BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN

SEDE CENTRO – TURNO NOCHE

DOCENTE: LIC. JENNY VERA CASPARY

Diabetes Mellitus
Revisión bibliográfica

Dr. Alejandro Dijkstra

(Prof Adjunto a cargo de Bioquímica Médica y de la Nutrición)
CATEDRA DE BIOQUIMICA MÉDICA, FACULTAD DE MEDICINA, USAL

2020

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Índice

Definición
Clasificación
Diagnóstico
Categorías de riesgo elevado para el desarrollo de DM
Cribado de DM en pacientes asintomáticos
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes mellitus tipo 2
Complicaciones metabólicas agudas
Complicaciones crónicas microvasculares de la DM
Complicaciones crónicas macrovasculares de la DM
Complicaciones crónicas microangiopáticas: aspectos moleculares
1. Glicosilación no enzimática de las proteínas
2. Aumento de la actividad de la aldosa reductasa
3. Aumento del DAG y de la PKC
4. Aumento del estrés oxidativo
Complicaciones crónicas macroangiopáticas: aspectos moleculares
1. Dislipemia
2. Hipertensión arterial
3. Alteraciones de la coagulación y de las plaquetas
4. Inflamación
Disfunción mitocondrial y DM
Repercusión clínica de la DM
Tratamiento
Objetivos de control glucémico y del perfil lipídico
Otros tipos específicos de DM
Diabetes gestacional
LADA

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Definición
Trastorno metabólico de etiología múltiple, caracterizada por hiperglucemia crónica, debido a
alteraciones del metabolismo de los glúcidos, grasas y proteínas, por defectos en la secreción de insulina,
acción de la hormona o de ambos (OMS 1999).
La diabetes mellitus según definición de la ADA 2010 (American Diabetes Association) es un grupo de
enfermedades metabólicas cuyo nexo en común es la hiperglucemia secundaria a un déficit de la
secreción de insulina, a un defecto de su actividad metabólica, o a ambos.

Clasificación
La diabetes mellitus (DM) puede ser clasificada según ADA 2019 en las siguientes categorías:
• Diabetes tipo 1 (debida a destrucción autoinmune de la célula beta que conduce a una deficiencia
absoluta de insulina)
• Diabetes tipo 2 (debida a una pérdida progresiva de la secreción de la célula beta sobre la base de
una insulinorresistencia)
• Diabetes mellitus gestacional (GDM) DM diagnosticada durante el embarazo
• Tipos específicos de diabetes debidos a otras causas

Diagnóstico
Por definición se considera diabético a aquella persona que cumpla con alguno de los requisitos que
exponemos a continuación:
• Hemoglobina glicosilada ≥ 6.5% (el test debe realizarse en un laboratorio que use un método
certificado y estandarizado)
• Glucemia plasmática en ayunas (por lo menos 8 horas) ≥ 126mg/dl
• Glucemia plasmática a las 2 horas después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa
(PTOG) con 75g de glucosa ≥ 200mg/dl
• Glucemia plasmática ≥ 200mg/dl en pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia o
crisis de hiperglucemia.

Una cifra diagnóstica de DM con cualquiera de los test (salvo si hay síntomas de hiperglucemia o
hiperglucemia severa) ha de confirmarse mediante una segunda determinación preferentemente con el
mismo test.
En ocasiones se dispone de resultados de dos test diferentes de un mismo paciente, si los resultados de
ambos test están por encima del punto de corte, se establece el diagnóstico de DM, si son
discordantes, se debe repetir el que esté por encima del punto de corte para poder confirmar el
diagnóstico.
Si esta segunda determinación estuviera por debajo del punto de corte de diagnóstico, se
recomienda seguimiento del paciente y repetir la prueba en 3-6 meses.
En determinadas circunstancias, como en los casos donde la vida media de los eritrocitos pueda
prolongarse (déficit de B12, déficit de hierro, gestación, pacientes esplenectomizados) o en la ingesta
crónica de alcohol (con formación de acetaldehído), o en pacientes que reciben eritropoyetina, o en
pacientes con insuficiencia renal crónica, o que reciben opiáceos, la HbA1C puede estar falsamente
elevada.

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En pacientes en los cuales por cualquier condición esté acortada la supervivencia de los eritrocitos
o disminuya su vida media (hemólisis, hemoglobinopatías, esferocitosis hereditaria, presencia de
metahemoglobina, esplenomegalia, tratamiento con retrovirales), o con altas dosis de vitamina C o E, los
niveles de HbA1c pueden dar falsos resultados disminuidos.
En todos estos casos el diagnóstico debe hacerse sólo con criterios de glucemia.
La HbA1c se ve afectada por la raza ya que los afroamericanos, los indios americanos, hispanos y
asiáticos tienen aproximadamente valores 0.4% más altos que los caucásicos, para igual valor de
glucemia.

La HbA1c también se ve afectada por la edad aumentando 0.1% por década, por lo que NO SE
RECOMIENDA SU USO EN niños, adolescentes, adultos jóvenes, embarazadas, pacientes en los cuales
los síntomas daten de menos de 3 meses, pacientes severamente enfermos, pacientes que reciban
medicamentos que aumenten rápidamente la glucemia (corticoides), pancreatitis aguda, diabetes
gestacional y en DM tipo1.

Categorías de riesgo elevado para el desarrollo de DM

Desde 1997 se identifican dos grupos de población en los que los niveles de glucemia no cumplen criterios
de DM, pero tampoco pueden ser considerados normales.
Se trata de individuos con glucemia basal alterada (GBA) o con intolerancia a la glucosa (ITG) y
para ambos se usa el término prediabetes, en referencia al alto riesgo de desarrollo de DM en el futuro.
En el 2003 el Comité de Expertos de la ADA descendió el punto de corte para GBA a 100mg/dl, si bien la
OMS y otras organizaciones siguen considerándolo en 110mg/dl.
Las categorías de riesgo elevado para el desarrollo de DM son:
• Glucemia basal alterada: glucemia plasmática en ayunas 100-125mg/dl
• Intolerancia a la glucosa: glucemia plasmática tras tolerancia oral a la glucosa 140-199mg/dl
• Hemoglobina glicosilada: 5.7-6.4% (las ventajas que presenta la determinación de A1c frente a la
de glucosa en ayunas son varias: mejor conservación de la muestra, menor variación intraindividuo
e interindividual, se puede obtener en cualquier momento del día y no requiere ayuno previo del
paciente).
Estudios prospectivos hechos con 44203 pacientes en los que se estudió los niveles de A1c,
demostraron progresión hacia diabetes en aquellos pacientes que tenían A1c de 5.5-6.0 % a los
5 años entre el 9-25%, mientras que los que poseen valores entre 6.0-6.5% de A1c desarrollarán
diabetes a los 5 años entre el 20-50%. De ahí la importancia de considerar tomar estrategias
efectivas en los pacientes con prediabetes para evitar su evolución hacia la diabetes.

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Cribado de DM en pacientes asintomáticos
El cribado debe realizarse en sujetos asintomáticos de cualquier edad, con índice de masa corporal
(IMC) ≥ 25 kg/m2 y con uno o más factores de riesgo asociados para el desarrollo de DM:

• Sedentarismo
• Familiar de primer grado con DM
• Etnia de alto riego de DM como afroamericanos, latinos, indios americanos, etc.
• Diabetes gestacional o macrosomía fetal
• Hipertensión arterial (≥140/90 o en tratamiento)
• HDL <35mg/dl o TAG >250mg/dl
• Síndrome de ovario poliquístico
• GBA, ITG o HaA1c ≥5.7%
• Patologías asociados a insulinorresistencia (acantosis nigricans, obesidad grave)
• Historia de enfermedad cardiovascular (ECV)

En ausencia de los criterios anteriores, el cribado debe comenzar a los 45 años.

Si el resultado es normal, se repetirá al menos cada 3 años, considerando una frecuencia mayor según
el resultado inicial (por ejemplo, en aquellos con prediabetes debe repetirse anualmente).

DM tipo 1
Se define como un déficit absoluto de la secreción de insulina, suele comenzar antes de los 40 años
de edad (aunque puede presentarse a cualquier edad), siendo el pico máximo de la incidencia a los 14
años, representa del 5-10% del total de las DM. Aunque la DM tipo1 es una enfermedad poligénica, los
genes de la región HLA, y en especial los genes HLA clase II son los principales factores de
susceptibilidad genética frente a la enfermedad, particularmente DR3-DQ2 y DR4-DQ8.
Hay factores ambientales que juegan un importante rol en la patogénesis de de la DM tipo 1, como son
algunos virus (rubeola, coxsackie B, enterovirus, papera, rotavirus, citomegalovirus) que podrían activar la
inmunidad innata o podría ser por mimetismo molecular; es controvertido la importancia de la dieta, en
algunos estudios encuentran asociación con la introducción precoz de la leche de vaca en la alimentación
infantil (la responsable sería la albúmina en especial el fragmento 152-167 llamado ABBOS que se
asemejaría a una proteína en la célula beta), otros factores dietarios que pueden influir son la
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incorporación precoz de cereales, la ingesta de agua con nitratos, inadecuada ingesta de omega 3 y la
deficiencia de vitamina D. La microbiota intestinal (trillones de bacterias que habitan el TGI) están
también implicadas en la patogénesis de la DM tipo1 (reducción en la relación Firmicutes/Bacterioidetes).
Con respecto a factores inmunológicos, se ha encontrado que los pacientes con DM tipo1 presentan
alteraciones cuantitativas y cualitativas en los LT reg (implicados en los mecanismos de tolerancia). Los
altos niveles de citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF α, INF γ (interferón gama), activan la cascada de
las caspasas conduciendo a la apoptosis de la célula beta.

Existen dos subtipos de DM tipo 1 que difieren en su etiología, forma de presentación y frecuencia:
• DM tipo1a inmunomediada: es la más frecuente de las DM tipo1 (95%), la destrucción de la célula
beta es mediada inmunológicamente de forma que aparecen marcadores serológicos
detectables; en el 80-90% de los pacientes uno o más autoanticuerpos están presentes al
diagnóstico: anticuerpos anti células del islote (ICAs), anticuerpos anti insulina (IAs), anticuerpos
anti ácido glutámico decarboxilasa (GAD65), anticuerpos anti fosfatasas de tirosina (IA-2 y IA-2β) y
anticuerpos anti transportador de Zn (ZNT8). La ausencia de los anticuerpos en un 10-15% de los
pacientes no descarta el diagnóstico de la enfermedad.

