joaquín maría campos rosa

m. encarnación camacho quesada

química farmacéutica i

Granada
2013
 © joaquín maría campos rosa.
m. encarnación camacho quesada.
© UNIVERSIDAD DE GRANADA.
química farmacéutica i.
ISBN: 978-84-338-5490-2. (obra completa)
ISBN:978-84-338-5491-9. (vol. I)
Depósito legal: GR./145-2013.
Edita: Editorial Universidad de Granada.
Edita: Campus Universitario de Cartuja. Granada.
Fotocomposición: Tadigra, S. L. Granada.
Diseño de Cubierta: Josemaría Medina Alvea.
Imprime: Gráficas La Madraza. Albolote. Granada.

Printed in Spain Impreso en España

Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra

sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Dirí-
jase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos —www.cedro.org), si necesita fotocopiar
o escanear algún fragmento de esta obra.
Puedes enseñar una lección a un alumno durante una clase, pero si logras suscitar
su curiosidad intelectual, mientras viva continuará con el proceso de aprendizaje.

Clay P. Bedford (1903-1991)

 PRÓLOGO

OBJETIVOS GLOBALES DE LAS ASIGNATURAS QUÍMICA

FARMACÉUTICA I Y QUÍMICA FARMACÉUTICA II

1. Comprender la interrelación entre la estructura, las propiedades fisico-

químicas, la actividad farmacológica y la utilidad terapéutica.
2. Conocer los métodos y estrategias empleados en la generación de fármacos.
3. Conocer las interacciones entre los fármacos y sus dianas biológicas.
4. Conocer y plantear las modificaciones estructurales que afectan a las pro-
piedades de los fármacos.
5. Conocer los métodos generales y las estrategias sintéticas para la preparación
de fármacos.
6. Conocer los métodos analíticos y espectroscópicos básicos aplicables a la
identificación y elucidación estructural de fármacos y compuestos relacio-
nados.
7. Ser capaz de nombrar y formular un fármaco de acuerdo con las reglas de
nomenclatura sistemática.
8. Conocer y llegar a ser capaz de predecir las transformaciones de los fármacos
en el organismo.
9. Conocer y ser capaz de estimar los riesgos asociados a la utilización de
reactivos y disolventes y al desarrollo de procesos en el laboratorio químico.
10. Saber adquirir y utilizar información referida a los fármacos.

La asignatura Química Farmacéutica I (QFI) se imparte en el segundo semestre

del curso 3º y consta de 6 créditos en el nuevo Plan de Estudios para Grado en
Farmacia de la Universidad de Granada. La QF tiene como objetivo el estudio quí-
mico de los fármacos, principios activos de los medicamentos, con la finalidad de
determinar la relación existente entre la estructura química, las propiedades físico-
químicas, la reactividad y la respuesta biológica, con el fin último de proporcionar
los conocimientos necesarios para la creación de nuevos fármacos. Dado que la
10 prólogo

mayor parte de los fármacos son de naturaleza orgánica, la QF se fundamenta

principalmente en el conocimiento de la Química Orgánica, si bien requiere un
fuerte entronque biológico concretado en una sólida base de Bioquímica. Por otra
parte se nutre también de otras materias, como son la Farmacognosia, que estudia
los productos naturales como fuente de nuevos principios activos, la Farmacolo-
gía, que permite establecer modelos experimentales para la evaluación de nuevos
principios activos, y la Farmacología Molecular, que trata de explicar los efectos
biológicos a nivel molecular, interpretando los fenómenos relacionados con la
asociación entre un fármaco y las biomoléculas que desencadenan su acción, todo
ello desde el punto de vista de las propiedades estructurales y físico-químicas.
Aunque en sus orígenes el diseño de fármacos, objetivo último de la Química
Farmacéutica, se centró fundamentalmente en las modificaciones químicas simples
de las moléculas de origen natural, las tendencias actuales de diseño se basan
en el estudio de las interacciones del fármaco con sus estructuras diana a nivel
molecular. El desarrollo experimentado en la última década por la Biología Mo-
lecular y por la Ingeniería Genética ha permitido el estudio detallado de muchas
moléculas diana en la acción de los fármacos, tales como enzimas, receptores de
membrana y ácidos nucleicos. Por ello, una parte del diseño de nuevos fármacos
en la actualidad se basa en la interacción fármaco-receptor.
La síntesis de los compuestos diseñados es otro de los aspectos a considerar en
el estudio de la QF. Los contenidos teóricos de esta asignatura se han organizado
en dos partes, la primera parte trata del origen, desarrollo y diseño de fármacos así
como de los factores a considerar en la acción de los mismos. La segunda parte se
centra en el estudio de algunas familias de inhibidores enzimáticos quimioterápicos.
El contenido de esta obra se adapta al programa de la asignatura en el grado
de Farmacia de la Universidad de Granada; sin embargo, los autores piensan que
el texto puede ser de utilidad para estudiantes de la asignatura de otras facultades
de Farmacia, a pesar de que el programa de la QFI de estas otras facultades de
Farmacia puede ser distinto.
Por último, es deseo explícito de los autores recibir toda clase de sugerencias,
adiciones y correcciones que, a buen seguro, permitirán un enriquecimiento del
contenido de la obra.

