Universidad Central de Venezuela

Facultad de Medicina
Escuela José María Vargas
Departamento de Ciencias Fisiológicas
Cátedra de Farmacología

BETALACTÁMICOS:
PENICILINAS

Prof. José Buttó.

Mayo, de 2020.
 Los antibióticos betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas,
carbapenémicos y monobactámicos) constituyen la familia más numerosa
e importante en el tratamiento de las infecciones bacterianas. Esta
importancia deriva de diversas características farmacológicas tales como
su potente acción antibacteriana, de carácter bactericida; el amplio
espectro alcanzado por muchos derivados; la existencia de preparados que
resisten la inactivación enzimática por las bacterias, y de inhibidores
enzimáticos (sin actividad antibacteriana propia); además de favorables
características farmacocinéticas como adecuada absorción oral, buena
difusión tisular y aumento en el t½ de eliminación de algunos derivados, y
escasas reacciones adversas.

Los betalactámicos comparten una estructura química (anillo β

lactámico, presente en la molécula de todos los derivados) y mecanismo de
acción (inhibición de la síntesis de peptidoglucano en la pared celular
bacteriana) similar.

El estudio de los betalactámicos se inicio en 1928, cuando Alexander

Fleming, mientras estudiaba una variante de estafilococos en el laboratorio
del Hospital St. Mary (Londres), observó que un moho que contaminaba
uno de sus cultivos producía lisis de las bacterias que estaban junto a él.
El caldo en que crecía el moho mostraba una inhibición extraordinaria del
crecimiento de muchos microorganismos. El moho en cuestión pertenecía
al género Penicillium, razón por la cual dicha sustancia antimicrobiana
recibió el nombre de penicilina.

Síntesis de pared bacteriana.

El peptidoglucano es un componente heteropolimérico de la pared

celular bacteriana el cual le confiere rigidez y estabilidad mecánica,
protegiendo a dichos microorganismos de su lisis en el medio de mayor
presión osmótica en el que se encuentran. La síntesis de peptidoglucano
involucra alrededor de 30 enzimas y puede agruparse en 4 fases
fundamentales, sus unidades estructurales son la N-acetilglucosamina y el
ácido N-acetilmurámico. El grupo ácido del N-
acetilmurámico está esterificado por un
pentapéptido (L-alanina, D-glutamato, L-
lisina y el dipéptido D-alanina – D-alanina),
adicionalmente la molécula en la tercera
posición (L-lisina) está unida a una cadena lateral formada por 5
moléculas de glicina. Las unidades N-acetilglucosamina y N-
acetilmurámico se encuentran unidas por enlaces glucosídicos formando
polímeros lineales.
En la fase 1, que ocurre en el citoplasma, se sintetizan las unidades
estructurales: UDP-N-acetilglucosamina y UDP-N-acetilmurámico (UDP:
uridina difosfato). La última reacción en la síntesis de N-acetilmurámico es
la adición del dipéptido D-alanina – D-alanina. La síntesis del dipéptido
implica la racemización de la L-alanina y condensación catalizada por la
D-alanil-D-alanina sintasa. La síntesis de unidades estructurales es
inhibida por la cicloserina.
En la fase 2, las unidades nacientes de UDP-N-acetilglucosamia y
UDP-N-acetilmurámico se transfieren a un lípido de la membrana: el
bactoprenol. El transporte mediado por bactoprenol es inhibido por la
bacitracina.
La fase 3 es la fase de polimerización, en esta fase las unidades de
UDP-N-acetilglucosamina y UDP-N-acetilmurámico unidos a la membrana
por el bactoprenol se transfieren a un punto de crecimiento de la cadena
de peptidoglucano, produciéndose la unión de las moléculas de N-
acetilglucosamina y N-acetilmurámico mediante enlaces glucosídicos con
formación de un polímero lineal y liberación de las unidades de UDP, esta
reacción de transglucosilación es catalizada por la enzima transglucolasa y
es inhibida por los glucopéptidos y lipoglucopéptidos.
 En la fase 4 los polímeros lineales de unidades N-acetilglucosamia
+ N-acetilmurámico forman enlaces cruzados mediante la acción de las
transpeptidasas, enzimas ubicadas en la cara externa de la membrana
celular. Durante esta reacción el residuo de glicina terminal del puente de
pentaglicina se une al cuarto residuo del pentapéptido (D-alanina) y libera
el quinto residuo (también D-alanina), siendo esta última reacción el
blanco de acción de los betalactámicos.
El peptidoglucano final es una malla tridimensional que se forma a
partir de los polímeros lineales de glucano (cordones lineales de N-
acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico alternantes) entrecruzados
por enlaces peptídicos formados entre la cuarta molécula D-alanina y la
ultima molécula de glicina. En microorganismos grampositivos, la pared
celular tiene 50 – 100 moléculas de espesor, mientras que en bacterias
gramnegativas esta se reduce a 1 – 2.