GADA: son los anticuerpos más precoces, pueden aparecer hasta 10 años antes de manifestarse la
enfermedad, se encuentran en 6-17% de los familiares, y en el 70-80% de los pacientes al momento del
debut, tarde en decaer en el tiempo.
ICA: en 70-90% de los pacientes, en 3-7% de los familiares, marcador precoz, aparecen varios años antes,
pero que decaen una vez instalada la enfermedad.
IA: se usan para monitoreo de terapia sustitutiva
Tirosín fosfatasa IA-2: se encuentran en el 40-75% de los pacientes y en 4.4-7% de familiares.
ZnT8: sus valores declinan rápidamente tras el comienzo de la enfermedad.
A mayor número de autoanticuerpos presentes, mayor es el riesgo de desarrollar DM tipo1, por
ejemplo tener más de 2 auto anticuerpos implica un riesgo de desarrollar diabetes en los próximos 10 años
del 70% de los casos, y del 84% en los próximos 15 años.

• DM tipo1b idiopática: en ella no existe evidencia de autoinmunidad y la etiología real de la

enfermedad no se conoce; es heredable, pero no está asociada al sistema HLA. Hay
insulinopenia permanente con tendencia a la cetoacidosis episódica. Aparece fundamentalmente
en zonas africanas y asiáticas; es poco frecuente y representa el 5% de las DM tipo1.

En la DM tipo1 la velocidad de destrucción de la célula beta es variable, siendo más rápida en niños en
los cuales la primera manifestación de la enfermedad puede ser la cetoacidosis, la presentación puede ser
lenta en adultos.

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Tras un período pre clínico de duración variable, en el que el paciente permanece asintomático, cuando la
masa de células beta llega a un valor crítico (aproximadamente de 80-90% de las mismas destruidas),
el paciente presenta la sintomatología clásica.
Se puede presentar en forma abrupta con poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso, otros pueden
tener una modesta hiperglucemia y ante una infección u otra causa de estrés desarrollar una severa
hiperglucemia con o sin cetoacidosis.
Estos pacientes dependen de insulina exógena para preservar la vida.
Los pacientes con DM tipo1 son propensos a desarrollar otras enfermedades autoinmunes como
tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de graves, enfermedad de Addison, enfermedad celíaca, hepatitis
autoinmune, vitiligo, miastenia gravis y anemia perniciosa.

DM tipo2
Este tipo de DM representa el 90-95% de todos los pacientes con DM, con predominio en etnias no
caucásicas, existe una asociación de deficiente secreción de insulina con una resistencia a la
acción de la misma, aparece fundamentalmente después de los 30 años, se asocia en un 80% de los
casos a obesidad, si bien puede presentarse en sujetos no obesos, especialmente en aquellos con un
porcentaje aumentado de grasa abdominal.

Comparado con una persona con IMC normal, el riesgo de DM tipo 2 aumenta de 2-8 veces con un IMC
mayor a 25, 10-40 veces con un IMC mayor a 30 y mayor a 40 veces con un IMC mayor a 35,
dependiendo de la edad, género, etnia, duración y distribución de la adiposidad.
Según un informe de la ADA, la DM podría afectar al 7% de la población general en EEUU y hasta al 10%
de los mayores de 65 años.
En la DM se cumple también, como en la hipertensión arterial, la “regla de las mitades”, de forma
que, de 100 diabéticos, la mitad lo ignoraría, de los conscientes de su problema la mitad de ellos recibiría
algún tipo de tratamiento y, entre éstos, sólo la mitad estaría correctamente controlada.
Si bien tienen niveles aparentemente normales o elevados de insulina, los niveles elevados de glucosa
demuestran que los valores de la misma, deberían ser mayores y que por lo tanto la deficiente secreción
de insulina es insuficiente para compensar la resistencia a la insulina.
El riesgo de desarrollar DM tipo 2 se incrementa con la edad, la obesidad, el sedentarismo, se asocia
además con una fuerte predisposición genética, más que la DM tipo1, es poligénica y multifactorial, sin
embargo la genética de la DM tipo2 es poco entendida.

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La influencia de factores ambientales en la patogenia de la DM2 viene apoyada por determinadas
circunstancias.
Existe diferente prevalencia de diabetes en la misma etnia ante situaciones diferentes. El sedentarismo y
la sobreingesta (con la consiguiente obesidad), propios de la vida "occidentalizada" de la actual
civilización han hecho aumentar la prevalencia de diabetes, en razas tales como los indios Pima (Arizona)
o los indígenas Nauru (Micronesia), al cambiar su hábitat habitual.
Esto se correspondería con la teoría del "GENOTIPO AHORRADOR", que ha protegido durante siglos al
individuo frente a situaciones de hambre, y que en épocas de abundancia se vuelve deletéreo y propicia al
desarrollo de obesidad, diabetes y complicaciones ateroscleróticas.
De manera paralela, en la actualidad, otros autores han esbozado la teoría del "FENOTIPO
AHORRADOR", según la cuál aquellos individuos que en el momento del nacimiento presentan bajo peso,
es fácil que en la edad adulta (ante el aporte externo excesivo de nutrientes) desarrollen más fácilmente
las complicaciones clínicas antes citadas, al fracasar la secreción de insulina o disminuir su actividad que
ya estaban inicialmente deterioradas por la malnutrición fetal.
La participación de variaciones de la dieta en el desarrollo de la DM2 se deriva de diversos estudios
epidemiológicos.
Dentro de los factores dietéticos que se ha considerado que podría favorecer la diabetogénesis estarían
el aporte calórico elevado, el aumento del contenido graso de la dieta, la disminución del aporte de fibra
vegetal y, de manera mucho menos evidente, el déficit de determinados micronutrientes (Cromo, Zinc).
La obesidad, condicionada por la sobreingesta y el sedentarismo es, sin lugar a dudas, el factor
más importante a tener en cuenta.
El papel diabetógeno de la obesidad, se relaciona además de con el grado de la misma (incremento de
IMC), con la ganancia de peso experimentada en la vida adulta y especialmente con la distribución
corporal de la grasa.
En este sentido, la obesidad central o abdominal (androide) presenta un mayor riesgo para el
desarrollo de diabetes y complicaciones vasculares ateroscleróticas que la obesidad glúteo-femoral
(ginoide).
El referido riesgo va a ser paralelo al aumento de la circunferencia abdominal y al índice cintura-cadera
(ICC).
En el contexto de la obesidad abdominal es fundamentalmente el depósito graso visceral o peritoneal
(fácilmente valorable con TAC o RNM y bastante correlacionable con el índice cintura cadera (ICC) el que
condiciona fundamentalmente las complicaciones clínico-metabólicas antes enunciadas.
La obesidad abdominal viene condicionada por factores genéticos y ambientales (ingesta, inactividad
física, estrés, tabaco, alcohol, etc.), a través de determinados mecanismos neuroendocrinos. Su acción
diabetógena puede ejercerse por diversas vías.
El tejido adiposo visceral es metabólicamente muy activo, propiciando un incremento de la
liberación de ácidos grasos libres (AGL) así como de la producción de TNF-alfa, que favorece la
resistencia insulínica al interferir con la actividad tirosina-kinasa de su receptor.
Los AGL y el TNF alfa incrementan la fosforilación de residuos serina en IRS-1, al activar una serie
de kinasas intracelulares (JNK, IKK, PKCƟ), generando alteración en el mecanismo de transducción de la
señalización por insulina.
El incremento de los niveles plasmáticos de AGL genera además, diferentes repercusiones: a nivel
hepático (incremento de gluconeogénesis y glucogenolisis), muscular (disminución consumo de glucosa) y
pancreático (disminución secreción insulina), todas ellas conducentes a perturbar el metabolismo
hidrocarbonado.
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Además los AGL gatillan un proceso inflamatorio generando resistencia a la insulina, al menos por 3
mecanismos: activación del estrés en el RE, activación del receptor Toll-like 4 (TLR4), activación de la
PKCε, PKCƟ, PKCδ.
Con respecto a la función endotelial también se ve alterada, aumentando su producción de endotelina y
disminuyendo la producción de NO, lo que favorece la vasoconstricción.
En el metabolismo lipídico se produce un aumento en la lipólisis, con incremento posterior en la
formación de VLDL y LDL pequeñas y densas.
En el diagnóstico precoz de la DM tipo2 se enfatiza la necesidad de valorar la PTOG, ya que la
hiperglucemia postprandial suele proceder generalmente a la hiperglucemia en ayunas.

La DM tipo2 puede manifestarse con sintomatología clásica (poliuria, polifagia, polidipsia) o bien de
manera inespecífica o asintomática, es rara la presencia de cetoacidosis a excepción de situaciones de
severo estrés.
Un nuevo modelo centrado en la célula beta reconoce que hay 11 factores que llevan a la
hiperglucemia en la DM:
1. Menor funcionalidad y menor masa de la célula beta
2. Disminución del efecto incretina
3. Defecto en la célula alfa por lo cual hay mayor secreción de glucagon
4. Aumento en la lipólisis del tejido adiposo
5. Disminución en la captación de glucosa en el músculo
6. Aumento en la producción hepática de glucosa
7. Aumento del tono simpático y aumento del apetito
8. Microbiota anormal, posible disminución de GLP-1
9. Desregulación del sistema inmune, estado inflamatorio de bajo grado en individuo con
predisposición genética
10. Aumento en el vaciamiento gástrico y en la absorción de la glucosa intestinal de glucosa por
disminución de la secreción de amilina
11. Aumento de SGLT 2 en riñón

Epigenética y DM tipo 2
Ante la evidencia del papel que juegan los factores ambientales en el desarrollo de la obesidad y de la DM
tipo 2, en los últimos años se está investigando la importancia de los procesos epigenéticos. La
epigenética se define como aquellas modificaciones heredables de la expresión de los genes que no se
encuentran directamente determinadas por la secuencia del ADN.
Muchas modificaciones epigenéticas parecen estar influenciadas por factores ambientales permitiendo una
mejor adaptación al medio.
Los principales mecanismos epigenéticos que regulan la expresión de los genes son: a) la metilación del
ADN en citosinas seguidas por guanina, estos dinucleótidos son abundantes en las regiones promotoras
de muchos genes y su hipermetilación suele acompañarse de una disminución de la expresión génica; b)