Bibliografía fundamental

1. Graham L. Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry. Editorial Oxford University

Press. Fourth Edition. Oxford, 2009.
2. Avendaño. Introducción a la Química Farmacéutica. Editorial Interamericana-McGraw-
Hill. (2ª Edición). Madrid, 2001.
3. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. Editores Thomas L. Lemke, David A. Wil-
liams, Victoria F. Roche, S. William Zito. Wolters Kluwer, Lippincott Williams &
Wilkins. (Seventh Edition). Philadelfia, 2013.
prólogo 11

4. Enrique Raviña Rubira. Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolución histórica del

descubrimiento de fármacos. Universidade de Santiago de Compostela. Santiago
de Compostela. 2008.
5. Antonio Delgado, Cristina Minguillón Llombart y Jesús Joglar Tamargo. Introducción
a la Química Terapéutica. Editorial Díaz de Santos. (2ª Edición). Barcelona, 2003.
6. T. Nogrady. Medicinal Chemistry. A Biochemical Approach. Editorial Oxford University
Press. (Second Edition). Oxford, 1988.
7. Camille Georges Wermuth. The Practice of Medicinal Chemistry. Elservier Ltd. (Third
Edition). Amsterdam, 2008.

Bibliografía complementaria

1. D. Lednicer. Organic Chemistry of Drug Synthesis. Vols. 1-6. Editorial Wiley. New
York, 1977-1999.
2. D. Mauleón y A. Delgado. Nomenclatura química sistemática de los fármacos. Ed. PPU.
Barcelona, 1987.
3. Carmen Avendaño. Ejercicios de Química Farmacéutica. Editorial Interamericana-McGraw-
Hill. Madrid, 1997.
4. M. Encarnación Camacho Quesada y Joaquín M. Campos Rosa. Química Fina Farma-
céutica. Editorial Universidad de Granada. Granada, 2007.
 TEMA 1
CONCEPTOS BÁSICOS EN QUÍMICA FARMACÉUTICA

Objetivos

— Conocer los cometidos de la Química Farmacéutica

— Conocer y comprender los conceptos de droga, fármaco y medicamento.
— Comprender el carácter multidisciplinar de esta disciplina.
— Introducir el concepto de patente e industria farmacéutica.
— Conocer el proceso global mediante el que se descubren nuevos fármacos y
las metodologías empleadas a lo largo del tiempo.
— Conocer las principales etapas del desarrollo de un nuevo fármaco y su coste.

Conceptos básicos y fines de la Química Farmacéutica

De acuerdo con la comisión especializada de la IUPAC “la QF está relacionada

con el descubrimiento, desarrollo, identificación e interpretación del mecanismo
de acción de los compuestos biológicamente activos a nivel molecular. Se hará
hincapié en los fármacos, pero el interés del químico farmacéutico no se restrin-
girá únicamente a los fármacos sino que incluirá a compuestos biológicamente
activos en general. La QF también tratará del estudio, identificación y síntesis de
los productos metabólicos de los fármacos y compuestos relacionados”.
En pocas palabras, la QF es responsable del diseño, síntesis y análisis de fár-
macos. El Esquema 1.1 muestra la forma de trabajo general de la QF.
 9
14 química farmacéutica i

Esquema 1.1. Forma de trabajo de la Química Farmacéutica.

