La hiperlipidemia es una causa importante de ateroesclerosis y cuadros inducidos por ella, como

cardiopatía coronaria (CHD, Coronary heart disease), y enfermedades cerebrovascular isquémica y

vascular periférica.

Dichos trastornos ocasionan morbilidad o mortalidad en la mayor parte de los adultos en etapa
media de la vida o mayores, y explican, en promedio, 33% de todos los fallecimientos de
personas en dichos grupos de edad.

Cuadros agudos anuales aumentan en el próximo decenio, a causa de la “epidemia” de obesidad y

el envejecimiento.

Las causas principales de un mayor riesgo aterógeno son las dislipidemias, que incluyen
hiperlipidemia (hipercolesterolemia) y las concentraciones bajas del colesterol de la lipoproteína
de alta densidad (HDL-C); los trastornos genéticos y el modo de vida (comportamiento sedentario
y alimentación en que abundan las calorías, las grasas saturadas y el colesterol), contribuyen a las
dislipidemias que se observan en países de todo el mundo.

Las modificaciones en el modo de vida son las que mayor capacidad tienen para disminuir el riesgo
de enfermedad vascular, con un costo menor que la farmacoterapia.

La dislipidemia es un factor de peligro ha sido el punto de partida que permitió la síntesis de

fármacos que modifican la cantidad de colesterol:

• Inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA, 3-hydroxy-3-

methylglutarylcoenzyme A): los estatínicos.
• Resinas que se unen a ácidos biliares.
• Ácido nicotínico (niacina).
• Derivados del ácido fíbrico.
• El inhibidor de la absorción del colesterol, ezetimibe

Los fármacos anteriores brindan beneficios a pacientes que muestran cualquier concentración de
colesterol, en particular al disminuir la correspondiente al colesterol de la lipoproteína de baja
densidad (LDL-C).

En los primeros estudios clínicos perfectamente comparativos que utilizaron regímenes

medicamentosos que disminuían moderadamente la cantidad de LDL-C (30 a 40%), hubo una
disminución incluso de 30 a 40% en el número de casos letales y no letales de CHD y de
enfermedades cerebrovasculares.

Los datos de investigaciones clínicas sustentan la posibilidad de extender el tratamiento modificador

de lípidos para usarla en sujetos de alto riesgo cuyo principal factor de riesgo de lípidos es la

1
disminución de nivel plasmático del HDL-C, incluso si su nivel de LDL-C no cumple con las cifras
limítrofes existentes para la administración de un hipolipemiante.

La hipertrigliceridemia intensa (niveles de triglicéridos mayores de 1 000 mg/100 ml) obliga a usar
medidas para evitar la pancreatitis. No se sabe si tal entidad constituye un factor de riesgo
independiente para el surgimiento de CVD aterotrombótica.
Despiertan preocupación las cifras moderadamente altas de triglicéridos (150 a 400 mg/100 ml)
porque suelen aparecer como parte del síndrome metabólico que comprende resistencia a la
insulina, obesidad, hipertensión, baja concentración de HDL-C; un estado procoagulante y un riesgo
sustancialmente mayor de CVD.

El síndrome metabólico afecta en promedio a 25% de adultos y es frecuente en sujetos con CVD;
por tales razones, la identificación de hipertrigliceridemia moderada en un paciente, incluso si su
nivel de colesterol total es normal, debe obligar a evaluar e identificar a aquellos insulinorresistentes
con tal problema.

METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Las lipoproteínas son conjuntos macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los primeros
incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos.

Los segundos, entre los cuales están las apolipoproteínas o apoproteínas, confieren estabilidad
estructural a las lipoproteínas y también pueden actuar como ligandos en interacciones de
lipoproteínas-receptor o como cofactores en procesos enzimáticos que regulan el metabolismo de
lipoproteínas.

En todas las lipoproteínas esféricas, los componentes del centro son los lípidos más hidroinsolubles
(ésteres de colesterol y triglicéridos) y en la superficie se sitúan los componentes hidrosolubles más
polares (apoproteínas, fosfolípidos y colesterol no esterificado).

2
Salvo esta última, las regiones de unión con lípidos de todas las apoproteínas contienen hélices
anfipáticas que interactúan con los lípidos hidrófilos polares (como los fosfolípidos de superficie) y
con el entorno plasmático acuoso en que circulan las lipoproteínas. Las diferencias en las regiones
que no se ligan a lípidos son las que rigen las especificidades funcionales de las apolipoproteínas.

Quilomicrones: Los quilomicrones son sintetizados a partir de los ácidos grasos de triglicéridos de
los alimentos y del colesterol que es absorbido en el intestino delgado por las células epiteliales.
Después de la absorción se incorporan en ellos las vitaminas liposolubles.

 Los quilomicrones, que son las lipoproteínas plasmáticas de mayor tamaño, son las únicas
que flotan en la porción superior del tubo con plasma que se haya dejado reposar durante
12 h. La fácil flotación de los quilomicrones traduce su gran contenido de grasas (98 a 99%),
de las cuales 85% provienen de ácidos grasos de triglicéridos de alimentos. En los
quilomicrones, la proporción entre triglicéridos/colesterol es de 10% o mayor. En personas
normolipémicas aparecen los quilomicrones en el plasma 3 a 6 h después de ingerir una
comida con grasa. Después del ayuno de 10 a 12 h no persisten los quilomicrones.

La absorción de colesterol y de esterol vegetal en los intestinos es mediada por la proteína 1 similar
a la de Niemann-Pick C1 (NPC1L1), que al parecer constituye el punto de acción de la ezetimiba, un
inhibidor de la absorción de colesterol.
Los esteroles vegetales, a diferencia del colesterol, normalmente no son esterificados ni
incorporados en los quilomicrones.
Dos hemitransportadores de casetes que se unen a ATP (ABC), como son ABCG5 y ABCG8, están en
la membrana plasmática apical de los enterocitos y encauzan los esteroles vegetales para
devolverlos al interior de la luz intestinal, y con ello evitan su asimilación en el cuerpo. Las personas
con sitoesterolemia, un trastorno recesivo autosómico, muestran mutaciones en cualquiera de los

3
genes que codifican los dos hemitransportadores y como resultado, absorben cantidades
excesivamente grandes de esteroles vegetales, no excretan los esteroles de alimentos en la bilis y
con ello los acumulan en la sangre y los tejidos; dicha combinación se acompaña de xantomas
tendinosos y subcutáneos y agrava enormemente el riesgo de que surja CHD prematura.

La síntesis de triglicéridos es regulada por la diacilglicerol transferasa en muchos tejidos. Después

de ser sintetizados en el retículo endoplásmico, los triglicéridos son transferidos por acción de la
proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (MTP) hasta el sitio en que se dispone de
apoB-48 recién sintetizada para formar quilomicrones.

Las apolipoproteínas de los quilomicrones incluyen algunas sintetizadas por células del epitelio
intestinal (apoB-48, apoA-I y apoA-IV) y otras adquiridas a partir de HDL (apoE y apoC-1, C-II y C-III)
después de la secreción de los quilomicrones al interior de la linfa y de ahí al plasma (cuadro 31-2).

La apoB-48 de los quilomicrones es una de las dos formas en las cuales están presentes apoB en las
lipoproteínas.
ApoB-48 sintetizada sólo por células del epitelio intestinal es propia y peculiar de los
quilomicrones.
ApoB-100 es sintetizada por el hígado e incorporada en VLDL y proteínas de densidad intermedia
(IDL) y LDL, productos de la catabolia de VLDL.
El peso molecular manifiesto de apoB-48 es de 48% del de apoB-100, lo cual denota su nombre
“apoB-48”.
Un mecanismo de “edición” de RNA que es peculiar del intestino explica la terminación prematura
de la traducción del mRNA de apoB-100. ApoB-48 no posee el segmento de la secuencia de apoB-
100 que permite a esta última unirse al receptor de LDL, de tal forma que dicha apolipoproteína
actúa más bien como componente estructural de los quilomicrones.

