Pulso paradjico de gran amplitud. Frecuencia respiratoria > 40/min. Trax silente a pesar de respirar fuerte. Disnea progresiva. Arritmia cardiaca o respiratoria. Signos de barotrauma, neumona, ateleactasias, etc. Coincidiendo con agravamiento brusco del EMA. 2.Investigaciones: a) Alteraciones en el electrocardiograma. b) Hemogasometria con hipoxemia grave e hipercapnia que aumenta de forma progresiva acompaada de descenso proporcional del pH hasta llegar a la acidosis respiratoria. c) Severa obstruccin al flujo de las vas areas con marcada reduccin de la VEF1 en caso de cooperar o disponer de esta medicin bsica (< 0,5 L sin respuesta a broncodilatadores). d) Alteraciones radiolgicas graves (inflamatorias, congestivas, barotrauma, etc.). Una PaCO2 por encima de lo normal no es criterio nico para ventilar al paciente y s para agotar todas las medidas que eviten llegar a este mtodo teraputico. No obstante, una hipercapnia significativa (> 60 mmHg) que, sin enfermedad pulmonar obstructiva crnica previa, no cede rpidamente a una teraputica adecuada, brinda criterio de VMA. En general, los criterios clnicos prevalecen, con o sin confirmacin gasomtrica, dado que an en presencia de valores de gases en sangre aceptables, en pocos minutos, y sin posibilidad alguna de precisarlo clnicamente, se presenta hipoxemia e hipercapnia severas, tributarias de VMA.

Inhalacin de anestsicos. Solucin de las sectreciones. 2.Atenuar el atrapamiento areo: a) Si la espiracin se alarga: Disminuir tiempo espiracin = Disminuir VE = Disminuir FR y VT Minimizar tiempo inspiratorio. b) Si espiracin extremadamente larga: Incrementar flujo inspiratorio = Disminuir tiempo inspiratorio = Incremento de la relacin I:E = Vigilancia extrema de la P1. c) Limitar pico del flujo espiratorio mediante retardo o freno espiratorio. d) Ventilacin peridica con bolsa autoinflable, con suplemento O2 y comprimir el trax en la fase espiratoria. e) Empleo de PEEP. Control de las altas presiones Las acciones siguientes favorecen la reduccin de las presiones pico en las vas areas:523-25 1.Intubacin endotraqueal: Una vez establecido el criterio de que el paciente necesita ser intubado, como paso previo a la permeabilizacin de las vas areas y el inicio de la ventilacin artificial, se debe realizar de inmediato. El objetivo principal ser lograr un rpido y completo control del estado cardiopulmonar. Exige cumplir varios requisitos: a) Debe ser realizada por el personal ms experto disponible si se tiene en cuenta que la manipulacin de las vas areas superiores puede determinar laringospasmo, con lo que se establecera una crtica situacin. b) Al momento de intentar la intubacin endotraqueal (ET) administre al paciente O2 100 % y trate de que la maniobra sea rpida. c) Emplear el tubo de mayor dimetro que la tcnica permita (> 8 mm) con lo que se disminuye la resistencia al flujo de aire (sobre todo cuando el flujo es elevado), en particular durante la espiracin, adems de facilitar una aspiracin ET adecuada. Si el tubo ET es de pequeo dimetro puede que sea necesario realizar broncoscopia o traqueostoma para satisfacer ambas necesidades. El criterio de intubacin, ya sea por va nasal o traqueal, debe ser precisado tempranamente para aplicarlo en el momento exacto. Los pacientes suelen tolerar mejor la ruta nasal, pero el dimetro de esta va limita el tamao del tubo ET, eleva la incidencia de plipos nasales y de sinusitis, as como requiere de la cooperacin del paciente; es una buena indicacin en quienes se consideren difciles de intubar; por

Cmo ventilar?
Antes de aplicar la tcnica de ventilacin artificial debemos recordar que 2 factores fisiopatognicos del EMA, las presiones medias en vas areas, extremadamente elevadas, y el atrapamiento areo en las vas respiratorias causante de la hiperinsuflacin pulmonar, obligan a valorar cuidadosamente las posibilidades reales del equipo, por muy completas que estas sean, y conllevan numerosos e importantes pasos para resolver ambas demandas: 1.Control de las altas presiones en vas: a) Intubacin endotraqueal. b) Sedacin con relajacin o no. c) Relajacin muscular. d) Ventilacin artificial mecnica: No invasiva. Invasiva. e) Otras medidas: Heliox.

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ejemplo, los obesos, pacientes con cuello corto, etc. Puede ser apoyada con el empleo del pequeo fibrolaringoscopio. Si el estado del paciente se deteriora rpidamente, la ruta oral es ms rpida y directa. 2.Sedacin, con relajacin o sin esta: Con frecuencia, la maniobra de intubacin endotraqueal debe ser apoyada mediante la sedacin previa del paciente y en ocasiones se hace necesario, a continuacin, lograr la relajacin muscular del paciente; durante la ventilacin artificial mecnica estas necesidades se mantienen, por lo que se detallan a continuacin:523 a) Etapa perintubacin: Si al momento de realizar la IT por la va elegida el paciente no es cooperativo y tiene pnico, se recomienda sedarlo y, con frecuencia, seguidamente, relajar sus msculos y aplicar ventilacin manual. Los cooperativos elevan su tolerancia a la IT, ayudan a prevenir un esfuerzo respiratorio no deseado y facilitan el procedimiento; con ello, disminuye su consumo de O2 y la produccin de CO2, adems de disminuir el riesgo de barotrauma. Los principales productos recomendados son: Diazepam (Valium, mpula 10 mg): De 5 a 10 mg por va intravenosa, o Midazolan (Dormicum, mpula 10 mg): 1 mg de inicio, y se repite cada 2 o 3 min hasta que se consiga la sedacin y el paciente permita la posicin correcta del cuello y la visualizacin de las vas areas. Su costo limita mucho su empleo en la prxima etapa. Propofol (Diprivan, mpula 10 mg): Los resultados del empleo de este producto en el EMA son ptimos al lograrse una rpida sedacin del paciente. Al inicio, se calcula una dosis de 2 mg/kg, que es administrada a razn de 60 a 80 mg/min hasta lograr una adecuada sedacin, seguido de una infusin de 5 a 10 mg/kg/h para mantener los niveles alcanzados que, en ocasiones, por ser ptima, evita el empleo de relajantes. Tiene pocos efectos secundarios, ya que el riesgo de acumulacin es escaso al poseer un metabolismo heptico rpido; no obstante, carece de propiedades analgsicas y se ha sealado que su empleo en infusin continua por perodos prolongados es capaz de determinar convulsiones generalizadas. Tambin se ha reportado que eleva los triglicridos y aumenta la produccin de CO2 por estar vehiculizada en un diluente graso. Es capaz de liberar histamina en pacientes saludables y en los atpicos, pero numerosos estudios confirman que, a las dosis recomendadas, no provocan reduccin significativa de la funcin pulmonar ni elevacin de la resistencia en vas areas, incluso, al emplearse junto con el halothano, previene estos cambios atribuidos a este producto.534,546

No se recomienda el empleo de bolos de morfina por la posibilidad de hipotensin sistmica o vmitos. b) Etapa transventilacin: La sedacin en esta etapa debe ser continua para que pueda detener un esfuerzo muscular violento y una lucha con el equipo por parte del paciente. Se puede utilizar: Diazepam: 10 mg cada 2 a 4 h segn necesidades (la toma de conciencia permite prescindir de este), o emplear dosis de hasta 0,3 mg/kg y posteriormente, dosis de 0,1/kg cada 2 a 4 h; en la fase de destete muchas veces es necesario mantener una sedacin superficial hasta poco antes del momento de la extubacin. Droperidol (mpula de 5 mg en 2 mL): Este agente neurolptico ha sido empleado con xito. Morfina (mpula de 10 y 20 mg): Diluir en 10 mL de agua para inyeccin y administrar 1 o 2 mg/h. Muchos autores la prefieren emplear en infusin continua, a razn de 1 a 5 mg/h, con lo que se logra, adems, alivio del dolor y lo mantiene inconsciente durante el tratamiento con los agentes paralticos. Las infusiones lentas de los opioides, minimizan los efectos hemodinmicos y la liberacin de histamina (bloqueable con el empleo de un antihistamnico previamente). Entre sus inconvenientes est la disminucin de la motilidad intestinal, nuseas, vmitos y deprime el comando ventilatorio en la ventilacin espontnea. Es metabolizada muy lentamente en pacientes con dao heptico o renal.426 Lorazepam (mpula de 4 mg en 2 mL): Es una de las mejores opciones, a dosis de 1 a 5 mg/h. Como las benzodiazepinas, cuando se emplea en infusin continua se acumulan sus efectos obligando a prolongar los perodos de VAM hasta que se logre el aclaramiento del medicamento y con ello su estado mental. Est contraindicado en el glaucoma agudo de ngulo estrecho.426 3. Relajacin muscular: a) Etapa perintubacin: Para facilitar la intubacin ET se emplean relajantes musculares a dosis peqeas, habitualmente en bolos y con el mximo de seguridad para el paciente. No es necesario cuando se emplea la va nasal. La relajacin en este perodo puede lograrse mediante el empleo de: Quetamina (mpula 5 mg), anestsico general, con propiedades sedativas, analgsicas, anestsicas y broncodilatadoras, para ser empleado en una intubacin emergente con muy buenos resultados a una dosis de 1 o 2 mg/kg, por va intravenosa, o de 0,5 mg/kg/min, con lo que se logra una anestesia general durante 10 o 15 min sin depresin respiratoria significativa y con una importante broncodilatacin a los pocos minutos de administrado, efecto que dura de 20 a 30 min.

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Entre sus potenciales riesgos est el incremento de la frecuencia cardiaca y de la tensin arterial a causa de sus efectos simpaticomimticos, estando por ello relativamente contraindicado en pacientes con enfermedad vascular arteriosclertica, hipertensin arterial, sistmica y endocraneal, as como en la preeclampsia. Se ha sealado que puede provocar disminucin del umbral convulsivo, alteraciones de la conducta y, ocasionalmente, delirio (33 % de los pacientes mayores de 16 aos). Se destaca que aumenta las secreciones larngeas y que no bloquea los reflejos farngeo y larngeo, por lo cual no protege del laringospasmo ni la broncoaspiracin; existe riesgo de acumulacin con su empleo en infusin continua.534 Succinilcolina (bulbos de 0,5 g): Se emplea a razn de 0,3 a 1,1 mg/kg, por va intravenosa. Pancuronium (mpulas 4 mg): Al igual que otros productos similares como el pipecuronium, el atracurium o el vecuronium, puede ser empleado en esta etapa si la relajacin tiene connotacin de urgencia relativa. La dosis inicial es de 0,8 mg/kg y se mantiene alrededor de 0,5 mg/kg cada 1 o 2 h; como promedio se emplean 4 a 6 mg inicialmente y luego 4 mg por dosis. Es metabolizado por el hgado y eliminado por el rin y puede significar una buena alternativa cuando no se puede utilizar el atracurium, siendo, adems, menos costoso. No obstante, sus propiedades vagolticas le hacen mayor productor de taquicardia e hipotensin arterial.534 Vecuronium (Norcuron, mpulas de 4 y 10 mg): Se emplea a dosis de 0,1 mg/kg con una duracin de su efecto de 20 a 30 min. b) Etapa transventilacin: La decisin de emplear bloqueadores neuromusculares en esta etapa, como parte de la estrategia teraputica, se basa fundamentalmente en parmetros clnicos que demandan estabilidad de los factores ventilatorios que no ha sido lograda a pesar de la sedacin empleada, manifestndose por una respiracin desincronizada que coloca al paciente en riesgo de generar altas presiones en las vas areas y prdida de la intubacin. Por lo general se puede lograr una buena ventilacin con una buena sedacin, pero, en caso contrario se hace necesario utilizar los relajantes musculares con lo cual se aumentan los beneficios de la sedacin al reducir el consumo de oxgeno, la produccin de CO2, la generacin de cido lctico y disminuir el riesgo de barotrauma. Se emplean intermitente, en forma de bolos, o en infusin continua que debe ser vigilada cada 4 a 6 h para evitar acumulacin de droga. En general se prefiere utilizarlos segn la necesidad de parlisis muscular en pacientes inconscientes, ya que estos

productos crean numerosas desventajas, entre las que se destacan la dificultad para evaluar el estado mental, el favorecer el desarrollo de trombosis venosa profunda y empeorar la atrofia muscular por desuso. Mencin aparte merece el desarrollo de miopata, que puede ser ligera sin significacin clnica, o impedir la separacin del equipo, y obligar a recibir rehabilitacin muscular por varias semanas despus de la VAM. En el orden prctico se expresa por elevacin de la creatinfosfoquinasa (CPK), aunque esta enzima est elevada en VAM prolongadas sin estar presente los signos de miopata. Esta complicacin aparece ms frecuentemente al emplear el vecuroninun y el atracurium (atribuido por algunos a su estructura esteroidea) y ms an si coincide con tratamiento corticoideo, as como otros factores miopticos como la hipopotasemia, hipofosfatemia y altas dosis de agonistas 2-adrenrgicos. Se recomienda las siguientes acciones con carcter preventivo: empleo de estimuladores elctricos musculares para valorar grado de relajacin y evitar nuevas dosis, controles peridicos de electrlitos en sangre y niveles de CPK, y no emplear dosis de esteroides superiores a 125 mg de 6-metilprednisolona (o equivalente) cada 6 h.534 Si bien histricamente se han empleado agentes derivados del curare (tubocurarina), succinilcolina o pancuronium (para una parlisis de mayor tiempo de accin), la tendencia actual preconiza el empleo de los productos siguientes: Atracurium (Tracrium, mpulas de 25 mg en 2,5 mL y 50 mg en 5 mL): Es un agente no despolarizante, virtualmente libre de efectos cardiovasculares, aunque un bolo grande puede causar hipotensin mediante la liberacin de histamina, que constituye una de sus principales desventajas, porque puede empeorar el broncospasmo; se metaboliza en su casi totalidad en el hgado y sus metabolitos son excretados por el rin, por lo que su empleo en pacientes con compromiso de alguno de estos rganos es riesgoso.534 Vecuronium (Norcuron, mpulas de 4 y 10 mg): Se emplea a dosis de 0,1 mg/kg con una duracin de su efecto de 20 a 30 min. Se contina con infusin continua o bolos de 1 a 5 mg/h. Ventilacin artificial El empleo de ventilacin artificial se hace inminente, no solo para poder enfrentar las altas resistencias, sino tambin para ayudar a resolver el atrapamiento areo, adems de disponer de un volumen corriente adecuado y de facilidades para vigilar las presiones, oxigenacin, volmenes suministrados, etctera.

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Ventilacin no invasiva En algunos pacientes es posible emplear ventilacin no invasiva tipo presin positiva continua (CPAP), con presin asistida, particularmente en aquellos pacientes cooperativos que no mejoran, o que, incluso, se encuentran peor, pero en los que no se presume una necesidad de intubacin y VAM inmediata. Los principales objetivos a obtener son: 1.Disminuir la FR a menos de 25/min. 2.Lograr un VT igual o mayor que 7 mL/kg. 3.Provocar broncodilatacin y expansin de las zonas atelectsicas y favorecer la solucin de las secreciones endobronquiales. 4.Disminuir el esfuerzo muscular para ventilar. Luego de colocar una sonda nasogstrica conectada a una baja presin de vaco para prevenir la insuflacin del estmago, se prefijan valores de unos 4 a 7,5 cm de H2O, con una ventilacin de 16 L/min. Ello puede brindar las ventajas siguientes: 1.Disminuir el ndice de IT endotraqueal. 2.Evitar los riesgos de la anestesia, sedacin, relajacin, riesgos de neumona nosocomial, disminucin de la incidencia de otitis y sinusitis. 3.Es muy bien aceptado por los pacientes al mantenerle su confort. Algunos autores apoyan este mtodo con la infusin continua de bicarbonato de sodio si se asocia al cuadro hemogasomtrico una acidosis metablica. Tiene como inconvenientes:534,536,538 1.Riesgo de hiperinflacin pulmonar. 2.Aumenta la disnea en algunos pacientes, fundamentalmente por sentimientos de claustrofobia. 3.Incremento de riesgo de broncoaspiracin del contenido gstrico por insuflacin del estmago. 4.Necrosis de la cara por presin de la careta facial. 5.Menor control del estado ventilatorio comparado con la VAM. En general la ventilacin no invasiva puede ser una opcin si se presume una ventilacin por cortos perodos en pacientes hipercpnicos que estn teniendo una buena respuesta al tratamiento, en los cuales no se vislumbra una necesidad inmediata de intubacin y aplicacin de VAM.534 Ventilacin invasiva Luego que el paciente haya sido intubado se ajustan los controles de la VAM para mantener la PaO2 sobre 60 mmHg y proveer cierto reposo para los msculos respiratorios en falla. Se determina un VT tpico de 10 a 12 mL/kg a una frecuencia respiratoria relativamente

baja de 10 a 12 respiraciones/min (los msculos respiratorios no trabajaran bien con grandes volmenes pulmonares, hiperinsuflacin y flujo sanguneo disminuido). Con ello se liberan algunas de las ansiedades del paciente como hambre de aire y la lucha por respirar es mejor controlada. Es bueno enfatizar que no existe un patrn ventilatorio nico o normado, sino que, por el contrario, con relativa frecuencia es necesario modificar los parmetros para ajustarlos a las necesidades evolutivas de cada paciente. El modo asistido de ventilacin tiene la ventaja de facilitar al paciente algn reposo mientras est en ventilacin, y puede coincidir con sus necesidades respiratorias de forma ms adecuada. Si el equipo dispone de ello, se prefiere emplear flujos decelerados que generan presiones ms bajas en las vas areas. Muchos de los pacientes con enfermedad obstructiva, toleran las VAM mejor si reciben un nivel de flujo inspiratorio relativamente alto, porque ello le facilita una espiracin prolongada y un mejor vaciado para los pulmones hiperinflados. El modo ventilatorio carece de inters cuando el paciente est sedado y relajado, pero cuando ya el paciente realiza esfuerzos respiratorios, se hace necesario el anlisis de cul emplear; se recomienda el que resulte ms familiar al operador.523 En general la hiperventilacin no es deseada por las modificaciones que provoca en el calibre de las vas areas y, por el contrario, la hipoventilacin mecnica controlada puede brindar adecuada oxigenacin (PaO 2 superior a 60 mmHg) y mantener el pico de la presin de las vas areas por debajo de 50 cm H 2 O; esta hipoventilacin controlada se logra reduciendo: 1.Volumen corriente (VT) a los valores mnimos (de 8 a 10 mL/kg). 2.Frecuencia respiratoria (FR) a 11 o 14/min. 3.Presin positiva al final de la espiracin (PEEP) en 0 cm H2O. 4.Flujo inspiratorio de 100 L/min. 5.FIO2 en 1,0 (humidificado) para apoyar un descenso no muy rpido, en el perodo perintubacin, de la PaCO2. Posteriormente, cuando el paciente se ha estabilizado, se reduce la FIO2 a niveles no txicos. Si el volumen minuto (VE) necesario para mantener la PaCO2 y el pH en lmites aceptables provoca presiones extremadamente altas en las vas areas, se recomienda emplear bicarbonato de sodio para mantener el pH en lmites aceptables (cercano a 7,25) con el menor VE (con una posible PaCO2 mayor) para ganar tiempo a que los corticoides, aminofilina y los agonistas 2-adrenrgicos comiencen a surtir los efectos deseados. Este tipo de ventilacin slo podr ser aplicada por personal experto. Esta tcnica tiene menos mortalidad que la reportada en la ventilacin mecnica (de 9 a 38 % menor), pero no

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est exenta de riesgos; se seala que la acidosis respiratoria que se puede desarrollar causa vasodilatacin y edema cerebral, disminucin de la contractilidad miocrdica, vasodilatacin con circulacin hiperdinmica y vasoconstriccin pulmonar.534 El control de lmites de presiones no debe permitir que en vas areas se superen los 80 cm H2O an al precio de cierto escape de gases por la vlvula pop-off siempre y cuando se garantice una mnima ventilacin y se hayan aplicado medidas farmacolgicas en cantidades acordes con esta crtica situacin. Esta accin favorece la prevencin del barotrauma (esquema 40).18,547 Otras medidas para reducir la presin pico Para reducir la presin pico (P1) se utilizan los medidas siguientes: 1.Empleo del heliox (ver oxigenoterapia). 2.Inhalacin de anestsicos: Se ha reportado que la anestesia epidural provoca liberacin del broncoespasmo sin que se comprenda bien el mecanismo. Por el contrario, una anestesia alta inadvertida puede provo-

car broncospasmo. Numerosos trabajos sealan que la anestesia con halothane y enflurane es segura en la prctica para anestesiar pacientes asmticos muy broncospsticos, porque tienen efecto broncodilatador, disminuyendo la resistencia pulmonar bruscamente, con cada de la P1, e incrementan la complacencia pulmonar. Tambin se le han sealado efectos inhibitorios de la vasoconstriccin pulmonar por hipoxia. Por ello, su empleo en pacientes con asma severa ha sido reportado como satisfactorio y rpido y con una persistente mejora de la condicin respiratoria. Por ser poderosos agentes vasodilatadores cerebrales su empleo puede agravar una hipertensin intracraneal si existe una complacencia intracraneal baja, por ejemplo, despus de paro cardiorrespiratorio. Por supuesto, el empleo de halothane y de enflurano requiere de apoyo de la ventilacin por posible retencin de CO2. La depresin de la contractilidad miocrdica por halothane es bien conocida, pero tambin ello puede ser a causa de acidosis, hipercapnia, hipoxia y alta presin de insuflacin, lo cual exige una correccin de los parmetros ventilatorios antes de incriminar al halothane como causante. Tambin las arritmias tie-