Esquema 1.1. Forma de trabajo de la Química Farmacéutica
Tras la aplicación del Esquema 1.1, el nuevo fármaco ideal tiene que cumplir
las siguientes condiciones:
Tras la aplicación del Esquema 1.1, el nuevo fármaco ideal tiene que cumplir las
1. Nueva entidad química patentable y capaz de ser registrada.
siguientes condiciones:
2. Su procedimiento sintético no debería superar cuatro etapas y además, no
debería incluir ningún catalizador metálico pesado ni deshechos problemáticos
desde el punto de vista ambiental; pureza >99%.
1. Nueva3. Estable
entidad química patentable y capaz de ser registrada.
hasta 70 ºC, incluso en ambiente húmedo, y estable frente a la luz.
2. Su procedimiento sintéticodenoestado
4. Poseer propiedades debería superar
sólido cuatronoetapas
(cristalino, y además,
existencia no debería
de formas
polimórficas y no higroscópico).
incluir5. Solubilidad
ningún catalizador
en agua. metálico pesado ni deshechos problemáticos desde el
6. Biodisponibilidad oral >90%.
punto 7. Actividad
de vista ambiental;
elevada con pureza >99%.
un perfil farmacocinético que le permita ser adminis-
3. trado una vez al día con una
Estable hasta 70 ºC, incluso en ambiente dosis de húmedo,
5-10 mg. y estable frente a la luz.

4. PoseerLa propiedades de estado

Química Farmacéutica sólido
tiene tres (cristalino,
objetivos no existencia de formas
fundamentales:

polimórficas y no higroscópico).
5. Solubilidad en agua.
6. Biodisponibilidad oral >90%.
conceptos básicos en química farmacéutica 15

1. Modificación de estructuras que posean una acción fisiológica bien conocida,

es decir, obtención de nuevos fármacos a partir de otros conocidos: Manipu-
lación molecular.
2. Proporciona los conocimientos necesarios para el desarrollo de nuevos fár-
macos: Diseño de fármacos.
3. Además, Análisis de fármacos: El uso de técnicas analíticas muy sensibles
es imprescindible para el control de calidad que determina la eficacia y se-
guridad de los medicamentos. Por otra parte, el análisis de los metabolitos
es un aspecto fundamental en los estudios farmacocinéticos que determinan
la biodisponibilidad y la duración de la respuesta terapéutica. Los ensayos
de pureza fijan el límite de impurezas aceptables. Si los ensayos tienen que
determinar específicamente la cantidad de principio activo en un medicamento,
éste ha de separarse previamente de otras sustancias acompañantes aplicando
técnicas de separación.

Hay una serie de definiciones que conviene conocer:

Droga: Es toda materia prima de origen animal o vegetal que contiene uno o
varios principios activos que, introducida en el organismo por cualquier vía de
administración, produce una alteración del natural funcionamiento del sistema
nervioso central del individuo y es, además, susceptible de crear dependencia, ya
sea psicológica, física o ambas.

Fármaco: Sustancia biológicamente activa (capaz de interaccionar con el medio

biológico), químicamente pura y con acción terapéutica, es decir, capaz de curar,
mitigar o prevenir una enfermedad en el hombre o en animales (ácido acetilsalicílico).

Medicamento: es el fármaco en la forma galénica adecuada, usado en medicina

(Aspirina®). Se hace sinónimo de fármaco. De ahí que se utilicen indistintamente
los términos Química Médica o Química Terapéutica.
O

O CH3
COOH Ácido acetilsalicílico

La mera disposición de fármacos activos no es suficiente para la aplicación clínica

de los mismos; se requieren formas medicamentosas que puedan introducirse en
el organismo por la via adecuada a cada enfermo. Por ejemplo, el ácido acetilsa-
licílico, fármaco de extensa aplicación como analgésico, antipirético, fluidificante
de la sangre y antirreumático, no podría utilizarse sin una previa transformación
16 química farmacéutica i

fisicoquímica que permitiese su absorción y en su caso, que neutralizase sus pro-

piedades ulcerógenas, contraindicadas para determinados pacientes.
Se ha demostrado que la disolución gastrointestinal del ácido acetilsalicílico
es el paso más lento y por tanto, determinante de su velocidad de absorción; por
consiguiente, para las formas de administración oral se requiere:

1) La micronización de su forma cristalina hasta un polvo ultrafino de elevada

velocidad de disolución, tal como ocurre en los comprimidos conocidos con
el nombre registrado de Aspirina.
2) Su combinación galénica con antiácidos o sustancias tampón, a fin de formar
localmente acetilsalicilatos solubles (Aspirina efervescente).
3) El uso de comprimidos de cubierta entérica que eviten el contacto directo
entre el fármaco y la mucosa gástrica, aun cuando vaya en detrimento de la
absorción.
4) En esta disciplina estudiaremos los fármacos (sustancias puras) y no los
medicamentos.