El colesterol de alimentos es esterificado por la isoenzima de tipo 2 de la acil coenzima A: colesterol

acil transferasa (ACAT-2), que también se identifica en el intestino y en el hígado, sitios en que el
colesterol libre celular es esterificado antes de la “integración” de las lipoproteínas con abundantes
triglicéridos [quilomicrones y lipoproteínas de bajísima densidad (VLDL)]. En el intestino, ACAT-2
regula la absorción del colesterol de alimentos y con ello podría ser un “sitio de acción de
fármacos” posible, para disminuir las cifras de colesterol sanguíneo.

Los quilomicrones, después de penetrar en la circulación a través del conducto torácico, son
metabolizados inicialmente en la superficie luminar capilar de los tejidos que sintetizan lipoproteína
lipasa (LPL), una hidrolasa de triglicéridos (fig. 31-1). Los tejidos en cuestión incluyen el adiposo, los
músculos de fibra estriada y el miocardio, y el tejido mamario en mujeres que amamantan.
Conforme los triglicéridos son hidrolizados por LPL, los ácidos grasos libres resultantes son captados
y utilizados por los tejidos vecinos. La interacción de quilomicrones y LPL obliga a contar con apoC-
II como cofactor absoluto. Si no se cuenta con LPL o apoC-II funcionales, será imposible la hidrólisis
de triglicéridos en los quilomicrones y ello causará hipotrigliceridemia intensa y pancreatitis durante
la niñez o incluso en la lactancia (síndrome de quilomicronemia). Se han identificado funciones
potencialmente aterógenas de LPL que afectan el metabolismo y la captación de lipoproteínas
aterógenas por parte del hígado y la pared arterial, que influyen enormemente en la dislipidemia de
la resistencia a la insulina.

4
La concentración plasmática de los quilomicrones es controlada principalmente por la disminución del
consumo de grasas en los alimentos. Entre los medicamentos que alteran el metabolismo de quilomicrones
están el orlistat que inhibe la hidrólisis de triglicéridos alimentarios; la reposición de insulina en sujetos con
diabetes mellitus de tipo I (la insulina posee un “efecto permisivo” en la hidrólisis de triglicéridos mediada por
LPL) y los fibratos que incrementan la expresión del gen de LPL.

Restos de quilomicrones: Después de la eliminación de gran parte de los triglicéridos de alimentos

mediada por LPL, los restos de quilomicrones, que contienen aún todo el colesterol de alimentos,
se desprenden de la superficie capilar y en término de minutos son extraídos de la circulación por
el hígado (fig. 31-1).
En primer lugar, los restos son secuestrados por la interacción de apoE con proteoglucanos de
sulfato de heparán en la superficie de los hepatocitos y modificados por la lipasa hepática (HL) y con
ello disminuye todavía más el contenido de triglicéridos de los restos.
A continuación, apoE media la captación de restos al interactuar con el receptor de LDL de hígado
o la proteína propia del receptor de LDL (LRP, LDL receptor related protein).
La LRP multifuncional reconoce diversos ligandos, incluidos apoE, y algunos sin relación con el
metabolismo de lípidos. En el metabolismo de lípidos plasmáticos la LRP es importante porque es
el receptor “de refuerzo” encargado de la captación de restos de quilomicrones enriquecidos con
apoE y de LDL.

Los proteoglucanos de sulfato de heparán en la superficie celular facilitan la interacción de

lipoproteínas de restos que contienen apoE, y LRP, que media la captación por parte de los
hepatocitos. La falta congénita de HL funcional (muy rara) o de apoE funcional impide la eliminación
de restos por parte del receptor de LDL y LRP, lo cual incrementa el nivel de lipoproteínas de restos
con abundante colesterol y triglicéridos en el plasma (hiperlipoproteinemia de tipo III).

Durante la hidrólisis inicial de triglicéridos de quilomicrones por parte de LPL, se desprenden de la

superficie de tales estructuras apoA-I y fosfolípidos y permanecen en el plasma; ello constituye un
mecanismo por el cual se genera HDL naciente (precursor). Los restos de quilomicrones no son
precursores de LDL, pero el colesterol de alimentos que llevan al hígado los restos, aumenta las

5
concentraciones de LDL plasmáticas al disminuir la catabolia de LDL mediada por su propio receptor
en dicha glándula.

Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): Las VLDL son producidas en el hígado cuando es
estimulada la producción de triglicéridos por la mayor llegada de ácidos grasos libres o por el
aumento de la síntesis de novo de dichos ácidos grasos por parte de esa glándula.

Las partículas de LDL tienen 40 a 100 nm de diámetro y tamaño suficiente para enturbiar el plasma,
pero a diferencia de los quilomicrones, no flotan espontáneamente hasta la porción superior del
tubo con plasma en reposo. El hígado sintetiza en forma constitutiva apoB-100, apoE, apoC-I, C-II y
C-III, y son incorporadas en VLDL (cuadro 31-2). Si no se cuenta con triglicéridos para formar VLDL,
los hepatocitos degradan apoB-100 recién sintetizada. Los triglicéridos son sintetizados en el
retículo endoplásmico y junto con otros constituyentes lípidos son transferidos por MTP a un sitio
del retículo endoplásmico en que se dispone de apoB-100 recién sintetizada, para formar VLDL
naciente (precursora). Cantidades pequeñas de apoE y las apoproteínas C son incorporadas en las
partículas nacientes, dentro del hígado, antes de ser secretadas, pero muchas de las apoproteínas
comentadas se obtienen de HDL plasmática después de que el hígado secreta VLDL.

Como paso siguiente, VLDL plasmática es catabolizada por LPL en los lechos capilares por un proceso
similar al de la “modificación” lipolítica de los quilomicrones (figura 31-1). Cuando la hidrólisis de
triglicéridos está a punto de completarse, los restos de VLDL, llamados por lo común IDL, son
liberados del endotelio capilar y se incorporan de nuevo en la circulación. La apoB-100 que contiene
pequeñas VLDL e IDL (restos de VLDL) cuya semivida es menor de 30 min, tienen dos
biodestinaciones posibles.

Del 40 al 60%, es captada del plasma por el hígado, por una interacción con los receptores de LDL
y LRP que reconocen ligandos (apoB-100 y apoE) en los restos. LPL y HL convierten lo que resta de
IDL en LDL, al eliminar los triglicéridos adicionales. Las apoproteínas C, apoE y apoA-V se
redistribuyen en HDL. Prácticamente todas las partículas de LDL en el plasma provienen de VLDL.

Lipoproteínas de baja densidad: Prácticamente todas las partículas de LDL en la circulación

previenen de VLDL. Tienen una semivida de 1.5 a 2 días, lo cual explica las mayores concentraciones
plasmáticas en comparación con las de VLDL y IDL.
En personas sin hipertrigliceridemia, el 66% del colesterol plasmático está en la LDL. La eliminación
de las partículas de LDL en el plasma es mediada predominantemente por sus receptores; un
componente pequeño es mediado por mecanismos de eliminación diferentes de los receptores. La
causa más frecuente de la hipercolesterolemia dominante autónoma comprende mutaciones del
gen del receptor de LDL. Se han identificado más de 900 mutaciones del gen del receptor LDL, en
casos de defecto o ausencia de los receptores de este tipo, que originan las concentraciones
plasmáticas grandes de LDL e hipercolesterolemia familiar.
ApoB-100, la apoproteína principal de LDL es el ligando que une LDL con su receptor.