Esquema 40 PARMETRO TCNICOS EN PACIENTES VENTILADOS EN ESTADO DE MAL ASMTICO

P1< 30 cm H20 No

Si

Si Seguir con parmetros iguales

No Aumentar el VE hasta P1 + 30 cm H2O

No

Si Seguir con parmetros iguales

V alore infusin lenta de CO3HNa

Si

No

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nen un lugar prominente, pero con frecuencia la hipoxia, la hipercapnia, la acidosis y el tratamiento o incluso sobredosis con metilxantinas y drogas adrenrgicas predisponen a serias arritmias ajenas a esta droga; se le ha sealado como depresor de la actividad ciliar a altas concentraciones y de ser capaz de aumentar la incidencia de hepatitis que, aunque baja, representa un riesgo adicional en estos pacientes. Estos productos determinan vasodilatacin arterial, pero sin gran compromiso del equilibrio hemodinmico, por ello, para su aplicacin se recomienda: monitoraje hemodinmico y electrocardiogrfico muy estrecho y bajas concentraciones del producto, que se aumentarn gradualmente hasta 1 %. Estos efectos desaparecen al discontinuar su empleo.534 Ms recientemente se ha mostrado inters por el empleo del xido ntrico para lograr broncodilatacin, pero se cataloga como un dbil broncodilatador utilizado a 80 ppm. 3.Solucin de las secreciones: Uno de los hallazgos ms impactantes en las necropsias de pacientes muertos por EMA es la presencia de taponamiento mucoso tanto en las vas areas perifricas como centrales. Con frecuencia una evolucin insatisfactoria se relaciona con la retencin de secreciones que an no han sido movilizadas con el tratamiento de broncodilatadores y corticosteroides, lo cual contribuye a limitar el flujo areo y favorece el atrapamiento de aire. La licuacin de las secreciones en ocasiones es tarea muy priorizada cuando se comienza a sospechar la presencia de tapones mucosos en las vas areas; para ello se han empleado diferentes procedimientos: a) En pacientes que respiran espontneamente se ha empleado durante muchos aos los aerosoles a presin positiva intermitente (PPI) de soluciones isotnicas con la intencin de hacer llegar hasta las secreciones viscosas microgotas de agua y lograr una transferencia activa por diferencia de osmolaridad entre la solucin, as como el mucus espesado. Por el contrario, se ha planteado que las soluciones hipertnicas pueden provocar mayor irritacin de las mucosas, ya edematosas. b) Numerosas sustancias mucolticas, como la acetilcistena, heparina, solucin salina 4,5 %, penicilina, etc., han sido recomendadas. En general los resultados obtenidos no son convincentes y en el caso particular de la acetilcistena debe quedar reservada para aquellos en que la solucin de los tapones mucosos se evidencia refractaria a otras medidas o se presupongan localizados en las vas areas centrales; esta sustancia, por ser una protena extraa al organismo, puede provocar broncospasmo o empeorarlo por un comportamiento irritante para la mucosa bronquial, c) Una de las mejores medidas para librarse de las secreciones bronquiales es toser fuerte y expectorar. Para lograrlo es necesario un conjunto de ac-

ciones complementarias y de condicionales en el paciente. Todas las medidas que traigan como consecuencia un incremento en la eficiencia del trabajo de los msculos respiratorios, posicin en el lecho, tos asistida, reeducacin diafragmtica, licuacin de las secreciones, cooperacin del paciente, estado de conciencia y otras, permitirn obtener los mejores resultados. Es recomendable, sin embargo, no insistir en el mecanismo de la tos en pacientes agotados, con severo broncospasmo, puesto que ello pudiera llevarlo a un agotamiento total y el broncospasmo pudiera intensificarse. d) En los pacientes intubados es mandatoria la aspiracin endotraqueal tomando todas las medidas y cumpliendo los pasos establecidos. Es recomendable emplear sondas de aspiracin finas para poder extraer los pequeos tapones de los bronquiolos distales y el uso de catteres de aspiracin en punta L que permiten, en cierta medida, una mejor aspiracin del bronquiotronco izquierdo. e) En algunos casos con EMA rebelde es necesario realizar broncoscopia, tanto para aspirar como para realizar instilaciones locales y lavados bronquiales. Estas tcnicas han venido a facilitar la remocin del mucus espesado, en combinacin con la acetilcisteina o la solucin salina. Este procedimiento, vlido para pacientes ventilados y no ventilados, tiene slo complicaciones menores como episodios transitorios de hipoxia y, en ocasiones empeoramiento del broncospasmo que se controla con el empleo de agonistas 2-adrenrgicos. En los pacientes intubados el procedimiento es ms riesgoso por cuanto determina una elevacin de la presin en vas areas y un agravamiento peligroso del atrapamiento areo, que puede neutralizarse en parte, disminuyendo el VE durante la maniobra. Esto hace que estas tcnicas an no sean consideradas parte del tratamiento rutinario de los pacientes en VAM.534 f) La hidratacin puede influir en la licuacin de las secreciones, teniendo en cuenta, adems, que el paciente con EMA ha de considerarse como un potencial deshidratado (ligero a moderado). A ello se suman las prdidas sufridas por estos pacientes a causa de la diaforesis, hiperventilacin, hiperglicemias tansitorias, vmitos y otros factores que provocan un cierto dbito de lquido corporal. No obstante la administracin de lquidos, sobre todo si se emplea la va intravenosa, puede incrementar los riesgos de edema pulmonar sin que se logre ayuda adicional para eliminar las secreciones, adems de tener en cuenta la edad del paciente, el estado hemodinmico, el nivel de la presin venosa central (PVC) y otros. Cuando se obra en sentido opuesto, empleando indiscriminadamente lquidos por va parenteral, aerosoles ultrasnicos y otras formas de sobrehidratar inconsultamente al paciente en EMA, precediendo al incremento en la diuresis, la

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quemosis, secreciones abundantes y muy licuadas, sialorrea profusa y lagrimeo notable, alertan sobre este mal proceder, y produce elevacin de la presin pico. Atenuar el atrapamiento areo La hiperinflacin pulmonar ocurre cuando la obstruccin del flujo areo espiratorio, impide un vaciado completo de los alveolos, siendo directamente proporcional al volumen minuto (VE). Desde el punto de vista clnico se expresa por: 1.Disnea inspiratoria (por atrapamiento areo y broncoconstriccin). 2.Disminucin del murmullo vesicular. 3.Ingurgitacin yugular. 4.Cada de los valores de la tensin arterial sistlica. 5.Aumento de la frecuencia cardiaca (cuadro muy sugestivo de neumotrax). Entre las principales medidas recomendadas para atenuar el atrapamiento areo estn: 1.Si la espiracin se alarga: disminuir an ms el tiempo de espiracin disminuyendo el volumen minuto de 8 a 10 L/min a expensas de disminuir la frecuencia respiratoria lo ms bajo posible (de 11 a 14/min), reduciendo el volumen corriente de 8 a 10 mL/kg, o minimizando el tiempo inspiratorio. 2.Si la espiracin es extremadamente alargada: incrementar el flujo inspiratorio, con lo cual se logra disminuir el tiempo inspiratorio (con incremento de la relacin I:E) para brindar un tiempo adicional para que se realice la espiracin (este incremento en el tiempo del flujo inspiratorio no debe provocar un aumento inaceptable en la presin pico de las vas areas). 3.Limitar el pico del flujo espiratorio de aire: mediante el freno o retardo espiratorio, que permita al alveolo estar el mayor tiempo abierto y que al final de la espiracin la presin en vas areas sea 0. En pacientes no ventilados se logra colocando una tapa retard en la vlvula espiratoria del equipo presiomtrico empleado para la aerosolterapia, y en los ventilados asegurar, mediante registros grficos, que slo se limita el pico de flujo espiratorio inicial y que las presiones llegan hasta 0 al final de la espiracin. 4.Ventilar peridicamente al paciente con una bolsa autoinflable: (con suplemento de O2) al mismo tiempo que se comprime el trax en la fase espiratoria para favorecer la salida de aire. 5.La presin positiva al final de la espiracin (PEEP): Es otra medida para resolver el atrapamiento areo que resulta de la obstruccin del flujo areo espiratorio que impide el completo vaciamiento del gas alveolar; consiste en mantener una presin positiva en las vas

areas al final de la espiracin. Puede precisarse ocluyendo la lnea espiratoria del ventilador al final de la espiracin, cerrando la puerta espiratoria del ventilador; cuando hay PEEP la presin al final de la expiracin es mayor que 0 y refleja el atrapamiento areo de un flujo espiratorio de vas areas anormalmente lento. Slo es determinable en pacientes completamente relajados toda vez que la contraccin de los msculos expiratorios la eleva sus valores an en ausencia de hiperinflacin pulmonar. Hay que ser cuidadoso en su empleo, ya que incrementa el volumen pulmonar y las presiones intratorcicas, an estando sedado y relajado el paciente. Tampoco es recomendable en pacientes hiperinsuflados que estn respirando activamente.534

Solucin de los procesos asociados

Correccin de las alteraciones del factor metablico
En etapas avanzadas el EMA no es infrecuente encontrar asociado, desde el punto de vista del equilibrio cido-base, una acidosis metablica multifactorial, en la que intervienen, fundamentalmente, la hipoxia y el sobreesfuerzo de los msculos respiratorios. Exige un anlisis bien fundamentado antes de corregirla. En general, un pH menor de 7,20 producto de la hipercapnia y de un dficit de bases, autoriza al empleo de bicarbonato de sodio a la dosis habitual, aunque sin pretender resolver totalmente el desequilibrio metablico, llevndolo a lmites subnormales y nunca alcalinizando absolutamente el medio. Con la elevacin del pH por encima de 7,20 (y no necesariamente normal) logramos que toda una gama de frmacos adrenrgicos empleados como broncodilatadores, atenuados por el medio cido en que estn, surtan sus efectos correspondientes; el incremento de la PaCO2 producto del metabolismo final del bicarbonato de sodio administrado se ver compensado con rapidez por el incremento de la ventilacin alveolar por accin de los broncodilatadores, yendo la FECO2 rpidamente a sus niveles originales o incluso disminuidos. Debe tenerse presente el grado de hipoxia no corregida durante la administracin de bicarbonato, lo que obliga en muchas ocasiones a elevar la FIO2 transitoriamente para no agravarla. En pacientes no ventilados el empleo de este producto puede acarrear depresin respiratoria y adelantar la necesidad de intubacin; si adems no se emplea con suplementos altos de O2, agravar la cianosis, provocando arritmias cardiacas o su empeoramiento. Por ltimo, se enfatiza que en la acidosis respiratoria pura no debe ser empleado el bicarbonato de sodio.

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Solucin del barotrauma

El barotrauma puede ser definido como la presencia de aire extra-alveolar en localizaciones donde normalmente no es detectada. En varias ocasiones se ha sealado el peligro potencial de barotrauma en los pacientes con EMA sometidos a VAM, siendo vital que el reconocimiento de tan importante complicacin se haga lo antes posible. Independiente del manejo cuidadoso de la obstruccin severa, la presin de las vas areas en ocasiones puede superar los 50 cm H2O, lo que predispone al paciente al barotrauma. La incidencia de barotrauma asociado a la VAM oscila entre 4 y 48 % (promedio 8 %) en los pacientes ventilados en la UCI. Existen factores de riesgo predisponentes al barotrauma en pacientes en EMA que se estn ventilando; entre estos se destacan:547 1.Empleo de ventiladores volumtricos. 2.Altos volmenes corrientes prefijados. 3.Aplicacin de presin positiva al final de la espiracin. 4.Disminucin de la complacencia pulmonar o de la pared torcica, determinando altas presiones inspiratorias en vas areas. Existen diferentes formas clnicas del barotrauma durante la VAM en el EMA: 1.Enfisema intersticial pulmonar. 2.Neumotrax. 3.Neumomediastino. 4.Enfisema subcutneo. 5.Neumoperitoneo. 6.Quistes pulmonares a tensin. 7.Lbulo inferior izquierdo hiperinflado. 8.Quistes areos subpleurales. Se acepta que los alveolos se rompen cuando, estn sobredistendidos con altas presiones, siendo suficiente para provocarlo el gradiente de presin entre el alveolo y el espacio intersticial que lo rodea. Cuando el alveolo se rompe el aire se introduce en la adventicia perivascular, lo cual resulta en enfisema intersticial; el gas puede disecar a lo lago de las hojas perivasculares hacia el mediastino y producir neumomediastino. El acumulo de este gas puede descomprimir a lo largo de los planos de la fascia cervical en el tejido subcutneo para producir el enfisema subcutneo. Tambin el gas puede escapar hacia el retroperitoneo y ocasionalmente hacia el peritoneo (retroneumo y neumoperitoneo). Si la presin mediastinal se eleva abruptamente o si la descompresin por otras rutas no es suficiente para disminuir la tensin, la pleura mediastinal parietal se rompe, provocando el neumotrax. En los casos de VAM la ruptura ocurre habitualmente en

los quistes areos subpleurales, que son colecciones de gas intersticial localizadas debajo de la pleura visceral (esquema 41).547
Esquema 41 BAROTRAUMA PULMONAR

C C B E A

E A y B: Rutas potenciales del gas. C: Gas en el mediastino (neumomediastino). D: Gas a travs de los planos cervicosfaciales (enfisema subcutneo). E: Gas escapado al retroperitoneo (neumoperitoneo). F: Ruptura de la pleura mediastinal parietal (neumotrax).

Las manifestaciones clnicas ms relevantes del neumotrax, con cierto nivel de tensin, durante la VAM son: 1.Agitacin. 2.Hipoxia progresiva. 3.Hipotensin. 4.Extrasistolia. 5.Disminucin o abolicin del murmullo vesicular. 6.Abombamiento del hemitrax daado. 7.Franca disminucin de su incursin durante la inspiracin. 8.Manifestaciones derivadas de la magnitud del enfisema subcutneo. 9.Bradicardia o paro cardiorrespiratorio. Sin embargo, tales manifestaciones pueden simular una intubacin selectiva del bronquiotronco derecho o atelectasias importantes por otras causas; en este sentido recurrimos a la interpretacin de las presiones intrapulmonares (PIP) y a los estudios radiolgicos de trax. Por ejemplo, las PIP se elevarn bruscamente determinando un aumento de la presin pico (P1) y de la presin pausa (P2)por cada de la complacencia pulmonar, con variacin no significativa de la P1-P2 (presin de resistencia de vas areas).

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El estudio radiolgico de trax es el mtodo de investigacin ms comn empleado para diagnosticar el barotrauma. En primer lugar, porque los hallazgos radiolgicos son mucho ms precoces que cualquier mtodo de reconocimiento sealado. El signo ms precoz es el enfisema intersticial pulmonar expresado en forma de pequeos quistes parenquimatosos, o como rayos lineares de aire en forma radiada a partir de los hilios, halos perivasculares, hasta colecciones intraseptales areas y grandes quistes parenquimatosos (neumatoceles) o colecciones areas subpleurales, todos potenciales precursores de barotraumas, como el neumotrax a tensin y el riesgo de infeccin secundaria. La presencia de neumotrax se realiza mediante la identificacin de la lnea pleural visceral apicolateral separada de la pared torcica por una zona radiolucente sin marcas vasculares. Los signos de neumotrax a tensin estn dados por colapso pulmonar, desplazamiento contralateral del mediastino y corazn e inversin del hemidiafragma correspondiente. Soluciones prcticas del barotrauma La conducta a seguir de inmediato es colocar en el hemitrax correspondiente una sonda y dejar drenar el aire libremente a travs de un sello de agua. La colocacin de un catter de yugular FG14 en el espacio pleural roto permite una solucin de inmediato mientras se crean de urgencia las condiciones para realizar la pleurotoma mnima e ir a la aspiracin continua. Se prefiere desconectar al paciente y ventilarlo manualmente, con suplemento de O2, para no incrementar el neumotrax que, de hecho, es a tensin, durante estas acciones emergentes. Este drenaje debe ser mantenido mientras se est aplicando la VAM y tan pronto se logre la ventilacin espontnea comenzar con los pasos obligados para retirarla (pinzamiento por 4 h, repetir rayos X de trax, etc.).

b) Asociadas a la ventilacin artificial mecnica. 3.Complicaciones gastrointestinales: a) Neumoperitoneo. b) Alteraciones de la motilidad intestinal. c) Sangramiento digestivo agudo. 4.Complicaciones cardiovasculares: a) Alteraciones hemodinmicas. b) Arritmias cardiacas. 5.Complicaciones renales: a) Insuficiencia renal aguda. b) Balance hidromineral positivo. 6.Complicaciones infecciosas: a) Neumona nosocomial. b) Bacteriemia y sepsis generalizada. 7.Complicaciones nutricionales: a) Malnutricin. b) Produccin elevada de PCO2. 8.Otras.
Esquema 42 REAS DE POTENCIAL NECROSIS POR INTUBACIN

Otras complicaciones del EMA

En el EMA, en estadio de franca insuficiencia respiratoria aguda con necesidad de VAM, se pueden presentar numerosas complicaciones. Se han destacado algunas de las principales ms prximas al EMA, pero existen otras que, en algn momento, tambin pueden estar presentes por mecanismos relacionados directa o indirectamente con el tratamiento impuesto: 1.Complicaciones pulmonares: a) Embolismo pulmonar. b) Fibrosis pulmonar. c) Barotrauma pulmonar. 2.Complicaciones asociadas con la ventilacin artificial: a) Derivadas de la intubacin endotraqueal (esquema 42).
Las flechas o zaetas indican las reas donde el tubo puede causar necrosis por presin.

Causas de mala evolucin del estado de mal asmtico

Los principales factores que pueden agravar la evolucin del EMA se expresan a continuacin: 1.Insuficiente interpretacin mdica del real estado del paciente, al llegar o evolutivamente. 2.Empleo de sedacin inconsultamente, o sin medidas para contrarrestar complicaciones.

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3.No indicacin o demora con los esteroides y dems elementos del tratamiento. 4.Incorrecto monitoraje de la ventilacin, funcin pulmonar, hemodinamia y de otros elementos bsicos de la vigilancia continua. 5.Instalacin de complicaciones derivadas del empleo de la ventilacin, intubacin, empleo de frmacos vasoactivos, medidas de carcter invasivo (abordaje venoso profundo, lnea arterial, etc.). 6.Incremento del agotamiento fsico por tos forzada repetidamente, fisioterapia muy enrgica, aerosoles con mucho volumen, etc. 7.Insuficiente apoyo psicolgico o agravamiento de su estado psquico (punciones arteriales repetidas, molestias provocadas por la careta del aerosol, poca explicacin del estado y otras). 8.Sinusitis no tratada. 9.Reflujo gastroesofgico aumentado no sintomtico. 10.Factores sicognicos (movimiento paradjico de cuerdas vocales, disnea, etc.). En la misma manera que el paciente comienza a mejorar, debe mantener el tratamiento y una observacin estricta para prevenir una recada en EMA. Evite las sbitas reducciones de dosis y los agentes que pueden empeorar la condicin del paciente.

3.En ocasiones las causas de aplicacin de la VAM se relacionan con agotamiento fsico e insomnio, aspectos resueltos al unsono, pero que obliga a contemplarlos en casos de que los parmetros de vigilancia respiratoria hayan regresado tempranamente a la normalidad. 4.En general, el tiempo de VAM oscila entre pocas horas y varios das, con una media de 48 a 72 h. A partir de ah y en corto plazo, de mantener los elementos descritos en niveles normales, debe producirse la extubacin para minimizar el broncospasmo inducido por el tubo endotraqueal y otros riesgos de una intubacin prolongada. Por ltimo, se recomienda que luego de extubado se mantenga en la UCI de 12 a 24 h ms en observacin antes de ser evacuado hacia la UCIM.534

Consideraciones al alta de la unidad de cuidados intensivos

Para dar el alta de la unidad de cuidados intensivos se debe tener en cuenta las consideraciones siguientes: 1.Lo habitual es trasladarlo a la unidad de cuidados intermedios, como expresin de atencin progresiva adecuada a su evolucin. Pocas veces se justifica su traslado directo a la sala general y nunca directamente a la casa, porque debe estar sometido al rgimen de previsin que se explic en detalles al hablar de estos aspectos en las CAAB. 2.Identificar y evitar el factor (o factores) desencadenante que precipit el EMA. 3.Recordarle los factores de riesgo relacionados con la muerte. 4.Instruirlo en reconocer precozmente una nueva exacerbacin, en cumplir el tratamiento impuesto. 5.Insistir en reconocer la CAAB precozmente y consultar con prontitud. 6.Brindarle instrucciones verbales y escritas de cundo incrementar la medicacin y cundo reconsultar si su asma empeora nuevamente. 7.Cumplir correctamente el tratamiento indicado y educarlo en la adecuada tcnica de empleo del IDM.

Fin de la ventilacin artificial mecnica

La VAM debe ser mantenida hasta lograr los objetivos propuestos y, a la vez, se debe trabajar para una temprana extubacin y separacin del equipo y lograr una respiracin espontnea, respirando a travs de una pieza en T o disminuyendo el nivel de apoyo en ventilacin espontnea, intermitente (SIMV) a unos 5 a 8 cm H2O. Los principales criterios para suprimirla son: 1.La disminucin de la P2 por debajo de 20 cm H2O es un magnfico indicador de ello, o una P1 menor de 30 cm H2O. 2.Estabilidad clnica, que quiere decir auscultacin pulmonar sin ningn signo remanente de broncospasmo, estabilidad respiratoria y cardiocirculatoria, as como gasometras repetidas normales.