Desarrollo histórico de la QF

Podemos distinguir tres grandes períodos:

1) Período precientífico (~ 3000 años a.C. hasta el siglo XIX):

Antiguamente los científicos eran los filósofos y eruditos, de tal modo que
las diferentes ciencias eran puramente empíricas. Algunos de los productos
naturales, como tales o en forma de derivados, a menudo se utilizaban con
distintos fines, tales como venenos para flechas, complementos para rituales
religiosos, o incluso cosméticos.

Belladona: hoy → antimuscarínico

antes → cosmético o veneno

Curare: hoy → relajante muscular

antes → veneno

2) Período científico (siglo XIX hasta 1960):

A partir del siglo XIX y tras la revolución francesa (a finales del siglo XVIII)
las ciencias pasan de ser empíricas a ser ciencias basadas en la experimenta-
ción. Se desarrolla la Química Orgánica y como consecuencia, se empiezan a
utilizar productos de síntesis. La primera ocasión en que un producto orgánico
sintético se utilizó para interferir procesos vitales fue, probablemente, durante
la primera mitad del s. XIX cuando se introdujeron el éter y el cloroformo
como anestésicos. Debido a ello, los esfuerzos iniciales encaminados a la
conceptos básicos en química farmacéutica 17

búsqueda de nuevos fármacos sintéticos se concentraron principalmente en

los anestésicos e hipnóticos y, posteriormente, en los analgésicos. También
se desarrolla la Fisiología y empiezan a conocerse y clasificarse la mayoría
de las enfermedades. Una figura fundamental de este período es el inmunó-
logo alemán Paul Ehrlich (1854-1915), quién pensó que las moléculas de
los fármacos eran capaces de distinguir las células humanas de las de los
parásitos. Esta suposición venía reforzada por sus experiencias previas sobre
la tinción selectiva de diferentes tejidos de mamíferos con colorantes, así
como por sus estudios acerca de la selectividad de los anticuerpos respecto
a los correspondientes antígenos (sustancia que introducida en el organismo
provoca la formación de anticuerpos). Es el padre de la Quimioterapia, que
definió como el empleo de fármacos que dañan al organismo invasor sin
causar daño al huésped. Probablemente su mayor contribución al avance
de la QF sea sus ideas originales que propuso acerca del modo de acción
de los fármacos. Así, postuló la existencia de receptores en las células de
los mamíferos (un receptor es una macromolécula a la que unen, de forma
selectiva, diversos ligandos o compuestos que provocan un efecto biológico
específico). En los antígenos y agentes quimioterápicos distingue dos partes:
1) Grupos haptóforos: responsables de la unión
2) Grupos toxóforos: responsables de la toxicidad.

3) Período actual (desde los años 1960 hasta nuestros días):

Con el desarrollo de la Bioquímica y la Farmacología Molecular se empiezan
a conocer los receptores y el mecanismo de acción de los fármacos, con lo
que es lógico pensar en una relación estructura-actividad [en inglés, SAR
(structure-activity relationship)]. Si se acepta que la actividad de un fármaco
se debe a la interacción química de éste con un hipotético receptor celular,
es lógico considerar que sus propiedades físico-químicas y por consiguiente
su estructura, deban estar en relación directa con su actividad. En el año
1964 aparecen los dos procedimientos más sólidos y generales del estudio
cuantitativo de la relación estructura-actividad [en inglés, QSAR (quantitative
structure-activity relationship)]:
— Método de Hansch-Fujita
— Método de Free-Wilson
En la actualidad, mediante éstos y otros estudios teóricos se pueden diseñar
racionalmente fármacos.