El hígado expresa una gran cantidad de receptores de LDL y extrae en promedio 75% de todas las
lipoproteínas de baja densidad del plasma. Como consecuencia, el mecanismo más eficaz para
modular las concentraciones plasmáticas de LDL-C es la manipulación de la expresión del receptor
de LDL en el hígado. La tiroxina y el estrógeno intensifican la expresión del gen de dicho receptor, lo
cual explica sus defectos de disminución de la concentración de LDL-C.

6
La modificación alimentaria más eficaz (menor consumo de grasas saturadas y de colesterol) y
farmacológica (estatínicos) contra la hipercolesterolemia, actúan al intensificar la expresión del
receptor de LDL en el hígado.

La LDL se torna aterógena cuando es modificada por oxidación, fase necesaria para que los receptores de los
macrófagos “capten” LDL; dicho proceso hace que se formen células de espuma en las lesiones arteriales.
Participan cuando menos dos receptores “fagocitarios” (SR, scavenger receptors) (SR-AI/II y CD36).

Lipoproteínas de alta densidad: El metabolismo de las HDL es complejo por los múltiples
mecanismos por los cuales son modificadas las partículas de HDL en el compartimiento plasmático.
La principal apoproteína de HDL es apoA-I y su concentración plasmática es un potente elemento
que predice en forma inversa el riesgo de presentar cardiopatía congestiva, en comparación que el
nivel de HDL-C. Se necesita la síntesis de apoA-I para la producción normal de HDL. La expresión
clínica de las mutaciones en el gen de apoA-I que causan deficiencia de HDL es variable y a menudo
se vincula con aterogénesis acelerada. Por lo contrario, la sobreexpresión de apoA-I las protege de
aterogénesis inducida experimentalmente.

Las pruebas epidemiológicas en personas sugieren que apoA-II pudiera tener carácter ateroprotector.

El transportador de membrana ABCA1 facilita la transferencia de colesterol libre proveniente de

células, y su paso a HDL. Si ABCA1 es defectuoso, disminuye enormemente la adquisición de
colesterol por parte de HDL y las concentraciones de esta última lipoproteína aminoran en grado
extraordinario porque se metaboliza con gran rapidez HDL naciente con poco lípido.

Las HDL son lipoproteínas protectoras que reducen el peligro de cardiopatía congestiva (CHD); de este modo,
es conveniente que haya concentraciones altas; tal efecto protector puede ser consecuencia de su participación
en el transporte inverso de colesterol, proceso por el cual se adquiere colesterol en exceso de las células y es
transferido al hígado para su excreción. Las HDL también pueden proteger de la aterogénesis por mecanismos
que no guardan relación directa con el transporte inverso del colesterol. Las funciones en cuestión incluyen
supuestas actividades antiinflamatorias, antioxidativas, antiagregación plaquetaria, anticoagulante y
profibrinolítica.

Lipoproteína (a): La lipoproteína mencionada [Lp(a)] está compuesta de una partícula de LDL que
posee una segunda apoproteína además de apoB-100. La segunda apoproteína, apo(a) está unida a
apoB-100, como mínimo, por un enlace disulfuro y no actúa como lipoproteína que se une a lípidos.
Estructuralmente apo(a) de Lp(a) está vinculada al plasminógeno y al parecer es aterógena al
intervenir en la fibrinólisis de trombos en la superficie de las placas.

HIPERLIPIDEMIA Y ATEROESCLEROSIS

Es importante identificar y tratar factores de riesgo de CHD. Los principales factores de riesgo
incluyen incremento de LDL-C; disminución de HDL-C; tabaquismo, hipertensión, diabetes mellitus
tipo 2, senectud y el antecedente familiar de crisis prematuras de CHD (varones, menores de 55
años; mujeres menores de 65 años) en un pariente cercano de primer grado. El control de los
factores de riesgo modificables adquiere importancia especial para evitar CHD prematura.

7
Cuando las concentraciones de colesterol total son menores de 160 mg/100 ml, hay disminución
extraordinaria del riesgo de CHD, incluso en presencia de factores adicionales de riesgo; esta participación
decisiva y determinante de la hipercolesterolemia en la aterogénesis originó la hipótesis aceptada casi
unánimemente de colesterol-dieta-CHD: las mayores concentraciones plasmáticas de colesterol causan CHD;
las dietas con abundantes grasas saturadas (animales) y colesterol aumentan las cantidades de este último,
en tanto que la disminución de dichas cifras aminoran el riesgo de CHD.

Epidemiología: La disminución del consumo de tales alimentos (grasas saturadas) y el colesterol es el

elemento básico de estrategias poblacionales para tratar la hipercolesterolemia. Además, se ha definido
claramente que cuanto mayor sea el nivel de colesterol, mayor será el riesgo de CHD. Sin embargo, las cifras
altísimas de colesterol (más de 300 mg/100 ml) explican solamente 5 a 10% de los episodios de CHD. De hecho,
33% de los episodios mencionados aparecen en individuos con cifras totales de colesterol en 150 y 200
mg/100 ml. El gran problema es la forma de identificar y tratar al 20% de individuos con cantidades de
colesterol entre 150 y 200 mg/100 ml que terminarán por mostrar CHD.

Estudios Clínicos: Disminuciones pequeñas en las concentraciones de colesterol total y de LDL-C se

acompañaban de disminuciones en el número de episodios de CHD mortales y no mortales, pero no en la
mortalidad total.
Cuando se pudo contar con hipocolesterolemiantes más eficaces, como son los estatínicos, se logró
comprobar que la disminución del colesterol evitaba los episodios de CHD y disminuía la mortalidad total.

Los pacientes se beneficiaban, independientemente del sexo, edad (por arriba o por debajo de 75 años de
vida), valores iniciales de lípidos o si tenían el antecedente de enfermedad vascular o de diabetes mellitus
de tipo II.

También disminuyó el riesgo de enfermedad cerebrovascular con la administración de estatínicos, a pesar de

la relación bastante débil entre el nivel de colesterol total y el de LDL-C. La administración es eficaz para evitar
los primeros accidentes aterotrombóticos y los ulteriores. Son pocas las pruebas de beneficio o perjuicio de
la administración en individuos que han tenido un accidente hemorrágico, y se necesitan más estudios al
respecto. Las investigaciones publicadas sugieren cautela cuando se piense en la administración en el caso de
un sujeto con enfermedad cerebrovascular hemorrágica. Los resultados de investigaciones en seres humanos
en que se utilizaron demostraron beneficios sin que los efectos adversos los rebasaran, y el beneficio es
proporcional a la magnitud de la disminución del nivel de LDL-C. Dosis moderadas que aminoran en promedio
40% las concentraciones de LDL-C, disminuyen 33% los episodios cardiovasculares. Regímenes más intensivos
que disminuyen 45 a 50% el LDL-C, aminoran incluso 50% la frecuencia de episodios de CVD.

Evaluación de riesgos: La intensidad del tratamiento de la dislipidemia se basa en la gravedad de

los riesgos del paciente.
Los individuos expuestos al máximo riesgo de presentar un episodio de CVD aterotrombótica son los que han
tenido ya un trastorno previo (infarto del miocardio, síndrome coronario agudo, ataque sistémico transitorio,
enfermedad cerebrovascular o claudicación), o que muestran un gran riesgo a causa de la diabetes mellitus
tipo 2.