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10
Atencin especializada en el asma bronquial
Numerosos autores han insistido en el concepto de que el asma bronquial (AB) es un sndrome multifactorial, comn a varias enfermedades (con lo cual la palabra asma se hace valida) y que, apoyndose en los estudios sobre el AB ocupacional, se considera causada por mltiples estmulos, entre los que se destacan los mecanismos inmunolgicos, como la hipersensibilidad inmediata mediada por la IgE, sensibilidad a la aspirina y la exposicin ocupacional a qumicos aerosolizados, y otros que son no inmunolgicos; por ejemplo los relacionados con infeccin de las vas areas.28,73,81,118 Por el contrario, otros la consideran como una sola enfermedad (lo que sugiere que debamos hablar de asmas bronquiales, cuestionando con ello que se trate de una enfermedad simple). Esta apreciacin, liderada por Holgate y Finnerty, seala que el AB no es una entidad, sino nicamente una forma de presentacin clnica de diversas alteraciones de los bronquios en la que pueden ocurrir cambios importantes en el calibre de la va area durante cortos perodos de tiempo.76,80,112,115 Como vemos, ambas apreciaciones difieren sustancialmente entre s; en la prctica diaria los elementos que caracterizan al sndrome nos resultan ms familiares. Sobre esa base pasamos a revisar en detalles cuadros clnicos especiales de AB, alertndonos en todo momento cun obligado es particularizar cada paciente asmtico mediante la bsqueda permanente de la posible causa que, por diferentes mecanismos de produccin, termina en manifestaciones clnicas muy similares, y donde la obstruccin variable, la hiperreactividad bronquial e inflamacin de las vas areas son elementos comunes a todas estas. A continuacin se exponen los cuadros clnicos de las ms comunes formas especiales de AB: asma nocturna, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma aspirina-sensible, asma y embarazo, asma y rinitis, y asma de control difcil. de la madrugada. Ello trae como consecuencia no slo la interrupcin del sueo, sino la interpretacin de que se trata de un signo importante de enfermedad asmtica severa si se tiene en cuenta que un gran nmero de muertes asmticas, ocurren durante las exacerbaciones del AB en estas horas. Por ejemplo, en varios hospitales de Londres se apreci que el paro respiratorio, e incluso la muerte, en horas de la noche ocurri en aquellos sujetos con una variabilidad circadiana premrbida del flujo pico, de manera que los asmticos con funcin pulmonar que se deteriora marcadamente en las noches y con una hiperreactividad bronquial significativa, pueden estar en riesgo de muerte sbita; tales evidencias tienen marcadas implicaciones teraputicas, especialmente de carcter preventivo.438,519,548-550

Fisiopatogenia del asma bronquial nocturna

Numerosos factores pueden contribuir a la ocurrencia del ABN, con una identificacin temporal con la variacin circadiana, siendo considerado que ellos, por s solos, no pueden causar el ritmo diurno. Un conjunto de causas es incriminado en la produccin del asma nocturna. Entre estas se destacan:550 1.Cambios del ritmo circadiano, con gran cada del FEM. 2.Aumento del tono colinrgico de las vas areas. 3.Excesiva cantidad secreciones bronquiales. 4.Enfriamiento de las vas areas. 5.Existencia de alergenos en la habitacin. 6.Respuesta alrgica tarda. 7.Reflujo gastroesofgico. 8.Menores niveles teraputicos durante las noches. 9.Factores inmunolgicos. 10.Factores posturales y el sueo. 11.Hiperreactividad bronquial. Cambios del ritmo circadiano, con gran cada del flujo espiratorio mximo Se sabe que el calibre de las vas areas exhibe un ritmo circadiano, con una mayor evidencia en las horas de la madrugada; en la mayora de las personas saludables existe un ritmo circadiano del flujo espiratorio mximo (FEM), con una acrofase (pico) alrededor de las 3 a 4 p.m. y una batisfase (depresin) 12 h ms tarde, entre las 3 y 4 a.m. La amplitud del ritmo es entre 5 y 10 % del valor medio. Una forma prctica de demostrarlo es deter-

Asma bronquial nocturna

El asma nocturna (ABN) se conoce desde los tiempos de Maimonides, mdico personal de Saladino, quien not tal condicin en los hijos del Sultn. Posteriormente, numerosas referencias a cerca de esta entidad comienzan a ser descritas desde el siglo XVII, siendo hoy aceptado que 75 % de las crisis aguda de AB ocurren preferentemente durante la noche o en horas tempranas

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minando el FEM durante un perodo de 24 h, lo que reflejar un caracterstico ritmo circadiano durante el medioda y durante las primeras horas de la madrugada.550 Esta amplitud de respuesta es considerablemente mayor en los asmticos que en los individuos normales, de manera que el ritmo diurno de la funcin pulmonar circadiana del AB, parece ser una exageracin del ciclo normal de 24 h, combinado con un bajo nivel de funcin pulmonar. Esta observacin de que el sueo puede ser regularmente alterado por el AB sugiri un ritmo circadiano, llamado diurno, porque el evento se expresa clnicamente en una mejora del AB durante el da y su deterioro durante la noche. La naturaleza circadiana de esta condicin es bien conocida, tanto por los pacientes como por los mdicos, siendo este ritmo casi universal, con importantes implicaciones clnicas. Algunos autores sealan que esta situacin en horas de la madrugada obedece a la coincidencia de un nmero de variables como resultado de un ritmo biolgico originado en el hipotlamo. Aumento del tono colinrgico de las vas areas Tambin el aumento nocturno del tono colinrgico vagal es un conocido mediador de la broncoconstriccin, que se hace presente por la liberacin de mediadores inflamatorios, al reflujo gastroesofgico o relacionado con la cada de los niveles de epinefrina en las noches, en combinacin con un posible papel de la hiperreactividad bronquial (HRB), provocando un incremento nocturno de la obstruccin de las vas areas presente en muchos asmticos atpicos.18,519,551,552 Excesiva cantidad secreciones bronquiales Tambin una excesiva acumulacin de secreciones durante las horas del sueo, es capaz de provocar obstruccin de las vas areas. Enfriamiento de las vas areas En igual manera, el enfriamiento de las vas areas, es capaz de provocar broncoconstriccin y, por tanto, sera otro responsable de las exacerbaciones nocturnas del AB. Este aspecto actuara como una condicin de disparo o desencadenante, ya que el enfriamiento de las vas areas durante el sueo, coincidiendo con la cada de la temperatura corporal y combinada con hiperventilacin, puede ser suficiente para incrementar la HRB y provocar el ataque de asma, con predominio nocturno. Tambin la obstruccin nasal (habitualmente por rinitis, con o sin desviacin del tabique o hipertrofia de los cornetes), al obligar al paciente asmtico a respirar por la boca, provoca que llegue a las vas areas el aire con temperatura fra; sin embargo, no se ha confirmado del todo que el humedecimiento y calentamiento del aire inspirado por las noches previene los ataques de ABN.

Existencia de alergenos en la habitacin La exposicin a alergenos al momento de acostarse puede desencadenar el ABN, por ejemplo, si el paciente emplea almohadas de plumas y es alrgico a estas, o si es sensible a los caros presentes en el polvo de la ropa de cama; en igual forma actan los polvos cosmticos, los tintes de pelo, fumar, calentadores de queroseno, animales disecados, etc., presentes en la habitacin. Respuesta alrgica tarda En algunos pacientes la reaccin alrgica tarda (RAT) puede explicar la aparicin nocturna de las CAAB, recordando que la exposicin a alergenos puede inducir a un pico de respuesta asmtica 5 a 12 h despus del evento; esto debe sospecharse cuando las CAAB no ocurren en la noche durante el perodo de fin de semanas o durante las vacaciones; no obstante, los pacientes con asma intrnseca, en los cuales no se ha demostrado alergenos, pueden tener severas CAAB nocturnas en cualquier poca del ao. Reflujo gastroesofgico El reflujo gastroesofgico (RGE) puede desempear un papel importante en las CAAB nocturnas; originalmente se haba credo que el contenido gstrico deba ser broncoaspirado para provocar broncoconstriccin. Sin embargo, hoy se sabe que la sola presencia del cido del jugo gstrico en el esfago, por s mismo, puede inducir broncospasmo a travs de un mecanismo reflejo, posiblemente mediado por el vago; en nios se ha comprobado una estrecha relacin entre la severidad del RGE y una marcada broncoconstriccin; existen numerosos factores que incrementan el RGE, entre ellos el empleo de aminofilina, que reduce el tono del esfnter gastroesofgico, el hecho de estar acostado, etc. En contra de ello se postula que hay pacientes asmticos con RGE con muy poca correlacin con la intensidad de los sntomas; tampoco el tratamiento del RGE tiene un importante valor en el control del ABN.550 Menores niveles teraputicos durante las noches Es de destacar que en los pacientes asmticos el FEM es menor durante la noche tarda y en horas tempranas de la madrugada, coincidiendo con las horas en que los niveles de cortisol y epinefrina en plasma caen a sus niveles ms bajos (variacin circadiana en los niveles plasmticos de ambas sustancias), y con los cambios rtmicos en el plasma del AMPc y la histamina, aunque las fluctuaciones en los niveles plasmticos de cortisol tambin son posibles encontrarlas en sujetos normales.438

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Factores inmunolgicos Los factores inmunolgicos han sido involucrados, aunque las variaciones cclicas en inmunopatologa tienen muy poca significacin entre el ritmo circadiano y la presencia o ausencia de la RAT, no es posible explicar el ABN como manifestacin de una respuesta inmune tipo III.550 Factores posturales y el sueo Se ha sealado que la postura puede causar una pequea prdida de la funcin pulmonar si nos basamos en el hecho de que los pacientes con asma muestran una mejora en la funcin pulmonar durante el da, incluso si se mantienen acostados, pero realmente las variaciones de la funcin pulmonar estn ms relacionadas con la hora que con la postura; por ejemplo, se ha visto que el patrn de sueo de los pacientes asmticos tiene ms influencia que el horario en determinar el patrn de su AB. Hoy da no se acepta que las CAAB nocturnas se relacionen con el sueo como tal (ni con la posicin supina), puesto que estos pacientes la sufren an cuando se mantengan toda la noche despierta o sentados en un silln.550 Hiperreactividad bronquial Por ltimo, se ha postulado que la HRB acta como un factor disparador en combinacin con otros factores, como lo es la cada de los niveles de epinefrina, el RGE, etctera. Tratamiento del asma broquial nocturna Un tratamiento inadecuado del AB, impide prevenir los episodios nocturnos de CAAB; esto es especialmente posible en pacientes que emplean medicamentos de accin prolongada frecuentemente durante el da o que no tengan medicacin durante las 8 h de sueo. En el ABN, para prevenir sus crisis se recomiendan, particularmente, los productos siguientes:484 1.2-agonistas de accin corta: Se recomienda emplear bitolterol (2 puff a la hora de acostarse y repetir en la madrugada si se despierta) por su accin ms prolongada (unas 5 h, en 25 % de los pacientes la duracin es de aproximadamente 8 h). Si no resulta, sustituirlo por salbutamol (unas 4 a 6 h de eficacia). 2.2-agonistas de accin prolongada: El salmeterol o el formoterol, si se emplean 2 puff a la hora de acostarse, logran prevenir la crisis aguda nocturna. 3.Aminofilina de accin prolongada: El empleo de 300 a 400 mg/da (dependiendo del peso/kg) puede prevenir las CAAB en horas de la noche; si no hay una buena respuesta y es bien tolerada, puede incrementarse la dosis hasta 500 o 600 mg, pero se hace ne-

cesario controlar los niveles de aminofilinemia peridicamente. Una menor depresin de la funcin pulmonar en relacin con el empleo de esta droga, ha sido asociada con una disminucin del porcentaje de neutrfilos y del nivel de estimulacin del leucotrieno B4 liberado por los macrfagos encontrados en el lquido del lavado broncoalveolar obtenido en la madrugada.15,383,384 Si las medidas anteriores fallan, emplear: 1.Cromoglicato de sodio: 2 puff cada 4 h, por el da (4 dosis). 2.Bromuro de ipratropium: 2 puff 3 veces al da y a la hora de acostarse en pacientes que no respondan a los 2-agonistas, al cromoglicato de sodio y a la aminofilina. Durante la noche puede repetirse esta dosis cada 4 h si se despierta con broncoconstriccin. 3.Corticosteroides (prednisona): 20 mg por va oral, en dosis nica, sobre las 3 a 7 p.m., por 5 o 7 das, pudiera ser efectivo, aunque se seala que los pacientes con marcadas variaciones diurnas, muestran una respuesta pequea o ninguna a la terapia corticoidea, an administrada por va oral en dosis ms altas que la recomendada. Si resulta efectivo, trate de sustituirlo por un glucocorticoide inhalable, tipo beclometasona, budesonida, etc., o utilice la prednisona cada segundo da en la dosis ms pequea posible. La hidrocortisona intravenosa en horas de la madrugada no previene, por s misma, las crisis agudas de AB nocturnas a pesar de que est sealado la cada del cortisol plasmtico sobre las 4 a.m.438

Asma inducida por ejercicio

El asma bronquial inducida por el ejercicio (ABIE) es reconocida desde hace unos 2 000 aos despus que fue descrita por Areteo de Capadocia. En los ltimos 300 aos esta relacin se ha mantenido vigente. Hoy se acepta que entre 50 y 80 % de los pacientes asmticos son capaces de sufrir asma de 6 a 10 min despus de un ejercicio fsico fuerte en condiciones de laboratorio y con control de la temperatura, as como de la humedad. A su vez, la severidad del ABIE vara dentro de la poblacin asmtica, porque, si bien al inicio del ejercicio se observa mejora en la funcin ventilatoria pulmonar, en ocasiones puede comenzar una obstruccin bronquial durante su desarrollo. Producto de esta estrecha relacin entre el ejercicio fsico y la aparicin de crisis agudas en pacientes asmticos, se ha establecido el concepto de asma inducida por ejercicio (ABIE).489,553,554

Definicin
El ABIE se define como el episodio agudo de broncoconstriccin, autolimitado y reversible, que ocurre

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durante o despus de actividad fsica, alcanzando el clmax unos 3 a 15 min (entre 5 y 10 min promedio) despus de haber terminado de hacerlo y que, con frecuencia, resuelve espontneamente en otros 20 a 30 o 45 min. A veces el ataque puede ser desencadenado por una actividad continua que demande alto gasto de energa, como correr, o por una actividad tan simple como subir un tramo de escaleras. Tambin ha sido definida como una cada posejercicio del nivel del FEM o VEF1 mayor 10 % a partir de los valores preejercicios. Para grupos calificados en el estudio del AB, el ABIE representa una expresin de hiperreactividad de las vas areas, no una forma especial de asma y su desarrollo constituye un ndice de que el asma del paciente no ha sido adecuadamente controlada.7 Un aspecto tambin definitorio lo encontramos en el hecho de que en los prximos 30 a 120 min despus del resultado del primer ejercicio, se produce un perodo de menos broncospasmo con nuevos ejercicios, por lo que a ese espacio de tiempo se le ha llamado perodo refractario del ABIE.26,336,556

ejercicio, papel de los mediadores del mastocito y de los eosinfilos. Prdida de la temperatura respiratoria Para la mayora de los autores, el cuadro principal se mueve alrededor de las consecuencias determinadas por la transferencia de la energa trmica desde las mucosas de las vas areas hacia la corriente area y su retorno durante los perodos de hipernea.556 El aire inspirado tiene una temperatura alrededor de 23 C, con una humedad relativa de 80 %; con una inspiracin normal el aire inhalado es acondicionado a 37 C y casi 100 % de humedad relativa antes de llegar a las vas areas inferiores. En condiciones de una gran ventilacin minuto, fundamentalmente durante el ejercicio, con o sin bajas temperaturas, y con bajo contenido de agua, el aire penetra por la boca, sin sufrir modificaciones en su temperatura y humedad, por lo que tales cambios de acondicionamiento recaen sobre la mucosa bronquial, provocando que la misma se enfre y reseque, as como que slo recupere parte de sus niveles higrotrmicos normales durante la espiracin. Esta hiptesis supone que el robo de calor en la mucosa bronquial no devuelto durante la espiracin, constituye un potente estmulo broncoconstrictor, ya que el descenso observado en el VEF1 o en el FEM durante el ejercicio es proporcional al enfriamiento producido en las vas areas. No obstante, dado que, en ocasiones, este cuadro se produce an estando respirando aire tibio y hmedo se consideran otros factores.558 Prdida de agua por la respiracin Hoy se seala que la prdida de agua en las vas areas durante la hiperventilacin por ejercicio constituye una elevada posibilidad fisiopatognica, mucho ms importante que el calor. Durante esta actividad, como la ventilacin aumenta, el paso del aire por la nariz queda desviado hacia la va oral, y la funcin de humidificar el aire inspirado se transfiere a las vas areas intratorcicas, coincidiendo, paralelamente, el enfriamiento con una mayor sequedad de la mucosa. La cantidad de lquido disponible en las primeras 10 generaciones bronquiales resulta sorpresivamente pequea (se calcula en menos de 1 mL); con una prdida de agua de 2 a 3 mL/min durante el ejercicio, se hacen necesarias numerosas generaciones de vas areas para acondicionar el aire antes de que alcance los alveolos. Durante un ejercicio fsico severo, la prdida de agua alcanza hasta los 25 mL en 8 a 10 min a partir de una ventilacin de 80 L/min. Aunque la superficie lquida de las vas areas se reemplace instantneamente, la evaporacin de agua determina un incremento transitorio de la osmolaridad de este lquido.192,559-561

Fisiopatogenia del asma bronquial inducida por el ejercicio

Habra que recordar que a los inicios del ejercicio se produce una breve dilatacin bronquial en relacin con la liberacin de epinefrina endgena, que afecta el tono de los msculos lisos de las vas areas, adems de que la disminucin del estmulo vagal provoca resultados idnticos, de manera que se origina un incremento en el volumen pulmonar. Posteriormente comienza la obstruccin bronquial que alcanza su mxima intensidad despus de 5 a 7 min de ejercicio en el nio, y luego de unos 12 min en el adulto.84 Cuando el ejercicio se prolonga slo por 5 o 6 min no siempre induce asma. Existen modalidades de provocacin; por ejemplo, realizar ejercicios en un medio con aire seco y fro es ms predisponente al asma, la presencia de polucin (dixido de sulfuro, etc.) puede provocar ABIE ms severa. Otros factores que determinan la severidad de la respuesta de las vas areas al ejercicio son: 84 1.Duracin del ejercicio. 2.Intensidad del ejercicio. 3.Tipo de ejercicio. 4.Intervalo entre ltimo episodio de asma inducida por ejercicio y el actual. 5.Condiciones ambientales: temperatura y contenido de agua, contaminacin. Los principales elementos que se manejan en la patognesis del ABIE son los siguientes: prdida de la temperatura respiratoria, prdida de agua por la respiracin, recalentamiento de las vas areas, intensidad del

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Por ejemplo, se sabe que la prdida de agua evaporada de la superficie lquida de las vas areas desarrolla un incremento en la concentracin de iones en el fluido periciliar mientras se produce el enfriamiento de la mucosa. Este movimiento de agua de la mucosa durante la inspiracin y los cambios en la osmolaridad que determina en la superficie han permitido plantear que es el mecanismo mediante el cual se produce la obstruccin bronquial en el ABIE. En estudios in vitro se ha demostrado que las soluciones hiperosmolares, al igual que las hiposmolares y la temperatura del lquido periciliar, constituyen un estmulo para la liberacin de mediadores qumicos desde los mastocitos situados en la luz de las vas areas, capaces de actuar directa, o indirectamente va mecanismo aferente vagal, para causar contraccin del msculo liso, adems de incrementar la permeabilidad microvascular, facilitando la exudacin de protenas y el edema de la mucosa bronquial, e impulsando la produccin de mucus desde las glndulas mucosas. Esta obstruccin de las vas areas disminuye si, an con el ejercicio, se minimizan las prdidas de agua por la respiracin, incluso si cambia la temperatura del aire inspirado.46,84,561 No obstante, hay que reconocer que se dificulta la reconciliacin del concepto de hiperosmolaridad con otros aspectos del ABIE, particularmente los efectos del tratamiento con anticolinrgicos; al respecto se debe tener en cuenta que la atropina y sus afines influencian profundamente la disponibilidad de agua en las vas areas, por lo cual podra anticiparse que estas drogas deberan empeorar la obstruccin ejercicio-inducida si la deshidratacin fuera la causa. Sin embargo, los anticolinrgicos, suministrados en altas dosis, o no surten efectos sobre el ABIE o los ms recientes reducen la severidad de la obstruccin, pero nunca la aumentan.561 Otro elemento crtico es que la crisis tambin alcanza a producirse en un ambiente absolutamente saturado de vapor de agua y en condiciones de humedad, as como temperatura muy favorables, siempre que la ventilacin alcanzada sea suficiente para irritar los receptores vagales de las vas areas.558 Recalentamiento de las vas areas Entre las hiptesis consideradas como posibles para explicar el ABIE encontramos el enfriamiento y el desecado de las vas areas, con el consiguiente recalentamiento de las mismas al finalizar el ejercicio, que determina la aparicin de hiperemia reactiva y liberacin de mediadores qumicos. Este mecanismo, lanzado a finales de la dcada de 1980, plantea que, tras el primer enfriamiento que se produce en los bronquios despus de la hiperventilacin por el ejercicio aparece a continuacin un recalentamiento, es decir, las prdidas de calor y de agua van seguidas, de forma instantnea por un mayor aporte de sangre a la zona por vasodilatacin,

que produce recalentamiento y edema por congestin, con obstruccin bronquial subsiguiente antes de que se produzca la contraccin de la musculatura lisa bronquial. Este proceso sera similar al que ocurre despus del ejercicio en otras zonas corporales como la piel y, adems, podra prevenirse por la administracin previa de noradrenalina.497 Se ha visto que el ABIE depende mucho, tambin, de la rapidez y grado de recalentamiento de las vas areas siguientes al ejercicio. Una temperatura ms elevada del aire inspirado tras el ejercicio, provoca mayor broncoconstriccin y a mayor gradiente trmico ms broncospasmo. Intensidad del ejercicio En condiciones bien controladas de humedad y temperatura del aire inspirado, se ha visto que la intensidad del ejercicio, por s sola, es capaz de determinar la severidad del broncospasmo. Paradjicamente, un entrenamiento sistemtico provoca una reduccin del ABIE.1 Papel de los mediadores del mastocito En la actualidad se estudia la relacin existente entre la elevacin en plasma de la concentracin de histamina, factores quimiotcticos de los neutrfilos y leucotrienos y su relacin con el ABIE. La elevacin de todos estos mediadores, coincide con el desarrollo de la obstruccin de las vas areas. Durante el ejercicio, estos mediadores son liberados y, por tanto, son los principales responsables de la produccin del ABIE. Este fue uno de los primeros mecanismos estudiados, ya que el protagonismo de los mastocitos y la liberacin de sus mediadores qumicos fue involucrado plenamente cuando se observ que la administracin previa de cromoglicato poda prevenir el AIE; posteriormente, con la inhibicin del broncospasmo por la administracin de un bloqueador H-1, tipo terfenadina o astemizole, centr el problema en la liberacin de histamina. Sin embargo, hoy da se sabe que este mediador, junto a la triptasa, PGD-2 y LTC-4 no estn aumentados en el lavado alveolo-bronquial de pacientes asmticos tras el estmulo del ejercicio.558 Papel de los eosinfilos en el asma bronquial inducida por ejercicios Ms recientemente se ha propuesto un mecanismo similar al asma de tipo alrgica, con una respuesta alrgica tarda mediada por la liberacin de las enzimas de los eosinfilos, en especial, de la protena catinica del eosinfilo (PCE). La relacin entre el descenso observado en el VEF1 y la concentracin plasmtica de PCE es destacada. La administracin durante unas semanas de un glucocorticoide inhalado previene, en buena parte, el desarrollo de la crisis de broncospasmo durante el ejercicio.558

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Diagnstico del asma bronquial inducida por el ejercicio El diagnstico de la forma clnica de asma inducida por ejercicio comienza con una historia cuidadosa que ofrezca la informacin necesaria para establecer tal sospecha, es decir, historia de disnea, tos, opresin torcica o dolor en el pecho durante o despus del ejercicio, respiracin jadeante, problemas de resistencia durante y despus de una actividad vigorosa. Esta tpica historia no siempre est presente, por lo que hay que recurrir a preguntas como por ejemplo, si el nio es capaz de jugar vigorosamente, o si necesita mucho tiempo en recuperarse luego del ejercicio, o si es sedentario. En el adulto, algunas formas de ejercicio son ms predisponentes al ABIE que otras; por ejemplo, si el paciente tolera bien la natacin y no las carreras de mediana o larga distancia, se facilita la sospecha de ABIE. La cada en ms de 10 a 15 % del VEF1 o del FEM entre los valores tomados antes y despus de una vigorosa actividad, a 5 min de intervalo y por 20 o 30 min, sugieren fuertemente AIE.26