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modificaciones covalentes en aminoácidos terminales de las histonas, incluyendo entre otras acetilación,
metilación; fosforilación, ribosilación, glicosilación c) cambios en el micro-RNA (los micro-RNA son
pequeños ARN, no codificantes de proteínas, que impiden la expresión de un determinado gen, esto lo
logran bloqueando la traducción o mediante la degradación de ARN mensajeros específicos.
Un ejemplo de estos mecanismos se da en gen INS (responsable de producir insulina), al estar metilado,
se suprime la expresión y por consiguiente la insulina no se producirá.
Un hecho de extraordinaria importancia en relación con las marcas epigenéticas es que no son
permanentes. Así diversos factores ambientales, como el estrés, la dieta o el ejercicio físico y otros
relacionados con la obesidad, como la hiperglucemia, el estrés oxidativo, la hipoxia o la
inflamación, modulan los cambios epigenéticos y contribuyen a su plasticidad a lo largo de la vida.
Finalmente otros cambios originados por la actividad humana, como algunos metales pesados,
pesticidas y químicos ambientales, también parecen actuar a través de procesos epigenéticos.
La susceptibilidad a cambios en el epigenoma varía en las distintas etapas del ciclo vital, ya que
existen ventanas epigenéticas en las que existe mayor predisposición a los cambios; especialmente
sensibles son la época fetal y postnatal, aunque también la infancia y la adolescencia son etapas en las
que es más probable que se produzcan cambios epigenéticos de cierta magnitud.
Diversos estudios han comprobado que el estrés perinatal (el estrés materno, los bajos niveles de
cuidado infantil después del parto, malnutrición calórica, dieta baja en proteínas en el embarazo) está
implicado en la programación de la descendencia hacia el desarrollo de la obesidad y diabetes, por
ejemplo la desnutrición induce cambios epigenéticos en las vías hipotalámicas fetales que regulan
el metabolismo.

Complicaciones metabólicas agudas de la DM tipo2

Comprenden, principalmente, la presencia de dos cuadros clínicos fundamentales: coma diabético
hiperosmolar no cetósico (CDHNC) e hipoglucemias secundarias al tratamiento de la diabetes con
drogas insulinosecretagogas y/o insulina.
La cetoacidosis diabética no suele aparecer en el curso de la diabetes tipo 2, salvo en circunstancias de
acentuado estrés (cirugía, traumatismo, sepsis, infarto de miocardio), el beta hidroxibutirato está en una
proporción 5:1 al acetoacetato, cuando la acidosis se resuelve se oxida a acetoacetato (recordemos que el
beta hidroxibutirato no reacciona con nitro prusiato en las tiras reactivas para la detección de
cetonuria).

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Es preciso referirse por último a la posible presencia de situaciones de acidosis láctica, que surgen algo
más frecuentemente en la población diabética que en la no diabética.

Complicaciones crónicas microvasculares (afecta a los vasos de pequeño calibre) de DM

Al igual que en la diabetes tipo 1, pueden desarrollarse con la evolución del trastorno metabólico
manifestaciones específicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía.
La lesión dominante está en el endotelio, la íntima y la capa muscular media y el sello anatómico clásico
es el engrosamiento de las membranas basales capilares que posteriormente induce una angiopatía
oclusiva, hipoxia y daño tisular.

Retinopatía: está presente en el 21% de los pacientes con DM al momento del diagnóstico; a partir
aproximadamente de 5 años o más desde el comienzo de la hiperglucemia. Lo primero que sucede es la
muerte de los pericitos (generada por el aumento de sorbitol y de los AGE), posteriormente la pared
capilar, aumenta su permeabilidad, luego la pared capilar debilitada puede producir microhemorragias,
microaneurismas y microtrombos con la consiguiente oclusión capilar e isquemia, al sumarse esta última
con otros factores que reducen el flujo capilar, se producen microinfartos de retina, en esta etapa los
tejidos retinales tratan de defenderse de la isquemia mediante la producción del factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), que incrementa la permeabilidad capilar aún más. La retinopatía diabética es
una de las principales causas de ceguera entre la población adulta de 20-74 años.

Nefropatía: afecta al 18% de los pacientes con DM al momento del diagnóstico; aparece primero
microalbuminuria como manifestación precoz y luego proteinuria, finalmente la suma de matriz
mesangial aumentada, más el engrosamiento de la membrana basal glomerular (por aumento de
fibronectina, laminina y colágeno) genera una progresiva disminución del flujo plasmático renal y de la
filtración glomerular, que lleva al paciente a la insuficiencia renal crónica.

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Los factores intervinientes son: los AGE (el riñón tiene RAGE y que cuando se unen a los AGE se produce
liberación de citoquinas proinflamatorias, factores de transcripción, factores de crecimiento, generación de
ROS), el sorbitol (genera menor poder reductor y edema), los ROS (peroxidan lípidos de las membranas,
produciendo daño en células mesangiales y en células del endotelio glomerular), activación de PKC
(altera permeabilidad renal, fibrosis del tejido intersticial, engrosamiento de membrana basal, generación
de ROS), el sistema renina-angiotensina se encuentra activado por la proteinuria y los ROS (producción
de factores quimiotácticos, moléculas de adhesión, citoquinas fibrogénicas, desregulación del proceso
producción/degradación de matriz extracelular), factores de crecimiento como el TGF β (promueve la
acumulación de colágeno, fibronectina, laminina y glicosaminoglicanos de la matriz), interleuquinas
proinflamatorias: IL-1, IL-6, IL-18, TNF α.

Neuropatía: aparece en el 12% de los pacientes con DM al momento de su diagnóstico; se caracteriza

por una alteración a los umbrales térmicos y al dolor. Las lesiones endoteliales ocasionadas por los
AGE pueden afectar el flujo de sangre, conducir a un estado de hipoxia, estrés oxidativo y finalmente al
deterioro de la fibra nerviosa. También interviene el aumento de sorbitol, la formación de ROS, la
activación de la PKC, la producción de TGF β y de NFkB. La neuropatía diabética es la causa más común
de amputaciones no traumáticas.

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Complicaciones crónicas macrovasculares (afectación de las arterias de mediano y gran calibre) de
DM
En este caso la lesión central se sitúa de manera preferente en la capa muscular media, la
aterosclerosis, en su localización miocárdica, cerebral, o vascular periférica es la patología más
frecuente en el diabético tipo 2, y la causa principal de mortalidad, la DM se asocia a un incremento
del riesgo de mortalidad cardiovascular de 2-4 veces; la enfermedad arteriosclerótica es la causa
primordial de morbimortalidad y hasta el 80% de los pacientes fallecerán por esta razón.

Complicaciones crónicas microangiopáticas: aspectos moleculares

Se incluyen en este apartado la retinopatía, la nefropatía diabéticas, y la neuropatía, en la que junto con
otros mecanismos patogénicos, la microangiopatía juega un papel esencial.
Hay varias vías metabólicas a través de las cuales la hiperglucemia crónica lleva, a través de los
años, a las complicaciones microvasculares crónicas de la diabetes:

• Glicosilación no enzimática de las proteínas

• Aumento de la actividad de la aldosa reductasa
• Aumento del DAG y de la PKC
• Aumento del estrés oxidativo

1-Acumulación y acción de productos de glicación avanzada (PGA o AGE):

Los AGE (por sus siglas en inglés advanced glycation end products) se forman por la interacción de la
glucosa y otros carbohidratos como la fructosa con las proteínas fundamentalmente, este proceso
conocido como glicación se inicia con la reacción de los grupos carbonilos de los glúcidos con los grupos
amino de las proteínas en especial con el ε amino de los residuos de lisina, dando origen a los productos
tempranos de glicación, también llamados de Amadori o fructosamina.
A partir de ellos y por cambios o transposiciones moleculares y oxidaciones, se forman compuestos α-di
carbonilos como la 3-desoxiglucosona, el metilglioxal y el glioxal, los que son conocidos como precursores
de los AGE, éstos son más reactivos que sus predecesores y al combinarse simultáneamente con dos
grupos reactivos de las proteínas, forman puentes cruzados entre ellas muy estables, produciendo
su agregación y pérdida de funciones biológicas.
Las proteínas ricas en aminoácidos básicos (L-lisina y L-arginina) son especialmente susceptibles a la
glicación.
En presencia de hiperglucemia crónica, pueden acumularse en proteínas con poco recambio como las que
constituyen el cristalino del ojo, en el colágeno de las membranas basales de los capilares de la retina y el
glomérulo renal, y también en el componente proteico de la mielina en el SN periférico.

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La formación de los AGEs aumenta en proporción a la concentración de la glucemia, incluso elevaciones
moderadas resultarían en la acumulación sustancial de estos productos de glicación avanzada en los
pacientes diabéticos, los AGEs promueven la aterogénesis por la oxidación de las LDL y por los
cambios en el colágeno de la íntima, también inducen la expresión de SR-A en macrófagos
favoreciendo la formación de las células espumosas.
Los AGEs afectan no sólo por alterar la estructura y función de las proteínas, sino también por su
acción con receptores específicos, entre ellos a los RAGE, que se encuentran en monocitos,
macrófagos, células endoteliales, células mesangiales glomerulares, pericitos, podocitos, astrocitos y
microglía, fibroblastos, CMLV, plaquetas, cardiomiocitos, etc.
Los AGEs son altamente deletéreos para la integridad y la función de los vasos sanguíneos de distintas
formas: una es por el entrecruzamiento de las macromoléculas de la pared de los vasos, otra es
promoviendo la aterosclerosis, una tercer manera es perturbando el funcionamiento celular a través de su
unión a receptores, por lo tanto la formación de los AGEs puede acelerar el proceso de aterosclerosis a
través de mecanismos mediados por receptor y mecanismos no mediados por receptor.
Los AGE reducen la biodisponibilidad de NO en el endotelio, y ya que el NO inhibe la adhesión de los
leucocitos a la pared de los vasos, y la agregación plaquetaria, los AGE por este otro mecanismo
favorecerían la aterogénesis.
La formación de AGEs en la laminina (una proteína estructural de la matriz extracelular MEC), causa
trastornos en el autoensamblaje de la membrana basal glomerular (MBG), lo que compromete la
integración en esta superestructura de los otros componentes principales del andamiaje molecular que la
integran, como el colágeno y los proteoglicanos.
Cuando los AGE se ligan a receptores en macrófagos estimulan la producción de IL-1, TNF alfa;
cuando se ligan a receptores en células endoteliales genera la formación de ROS (activan NADPH
oxidasa), produce la activación y translocación de NFkB lo que produce la disminución de
trombomodulina y un aumento en la actividad del factor tisular, lo que favorecería la formación de
trombos; NFkB incrementa la transcripción de VCAM-1, ICAM-1, E-selectina, VEGF, IL1, IL6, TNF alfa;
en las células mesangiales glomerulares estimulan la secreción del factor de crecimiento plaquetario
que media la producción de colágeno y laminina.
Se han encontrado en la circulación de pacientes diabéticos péptidos AGE, que se cree que
probablemente sean el resultado del catabolismo incompleto de proteínas AGE, a cargo de macrófagos y
otras células.
Estos péptidos AGE pueden amplificar el daño tisular y actuar como toxinas per se, además modifican a la
IgG lo que puede conducir a la alteración funcional de las moléculas de anticuerpo y estar vinculados a la
susceptibilidad a las infecciones en los pacientes con DM.