8
9
DIRECTRICES DE NCEP PARA TRATAMIENTO: INDIVIDUOS CON DISLIPIDEMIA

Comprenden:
✓ Hacer ejercicio de intensidad moderada durante 150 min por semana (caminar 20 a 30 min
al día).
✓ Reducir el número de calorías totales aportadas por grasas a menos de 30% y de grasas
saturadas, a menos de 7%, para evitar las grasas trans.
✓ Consumir menos de 300 mg de colesterol/día.
✓ Comer diversos peces “oleosos” dos veces a la semana, o con mayor frecuencia, y
aceites/alimentos con abundante ácido α-linolénico (canola, linaza y soya; linaza y nueces).
✓ Limitar las bebidas azucaradas a menos de 36 onzas por semana para una persona que
consume 2 000 kcal al día.

Antes de iniciar la farmacoterapia hay que

eliminar causas secundarias de hiperlipidemia y
muchas de ellas se descartarán (cuadro 31-7) al
conocer los antecedentes farmacológicos del
paciente y medir su creatinina sérica, practicar
pruebas de función hepática, y medir la
glucemia con el sujeto en ayunas y las
concentraciones de hormona tiroestimulante.
El tratamiento del trastorno que ocasiona la
dislipidemia secundaria evita a veces la
necesidad de incluir productos hipolipidémicos.

ASPECTOS BIOLÓGICOS DE LA PARED ARTERIAL Y

ESTABILIDAD DE LA PLACA

Las lesiones que originan una oclusión menor

del 60% del diámetro son las que ocasionan más
de 66% de los problemas agudos. El tratamiento hipolipemiante intensivo puede evitar crisis agudas
gracias a sus efectos positivos en la pared arterial; corrige la disfunción endotelial y la reactividad
vascular anormal (espasmo), e intensifica la estabilidad de la placa.

En las lesiones ateroescleróticas que contienen un gran centro de lípidos, gran número de
macrófagos y un capuchón fibroso mal formado, fácilmente se rompe la placa y surge trombosis
aguda.

SELECCIÓN DE PACIENTES Y MOMENTO ADECUADO PARA EL TRATAMIENTO

❖ Género: En la actualidad la farmacoterapia recomendada de primera línea para disminuir

los lípidos y evitar trastornos de tipo CHD en posmenopáusicas incluye estatínicos y no
reposición hormonal; tal recomendación refleja el incremento de la morbilidad propia de
CHD en ancianas con CHD establecida que fueron tratadas con reposición hormonal.

❖ Edad: enfermos mayores de 65 años de edad se benefician del tratamiento, en el mismo

grado que lo hacen personas de menor edad. La senectud en sí no es razón para no
emprender la farmacoterapia en una persona por lo demás sana.

10
 ❖ Pacientes con enfermedad cerebrovacular: los estatínicos disminuyeron los ataques de
enfermedad cerebrovascular y los isquémicos transitorios en personas con CHD o sin ella.

❖ Pacientes con enfermedad vascular periférica: estatínicos impidieron crisis de CHD y

mejoraron la distancia de marcha en individuos con enfermedad vascular periférica.

❖ Hipertensos y Fumadores: La disminución relativa de riesgo de trastornos coronarios en

estudios de hipertensos, con estatínicos. El riesgo relativo disminuyó en los fumadores.

❖ DM 2: se benefician en grado muy significativo con las medidas hipolipemiantes intensivas.

❖ Enfermos después de IAM o sometidos a revascularización: Tan pronto se diagnostica CHD

es esencial comenzar el tratamiento hipolipemiante. La administración de estatínicos antes
de la angioplastia aminora la necesidad de métodos vinculados con riesgo de infartos de
miocardio y la de repetir la revascularización.

En un metaanálisis reciente de la eficacia de los estatínicos para evitar el accidente cerebrovascular repetitivo,
se observó un incremento en el riesgo del accidente hemorrágico ulterior en individuos que previamente habían
tenido uno similar y que habían recibido también un estatínico. Sin embargo, disminuyó el riesgo de accidente
aterotrombótico en proporción al grado de disminución del colesterol, por medio de los estatínicos.

Tratamiento de sujetos con diabetes tipo 2

La dislipidemia diabética por lo común se caracteriza por niveles altos de triglicéridos, bajos de HDL-
C e incrementos moderados de colesterol total y de LDL-C. De hecho, los diabéticos sin CHD
diagnosticada tienen el mismo nivel de riesgo que los individuos no diabéticos con CHD establecida.
Las directrices de tratamiento de la dislipidemia en diabéticos
son iguales a las que se siguen en pacientes de CHD,
independientemente de que el diabético haya tenido un
episodio de CHD. Se establecieron dos puntos objetivos para
apoB plasmática total basados en el nivel de riesgo de CVD.

Síndrome metabólico

Se advierte un mayor riesgo de CHD. De los cinco factores de

riesgo, se define a la obesidad abdominal por cifras de la
circunferencia abdominal, específicas de cada etnia.

11
Otra posibilidad en vez de evaluar los cinco criterios que identifican el
síndrome metabólico, sería conocer la proporción de las concentraciones
de triglicérido con el sujeto en ayunas dividida entre HDL-C.
El tratamiento debe centrarse en la pérdida ponderal y el incremento de
la actividad física porque el sobrepeso y la obesidad suelen impedir la
disminución óptima del factor de riesgo. (síndrome metabólico no se
trata con medicamentos, sino con ejercicio y dieta) También hay que
emprender el tratamiento específico de los incrementos de niveles de
LDL-C, no-HDL-C, y triglicéridos y las cifras bajas de HDL-C.

Tratamiento de la Hipertrigliceridemia

Concentraciones de triglicéridos >150 mg/100 ml se acompañan de un

mayor riesgo de CHD. Se han identificado tres categorías de
hipertrigliceridemia (cuadro 31- 4) y el tratamiento se recomienda y
plantea con base en el grado de aumento de los triglicéridos.

Importante en todos los sujetos hipertrigliceridémicos la pérdida de

peso, el incremento del ejercicio y la restricción de bebidas alcohólicas.

Si el nivel de triglicéridos persiste con una cifra >200 mg/100 ml después

de alcanzar el objetivo en cuanto a LDL-C, se puede obtener una
disminución todavía mayor en el nivel de triglicéridos al aumentar las dosis de un estatínico o de
niacina. Se necesita a veces la combinación del estatínico y además niacina (o un estatínico y
fibrato), pero se requiere gran cautela con tales combinaciones para evitar la miopatía.

El tratamiento de individuos con concentraciones bajas de HDL-C se orienta a disminuir LDL-C hasta
un nivel prefijado, con base en el factor de riesgo del paciente o el estado de CHD (cuadro 31-3…ver
pág. 9) y disminución del colesterol de VLDL (se calcula al dividir el nivel de triglicéridos plasmáticos
entre 5), hasta una cantidad menor de 30 mg/100 ml para alcanzar la cifra prefijada para lípidos no
HDL-C.

FARMACOTERAPIA DE LA DISLIPIDEMIA

ESTATÍNICOS

Constituyen los fármacos más eficaces y mejor tolerados para tratar la dislipidemia. Son inhibidores
competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza una parte temprana cineticolimitante de la
biosíntesis del colesterol.

Las dosis mayores de los estatínicos más potentes (como atorvastatina, simvastatina y
rosuvastatina) también disminuyen las concentraciones de triglicéridos causadas por el incremento
de las de VLDL. Algunos estatínicos están indicados también para aumentar las cifras de HDL-C.
La fluvastatina, la atorvastatina, la rosuvastatina y la pitavastatina son compuestos totalmente
sintéticos que contienen una cadena lateral de ácido heptanoico que forma un análogo estructural
del intermedio de HMG-CoA. Como resultado de su semejanza estructural con HMG-CoA, los
estatínicos son inhibidores competitivos reversibles de la HMG-CoA, sustrato natural de la enzima.