Tratamiento del asma bronquial inducida por ejercicio

Antes de abordar el tratamiento es bueno recordar que la mayora de los pacientes que sufren ABIE no deben limitar su participacin en actividades fuertes. El tratamiento se inicia manteniendo bien controlada el asma subyacente de estos pacientes y utilizando un grupo de acciones, as como medicamentos con carcter preventivo.26 Precalentamiento Realizar durante un perodo de unos 6 a 10 min un precalentamiento puede ser beneficioso para el paciente, porque pueden tolerar ejercicios continuos con un mnimo de sntomas. El calentamiento puede excluir la necesidad de medicacin repetida.26 Tratamiento medicamentoso Estn disponibles para ser empleados, con diferentes posibilidades de ayuda los siguientes medicamentos: 1.Agonista 2-adrenrgico de accin corta: Los aerosoles IDM con agonistas 2-adrenrgicos, tipo metaproterenol, albuterol (ventolin), terbutalina o bitolterol, estn en la primera lnea del tratamiento. Los beneficios de los aerosoles se basan en una rpida respuesta, a pequeas dosis, ninguno o muy escasos efectos colaterales, entrega de la medicacin directamente a las vas areas, no depende de la absorcin gastrointestinal y son efectivos inmediatamente. El empleo de 1 o 2

(promedio de 2 a 4) puff, de 5 a 15 (hasta 60) min antes del ejercicio (de preferencia lo ms cercano a comenzar el ejercicio como sea posible) previene el broncospasmo, o como mnimo lo disminuye marcadamente en 90 % de los pacientes, y su proteccin dura no menos de 2 a 3 h.84 2.Agonista 2-adrenrgico por va oral: Estos productos estn asociados con una incidencia mayor de efectos adversos y ofrecen poca proteccin en la prevencin del ABIE. 3.2-adrenrgicos de accin prolongada: Si se decide su empleo se deben utilizar unos 30 min antes del ejercicio y sus beneficios se prolongan entre 10 y 12 h. 4.Agentes anticolinrgicos: Resultan efectivos solamente en 40 % de los pacientes y slo ofrecen una respuesta tan tarda como 90 o 120 min, lo que limita su utilidad en el tratamiento del ABIE. Su mejor indicacin sera la ausencia de respuesta a la combinacin de agonistas -adrenrgicos ms cromoglicato de sodio.46,68 5.Cromoglicato de sodio: Es una alternativa de primera lnea en el tratamiento del ABIE siempre que no exista en ese momento broncospasmo. Se emplean por IDM 2 puff (unos 2 mg) o mediante nebulizacin antes del ejercicio; si no resultara suficiente puede administrarse hasta 4 puff. Tiene algunas ventajas particulares, por ejemplo, est virtualmente libre de efectos adversos, resulta muy til en personas que no toleran el empleo de los -agonistas y es efectivo no slo en la RAI, sino en la RAT posejercicio; en algunos pacientes que no responden ni al cromoglicato ni a los -adrenrgicos, la combinacin de ambos puede resultar satisfactoria. En estos casos el empleo del -agonistas debe ser de 5 a 10 min previo al cromoglicato. 6.Otros: a) La aminofilina es poco til en la prevencin del ABIE. b) Los corticosteroides por s solos no previenen el ABIE. c) Los GCI slo se indican cuando la anterior combinacin falla. d) Los bloqueadores de los canales de calcio no resultan de gran utilidad en este tipo de AB. Aumento de la dosis de control a largo plazo En algunos casos esta medida adquiere un inestimable valor preventivo. Si los sntomas ocurren con las actividades habituales o por ejercicio, debe garantizarse un aumento en el tratamiento de control a largo plazo, lo que puede lograrse con la medicacin antiinflamatoria habitual (GCI, cromolin sdico, o nedocromil) y con ello reducir la frecuencia y la severidad de los broncospasmos por ejercicios.26 Insistiremos, por ltimo, en el carcter preventivo de los sntomas del ABIE con alguno de estos medica-

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mentos, puesto que son difciles de controlar una vez que se instalan y no ignorar que los padres son especialmente reacios a darle al nio una medicacin que consideran no necesaria en ese momento.68 Ejercicios respiratorios Se ha sealado como muy conveniente que los pacientes con asma se mantengan fsicamente activos segn sea posible. En general se pretende alcanzar con la rehabilitacin una mayor capacidad para un accionar ms normal y a la vez disminuir sus sntomas que, en trminos prcticos, significa el incremento de la tolerancia a los ejercicios. Los efectos positivos de la rehabilitacin por el ejercicio, en trminos de trabajo y capacidad, bioqumica (cambios en las enzimas musculares), disnea, calidad de vida y costo-salud son significativos no obstante que no se haya podido demostrar que tenga efectos clnicos destacados. Adems de las mejoras fsicas, la mayora de los pacientes demuestran menos ansiedad, un sentimiento mayor de bienestar, ms confianza y una mayor independencia en las actividades diarias. Tambin exhiben una mejor conciencia de su enfermedad y su manejo, lo que les permite empezar a tomar la responsabilidad de su propio cuidado.562,563 La rehabilitacin total del paciente con AB, no puede realizarse sin un programa comprensivo de educacin para que entienda la naturaleza de su enfermedad y ayude en su manejo. Es evidente que la imagen que tenga el paciente de s mismo y de su enfermedad, afecta el cumplimiento de la terapia indicada. La percepcin del diagnstico y la gravedad de la enfermedad, la creencia en la eficacia del programa prescrito y la falta de obstculos previsibles, inciden en el grado de cumplimiento. A las familias de los pacientes se les anima a participar activamente en el programa, porque su comprensin y apoyo sern de gran beneficio en la fase del programa que se basa en el hogar. Una vez que el paciente acepte el diagnstico, comprenda el curso normal de la enfermedad, exprese su confianza en que el programa le ayudar, y ofrezca sus metas y motivaciones personales, entonces ha empezado el proceso de rehabilitacin. Un candidato para la rehabilitacin es el paciente que ha experimentado disnea progresiva con el esfuerzo y cambios indeseables en su estilo de vida a causa del AB. En las consultas se debe hacer un repaso de estos ejercicios y una evaluacin del autocuidado y tolerancia a las actividades de la casa. Se apoya en diferentes maniobras: 1.Prueba incremental de bicicleta: Esta prueba, adems de establecer la capacidad para el trabajo fsico, permite identificar cualquier contraindicacin a otras pruebas de ejercicios o al entrenamiento adicional. 2.Prueba incremental de rueda para brazos: Pocos regmenes de rehabilitacin incluyen el entrenamiento para los brazos. Hay que recordar que los msculos

del brazo pierden tanto su condicin por falta de uso prolongado como el que s desarrollan los msculos de las piernas. Muchos de ellos surgen de puntos en el esqueleto axial, la escpula o el trax y se exige la estabilidad en estas estructuras para muchas actividades, en especial, cualquier esfuerzo que se tenga que hacer ms arriba de la cabeza. Para adquirir esta condicin muchos pacientes interrumpen el patrn normal de la respiracin hasta que se complete la tarea con lo que, luego de terminada, tiene que recuperarse no slo de la tensin del desempeo de la tarea con los brazos debilitados, sino tambin de la irregularidad respiratoria. Puesto que del trabajo con los brazos resultan disnea y fatiga, muchos pacientes evitan todas las tareas, excepto las ms esenciales (levantar, empujar, etc.) y hasta estas las ejecutan pobremente. Los ejercicios para los brazos se realizan por intervalos y repeticiones que se incrementan gradualmente y se hacen con los brazos abducidos o elevados, por ejemplo, subir los brazos o crculos con los brazos hechos en varios grados de elevacin; tales ejercicios, aunque parezcan fciles, son extenuantes. Se emplea un ergmetro en la rueda, donde el paciente da vueltas a la rueda con incrementos progresivos hasta llegar al nivel limitado por los sntomas; el brazo se usa en un ngulo de 60 a 70 al eje de la rueda para lograr la mxima eficacia. Se estimula al paciente para que siga un programa hogareo de ejercicios para los brazos 3.Entrenamiento de las piernas: La mayora de los programas hacen hincapi en el entrenamiento para las piernas (andar en bicicleta, molino de rueda de andar, o caminar libre), pero debe ser siempre un complemento del ejercicio de los brazos. Para ello debe realizar la prueba de caminar 12 min, pidindole que cubran tanto terreno como sea posible en ese tiempo (pocos lo harn corriendo), no obstante se les permite detenerse para cobrar aliento si es necesario. Con esta prueba se puede obtener una idea general del nivel de capacidad de los pacientes asmticos. Se les pide que caminen con un paso cmodo, tan lejos como puedan y que se detengan cuando los sntomas les impidan proseguir. Su progreso se determina en trminos de tiempo gastado en el esfuerzo submximo de caminar, es decir, los minutos de caminar continuo. Slo cuando el paciente sea capaz de caminar continuamente por 60 min se le anima a aumentar su velocidad. Muchos no pueden caminar ms de 1/4 parte de 1,5 km el primer da, pero al completar el programa son capaces de caminar hasta 10 km al da. 4.Prueba de subir escaleras: Uno de los mayores obstculos para los pacientes asmticos es subir escaleras. Se realiza precisando el nmero de escalones subidos sin detenerse, al ritmo escogido por el paciente. A veces este programa suple el programa de caminar libre. Se le pide al paciente que suba tantos

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escalones sin parar como le sea posible. Despus de un descanso, baja y repiten la secuencia. Se registran las mejoras en el aumento de escalones subidos, en la tolerancia al incremento y las repeticiones, y en cualquier reduccin de los sntomas. Ejercicios generales La actividad fsica se define como cualquier movimiento corporal producido por los msculos esquelticos y que tiene como resultado un gasto energtico que se aade al gasto del metabolismo general. Se habla de ejercicio fsico cuando la actividad es planificada, estructurada y repetitiva, y tiene por objeto mejorar o mantener uno o ms componentes de la forma fsica. En general, todas las actividades de acondicionamiento fsico y la mayora de los deportes se consideran ejercicios fsicos.564 La forma fsica es un conjunto de caractersticas que poseen o alcanzan los individuos con relacin a la capacidad de realizar actividad de esta ndole, por tanto, hablamos de la capacidad de desarrollar las actividades diarias con vigor y diligencia, sin fatiga y con energa suficiente para disfrutar del tiempo libre, as como afrontar las emergencias eventuales. Es admitido por todos los autores que la buena forma fsica retrasa la mortalidad por todas las causas, disminuyendo especialmente las tasas por enfermedades cardiovasculares y cncer, adems de mejorar la calidad de vida de muchos pacientes con enfermedades crnicas tales como el asma, la fibrosis qustica o las enfermedades crnicas con obstruccin del flujo areo.564 Para el AB, en particular, existen numerosos ejercicios fsicos generales muy convenientes. Debemos recordar que en el ABIE el origen de la crisis se debe a la realizacin de un ejercicio fsico de mayor o menor intensidad y duracin y que aparece en la mayora de los pacientes asmticos. Sin embargo cumpliendo las orientaciones siguientes se puede disfrutar de los beneficios del ejercicio:564,565 1.Tratamiento antiasmtico de base efectivo. 2.Terapia farmacolgica previa al esfuerzo. 3.Calentamiento intenso, prolongado. 4.Ejercicios a intervalos (menos de 5 min). 5.Ambiente caliente y hmedo (natacin), o uno de estos. 6.Respiracin nasal, siempre que sea posible. 7.Ejercicio submximo (< 85 % VO2 mximo). 8.Utilizacin de una mascarilla buconasal en ambientes exteriores fros o contaminados. 9.Evitar el ejercicio en presencia de estmulos que provoquen asma (irritantes, infecciones respiratorias, alergenos, contaminacin, etc.) o en perodos de exacerbacin del AB. Entre los ejercicios fsicos recomendados se destaca, en primer lugar, la natacin. Tambin el juego ofrece,

tanto al nio como al adulto, momentos felices, a la vez que le ensea la tolerancia, adaptacin a los dems, resistencia al dolor y a los desengaos; le ensea cmo soportar la derrota, as como a ganar. A travs del juego con sus compaeros puede apreciar y comparar sus habilidades y autoimagen y, en definitiva, le ofrece algunas realidades de la vida con las que tendr que convivir. En el asmtico los niveles de miedo y ansiedad experimentados durante un ataque son extremadamente importantes; el miedo provoca ataques ms severos y, en consecuencia, ms ingresos hospitalarios, establecindose un crculo vicioso. Muchos autores sealan que este tipo de ansiedad disminuye espectacularmente con la prctica adecuada de una actividad fsica, se logra romper el crculo y se inicia una reeducacin hacia el desarrollo fsico y psquico que debe ser progresivo y paulatino. Los deportes y juegos que requieran cortos perodos de actividad continua son los menos propensos a provocar ABIE.282,410,564 Se debe tener clara la idea de que el ejercicio no cura el asma, pero ensea y ayuda a vivir mejor con esta. El uso de programas de actividad fsica e iniciacin al deporte encierra un gran potencial de beneficios para estos muchachos que sufren AB inducida por ejercicios, por lo que se impone motivarlos al mximo. Resumiendo los beneficios de la actividad fsica en el paciente asmtico, tenemos que: 1.Facilita y permite el correcto desarrollo fsico y psquico del nio. 2.Favorece la integracin en el grupo. 3.Eleva la autoestima del adolescente. 4.Mejora la condicin fsica general. 5.Permite una mayor tolerancia al ejercicio. 6.Las demandas fsicas de las crisis pueden ser mejor enfrentadas. 7.Permite mayor control de las crisis y conocimiento de la enfermedad. Para ello sugerimos trasmitir al paciente las interrogantes siguientes:566 1.Qu es el asma inducida por el ejercicio? 2.Quin puede desarrollarla? 3.Cundo es ms probable que ocurra? 4.Cmo puede ser controlada? Luego se debe pasar a brindarles estas orientaciones certeras para prevenir el ABIE: 1.Durante el calentamiento preejercicio, inhale un agonista -adrenrgico o cromoglicato de sodio indicado por su mdico. 2.Hacer calentamiento durante 10 a 15 min, comenzando los ejercicios lentamente durante ese tiempo, controlando el pulso por debajo de 140/min.

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3.Si se establece disnea o broncospasmo inhale el -agonista nuevamente o por primera vez si lo empleado antes fue el cromoglicato de sodio. Espere que los sntomas desaparezcan para reiniciar el calentamiento. 4.Luego de este calentamiento entre de lleno en el ejercicio programado. 5.Emplee unos 10 a 30 min para el enfriamiento posejercicio (incluir posicin de empujar, estiramiento y cuclillas).

Asma bronquial ocupacional

El asma ocupacional (ABO) es la patologa respiratoria profesional ms frecuente en medios desarrollados, mucho ms que la clsica neumoconiosis. En la actualidad se calcula que 2 % de los asmticos de los Estados Unidos sufren de ABO; en el Reino Unido y en la Columbia Britnica, en Canad, 26 y 52 % de los casos son reportados con afeccin pulmonar ocupacional. Si bien la prevalencia del AB abarca alrededor de 5 a 10 % de la poblacin mundial, en los Estados Unidos (al igual que en Japn), se estima que 15 % de los nuevos casos asmticos diagnosticados se relacionan con exposicin ocupacional a ms de 250 agentes causales, entre estos, polvos, gases, humos o vapores encontrados en el lugar de trabajo. Este hecho posiblemente se deba a los profundos cambios producidos durante las ltimas dcadas en el mundo laboral.

Definicin
Un consenso internacional define al ABO como una enfermedad caracterizada por la existencia de limitacin variable del flujo areo o hiperreactividad bronquial, o ambas, por causas y condiciones atribuibles a un determinado medio laboral y no a estmulos que se encuentran fuera de este, siendo la nica forma de AB en la cual, con frecuencia, el agente causal es conocido. Puede desarrollarse en una persona con AB preexistente o con AB concurrente, agravada por irritantes o estmulos fsicos despus de la exposicin en el puesto de trabajo.224,567,568

Fisiopatogenia del asma ocupacional

Hoy da se acepta que alrededor de 250 agentes pueden provocar ABO, siendo los isocianatos, por lo amplio de su empleo en muchas industrias, el responsable de las formas ms comunes de esta enfermedad (10 % de los pacientes expuestos a isocianatos sufren ABO). Los mecanismos que determinan ABO pueden ser agrupadas en 2 grandes categoras.

Mecanismos inmunolgicos
El ABO por mecanismos inmunolgicos, el ms frecuente, tiene un perodo de latencia en fases iniciales que

puede determinar la aparicin de las CAAB nocturnas y dado que su prevalencia es baja y los sntomas atpicos (tos seca) es fcil confundir o subestimar este importante diagnstico; el patrn de respuesta bronquial a estos mecanismos de inmunolgicos del ABO se caracteriza por una respuesta alrgica inmediata (RAI) dentro de la primera hora de exposicin; una respuesta alrgica tarda (RAT) que ocurre entre 3 y 8 h despus de la exposicin; a veces tienen tanto una RAI como RAT. La broncoprovocacin con alergenos de alto peso molecular solamente tienen una RAI en 50 % de los casos y una respuesta dual (RAI y RAT) en otro 50 %; una respuesta tipo RAT aislada es rara. El ABO inducida por agentes IgE dependientes es similar al asma alrgica no relacionada con el trabajo. Muchos de los compuestos de alto peso molecular ( 5 000 daltons) inducen asma al producir anticuerpos especficos IgE. Algunos de los componentes de bajo peso molecular (< 5 000 daltons), como el cido anhdrido y las sales de platino, actan como haptenos e inducen anticuerpos especficos IgE por combinacin con una protena del cuerpo. La reaccin especfica entre el antgeno y la IgE da lugar a una cascada de eventos, responsables de la activacin de las clulas inflamatorias. Los mediadores inflamatorios preformados y nuevamente formados son liberados y esto determina el proceso inflamatorio. Para los compuestos de bajo peso molecular (BPM), como los isocianatos, los anticuerpos especficos IgE se han encontrado en muy pocos pacientes y cuando lo estn, son expresin y no causa de la enfermedad. En la patognesis del AB y del ABO se seala que los linfocitos T estn envueltos directamente en el proceso inflamatorio ms que actuando a travs de la induccin y supresin de la sntesis de IgE. Los cambios patolgicos de las vas areas son similares a los de otras formas de asma. El engrosamiento de la pared de las vas areas aumenta por la acumulacin de clulas inflamatorias (fundamentalmente eosinfilos), estando presentes el edema, la hipertrofia del msculo liso, la fibrosis subepitelial y la obstruccin de la luz de las vas por exudado o mucus. Estos cambios, observados en pacientes fallecidos por isocianato, se acompaan de un aumento de los eosinfilos, as como los linfocitos T activados en la mucosa y submucosa, donde hay incremento de los mastocitos en el epitelio. En general, los hallazgos patolgicos de los casos de ABO fatal son similares a la patologa del AB fatal no ocupacional.224 Estos agentes ocupacionales pueden encontrarse en el medio laboral en forma de polvo, aerosoles, humos, gases o vapores. De cualquier manera pueden ser inhalados y sensibilizar a un trabajador genticamente predispuesto. La lista de estas sustancias sigue incrementndose e inducen a la broncoconstriccin a travs de mecanismos alrgicos, va haptenos o no, y los que

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no guardan relacin con lo alrgico, de ah las 2 grandes categoras de estas sustancias: sustancias alergnicas de alto peso molecular, sustancias alergnicas de bajo peso molecular y mecanismos no inmunolgicos.27 Sustancias alergnicas de alto peso molecular: Las sustancias alergnicas de alto peso molecular (APM), habitualmente protenas de origen animal, vegetal, bacteriano, enzimas, harinas o productos animales, son capaces de estimular la produccin de anticuerpos IgE especficos; la atopia, definida como las manifestaciones que presentan los individuos con reacciones cutneas positivas a uno ms alergenos comunes, generalmente parecen ser un factor predisponente en el ABO inducida por estas molculas, pero no lo es para sustancias de bajo peso molecular (BPM).224 Concluyendo, los trabajadores previamente atpicos son ms propensos a sufrir la sensibilizacin de compuestos de APM, en la misma manera que la atopia no parece predisponer al asma causada por numerosos compuestos de BPM como lo son: el cido plictico y los isocianatos, rganos fosforados, insecticidas, amonaco, SO2, gases, tabaco, aire fro, etc.47,569,570 Entre los trabajadores afectados por estas sustancias de origen animal se encuentran los cuidadores de animales, empleados de laboratorio, veterinarios, apicultores, procesadores de alimentos del mar, pescadores de conchas y otros. Entre los alergenos de origen animal se destacan los de la industria de ostras/perlas y de la sericultura (produccin de seda); en el primer caso, el asma por ascidias puede desarrollarse en trabajadores sensibles a los fluidos orgnicos de algunos de los 4 tipos de ascidias que se adhieren a la concha de las ostras. Entre los afectados por sustancias de origen vegetal estn los trabajadores de molinos de harina, de trigo y centeno, en particular: empleados de terminales de granos, campesinos, trabajadores expuestos a polvo de caf, t, frijol castor, o expuestos a enzimas proteolticas como tripsina y papayina, pintores expuestos a goma orgnica.571 Los trabajadores relacionados con los cosmticos y detergentes, o expuestos a las enzimas del bacilo subtilis, protenas bacterianas y de la Industria Farmacutica pueden sufrir ABO por sustancias de APM.567 En general los ndices de prevalencia de ABO en estas industrias, tienden a ser altos, dependiendo siempre del nivel de exposicin; por ejemplo, se seala 20 % entre los panaderos, 45 % entre los trabajadores de las industrias de enzimas detergentes, 16 % entre los procesadores de cangrejos, etc. Los test cutneos reaccionan como positivos de inmediato y los anticuerpos IgE contra el agente ofensor se encuentran entre 80 y 90 % del personal. Esta condicin ha sido empleada como un buen modelo para el estudio del AB extrnseca.27 Sustancias alergnicas de bajo peso molecular: El mecanismo de la reaccin asmtica a sustancias de bajo peso molecular (BPM) an no se conoce completamente; un grupo de estas puede generar haptenos, es decir, la com-

binacin de sustancias de BPM con protenas corporales, transformndose en antgenos capaces de estimular la produccin de IgE. El nmero de estas sustancias causantes de ABO, algunas con un PM < 1 000 daltons, ha crecido rpidamente; entre ellas se destacan las sales metlicas complejas, particularmente las de platino, nquel y cromo. Estos alergenos qumicos son comunes en nuestro pas y otros pases, baste recordar el empleo del biscromato en la industria del cemento y el niquelado. Afecta a los trabajadores de las refineras de estos minerales y de las centrales elctricas; tambin un grupo de polvos antibiticos y sustancias farmacuticas, tiene la posibilidad de estimular la formacin de haptenos y desarrollar ABO, por tanto el personal que labora en estas plantas y el de hospitales que manejan estos productos pueden sufrirlas.571 Tambin existen sustancias alergnicas qumicas de BPM copolimerizadas que actan por mecanismos inmunolgicos como alergenos qumicos. Incluyen a un nmero de productos utilizados como plasticidas para producir polmeros complejos (poliuretano, polistirene, polivinil, etc.). Los isocianatos y diisocianato de tolueno, empleados en la industria del plstico, representan el prototipo de estas sustancias; la inhalacin de isocianatos en individuos sensibilizados, permite el desarrollo de todas las caractersticas de AB, incluyendo la respuesta alrgica inmediata y la tarda (90 % de las ocasiones) y la combinada, no obstante que la IgE especfica contra isocianatos est presente en slo una pequea proporcin de los individuos afectados. Por ejemplo, provoca una respuesta de 1 a 2 h despus de la exposicin y raramente aparece a las 12 h, durando 24 h o ms como promedio.18,186,571 Tambin se puede sospechar si el cuadro clnico va empeorando a travs de la semana de trabajo y mejora en los fines de semana. Muchos de estos trabajadores no tienen historia previa de enfermedad de vas respiratorias y se ha evidenciado una completa remisin, con retorno de la hiperreactividad no especfica prcticamente a lo normal, despus de discontinuar una exposicin destacada. Muchos de estos pacientes se manifiestan por pneumonitis por hipersensibilidad luego de exposicin ambiental sospechosa, sntomas sistmicos y respiratorios intermitentes parecidos a bronquitis, y disnea progresiva; inmunolgicamente, la piel reacciona contra el antgeno en 80 % de los casos de forma inmediata y en 100 % de forma tarda.18 Los compuestos de BPM determinan una prevalencia entre la poblacin expuesta de hasta 5 %, lo cual resulta relativamente bajo. El personal expuesto a estos riesgos son aquellos que trabajan en industrias que confeccionan o hacen uso extensivo de materiales plsticos, poliuretanos, resinas epxicas, curtidores, trabajadores con pinturas o soldaduras con fundentes, etc. Un determinado nmero de alergenos es de origen vegetal (alergenos ve-