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Los AGE también estarían implicados en la macroangiopatía, ya que los AGE del colágeno de la pared
arterial pueden atrapar las partículas de LDL, que entonces pueden acumularse en la íntima, de esta
manera la LDL sería más propensa a la oxidación y a la captación local por los monocitos/macrófagos. Al
mismo tiempo la LDL oxidada causaría la activación de la célula endotelial.
Por otro lado la unión de los AGE a los receptores de los monocitos en la pared vascular, desencadenaría
una secuencia de reacciones inflamatorias.

2-Aumento de la actividad de la aldosa reductasa

En los órganos y tejidos que no requieren insulina para la captación de glucosa y en los cuales se
presentan principalmente las complicaciones crónicas en condiciones de hiperglucemia (epitelio corneal,
cristalino, pericitos retinales, podocitos, células mesangiales, epitelio tubular, axones y células de
Scwann), la ruta de conversión de la glucosa es la vía del sorbitol, también conocida como la vía de
los polioles.
En ella la glucosa es transformada por la acción de dos enzimas: la aldosa reductasa y la sorbitol
deshidrogenasa, la primera es la responsable de la reducción irreversible de la glucosa en sorbitol y
requiere como coenzima al NADPH, esta enzima controla la vía y se activa con altos niveles de glucosa, la
segunda enzima cataliza la transformación de sorbitol en fructosa con la concomitante formación de
NADH.
La aldosa reductasa tiene muy baja afinidad por la glucosa, de forma que esta vía se encuentra
usualmente inactiva, con una muy baja producción de sorbitol; pero en situación de hiperglucemia, el
metabolismo de la glucosa por esta vía es aproximadamente de un tercio del total.

15
La activación de esta vía trae varias consecuencias:
• Caída en la concentración de NADPH (lo cual explicaría la deficiencia de sistemas
antioxidantes en la DM), que afecta negativamente la actividad de varias enzimas que lo
requieren, como la NOS, la glutatión reductasa, la catalasa.
• La acumulación del sorbitol debido a su incapacidad para difundir con facilidad al exterior de la
célula, conduce a un estrés osmótico en las células, y esto es especialmente importante para
explicar el daño a nivel del cristalino que promueve la formación de catarata; en las fibras
nerviosas el aumento de sorbitol bloquea el contra transporte Na/Mioinositol causando
edema axonal.
• La fructosa formada se fosforila en la mayoría de los tejidos por la hexoquinasa (a excepción del
hígado) a fructosa-6P que se metaboliza en la glucólisis originando: acumulación de
intermediarios de la vía, principalmente G3P y DHAP, ambos con capacidad de glicar proteínas
y generar estrés oxidativo.
En el hígado la fosforilación de la fructosa depende de la fructoquinasa, la cual la convierte en
fructosa-1-P, que cuando es fragmentada por la aldolasa da origen a DHAP y al glicerol, se
transforman en glicerol-3-P, a partir del cual se sintetizan TAG, la acumulación de los mismos
conduce a la activación de la PKC.
• La fructosa vía sorbitol contribuye en la activación de la vía de las hexosaminas, debido a
que la formación de la glucosamina-6-P proviene exclusivamente de la fructosa-6-P y la glutamina,
mediante una reacción irreversible catalizada por la glutamina: fructosa-6-P amidotransferasa,
enzima que regula la vía.
La glucosamina-6-P a través de tres reacciones subsecuentes, finalmente da origen a la UDP-N-
acetilglucosamina y a la UDP-N-acetilgalactosamina, que se utilizan en la formación de las
glicoproteínas y los proteoglicanos.
El aumento del flujo a través de esta vía está relacionado con algunos efectos de la diabetes,
contribuye en parte a la estimulación de la expresión de genes como los del TGFα y TGFβ y
del PAI-1, también participa en la inducción de la resistencia a la insulina, para lo cual se han
propuesto varias hipótesis.
Una de ellas gira en torno a la glucosamina como responsable de impedir la acción de la
insulina al inhibir la fosforilación y la activación de IRS-1, otra teoría sugiere que el IRS-1 y el
GLUT 4 pueden modificarse a nivel postraduccional por la acción de la N-acetilglucosamina que se
incorpora a residuos serina y treonina inhibiendo la fosforilación de proteínas.

3-Activación de PKC:
La acumulación de DHAP y G3P promueve la producción de DAG y la subsecuente activación de la
PKC, esta enzima pertenece a la familia de serina / treonina quinasas y presenta por lo menos 15
isoformas.

16
El DAG es un activador de la PKC y su producción aumenta por la síntesis de novo a partir de
intermediarios glucolíticos en particular la DHAP, en las células del endotelio, la retina y el glomérulo
durante las complicaciones de la diabetes.
Las alteraciones celulares y funcionales atribuidas a la activación de la PKC dependen de la función de
esta enzima en los mecanismos de transducción de señales (fosforila residuos serina de IRS-1
reduciendo la señalización a través de PI3K/Akt) y en su participación en la regulación de la
expresión de diversos genes, incluyendo a los de proteínas de matriz extracelular (fibronectina y
colágeno tipo IV), del PAI-1 (disminuye la degradación de la matriz extracelular), y del TGF β y su
receptor, además afecta la producción de sustancia vasoactivas, por una parte deprime la producción de
NO y por otro estimula la expresión de ET-1. La isoforma PKC-β2 aumenta su actividad en las células
endoteliales de retina y riñón cuando éstas son expuestas a la hiperglucemia, debido al aumento de DAG,
ésta isoforma activa a la FLA2 aumentando así la producción de PGE2 y de TxA2, estos mediadores
aumentan la permeabilidad endotelial y la respuesta a la angiotensina II en las CMLV.

4- Estrés oxidativo y complicaciones de la diabetes:

El estrés oxidativo resultante de un incremento en la producción de ROS juega un rol clave en la
patogénesis de las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes
En la diabetes no controlada los niveles de superóxido dismutasa, vitamina E, vitamina C, ácido lipoico, y
catalasa se encuentran disminuidos.
El estrés oxidativo no está solamente asociado a las complicaciones de la diabetes, sino que también a la
resistencia a la insulina y puede ser mejorada con el tratamiento con antioxidantes.
El estrés oxidativo conduce a la activación de múltiples cascadas de serina kinasas, cuyo blanco de
fosforilación es fundamentalmente el sustrato del receptor de insulina (IRS) generando una
resistencia a la acción de la insulina.
Por otra parte los AGL o sus metabolitos (ceramida) pueden alterar la acción de la insulina por
incremento de los niveles del estrés oxidativo y un desacople en la fosforilación oxidativa, producen
además un desbalance en las defensas antioxidantes disminuyendo las concentraciones de glutatión.
El estrés del retículo endoplásmico es otro mecanismo que contribuye a través de la activación de serina
kinasas a la insulinorresistencia, la obesidad impone un exceso de trabajo constante en la maquinaria del
ER, al grado de desencadenar una serie de respuestas moleculares intracitosólicas inapropiadas que
activan JNK, NFKB y la PKC θ, alterando de esta manera, las vías de señalización de la insulina.
También se ha demostrado que un incremento de angiotensina II aumenta la actividad de la NADPH
oxidasa y la producción de ROS alterando la función y estructura mitocondrial, por lo tanto los fármacos
que reducen la acción de la angiotensina II incrementan la sensibilidad a la insulina, reducen la producción
de ROS y mejoran la función endotelial (inhibidores de la ECA y bloqueantes del receptor de angiotensina
II).
La exposición a altas concentraciones de glucosa sobreregula los niveles del factor de
transcripción factor C/EBP, un represor para la actividad del promotor de insulina , como también la
exposición de la célula beta pancreática a los AGL inhibe la expresión génica para insulina , por lo tanto
podemos concluir una hipótesis unificadora en la cual el aumento de los AGL y la hiperglucemia
17
inducen un estrés oxidativo que sería el causante tanto de la resistencia a la insulina como de las
complicaciones de la diabetes.

Complicaciones crónicas macroangiopáticas: aspectos moleculares

La cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en pacientes con DM 2 (la cardiopatía
isquémica junto con el ACV corresponden al 80% de los casos de mortalidad), el riesgo de muerte por
un acontecimiento cardiovascular en los pacientes diabéticos es dos a cuatro veces mayor que en la
población no diabética.
La resistencia a la insulina precede en años al comienzo de la DM 2 y suele acompañarse de otros
factores de riesgo cardiovascular como la dislipemia (ver guía de metabolismo de lipoproteínas), la
obesidad (ver guía de tejido adiposo), la hipertensión, un estado protrombótico (ver guía de
coagulación) y la inflamación.