12
Mecanismo de acción

Principal efecto, que es la disminución de las concentraciones de LDL, gracias a la fracción similar al
ácido mevalónico que inhibe competitivamente la reductasa de HMG-CoA; al efectuar la conversión
mencionada hasta la forma de mevalonato, inhiben una fase temprana y cineticolimitante de la
biosíntesis de colesterol.
Modifican la concentración sanguínea de colesterol al inhibir la síntesis de dicho compuesto por el
hígado, con lo cual aumenta la expresión del gen del receptor de LDL (segundo mecanismo más
importante). En reacción a la disminución del contenido de colesterol libre dentro de los hepatocitos
se separan los SREBP propios de la membrana gracias a la acción de una proteasa y son llevados al
núcleo.
También disminuye la degradación de los receptores de LDL. El número mayor de los receptores de
LDL en la superficie de los hepatocitos hace que aumente la extracción o eliminación de LDL desde
la sangre con lo cual disminuyen las cifras de LDL-C.
Disminuye la producción de VLDL por el hígado.

Disminuyen sustancialmente las concentraciones de triglicéridos mayores de 250 mg/100 ml y la

disminución porcentual obtenida es semejante a la que se logra con LDL-C.

La simvastatina, con una dosis máxima de 80 mg, incrementa la cantidad de HDL-C y apoA-I mucho
más que una dosis similar de atorvastatina. En estudios preliminares en individuos con
hipertrigliceridemia y nivel bajo de HDL-C al parecer la rosuvastatina aumenta el HDL-C aun 15 a
20%.
Disminuyen 20 a 55% el LDL-C, según la dosis y tipo de estatínico utilizados (20 mg de atorvastatina
= 10 mg de rosuvastatina).
El cuadro 31-10 incluye información de las dosis de estatínicos necesarias para disminuir 20 a 55%
LDL-C. Las disminuciones fraccionadas alcanzadas con las dosis son las mismas independientemente
del valor absoluto del nivel inicial de LDL-C.

Los estatínicos ejercen netamente sus principales efectos en CHD al disminuir la cantidad de LDL-C
y mejorar el perfil de lípidos, como se refleja en la cifra de colesterol plasmático, pero se han
atribuido a ellos muchísimas propiedades potencialmente cardioprotectoras.

13
Estatínicos y función endotelial: Endotelio vascular interviene dinámicamente en la
constricción/relajación de los mismos. La hipercolesterolemia afecta de manera adversa los
procesos por los cuales el endotelio modula el tono arterial. Mejora la producción del NO,
vasodilatador producido por el endotelio, y con ello mejora la función de este último. Mejora la
función endotelial, independientemente de los cambios que produce la concentración de colesterol
plasmático.

Estatínicos y estabilidad de la placa: La vulnerabilidad de las placas para romperse y generar

trombos asume mayor importancia clínica que el grado de estenosis que originan. Los estatínicos
alteran la estabilidad de la placa en varias formas: inhiben la infiltración de monocitos al interior
de la pared arterial e inhiben in vitro la secreción de metaloproteinasas de matriz por los
macrófagos; estas últimas degradan los componentes de la matriz extracelular y con ello debilitan
el capuchón fibroso de las placas ateroescleróticas. Al parecer también modulan la celularidad de
la pared arterial al inhibir la proliferación de células de músculo de fibra lisa, e intensificar la
apoptosis.

Estatínicos e inflamación: Cada vez es mayor la aceptación de la importancia de los procesos

inflamatorios en la aterogénesis, y los estatínicos podrían tener acción contraria, es decir,
antiinflamatoria. Disminuyeron el riesgo de CHD y las concentraciones de CRP (marcador
independiente de inflamación y del gran riesgo de CHD), independientemente del efecto
hipercolesterolemiante.

Estatínicos y oxidación de lipoproteínas: disminuyen la susceptibilidad de las lipoproteínas a la

oxidación in vitro y ex vivo.

Estatínicos y coagulación: La prueba de mayor peso de un efecto extrahipolipemiante de un

estatínico es la disminución de los fenómenos tromboembólicos venosos mediados por la
rosuvastatina; en tal investigación se demostró disminución de 43% en la frecuencia de problemas
tromboembólicos venosos en personas tratadas con 20 mg de rosuvastatina al día, en comparación
con placebo, durante una mediana de vigilancia de 1.9 años. Aminoran la agregación plaquetaria y
también el depósito de trombos plaquetarios. Además, los estatínicos diferentes poseen efectos
variables en la cantidad de fibrinógeno. Las mayores concentraciones plasmáticas de este último
se acompañan de un incremento en la incidencia de CHD.

Absorción, metabolismo y excreción

Absorción en el intestino delgado: Después de ingerido un estatínico es variable su absorción en

los intestinos (30 a 85%).
En el hígado se efectúa la extensa captación de primer paso de todos los estatínicos, mediada de
manera predominante por el transportador de aniones orgánicos u OATP1B1. Por la extensa
captación de primer paso en el hígado, la biodisponibilidad sistémica de los estatínicos y de sus
metabolitos hepáticos varía de 5 a 30% de las dosis administradas.
Después de ingerir una dosis de estatínicos, sus concentraciones plasmáticas alcanzan el máximo
en 1 a 4 h. La semivida de los compuestos originales es de 1 a 4 h, excepto en el caso de
atorvastatina y rosuvastatina, cuyas semividas son de casi 20 h, y de la simvastatina, de 12 h.
La semivida mayor de atorvastatina y rosuvastatina pudiera contribuir a su mayor eficacia
hipocolesterolemiante.

14
El hígado biotransforma todos los estatínicos, y más de 70% de sus metabolitos son excretados por
dicho órgano, con eliminación por las heces.
La atorvastatina, la lovastatina y la simvastatina son metabolizadas predominantemente por
CYP3A4 y 3A5. La fluvastatina es metabolizada en 50 a 80% por CYP2C9 hasta la forma de
metabolitos inactivos, pero también contribuyen a tal función CYP2A4 y CYP2C8. Sin embargo, la
pravastatina no es metabolizada en grado apreciable por el sistema de CYP y es excretada sin
modificaciones por la orina. CYP3A4 no metaboliza extensamente la pravastatina, la fluvastatina y
la rosuvastatina.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas

 Hepatotoxicidad: incremento de los valores de transaminasas del hígado, que excedía tres
veces el límite superior de lo normal. Es razonable medir en el comienzo la alanina
aminotransferasa (ALT) y después periódicamente. No se detectaron casos de insuficiencia
hepática. Estudio por observación y otros prospectivos sugieren que los incrementos de las
transaminasas en sujetos con hígado graso no alcohólico y hepatitis C no representan el
riesgo de toxicidad hepática inducida por estatínicos. Todo lo anterior es importante porque
un número igual de pacientes insulinorresistentes son afectados por el hígado graso no
alcohólico y muestran incremento del nivel de transaminasas.

