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FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinamia y Puntos clave

Farmacocinética para el do La mayoría de los fármacos ejercen sus efectos uniéndose a proteínas receptoras (por

prescriptor ejemplo, ligadas a canales, acopladas a proteína G, ligadas a quinasas, ligadas a ADN)

ubicadas en las membranas celulares o los núcleos, aunque existen muchos otros

objetivos farmacológicos (por ejemplo, enzimas, canales dependientes de voltaje,

Simón RJ Maxwell proteínas de transporte).

do Los fármacos que activan los receptores para producir una respuesta

Abstracto biológica se conocen como agonistas y la relación entre la dosis del

La farmacodinámica es el estudio de cómo los fármacos tienen efectos en el fármaco y la respuesta biológica se denomina dosis.micurva de respuesta;

organismo. Esto se produce normalmente al interactuar con receptores ubicados normalmente se representa en una escala de dosis logarítmica y aparece

en las membranas celulares o en el líquido intracelular, aunque existen muchos como una curva sigmoidea

otros tipos de dianas farmacológicas. La relación entre la dosis del fármaco y su

efecto se describe matemáticamente mediante la dosis.miCurva de respuesta. do La desensibilización a los fármacos es un fenómeno común; cuando

Los fármacos que actúan en el mismo receptor (o tejido) difieren en el tamaño ocurre rápidamente se conoce como taquifilaxia, y cuando ocurre más

de la respuesta que pueden lograr (eficacia) y la cantidad de fármaco necesaria lentamente se conoce como tolerancia.

para lograrla (potencia). Los receptores de fármacos se pueden clasificar en

función de su respuesta selectiva a diferentes fármacos. La exposición constante do Los medicamentos se absorben en el tracto gastrointestinal después de la

de los tejidos a los fármacos a veces conduce a una respuesta reducida administración oral, pero solo una proporción de la dosis está biodisponible para

(desensibilización). La farmacocinética es el estudio de las formas en que los su distribución en los compartimentos corporales debido al metabolismo de la

fármacos se manejan en el cuerpo. Por lo general, se divide en cuatro fases: pared intestinal y al metabolismo de primer paso en el hígado.

absorción de un fármaco desde el sitio de administración, distribución por todo

el cuerpo, metabolismo y excreción del cuerpo. Las diferencias en estos cuatro
procesos, que surgen de factores específicos del paciente (por ejemplo, edad, do Los medicamentos se eliminan del cuerpo mediante una combinación de

enfermedad, fármacos que interactúan, antecedentes genéticos), explican gran metabolismo (principalmente en el hígado) y excreción (a través de los riñones y

parte de la variación interindividual en la respuesta a los fármacos. Este artículo la bilis) y este proceso se puede representar gráficamente en una concentración.

describe los principios básicos de la farmacodinámica y la farmacocinética, y micurva de tiempo; esto generalmente demuestra una disminución exponencial

cómo respaldan las decisiones racionales de prescripción. cuya tasa es proporcional a la concentración del fármaco (cinética de primer

orden) y a partir de la cual se puede calcular la vida media de eliminación

Palabras claveAgonista; antagonista; desensibilización; dosismicurva de respuesta;
absorción de fármacos; excreción de fármacos; metabolismo de fármacos; vida media;
receptores; índice terapéutico

ingresan al cuerpo y llegan a su lugar de acción (absorción,

distribución) y la rapidez con la que se eliminan del cuerpo
¿Qué se entiende por “farmacodinámica”? (metabolismo, excreción). Estos procesos se conocen colectivamente
comofarmacocinética (el estudio de 'lo que el cuerpo hace ante un
La farmacodinámica es el estudio de:
fármaco').
- Los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos en el
organismo.
¿Cómo producen efectos los medicamentos en los sistemas del cuerpo?
- Los mecanismos de acción de los fármacos