Estructura química: anillo betalactámico

La denominación betalactámicos deriva de la presencia, en todos los
miembros del grupo, de un anillo de cuatro componentes al cual se une
una cadena lateral extremadamente variable, cuyas modificaciones
producen alteración en la susceptibilidad a β-lactamasas, espectro de
acción antimicrobiana y propiedades farmacocinéticas. En la mayoría de
las sub familias se evidencia la presencia de un segundo anillo fusionado
al anillo betalactámico, el cual en conjunto con el mismo constituye parte
de la actividad intrínseca y cuyas modificaciones alteran la
susceptibilidad a la hidrolisis, con excepción del compuesto monocíclico
(monobactámico): aztreonan.
Dependiendo de la estructura asociada al anillo betalactámico se
originan 4 subfamilias de antibióticos de relevancia clínica, según la
presencia de:
  Anillo betalactámico fusionado a un anillo tiazolidínico (anillo
saturado de 5 miembros): núcleo activo de las penicilinas (penam).
 Anillo betalactámico fusionado a un anillo dihidrotiazínico (anillo
no saturado de 6 miembros): núcleo activo de la cefalosporinas (cephem).
 Anillo betalactámico fusionado a un anillo pirrolidínico (anillo de
no saturado de 5 miembros): núcleo activo de los carbapenémicos.
 Anillo betalactámico asociado a un anillo tiazolidina, pero no
fusionado al mismo: aztreonam (monobactámico)

En el caso de los carbapenémicos la configuración estereoquímica

del anillo betalactámico confiere resistencia a la mayoría de las β-
lactamasas (debido a la presencia en la posición 6 un grupo hidroxietilo en
configuración trans que protege al anillo β-lactámico de muchas serino-β-
lactamasas).

Penicilinas Cefalosporinas

Carbapenémicos Aztreonam (monobactámico)