 Miopatía: El principal efecto adverso de los estatínicos es la miopatía. Rabdomiólisis

inducida por estatínicos. El riesgo de miopatía y de rabdomiólisis aumenta en proporción a
las dosis y las concentraciones plasmáticas de los estatínicos. El empleo concomitante de
fármacos que disminuyen la catabolia de estatínicos o interfieren en su captación por el
hígado se relaciona con miopatía y rabdomiólisis en 50 a 60% de todos los casos (no
combinarlos nunca). Las interacciones más frecuentes con estatínicos se produjeron con los
fibratos en particular gemfibrozilo (38%), ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%),
antibióticos macrólidos (3%), mibefradilo (2%) y antimicóticos azólicos (1%). El gemfibrozilo,
el medicamento que con mayor frecuencia se vincula con la miopatía inducida por
estatínicos, inhibe la captación de las formas hidroxiácidas activas de los estatínicos por
parte de los hepatocitos, por acción de OATP1B1, e interfiere en la transformación de casi
todos los estatínicos por parte de las glucuronidasas.

 Embarazo: No se ha corroborado la inocuidad de los estatínicos durante el embarazo. Es

mejor que no los consuman las mujeres que intenten concebir. Se recomendará a las
madres que amamantan a sus hijos que no reciban estatínicos.

Usos terapéuticos

Cada estatínico tiene una dosis pequeña inicial recomendada que disminuye 20 a 30% el nivel de
LDL-C.
Los sujetos dislipidémicos por lo común prosiguen con su dosis inicial y no se les ajusta para alcanzar
el nivel prefijado de LDL-C, y por esta razón existe con ellos el problema del “tratamiento
insuficiente”. Por tal causa, es recomendable comenzar con una dosis con la cual se alcance el
objetivo terapéutico de un individuo, en lo que toca a la disminución de LDL-C. Por ejemplo, si el
paciente tiene 150/100 ml de LDL-C como cifra inicial y para alcanzar el objetivo de 100 mg/100 ml
se necesita disminución de 33% de tal cifra, debe comenzar su tratamiento con las dosis que, en
opinión de los expertos, logrará tal meta (cuadro 31-10… ver pág. 13).

15
La síntesis de colesterol por el hígado alcanza su máximo entre las 0 h y las 2:00 h. En consecuencia, habrá que
consumir en la noche los estatínicos cuya semivida es de 4 h o menos (todos, salvo la atorvastatina y la
rosuvastatina).

Las dosis iniciales recomendadas de LOVASTATINA es de 20 mg y con ella se logra eficacia un poco
mayor si se le ingiere con la cena, que, si se le toma a la hora de acostarse, aunque esta última dosis
es preferible a no administrar el fármaco. Las dosis de lovastatina pueden aumentarse cada tres a
seis semanas hasta un máximo de 80 mg/día; la dosis mencionada es un poco más eficaz (2 a 3%)
si se divide en dos dosis de 40 mg al día.

La ATORVASTATINA tiene una semivida larga que permite administrarla en cualquier hora del día.
La dosis inicial es de 10 mg y la máxima de 80 mg/día. Se le expende en combinación con la
Amlodipina, bloqueante de conductos de calcio, para sujetos con hipertensión o angina de pecho y
también contra la hipercolesterolemia. El clínico debe comparar cualquier ventaja de la
combinación, con los riesgos y desventajas que conlleva.

La ROSUVASTATINA se obtiene en dosis que varían entre 5 y 40 mg. Su semivida es de 20 a 30 h y

puede ser consumida en cualquier hora del día. La experiencia acumulada con ella es escasa, razón
por la cual el tratamiento debe emprenderse con 5 a 10 mg al día, con incrementos graduales si
son necesarios, hasta que se defina mejor la incidencia de miopatía. Si se utiliza la combinación de
gemfibrozilo y rosuvastatina, la dosis de esta última no debe exceder de 10 mg.

Una vez emprendido el tratamiento con los fármacos, casi siempre es permanente y por toda la
vida.
Se recomiendan cuantificaciones iniciales de ALT y repetirlas cada tres a seis meses; si ALT es
normal después de los primeros tres a seis meses, no será necesario repetir el estudio, excepto una
vez cada seis a 12 meses.
Las mediciones de CK no se necesitan sistemáticamente, salvo que la persona también reciba un
fármaco que agrave el riesgo de miopatía. La miopatía puede aparecer meses o años después de
comenzar el uso de la combinación de fármacos y por ello es poco probable que la cuantificación
sistemática en busca del incremento acompañante de la creatina cinasa siempre anticipe el
comienzo del problema, incluso si se realiza cada tres a cuatro meses.

Uso de estatínicos para niños: En EUA se ha aprobado el uso de algunos estatínicos para niños con
hipercolesterolemia familiar heterocigota. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina están
indicadas para niños de 11 años y mayores y la pravastatina, para niños de ocho años y mayores.

Estatinas en combinación con otros fármacos Hipolipemiantes: Los estatínicos en combinación con
las resinas que ligan ácidos biliares como son colestiramina y colestipol permiten disminuciones
en el nivel de LDL-C, 20 a 30% mayores que las que se logran con los estatínicos solos. Datos
preliminares indican que el clorhidrato de colesevelam + estatínico disminuye el nivel de LDL-C, 8
a 16% más que los estatínicos solos.
La combinación de un fibrato (clofibrato, gemfibrozilo o fenofibrato) con un estatínico es
particularmente útil en personas con hipertrigliceridemia y niveles altos de LDL-C.

16
RESINAS o SECUESTRADORES DE ACIDOS BILIARES

Colestiramina y Colestipol son algunos de los hipolipemiantes más antiguos y probablemente los
más inocuos, porque no son absorbidos en el intestino.
Las resinas son recomendables también para sujetos de 11 a 20 años de vida.
Las resinas muy a menudo se utilizan como segundos fármacos si con los primeros (estatinas) no
disminuye en grado suficiente la cantidad de LDL-C. Si se utilizan junto con un estatínico, la
colestiramina y el colestipol por lo común se administran en dosis submáximas.
Las dosis máximas disminuyen el nivel de LDL-C incluso 25%, pero se acompañan de efectos
inaceptables en vías gastrointestinales (timpanismo y estreñimiento).

Colesevelam es un nuevo secuestrante de ácidos biliares que se prepara en la forma de un gel

anhidro y se ingiere en forma de tableta o polvo que se mezcla con agua hasta la forma final de
suspensión ingerible; disminuye 18% el nivel de LDL-C en dosis máximas; no se ha estudiado en
niños o mujeres embarazadas su inocuidad y eficacia.

Mecanismo de acción: Los secuestradores de ácidos biliares tienen carga muy positiva y se ligan a
los ácidos biliares con carga negativa. Ante su gran tamaño molecular las resinas no se absorben y
por las heces se secretan los ácidos biliares ligados. Más de 95% de los ácidos biliares normalmente
son reabsorbidos, razón por la cual la interrupción de tal proceso agota su fondo común y se
intensifica su síntesis por el hígado. Como consecuencia, disminuye el contenido del colesterol
hepático y ello estimula la producción de receptores de LDL, efecto semejante al de los estatínicos.
El aumento de los receptores de LDL del hígado incrementa la eliminación de los mismos y aminora
las concentraciones de LDL-C, pero tal efecto es superado parcialmente por la mayor síntesis de
colesterol, causada por el incremento en la cantidad de reductasa de HMG-CoA. La inhibición de la
actividad de reductasa por un estatínico hace que aumente sustancialmente la eficacia de las
resinas.

En estos pacientes la administración de secuestradores de ácidos biliares puede ocasionar aumento

notable de triglicéridos (por ese motivo es que están contraindicados en hipertrigliceridemia).