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getales) e incluyen el polvo de la raz del konyac liberado durante el proceso de secado y deshilado; polvo de la madera del cedro rojo occidental y las esporas de los hongos shiitake, nameko y pleurotus florida. Estas sustancias contienen productos qumicos de BPM responsables del ABO; entre estos, el ms conocido es el cido plictico contenido en el cedro rojo occidental; estn expuestos a estos alergenos las personas que laboran en la forestacin, aserraderos de madera, carpinteros e incluso en las que trabajan con madera por hobby; tambin pueden ser incluidos en este grupo de alergenos de BPM los causantes del pulmn del granjero, el del aficcionado a los pjaros, y del fabricante de tatamis, la bagazosis y otras clases de agentes que incluye el cido anhdrico, que puede ser mediado por la IgE, etanolaminas y complejos de aminas.18,476 Es interesante conocer que la mayora de estos pacientes no son fumadores, el test cutneo contra el agente agresor no es til (por este motivo son llamados inductores qumicos) y la mayora no atpicos. Estos aspectos, junto con la presencia de eosinofilia, hacen pensar en el cuadro de un asma intrnseca; en este punto, se seala que es posible que la alergia a sustancias de APM se asemeje al asma extrnseca y la alergia a sustancias de BPM al asma intrnseca.18,27 Mecanismos no inmunolgicos Numerosos irritantes ocupacionales o del medioambiente provocan asma no a travs del mecanismo mastocitos-IgE, sino por el dao inicial ocasionado a las clulas epiteliales, con la subsiguiente prdida de importantes factores relajantes secretados por el epitelio, y liberacin de productos proinflamatorios derivados del metabolismo del cido araquidnico. Se han descrito casos de asma persistente en individuos que accidentalmente se exponen a altas concentraciones de contaminantes areos en el trabajo, por ejemplo, humo, amonaco, cloro y dixido de sulfuro, desarrollando los sntomas en pocas horas y con frecuencia, minutos despus del incidente, que se mantienen junto a una hiperreactividad bronquial no especfica, por mas de un ao, y a veces varios aos despus del accidente. Algunos de los principales mecanismos etiopatognicos no inmunolgicos son:27,186 1.Liberacin farmacolgica de mediadores: En el caso de la bisinosis, por ejemplo, enfermedad obstructiva reversible de las vas areas por exposicin a polvos textiles como el algodn, yute o camo, se relaciona con la liberacin farmacolgica de mediadores desde los mastocitos y a partir de ello obstruccin de las vas areas. Esta variedad tiende a empeorar al comienzo de la semana laboral, por lo que ha sido llamada disnea del lunes por la maana. 2.Broncoconstriccin farmacolgica: Presente cuando el trabajador se expone a un agente que directamente

provoca constriccin del msculo liso, como en el caso de una sobreexposicin inadvertida a insecticidas rganofosforados (parathione), que acta inhibiendo la colinesterasa, reaccin que ser ms intensa si exista hiperreactividad bronquial previamente. 3. Broncoconstriccin inflamatoria: Se produce luego de la exposicin a altas concentraciones de gases u otros irritantes (cloro, amonio, dixido de sulfuro) que pueden provocar una inflamacin bronquial aguda y broncospasmo. 4. Broncoconstriccin mediada por irritantes: Por exposicin a gases, humos, aire fro, etc. (cuadro 41).571

Clasificacin clnica del asma ocupacional

Tradicionalmente se ha venido clasificando el ABO segn el peso molecular del agente causal, de manera que existiran 2 grandes grupos: 1.ABO por agentes de alto peso molecular (APM), que actuaran por un mecanismo inmunolgico mediado por IgE (en todo igual a cualquier otro tipo de asma alrgica). 2.ABO producida por agentes de bajo peso molecular (BPM, < 1000 ), de caractersticas totalmente opuestas haptenos, mecanismos inmunolgicos no demostrados en muchas ocasiones, no atpicos, carencia de pruebas de sensibilizacin, respuesta bronquial tarda o dual, persistencia de la hiperreactividad (HRB) inespecfica a pesar de abandonar el trabajo. Una HRB no especfica est presente en casi todos los sujetos con ABO, pareciendo ser un efecto ms que un factor predisponente por la sensibilizacin. La HRB persistente a agentes farmacolgicos, con o sin sntomas de asma asociados, puede ocurrir en trabajadores que no estn expuestos prolongadamente a agentes sensibilizantes; ello se relaciona con inflamacin crnica de las vas areas que, una vez iniciado el proceso inflamatorio, puede perpetuarse por s mismo. La duracin de los sntomas despus de suprimir la exposicin es un indicador pronstico, en la misma manera que la exposicin continua en trabajadores afectados est asociado a empeoramiento del asma.224,567 La HRB inducida por metacolina o histamina es un hecho caracterstico del ABO; puede disminuir con el tiempo luego de estar alejado de la exposicin, o incrementarse con la reexposicin al agente sensibilizador o despus de test de pruebas especficas, que pueden dar los resultados siguientes: 1.Reaccin aislada, inicial o temprana: La reaccin ocurre pocos minutos despus de la prueba de inhalacin, alcanza la mxima intensidad en los primeros 30 min y finaliza entre 60 y 90 min despus. 2.Reaccin aislada tarda: Ocurre de 4 a 6 h despus de la prueba, alcanza su mxima intensidad entre 8 y 10 h de realizada y finaliza a las 24 a 48 h.

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Cuadro 41 Posibles causas de asma bronquial ocupacional

Mecanismo no inmunolgico
Liberacin farmacolgica mediadores Broncoconstriccin farmacolgica Broncoconstriccin inflamatoria Broncoconstriccin por irritantes

Ejemplo de alergenos
Algodn, yute, camo Insecticidas rganofosforados tipo parathion y malathion Cloro, amonaco, dixido de sulfuro Gases, humos, aire fro

Ocupacin laboral
Industria textil (bisinosis) Industria de arroz Plantas de abonos, fertilizantes, electroqumicas Industrias qumicas

Mecanismo inmunolgico
Alergenos de alto peso molecular (APM) Protena animal Animales o productos de animales (ratn, cobayos); pjaros (periquito Australia, palomas); pollos; conejos; insectos (abeja, polilla, cucaracha, grillo, gorgojo, saltamonte, mariposas); mariscos (cangrejo, camarn, ostin, ostras y ascidias); pescado Cuidador de animales, apicultores, sericultores, veterinarios, trabajadores de laboratorio, CEMPALAB, pescadores, plantas procesadoras de alimentos marinos, criador de pjaros, trabajador de corrales, entomologistas, agricultores, etc. Molinos de harina, panaderos, dulceros, torrefactoras, planta de goma, terminales de granos, laboratorios de investigaciones y farmacuticos, profesionales de la salud, industria de empaquetamiento Fbrica de detergentes y de la industria farmacutica

Protena vegetal

Polvo de granos, harina cereales (trigo, centeno, trigo negro, t, hoja tabaco, polvo caf, goma acacia y tragacanta), enzimas (papayina, tripsina, pepsina, pancreatina, amilasa de hongos, flaviastasa, bromelina), ltex, lpulo Detergentes (bacilo subtilis)

Protena bacteriana Haptenos de bajo peso molecular (BPM) Sales de metales y cemento Antibiticos y polvos medicamentos

Platino, nquel, cobalto, tungsteno, vanadio, cromo, cemento Polvo medicamentosos (cefalosporinas, metildopa, penicilina, fenilglicina, cido clorhdrico, piperazina, cimetidina, salbutamol, espiramicina, tetraciclina, etc.

Fbrica cemento, nquel-cromo, refineras, termoelctricas, etc. Trabajadores de plantas de antibiticos, hospitales, farmacias, etc.

Alergenos de bajo peso molecular (BPM) Agentes copolimerizantes, isocianatos tolueno, anhdridos, etanolaminas, aminas complejas,cloramina persulfatos, glutaraldehido, acrilatos, etc. Plsticos, poliuretanos, resina epxica, polistirene, polivinil, pinturas, fundente soldadura, adhesivos, azodicar bonamida, dimetiletanolamina, etilenodiamine, formalina, fren, alcohol furfurilo, hexaclorofeno, parafenilenodiamine, urea formaldehido, 2,4-diisocianatos (difenilmetano, hexametileno tolueno) Polvo raz konyac, esporas de hongos, bagazo de caa, hongos, cedro del Lbano, cedro rojo, arce, roble, caoba Industria del plstico, construccin de barcos plsticos, electricisas, pintores, pintura de autos, fbrica de aviones, trenes y electrnica. Prtesis, ortesis, moldes en aceras trabajadores de hospitales, peluqueras, procesamiento de la goma, fotocopiadoras, refrigeracin Aserraderos, carpinteros, pulmn del granjero, bagazosis, fabricante de tatamis

Polvo de madera, cido plictico, madera roja y otras

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3.Reaccin bifsica, o asma continua: Es una reaccin temprana con recuperacin espontnea, seguida de una reaccin tarda. La reaccin asmtica continua no tiene remisin entre la respuesta temprana y la fase tarda. Tambin han sido descritas reacciones atpicas que comienzan 2 h despus de la prueba y duran unas pocas horas. En general, los agentes IgE (a veces IgG) dependientes provocan reacciones tempranas aisladas o reacciones bifsicas, y los IgE independientes determinan respuestas tardas aisladas, bifsicas o reacciones asmticas tardas. Sobre la base de que exista o no un perodo de latencia entre la exposicin y la aparicin de los sntomas, el ABO se clasifica en 2 grandes grupos:573 1.Asma ocupacional con perodo de latencia: Es la ms comn y la mejor identificada; se desarrolla despus de un perodo variable de exposicin, entre pocas semanas y varios aos, e incluye todas las variantes de asma inmunolgica, sea demostrado o no el mecanismo inmunolgico; los agentes que la causan abarcan un amplio espectro que va desde sustancias qumicas de origen natural a sintticas.574 La mayora de los pacientes con ABO con perodo de latencia (menos de 50 % de los casos) no se recupe-

ran y mantienen compromiso permanente, incluso despus de numerosos aos alejados de la exposicin al alergeno especfico.574 2.Asma ocupacional sin perodo de latencia: El ABO sin perodo de latencia hace referencia al llamado sndrome de disfuncin reactiva de las vas areas (RADS) por exposicin accidental a altas concentraciones de vapores, humos o gases, o productos qumicos, todos irritantes, en una o varias ocasiones; el cloro y el amonaco son las ms comunes entre los numerosos agentes que pueden inducir ABO sin latencia. Carece de una base inmunolgica. Los cambios patolgicos en las vas areas de los pacientes con asma inducida por irritantes, son similares a los producidos en el ABO con latencia, aunque algunos estudios recientes sugieren alguna diferencia; por ejemplo se seala fibrosis evidente de la pared bronquial y pocos linfocitos T, lo que sugiere la ausencia de un mecanismo inmunolgico.567 Tiene como elemento muy representativo el que, con un apropiado control del medio ambiente instituido tempranamente, la enfermedad puede ser revertida, por lo que el objetivo principal en esta forma de ABO se fundamenta en diagnosticarla tempranamente y a su vez, el nmero de personas que requieren cambio de trabajo determinan cambios econmicos y sociales considerables (cuadro 42).51,57,571

Cuadro 42 Tipos de asma ocupacional

Principales diferencias Con perodo de latencia IgE IgE dependiente independiente
Prolongado Inmediato, dual < 5 % Atopia, fumar (?) + + + + + + + + Corto Tardo, atpico >5% Desconocido ++ ++ + ++ +

Sin perodo de latencia

Clnicas

Intervalo entre exposicin y desarrollo de los sntomas Patrn de reaccin asmtica o test de inhalacin

En pocas horas No realizado Desconocido Desconocido ++ + ++ ++ ++

Epidemiolgicas

Prevalencia en la poblacin expuesta Predisposicin del husped

Anatomopatolgicas Cambios en nmero de eosinfilos Cambios en los linfocitos Grado de fibrosis subepitelial Engrosamiento de la membrana basal Descamacin del epitelio

Tomado de Chan-Yeung, M et. al.;567 (+): Aumentado; (++): Muy aumentado.

289

Diagnstico positivo del asma ocupacional

La inhalacin del aeroalergeno laboral especfico, aunque no est estandarizado, brinda la nica demostracin precisa de sensibilizacin. Luego de esta prueba, los sujetos desarrollan tanto RAI como RAT (ms frecuente si se trata de sensibilizantes de BPM) o una reaccin bifsica o dual (asma continua o RAD); a su vez, la reaccin alrgica tarda o la dual (pero no la inmediata) inducida por sensibilizantes ocupacionales, se asocian con incremento temporal de la HRB no especfica, y neutrofilia o eosinofilia o ambas, en el lavado alveolo-bronquial.224 Desde el punto de vista clnico la conceptualizacin del ABO conlleva el diagnstico de asma y el establecimiento de la relacin entre esta y el trabajo. Requiere una buena dosis de sospecha por parte del mdico ante todo paciente adulto asmtico y en los de nuevo desarrollo. Tambin debe tenerse en cuenta en pacientes expuestos a un trabajo con agentes que se conocen causan asma ocupacional y en todo trabajador que presenta sntomas durante su jornada laboral para mejorar, claramente, en perodos de excedencias, vacaciones o fines de semana. El diagnstico clnico del ABO puede ser obvio cuando se establece un cuadro de conjuntivitis, rinitis, estornudos y disnea en un cuidador de animales inmediatamente despus de exposicin a ellos en el laboratorio. Cuando el asma es provocada por sustancias sensibilizantes qumicas de BPM, las causas, signos y sntomas, pueden ser menos evidentes. Hay que tener en cuenta que, habitualmente, hay un perodo de latencia siguiente a la exposicin de la sustancia ofensiva. Se dice que todo cuadro de disnea asociada con obstruccin del flujo areo, en un adulto saludable, no fumador y sin historia previa de enfermedad respiratoria, har sospechar la existencia de ABO. Sntomas menos tpicos de asma, como episodios recurrentes de infeccin respiratoria aparente en un individuo por lo dems sano, es tambin una seal de una posible relacin ocupacional. Cuando los sntomas se desarrollan, son ms frecuentes en las tardes, cuando el paciente ya est en su casa; o pueden ser atpicos, por ejemplo, cuando al inicio solo presenta tos; en los primeros estadios tienden a progresar durante la semana de trabajo y resolverse durante el fin de semana. En la misma manera que la HRB aumenta los sntomas que comienzan a ocurrir durante el trabajo, estos no se resuelven completamente en los fines de semanas. Esta prolongacin, en combinacin con la RAT, puede hacer pensar que no se trata de ABO. Para evitar en lo posible esta confusin, la historia clnica de estos pacientes debe comprender las preguntas siguientes: 1.Trabajo(s) actual(es), y tiempo en este (estos). 2.Exposicin a humos, polvos, qumicos, etc.

3.Relacin con otros problemas de salud. 4.Relacin entre sntomas y trabajo o pasatiempos. 5.Disminucin de sntomas durante los fines semana. 6.Otros trabajadores con sntomas similares. Si las respuestas son sugestivas de ABO, buscar las fuentes de recursos en: 1.En el trabajo: Operaciones realizadas, equipo utilizado, produccin, nuevas sustancias qumicas o procesos. Precisar materiales peligrosos, ventilacin, equipos de proteccin. 2.En la casa: Pasatiempos, contaminacin con la ropa de trabajo de algn miembro de la casa. En trminos prcticos el diagnstico de ABO exige dar los pasos siguientes: 1.Demostrar la existencia de AB a travs de la espirometra y del test de provocacin bronquial. 2.Establecer una relacin causa-efecto entre los sntomas respiratorios del trabajador y su medio laboral, empleando para ello la monitorizacin seriada del FEM o mediante la prueba de metacolina durante perodos de excedencia laboral y de exposicin laboral, detectndose una cada muy significativa de la HRB tras la incorporacin al trabajo. 3.En los casos en que se sospeche que el agente causal es de: a) APM: se emplean pruebas cutneas (prick-test) o de determinacin de la IgE especfica, o ambas (las primeras son ms sensibles, especficas y mucho ms baratas). b) BPM: estas pruebas son mucho ms difciles para confirmar la sensibilidad a un agente sensibilizante no mediado por IgE; sera necesario realizar un test de broncoprovocacin con sustancias especficas mediante nebulizacin de extractos y luego de esta exposicin, realizar estudios de la funcin pulmonar durante las prximas 8 h.568

Diagnstico diferencial del asma ocupacional

Existen 2 grandes categoras de asma en el lugar de trabajo: el asma bronquial ocupacional (ABO) y el asma agravada en el trabajo. Por tanto el primer diagnstico diferencial del ABO es con el AB preexistente y con los cuadros de broncoconstriccin no AB inducida por irritantes en el trabajo y con el AB inducida por ejercicio (ABIE) y aire fro. En pacientes con asma preexistente un empeoramiento de los sntomas cuando comienza a trabajar en una industria que es polvorienta hace sospechar que sufre de broncoconstriccin refleja no especfica, pero no asociada con ABO. Una historia de hbito de fumar tambin complica el diagnstico de ABO, ya que puede ser difcil establecerlo en estos pacientes, en especial si tiene tos

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matutina, dolor de garganta y otros sntomas precedentes a su trabajo actual. Otros posibles diagnsticos diferenciales incluyen descartar bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, bisinosis, disfuncin de la reactividad bronquial y obstruccin variable de las vas areas a causa de sustancias irritantes no especficas.27,224,567,571,573,575,576

ficiados sintomticamente con el tratamiento continuo de aspirina, con lo cual no slo se previene la RAT, sino tambin permite una disminucin gradual del nivel de reactividad.284

Definicin
El asma bronquial aspirina-sensible (ABAS) rene a un subgrupo de pacientes asmticos que desarrollan broncoespasmo, acompaado de rinorrea, irritacin conjuntival y, en casos severos, anafilaxia, luego de ingerir aspirina.

Tratamiento del asma ocupacional

Debemos recordar que el tratamiento del ABO debe incluir, ante todo, el control del medio ambiente, tan temprano y extenso como sea posible dado que el cese de la exposicin al agente ofensivo resulta en la cura de la mayora de los pacientes y, a su vez, una demora en el diagnstico, as como una exposicin continuada al agente sensibilizador puede causar HRB permanente y un cuadro crnico de asma. Esto no significa, necesariamente, que el trabajador tenga que abandonar la empresa, a veces es suficiente cambiarlo a otra rea desprovista de tal alergeno, porque en muchos casos no es posible evitar el agente causal, por tratarse de sustancias voltiles (isocianatos), o porque existen malos sistemas de ventilacin o, simplemente, si se trata de individuos atpicos polisensibilizados, se hace necesario el cambio de trabajo. La reduccin de la exposicin al alergeno agresor, empleo de medios de proteccin y el manejo farmacolgico debe, al igual que en otros tipos de asma, iniciarse precoz y enrgicamente con el empleo del antiinflamatorio y el broncodilatador, medidas que, con el paso de los aos y el deterioro clnico, as como funcional, que puede llegar a ser irreversible, se harn insuficientes.567,568,571,573,576

Fisiopatogenia
En realidad los mecanismos subyacentes mediante los cuales un grupo de pacientes asmtico desarrolla sensibilidad a la aspirina o los AINEs no son conocidos. El cuadro del ABAS no ha sido relacionado con un mecanismo mediado por la IgE, porque se sealan anticuerpos antiaspirina y porque los test cutneos a la aspirina son negativos; tampoco se acepta que se trate de una reaccin cruzada inmunolgica dadas las grandes diferencias entre las estructuras qumicas de la aspirina y los AINEs. Hoy da se considera que la sensibilidad a estas drogas es un fenmeno adquirido y se atribuye su desencadenamiento a una infeccin viral capaz de producir linfocitos T citotxicos que, de forma habitual, son suprimidos por la formacin de PGE-2. La presencia elevada de esta sustancia en los pacientes con ABAS, podra ser la evidencia de esta participacin. Por ello se concluye que la propiedad de estas drogas de inhibir la COX es el requerimiento crtico para la precipitacin de la crisis aguda de AB despus de ingerirlas. Esto sugiere la posible existencia de una anormalidad en la enzima COX y en los mediadores generados por el cido araquidnico (AA), por ejemplo los cisteinil leucotrienos y prostanoides, capaces de desempear un papel importante en el ABAS.579 Se ha visto que las drogas capaces de inhibir la COX in vitro provocan reacciones de broncospasmo cuando son ingeridas por pacientes asmticos aspirina-sensibles. Entre las drogas con mayor capacidad para inhibir la COX estn el fenprofen y el ibuprofen, con una potencia inhibitoria de 2,5 a 4,5 veces mayor que la aspirina y 280 a 500 veces menos activas que la indometacina, siendo el salicilato de sodio el menos potente.580 Existen 2 isoformas distintas de COX desde el punto de vista farmacolgico, la COX-1, expresamente constituida en la mayora de los tejidos y en las plaquetas, y la COX-2, isoforma inducible que se detecta con posterioridad a la activacin celular. La aspirina, indometacina, sulindac y el piroxican inhiben, preferentemente, la COX-1 mientras que el ibuprofen, flurbiprofen y el meclofenamato inhiben a ambas. El leucotrieno E-4, elevado en la orina de pacientes con ABAS parece ser la clave mediadora de

Asma aspirina-sensible
La primera comunicacin de que la aspirina poda determinar urticaria y angioedema fue reportado en 1902. Tambin han sido sealados numerosos efectos adversos de esta sustancia en relacin con el AB. La prevalencia de AB aspirina-sensible (ABAS) es estimada entre 2 y 10 % de los pacientes asmticos. Esta situacin se torna ms importante si sabemos que estos pacientes pueden sufrir crisis aguda de AB por la ingestin de drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs), que tienen la capacidad de inhibir la ciclooxigenasa (COX), tambin conocida como prostaglandina endoperoxidasa sintetasa (PGE sintetasa), elemento primordial para desarrollar la sensibilidad.577,578 Esta reaccin contrasta con la inhibicin de la respuesta alrgica tarda (RAT) por estas sustancias, en la misma menera que se ha reportado que el empleo de aspirina e indometacina no modifican la respuesta alrgica inmediata (RAI) a la inhalacin de antgenos; incluso se sealan que ciertos pacientes con asma parecen ser bene-

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las reacciones aspirina-inducida, al elevarse sus niveles cuando se hacen pruebas con instilacin endobronquial de lisina-aspirina, considerndose que las vas areas de los asmticos aspirina-sensible son particularmente sensibles a la inhalacin de la LTE-4. No se ha podido confirmar alguna anormalidad o mutacin en los genes.578,581,582 Por otra parte, se ha sugerido cierto papel patognico a la prostaglandina F-2 a partir de la propiedad de unin a las albminas que tiene la aspirina, lo que podra provocar un desplazamiento de esta prostaglandina broncoconstrictora de su unin proteica, pero tal hiptesis no ha sido totalmente confirmada. Por el contrario, la prostaglandina E-2 (PGE-2) previene la broncoconstriccin aspirina-inducida y disminuye la eliminacin urinaria de LTE-4 en el ABAS, a su vez, la aspirina es capaz de suprimir los niveles de PGE-2 y de tromboxano B-2 como expresin de su propiedad de inhibir la enzima COX, pero no logra tales efectos en pacientes con sensibilidad a la aspirina, de donde se ha concluido que el retiro de la PGE-2, broncodilatadora, da entrada a sustancias broncoconstrictoras como la PGD-2 y PGF-2 .583 El conteo de eosinfilos es elevado en la sangre perifrica y la mucosa bronquial en los pacientes con ABAS, habiendo sido demostrado que la aspirina, localmente, es capaz de activarlos. Tambin los mastocitos parecen estar envueltos si tenemos en cuenta el aumento numrico de estas clulas en las biopsias de plipos nasales y, especialmente, de mucosa bronquial en estos pacientes.578

Aquellos pacientes en los cuales una dosis baja de aspirina precipita la broncoconstriccin, son candidatos a desarrollar reacciones adversas con bajas dosis de AINEs, en la misma manera que los que sufren efectos negativos con altas dosis de aspirina responden de igual manera a altas dosis de AINEs. Estas pruebas, potencialmente, pueden provocar severas reacciones, por lo que requieren de supervisin mdica en condiciones hospitalarias.578,585 Existen otras variantes de respuestas, por ejemplo, rinitis e irritacin conjuntival sin asma (rinitis aspirina-sensible), urticaria y angioedema (urticaria y angioedema aspirina-sensible), que han sido consideradas como seudoalrgicas para distinguirlas de la reaccin alrgica verdadera a la aspirina, caracterizada por shock anafilctico.