Mecanismo de acción
La actividad de los β-lactámicos se debe, principalmente, a la
inhibición que producen en la reacción de transpeptidación en la fase 4 de
la síntesis de peptidoglucano. La conformación del anillo betalactámico es
muy semejante a la del dipéptido D-alanina-D-alanina, sustrato natural
de la enzima transpeptidasa en la reacción de entrecruzamiento o
transpeptidación, a diferencia de la D-alanina, los betalactámicos se unen
a la transpeptidasa de forma covalente, acilando el residuo serina de su
centro activo, lo que produce la inactivación irreversible de la enzima. La
actividad transpeptidasa reside en algunas de las proteínas fijadoras de
penicilina (PBP), que son diferentes en las distintas especies bacterianas y
se localizan en la cara externa de la membrana citoplasmática.
Los betalactámicos para ser activos deben acceder desde el torrente
sanguíneo hasta la membrana donde se encuentran las PBP bacterianas.
Por lo tanto hay que considerar, al menos, tres etapas en la acción de
dichos fármacos: a) acceso a los sitios de acción; b) interacción con sitios
específicos de fijación, y c) consecuencias de esta interacción sobre la
bacteria.
Los betalactámicos son compuestos polares capaces de acceder
fácilmente a las PBP posicionadas en la cara externa de la membrana
celular de bacterias grampositivas. En las bacterias gramnegativas la
presencia de una membrana externa abundante en lípidos constituye una
barrera a la llegada del fármaco a su sitio de acción. En estos
microorganismos la difusión del antibiótico se realiza a través de proteínas
porinas, integradas a la membrana, las cuales conforman un poro de
carácter hidrofílico. La difusión a través de porinas es un proceso pasivo,
por lo tanto la concentración del antibiótico en el espacio extracelular y en
el espacio periplasmico tenderá a igualarse, sin embargo dicho espacio
periplasmico en microorganismos gramnegativos es rico en enzimas
betalactámasas, capaces de inactivar el anillo betalactámico, por lo tanto
la concentración del fármaco en el espacio periplasmico dependerá de la
difusión a través de la membrana externa y de la susceptibilidad del
fármaco a las enzimas inactivadoras.
La actividad de los betalactámicos requiere que las bacterias estén
en fase de crecimiento activo, en cuyas condiciones la falta de
transpeptidación produce activación de autolisinas, como la mureína
hidrolasa, debilitando la pared celular y produciendo la lisis osmótica de la
bacteria, siendo este efecto dependiente del tiempo de exposición y no de la
concentración alcanzada en el microorganismo, es decir, el tiempo durante
el cual se encuentran en concentraciones superiores a la concentración
inhibitoria mínima es el parámetro que determina la eficacia del
tratamiento, presentando efecto postantibiótico de corta duración en
gramnegativos (48 horas); con excepción de los carbapenémicos cuya
actividad bactericida es dependiente de la concentración, habiéndose
demostrado un efecto postantibiótico significativo tanto en grampositivos
como en gramnegativos.

Mecanismos de resistencia
1.- Alteración del receptor (mutación en PBP) constituye un mecanismo
de resistencia frecuente en bacterias grampositivas, estas alteraciones
pueden deberse a:
 Disminución en la sensibilidad de la PBP al fármaco: ejemplo,
Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, en el que 4 de las 5
PBP han disminuido su sensibilidad al fármaco.
 Adquisición de nueva PBP de alto peso molecular: Staphylococcus
aereus resistente a meticilina (MRSA), en cuyo caso la adquisición,
vía transposón, de una nueva PBP de muy baja afinidad a la
penicilina confiere resistencia a la mayoría de los betalactámicos.
2.- Disminución en la concentración del fármaco:
 Disminución en la penetración del fármaco, observada en bacterias
gramnegativas en las que la presencia de una membrana externa,
lipopolisacarido y capsula, disminuyen el influjo del fármaco.
Adicionalmente pacientes tratados previamente con cefalosporinas
pueden desarrollar mutantes que no producen porinas, lo cual
imposibilita la penetración del fármaco; esto es observado en
Salmonella spp, Klebsiella spp, Enterobacter y Pseudomonas
aeruginosa. La perdida de porinas constituye un mecanismo de
resistencia cruzada con otros fármacos que utilizan dicha proteína
como vía de entrada.
 Bombas de e-flujo: ubicadas tanto en la membrana externa como
interna de bacterias gramnegativas, principalmente no
fermentadoras.
3.- Inactivación enzimática: mecanismo de resistencia más importante
contra betalactámicos. Estas enzimas hidrolizan el anillo β-lactámico,
convirtiéndolo en compuestos biológicamente inactivos. En organismos
grampositivos, la síntesis de β-lactamasas suele ser inducible por la
presencia de antibiótico y las enzimas se secretan al medio externo en gran
cantidad, con lo que la resistencia tiene un efecto poblacional; esto permite
el crecimiento de otras bacterias no productoras de β-lactamasas. En
bacterias gramnegativas, las β-lactamasas se sintetizan de forma
constitutiva y en pequeña cantidad, secretándose posteriormente al
periplasma. Su situación es estratégica, de tal forma que escasas
moléculas de enzima pueden inactivar al antibiótico a su paso al
periplasma a través de las porinas.
 Las betalactamasas constituyen una superfamilia de enzimas, de
naturaleza proteica cuya producción está controlada por un gen, bien
cromosómico o bien transferido por plásmidos o transposones. Existen
diversos sistemas de clasificación de betalactamasas, siendo uno de los
más útiles el sistema de clases moleculares:
 Clase A: penicilinasas. Los primeros aislamientos de penicilinasas
solamente hidrolizaban penicilinas y cefalosporinas de primera
generación. Actualmente se han aislado alrededor de 80 variantes,
algunas de las cuales pueden hidrolizar monobactámicos o
cefalosporinas de tercera generación.
 Clase B: metalo-betalactamasas. Este grupo de enzimas requieren la
presencia de un átomo de Zn en el centro activo para hidrolizar el
antibiótico. Son el grupo más activo frente a carbapenémicos.
 Clase C: Cefalosporinasas plasmídicas de enterobacterias.
 Clase D: Oxacilinasas y cloxacilinasas. Hidrolizan oxacilina,
dicloxacilina, algunas (OXA-23 y OXA-48) son activas contra
cefalosporinas de tercera generación y carbapenémicos.