Efectos en las concentraciones de lipoproteínas: La disminución del LDL-C por acción de las resinas
depende de la dosis.
Dosis de 8 a 12 g de colesteramina o de 10 a 15 g de colestipol se acompañan de disminuciones de
12 a 18% en LDL-C.
Las dosis máximas (24 g de colesteramina y 30 g de colestipol) pueden disminuir incluso 25% la
cantidad de LDL-C, pero causarán efectos adversos en vías gastrointestinales y casi no son
tolerados por muchos enfermos.
Bastan una o dos semanas para alcanzan la reducción máxima de LDL-C con una dosis particular de
resina.
En individuos con cifras normales de triglicéridos éstos pueden aumentar de manera transitoria y
después volver a la cifra inicial.
Las concentraciones de HDL-C aumentan 4 a 5%.
La combinación de estatínicos y resinas o de niacina y resinas disminuye incluso 40 a 60% el nivel de
LDL-C.
El colesevelam en dosis de 3 a 3.75 g disminuye 9 a 19% la cantidad de LDL-C.

17
 Efectos secundarios e interacciones farmacológicas: son inocuas, ya que no se absorben a nivel
general.
Se les administra en la forma de cloruros (sales), y por ello se han señalado casos raros de acidosis
hiperclorémica.
La hipertrigliceridemia intensa constituye una contraindicación para utilizar la colestiramina y el
colestipol, porque dichas resinas incrementan las concentraciones de triglicéridos.
La colestiramina y el colestipol se distribuyen en la forma de polvo que debe mezclarse con agua, y
así se obtiene una papilla espesa. El colestipol se distribuye en comprimidos que disminuyen la
molestia de la granulosidad, pero no los síntomas de vías gastrointestinales. El colesevelam se
expende en la forma de una cápsula dura que absorbe agua y se forma así un material gelatinoso
blando que supuestamente lleva al mínimo la posibilidad de irritación de vías gastrointestinales.

Las personas que ingieren colestiramina y colestipol se quejan de timpanismo y dispepsia, molestias
que pueden disminuir sustancialmente si se hace una suspensión en líquido varias horas antes de
ingerirlos (p. ej., las dosis que se usarán en las noches se pueden mezclar en la mañana y refrigerar,
y hacer la situación inversa).
Puede surgir estreñimiento, aunque a veces se evita por la ingesta diaria de cantidades adecuadas
de agua.
Existe menor posibilidad de que el colesevelam ocasione dispepsia, timpanismo y estreñimiento,
que se observan en individuos que reciben colestiramina o colestipol.
La colestiramina y el colestipol se ligan e interfieren en la absorción de muchos fármacos, como
tiazidas del tipo de la furosemida; propanolol, l-tirosina, digoxina, warfarina, y algunos de los
estatínicos. El efecto de los dos fármacos mencionados en la absorción de muchos medicamentos
no se ha estudiado y por esta razón es prudente administrar todos ellos 1 h antes o 3 a 4 h después
de una dosis de colestiramina o colestipol.
Al parecer el colesevelam no interfiere en la absorción de vitaminas liposolubles o de fármacos
como digoxina, lovastatina, warfarina, metoprolol, quinidina y ácido valproico. La concentración
máxima y el AUC del verapamilo de liberación sostenida disminuyen 31 y 11%, respectivamente, si
junto con dicho fármaco se administra colesevelam y el efecto de este último en la absorción de
otros medicamentos no ha sido estudiado, pero es prudente recomendar a los pacientes que
reciban los demás fármacos 1 h antes o 3 a 4 h después de administrar una dosis de colesevelam.

Presentaciones y usos: Se puede obtener la resina de colestiramina a granel (con cucharitas que
miden dosis de 4 g) o en sobres individuales de 4 g. Se le agregan saborizadores para mejorar su
sabor. Los preparados “dietéticos” contienen edulcorantes artificiales y no sacarosa. Se puede
obtener clorhidrato de colestipol a granel, en sobres individuales con 5 g de colestipol o en tabletas
de 1 g. Es importante, no ingerir las resinas secas. Las formas en polvo de colestiramina (4 g/dosis)
y de colestipol (5 g/dosis) se mezclan con líquido (agua o jugo de frutas) y su consistencia es
semilíquida o se mezclan con hielo triturado en una licuadora. En circunstancias óptimas habrá que
tomar antes del desayuno y antes de la cena resinas y comenzar con una cuchara medidora o un
sobre dos veces al día para aumentar la dosis después de algunas semanas, según se necesite y
tolere. Los pacientes no deben tomar más de dos dosis (cuchara medidora o sobre) dos veces al día.
El clorhidrato de colesevelam se distribuye en una tableta sólida que contiene 0.625 g de
colesevelam y en polvo en sobres de 3.75 o 1.875 g. La dosis inicial es de tres tabletas dos veces al
día, con los alimentos, o seis tabletas con una comida. Las tabletas deberán mezclarse con líquido.
La dosis máxima diaria es de siete tabletas (4.375 g). El polvo de los sobres se suspende en primer
lugar en 125 o 250 ml de agua que la persona ingerirá con la comida. La frecuencia de administración

18
del polvo en sobres que contiene 3.75 g es de una vez al día y si contiene 1.875 g es de dos veces al
día.

DERIVADOS DE ÁCIDO FÍBRICO

Clofibrato se convirtió en el hipolipidémico recetado con mayor frecuencia. Sin embargo, su uso
disminuyó extraordinariamente después de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) notificó
que a pesar de que clofibrato disminuía 9% las concentraciones de colesterol, no aminoraba la
frecuencia de problemas cardiovasculares letales, aunque disminuía el número de infartos no
letales.

Mecanismo de acción: A pesar de que se han realizado estudios extensos en seres humanos, no se
conocen en detalle los mecanismos por los que los fibratos disminuyen la lipoproteína o aumentan
la HDL.
Investigaciones recientes sugieren que muchos de los efectos de estos compuestos en los lípidos
sanguíneos son mediados por su interacción con receptores activados por el proliferador de
peroxisoma (PPAR), que regula la transcripción génica.
Se han identificado tres isotipos de PPAR (α, β y γ). Los fibratos se ligan a PPARα expresado
predominantemente en el hígado, tejido adiposo pardo, y en menor magnitud en riñones, corazón
y músculo de fibra estriada.
Los fibratos disminuyen los triglicéridos por estimulación de la oxidación de ácidos grasos
mediada por PPARα, mayor síntesis de LPL y menor expresión de apoC-III.
El incremento de LPL estimularía la eliminación de lipoproteínas con abundantes triglicéridos. La
disminución de la producción de apoC-III por el hígado, que actúa como inhibidor del procesamiento
lipolítico y de la eliminación mediada por el receptor, estimularía la eliminación de VLDL. Los
incrementos de HDL-C mediados por fibrato dependen de estimulación de la expresión de apoA-I y
apoA-II por parte de PPARα, lo cual hace que aumenten las concentraciones de HDL. Para esta
última función de incremento es más eficaz el fenofibrato que el gemfibrozilo.
La LDL aumenta en muchos enfermos tratados con gemfibrozilo, en particular los que tienen
hipertrigliceridemia.
Disminuyen la concentración plasmática de partículas LDL pequeñas, densas, de más fácil
oxidación.
El gemfibrozilo inhibe la captación de estatínicos por OATP1B1 del hígado.

