Genet. 3

EPIGENETICA
El epigenoma no es estático como el genoma. El epigenoma puede ser

dinámico, influenciado por factores ambientales y los estímulos
extracelulares, y cambiar en respuesta a estos factores. Una mala
regulación de estos eventos epigenéticos se ha observado en varios tipos
de cáncer y las enfermedades humanas. La comprensión de cómo el
epigenoma contribuye a la regulación de genes que nos dará una mayor
comprensión de las enfermedades humanas.
IMPRONTA GENÉTICA
La impronta genómica es un proceso biológico por el cual un gen o
dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente indicando su
origen parental. Las Improntas genómicas pueden ser:
Covalentes (por metilación de ADN)
No covalentes (por interacciones proteína-ADN, ADN-ARN o localización
genómica en el espacio nuclear).
La impronta parental se establece durante la gametogénesis, en la que un
cromosoma de cada pareja de homólogos es segregado al espermatozoide
o al óvulo según corresponda; posteriormente, durante la embriogénesis y
el desarrollo a adulto, los alelos de los genes improntados se mantienen
en sus dos estados epigenéticos: materno o paterno. Las improntas
genómicas hacen de molde en su propia replicación, son heredables, y
pueden ser identificadas mediante análisis molecular, sirviendo como
marcadores del origen parental de las regiones genómicas.
Consecuencia funcional: expresión genética desequilibrada. La impronta
genómica tiene la consecuencia funcional de reducir la expresión génica
de uno de los alelos parentales, lo que tiene como resultado la expresión
desequilibrada de ambos alelos homólogos. Los genes improntados son
funcionalmente haploides, lo que elimina las ventajas de la diploidía en
estos loci.
Enfermedades clínicas: Las enfermedades humanas y síndromes
relacionados con alteraciones en loci sujetos a impronta incluyen:
enfermedad trofoblástica gestacional, teratomas, síndrome de Beckwith-
Wiedemann, Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Angelman, síndrome
de Silver-Russell, diabetes neonatal transitoria, y múltiples neoplasias
asociadas con pérdida de la impronta en loci oncogénicos.
SÍNDROME DE PRADER-WILLI
Afecta al par del cromosoma 15.
Motivos: • Impronta: Frecuencia 3-5%
• Mutación de novo (Deleción): en el cromosoma 15 paterno
Frecuencia 70%
• Disomia uniparenta: del cromosoma 15 materno Frecuencia
25%
El Síndrome de Prader-Willi (SPW) es un defecto de nacimiento con base
genética que ocurre de forma esporádica. Se da una incidencia de 1 de
cada 10.000 recién nacidos. Mediante estudios cromosómicos (El
imprinting: Proceso por el cual unos genes o grupos de genes son
modificados diferencialmente según sean heredados del padre o de la
madre), se pudo observar que la presencia de pequeñas deleciones en el
brazo largo del cromosoma 15 causaba el SPW. Se determinaron que la
deleción se localizaba en el cromosoma 15 procedente del padre.
El origen del SPW se debe a la ausencia o falta de expresión de una serie
de genes localizados en el cromosoma 15 heredado del padre. En esta
región se han identificado hasta el momento los genes ZNF127, NECDIN,
SNRPN e IPW.
TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO
El diagnóstico molecular se lleva a cabo a partir de sangre periférica del
individuo con sospecha clínica y de sus padres. A partir de esta muestra de
sangre se hacen una serie de tratamientos que consisten en:
a) realizar un cultivo celular para observar los cromosomas y hacer el
estudio citogenético.
b) extracción de ADN para el análisis molecular.
Dos estudios importantes son:

Análisis cromosómico (cariotipo) e Hibridación in situ fluorescente
(FISH).
FISIOPATOLOGÍA
Obesidad, hipogonadismo y manos y pies pequeños, estatura corta
y retraso del desarrollo.
Evolución clínica Periodo fetal y neonatal

- Movimientos fetales disminuidos.
- Problemas de alimentación.
- Llanto débil o ausente.
- Hipotonía axial. Distonía en extremidades.
- Saliva espesa.
- Hipoplasia genital. Criptorquidia.
Lactante y niño pequeño

- Falta de medro.
- Retraso del desarrollo psicomotor y del lenguaje.
- Rasgos faciales característicos. Pelo claro. Ojos azules. Escolar
- Apetito voraz. Obesidad.
SÍNDROME DE ANGELMAN
El mecanismo genético más frecuente que causa el SA es la deleción del
cromosoma 15q11.2-q13.
El SA puede ser causado por:
A) una deleción del cromosoma materno en la región 15q12 (donde reside
el gen activo del UBE3A).
B) El SA también puede ser causado por herencia de 2 cromosomas 15 del
padre, un fenómeno denominado disomía uniparental (UPD).
C) Otra causa, llamada defecto del centro de la impronta (ICD), ocurre
cuando el cromosoma 15 heredado de la madre tiene la expresión paterna
del gen o sea que la expresión UBE3A esta silenciosa o anulada.
D) Finalmente, el SA puede ser causado por una mutación en el gen del
UBE3A derivado del cromosoma 15 materno.
Diagnosticar SA
El síndrome de Angelman no es reconocible usualmente en los bebés
porque los problemas de desarrollo no son específicos en esa etapa. La
edad más común del diagnóstico está entre los 2 y los 5 años, cuando los
comportamientos característicos y los rasgos son más evidentes. Los niños
con SA pueden tener una boca relativamente amplia y lengua prominente,
a veces acompañado con mentón prominente.
FISIOPATOLOGIA
− Desarrollo demorado, funcionalmente severo.
− Alteración de movimientos o de equilibrio, usualmente ataxia en el
caminar y/o movimientos temblorosos de los miembros
− Peculiaridad en el comportamiento: cualquier combinación de
risa/sonrisa frecuente, personalidad afable y sonriente, personalidad
fácilmente excitable, a menudo con sus manos en alto, revoloteando o
haciendo suaves movimientos.
− Conducta hiperactiva.
− Problemas de habla: ausencia del habla, o un uso mínimo de palabras.
Mayor habilidad en la comunicación receptiva (comprensión) más que en
la verbal.
− microcefalia: La microcefalia es más pronunciada en aquellos con
deleciones del cromosoma 15q11.2-q13
− Convulsiones que comienzan habitualmente antes de los 3 años de edad
− Lengua protuberante
− Sacar la lengua, problemas para chupar/tragar
− Problemas de alimentación y/o hipotonía troncal durante la infancia
− Prognatismo
− Boca ancha, dientes espaciados.
− Babeo frecuente
− Masticación excesiva de objetos que muchas veces se llevan a la boca
− Estrabismo
--Ciclos anormales de sueño/despertar, así como una disminución en la
necesidad de dormir
− Atracción/fascinación por el agua, fascinación por objetos crujientes, tal
como cierta clase de papeles o plásticos
− Conductas anormales en la alimentación
− Obesidad (en los niños mayores)
− Escoliosis.
Prevalencia
Dada esta información, parece que la prevalencia de SA entre niños y
adultos jóvenes es de 1/10.000 y 1/20.000. Se sugiere utilizar la cifra de
1/15.000 si se requiere una sola cifra.

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