1-Dislipemia
Los tres componentes de la «dislipemia aterogénica» de la resistencia a la insulina son: incremento de
las concentraciones de triglicéridos, descenso de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y un
aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas.
Se ha postulado que el trastorno inicial en la resistencia a la insulina ocurre en el adipocito, donde ocurre
un aumento de la lipólisis.
Esto genera un flujo aumentado de ácidos grasos hacia el hígado, con el subsiguiente incremento en la
formación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Esta sobreproducción de VLDL puede explicar el resto de alteraciones lipídicas características de este
síndrome.
El intercambio de triglicéridos y ésteres de colesterol entre las VLDL con las HDL y las LDL puede
enriquecer de triglicéridos a estas dos últimas lipoproteínas (estos pacientes tienen un aumento en la
actividad de la CETP).
Las HDL ricas en TAG son sustrato para la lipasa hepática y la partícula resultante es una HDL pequeña,
de la cual se disocia la apoA-1, favoreciendo su filtrado y catabolismo renal, lo que contribuye a la
disminución de la HDL, además estos pacientes presentan una disminución en la síntesis hepática de apo
A-1 debido a la insulinorresistencia, al aumento de TNF alfa y a la disminución de adiponectina.
Además, esta sobrecarga lipídica en el músculo esquelético disminuye la sensibilidad a la insulina y puede
explicar la resistencia a ésta, la presencia de LDL pequeñas y densas es un factor independiente de
riesgo coronario lo que, añadido a las concentraciones elevadas de apo B, puede constituir el estado
metabólico que mejor predice el desarrollo de la enfermedad coronaria.
La sobreproducción hepática de VLDL y el enriquecimiento en TAG de las mismas, origina partículas
remanentes ricas en TAG que al ser metabolizadas por las lipasas generan LDL pequeñas y densas.
Se sabe que estas LDL de menor tamaño son más susceptibles al estrés oxidativo y poseen una mayor
capacidad de filtración en la pared arterial.
Se ha establecido que la existencia de una concentración plasmática de HDL disminuida, constituye un
factor de riesgo coronario independiente. Lo mismo se cree de las VLDL remanentes (ß -VLDL), que son
ricas en colesterol y, por tanto, potencialmente aterogénicas.
Datos epidemiológicos indican que el 80% de los pacientes con DM fallecen por aterosclerosis, de
ellos un 75% por enfermedad coronaria, el 25% restante por enfermedad arterial cerebral o
periférica. La DM se considera un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares
y que aumenta la prevalencia de las mismas hasta en un 55% frente al 2-4% en la población general.

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La recomendación de la Sociedad Europea de Cardiología 2020 recomiendan mantener los siguientes
valores de LDL: para diabéticos con riesgo moderado de ECV LDL<100 mg/dl, para alto riesgo <70 mg/dl y
para muy alto riesgo <55 mg/dl.

2-Hipertensión arterial
La hipertensión arterial es otro factor independiente de riesgo cardiovascular (el 50% de los pacientes
hipertensos tienen resistencia a la insulina).
Los mecanismos implicados son el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático que ocurre
en personas obesas y en aquellas insulinorresistentes y el incremento en la reabsorción renal de sodio,
debido al aumento de los transportadores de Na en el túbulo distal; así mismo, últimamente se sabe que
los ácidos grasos y una acción alterada de la insulina pueden desencadenar una disfunción endotelial.
El tejido adiposo expresa Angiotensinógeno y angiotensina II, esta Ang II cuando se une a AT1R en la
zona glomerular estimula la producción de aldosterona la cual retiene Na y aumenta el volumen
plasmático; en tejidos no adrenales activa la producción de ROS, ya que tanto la Ang II como la
aldosterona activan a la NADPH oxidasa.

3-Alteraciones de la coagulación y de las plaquetas

La DM predispone a anomalías en la funcionalidad plaquetaria y en los sistemas de coagulación y
fibrinolítico que favorecen el proceso trombótico. Aproximadamente el 80% de los diabéticos mueren
por trombosis, de los cuales el 75% se atribuye a complicaciones cardiovasculares.
Factores como el fibrinógeno, el factor VII y el inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1)
están aumentados en la sangre de pacientes diabéticos e individuos con resistencia a la insulina
generando un estado de hipofibrinolisis e hipercoagulabilidad. Otros, como la antitrombina, como
resultado de la glicación no enzimática, presentan una actividad disminuida.
Recientemente se detectó la existencia de un pool de factor tisular (TF) latente en el torrente sanguíneo, el
cual juega un papel importante en el mantenimiento de la trombosis en ciertas patologías asociadas con
mayor potencial trombótico como son la diabetes, la hiperlipemia, el tabaquismo, etc., el aumento de los
niveles de TF circulante, así como el del FT de los monocitos, está directamente modulado tanto por los
niveles de glucosa y de insulina.
El aumento de los factores procoagulantes, como el factor VII, Von Willebrand, trombina, FT, PAI-1 y
fibrinógeno, junto con la disminución de los anticoagulantes, como la trombomodulina, la
antitrombina y la PC, definen el panorama protrombótico del diabético, la determinación de dímero D ha
sido aceptada como marcador de hipercoagulabilidad en estos pacientes y sirve como predictor de
enfermedad arterial coronaria.
Adicionalmente, la hiperinsulinemia incrementa las concentraciones del PAI-1 tanto en la sangre como
en la pared arterial de los pacientes diabéticos.
El PAI-1 además de inhibir a la fibrinolisis, inhibe la migración de las CMLV, lo que predispone a la
formación de placas con una capa fibrosa fina y, por tanto, con una mayor predisposición a la rotura.
Como la insulina inhibe la agregación plaquetaria por bloqueo de la vía P2Y12, la menor eficacia de la
insulina condiciona la regulación al alza de la vía P2Y12, con un aumento de la adhesividad y la
agregabilidad, y una reducida respuesta a los antiagregantes.
Pero la alteración de la función plaquetaria del diabético es compleja. Se ha demostrado un aumento de la
expresión, tanto de la glucoproteína Ib como IIb/IIIa, así como del factor plaquetario de Von Willebrand y

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de la interacción plaqueta-fibrina, también una mayor liberación del factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF).
La mayor concentración intracelular de glucosa en las plaquetas, reflejo del ambiente extracelular, se
asocia con una mayor producción de anión superóxido y de actividad de PKC, así como una
reducción en la sensibilidad de las plaquetas a los agentes antiagregantes como el NO y la PGI2.
La hiperglucemia puede inducir la glicación no enzimática en las proteínas de membrana con cambios en
la estructura y conformación de la proteína, así como alteraciones de la dinámica de los lípidos de
membrana, esto da lugar a una mayor expresión de receptores que son cruciales para la función
plaquetaria, dejando así a las plaquetas mucho más sensibles para los ligandos potenciales.
La hiperglucemia altera la homeostasis del calcio en las plaquetas, aumentando su concentración al
facilitar la movilización desde los depósitos intracelulares al citosol, esto sensibiliza la reactividad
plaquetaria a los agonistas.
Los AGE formados causan externalización de fosfatidilserina que conduce aumentar el estado
trombogénico.
La mayor expresión de P-selectina en la membrana plaquetaria no sólo media la adhesión de las
plaquetas a los leucocitos y las células endoteliales, sino que también aumenta la expresión de FT en los
monocitos, por la activación del NF-κ B inducido por la unión de las plaquetas activadas a los neutrófilos
y células mononucleares.
Los pacientes con DM presentan un recambio acelerado de plaquetas, esto se manifiesta por un mayor
número de plaquetas reticuladas circulando, que son más grandes y más reactivas que las
plaquetas normales y esto es un posible mecanismo para explicar la disminución de la eficacia del
tratamiento con dosis bajas de aspirina en pacientes diabéticos.
Las alteraciones en el endotelio, la coagulación, la fibrinolisis, y la disfunción plaquetaria, más un estado
de inflamación continuo en pacientes con DM predispone a una trombosis exacerbada y persistente.

4-Inflamación
El componente inflamatorio tiene un doble origen: uno de ellos es vascular y el otro, es
extravascular. En el primer caso, los estímulos de carácter mecánico, como las fuerzas de rozamiento y
el estrés en la pared, junto con la oxidación de las lipoproteínas y la acumulación de ROS, activan y
mantienen el proceso, mientras que otros componentes extravasculares, como las citoquinas
proinflamatorias, junto con la angiotensina II, son clave para entender el proceso.
El conjunto de todos estos agentes estimulantes promueve la expresión endotelial para la secreción de
citoquinas inflamatorias y moléculas de adhesión, lo que facilita la secreción de reactantes de fase aguda
en el hígado.