Efectos en las concentraciones de lipoproteínas:

Difieren ampliamente; dependen del perfil inicial de lipoproteína, de la presencia o ausencia de una
hiperlipoproteinemia genética, de las influencias ambientales coexistentes y del fibrato específico
utilizado.
Los que tienen hiperlipoproteinemia de tipo III. Disminución impresionante en los triglicéridos y
colesterol altos y pueden mostrar regresión completa los xantomas tuberoeruptivos y palmares.
También mejoran la angina y la claudicación intermitente.
En individuos con hipertrigliceridemia leve (triglicéridos en un nivel menor de 400 mg/100 ml), la
administración de fibrato disminuye las concentraciones de triglicéridos incluso 50% y aumenta
las concentraciones de HDL-C aproximadamente 15%; las cifras de LDL-C no cambian o inclusive
aumentan.
Los fármacos de la segunda generación como fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato disminuyen la
VLDL, en un grado semejante al que genera el gemfibrozilo, pero también hay mayor posibilidad de

19
que disminuyan 15 a 20% las cantidades de LDL. En personas con hipertrigliceridemia más notable
(p. ej., 400 a 1 000 mg/100 ml), se observa una disminución similar en los triglicéridos
pero a menudo surgen incrementos de 10 a 30% en LDL.
Los sujetos normotrigliceridémicos con hipercolesterolemia familiar heterocigota por lo común
presentan pocos cambios en la cantidad de LDL con el gemfibrozilo; con los demás fármacos a base
de ácido fíbrico en algunos pacientes puede haber disminuciones incluso de 20%. Por lo común son
los fármacos más indicados para tratar hipertrigliceridemia grave y el síndrome de
quilomicronemia.
El tratamiento primario incluye eliminar el alcohol y la mayor cantidad de grasa en la alimentación,
como sea posible, pero los fibratos son útiles porque intensifican la eliminación de triglicéridos y
disminuyen la síntesis de tales sustancias por el hígado.
En individuos con el síndrome de quilomicronemia, la administración de fibratos como terapia de
mantenimiento y una dieta con poca grasa hacen que los triglicéridos queden por debajo de 1000
mg/100 ml y así evitan los episodios de pancreatitis.
Máximo beneficio en los sujetos con los mayores niveles de VLDL, o combinación de VLDL y LDL y
los que tuvieron las menores concentraciones de HDL-C (menos de 35 mg/100 ml).
El gemfibrozilo puedo haber afectado los resultados al influir en la función plaquetaria, la síntesis
de factores de coagulación o el tamaño de LDL. Las cifras de HDL-C aumentaron 6%, lo cual pudo
haber contribuido a los resultados favorables.

Absorción, destino y eliminación: Absorbidos de manera rápida y eficiente (>90%), si se

administran con una comida, pero su absorción es menos eficiente si se ingieren con el estómago
vacío.
1 a 4 h se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas.
>95% de los medicamentos mencionados en el plasma están unidos a proteína, casi
exclusivamente a albúmina.
La semivida difiere en grado significativo y varía de 1.1 h (gemfibrozilo) a 20 h (fenofibrato).
Se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo y las concentraciones presentes en hígado, riñones
e intestinos rebasan el nivel plasmático.
El gemfibrozilo cruza la placenta.
Excretados preferentemente en la forma de conjugados con Glucurónido; 60 a 90% de la dosis
ingerida es excretada por la orina y cantidades menores aparecen en las heces. Excreción
disminuye en la insuficiencia renal, aunque no hay tanta disminución de la excreción de
gemfibrozilo en la insuficiencia renal, en comparación con la de otros fibratos. Fibratos está
contraindicado en sujetos con insuficiencia renal.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas: En 5 a 10% de los pacientes pueden surgir

efectos adversos. Incluso en 5% de los pacientes se advierten efectos secundarios en vías
gastrointestinales. Otros efectos adversos son señalados pocas veces e incluyen erupción, urticaria,
pérdida capilar, mialgias, fatiga, cefalea, impotencia y anemia. Se han señalado incrementos
pequeños de las transaminasas del hígado y fosfatasa alcalina. En ocasiones surge un síndrome de
miopatía en individuos que reciben clofibrato, gemfibrozilo o fenofibrato y a veces se observa
incluso en 5% de los pacientes tratados con una combinación de gemfibrozilo y dosis mayores de
estatínicos. Es importante vigilarlos a intervalos de tres meses por medio de la anamnesis cuidadosa
y la cuantificación de los valores de CK. La insuficiencia renal constituye una contraindicación
relativa para el uso de fármacos derivados del ácido fíbrico, como lo es la disfunción hepática. Es
mejor no usar la combinación de estatínicos y fibrato en sujetos con deterioro de la función renal.

20
Habrá que recurrir con cautela al gemfibrozilo y disminuir su dosis para tratar la hiperlipidemia de
la insuficiencia renal. Es importante no usar fibratos en niños o embarazadas.

Usos terapéuticos: Se dispone de clofibrato para administración oral, y la dosis usual es de 2 g/día
en fracciones. Se usa poco, pero puede ser útil en personas que no toleran el gemfibrozilo ni el
fenofibrato.
El gemfibrozilo por lo común se administra en una dosis de 600 mg ingerida dos veces al día, 30
min antes del desayuno y de la cena.
Los fibratos son los fármacos más indicados para tratar a sujetos hiperlipidémicos con
hiperlipoproteinemia de tipo III y también a personas con hipertrigliceridemia intensa (más de 1
000 mg de triglicéridos/100 ml), en peligro de padecer pancreatitis.
Papel importante en sujetos con niveles altos de triglicéridos y bajos de HDL-C, vinculados con el
síndrome metabólico o diabetes mellitus tipo 2.
Cuando se utilizan en los pacientes mencionados hay que cuantificar en forma seriada las LDL, y si
aumentan, se necesita a veces agregar una dosis pequeña de un estatínico. Hoy muchos expertos
en primer lugar añaden un estatínico y después un fibrato, con base en el beneficio publicado de
administrar el gemfibrozilo. Sin embargo, en estudios de puntos finales no se han evaluado las
combinaciones de estatínicos y fibrato. Si se usa la combinación anterior es importante vigilar con
gran cuidado al enfermo en busca de miopatía.

EZETIMIBE E INHIBICIÓN DE LA CAPTACIÓN DE COLESTEROL DE LOS ALIMENTOS

Fue el primer compuesto para disminuir las concentraciones de LDL-C y colesterol total, que inhibe
la absorción de colesterol por parte de los enterocitos del intestino delgado.

Mecanismos de acción: Inhibe la captación de colesterol en los intestinos por parte de enterocitos
yeyunales, al inhibir la proteína de transporte NPC1L1.
No modifica la absorción de triglicéridos en los intestinos.

Combinación de ezetimibe y estatínicos: Los dos fármacos en combinación, evitan la mayor síntesis
de colesterol inducida por ezetimibe y el incremento de la absorción de dicho compuesto inducida
por los estatínicos. La combinación permite la disminución aditiva de la cantidad de LDL-C
independientemente del estatínico utilizado.

Absorción, destino y eliminación: Altamente hidroinsoluble y es imposible hacer con él estudios

de su biodisponibilidad. Una vez ingerido es glucuronizado en el epitelio intestinal y absorbido,
para después penetrar en la recirculación enterohepática.
Los estudios farmacocinéticos indican que, en promedio, 70% de él se excreta en las heces y en
promedio, 10% en la orina (como conjugado con Glucurónido). Los secuestradores de ácidos
biliares inhiben la absorción del ezetimibe y es mejor no administrar los dos fármacos juntos. Por
lo demás, no se han señalado interacciones farmacológicas significativas.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas: Reacciones alérgicas graves

Tampoco se ha definido la inocuidad de dicho fármaco durante el embarazo.
Combinación de productos que contienen ezetimibe y un estatínico no deben utilizarse en mujeres
en edad de procreación, si no emplean anticonceptivos.

21
Usos terapéuticos: Se distribuye en tabletas de 10 mg que deben ingerirse en cualquier momento
del día, con alimentos o sin ellos. Pueden ingerirse con otros medicamentos que no sean
secuestradores de ácidos biliares, porque éstos inhiben su absorción.

22