Las betalactamasas de mayor importancia clínica incluyen: a)

Betalactamasas de espectro expandido (BLEE), enzimas de clase A las
cuales por mutaciones sucesivas, han adquirido la capacidad de hidrolizar
la mayoría de los betalactámicos, excepto los carbapenémicos, siendo las
más importantes por su incidencia, las tipos CIX-M-14 y CTX-M-15; b)
Carbapenemasas, enzimas clase B y D, capaces de hidrolizar
carbapenémicos; Betalactamasas resistentes a inhibidores
enzimáticos (clase A) y Cefalosporinasas plasmídicas (clase C).

Penicilinas
A pesar de la aparición de resistencia microbiana, las penicilinas son
actualmente los fármacos de elección para una gran cantidad de
enfermedades infecciosas. En términos generales, la distribución es buena,
alcanzándose concentraciones terapéuticas en líquido articular y pleural,
pericardio y bilis, siendo nula la penetración en células fagocíticas y
escasa en la secreción prostática y líquido intraocular. La penetración al
líquido cerebro-espinal o cefalorraquídeo en condiciones normales es baja,
alcanzándose concentraciones <1% con respecto a la concentración
plasmática, debido a la presencia de proteínas que bombean activamente
las penicilinas fuera de la barrera hematoencefálica; sin embargo las
meninges inflamadas son más permeables a la penicilina y permiten mayor
penetración del fármaco al LCR (hasta 5% de la concentración plasmática).
La acumulación de penicilina en el sistema nervioso, debido a la inhibición
competitiva del transportador de penicilina (por probenecid o por
acumulación de ácidos órganos, como ocurre en la uremia) puede
predisponer a la aparición de episodios convulsivos. Las penicilinas, como
todo los betalactámicos, atraviesan la barrera placentaria, alcanzando
concentraciones variables en la circulación fetal; a pesar de ello, por su
escasa toxicidad, son antibióticos de elección durante el embarazo. La
mayoría de los derivados son eliminados principalmente por vía renal (90 –
100%), con t½ oscilante entre 30 – 90 minutos.
 Penicilinas naturales

Actividad antimicrobiana: Penicilina G Penicilina V

Grampositivos.
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans + +
Streptococcus pyogenes. + +
Staphylococcus aereus, Staphylococcus epidermidis - -
Listeria monocytogenes + +
Gramnegativos
Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformis, + +
Neisseria spp. ++

Espiroquetas
Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi +
Anaerobios
Clostridium spp +
Bacteroides -
Peptostreptococcus, Peptococcus, Prevotella. +