Prevencin y tratamiento
Consideramos igualmente imprescindible la recomendacin de que los pacientes asmticos aspirina-sensibles y a otros AINEs, incluso en aquellos que tienen historia de asma y severa rinitis con plipos nasales (sndrome de Sameter), deben estar separados de estos medicamentos, ya que estos agentes provocaran ataques agudos de broncoconstriccin con reales peligros para la vida.284 Los pacientes con ABAS estn llamados a ignorar todos los analgsicos que contengan aspirina o AINEs, o ambos, y tener presente que esta sensibilidad puede ocurrir con la utilizacin de las formas orales, tpicas y transdrmicas. Un grupo de drogas, como la hidrocortisona por va intravenosa, ha sido sealado como inductor de broncoespasmo en pacientes con ABAS por mecanismos distintos a la inhibicin de la enzima COX. La tartrazina, un colorante amarillo utilizado para la coloracin de los alimentos, bebidas, drogas y cosmticos, en algunas ocasiones ha sido involucradas en cierta intolerancia en los pacientes aspirina-sensibles.7 En caso de necesitar analgsicos, antipirticos o antiinflamatorios, de forma alternativa pueden emplearse aquellos que no produzcan inhibicin de la enzima COX, como por ejemplo, la cloroquina y el dextropropoxifeno, o algunos que provocan esta inhibicin dbilmente, como el paracetamol (acetominofen) que, en general, resultan bien tolerados. Los nuevos AINEs del tipo nimesulida y flocatafenina son tolerados si son indicados a dosis bajas.22 Es importante que el paciente con ABAS tenga pleno conocimiento de las contraindicaciones y limitaciones medicamentosas que posee; por ejemplo: 1.Medicamentos no tolerados en el asma bronquial aspirina-sensible: a) Antiinflamatorios no esteroideos que inhiben la ciclooxigenasa: Derivados del cido caraboxlico:

Caractersticas clnicas
El cuadro clnico del ABAS se presenta, preferentemente, en mujeres, despus de la segunda dcada de la vida. La asociacin entre AB y atopia puede ser elevada. Desde 1968, Sameter y Beers describieron la trada de plipos nasales, AB y sensibilidad a la aspirina, en asociacin con rinitis crnica, sinusitis y anosmia. Estas pacientes tienden a un asma crnica severa, requiriendo tratamiento con esteroides, ya sean inhalados o por va oral. Se han sealado casos aislados de historia familiar de sensibilidad a la aspirina y una asociacin gentica con el antgeno humano del leucocito DQw2, aunque no ha sido probado en todos los estudios.245,578 Para confirmar el diagnstico de sensibilidad a la aspirina es importante realizar pruebas alrgicas a esta sustancia ya sea por va nasal, oral o por inhalacin. Por esta ltima ruta, utilizando la lisina-aspirina, se provoca rpidamente broncospasmo pero, por muy poco tiempo, con escasos sntomas asociados, por ejemplo rinitis e irritacin conjuntival y, raramente, sntomas secundarios sistmicos si lo comparamos con los resultados de la va oral. La dosis a administrar vara de forma individual, en rangos entre 1 y 600 mg de aspirina va oral y puede cambiar con el tiempo.

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 Aspirina (acetilada). Subsalato. cido salicilsaliclico. Salicilato de magnesio. Derivados del cido actico: Diclofenaco. Indometacina. Sulindac. Tolmetina. Etodolac. Derivados del cido propinico: Ibuprofeno. Ketoprofeno. Naproxeno. Fenoprofeno. Flurbiprofeno. Derivados del cido fenmico: cido mefenmico. cido ciclofenmico. cido flufenmico. Derivados del cido enlico: Fenilbutazona. Piroxican. Compuestos no cidos: Nabumetona. b) Otros que no inhiben la ciclooxigenasa: Hidrocortisona por va intravenosa. Diflusinal. 2.Medicamentos tolerados en el asma bronquial aspirina-sensible con ciertas restricciones y precauciones: a) Antiinflamatorios tolerados a bajas dosis: Paracetamol. Azapropazona. Fenacetina. Salicilatos. Salicilato de colina. Flocatafenina. Nimesulida. Trisilicato de magnesio. Salicilamida. Salicilato de sodio. 3.Otros tolerados que no inhiben la ciclooxigenasa: a) Dextropropoxifeno. b) Cloroquina. c) Bencidamina. Con independencia de un tratamiento riguroso antiasmtico y del abordaje quirrgico de los plipos nasales, estos pacientes permanecen sintomticos. En casos seleccionados se puede ofrecer una desensibilizacin a la aspirina basado en que el cuadro caracterstico en los asmticos aspirina-sensibles, tienen un perodo refractario que dura hasta 72 h, y que ocurre despus de un ataque asmtico aspirina-inducido, durante el cual la ingestin de aspirina y de otros AINEs no provocan un ataque agudo de asma, retornando tal

sensibilidad si no se ingieren estos medicamentos despus de 2 a 7 das. En caso de mantenerse la tolerencia a la aspirina se logra una mejora en los sntomas de rinosinusitis y asma, anosmia, disminucin del consumo de esteroides inhalados o por va oral y disminucin de la necesidad de polipectomas a repeticin.578 El empleo del Zileuton, un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, tiene efectos beneficiosos en la funcin pulmonar y sobre los sntomas asociados a la reaccin aspirina-inducida, teniendo en cuenta el papel que se le ha sealado a los mastocitos y los leucotrienos en esta enfermedad. Iguales efectos protectivos han sido sealados con el empleo del pranlukast y otros antagonistas del receptor de leucotrienos. El cromoglicato de sodio y el nedocromil sdico ofrecen tambin proteccin contra las reacciones del ABAS y, por tanto, tienen criterio de indicacin en grupos seleccionados de pacientes.578,586

Asma y embarazo
El asma es una de las ms comunes enfermedades respiratorias durante el embarazo (1 % de incidencia). La mujer que ha sufrido asma previamente, tendr un grado similar de asma durante el embarazo (33 %); sin embargo, si el asma crnica fuera un problema, el embarazo pudiera empeorar los sntomas asmticos (33 %), en particular si este diagnstico se estableci en los estadios tempranos del embarazo, en lo cual desempean un papel destacado tanto factores fsicos como el reflujo gastroesofgico, el aumento del peso corporal y factores psicolgicos como la ansiedad y el miedo. Si bien no se ha comprobado que los cambios hormonales producidos durante el embarazo tengan alguna influencia sobre el asma, en muchas de estas pacientes durante este perodo tanto la hiperreactividad bronquial como la severidad del asma, como promedio, mejoran durante el embarazo (33 %). De manera que puede concluirse que el AB puede mejorar, empeorar o mantenerse igual durante el embarazo, en una proporcin aproximada de 1/3 en cada una de las categoras.7,29, 452,587-589

La madre, el feto y el asma bronquial

Ante todo, la primera aparicin de un cuadro sugestivo de asma por primera vez en una embarazada, sin historia previa, exige una evaluacin cuidadosa por parte de un colectivo mdico interdisciplinario con el objetivo de hacer numerosas consideraciones; la presentacin del asma puede sealar otra enfermedad; por ejemplo embolismos pulmonares mltiples, o una enfermedad colgena, infestacin por parsitos, sinusitis, broncoaspiracin, obstruccin de las vas areas superiores, o una insuficiencia cardiaca subyacente precipitada por el embarazo.589,590 Confirmado que la embarazada es asmtica, hay que recordar 2 aspectos bsicos que interrelacionan el AB

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con la madre y el feto, los cuales debern siempre tenerse en cuenta: la hipoxia y los medicamentos. Hipoxia Durante el embarazo el volumen corriente y el volumen minuto aumentan progresivamente, de manera que la PaO2 puede alcanzar o exceder los 100 mmHg durante la mayor parte de la gestacin. Una desventaja de la hiperventilacin que ocurre durante ese perodo es que, por la alcalosis respiratoria que sufre la madre, se libera el oxgeno en la placenta ms lentamente; no obstante ello, el feto puede tolerar futuros decrecimientos en oxgeno porque la presin parcial de oxgeno en la vena umbilical es de alrededor de 32 mmHg, y la adaptacin que sufre la hemoglobina fetal para asegurar el suministro desde la placenta y la entrega tisular a una presin parcial de oxgeno baja. Los estudios sugieren que un continuo nivel materno de oxgeno tan bajo como 15 % puede ser suficiente, no as en caso de que el suplemento de oxgeno a la vena umbilical sea completamente interrumpido, en cuyo caso el feto slo tiene entre 2 y 4 min de reserva de O2 para sobrevivir sin daos neurolgicos graves. Por ello hay que prevenir que la PaO2 de la madre tenga una cada significativa por una detencin de la respiracin durante la intubacin, como puede ocurrir en el estado de mal asmtico, o por un mal control de la enfermedad, ya que la condicin de hipoxia produce elevacin del riesgo fetal; ello se expresa en prematuridad, el bajo peso al nacer es algo ms comn y se hace significante el aumento de la mortalidad perinatal. Por estas razones el uso de medicamentos para obtener un control ptimo del asma se justifica, an cuando la seguridad de los mismos no haya sido probada inequvocamente, y demanda de la futura madre evitar actividades extenuantes para prevenir una crisis de asma inducida por ejercicio.7,26,589,590 Medicamentos La medicacin utilizada para controlar el AB no atraviesa la barrera placentaria hasta un mes despus de la concepcin; sin embargo, el feto es vulnerable a los efectos teratognicos de las drogas antiasmticas durante la organognesis, la cual es completa hacia la dcima semana. Ello significa que el rgimen de medicamentos de la madre no podr causar severos defectos congnitos antes del primer trimestre, con independencia de que estas medicaciones puedan afectar tardamente el crecimiento fetal y la funcin de sus rganos, pudiendo ser, adems, dainos para la circulacin placentaria y con ello para la viabilidad fetal.26,591 Las drogas relacionadas con el tratamiento habitual del AB, son potencialmente riesgosas para el feto porque la seguridad de estos medicamentos no ha sido plena-

mente probada, no obstante podran ser utilizados si el peligro de una crisis aguda no tratada fuera superior al riesgo que estos agentes pudieran representar. Drogas simpaticomimticas Estudios en animales muestran que los drogas simpaticomimticas tienen efectos teratognicos, por ejemplo, paladar hendido, craneostenosis, hidrocefalia y otras anomalas seas. La efedrina no parece tener efectos nocivos ni en el feto ni en la paciente, sin embargo no se recomienda su empleo durante el embarazo, porque desarrolla rpidamente taquifilaxis y efectos colaterales como ansiedad, e hipertensin arterial. La epinefrina y el isoproterenol en aerosoles resultan relativamente seguros, sin embargo su corta vida media y los notables efectos colaterales, los hacen menos agradables para tratamientos a largo plazo. Si bien los aerosoles provocan menos taquicardia y nerviosismo, hay situaciones en que la paciente est tan agitada que no le es posible cooperar suficientemente para obtener los beneficios de un aerosol. En estos casos la va subcutnea (s/c) ofrece una alternativa ms efectiva y prctica; tambin en los casos de emergencia el empleo de epinefrina s/c ha sido reportado como segura, pero existe la posibilidad de que provoque vasoconstriccin en la entrega vascular placentaria y que el feto quede en riesgo de sufrir efectos teratognicos durante el primer trimestre.590 La indicacin de simpatomimticos por va intravenosa en la embarazada se relaciona con la necesidad de inhibir las contracciones prematuras del tero grvido (accin tocoltica); por ejemplo, la terbutalina tiene efectos tocolticos y puede interferir el desarrollo normal de las contracciones durante el parto activo. Se da el caso de que el fenoterol es ms popular en Europa como agente tocoltico que como broncodilatador. El salbutamol tambin posee esta accin. Por el contrario, la prostaglandina F-2 tiene efectos abortivos.589,591 Se prefiere utilizarlos por va oral, a dosis superiores a las utilizadas habitualmente en la asmtica no embarazada, por provocar muy pocos resultados adversos; el agente de eleccin, por esta va, resulta el salbutamol en tabletas de accin prolongada, ya que su absorcin progresiva, evita los efectos colaterales causados por las oscilaciones en los niveles sanguneos.287 Aminofilina Esta droga debe ser adecuadamente monitoreada, porque, si bien su empleo no se asocia con una incidencia elevada de anomalas en el feto, tiene numerosas desventajas en la paciente embarazada que la hacen menos apropiada para utilizarla de rutina; por ejemplo, en el primer trimestre puede ser muy mal tolerada si la paciente tiene nuseas o vmitos matutinos, aunque una

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preparacin de accin prolongada es mucho mejor tolerada. Ms avanzado el embarazo puede exacerbar el reflujo gastroesofgico, lo cual influir negativamente en la evolucin. Se acepta que la aminofilina no lastima al feto en ningn perodo del embarazo, no obstante atraviesa con facilidad la barrera placentaria; sin embargo, ms recientemente se ha sealado que puede ser responsable de bajo peso al nacer y utilizada en el momento del parto, en cantidad suficiente, puede alcanzar al neonato y causarle hiperquinesia transitoria, taquicardia, as como vmitos. Tambin se ha sealado que tiene efecto tocoltico por lo que, en caso de ser empleada, puede enlentecer el progreso de la labor de parto. Por ltimo una dificultad importante es lograr un clculo adecuado de la dosis a administrar en la misma manera que la madre futura aumenta de peso durante el embarazo; esto puede provocar que en el tercer trimestre las concentraciones de aminofilina se incrementen notablemente, lo que obliga a controlar sus niveles en sangre.7,287 Glucocorticoides inhalables En la mujer embarazada es preferible el empleo de los glucocorticoides inhalables (GCI), ya que sus efectos sistmicos son mnimos. La betametasona es activa en el feto luego de ser empleada por la madre, sin embargo, administrada tardamente en el tercer trimestre, al tiempo que el feto tiene menos riesgos de sufrir daos teratognicos, parece que logra incrementar la maduracin pulmonar (particularmente en infantes nias) sin causar efectos colaterales. Esteroides con efectos sistmicos Los esteroides con efectos sistmicos se ha visto que provocan provocan en animales hendidura del paladar, agnatia, microsoma, ausencia de lengua y demora en la osificacin, as como aborto espontneo e insuficiencia placentaria; tambin se han sealado aumento del timo y del bazo, as como el desarrollo de cataratas, comunicacin interventricular, coartacin de la aorta, hidrocefalia, criptorquidia, pie varo, etctera. Numerosos estudios en humanos han demostrado que bajas dosis de corticosteroides, por ejemplo de 7,5 a 10 mg/da de prednisona, no representan serios peligros para el feto. Algunos investigadores sugieren que dosis mayores durante el embarazo pueden provocar un incremento en la incidencia de prematuridad o bajo peso al nacer; tambin existe una ligera posibilidad que el recin nacido muestre evidencias de insuficiencia adrenal temporal si la madre estaba recibiendo esteroides antes del parto, pero ello no parece comportar ningn riesgo clnico, ya que los estudios han mostrado que la recuperacin neonatal es rpida. Se sabe que el cortisol materno que cruza la placenta es convertido en cortisona inactiva, mientras que la prednisona y prednisolona entran poco en el

feto, cuyo hgado, an en el perodo de trmino, no es capaz de convertir la prednisona en prednisolona activa.589-591 Cromonas Son medicamentos seguros y tiles en el manejo del asma de la embarazada. El cromoglicato de sodio tiene un particular valor en la mujer joven embarazada que previamente ha sido beneficiada con esta droga. Anticolinrgicos La atropina puede causar taquicardia fetal, pero el bromuro de ipratropium es una droga segura dada su pobre absorcin y por ello parece que no afecta al feto; su mejor indicacin sera en pacientes embarazadas seleccionadas por tener un broncoespasmo bajo control vagal, como es el caso del asma exacerbada por estrs emocional y en las que tienen un componente bronqutico, acompaado de jadeo, que responde al tratamiento broncodilatador con simpaticomimticos; tambin parece ser muy efectivo en la embarazada que tiene tos de fumadora. Antihistamnicos Se recomienda evitar el empleo de los antihistamnicos durante el segundo y tercer mes del embarazo, pero pueden ser utilizados en los meses subsecuentes si pareciera importante para el bienestar de la madre; por ejemplo, en aquellas con jadeo asociado con el sndrome de la fiebre del heno, en lo cual pueden ser tiles. Compuestos -adrenrgicos No son recomendados en ningn perodo del embarazo, porque podran causar constriccin de los vasos de la placenta, comprometiendo la circulacin placentaria o al feto; alguno de estos medicamentos de empleo local, por ejemplo, la epinefrina y la pseudoefedrina, son parte de los descongestionantes nasales, que quizs slo puedan ser autorizados a partir de los finales del segundo trimestre de embarazo; por supuesto, quedan rechazados los vasoconstrictores de accin sistmica. Expectorantes y mucolticos No se recomiendan los expectorantes que contengan guaifenesina o similares emticos por incrementar las posibilidades de vomitar de la embarazada. Tambin est contraindicado cualquier expectorante que contenga yodo, por ejemplo, la solucin saturada de yoduro de potasio, para no daar la glndula tiroides del feto, ya que su administracin repetida puede provocarle hipotiroidismo, con desarrollo de bocio y posible cretinismo. La acetilcistena, es un mucoltico mal tolerado por pacien-

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tes broncoespsticas cuando lo reciben en forma de aerosol. En cuanto a los antitusgenos, debemos sealar que la codena y otros agentes de accin central pueden tener efectos teratognicos en el primer trimestre del embarazo, adems de deprimir la respiracin del neonato al momento del parto.287 Antibiticos Los antibiticos se destacan por sus efectos peligrosos para el feto. Es bien conocido que las tetraciclinas provocan dao en los dientes y huesos del feto cuando son administradas a la madre durante el primer trimestre, a quien la administracin intravenosa puede provocar grave dao heptico y renal. El cloranfenicol se sabe que cruza la barrera placentaria y puede causar el sndrome del nio gris, potencialmente fatal para el neonato. De igual manera, las sulfonamidas pueden provocar hemlisis y kernicterus en el neonato y puede ser txica en el primer trimestre; la trimetropina, adems de ser un antagonista de los folatos, est contraindicado a trmino y probablemente deba ser evitado durante todo el embarazo al igual que la ciprofloxacina; los aminoglucsidos pueden causar dao en los nervios auditivos y vestibular del feto, por tanto, no deben ser empleados durante todo el embarazo. Tampoco se debe indicar amantadina o rimantadina a las mujeres embarazadas con cuadro de influenza, porque se ha visto que en animales poseen efectos teratognicos y embriotxico. Todos estos medi-

camentos sealados no deben ser utilizados por la mujer embarazada. En sentido opuesto, el empleo de las penicilinas, cefalosporinas, clindamicina, eritromicina y metronidazole son antibiticos con un alto rango de seguridad tanto para la madre como para el feto.590,591 Inmunoterapia Es muy recomendable evitar cualquier tipo de vacunacin durante el primer trimestre, en particular, vacunas con virus vivos. Un tratamiento de hiposensibilizacin comenzado antes del embarazo puede ser continuado durante este perodo, sin aumentar la dosis luego de confirmar el embarazo, de lo contrario no debe comenzarse este tipo de tratamiento (cuadro 43).589

Tratamiento
Durante la gestacin no se requieren modificaciones importantes del tratamiento usual de la paciente durante el perodo intercrisis de AB, pero tiene sus particularidades, no slo porque debe tener en cuenta constantemente la salud del feto, sino tambin porque la medicacin y la dosis se ajustar a la situacin grvida y el trimestre de embarazo en que se encuentre la paciente. En caso de crisis aguda de AB sern tratadas con agresividad con la finalidad de evitar la hipoxia fetal. El tratamiento simpaticomimtico de eleccin es un broncodi-

Cuadro 43 Agentes permitidos a las pacientes asmticas durante el embarazo y posparto

Agente
Epinefrina Isoproterenol Isohetarina Metaproterenol Salbutamol

Frmula

Va

Primer trimestre
No No S S S S S Probable S No No No S Probable S S S S Probable

Segundo trimestre
Probable Probable S S S S S Probable S Probable Probable Probable S Probable S S S S S

Tercer trimestre
Probable Probable S S S S S Probable1 S Probable1 Probable1 Probable S 1 Probable1 S S S S S

Lactancia materna
Probable Probable S S S S S Probable S Probable Probable Probable S S S S S S S

Aerosol Aerosol Aerosol Aerosol Aerosol TabletasAP Terbutalina Aerosol mpula Biltolterol Aerosol Efedrina Jarabe mpula Epinefrina4 Aerosol Teofilina TabletasAP mpula Corticosteroides Aerosol Tabletas2 Bulbos3 Cromoglicato Toda forma Ipratropium Aerosol

Respiratoria Respiratoria Respiratoria Respiratoria Respiratoria Oral Respiratoria Subcutnea Respiratoria Oral Subcutnea Respiratoria Oral Intravenosa Respiratoria Oral Intravenosa Respiratoria Respiratoria

(1) : Sus efectos tocolticos puede provocar retardacin de la labor de parto; (2) : A dosis menores de 20 mg/da, dosis mayores pueden elevar el riesgo fetal; (3): Metilprednisolona; (4): Indicacin muy valorada; AP: Accin prolongada.