- la relación entre la concentración del fármaco y su efecto. La fisiopatología que subyace a la progresión de la mayoría de las enfermedades
implica un trastorno de la estructura y la función de las células y los tejidos, que
La farmacodinámica puede describirse simplemente como el estudio de están compuestos por moléculas y procesos bioquímicos complejos. Los
"lo que un fármaco hace en el cuerpo". Los estudios farmacodinámicos medicamentos tienen como objetivo restablecer la función normal actuando
básicos implican exponer células o tejidos a concentraciones constantes de sobre las "moléculas diana" del tejido u órgano afectado.
un fármaco y observar el efecto. La unión ejerce un efecto biológico, ya sea iniciando nuevos
Para los prescriptores, la situación es más compleja, porque la exposición al eventos o bloqueando las acciones de sustancias endógenas (por
fármaco depende de la eficacia con la que se absorben las moléculas del fármaco. ejemplo, neurotransmisores, hormonas). Los muchos efectos
resultantes incluyen cambiar el contenido iónico de las células,
promover la secreción hormonal, reducir la señalización eléctrica de
las células excitables, reducir la actividad contráctil y estimular la
Simón RJ MaxwellLicenciatura en Medicina, Doctorado, FRCP, FRCPE, FHEAes profesor de
aprendizaje de estudiantes (farmacología clínica y prescripción) en la Universidad de
síntesis de nuevas proteínas. Muchas de estas respuestas son
Edimburgo y médico consultor honorario en el Western General Hospital, Edimburgo, resultado de interacciones entre fármacos y "receptores" endógenos.
Reino Unido. Sus principales intereses de investigación se relacionan con las causas y
la prevención de errores de prescripción, con especial énfasis en la importancia de la ¿Qué son los receptores?
capacitación y la evaluación de los prescriptores jóvenes. Es director médico de la
Evaluación de seguridad de la prescripción en el Reino Unido. Conflictos de intereses: Los receptores son típicamente glicoproteínas ubicadas en las membranas celulares
ninguno declarado. que reconocen específicamente moléculas más pequeñas (incluidos los medicamentos).

MEDICINA 52:1 1 - 2023 Publicado por Elsevier Ltd.

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capaces de unirse (ligarse) a la proteína receptora (Figura 1). Esto Los factores de crecimiento se eliminan mediante transporte activo. Por el contrario, los
inicia un cambio conformacional en la proteína receptora que factores de crecimiento son típicamente péptidos con una afinidad muy alta por sus
conduce a una serie de reacciones bioquímicas dentro de la célula receptores, que alcanzan sus efectos en concentraciones que son difíciles de detectar.
(transducción de señales); esto a menudo implica la generación de en vivo.
"mensajeros secundarios", que eventualmente traducen la señal en
una respuesta biológica (por ejemplo, contracción muscular, ¿Qué significan los términos “agonista”, “antagonista” y
secreción hormonal). “agonista parcial”?
Aunque los ligandos de interés para los prescriptores son compuestos exógenos
Los ligandos del receptor se pueden distinguir en función de su potencial
(es decir, medicamentos), los receptores en los tejidos humanos han evolucionado para
para iniciar una respuesta biológica después de la unión al receptor.
unirse a ligandos endógenos como neurotransmisores, hormonas y factores de
crecimiento.
La formación de la drogamiEl complejo receptor suele ser Agonistasse unen a una proteína receptora para producir un cambio

reversible y la proporción de receptores ocupados (y, por lo tanto, la conformacional, que inicia una señal que está acoplada a una respuesta

respuesta) está directamente relacionada con la concentración del biológica. A medida que aumenta la concentración de ligando libre, también lo

fármaco. La reversibilidad permite modular las respuestas biológicas hace la proporción de receptores ocupados y, por lo tanto, el efecto biológico.

y significa que ligandos similares pueden competir por el acceso al Cuando todos los receptores están ocupados, se logra la respuesta máxima. Los

receptor. ejemplos en uso clínico incluyen analgésicos opioides (metro- receptor opioide),

El término "receptor" suele restringirse a describir proteínas cuya única benzodiazepinas (gramo-ácido aminobutírico (GABA)A)) y sumatriptán (5-

función es unirse a un ligando; sin embargo, a veces se utiliza más hidroxitriptamina (5-HT1Dy 5-HT1B)).

