Instituto Superior del Profesorado

“Dr. Joaquín V. González”

Profesorado en Biología
Catedra: Genética

Trabajo práctico: Epigenética

Docente: Luis Mase

Alumna: Ayelen Fortini

 EPIGENÉTICA
La epigenética (del griego epi, en o sobre, -genética) es el estudio de los
mecanismos que regulan la expresión de los genes sin una modificación en la secuencia
del ADN. Establece la relación entre las influencias genéticas y ambientales que
determinan un fenotipo.
Las primeras apariciones de la epigenética en la literatura datan de mediados del
siglo XIX, aunque los orígenes del concepto pueden encontrarse ya en Aristóteles (384-
322 a. C.) quien creía en la epigénesis: el desarrollo de la forma orgánica del individuo a
partir de la materia amorfa.
Sin embargo, el concepto de epigenética fue utilizado por primera vez en 1942 por
Conrad Hal Waddington, paleontólogo y genetista escocés, para designar el estudio de las
interacciones entre el genotipo y el fenotipo. Su objeto de análisis son las modificaciones
en la expresión de los genes, y una de las fuentes de cambio es el factor ambiental. Por
ejemplo, a partir de señales externas, como en las plantas (temperaturas extremas o falta
de agua) o, en los animales, también pueden deberse a factores emocionales. Entonces,
mientras que genoma hay uno solo, epigenomas hay muchos. En gemelos adultos, por
ejemplo, se vio que poseen epigenomas diferentes a pesar de compartir la misma
información genética.
Esta regulación de la expresión, producida por marcas epigenéticas, le da mucha
plasticidad a los organismos, permitiéndole adaptarse con rapidez a condiciones
desfavorables, en comparación con los cambios en la secuencia genética (por ejemplo las
mutaciones), que requieren de varias generaciones y están sujetos a la selección natural.
En la actualidad se reconoce que este proceso se logra mediante marcas
moleculares detectables que generan modificaciones que afectan la actividad
transcripcional de los genes y, una vez establecidas, son relativamente estables en las
siguientes generaciones.
Hoy, la epigenética es un área muy activa de investigación y cuenta no sólo con
revistas específicas, sino también con un programa de investigación denominado Proyecto
Epigenoma Humano, que reúne a diversas entidades públicas y privadas que buscan
identificar y catalogar las posiciones variables de determinados cambios químicos en el
genoma humano, con el fin de construir un mapa completo del epigenoma.
La Epigenética tiene un claro impacto en la salud del individuo, en la de su
descendencia y en la evolución de la especie humana, haciendo que sea más importante
conocer los mecanismos implicados y la investigación de su papel en condiciones
patológicas. Además, la Epigenética cambia nuestra perspectiva de la interacción de
nuestro bagaje genético con el medioambiente y especialmente con condiciones
nutricionales, ya que seríamos capaces de responder y adaptarnos a tales condiciones,
además de transmitir esta información a nuestros hijos.
 MECANISMOS EPIGENÉTICOS
Los mecanismos epigenéticos requieren de marcadores bioquímicos que indican
qué tramos genéticos deben ser leídos, estableciendo nuevas relaciones con tramos más
alejados mediante referencias y controlando el acceso al mecanismo de traducción. En los
mamíferos complejos dichos mecanismos parecen ser dinámicos y reversibles mediante
eventos coordinados en su desarrollo y pueden sufrir cambios específicos durante varios
procesos celulares importantes, como progresión del ciclo celular y diferenciación.
Hasta el momento, se han identificado más de veinte mecanismos epigenéticos, los
cuales juegan un rol importantísimo en la regulación de la transcripción y, por lo tanto, en
la expresión génica. Entre ellos, se incluye: la metilación del ADN, las modificaciones post-
traduccionales de las histonas, el silenciamiento génico mediado por ARN no codificantes,
los complejos de remodelado de cromatina basados en adenosín trifosfato (ATP) y los
complejos proteicos Polycomb y Trithorax, entre otros.