ADME.
La penicilina G es inestable en el acido gástrico, razón por la cual se
administra por vía parenteral (intravenosa e intramuscular), en forma de
unidades internacionales (UI), siendo 1 UI de penicilina equivalente a 0.6
mcg (1.000.000 UI = 0.6 g), por lo tanto, 1.600.000 UI equivalen a 1g. La
penicilina G es fabricada en forma de sales de depósito en combinación de
benzatina (penicilina benzatínica) y procaína (penicilina procaínica), para
administración IM, lo cual prolonga la concentración plasmática del
fármaco hasta por 26 días en el caso de la penicilina benzatínica. La
penicila V presenta mayor resistencia a la hidrólisis ácida en el estómago,
por lo cual puede ser administrada por vía oral, alcanzando
concentraciones máximas hasta 5 veces mayores que penicilina G, su
absorción es alterada por la administración de alimentos, recomendándose
su administración 30 minutos antes o hasta 2 horas después de la
ingesta.
 Presentan un volumen de distribución aparente (Vd) de 0.35 mL/kg,
con una unión a proteínas plasmáticas de 60%. Si se tiene en cuenta que
los betalactámicos son sustancias hidrofílicas, el bajo grado de unión a las
proteínas favorece, de manera significativa, la difusión tisular. De manera
similar a lo ocurrido en la barrera hematoencefálica, el probenecid compite
con los betalactámicos por los puntos de unión a la albúmina plasmática,
por lo que su administración aumentará la cantidad de antibiótico en
forma libre en la sangre, favoreciéndose aún más los procesos de difusión.
Tanto la penicilina G como la penicilina V, alcanzan concentraciones
terapéuticas en hígado, bilis, riñón, semen, líquido articular, linfa e
intestino.

Solo un 7 – 10 % del fármaco presenta metabolismo hepático,

mientras que el 60 – 90% es eliminado por vía renal sin modificar, 10% por
un proceso de filtración glomerular y 90% por secreción tubular. La
secreción tubular distal de penicilina es inhibida por probenecid, cuyá
administración prolongará el t½ de los belactámicos que se eliminan por
este mecanismo. De manera similar la anuria incrementa el t½ desde 30
minutos hasta 10 horas. Son excretados por la leche materna, en donde
alcanzan concentraciones de 3 – 15% de la concentración plasmática.

Aunque las penicilinas G y V son activas contra cepas sensibles de

cocos grampositivos, la penicilinasa las hidroliza fácilmente, por lo tanto,
son ineficaces contra la mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus.
Las penicilinas naturales son fármacos de primera línea en infecciones por
S. pyogenes, incluyendo fascitis necrotizantes y síndrome de shock tóxico;
sífilis, infecciones por N. meningitidis y L. monocytogenes, así como en
neumonía por S. pneumoniae sensible a penicilina, sin embargo la
frecuencia de S. pneumoniae resistente a penicilina es un problema
creciente de salud pública. Otras indicaciones de la penicilina G son
eliminar estado de portador de Corynebacterium diphtheriae, infecciones
por Clostridrium spp. y Pasteurella multocida, fiebre por mordedura de
rata, enfermedad de Lyme, actinomicosis y anthrax.

Penicilinas resistentes a penicilinasas

Las penicilinas resistentes a penicilinasas o penicilinas
antiestafilococcicas, tienen una actividad antimicrobiana menos potente
contra microorganismos que son sensibles a la penicilina G, pero son
agentes más estables ante la penicilinasa de S. aureus y S. epidermidis que
no son resistentes a la meticilina.