ampliamente en farmacología para incluir otros tipos de objetivos

farmacológicos, como canales iónicos sensibles al voltaje, enzimas y Antagonistasse unen a un receptor pero no producen el cambio
proteínas transportadoras.Figura 1). conformacional que inicia una señal intracelular. Ocupación del
receptor por unantagonista competitivoPreviene la unión de
¿Cómo median los receptores (y otros objetivos) las otros ligandos y, por lo tanto, "antagoniza" la respuesta biológica
respuestas farmacológicas? al agonista. La inhibición que producen los antagonistas se puede
superar aumentando la dosis del agonista. Algunos ejemplos son
Los principales tipos de dianas farmacológicas y sus mecanismos de acción se
el atenolol (b1-adrenoceptores), naloxona (metro-opioide),
describen enTabla 1.
losartán (angiotensina AT1) y ranitidina (histamina H2).
Algunos antagonistas interfieren en la respuesta al agonista de
¿Qué es la afinidad del receptor?
maneras distintas a la competencia con el receptor y se conocen
La afinidad de los ligandos es una función tanto de la tasa de comoantagonistas no competitivosEl simple aumento de la dosis del
asociación como de la tasa de disociación del ligando.micomplejo agonista no puede contrarrestar sus efectos, por lo que la respuesta
receptor1; el primero depende de la "bondad del ajuste" a nivel máxima al agonista (su eficacia) se reduce. Un ejemplo de ello es la
molecular, mientras que el segundo depende de qué tan fuertemente acción de la ketamina en los receptores N-metil-D-aspartato.
está unido el ligando (la fuerza del enlace químico).
Los sistemas que requieren una modulación rápida y fina (por ejemplo, las Agonistas parcialesSon capaces de activar un receptor pero no pueden
sinapsis nerviosas) deben tener agonistas con una afinidad baja por el receptor, producir un efecto de señalización máximo equivalente al de un agonista
ya que una afinidad alta por el receptor produciría respuestas innecesariamente completo, incluso cuando todos los receptores disponibles están
prolongadas. Durante la estimulación, la concentración del agonista cerca del ocupados. Algunos ejemplos son la buprenorfina (metro-opioide) y
receptor debe ser relativamente alta, pero el agonista se activa rápidamente. oxprenolol (b- adrenoceptores).

Figura 1

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Receptores y otros objetivos farmacológicos (verFigura 1).

Objetivo del fármaco Descripción Ejemplo

Receptores
Vinculado al canal Acoplado directamente a un canal iónico, la activación abre el canal y hace que la Receptor nicotínico de acetilcolina gramo-

receptores membrana celular sea permeable a iones específicos. Estos canales se conocen como receptor de ácido aminobutírico (GABA)

canales controlados por ligando porque funcionan mediante la unión al receptor (a

diferencia de los canales controlados por voltaje que responden a cambios en el

potencial de membrana).

Acoplado a proteína G Acoplado a mecanismos efectores intracelulares a través de una familia de Receptor muscarínico de acetilcolina b-
receptores proteínas G estrechamente relacionadas que participan en la transducción de adrenoceptores
señales mediante el acoplamiento de la unión del receptor a la activación de Receptores de dopamina

enzimas intracelulares o la apertura de un canal iónico. Los sistemas de Receptores de serotonina

mensajeros secundarios incluyen las enzimas adenilato ciclasa y guanilato Receptores opioides

ciclasa, que generan monofosfato de adenosina cíclico y monofosfato de

guanosina cíclico, respectivamente.
Receptores ligados a quinasas Vinculado directamente a una proteína quinasa intracelular que desencadena una Receptor de insulina

cascada de reacciones de fosforilación.

Receptores ligados al ADN Intracelulares; también conocidos como receptores nucleares. La unión de un Receptores de corticosteroides

ligando promueve o inhibe la síntesis de nuevas proteínas, lo que puede tardar Receptores de tiroides