Metilación del ADN

Consiste en la unión covalente de un grupo metilo (-CH3) en la posición 5 de una

citosina de una de las dos cadenas, en base al molde de la banda complementaria,
catalizada por ADN-metil transferasas (DMTs).
Esta metilación inhibe la expresión génica de forma directa, desplazando la unión habitual
al ADN de los factores activadores de la transcripción y de forma indirecta, atrayendo a
unas proteínas de unión a citosinas metiladas que actuarían reprimiendo la transcripción;
ambos mecanismos tienden al silenciamiento génico.
La metilación del ADN ocurre en citosinas seguidas por guaninas (dinucleótidos
CpG). Algunos dinucleótidos están concentrados en regiones llamadas islas CpG
(localizadas en las regiones promotoras y sin la presencia habitual de 5-metilcitosinas).
Otros dinucleótidos CpG –que no forman parte de las islas– son los que generalmente se
encuentran metilados.
En un estudio de científicos españoles, aproximadamente un tercio de las parejas
de gemelos estudiadas mostraron claras diferencias en el patrón de metilación del ADN,
que se correlacionan con diferentes factores del ambiente (alimentación, actividad física,
etc.) En los gemelos de mayor edad, las diferencias epigenéticas se presentaban con una
frecuencia casi cuatro veces mayor. Aquellos gemelos que desde temprana edad hicieron
vidas separadas, se diferenciaron más.
Muchos procesos fisiológicos requieren esta metilación, como ser la inactivación
del cromosoma X en las mujeres y el silenciamiento de genes “imprintados”. La metilación
del ADN también tiene una gran trascendencia en la regulación de la transcripción, en la
diferenciación celular, en la estabilidad del genoma y en la defensa contra virus y parásitos
que potencialmente podrían dañar al ADN, a través del silenciamiento de sus secuencias.
Finalmente, el estado de metilación influye en la remodelación de la cromatina: la
heterocromatina se encuentra mucho más metilada que la eucromatina. Por otro lado, la
metilación del ADN es otro mecanismo de protección del genoma, porque con ella es
posible “desactivar” invasores genéticos.
 Las marcas epigenéticas también cumplen un papel clave en el desarrollo del
embrión, ya que los genes que se expresen serán diferentes en las distintas etapas de
dicho desarrollo. Muchos de ellos están gobernados por factores epigenéticos que
favorecen o impiden la expresión. Así, durante el desarrollo embrionario se produce la
activación y la desactivación constante de genes, a partir de metilación y desmetilación.
Otro aspecto importante de la metilación del ADN es que puede ser fielmente
copiada durante la replicación de ADN, es decir, cuando se duplican los cromosomas en la
célula antes de dividirse. Por lo tanto, la información epigenética puede ser transmitida de
una generación de células a la próxima. En un resumen del canal de televisión BBC se
comentó: “(…) La vida de tus abuelos - el aire que respiraron, la comida que comieron -
influye en ti directamente, incluso décadas después, a pesar de que tú nunca hayas
experimentado esas cosas”.
Actualmente existen métodos que permiten detectar estos cambios en la
metilación del ADN. Algunos se basan en la sensibilidad diferencial de los nucleótidos no
metilados al corte por parte de enzimas de restricción, otros se basan en la modificación
química del ADN con bisulfito de sodio (si la citosina no está metilada, se convierte en
uracilo), seguida de secuenciación.
Hay que tener en cuenta que en las plantas, hay patrones de metilación en el ADN
diferentes a los de animales, ya que puede ocurrir en Citocinas aisladas, y además no
siempre asociada con el silenciamiento de los genes. Además, los cambios epigenéticos
aparecidos en las células somáticas del individuo adulto antes de la floración, podrían
pasar a las nuevas células germinales y así ser transferidos a la descendencia. En los
animales, en cambio, esas modificaciones se producen cuando las células reproductoras
(gametas) ya están formadas, por lo cual es más difícil que puedan heredarse.

Ej. Inactivación de un gen supresor de tumores.