Actividad antimicrobiana: Isoxazolil penicilinas Nafcilina

Grampositivos.
S. aereus (sensible a meticilina) ++ +
S. epidermidis + +

ADME
Los fármacos en cuestión son absorbidos de forma rápida pero
incompleta por vía oral (biodosponibilidad oral 30 – 80%), alcanzando
concentraciones máximas 1 hora después de su administración; la
absorción es modificada por alimentos, recomendándose su
administración 1 horas antes o hasta 2 horas después de comer. Las
isoxazolil penicilinas: oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina presentan mayor
actividad contra S. aereus que nafcilina; la unión a proteínas plasmáticas
de las penicilinas antiestafilococcicas es de 90 – 95%; y son eliminados por
secreción tubular y excreción biliar, sin requerir ajuste de la dosificación
en insuficiencia renal. El t½ oscila entre 30 – 60 minutos y no son
eliminados mediante hemodiálisis. Sus indicaciones están limitadas a
infecciones por S. aeureus sensible a meticilina e infecciones por S.
epidermidis.
 Aminopenicilinas
La ampicilina y la amoxicilina son derivados modificados del
núcleo de penicilina cuya actividad antimicrobiana se extiende, incluyendo
algunos microorganismos gramnegativos, como Haemophilus influenzae,
Escherichia coli y Proteus mirabilis. Ambos compuestos están disponibles
como co-formulaciones con un inhibidor de β-lactamasa, como el
clavulanato o el sulbactam, para prevenir la hidrólisis por β-lactamasas de
clase A.

Actividad antimicrobiana: Ampicilina Amp/Sulb Amoxicilina Amox/Clav

Grampositivos.
Streptococcus pneumoniae + + + +
Streptococcus viridans + + + +
Streptococcus pyogenes. + + + +
Listeria monocytogenes + + + +
Gramnegativos
Neisseria meningitidis + + + +
Proteus mirabilis + + + +
Proteus vulgaris - + - +
Moraxella catarrhalis - + - +
Haemophilus influenzae - + - +
Escherichia coli - + - +
Klebsiella sp - + - +
Shigella spp - + - -
Salmonella spp - + - -
Anaerobios
Bacteroides fragilis - + - +
Prevotella + + + +
Clostridium spp (no difficile) + + + +
Peptococcus/Peptostreptpcoccus + + + +

ADME
Tanto la ampicilina como la amoxicilina son estables en medio acido,
sin embargo, la amoxicilina presenta una absorción oral rápida, completa,
no interferida por alimentos, alcanzando concentraciones plasmáticas
máximas (Cmáx) 2 veces mayores que la ampicilina. Aunque se
comercializan diferentes derivados de la ampicilina para administración
oral (bacambipicilina, metampidlina, etc.), ninguno de ellos ha tenido el
éxito esperado; en la mayoría de los casos, la amoxicilina es el antibiótico
que sustituye a la ampicilina en el tratamiento por vía oral, siendo el
betaláctamico con mejor perfil para administración oral. Ambos fármacos
son sometidos a circulación entero-hepática con excreción biliar. Se
eliminan principalmente por secreción tubular (inhibida por probenecid)
con t½ de alrededor de 80 minutos. Requieren ajuste de la dosificación en
insuficiencia renal.

Las aminopenicilinas son fármacos eficaces en el tratamiento de

infecciones respiratorias altas; en infecciones por S. pneumoniae debe
considerarse la posibilidad de resistencia a penicilina en pacientes con
factores de riesgo, como los que han recibido betalactámicos en los 3
meses previos o pacientes que asisten a casas de cuidado; adicionalmente
la ampicilina es útil en tratamiento de la meningitis neonatal e infecciones
por enterobacterias, sin embargo la taza de resistencia en infecciones
urinarias es elevada.

Tanto la ampicilina como la amoxicilina son fármacos útiles en el

tratamiento de infecciones por gérmenes anaerobios, que se transmiten a
través de la mordedura humana y de rata; así como neumonías por
aspiración de contenido gástrico.

Ureidopenicilinas y Carboxipenicilinas
La piperacilina (ureidopenicilina) y su coformulación con
tazobactam, incorporan actividad antimicrobiana contra muchos
aislamientos de P. aeruginosa, E. coli, Klebsiella y otros microorganismos
gramnegativos. Adicionalmente se retiene la actividad de la ampicilina
contra cocos grampositivos y L. monocytogenes.