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Numerosos estudios demostraron que proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR), el
fibrinógeno, la proteína sérica A-amiloide y diversas Interleuquinas, fueron factores predictivos de
progresión y severidad de enfermedad coronaria en la población general y en el subgrupo de pacientes
diabéticos en particular.
Estudios epidemiológicos han demostrado que la PCR y otros marcadores de inflamación se asocian
independientemente con la resistencia a la insulina y con marcadores de disfunción endotelial, etapa inicial
del proceso aterogénico.
Es importante reseñar el papel que desempeña el tejido adiposo y, por tanto, la obesidad, en el
mantenimiento de un estado de inflamación crónico, al secretar una variedad de moléculas biológicamente
activas como la Interleuquina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), etc. que son
determinantes en la regulación del proceso aterogénico y la resistencia a la insulina.
Estas citoquinas ejercen efectos citotóxicos en la célula beta pancreática, y las evidencias recientes
sugieren que las ceramidas tienen un rol muy importante en la apoptosis inducida por estas citoquinas.
Además la exposición prolongada de la célula beta a AGL, los cuales intervienen en la síntesis de
ceramida, inducen apoptosis de la célula beta.
Las ceramidas juegan también un papel importante en la producción de los ROS ya que activan a la
NADPH oxidasa, y recíprocamente estos ROS aumentan la producción de ceramidas.
Las lesiones ateromatosas del diabético muestran gran actividad inflamatoria que se inicia
fundamentalmente a través del NF-κ B, implicado en la expresión de más de 160 genes que codifican
diversos mediadores proinflamatorios involucrados directa o indirectamente con las células de la pared
vascular y en los leucocitos infiltrantes, y el desarrollo de la aterosclerosis.
La estimulación del NF-κ B conlleva la expresión de la proteína quimiotáctica de los monocitos (MCP-1)
que los atrae y de moléculas de adhesión, como VCAM-1, que los adhiere.
Las altas concentraciones de glucosa inducen un aumento de los receptores tipo Toll (TLRs) (que
reconocen patrones moleculares asociados a agentes patógenos y desencadenan la respuesta de la
inmunidad innata) TLR-2 y TLR-4 en monocitos y su actividad resulta en una transactivación de NFkB.
La disfunción endotelial está considerada como el estadio más precoz en el proceso aterogénico y se ha
asociado a factores de riesgo cardiovascular clásicos y otros más recientes, como la
hiperhomocisteinemia, el estrés oxidativo y las infecciones crónicas.
La consecuencia fisiológica de la disfunción endotelial es la disminución en la producción de óxido
nítrico (ON), con la consiguiente pérdida de su función vasomotora y antiaterogénica (antiagregante,
antiadhesiva, antiproliferativa y antioxidante). Además, la disfunción endotelial se asoció a un aumento de
sustancias vasoconstrictoras, como la endotelina.
La hiperglucemia estimula la apoptosis celular resultando en una denudación endotelial, la consecuencia
es el desprendimiento de la CE que son liberadas al torrente sanguíneo y pueden ser reconocidas y
cuantificadas como CE circulantes. En algunas circunstancias las CE no son desprendidas como tales,
sino como micro partículas que poseen un papel protrombótico; se ha descrito que los pacientes con DM
tipo2 pueden presentar un número más alto de CE circulantes.
Las células progenitoras endoteliales (CEP) constituyen un pool circulante de células con la misión de
reparar las áreas endoteliales lesionadas o disfuncionales, lo que contribuye directamente para la
homeostasis y en el mantenimiento de la integridad de la capa endotelial y en la biología cardiovascular.
La mayoría de los factores de riesgo cardiovascular se han asociado con una reducción en el número de
CEP, dentro de ellos se encuentra la DM que presenta menor número de CEP circulantes y con ello,
una disminución en los mecanismos de reparación vascular, lo que lleva a un desarrollo más acelerado de
ATC.
El conjunto de todos estos fenómenos incrementa la disfunción endotelial y aumenta la permeabilidad para
elementos celulares, que inicialmente se instalan en la subíntima para más adelante promover la
proliferación de CMLV en las capas arteriales más internas.
En fases posteriores, la oxidación de las LDL, en particular las pequeñas y densas, de gran actividad
aterogénica, la síntesis exagerada de matriz extracelular, la proliferación de células espumosas y los
depósitos cálcicos configurarán la placa de ateroma.
Los elementos que determinan la vulnerabilidad de una placa de ateroma inestable frente a una estable
están caracterizados por: a) una cápsula adelgazada y friable, b) un alto contenido graso en el núcleo
lipídico, c) un gran componente inflamatorio en su entorno.
El mecanismo desencadenante habitual por el que se explican la mayoría de las roturas de placas está
determinado por una hemorragia intraplaca a partir de la lesión de los vasos que la nutren.

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Disfunción mitocondrial y DM
Recordemos que la IR se asocia a una disminución del número de mitocondrias, morfología
anormal, bajo nivel de las enzimas oxidativas, baja síntesis de ATP, depleción del mtDNA,
disminución de los complejos de la cadena respiratoria, esto se observa en mitocondrias de
músculo esquelético, hígado y tejido adiposo.
La disfunción mitocondrial resulta en la acumulación de AG, DAG, LCFA-CoA, la acumulación
intracelular de DAG activa a la PKC atípicas lo cual incrementa la fosforilación de serinas en IRS-1.
El incremento de angiotensina II aumenta la actividad de la NADPH oxidasa y los ROS generando
disfunción mitocondrial.

Repercusión clínica de la DM
La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) en la DM es aproximadamente el doble que en la población
normoglucémica, y esto es tanto más frecuente cuanto más joven sea el varón diabético o mayor la
diabética postmenopáusica, si bien la causa es multifactorial destaca el hiperinsulinismo secundario a la
resistencia insulínica. Las guías de la OMS recomiendan que la presión arterial se reduzca por debajo de
130/80 mmHg en todos los casos.
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es un conocido factor independiente de riesgo cardiovascular y
está presente en el 15-35% de los diabéticos sin HTA y sin sintomatología clínica de cardiopatía.
De cada 4 diabéticos, tres mueren por causa vascular y el IAM es el principal problema en todos ellos.

Tratamiento
El tratamiento de la diabetes mellitus abarca los siguientes aspectos:
a) Información y educación diabetológica al paciente;
b) Prescripción de un régimen dietético individualizado;
c) Recomendación de la práctica de ejercicio físico; y
d) Administración si es preciso de antidiabéticos orales y/o insulina.

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Régimen dietético
Dado que, aproximadamente, un 80 por ciento de diabéticos tipo 2 son obesos, es lógico que en la mayor
parte de las veces debamos acudir al establecimiento de una dieta hipocalórica.
En este último caso se tenderá a la consecución del peso ideal (IMC: 19-25 Kg /m2), circunstancia
generalmente difícil.
Más realista será plantearse inicialmente una pérdida de peso entre el 5-10 por ciento, circunstancia que
suele ya acompañarse de una evidente mejoría del control glucémico (disminución de la insulinorresistencia),
lipídico y de la tensión arterial.
Es aconsejable el uso de alimentos ricos en fibra, recomendándose un aporte total de 25-40 g/día.
-Glúcidos : 50% del valor calórico total (VCT)
-Grasas: 30% del VCT, dentro de este grupo de nutrientes se recomienda emplear hasta del 7 por ciento de
grasas saturadas, hasta un 10 por ciento de grasas poliinsaturadas y el resto se completará con grasas
monoinsaturadas.
-Proteínas. El aporte medio recomendable en la dieta corresponde al 15% por ciento del VCT, lo que viene a
suponer una cantidad de 0,8 g/Kg/día. Esta cantidad se debe disminuir en situaciones de nefropatía
establecida; defendiéndose, asimismo, en los últimos años una restricción moderada de las mismas en casos
de nefropatía diabética incipiente (microalbuminuria). En contraposición se incrementará el contenido proteico
en las fases de crecimiento, embarazo y lactancia.

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Formación de AGE dietéticos
Al igual que en su formación endógena, la producción de AGE en los alimentos ocurre principalmente por la
reacción de Maillard (descripta en 1912) y que se ha estudiado de forma extensa en la ciencia de los
alimentos para explicar ciertos cambios en los mismos, que producen aromas, sabores, colores y texturas
agradables de algunos alimentos al cocinarse; otras fuentes de AGE en la dieta pueden ser la autooxidación
de los ácidos grasos y de aminoácidos, el calor podría causar esta oxidación, y los productos de la misma
pueden participar en el reordenamiento de los productos de Amadori para formar AGE como pentosidina o N-
ε-carboxi metil-lisina (CML).
El contenido de AGE aumenta con la forma de preparación, la alta temperatura, la poca humedad y el tiempo
prolongado de cocción. Por lo tanto alimentos con cantidades similares de nutrientes pueden proporcionar
diferentes cantidades de AGE dependiendo del método de cocción (lo peor es freír, asar u hornear).

La velocidad de la reacción de Maillard es menor a un pH ácido, por esta razón, una estrategia para disminuir
la formación de AGE es marinar los alimentos especialmente los ricos en proteínas y grasas como las carnes
en soluciones ácidas como vinagre y jugos cítricos como limón o naranja 1 hora antes; por el contrario usar
salsas que contengan azúcares reductores para marinar, como la salsa de soja, salsa barbacoa y salsas
dulces, pudieran aumentar la producción de AGE en estos alimentos.
A partir de su posible implicación con enfermedades, algunos autores han medido la cantidad de CML en los
alimentos.
El consenso es que los alimentos ricos en proteínas y grasa tienen mayor contenido de CML, por ejemplo la
carne asada a la parrilla, quesos, panceta, manteca, etc.
La absorción de los AGE es de aproximadamente el 10% del consumo y sólo una tercera parte de lo
absorbido es excretado por la orina en sujetos con función renal normal, se desconoce el metabolismo y
biodistribución de los AGE que no son depurados por el riñón, pero se ha encontrado que podrían acumularse
en algunos tejidos.
En general, la reducción del consumo de AGE se ha visto en modelos animales que disminuye la
formación de lesiones ateroscleróticas, reduce los niveles circulantes de AGE, mejora la sensibilidad a la
insulina.
Por su parte los ensayos clínicos a corto plazo en los que se ha manipulado la cantidad de AGE dietético para
estudiar sus efectos en pacientes con enfermedad renal, con diabetes o con ambas, los resultados muestran
que la alta ingesta de AGE podría aumentar los niveles circulantes de estos productos, afectar la
función endotelial, la resistencia a la insulina y aumentar citoquinas proinflamatorias (PCR, TNF alfa,
VCAM-1, NFkB) y marcadores de oxidación (CML, metilglioxal).
Por lo tanto la dieta puede ser una fuente ambiental significativa de AGE, lo cual podría llegar a constituir un
factor de riesgo para el daño micro y macro vascular en los pacientes con DM, consecuentemente la
elaboración de dietas bajas en AGE podría ser una herramienta preventiva para los pacientes con DM.
Uribarri, et al. Han generado una base de datos con el contenido de AGE en algunos alimentos, la cual es de
utilidad para estimar la ingesta dietética de estos productos, esta base contiene 500 alimentos expresada en
unidades arbitrarias de kilo unidades (KU) de AGE.
La clasificación de la ingesta de AGE en alta o baja se ha establecido de una forma un tanto arbitraria, y
solamente por los resultados obtenidos de estudios clínicos previos que evalúan los efectos de la ingesta de
AGE en términos de niveles de marcadores de inflamación y oxidación.
24
En general se ha establecido que un consumo alto es por arriba de 15.000 KU; entre 4.000-15.000 KU se
considera moderado y menos de 4.000 KU se considera bajo.