Patentes

Una patente es un título que otorga el derecho de fabricar y comercializar el

objeto de la patente durante el periodo de vigencia (que normalmente son 20 años).
Lo que se patenta ha de ser novedoso, lo que implica que no se haya divulgado
18 química farmacéutica i

y debe tener actividad inventiva, es decir, no debe ser evidente para un técnico
en la materia.
Uno de los temas candentes dentro del campo de las patentes es el “cambio
quiral” (“chiral switch” en inglés). Durante el período 1983-87, el 30% de los
fármacos aprobados eran enantiómeros puros, el 29% eran racémicos y el 41%
eran aquirales. Hoy en día, la mayoría de los fármacos que alcanzan el mercado
son aquirales o enantiómeros puros. El problema de los racémicos es que, nor-
malmente, cada uno de los enantiómeros presenta un nivel diferente de actividad.
Además, los enantiómeros pueden diferir en la forma en que son metabolizados y
en sus efectos secundarios. Por lo tanto, es mejor comercializar un enantiómero
puro en lugar del racémico. El asunto del cambio quiral se relaciona en su mayoría
a fármacos racémicos que han estado en el mercado durante varios años y a los
que se les vence los veinte años de patente. Mediante el cambio quiral hacia un
enantiómero puro las compañías farmacéuticas pueden argumentar que se trata de
una nueva invención y por lo tanto, formalizan una nueva patente. Sin embargo,
tienen que probar que el enantiómero puro representa una mejora con respecto al
racémico original y que tal hecho no era previsible cuando el racémico se patentó
originalmente. Ejemplos de fármacos sobre los que se han llevado a cabo el cambio
quiral son el salbutamol y el omeprazol.

O H
H OH H N S N
N Me
HO But
N OMe
HO MeO Me
(R)-Salbutamol Esomeprazol
[enantiómero (S) del omeprazol]

Carácter multidisciplinar de esta disciplina

Para el desarrollo de la QF, no basta un sólido conocimiento químico, en especial

Químico Orgánico, sino que se requiere una fuerte base biológica, concretado en
un fundamento racional de la Bioquímica.
 conceptos básicos en química farmacéutica 19

Figura 1.1. pag. 19

Fig. 1.1. Interrelación de las diversas disciplinas que inciden sobre la QF.
Primer dibujo pag. 63

A los compuestos que superan un cierto valor umbral al unirse al objetivo bioló-
gico o que modulan algunaNseñal funcional tras él, se les llama “hits” (objetivos).
Por otra parte, un “lead” (líder) es un compuesto
N o una serie de compuestos con
una probada actividad y selectividad y queO cumpleO los criterios de desarrollo de
fármacos tales como originalidad, patentabilidad y accesibilidad (mediante extracción
o síntesis). La QF se apoya enCONEt
(a) la2 Farmacognosia, que estudia las drogas como
CONEt2constituyen en si mismos
fuente de los principios activos; tales principios activos
auténticos fármacos y sirven de modelos para la obtención de otros fármacos nuevos
por manipulación molecular; N y la Farmacodinamia, que estudian
NO2 (b) la Farmacología
la acción de los fármacos y el mecanismoNicetamida
de los mismos. Comprobada la acción
farmacológica de un fármaco, debe dársele la forma farmacéutica que permita su
Esquema 4.2 pag. 64al enfermo. La adecuada formulación de los medicamentos exige
administración
estudios biofarmacéuticos (entendiendo por tales los de los factores que influyen
en la biodisponibilidad de los fármacos) y farmacocinéticos, que nos refieran a
la cinética de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos
y su respuesta terapéutica o tóxica en los animales y en el hombre. Son, pues,
la biofarmacia y la farmacocinética, las que al introducirnos en la formulación
galénica, completarán el ciclo del medicamento.
 20 química farmacéutica i

Origen de los fármacos

— Fármacos de origen natural:

1) Vegetal (25%): son numerosos los fármacos extraíbles de las faneróga-
mas y entre ellos destacaremos los alcaloides como la quinina, reserpina y
morfina.
2) Animal (18%): por ejemplo, la insulina, sustancia hipoglucemiante ob-
tenida del páncreas fresco de buey, hormonas sexuales y corticosteroides.
3) Mineral (7%): es el caso de las sales de aluminio para paliar la acidez 16
del estómago, o el talco (silicatos) para aliviar el prurito y como base de
pomadas.
— Fármacos de origen semisintético: se obtienen por síntesis parcial a partir de
OH
una estructuraOH
de origen natural, por ejemplo, penicilinas semisintéticas, etc.
OH
— Fármacos de origen sintético: el estradiol es un estrógeno natural, el etini-16
lestradiol es un derivado semisintético, mientras que el dietilestrilbestrol es
un producto sintético.
HO HO OH HO
OH
Estradiol (nat.) Etinilestradiol (semis.) Dietilestilbestrol (sint.)OH

Estos
HOdos últimos grupos constituyen
HO ≈ 50% y son los que
HOhabitualmente se estudian en
QF. Estradiol (nat.) Etinilestradiol (semis.) Dietilestilbestrol (sint.)