horas o días en promover un efecto biológico. Receptores de vitamina D

Otros objetivos
Sensible al voltaje Se encuentra en tejidos excitables y es un objetivo potencial para fármacos que N / AþCanales que están bloqueados por
canales iónicos pueden bloquear el canal o interferir con la conductancia de otras maneras. anestésicos locales como la lidocaína.
Enzimas Catalizan reacciones bioquímicas, algunas de las cuales implican la producción Ciclooxigenasamiinhibida por la aspirina Enzima
de mediadores clave de procesos fisiológicos en los sistemas corporales. Los convertidora de angiotensinamiinhibido por
fármacos interfieren con el sitio activo de la enzima o afectan los cofactores ramipril
requeridos por la enzima para la actividad. En la mayoría de los casos, la Xantina oxidasamiinhibido por alopurinol
inhibición del sitio activo es competitiva, aunque en algunos casos (por ejemplo,
la aspirina) puede ser duradera y efectivamente irreversible. Proteínas
Proteínas transportadoras especializadas que transportan iones o moléculas a través de las membranas Transportador de recaptación de serotonina, que es

celulares. El movimiento puede ser en cualquier dirección y puede implicar el inhibido por la fluoxetina

intercambio de una sustancia por otra, el cotransporte de dos o más sustancias

en la misma dirección o el "bombeo" de una sola sustancia dentro o fuera de una
célula u orgánulo. Los fármacos pueden actuar sobre los transportadores para
inhibir su actividad o también pueden actuar como "sustratos falsos",
impidiendo el transporte del sustrato biológico normal.

Tabla 1

¿Cuál es la relación entre la dosis del medicamento y la respuesta? La respuesta en la curva se denominamimáximo, y la dosis (o
concentración) que produce la mitad de este valor (mimáx/2) se
Al representar gráficamente la relación entre la dosis del fármaco (eje x) y la
llama ED50(o CE50).
respuesta al fármaco (eje y) en una escala logarítmica de base 10 se obtiene una
dosis sigmoidea.micurva de respuesta (Figura 2a). Las respuestas clínicas que
¿Cuál es el efecto de los antagonistas en la dosis?mi¿Curva de
podrían representarse de esta manera incluyen cambios en la frecuencia
respuesta de un agonista?
cardíaca, la presión arterial, el pH gástrico o la glucosa en sangre, así como
fenómenos más sutiles como la actividad enzimática, la acumulación de un La presencia de unaantagonista competitivodesplaza la dosis del agonista
segundo mensajero intracelular, el potencial de membrana, la secreción de una micurva de respuesta hacia la derecha porque ahora se requieren
hormona o la contracción de un músculo. concentraciones más altas de agonista para lograr un porcentaje
Los aumentos progresivos de la dosis del fármaco producen efectos determinado de ocupación del receptor (y por lo tanto efecto) (Figura 2b)
cada vez mayores, pero estos se producen en una parte relativamente La dosis miLas curvas de respuesta del agonista, construidas en presencia
estrecha del rango de concentración general; aumentos posteriores de la de dosis crecientes de un antagonista competitivo, se desplazan
dosis (o concentración) del fármaco más allá de este rango producen poco progresivamente hacia la derecha. Sin embargo, el efecto de un
efecto adicional. La implicación clínica de esta relación es que el simple antagonista competitivo reversible siempre se puede superar
aumento de la dosis de un fármaco puede no producir ningún efecto administrando el agonista en una concentración suficientemente alta (es
beneficioso adicional para un paciente y podría causar efectos adversos. decir, es superable).

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Figura 2

Antagonistas no competitivosinhiben el efecto de un agonista de otras

maneras que no sean la competencia directa por la unión al receptor con el
agonista (por ejemplo, afectando al sistema de mensajeros secundarios). Esto
hace que sea imposible lograr la respuesta máxima incluso a concentraciones
muy altas de agonista. La presencia de un antagonista no competitivo no solo
desplaza la dosis de agonistamicurva de respuesta hacia la derecha, pero
también disminuye lamimáximo(Figura 2do).
Algunos fármacos que parecen ser antagonistas no competitivos son en
realidad...antagonistas irreversiblesque se unen irreversiblemente al receptor
(por ejemplo, fenoxibenzamina ena1-adrenoceptores). Una unión irreversible
similar ocurre en otras moléculas diana (por ejemplo, la aspirina en la
ciclooxigenasa, el omeprazol en las bombas de protones) y requiere la síntesis
de nuevas proteínas diana antes de que se restablezca la función normal.

¿Qué son la “eficacia” y la “potencia”?