Ejercicio físico
Es muy importante la práctica de programas reglados de ejercicio que se efectúan de forma ordenada,
siguiendo un plan predeterminado, y que conllevan a diferentes beneficios tales como: mejoría del perfil
glucémico y de la sensibilidad insulínica, reducción de las necesidades insulínicas o de la dosis de
antidiabéticos orales, reducción de la tensión arterial, disminución de triglicéridos plasmáticos y aumento de
HDL-colesterol, incremento de la fibrinolisis, mejoría de la función miocárdica, disminución de peso y
redistribución de la grasa corporal, mejoría del estado psíquico y de la calidad de vida.
El ejercicio estimula la expresión de GLUT4 en el músculo, los mecanismos implicados son varios y no del
todo comprendidos, entre ellos la activación de la AMPK, la activación de Ca/Calmodulina kinasas (CaMKs), y
la fosforilación de AS160, aumento en el número y en la actividad de las mitocondrias.
Preferencia de ejercicios aeróbicos, con la posible adición de ejercicios moderados de resistencia. Abarcará
30 minutos por sesión. Comprenderá 3-4 sesiones semanales. En total 150 minutos semanales.
Ya que el efecto de una sesión de actividad física aeróbica sobre la sensibilidad a la insulina se mantiene por
24 a 72 horas dependiendo de la intensidad y duración de la actividad, la Asociación Americana de Diabetes
(ADA) y el Colegio Americano de Medicina Deportiva (ACSM) recomiendan que no haya más de 2 días
consecutivos sin actividad física aeróbica, con una frecuencia mínima de 3 veces por semana y más
recientemente realizar también ejercicio aeróbico vigoroso y ejercicios de fuerza.
Con la actividad física realizada por 30-60 minutos, de moderada intensidad, 3-4 veces por semana se logran
reducciones del 10-20% en la HbA1c, pero según el último consenso del ACSM sugiere para perder peso de
la manera más efectiva se necesitan actividades moderadas de más de 250 minutos por semana.
Estudios aleatorizados recientes reportan que el entrenamiento combinados ejercicios de fuerza con actividad
física puede ser la mejor opción para el control glucémico, también mejora la composición corporal ya
que disminuye la masa grasa principalmente visceral y aumenta la masa magra, mejora y cambian las
características de la fuerza muscular, llevando a un incremento en los GLUT4 y en la sensibilidad a la
insulina, incrementa la expresión de IRS-1 y disminuye los niveles de PCR, IL-1, IL-6, TNF alfa y aumenta la
concentración de citoquinas antiinflamatorias como la IL-4, la IL-10 y la adiponectina.

Tabaquismo
Se debe eliminar el hábito de fumar. Existen encuestas donde sólo el 58% de los diabéticos fumadores, han
sido advertidos por el médico para que dejen de fumar.
Los diabéticos fumadores tienen tres veces más probabilidad de morir debido a una ECV que los diabéticos
no fumadores. Fumar aumenta la resistencia a la insulina, empeora el control de la DM, empeora el pronóstico
e inclusive puede inducir la enfermedad.

25
Farmacoterapia
A la hora de considerar el tratamiento farmacológico en la DM2 existen diferentes alternativas terapéuticas
algunas de ellas quedan esquematizadas a continuación: (a título informativo)

• Sulfonilureas (SU)
Por lo que se refiere a su mecanismo de acción, estos fármacos ejercen su actividad fundamental
aumentando la liberación pancreática de insulina. Para ello se unen a un receptor sito en la membrana de
la célula beta, en íntima relación con los canales de K+ (ATP dependientes).

• Biguanidas
La Metformina hoy en día es el medicamento de elección para tratar a todo paciente con diabetes mellitus
desde el momento del diagnóstico. Los mecanismos más comúnmente aceptados son la activación de la
AMPK, la inhibición de la gluconeogénesis hepática, el incremento de la utilización periférica de glucosa, la
inhibición del complejo I de la cadena respiratoria, la inducción de la producción de FGF21 (por iniciar estrés
mitocondrial), inhibición de la señalización por glucagon disminuyendo los niveles de AMPc por inhibición de
la adenilato ciclasa, aumento del receptor de GLP-1 en células beta de los islotes pancreáticos, cambios en la
microbiota intestinal, aumento de la autofagia.

• Glitazonas
Las Glitazonas son compuestos "insulinosensibilizadores" que actúan a través de su unión a receptores
nucleares PPAR-gamma ("peroxisome proliferator-activated receptors"), facilitando la transcripción de
diferentes genes de proteínas o enzimas que intervienen en el metabolismo hidrocarbonado y lipídico.
Favorecen por un lado la insulinosensibilización a nivel hepático (disminución de liberación de glucosa) y a
nivel muscular y adipocitario (utilización periférica de glucosa).

• Inhibidores de DPP4 y análogos de GLP-1

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 y los análogos del péptido símil glucagon (GLP-1) aumentan la
secreción de insulina y disminuyen la de glucagon.

• Inhibidores de SGLT2
En condiciones fisiológicas, el SGLT2 es responsable de un 97% de la reabsorción de la glucosa que llega a
la luz tubular por filtrado glomerular.
En los últimos años se desarrollaron fármacos capaces de inhibir el SGLT2, llamados “gliflozinas”, como
efecto de esta clase de fármacos se describe una reducción de la glucemia por aumentar la glucosuria, con
una reducción de la fracción de glucosa reabsorbida del 40 al 50%, en forma independiente de la acción de la
insulina. Se produce habitualmente una pérdida urinaria de glucosa de 40 a 80 g/día, con una reducción
promedio de 0.7 a 0.9% en los niveles de hemoglobina glucosilada. El tratamiento crónico con inhibidores
SGLT2 se asocia también con una reducción del peso de 2 a 3 kg.
Otro efecto relevante es un incremento en la diuresis osmótica, por mayor carga tubular de glucosa y la menor
reabsorción de sodio en el túbulo contorneado proximal. Se asume que este efecto diurético contribuye con la
pérdida de peso inicial por una reducción en el volumen extracelular, y también provoca una reducción de la
presión arterial sistólica entre 3 y 5 mm Hg.

• Insulina
La administración de insulina trata de corregir la alteración básica de la diabetes que es la disminución global
de la actividad insulínica, bien sea debida a un defecto de su secreción o a una disminución de su sensibilidad
periférica (alteraciones fisiopatológicas claves de la DM2).

Objetivos a cumplir en el control glucémico y en el perfil lipídico

La reducción de 1% en la HbA1c se asocia a una disminución de 37% en el riesgo de las complicaciones
microvasculares, un 14% en el riesgo de IAM y un 21% de reducción en la muerte por DM, por lo que se
recomienda como criterios de buen control metabólico, una HbA1c menor a 7% (varía según la edad, si el
paciente es joven se podría buscar como objetivo <6.0-6.5%, pero si es anciano < 8% por el riesgo de
hipoglucemia), glucemia en ayunas de 70-100mg/dl, glucemia de 2 horas postprandial menor a 120mg/dl,
cetonuria negativa y ausencia de hipoglucemias severas.

26
 DM DM con alto riesgo
cardiovascular
LDL <100mg/dl <70mg/dl
Colesterol NO HDL <130mg/dl <100mg/dl
Apo B <80mg/dl <70mg/dl
HDL >40mg/dl en hombres >40mg/dl en hombres
>50md/dl en mujeres >50md/dl en mujeres
CT/HDL <4 <3.5
Apo B/ Apo A <0.7 <0.6

A modo de resumen podemos ver un cuadro con las principales características diferenciales entre la
DM tipo 1 y tipo 2 :

Características DM tipo 1 DM tipo 2

Prevalencia en la 5-10% 90-95%
población con DM
Prevalencia en la 0.5-1% 5-8%
población general
Historia familiar de DM 5% 74-100%
%
Edad de aparición 5-15 años Más frecuente a partir de los 40 años
Forma de presentación Brusca Lenta y progresiva
Síntomas Síntomas clásicos de DM y Escasos
adelgazamiento
Peso No obeso Un 80% son obesos
Asociación con HLA Muy común Ausente
Factores ambientales Virus, toxinas, estimulación autoinmune Obesidad
Autoanticuerpos Positivos en la mayoría de los Negativos en la mayoría de los
pacientes pacientes
Insulinitis inicial 50-75% de los pacientes No
Insulinemia Muy descendida Variable
Cetosis Propensos Rara vez
Resistencia a la insulina No sí
Asociada a otras Raramente Con frecuencia
enfermedades como
dislipemia e hipertensión
Tratamiento con insulina Indispensable Pueden precisar en algún momento

DM gestacional (DG)
La DG ha sido definida como una alteración en la tolerancia a los hidratos de carbono de severidad
variable, que comienza, o es diagnosticada por primera vez, en el embarazo en curso.
Esta definición adolece del defecto de incluir en una misma categoría a todas las pacientes, cuando en
realidad, se reconocen en esta patología pacientes con distintos grados de alteración del metabolismo
hidrocarbonado y, por lo tanto, con riesgos perinatales diferentes.
Las pacientes con hiperglucemia en ayunas representan el grupo de mayor riesgo de morbimortalidad
perinatal, tanto más cuanto más elevadas sean estas glucemias y requieren un tratamiento y un control
más estricto.
27
Las pacientes con DG e hiperglucemia postprandial exclusivamente, no presentarían un riesgo
estadísticamente elevado de mortalidad perinatal, aunque sí de otras complicaciones como: macrosomía,
distocia de hombros, mayores porcentajes de masa grasa fetal, mayor tasa de cesáreas, etc.
Se recomienda que aquellas pacientes que en su primer control (especialmente cuando este fue
anterior a las 20 semanas) presenten glucemias en ayunas ≥ 126mg/dl (confirmado con un
segundo examen), y/o valores de glucemia al acecho ≥ 200mg/dl, y/o HbA1c ≥ 6.5%, serán
consideradas y tratadas como diabéticas pregestacionales.
Las pacientes con DG tienen además un riesgo aumentado de desarrollar DM tipo2 en los años
siguientes a su embarazo (50-70% en los próximos 5-10 años), y sus hijos tienen mayor riesgo de
desarrollar obesidad y DM.
La prevalencia de la DG a nivel mundial oscila entre el 1-14% según la población analizada.

Patogénesis
Durante el embarazo normal, la glucosa en ayunas disminuye al comienzo del mismo, durante el primero y
el comienzo del segundo trimestre la glucosa puede estar normal o baja, pero a partir de la semana 20-28
la resistencia a la insulina aumenta con el avance de la gestación, teniendo un pico hacia la semana
34-36. Por lo que en la embarazada el requerimiento de insulina se estima que podría ser 200-250%
mayor a la no embarazada, manteniendo la normoglucemia con una mayor producción de insulina, sin
embargo las mujeres con DG no pueden montar una respuesta insulínica de tal magnitud.
Los cambios en la sensibilidad a la insulina guardan una relación inversa con el aumento de la masa
grasa materna.
Las alteraciones en el metabolismo materno están relacionadas con hormonas que se incrementan
durante el embarazo como la hormona lactógeno placentaria, la hormona de crecimiento placentaria, la
progesterona, los estrógenos, y también con citoquinas inflamatorias como el TNF alfa y la IL-6.