Otras definiciones
EstosEstos
dos últimos gruposgrupos
dos últimos constituyen ≈ 50% y≈ son
constituyen 50%losy que
son habitualmente se estudianseen
los que habitualmente
estudian en QF.
QF.
Se denomina acción de un fármaco a la modificación que produce en las funciones
del organismo, en el sentido de aumentarlas o disminuirlas. Los fármacos nunca crean
Otras
Otras definiciones
definiciones
funciones nuevas ni alteran las características del sistema sobre el que actúan: solamente
SeSe
denomina
las modifican.
denomina acción
acciónde de
un unfármaco a laa modificación
fármaco queque
la modificación produce
produceen las funciones
en las fun-
delciones del organismo,
organismo, en el en eldesentido
sentido de aumentarlas
aumentarlas o o disminuirlas.
disminuirlas. Los fármacosLosnunca
fármacos
crean
El efecto
nunca o respuesta
crean funcionesde nuevas
un fármaco es la manifestación
ni alteran de ladelacción
las características farmacológica,
sistema sobre el
funciones
que puede
que nuevas ni alteran
apreciarse
actúan: solamente laslasmodifican.
mediante características
los sentidosdel del
sistema sobre el que
observador actúan: solamente
o mediante aparatos
El efecto o respuesta de un fármaco es la manifestación de la acción farma-
las modifican.
sencillos.
cológica, que puede apreciarse mediante los sentidos del observador o mediante
El efectosencillos.
aparatos o respuesta de un fármaco es la manifestación de la acción farmacológica,
que puede apreciarse mediante los sentidos del observador o mediante aparatos
Simpaticomimética
Acción Efecto
Adrenalina
sencillos. (análoga a la estimulación de las Hipertensión
fibras adrenérgicas del simpático)

Simpaticomimética
Acción Efecto
Clasificación (análoga a la estimulación de las
de los fármacos
Adrenalina Hipertensión
fibras adrenérgicas del simpático)
1. Por efecto farmacológico: Se agrupan dependiendo del efecto biológico que
producen, p.e., analgésicos. Sin embargo, hay muchos objetivos biológicos y
Clasificación de los fármacos
mecanismos por los cuales los analgésicos pueden tener un efecto analgésico.
1. Por efecto farmacológico: Se agrupan dependiendo del efecto biológico que
conceptos básicos en química farmacéutica 21

Clasificación de los fármacos

1. Por efecto farmacológico: Se agrupan dependiendo del efecto biológico que

producen, p.e., analgésicos. Sin embargo, hay muchos objetivos biológicos
y mecanismos por los cuales los analgésicos pueden tener un efecto anal-
gésico. Por lo tanto, no es posible identificar una característica común que
se comparte por todos los analgésicos. Por ejemplo, la aspirina y la morfina
actúan sobre diferentes objetivos y no tienen ninguna relación estructural.
2. Por estructura química: Muchos fármacos tienen un esqueleto común y se
agrupan en función de este criterio, p.e., penicilinas, barbituratos, opiáceos,
catecolaminas; por ejemplo, las penicilinas contienen el anillo de b-lactama
y matan a las bacterias mediante el mismo mecanismo. Sin embargo, no es
infalible. Las sulfonamidas tienen una estructura común y son fundamental-
mente agentes antibacterianos. Sin embargo, algunas sulfonamidas se utilizan
para el tratamiento de la diabetes.
3. Por el proceso bioquímico: Generalmente un mensajero químico o neurotrans-
misor, p.e., antihistamínicos, colinérgicos. Es más específica que la primera,
ya que identifica al sistema sobre el que los fármacos actúan.
4. Por el objetivo molecular: Hay compuestos que se agrupan de acuerdo con el
enzima o receptor con los que interaccionan; p.e., las anticolinesterasas son un
grupo de fármacos que actúan por inhibición del enzima acetilcolinesterasa.
Esta es la clasificación más útil con respecto a la QF, ya que permite una
comparación racional de las estructuras relacionadas.