La carbenicilina indanil sódica (carboxipenicilina) es inferior a la

ampicilina frente a cocos grampositivos y Listeria monocytogenes y menos
activos que la piperacilina frente a Pseudomonas aeuriginosa.
Actividad antimicrobiana: Piperacilina Piperacilina/Tazobactam

Grampositivos.
Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina + +
Streptococcus pneumoriae resistente a penicilina + +
Streptococcus pyogenes. + +
Staphylococcus aereus sensible a meticilina - +
Listeria monocytogenes + +
Enterococcus faecalis - +
Gramnegativos
Neisseria meningitidis + +
Proteus mirabilis + +
Proteus vulgaris + +
Haemophilus influenzae + +
Escherichia coli + +
Shigella spp + +
Salmonella spp + +
Klebsiella spp + +
Pseudomonas aeruginosa + +↑
Anaerobios
Bacteroides fragilis - +
Prevotella + +
Clostridium spp (no difficile) + +
Peptococcus/Peptostreptpcoccus + +

ADME
Tanto la piperacilina como la piperacilina/tazobactam están
formuladas únicamente para administración parenteral. Presentan
circulación entero-hepática lo cual frecuentemente resulta en diarrea e
hipoprotrombinemia. Son eliminadas por vía secreción tubular,
requiriéndose ajuste de la dosificación en insuficiencia renal.

Su uso se reserva para infecciones severas por gramnegativos,

infecciones nosocomiales e intraabdominales, así como infecciones en
pacientes con neutropenia. Además de neumonías e infecciones urinarias
por gérmenes resistentes a aminopenicilinas.

Reacciones adversas
Las penicilinas, como los betalactámicos en general, son antibióticos
muy bien tolerados, aunque se han descrito numerosas reacciones
adversas, las cuales son en su mayoría de intensidad leve.

 Reacciones de hipersensibilidad: constituyen las reacciones

adversas más conocidas y frecuentes que se presentan con las penicilinas,
siendo estos fármacos los principales productores de hipersensibilidad en
pacientes sometidos a tratamiento (junto con los AINES).
Son producidas debido a la formación de háptenos, principalmente
ácidos peniciloicos, liberados tras la ruptura del anillo betalactámico. Los
anticuerpos antipenicilina son detectables en prácticamente todos los
pacientes que han recibido el fármaco, las reacciones alérgicas inmediatas,
con liberación masiva de histamina, aumento de la permeabilidad
cardiovascular y shock, están mediadas por anticuerpos IgE
(hipersensibilidad tipo I), siendo menos frecuentes (0.004 – 0.04%). Las
reacciones urticariales aceleradas y tardías generalmente están mediadas
por anticuerpos IgE e inmunocomplejos formados por anticuerpos IgM
(hipersensibilidad tipo III).
Las manifestaciones de hipersensibilidad en orden de severidad
incluyen rash maculopapular, urticaria, fiebre, broncoespasmo, vasculitis,
enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-
Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y anafilaxis; siendo la severidad
independiente de la dosis administrada.
Aunque las manifestaciones de hipersensibilidad suelen desaparecer
una vez depurado el fármaco, estas pueden persistir hasta 1 – 2 semanas.
Si en un paciente alérgico el tratamiento con derivados de penicilina
es imprescindible, debe ser sometido a un proceso de de-sensibilización
mediante la administración, oral o subcutánea, de cantidades muy
pequeñas y crecientes de penicilina en intervalos recomendados.
 Alteraciones gastrointestinales: diarrea (aminopenicilinas),
incremento reversible de enzimas hepáticas.
  Hepatotoxicidad grave, asociada a amoxicilina/ácido clavulanico
(1/10.000 tratamientos). Se manifiesta con clínica de colestasis.
 Alteraciones hematológicas: anemia, trombocitopenia,
hipoprotrombinemia (más común con piperacilina)
 Alteraciones electrolíticas: muchas penicilinas son formuladas
como sales de sodio o potasio. Penicilina G contiene 1.7 mEq de K+/millón
UI (2.8 mEq/g). Naficilina contiene 2.8 mEq/g de Na+.
 Nefritis intersticial, más frecuente con meticilina.
 Encefalopatía, por acumulación en LCR.