Diagnóstico
Los criterios de cómo identificar la DG son complejos y muy controvertidos.
Según la guía ALAD 2016 y la guía NICE 2015, la DG se diagnostica con:
• Glucosa en ayunas entre 100-125mg/dl (valor repetido en dos determinaciones en el curso
de la misma semana y sin modificar los hábitos alimenticios) y/o,
• Glucosa a las 2 horas post estímulo con 75g de glucosa (PTOG) ≥140mg/dl

28
Se recomienda el screening universal, es decir, la realización de la PTOG a todas las embarazadas
entre las semanas 24 y 28, aún cundo no presenten factores de riesgo. En aquellas pacientes que
presenten múltiples factores de riesgo y resultados normales en las pruebas de las semanas 24-28,
se deberán repetir entre las semanas 30-33.
Según ALAD 2016 no existe evidencia sobre el efecto beneficioso del tratamiento sobre la base de los
criterios IADPSG 2010, no demostrando mejora de indicadores en costo-efectividad.
Los criterios IADPSG son cuestionados por varias sociedades científicas al referir que su aplicación
aumenta significativamente la prevalencia de DG, y si bien la OMS en el 2013 se adhirió a la
recomendación de la IADPSG, aclara que la calidad de la evidencia es baja y la recomendación débil.
Según IADPSG 2010/WHO 2013/ Consenso de Argentina 2012/ ADA 2014, la DG se diagnostica con:
• Glucosa en ayunas ≥92mg% y/o
• Glucosa en PTOG a los 60 min. ≥180mg% y/o
• Glucosa en PTOG a las 2 Hs ≥153 mg%

29
Según estos criterios la ADA reconoce que el incremento en la incidencia de DG tendría un sustancial
impacto en costos e infraestructura médica, sin embargo recomienda estos cambios en los criterios de
diagnóstico con el intento de optimizar los resultados de la gestación.

Factores de riesgo
• Antecedentes de DG en embarazos anteriores
• Edad mayor o igual a 30 años
• IMC preconcepcional o al inicio del embarazo mayor o igual a 30
• Antecedentes familiares en primer grado con DM
• Antecedentes de recién nacidos de >4000g en embarazos previos
• Glucemia en ayunas > 85mg/dl
• Signos previos al embarazo de resistencia a la insulina, acantosis nigricans, u ovario
poliquístico
• Preeclampsia, hipertensión inducida por el embarazo sin preeclampsia y/o antecedentes de
hipertensión preconcepcional
• Antecedentes de alto peso (mayor a 4000g) o bajo peso (menor a 2500g) de la madre al nacer
• Pertenecer a grupos étnicos con alta prevalencia de DG (hispanas, asiáticas,
afroamericanas, indias nativas de América del Sur o Central)

Los objetivos de control glucémico son:

• Glucemia en ayunas 70-90mg/dl
• Glucemia postprandial 120 minutos 80-120mg/dl
No se recomienda el uso de HbA1c como control de la DG.
Con respecto al plan de alimentación NO se recomienda el descenso de peso durante el embarazo,
muy por el contrario, éste debe evitarse a fin de minimizar potenciales efectos adversos sobre el feto; en
caso de pacientes obesas el valor calórico total (VCT) no debe se menor de 1700Kcal/día y no menor de
160g de hidratos de carbono en el día.

Implicancias de la DG en el feto:
La diabetes incrementa el riesgo de aparición de defectos congénitos en la descendencia de mujeres de 3-
5 veces en comparación con gestantes que no presentan la afección, entre 8-12% de las embarazadas
diabéticas portan fetos con algún tipo de malformación, los principales hallazgos comunicados en los
hijos de madres diabéticas incluyen defectos cardiovasculares y del SNC.
El aporte incrementado de glucosa a los tejidos embrionarios, hace que aumente su metabolismo oxidativo
con incremento del consumo de O2.
La hipoxia generada excede los límites fisiológicos que caracterizan al normal desarrollo. En estas
condiciones se puede estimular la producción mitocondrial de radical superóxido llevando a un estado de
estrés oxidativo (EO).
Muchas investigaciones han demostrado que el EO producido por el exceso de glucosa tiene efecto
embriotóxico. Se ha propuesto que el EO provoca alteraciones en la activación sincrónica de genes
importantes en el control de la morfogénesis temprana.

30
Por otro lado la formación de productos avanzados de la glicosilación (AGE) puede causar roturas de
simple cadena en el ADN genómico, que pueden tener serios efectos teratogénicos.
Dichos efectos pueden también ser estimulados por la glicosilación de las proteínas histonas, que tienen
un rol estructural vital en el mantenimiento de los nucleosomas y por consiguiente, en la integridad del
ADN.
En etapas tempranas del desarrollo la glucosa puede dañar el ADN y provocar mutaciones que impidan la
expresión de genes críticos para la embriogénesis normal.
Este daño puede retrasar la duplicación del ADN y, por lo tanto, la división celular, lo que interrumpe los
tiempos de los programas del desarrollo necesario para la organogénesis. De hecho, aun la hiperglucemia
moderada durante un periodo corto es capaz de producir mutaciones al ADN.
El glutatión reducido (GSH) constituye un importante antioxidante a nivel celular, interviene en la síntesis
de ADN y proteínas, y contribuye a la integridad de las membranas celulares, la diabetes debilita el
sistema antioxidante al afectar la enzima que cataliza su síntesis, la gammaglutamilcisteína sintetasa
(gamma-GCS), lo que lleva a una reducción de la concentración de GSH. La disminución de GSH y el
incremento de los ROS alteran el desarrollo del embrión.
La activación de la vía de la hexosamina producida por la hiperglucemia contribuye al deterioro de las
defensas antioxidantes y al desarrollo de defectos congénitos en el embrión.

Patología hijo de Madre Diabética

Hiperglicemia materna Anomalías congénitas

Glicosilación Hb
Trastornos agregación Hiperglucemia fetal
plaquetaria

Hiperplasia e hipertrofia
pancreas fetal Policitemia

Hiperbilirrubinemia
Hiperinsulinemia fetal
Hipocalcemia
hipomagnesemia
Macrosomia fetal
Distress respiratorio
Míocardiopatía Hipoglicemia
hipertrofica neonatal

Tratamiento farmacológico
Idealmente deberá alcanzar los objetivos de control metabólico en el 80% de dichos perfiles para
considerar que la dieta es tratamiento suficiente, en caso de que no se logre la ADA establece que la
insulina es el agente de primera línea recomendado para el tratamiento de la DG.

Reclasificación postparto
Se realizará la reclasificación a la semana 6 postparto mediante la realización de la PTOG a todas
aquellas pacientes con DG que no hayan sido clasificadas como diabéticas en el puerperio inmediato.
Según criterios NICE 2015 en cambio se recomienda la realización de HbA1c después de la semana 13
postparto y un control anual también con HbA1c.

Diabetes autoinmune latente del adulto (LADA)

31
En 1986 se informó de un subgrupo de pacientes diabéticos que a pesar de tener anticuerpos específicos
mostraban conservación de la función de la célula beta, con características diferentes a las de la DM tipo1
y DM tipo2, posteriormente recibió el nombre de LADA una forma lentamente progresiva de DM
autoinmune que podían ser tratados inicialmente sin insulina.
Aunque la asociación Americana de Diabetes (ADA) no reconoce a esta enfermedad como un tipo
específico, hay cada vez mayor información al respecto.
En el norte de Europa y en América del Norte se calcula que 5-10 % de los nuevos casos de DM podrían
corresponder a esta patología.
El estudio UKPDS realizado en DM tipo2, mostró que el 10% de los pacientes presentaba anticuerpos
específicos, de los cuales un número significativo de ellos podrían ser considerados como portadores de
LADA.
Sobre su fisiopatología se consideran 2 posibilidades: larga historia de autoinmunidad con una lenta
progresión del daño en las células beta a través de los años, o bien, aparición de autoinmunidad tardía con
una fase preclínica breve.
La aparición de estas manifestaciones es el resultado de la interacción entre la susceptibilidad genética y
la exposición a factores ambientales.
En estudios anatomopatológicos ha sido descrita insulinitis similar a la DM tipo1; también presenta
asociación con HLA y anticuerpos específicos anti GAD, ICA, IA-2, IAs; al igual que la DM tipo1 presenta
asociación con otras enfermedades autoinmunes; sin embargo se han descrito diferencias genéticas entre
ambos tipos de DM, los pacientes con LADA presentan mayor frecuencia de genes protectores y una
menor de genes considerados de riesgo.
Los pacientes con LADA presentan mayor IMC que los tipo1, pero menor que los tipo 2; presentan niveles
de péptido C reducido en comparación con DM tipo2; los pacientes con edad de aparición más temprana y
mayor número y títulos de anticuerpos específicos presentan un mayor y más rápido compromiso de la
secreción insulínica; los pacientes pueden presentar síndrome metabólico en porcentaje similar a la
población general, los niveles de adiponectina son similares a los individuos sin DM; la presencia de
dislipidemia e hipertensión arterial es mayor que en DM tipo 1, pero menos frecuente que en DM tipo2, lo
que podría traducirse en un riesgo cardiovascular intermedio entre ambos tipos. Tienen menor incidencia
pero sin diferencias significativas de retinopatía, nefropatía y enfermedad vascular periférica en
comparación con DM tipo2, la clínica eventualmente incluye pérdida de peso, propensión a la cetosis y
disminución de péptido C.

El diagnóstico se basa en tres criterios:

1- Aparición en la edad adulta, generalmente después de los 35 años.
2- Presencia de auto anticuerpos específicos, siendo anti GADA el más prevalente.
3- Sin necesidad de insulinoterapia al debut de la enfermedad, lo que debe prolongarse a lo
menos por 6 meses.
32
Tratamiento: las sulfonilureas son consideradas poco recomendables ya que podrían acelerar la
progresión hacia la insulinodependencia; la Metformina podría ser recomendable cuando se asocia a
síndrome metabólico pero su utilidad es discutible, las Glitazonas parecen recomendables; en casos de
control metabólico insuficiente la insulina parece ser la etapa de elección.

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