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latador aerosolizado como: isohetarina, metaproterenol, terbutalina o salbutamol, existiendo consenso de que su empleo es seguro durante el embarazo. Este tratamiento con un 2-adrenrgico durante las exacerbaciones debe llevar apoyo de oxigenoterapia; adems, los corticoides sistmicos deben instituirse cuando fuese necesario. En los casos de embarazadas en estado de mal asmtico y no teniendo dudas que el riesgo del feto derivado de la hipoxemia, justifica el empleo de estas drogas mencionadas, se debe intentar distinguir los resultados adversos causados por la administracin de simpaticomimticos de aquellos causados por la hipoxia. Por tanto, la madre que sufra un ataque severo de asma durante el perodo avanzado del embarazo puede ser tratada con esteroides sin dao para el feto. En los esteroidedependientes se les debe administrar las dosis adecuadas de prednisona por va oral o 6-metilprednisolona por va intravenosa para resolver el estrs del parto sin riesgo de efectos dainos para el recin nacido, no obstante que durante el primer trimestre, se debe evitar la administracin de estos medicamentos si fuera posible, an pensando que el riesgo del feto pueda ser mnimo. Despus del primer trimestre sern administrados segn necesidades, aunque se aconsejan dosis mnimas y suspenderlos tan pronto sea posible. Las pacientes embarazadas asmticas que requieran tratamiento corticoideo prolongado, deben ser convencidas de que el riesgo del feto ser mucho menor en comparacin con el peligro que correra en caso de un asma incontrolada. A manera de resumen se ofrece el tratamiento de la embarazada durante la crisis aguda severa de AB (esquema 43).590 A la luz de la informacin expuesta se hace evidente la necesidad de aplicar numerosas reglas bsicas para el manejo del AB en mujeres asmticas que quieren quedar embarazadas o en aquellas que ya lo estn. Entre estas reglas se destacan:7 1.Rgimen de drogas antiasmticas, juicioso y por pasos, acentuando la seguridad de la mayora de los tratamientos modernos del asma. 2.Instruir a la paciente en el reconocimiento y la actuacin temprana, as como adecuada ante un empeoramiento del AB. 3.Controlar las enfermedades intercurrentes, en especial, aquellas que alteren el tracto respiratorio. 4.Evitar vacunaciones antes del primer trimestre. 5.Planes adecuados para el trans y posparto que eviten la desestabilizacin del asma. 6.Deben ser aconsejadas que el mayor riesgo para su beb reside en un asma mal controlada. 7.Es importante lograr que se considere responsable de algunos pasos; por ejemplo: a) Aprender a reconocer y tratar el empeoramiento del AB.

Esquema 43 TRATAMIENTO DE LA CRISIS AGUDA SEVERA DE ASMA EN PACIENTES EMBARAZADAS

1. Aspectos generales: a) Tranquilizar y calmar a la paciente. b) Signos vitales y muestra para la gasometra. c) Oxigenoterapia a 2 o 4 L/min, lavado en agua, hasta lograr SaO2> 90 %. d) Valorar el empleo de alprazolam (0,25 a 0,5 mg) si la PaCO2< 34 mm Hg. 2. Tratamiento inicial: Salbutamol*IDM: de 4 a 6 puff cada 20 min por 3 dosis Si no lo tolera, usar Salbutamol, nebulizacin 0,5 %: 0,5 mL en 3 mL solucin salina, 0,9 % cada 30 min, 3 dosis, o Metaproterenol, nebulizacin 5 %: de 0,2 a 0,4 mL en 3 mL solucin salina 0,9 % cada 30 min, 3 dosis

SI NO MEJORA, EMPLEAR

Terbutalina 0,1 %** 0,25 mL por va subcutnea Repetir en 30 min (Valorar epinefrina: 0,3 mL en 2o y 3er trimestre)

SI LA RESPUESTA NO ES ADECUADA

Aminofilina va intravenosa

Va intravenosa

Si previo empleo < 12 h

Si previo empleo > 12 h o no empleo

Hidrocortisona

Prednisolona

6-metilprednisolona

Seguir con 0,25 a 0,50 mg/kg/h ***

Carga: 5 mg/kg/ /30 min Luego:*** 0,5 mg/kg/ /h

Carga: de 2 a 4 mg/kg Luego: de 100 a 200 mg cada 4 h

Carga: 1mg/kg Luego: de 30 a 60 mg cada 4 a 6h

Carga: 0,8mg/kg Luego: 0,2 mg/kg/ /h

* Tambin puede emplearse terbutalina, metaproterenol, o isohetarina. ** Recordar el efecto tocoltico de este producto. *** En todo momento ajustar la dosis segn respuesta, cantidades en sangre y efectos secundarios.

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b) Poner lmites razonables a las actividades fsicas para evitar hipoxemia. c) Practicar ejercicios respiratorios de relajacin. d) Control de la ganancia de peso. e) Evitar fumar cigarrillos o la inhalacin de otros irritantes o alergenos.

Asma bronquial en el adulto mayor

La edad del paciente asmtico obliga a evitar los medicamentos antiasmticos que puedan agravar otras condiciones o hacer reajustes de dosis, en especial, cuando tiene ms de 60 aos de edad.25 En este sentido, si se estn empleando los GCI, se deben administrar suplementos de calcio (1000 o 1500 mg/da), vitamina D (400 U/da) y, si fuera apropiado, terapia estrognica de reemplazo, especialmente en mujeres que utilizan altas dosis de GCI mediante IDM. Es importante recordar que en estos pacientes el empleo de esteroides por va oral puede provocar confusin, agitacin y cambios en el metabolismo de la glucosa. La aminofilina y la epinefrina tambin son capaces de exacerbar condiciones cardiacas subyacentes. El riesgo de una sobredosis de aminofilina puede ser alto por la disminucin del aclaramiento en estos pacientes. Otro aspecto educativo muy importante lo constituye informarle acerca del potencial efecto adverso de emplear medicaciones para otras situaciones, por ejemplo, aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos para el alivio de dolores artrticos, o -bloqueadores por problemas de hipertensin arterial, o gotas oftlmicas por glaucoma. Por ltimo, la bronquitis crnica y el enfisema pueden coexistir con el AB de estos pacientes. Un ensayo de 2 a 3 semanas con un tratamiento con esteroide por va oral puede ayudar a determinar si estamos en presencia o no de obstruccin bronquial reversible e indica el alcance de los potenciales beneficios por la teraputica antiasmtica

respuesta de un rgano diana a una amplia gama de estmulos alrgicos y no alrgicos, que resulta en un complejo sintomtico caracterizado por obstruccin nasal por edema de la mucosa, (a consecuencias de la ingurgitacin de los vasos sanguneos), rinorrea (por hipersecrecin glandular), estornudos (por reflejos neurales) y prurito secundario a la liberacin de histamina desde los mastocitos y basfilos.

Clasificacin
Existen 3 grandes grupos de rinitis crnica segn su fisiopatogenia. Ellos son:177 1.Rinitis inflamatoria: a) Rinitis alrgica eosinoflica: Estacional. Perenne. b) Rinitis no alrgica eosinoflica. c) Rinitis infecciosa, viral o bacteriana. d) Poliposis nasal. e) Mastocitosis nasal. f) Rinitis atrfica. 2.Rinitis no inflamatoria: a) Rinitis vasomotora por disfuncin autonmica o asociada con condiciones sistmicas (embarazo, enfermedad tiroidea). b) Rinitis medicamentosa, por sobreuso local de simpaticomimticos o medicaciones sistmicas como contraceptivos, hipotensores, etctera. 3.Rinitis y problemas estructurales: a) Deformidades anatmicas (septum desviado, trastornos ciliares). b) Obstructivas (hipertrofia adenoidea, cuerpos extraos, tumores). La rinitis alrgica eosinoflica (RAE) es una respuesta nasal exuberante mediada inmunolgicamente, que se presenta en individuos susceptibles a alergenos orgnicos, naturales o artificiales. La RAE afecta a 18 % aproximado de la poblacin general. Es una afeccin genticamente predispuesta, con muchos miembros de la familia afectados, y con un patrn de herencia de tipo polignico. Usualmente ocurre en la juventud y con frecuencia est asociada a trastornos atpicos; por ejemplo, eczema, asma y conjuntivitis alrgica. El principal mecanismo reconocido es la hipersensibilidad tipo I. Al entrar el alergeno en contacto con una clula presentadora de antgeno, esta lo procesa y lo expone en la superficie junto con su antgeno HLA tipo II. All es reconocido por el linfocito Th2 quien a su vez estimula la produccin de IgE especfica por el linfocito B. En personas predispuestas genticamente, la exposicin a un alergeno inhalado, que luego entre en contacto con el tejido linfoide, provoca una respuesta grande y prolongada de IgE. Es bueno recordar que la rinitis alrgica se caracteriza por presentar en el epitelio nasal

Rinitis alrgica
Uno de los procesos que con mayor frecuencia est asociado con el AB es la rinitis alrgica, cuyo mal control, en la mayora de los casos, trae como consecuencia, que mientras duren las manifestaciones locales de rinitis, se puedan presentar importantes crisis de broncospasmo en pacientes con HRB. Estas consideraciones hacen obligado a revisar la rinitis alrgica como enfermedad asociada o agravante del AB.

Definicin
La rinitis crnica es una inflamacin del tejido de la nariz como representante de una forma caracterstica de

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aumento de eosinfilos activados, clulas de Langerhans y mastocitos del tipo tejido mucoso.220 Cuando la persona es reexpuesta a un antgeno especfico, este se une a la IgE fijada al mastocito y a los basfilos localizados en el epitelio y en la parte superficial del rea submucosal, causando la liberacin de mediadores los cuales, junto con los esosinfilos y los neutrfilos, afectan el tejido nasal, provocando en ltima instancia, vasodilatacin y edema, siendo capaces de incrementar la permeabilidad del epitelio, lo cual facilita penetraciones futuras de antgeno a las clulas basoflicas de la submucosa. Se ha demostrado tambin aumento de protenas citotxicas derivadas del eosinfilo en la secrecin nasal. El delicado balance del sistema nervioso autonmico se rompe, lo que provoca vasodilatacin directa o mediante reflejo, secrecin glandular, picazn y estornudos.176,192 En un principio se pens que los linfocitos y monocitos eran las principales fuentes de citocinas, pero diferentes grupos han demostrado que clulas estructurales tales como las epiteliales y los fibroblastos son tambin capaces de secretarlas. Los sntomas pueden ocurrir estacionalmente o de manera permanente y durar desde das, meses, hasta aos, con manifestaciones ligeras a muy severas e incapacitantes. Pueden variar desde rinorrrea y congestin nasal (que pueden obstruir la ventilacin nasal, el drenaje anterior, o determinar goteo posnasal), hasta prurito en los ojos, el palatino y nasal, que a su vez, provoca estornudos, con frecuencia de carcter espasmdico.176,192,196 Al examen fsico, las vas nasales pueden parecer casi normales a pesar de la presencia de la RAE; de hecho no siempre permiten un diagnstico acertado por el examen de la mucosa nasal, lo que hace imprescindible apoyarse en el estudio de la citologa nasal donde se pueden apreciar clulas epiteliales, algunas pocas bacterias y generalmente ausencia de eosinfilos, aunque su presencia puede ser estacionaria o permanente y cuando estn presentes el nmero se aumenta con la severidad de los sntomas. Los basfilos encontrados en las secreciones se correlacionan con la continuidad de exposicin a los alergenos, de manera que se puede cuantificar la agudeza de los sntomas por el nmero de eosinfilos y basfilos en el patrn celular. Otra tcnica diagnstica incluye la determinacin de la IgE especfica por test cutneo in vitro. La IgE total es relativamente no til. La rinomanometra resulta un buen test de la funcin nasal, y brinda una medicin objetiva de la permeabilidad de las vas areas superiores; con frecuencia los pacientes no se percatan cuan obstruida est su nariz, porque la mayora de ellos respiran slo por la boca. La RAE, como enfermedad crnica, exige un manejo prctico y muy sensitivo; baste recordar que parte de estos pacientes tienen sntomas ms de 300 das al ao (con una media de hasta 40 % del tiempo). Exige evitar

los factores desencadenantes que, an cuando no lo resuelve todo, es una de las mejores maneras de controlar las enfermedades alrgicas. El lavado con solucin salina tambin puede ser til. Desde el punto de vista farmacolgico se recomienda el empleo de los antihistamnicos y descongestionantes, orales o tpicos, e incluso corticosteroides. Sin embargo, la inhibicin de la liberacin de mediadores se logra con el empleo de medicamentos que puedan interrumpir la secuencia patofisiolgica de la rinitis alrgica a diferentes puntos. De todos estos el ms ampliamente utilizado es el cromoglicato disdico en forma de spray nasal que, con su efecto flushing logra remover algunos de los irritantes y antgenos que invaden la mucosa nasal. Se emplea a razn de un puff en cada fosa nasal 4 o 5 veces al da; luego que los sntomas estn controlados es posible reducir la dosis. Este producto entrega una dosis de 5 mg, siendo absorbido 7 % y el resto exhalado o deglutido y excretado sin cambios; como se sabe, el mayor efecto de este producto es estabilizar el mastocito, logrando prevenir o limitar la liberacin de mediadores que causan reacciones de hipersensibilidad. El mejor momento para emplearlo es cuando an las fosas nasales estn permeables; en caso de estar presente la congestin nasal, utilizar un descongestionante nasal durante varios das conjuntamente; si el paciente tambin presenta sntomas oculares relacionados con la rinitis, se hace necesario agregar un antihistamnico. No olvidar que este producto se puede emplear preventivamente cuando el paciente es consciente de que no podr evitar el contacto con un alergeno conocido; tambin podra comenzar el tratamiento al inicio de la estacin de polinizacin.192 En la actualidad se prefiere el empleo de esteroides tpicos en spray que resultan especialmente efectivos en reducir el prurito nasal y ocular, los estornudos, y la rinorrea, pero no tienen efecto sobre los sntomas oculares. Se sabe que reducen el nmero de mastocitos y basfilos en la superficie epitelial. En ocasiones se debe recurrir al esteroide por va oral, que tiene buenos efectos sobre todos los sntomas referidos, salvo sobre los estornudos. El empleo de drogas -adrenrgicas se hace necesario por su efectividad en resolver la obstruccin nasal, aunque no controla ningn otro sntoma. Los antihistamnicos son especialmente tiles en reducir el prurito nasal y ocular, los estornudos y la rinorrea, pero no la obstruccin nasal. En la rinitis alrgica estacional (tambin conocida como fiebre del heno o polinosis) la causa es la sensibilidad a plenes en el aire ambiental, fundamentalmente en las estaciones de primavera y otoo. En esta la reaccin de hipersensibilidad es tpicamente mediada por IgE. Los mastocitos, presentes en grandes cantidades en las membranas mucosas de la nariz y las conjuntivas de los pacientes atpicos (tambin aumentan en nmero en la mucosa del tracto respiratorio) son sensibilizados al

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ser expuestos estos individuos a altas concentraciones de alergeno en el aire ambiental durante la estacin de polen. La exposicin continua al polen, provoca liberacin de mediadores, fundamentalmente histamina, responsables de los cambios fisiolgicos acompaantes que determinan los sntomas tpicamente vistos en la rinitis. Los mediadores aumentan la permeabilidad vascular, provocan congestin de la mucosa, aumento de la produccin de moco (las fuentes de las protenas en las secreciones nasales, incluyen los mastocitos que producen inmunoglobulina IgA, mucoglicoprotenas y protenas plasmticas asociadas con la permeabilidad vascular), y la estimulacin nerviosa provoca estornudos y picazn en los ojos, en el paladar y en la nariz.320 La rinitis alrgica perenne es un proceso que se presenta con frecuencia en respuesta a los alergenos presentes en el aire en forma de plenes, caros en el polvo domstico, caspa de animal, hongos o esporas de moho.320

por ello que se postula que, en algunos de estos pacientes, las enfermedades de las vas areas superiores, influyen en la funcin de las vas areas inferiores y, an cuando los mecanismos involucrados en esta relacin no estn totalmente establecidos, tal asociacin clnica debe ser considerada a los efectos de un tratamiento integral del asma.7,485,593 A su vez, un tratamiento de la rinitis alrgica con corticosteroides tpicos, coincide con disminucin de los sntomas de AB. En la prctica diaria, algunas de las variedades de rinitis, en especial, las obstructivas por inflamacin o por defectos estructurales, cuando son corregidas permiten un control muy efectivo de las crisis aguda de AB, que no atribuimos solamente a que el paciente vuelve a respirar por la nariz. Esto puede ser vlido en presencia de sinusitis persistente y de plipos nasales, o uno de ellos, como factores importantes en la no remisin del asma crnica, con mejora de ambos luego del empleo de antibiticos.90

Asociacin entre asma y rinitis

Las investigaciones sobre la fisiopatologa de las vas areas superiores e inferiores sugieren que existen similitudes entre estos 2 segmentos. La rinitis alrgica y el AB son un claro ejemplo de este concepto pues, a pesar de que se las considera enfermedades diferentes, una de las vas area superiores y otra de las vas areas inferiores, su fisiopatologa evidencia notables similitudes. Por ejemplo, los mismos alergenos son capaces de provocar una reaccin alrgica en ambas enfermedades; estas reacciones pueden presentar fases tempranas o tardas, involucrando a los mediadores qumicos de las reacciones inmediatas y la activacin, as como la migracin de clulas inflamatorias al sitio de la lesin en las reacciones tardas. Tambin la instilacin de alergenos en la nariz, genera liberacin de mediadores broncoconstrictores potentes, como la histamina y los leucotrienos, que pueden ser absorbidos sistmicamente y provocar la constriccin de las vas areas hiperreactivas en personas asmticas.7,592,593 Las observaciones clnicas confirman la interrelacin entre rinitis y AB; por ejemplo: 1.La prevalencia de rinitis alrgica es 4 a 6 veces mayor en individuos con AB que en la poblacin general. 2.Ambas estn estrechamente relacionadas con los antecedentes familiares. 3.Las infecciones virales del tractus respiratorio superior generalmente incrementan la hiperreactividad bronquial. 4.Los episodios de rinosinusitis desencadenan un aumento de la sibilancia en pacientes con AB. Ha sido observado que, durante los perodos de rinitis alrgica activa, algunos pacientes experimentan una reactividad bronquial elevada e incluso asma clnica. Es

Tratamiento de la rinitis
El tratamiento bsico de la rinitis alrgica estar dirigido a prevenir los alergenos agresores y el empleo de antihistamnicos para el control sintomtico o descongestionantes nasales, o ambos, y en una segunda lnea el empleo local del cromoglicato sdico o de esteroides. En caso de no lograr un control satisfactorio habra que evaluar la inmunoterapia.320,501 Medidas preventivas Por supuesto que evitar los alergenos ofensivos se propone como el mejor tratamiento y la nica manera de ofrecer una cura potencial. Algunas de las medidas ms prcticas recomendables son:501 1.Sacar los animales de la casa o hacia el patio. 2.Colocar cubiertas sobre almohadas y colchones para reducir la exposicin a los antgenos de los caros en el polvo domiciliario. 3.Evitar el polen de las hierbas y malezas con el empleo de un casco mientras maneja la moto, o no hacerlo con las ventanillas del auto bajas. 4.Instalar un filtro electrosttico en el sistema de aire acondicionado. Antihistamnicos Tambin se emplean los antihistamnicos, ya que son drogas que reducen eficazmente la picazn, los estornudos y la rinorrea por antagonismo competitivo con la histamina en el sitio del receptor H1. Sin embargo, en algunos pacientes los antihistamnicos van perdiendo eficiencia con el uso continuado. En el caso del astemizole, cuando se administra oralmente en un rgimen de 10 mg/da por no menos de 4 semanas, permite controlar los sntomas nasales, con frecuencia asociados a la presencia de urticaria crnica, prurito, eritema y ronchas.