Proceso de descubrimiento de un fármaco

La investigación y el desarrollo exitoso de un fármaco llevan consigo unos costos

gigantescos que pueden oscilar alrededor de los 500 millones de dólares (Fig. 1.2).
Estos costos astronómicos se deben a que entre cincuenta mil y cinco millones de
moléculas candidatas sólo unos miles se convierten en compuestos objetivos y una
docena en líderes, es decir, que son prometedoras; y de esos miles solo una, llegará
sin problemas hasta la última fase del desarrollo. Sin embargo, si uno solo de estos
medicamentos cumple a satisfacción con todas las evaluaciones básicas y clínicas,
y es patentado, la inversión multimillonaria inicial estará prácticamente saldada.
 18

22 química farmacéutica i

Proceso de descubrimiento de un
fármaco

Tiempo y dinero
50.000 – 5.000.000 compuestos a menudo se
ensayan para encontrar un único fármaco

>1.000 “objetivos”

12 “líderes”
6 candidatos
1 fármaco

Descubrimiento y ensayos Ensayos clínicos: Fase I, Fase II, Fase III, Fase IV
preclínicos
10 a 20 años
500 $ millones

Fig. 1.2. Proceso de “cuello de botella” que esquematiza la dificultad del proceso
de descubrimiento de un fármaco.

Fig. 1.2. Proceso

Con el creciente avance
de “cuello dedebotella”
las técnicas
quedeesquematiza
proteómica, genómica y la farmacología
la dificultad del proceso de
molecular se espera incrementar en 10 veces el número de blancos biológicos para
descubrimiento de undefármaco.
el tratamiento enfermedades. Inclusive se trabaja arduamente en el desarrollo
de otro tipo de nuevos fármacos que incluyen la terapia génica y la nanotecno-
logía. El objetivo de la QF es hacer más rentable el proceso de desarrollo de un
Con fármaco, acortando el tiempo que transcurre entre su descubrimiento, sus ensayos
el creciente avance de las técnicas de proteómica, genómica y la farmacología
preclínicos y su registro. Es por ello que el diseño racional de fármacos adquiere
molecular se espera
su máxima incrementar
dimensión en 10 veces
en los momentos el número de blancos biológicos para el
actuales.

tratamiento de enfermedades. Inclusive se trabaja arduamente el desarrollo de otro tipo

Fases de los estudios clínicos
de nuevos fármacos que incluyen la terapia génica y la nanotecnología. El objetivo de la
Fasemás
QF es hacer I: No sirve para
rentable probar la de
el proceso eficacia del fármaco.
desarrollo de un Los estudios
fármaco, de fase I el tiempo
acortando
intentan determinar el potencial efecto tóxico del fármaco en humanos, admi-
que transcurre
nistrandoentre su descubrimiento,
pequeñas dosis a un númerosus ensayos
reducido de preclínicos y su registro.
voluntarios sanos. Además seEs por ello
miden parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos.
que el diseño racional
Fase II: de fármacos
En los estudios de fase adquiere su máxima
II, el fármaco dimensión
se administra en los
a un pequeño nú-momentos
mero (mayor que en la fase I) de personas que padecen una enfermedad concreta
actuales.y para así demostrar claramente el potencial beneficio terapéutico del fármaco. Se
Fases de losdeestudios
trata clínicos
una primera medida de la eficacia, pero sobre todo para determinar las
mejores dosis y modos de distribución (oral, intravenosa, intramuscular...) y para
Faseconfirmar
I: No sirve para probar
los resultados la pruebas
de las eficaciadedel fármaco.
la fase I. Los estudios de fase I intentan
Fase III: En los estudios de fase III participan un número mayor de pacientes
determinar el rango
con un potencial efecto
de dosis tóxico ydel
establecida fármaco
en su enadministración
forma de humanos, administrando
final con el fin pequeñas
dosis adeun
redefinir los conocimientos obtenidos en los estudios de fase II. Tiene como
número reducido de voluntarios sanos. Además se miden parámetros
farmacocinéticos y farmacodinámicos.

Fase II: En los estudios de fase II, el fármaco se administra a un pequeño número
conceptos básicos en química farmacéutica 23

objetivo confirmar a gran escala la eficacia y seguridad del fármaco. Una vez
finalizados los estudios de fase III, la compañía farmacéutica puede solicitar la
aprobación del fármaco para su comercialización. Este proceso de investigación
puede durar de 7 a 15 años y es el más caro de todo el proceso investigador.
Fase IV: Población aún mayor o un subgrupo específico, evaluación de los
efectos a largo plazo del medicamento, o incluso su prueba en otras indicaciones.