Modificación de las histonas

Al igual que muchas otras proteínas, las histonas que forman parte del nucleosoma
pueden sufrir modificaciones post-traduccionales, como acetilación, fosforilación,
metilación, glucosilación, ADP-ribosilación, etc. Estas modificaciones, a su vez, se pueden
combinar de manera diferente para determinar el acceso de la maquinaria de
transcripción al ADN involucrado.
 Los marcadores químicos se empalman en las colas proteicas de la histona
sobresaliendo de las “bobinas de nucleosomas”. Ellas controlan numerosas características
de la cromatina, el complejo proteínico de ADN del que se componen los cromosomas.
Para que las enzimas puedan leer y copiar la información genética, la respectiva
región de ADN debe ser accesible para ellas. Pero solo tendrán acceso cuando el ADN, por
ejemplo, por acetilación de estas colas de la histona, esté disponible en forma menos
compacta en la llamada eucromatina. Esto es así, porque los grupos acetilo que se agregan
en forma adicional (por medio de la enzima Acetiltransferasa) anulan las cargas positivas
de las colas de la histona produciendo que las bases se dispersen en esa región y
permitiendo la transcripción.
Por el contrario, por reducción de los grupos acetilo (por medio de la enzima
desacetilasas de histonas) o por metilación de la histona se incrementa el
“empaquetamiento” de la cromatina, generando regiones de heterocromatina. Con lo
cual, hay menos probabilidades de que una secuencia de ADN sea leída y cumpla su
función. Estas regiones tienden a ser ricas en secuencias repetitivas y a tener un bajo
contenido génico.
En una célula de mamífero típica, aproximadamente el 10% del genoma se
presenta permanentemente como heterocromatina (heterocromatina constitutiva). Se la
encuentra de manera particularmente concentrada en la zona de los telómeros y de los
centrómeros. Al empaquetar determinados tramos genéticos en la heterocromatina la
célula puede “desactivarlos” y de este modo proteger su genoma de, por ejemplo, la
acción de elementos móviles transposones ( secuencia de ADN que puede moverse de
manera autosuficiente a diferentes partes del genoma de una célula). Pero de este modo
también logra desconectar de forma epigenética genes innecesarios que bien pueden
estar activos en otro tipo de células.
Un punto importante para remarcar es que la modificación post-traduccional de las
histonas parece desarrollarse de forma coordinada con la metilación del ADN, ya que
existen proteínas de unión a metil-CpG que acarrean a las desacetilasas de histonas hacia
regiones de ADN metilado. De hecho, varios mecanismos epigenéticos parecerían actuar
en conjunto, pues los dos mecanismos presentados también se asocian con un tercer
mecanismo epigenético: el silenciamiento génico mediado por ARN no codificante.
Los marcadores químicos en el “empaquetado histónico” probablemente sean una
especie de código que se lee de acuerdo al contexto y que controla la implementación de
la información hereditaria. De este modo, en definitiva, se amplía el “código genético
básico”, ya que aumenta la variedad de patrones de expresión génica.
Existe fuerte evidencia sobre la heredabilidad de las modificaciones de histonas en
organismos multicelulares, cuyos mecanismos parecen ser más complejos que los de la
metilación del ADN debido a que puede ser un proceso independiente de la replicación y
además hay evidencia de participación de ARN no codificante en la maquinaria de
modificación.
 Silenciamiento génico mediado por ARN no codificante