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Descongestionantes Los descongestionantes nasales, por ejemplo, la fenilpropanolamina y la pseudoefedrina, fueron dos de los principales descongestionantes nasales a emplear en combinacin con los antihistamnicos, ya que neutralizan los efectos sedativos de estos; hoy ya no se emplean para descongestionar la nariz, dado que los pacientes con frecuencia se hacen dependientes de ellos, aunque su principal sntoma colateral es el nerviosismo y pueden elevar la tensin arterial.501 Antiinflamatorios El empleo del cromoglicato de sodio, como spray nasal tpico, es capaz de inhibir el mastocito liberador de mediadores y puede interrumpir la patognesis de la rinitis alrgica en los estadios tempranos, mejor que los antihistamnicos o descongestionantes. Su mayor desventaja reside en que hay que administrarlo frecuentemente (de 4 a 6 veces/da) y que el tratamiento debe empezar antes de la estacin del polen, adems de que parecen ser algo menos potentes que los corticoides tpicos. Para el alivio de los sntomas nasales de la rinitis alrgica, los corticoides tpicos son ms efectivos que todos los tratamientos antes mencionados; el primero de estos fue la dexametasona, el cual posea una absorcin sistmica medible; las nuevas preparaciones tpicas tienen menos absorcin sistmica y, en la dosis recomendada, carece de efectos sobre el cortisol de la maana; no se ha sealado candidiasis nasal y la perforacin septal resulta infrecuente; la mucosa nasal no se daa por aos de empleo, de manera que la mayor ventaja que tienen los corticosteroides tpicos nasales radica en su no especificidad, por lo cual pueden actuar contra todos los tipos de alergia mediada por IgE; por tanto, no importa que no se precise el antgeno responsable, el tratamiento resultar igualmente efectivo; por otra parte, estos medicamentos no causan sedacin. Entre las limitaciones y desventajas se encuentran que sus efectos beneficiosos se presentan varios das despus y ello hace que los pacientes crean que el tratamiento ha fallado; otro aspecto negativo es el sistema de entrega del producto; tanto el fren como el alcohol que contienen las preparaciones causan irritacin local, que en las formas severas puede provocar sangramiento; estos productos slo son efectivos cuando llegan al sitio enfermo; en la congestin nasal muy severa, el medicamento no se distribuye atravs de la cavidad nasal; esto exige el empleo pretratamiento de un descongestionante nasal minutos antes de la administracin del esteroide tpico. Los esteroides por va oral tienen una accin muy limitada en el tratamiento de la rinitis alrgica de accin inmediata, y se recomienda no emplearlos por ms de 2 semanas; en las reacciones tardas, si se administran 20 mg de prednisona 48 h antes del contacto con el antgeno, la respuesta es muy ligera.501

Asma de control difcil

A pesar de todo lo anteriormente sealado para prevenir y tratar el AB no puede uno menos que asombrarse de que algunos asmticos no logren controlar su enfermedad. Estos pacientes, catalogados como portadores de asma bronquial de control difcil (ABCD) nos plantean el reto de controlarla. Ante tal situacin tenemos 2 opciones: anlisis del presente y del futuro.

Presente del tratamiento del asma bronquial

Manteniendo al paciente en el mejor esquema teraputico integral, debemos intentar precisar la causa o mecanismos potenciales responsables de la pobre respuesta a lo que suponemos, y de hecho es, una adecuada terapia antiasmtica. Para ello, debemos seguir paso a paso, el camino recorrido por nuestras acciones para tratar de precisar dnde est la causa del fracaso, debindose cuestionar los aspectos siguientes:594,595 1.Diagnstico correcto de asma bronquial. 2.Calidad y cumplimiento del tratamiento. 3.Tcnica de empleo de los medicamentos segn la va de empleo. 4.Presencia e influencia de reflujo gastroesofgico. 5.Papel de alteraciones nasales y de senos perinasales en el mal control del AB. 6.Criterio de sensibilizacin a algn medicamento o aditivo alimentario. 7.Papel del medio como causa de la dificultad en el control del AB. 8.Otros posibles diagnsticos diferenciales, en particular, la aspergiliosis pulmonar. 9.Dependencia o resistencia a los esteroides. Se trata realmente de un asmtico? Esta es la primera pregunta que debemos hacernos ante la situacin planteada. En caso de responder afirmativamente la respuesta, exploramos sus particularidades: 1.Est presente una exagerada variacin circadiana del tono broncomotor? 2.Sufre sntomas episdicos? 3.Existe recurrencia de los sntomas? 4.Se precisan factores precipitantes? 5.La obstruccin bronquial es reversible? 6.Es positivo el test de metacolina? 7.Hay presencia de eosinofilia en sangre? 8.Puede diferenciarse con certeza de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia cardiaca o de la fibrosis qustica? 9.Puede descartarse la posibilidad de existencia de disfuncin de la va area extratorcica?

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Como puede apreciarse la primera pregunta tiende a ratificar el diagnstico de AB, o en su defecto lograr la diferenciacin con otros procesos que, con frecuencia pueden ser confundidos con ella. Una exagerada variacin circadiana del tono broncomotor, exige adecuar el tratamiento broncodilatador al horario de mayor compromiso del FEM, probablemente con el empleo de 2 o 3 drogas en tal empeo (2-agonistas de accin prolongada, aminofilina de accin prolongada y el bromuro de ipratropium). Las manifestaciones episdicas denotan una hiperreactividad bronquial muy aumentada, haciendo sospechar que nos encontramos en presencia de un remodelamiento de vas areas profundo que obligan a un incremento en la dosis de antiinflamatorios. La recurrencia de los sntomas alerta que el proceso inflamatorio sigue siendo importante y que estn presentes factores agravantes broncognicos o inflamatorios, o ambos, que deben ser suprimidos. Un nuevo interrogatorio clnico, as como una mayor cooperacin del paciente y sus familiares pudieran permitir determinarlos y suprimirlos. A nuestro entender es el factor ms perpetuante y a la vez ms retador. La precisin de que la reversibilidad de la obstruccin bronquial es precaria determina automticamente el pronstico; no obstante una reversibilidad mnima o aparentemente inexistente obliga a seguir empleando medicacin antiinflamatoria en un intento por rescatar del proceso inflamatorio diferentes segmentos de las vas areas. Es correcto el esquema teraputico? Aunque parezcan evidentes las bondades del tratamiento actual, los pobres resultados que se estn obteniendo, exigen su revisin en detalles, muy en particular las dosis y las combinaciones. Por ejemplo, la cantidad de aminofilina en sangre es la correcta? El tratamiento y su cumplimiento son adecuados? 1.Es adecuado el tratamiento a la severidad de la forma clnica? 2.En caso de que el esquema sea correcto lo est cumpliendo? Este aspecto se torna vital, porque de nada sirve una buena programacin si no es correctamente cumplida. Hay que insistir y controlarlo con la mxima dedicacin. Desde el punto de vista tcnico recibe adecuadamente la medicacin? Casi tan frecuentemente como el aspecto anterior aparece el de la calidad con que se cumple el plan y especialmente aquellos que aplican cierta tcnica para su empleo. Por ejemplo:

1.Utiliza correctamente los inhaladores? 2.Utiliza correctamente el espaciador? Estos detalles se escapan con frecuencia por parecer muy sencillos, pero en la prctica diaria aportan mucho a los resultados positivos o negativos. El reflujo gastroesofgico contribuye al difcil control? No cabe duda de que estamos enfrentndonos a una situacin especial y, por tanto, hay que agotar hasta el mnimo detalle, por muy poco probable o pequeo que parezca, que sea capaz de perpetuar la respuesta inflamatoria. Algunas de estas causas ocultas pueden ser: 1.Hay sospecha clnica de reflujo gastroesofgico? 2.Existen imgenes radiolgicas sugestivas? 3.El monitoreo del pH esofgico y traqueal apuntan a la existencia de reflujo gastroesofgico? 4.Mejora la severidad del AB con el tratamiento y prevencin del reflujo gastroesofgico? En este ltimo punto estara justificado emplear algn tratamiento, an sin haber procedido a estudiar a fondo el paciente, porque muchas veces su estado sintomtico va a impedir parte de los estudios. Una buena dosis de medicamentos antireceptor H-2 combinada con subcitrato de bismuto pueden constituirse en un eficaz colaborador. Es la sinusitis causa del difcil control? De igual manera que en el aspecto anterior, los trastornos de otorrinolaringologa pueden alcanzar una importante categora en el determinismo de una mala respuesta. Entre ellos la sinusitis se encuentra entre las principales causas: 1.Existe sospecha clnica o radiolgica de sinusitis? 2.Si la hay ha sido tratada adecuadamente? Poseemos criterio de sensibilizacin a algn medicamento o aditivo alimentario? Este aspecto puede resultar relativamente evidente o pasar totalmente oculto ante la mirada atenta del facultativo, porque, en el caso de los aditivos a alimentos, no siempre se tiene idea de su presencia en la dieta. Los pasos a dar fueron comentados en las medidas generales a aplicar durante el perodo intercrisis agudas de AB. Siempre hay que dedicar una idea de relacin entre AB y la ingestin de sustancias tales como sulfitos, tartrazinas, antiinflamatorios no esteroideos, -bloqueadores, etctera.

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El medio ambiente causa la dificultad? Este aspecto no resulta relevante habitualmente como para ser causa de perpetuacin salvo que se trate de alergenos sensibilizantes en el medio laboral que obligaran a una rpida separacin de la sustancia de que se trate y someterse a estudios profundos para confirmarlo. Debemos preguntarnos: 1.Est bien evaluado el ambiente del hogar? 2.Cmo es el medioambiente en su trabajo o en su escuela? Descart la aspergilosis pulmonar? Esta posibilidad se nos escapa del pensamiento mdico con frecuencia, aunque su parecido con el AB pudiera confundir inicialmente; debe ser tenida siempre en cuenta si se trata de una evolucin desfavorable: 1.Tiene cuadro clnico asmtico? 2.Tiene criterio de eosinofilia en sangre? 3.La reaccin cutnea es positiva a extractos de Aspergillus? 4.Existen anticuerpos precipitantes? 5.Se detectan bronquiectasias centrales por tomografa axial de alta resolucin? 6.Hay historia de infiltrados pulmonares? 7.Tiene niveles muy altos de IgE? Es esteroide-dependiente o esteroide-resistente? Se ha abordado en detalles la dependencia y, en especial, la resistencia esteroidea que, en caso de estar presente, hara obligado utilizar un grupo de sustancias con propiedades antiinflamatorias limitadas, pero que, en muchas ocasiones, brindan resultados muy apreciados. Esta posibilidad no debe ser olvidada nunca, aunque su frecuencia no sea elevada. Futuro del tratamiento del asma bronquial Ante una evolucin trpida del paciente asmtico persistente moderado a grave, y tambin ante limitaciones en el empleo y la respuesta de los medicamentos hasta aqu sealados cabra preguntarse cul es el futuro del tratamiento del AB? La respuesta es que el futuro del tratamiento antiasmtico es promisorio y para ello baste revisar los tratamientos en proceso actualmente, entre los que se destacan: 1.Antagonistas sobre los posibles receptores del leucotrieno D-4 (antiLTD-4). 2.Inhibidores de la 5-lipooxigenasa. 3.Bloqueadores de los receptores de los leucotrienos.

4.Antiinterleucina 5 (antiIL-5). 5.Inhibidores selectivos de la molcula-1 de adhesin de las clulas vasculares (VCAM-1). 6.Aerosoles de cido desoxinucleico. 7.Antagonistas de las citocinas. 8.Inhibidores de la fosfodiesterasa. 9.Activadores de los canales de potasio. 10.Anticuerpos monoclonales del factor de necrosis tumoral alfa. 11.Vacunacin antigripal. 12.Inmunomodulacin mediante inmunoterapia. 13.Generacin de eptope T con accin negativa sobre el receptor especfico de superficie que tolera las clulas T. 14.Tolerancia de clulas T mediante inmunoterapia con fragmentos de receptor especfico de superficie. Antileucotrienos En el tratamiento del AB se han empleado antagonistas activos sobre los posibles receptores del leucotrieno D-4 y del factor de activacin plaquetario, teniendo en cuenta el papel bien establecido que desempean en esta enfermedad los cisteinilleucotrienos C-4, D-4 y E-4, capaces de provocar un aumento en la infiltracin eosinoflica, no as el cido dihidroxileucotrieno B-4. Los resultados han sido promisorios, estando bajo investigaciones otras drogas antiasmticas por va oral; por ejemplo, los inhibidores de la 5-lipooxigenasa. Estas sustancias antagonistas del receptor LTD-4 posiblemente tambin tengan, en el futuro, empleo en otras enfermedades que tienen elevada la sntesis del leucotrieno D-4 como son los casos: de enfermedad inflamatoria intestinal y la soriasis.26,29,237,380,496,596,597 Las molculas hasta ahora desarrollada, se clasifican en 3 grupos de medicamentos de acuerdo al lugar en donde actan en la cadena metablica de los leucotrienos: inhibidores de la 5-lipooxigenasa, bloqueadores de los receptores de los leucotrienos y los inhibidores del factor activador de las plaquetas. Inhibidores de la 5-lipooxigenasa El zileuton, inhibidor de la 5-lipooxigenasa, se ha mostrado como un frmaco moderadamente eficaz en el tratamiento del AB. El mayor inconveniente deriva de su posologa, ya que es necesario administrarlo 4 veces al da. Los efectos secundarios detectados mediante la determinacin de las transaminasas, hacen que su administracin se acompae de manera obligatoria de un seguimiento peridico de los niveles plasmticos de estas enzimas con la finalidad de detectar posibles reacciones adversas.237 Bloqueadores de los receptores de los leucotrienos El zafirlukast, el pranlukast y el montelukast, antagonistas de los leucotrienos cisteinlicos, se han mostra-

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do moderadamente eficaces en el tratamiento del AB, provocando una disminucin de los sntomas diurnos y nocturnos al tiempo que reducen la dosis de medicamentos de rescate; tambin se acompaa de una mejora de la funcin pulmonar. Tienen buena tolerancia y no se detectaron efectos secundarios de importancia. El zafirlukast no debe emplearse junto con alimentos, porque disminuye su biodisponibilidad, por tanto debe ser tomado 1 o 2 h antes de comer. Si se emplea junto con la warfarina se debe vigilar estrechamente el tiempo de protrombina y ajustar la dosis de la warfarina segn sea necesario.26,598 El pranlukast es un antagonista del receptor leucotrieno D-4, y se utiliza, sobre todo, para el tratamiento del AB aspirina-sensible. El montelukast es uno de los ms nuevos de la generacin de antagonistas, siendo considerado el ms potente y de mayor duracin.203,237 El papel de estos medicamentos no est bien dilucidado an. Se conoce que, tal como los glucocorticoides inhalables (GCI), provocan disminucin de la eosinofilia perifrica y de la infiltracin eosinoflica de la mucosa respiratoria y que utilizados junto con los GCI, permite reducir las dosis de estos. Por ello, por no ser importantes broncodilatadores, se ha recomendado su empleo como preventivos, es decir, como antiinflamatorios, no obstante que no se haya podido demostrar esta propiedad en ellos, en el nivel o etapa 2 (asma persistente ligera) en pacientes mayores de 12 aos de edad. Es obligatorios recordar que desde 1998 se reporta con mayor frecuencia una asociacin entre el tratameinto con antileucotrienos y el sndrome de Churg-Straus (inflamacin granulomatosa y rica en eosinfilos que envuelve el tracto respiratorio y vasculititis necrotizante, que afecta los vasos de pequeo a mediano calibre, asociado con asma y eosinofilia > 10 %).601 Inicialmente se trataba del zafirlukast, posteriormente se relacion con el montelukast y ms reciente con el pranlukast. Incluso se reportan formas fruster de este sndrome al inicio del tratameinto con los antileucotrienos mencionados. Esta asociacin obliga a ser muy cautelosos en la indicacin de este producto.602 Antiinterleucina 5 Sobre la base que la interleucina 5 (IL-5) parece desempenar un papel crtico en la biologa del eosinfilo, causando su diferenciacin en la mdula sea, reclutndolos en el sitio de la inflamacin alrgica y activando y previniendo la apoptosis del eosinfilo, se ha planteado la importancia que tendra en el tratamiento del AB el empleo de un antiIL-5 y en este sentido se trabaja actualmente.599 Tambin se ha administrado por va intravenosa dada su actividad inmunomoduladora y porque ha sido demostrado que inhibe la presentacin antignica, as como las interacciones de las clulas T y B. Se muestra eficaz en varios desrdenes por inmunodeficiencia como la prpura trombocitopnica idioptica (PTI), y para reducir la respuesta inflamatoria en la artritis reumatoide juvenil sistmica, en la enfermedad de Kawasaki y en la miastenia gravis. Sus efectos colaterales incluyen reacciones anafilactoides, cefalea, nuseas y fiebre. Con su empleo a razn de 2 g/kg/mes durante 6 meses se logr

una reduccin en los requerimientos esteroideos y en los sntomas y mejoras en el FEM. Inhibidores selectivos de la molcula-1 de adhesin de las clulas vasculares Los inhibidores selectivos de la expresin de molculas de adhesin, como el VCAM-1 (molcula-1 de adhesin de las clulas vasculares) se encuentran ya en fases de estudio en animales y promete ser una nueva alternativa antiinflamatoria en el futuro.313 Aerosoles de cido desoxinucleico El conocimiento de los elementos genticos importantes en el desarrollo del asma permitir identificar nuevos blancos potenciales para la intervencin teraputica. Parece cada vez ms probable que la accin temprana en poblaciones de alto riesgo (antes del desarrollo del asma clnico o tal vez en sus primeras etapas), puede prevenir el desarrollo del asma crnico y los cambios compensatorios de las vas areas que lo acompaan. Aunque la terapia gnica ser inapropiada para la mayora de los pacientes con AB, es concebible que este enfoque pudiera ser aprovechado por pacientes con enfermedad severa, siempre y cuando se logren identificar blancos potenciales para la terapia gnica. Por el importante papel del epitelio de las vas respiratorias en la inflamacin crnica de estas y el potencial para la administracin tpica de genes a los pulmones mediante aerosoles, este enfoque parece ciertamente factible, sea empleando aerosoles de ADN mezclados con partculas cargadas de grasas (liposomas) o aerosoles de un virus modificado (como el adenovirus), en el cual se ha insertado el gen de inters. Quedara por resolver cmo obtener elevados niveles de expresin adecuados del gen de que se trate o prevenir la respuesta inflamatoria en las vas respiratorias causadas por la administracin reiterada del ADN contenido en los vectores de base viral.25 Antagonistas de las citocinas Durante los prximos aos debern estar disponibles los antagonistas de las citocinas Th2, permitiendo as la definicin de la importancia individual de cada una de ellas. En la actualidad se acepta que las citocinas especficas no son interesantes como blancos teraputicos dado que existe redundancia en la red de citocinas y los antagonistas de una citocina individual pueden ser relativamente ineficaces actuando de manera aislada. Tambin est el hecho de que los corticosteroides inhalados son capaces de reducir cantidades de clulas inflamatorias en las vas respiratorias de los asmticos y tambin de reducir la produccin local de citocinas Th2; por lo tanto, resulta ingenuo imaginar que los antagonistas de las citocinas sern ms eficaces como tratamiento de primera lnea para el asma que los corticoides inhalados.25

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Inhibidores de la fosfodiesterasa Existen 7 familias de isoenzimas de la fosfodiesterasa. Entre los inhibidores selectivos de isoformas de la fosfodiesterasa con mayor especificidad que la teofilina, estn en camino los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV, que tienen un mayor efecto antiinflamatorio que la teofilina. La fosfodiesterasa-4 (PDE-4AMPc especfica) ha logrado notoriedad como efector molecular de grandes proyecciones en la terapia antiasmtica. Cuatro subtipos de PDE-4 han sido clonados y expresados. Su problema se relaciona con efectos adversos como nuseas y vmitos (accin de inhibidor PDE-4 en el SNC). Otros compuestos de segunda generacin se estn desarrollando hoy da, asumiendo que cantidades relativas de conformadores de PDE-4 de alta afinidad (HAPDE-4) y de baja afinidad (LAPDE-4) varan entre las distintas clulas, tambin varan las potencialidades de los inhibidores PDE-4 en producir respuestas funcionales. La existencia de un grupo heterogneo de isoenzimas de la fosfodiesterasa capaces de hidrolizar de forma selectiva los nucletidos cclicos en los diversos tipos, abre la posibilidad de centrar la accin de este grupo de frmacos en el rgano diana del asma, el rbol bronquial, reduciendo, por tanto, los efectos secundarios.171,348,385 Activadores de los canales de potasio Los activadores de los canales de potasio, como el cromakalim, o su enantimero activo, el lemakalim, son relajadores potentes del tono espontneo e inducido del msculo liso de la va area, condicin no demostrada in vivo, adems de no proteger frente a la broncoconstriccin. El cromakalim, a dosis de 0,25 y 0,5 mg slo ha sido efectivo en el asma nocturna, disminuyendo la cada matinal del VEF1. Sus inconvenientes ms importantes son las cefaleas y la hipotensin postural.348 Anticuerpos monoclonales del factor de necrosis tumoral alfa Se ha establecido que tambin el factor de necrosis tumoral- (FNT-) constituye una importante citocina en el AB. Este factor, producido por un nmero de clulas, como los linfocitos T, las clulas epiteliales y los mastocitos, ha sido encontrado aumentado en los lavados alveolobronquiales (LAB) y es causante de un aumento de la hiperreactividad bronquial, posiblemente por afectacin directa del msculo liso e indirectamente por liberacin de otros mediadores proinflamatorios. Los anticuerpos monoclonales de FNT- han sido reportados como efectivos en la artritis reumatoidea y algunos autores especulan que esta terapia monoclonal pudiera utilizarse en los pacientes asmticos sobre todo en los casos ms severos y difciles.600

Vacunacin antigripal La vacunacin anual antigripal (antiinfluenza) es recomendable en pacientes con asma grave para evitar una exacerbacin de esta infeccin viral, excepto en aquellos con hipersensibilidad al huevo. Tambin se ha reportado que los pacientes asmticos pueden sufrir exacerbacin de sus sntomas luego de haber sido inmunizados con vacuna antiinfluenza con grmenes muertos o vivos. No obstante ello, el consenso es recomendar la vacunacin en este tipo de asmtico.90,174 Inmunomodulacin mediante inmunoterapia En la actualidad se valora inmunomodular la reaccin alrgica desregulando negativamente la accin estimulante de los linfocitos T sobre los linfocitos B, creando un estado de anergia, en 2 formas: utilizando eptopes (partcula antignica que estimula a la clula B) puros de clulas T, o empleando polipptidos componentes de la cadena variable del TcR (receptor especfico de superficie del linfocito T de tipo CD-4+H-2). Generacin de eptope T con accin negativa sobre el receptor especfico de superficie que tolera las clulas T Ha sido llevado a cabo mediante ingeniera gentica, habindose podido clonar ya cierto nmero de alergenos mayores (veneno de abeja, antgenos de caspa de gato, dermatofagoides pteronysinuss y farinae, y otros); con su empleo se ha podido alterar la respuesta de las clulas T del tipo CD-4+H-2 en sentido de disminuir o suprimir su efecto estimulante sobre las clulas B, porque, siendo un antgeno puro, elimina la participacin del antgeno coestimulante de la clula presentadora, por lo que no se puede liberar interleucina 4, crendose un estado de tolerancia de las clulas T del tipo CD-4+H-2 y una anergia de las clulas B. Hoy da se comercia el Allervax cat, que posee pptidos de baja antigenicidad y gran seguridad contra el pelo y caspa de gato. Tolerancia de clulas T mediante inmunoterapia con fragmentos de receptor especfico de superficie Esta inmunomodulacin pretende desregular negativamente la accin de los receptores de las clulas T en la inflamacin alrgica, mediante el empleo de polipptidos que conforman la regin variable del receptor T. Con uno de los anillos de las regiones complementarias (CDR-2) se lleva a cabo la unin con un TcR humano para modular la respuesta policlonal de clulas T humanas frente al alergeno; por ejemplo, el caro del polvo de habitacin. En estos momentos se comienzan a emplear anticuerpos monoclonales recombinantes (E-25) para neutralizar a la IgE y de este modo producir un estado de anergia.

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