Los microARN son pequeños ARN (18-25 nucleótidos) endógenos, no codificadores

de proteínas. Fisiológicamente, ejercen varias funciones. Desde el punto de vista
epigenético, regulan la expresión génica al bloquear la traducción de un determinado gen
(mecanismo anti sentido), o al mediar la degradación de ARN mensajeros específicos.
También se han visto implicados en la corrección selectiva de errores en la metilación del
ADN, lo que protegería al organismo contra una eventual pérdida transgeneracional del
patrón de metilación.
Además, pueden remodelar la cromatina al modificar el patrón de metilación de
una secuencia específica, estando particularmente involucrados en la formación de
heterocromatina. Los complejos peptídicos exponen secuencias de ADN ocultas por la
estructura de la cromatina, al debilitar el contacto nucleosoma-ADN gracias a la energía
proveniente de la hidrólisis de ATP. De esta manera, los nucleosomas solo se reposicionan,
deslizándose sobre el ADN mediante un giro o por un cambio conformacional transitorio,
sin disociarse. Mediante estos mismos mecanismos, también se podrían ocultar regiones
previamente expuestas (silenciando al gen), regulando la expresión de los genes tanto
positiva como negativamente. Este mecanismo epigenético también actúa en conjunto
con la acetilación de histonas.
En relación a la patología, los microARN pueden actuar como supresores de
tumores o como oncogenes. A modo de ejemplo, se ha encontrado una familia de
microARN que actuaría como supresora de la oncogénesis y de las metástasis en el cáncer
de mama. Existen muchas aplicaciones terapéuticas para los microARN; la más conocida
es el uso de ARN de interferencia contra patología oncológica.
 Complejos proteicos Polycomb y Trithorax
Los complejos multiproteicos Polycomb y Trithorax también controlan la transcripción
mediante la modificación de la estructura de la cromatina de una conformación “cerrada”
a otra “abierta” y viceversa.
Las proteínas del grupo Polycomb (represor), descriptas inicialmente en Drosophila
melanogaster, actúan modulando la cromatina hacia una forma menos accesible, por lo
que silencian los genes a expensas del no reconocimiento del ADN blanco por parte de la
maquinaria de transcripción. En los seres humanos se han descripto proteínas homólogas
que actúan fisiológicamente en la regulación del ciclo celular. Su desregulación está
implicada en patologías como el cáncer de próstata.
Por su parte, el grupo proteico Trithorax (activador) –también descripto en Drosophila y
con su homólogo en seres humanos– regula positivamente la expresión génica haciendo
que la cromatina sea más accesible a la maquinaria transcripcional. La alteración de este
grupo también se asoció con patología tumoral.
 Caso de Guerra Civil de Estados Unidos: descendientes de prisioneros
de la Guerra de Secesión americana vivieron menos que los del resto de
soldados.
En 1864, cerca del final de la Guerra Civil de Estados Unidos, las condiciones en los
campos de prisioneros de guerra de la Confederación estaban en su peor momento, y
hubo tal hacinamiento en algunos campamentos que los prisioneros, soldados del Ejército
de la Unión del norte, tenían el espacio en metros cuadrados equivalente a una tumba,
por lo que la cifra de muertes de los presos se disparó.
Para muchos sobrevivientes, la desgarradora experiencia los marcó de por vida y
una vez finalizada la guerra, volvieron con problemas de salud, peores
perspectivas laborales y menor esperanza de vida.
El impacto de estos problemas no se limitó únicamente a quienes los sufrieron en
primera persona, sino que los efectos pasaron a hijos y nietos, en una herencia que
parecían pasar mediante la línea masculina de las familias.
Las cosas que les pasaron a estos soldados a lo largo de su vida pudieron cambiar
la forma en que se expresa su ADN, y transmitirse a la próxima generación por procesos
de epigenética, donde la legibilidad o expresión de los genes se modificó sin que se
produzca un cambio en el código del ADN.
Si bien los hijos y nietos no estuvieron en ningún campo de prisioneros de guerra, y
pese a que no les faltó de nada durante su infancia, sufrieron tasas de mortalidad más
altas que el resto de la población en general.
Se estudiaron los expedientes médicos de casi 4.600 niños cuyos padres habían
sido prisioneros de guerra y los compararon con los de más de 15.300 niños de veteranos
de guerra que no habían sido capturados. Los hijos de los primeros tenían una tasa de
mortalidad un 11% más alta que los hijos de veteranos que no fueron prisioneros. Estas
mayores tasas de mortalidad se debieron principalmente a mayores ratios de muerte
por hemorragia cerebral. Los hijos de los veteranos de guerra que habían sido prisioneros
también eran ligeramente más propensos a morir de cáncer. Sin embargo, sus hijas
parecían ser inmunes a esto.
En los campamentos de la Confederación, estos cambios epigenéticos fueron el
resultado del hacinamiento extremo, el deficiente saneamiento y la desnutrición. Los
hombres tuvieron que sobrevivir con pequeñas raciones de maíz, y muchos murieron de
diarrea y escorbuto.
Los niños nacidos antes y después de la guerra debían tener la misma probabilidad
de reducción en la esperanza de vida. Pero dentro de las familias, solo había efectos entre
los hijos nacidos después, pero no antes de la guerra.
Este patrón inusual ligado al género de la descendencia fue una de las razones que
levantaron las sospechas y se empezó a pensar que estas diferencias de salud estaban
provocadas por cambios epigenéticos. Los niños nacidos antes y después de la guerra
debían tener la misma probabilidad de reducción en la esperanza de vida. Pero dentro de
las familias, solo había efectos entre los hijos nacidos después, pero no antes de la guerra.
 Así que una vez descartadas las causas genéticas, la explicación más plausible que
quedaba era un efecto epigenético. La hipótesis es que hubo un efecto epigenético en el
cromosoma Y.
Este efecto en los descendientes masculinos es consistente con los estudios en
aldeas suecas remotas, donde la escasez en el suministro de alimentos tuvo un efecto
generacional en la línea masculina, pero no en la línea femenina. Los niños nacidos de
padres en una fecha anterior a que fueran prisioneros de guerra no mostraban un
aumento en la mortalidad. Pero los hijos de los mismos hombres nacidos después de su
experiencia en la guerra sí lo hicieron.

Estos cambios epigeneticos que se han transmitido a las generaciones posteriores,

están vinculadas a los momentos más oscuros de la historia. Las guerras, las hambrunas y
los genocidios han dejado una marca epigenética en los descendientes de quienes los
sufrieron.
Por último, las situaciones vividas por nuestra población en el último tiempo debido a
la pandemia del COVID-19, han afectado de distinta manera la salud mental de muchas
personas, presentando sintomatología compatible con trastornos depresivos o de
ansiedad, como alteración del ciclo sueño-vigilia y de la concentración, miedo a salir a la
calle, somatización de ansiedad, entre otras. Las personas están pasando situaciones de
extrema vulnerabilidad, han sufrido la pérdida de sus seres queridos, han perdido su
empleo, disminuido sus ingresos o están sufriendo violencia intrafamiliar. Es probable que
debido a esta situación actual, se produzcan marcas epigenéticas heredables que afecten
la susceptibilidad a enfermedades y los patrones de comportamiento de las nuevas
generaciones.
BIBLIOGRAFÍA

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moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana; Revista
Ciencia Salud.

 Gallardo, Susana; Genes que se encienden, genes que se apagan.

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genes.

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de su ADN.

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y los hábitos saludables.

 Mecanismos epigenéticos de regulación de la expresión génica.

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