Eficaciaes el término utilizado para describir el grado en que un fármaco

puede producir una respuesta cuando todos los receptores o sitios de
unión disponibles están ocupados (es decir,mimáximosobre la dosismicurva
de respuesta) (Figura 2a). Al comparar fármacos que actúan sobre el
mismo receptor, un agonista completo tiene la mayor eficacia y puede
producir la máxima respuesta de la que es capaz el receptor. Un agonista Figura 3
parcial sobre el mismo receptor tiene, por definición, una eficacia menor,
incluso cuando todos los sitios del receptor están ocupados.
¿Qué es la selectividad del receptor?
El concepto de eficacia no se limita a comparar los efectos de fármacos
que actúan sobre el mismo receptor.eficacia terapéuticaSe utiliza para Los receptores se nombran en función de su principal agonista endógeno (por
describir la comparación de fármacos que producen los mismos efectos ejemplo, adrenérgico, serotoninérgico, opioide). Luego, generalmente se los
terapéuticos en un sistema biológico pero lo hacen a través de diferentes "subclasifica" en función de su selectividad para agonistas o antagonistas. La
mecanismos farmacológicos (por ejemplo, diuréticos de asa y tiazídicos, selectividad de los agonistas está determinada por la relación entre el EC50de la
inhibidores de la bomba de protones y H2-antagonistas de los receptores). dosismiCurva de respuesta en los dos subtipos de receptores diferentes.
Potenciaes un término utilizado para describir la cantidad de un fármaco
necesaria para una respuesta determinada. Los fármacos más potentes Por ejemplo,b-Los adrenoceptores se pueden subclasificar enb1yb2
producen efectos biológicos en dosis (o concentraciones) más bajas, lo que sobre la base de su capacidad de respuesta al agonista endógeno
significa que tienen una DE más baja.50(Figura 3). La potencia de un fármaco está noradrenalina (norepinefrina). La concentración necesaria para provocar
relacionada con su afinidad por los receptores. Los fármacos más potentes broncodilatación (a través deb2-adrenoceptores) es 10 veces mayor que la
ocupan una proporción determinada de receptores a una concentración menor. necesaria para causar taquicardia (a través deb1-adrenoceptores).
Esto se refleja en las recomendaciones de dosis variables para fármacos de la Los subtipos de receptores también se pueden distinguir por la eficacia
misma clase que actúan en los mismos receptores (p. ej., H2-antagonistas de los relativa de los fármacos que antagonizan los efectos de su agonista
receptores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). completo, medida como el cambio relativo de la dosis del agonista.

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micurvas de respuesta logradas por una dosis única de un antagonista que Monitorización terapéutica de medicamentos). Ver artículo sobre 'Seguimiento de la terapia

afecta las respuestas mediadas a través de los dos receptores. farmacológica' en este capítulo.

Es importante que los prescriptores recuerden que la selectividad para un

subtipo de receptor es solo un concepto relativo (es decir,selectividadno equivale ¿Por qué los pacientes difieren en su respuesta a los medicamentos?
aespecificidad).Los fármacos agonistas o antagonistas que se consideran
Los prescriptores nunca saben la dosis realmirelaciones de respuesta para
"selectivos" para un subtipo de receptor aún pueden producir efectos
los pacientes individuales que tratan. Tienen que hacer selecciones de
significativos en otros subtipos si se administra una dosis suficientemente alta
dosis basadas en la dosis promediomiDatos de respuesta derivados de
(por ejemplo, los llamados "cardioselectivos").b1-Los fármacos bloqueadores de
observaciones de muchos individuos.
los receptores adrenérgicos pueden causar broncoespasmo en pacientes con
La variación farmacodinámica surge debido a diversos factores, como las
asma).
diferencias en el número y la estructura de los receptores, los mecanismos de
acoplamiento de los receptores y los cambios fisiológicos resultantes de las
¿Qué es el índice terapéutico?
diferencias genéticas, la edad y la salud. Por ejemplo, el efecto del diurético de
Los efectos adversos de los medicamentos suelen estar relacionados con la dosis asa furosemida suele reducirse significativamente a una dosis determinada en
de forma similar a los efectos beneficiosos. Es posible construir una dosis miLa pacientes con insuficiencia renal.
curva de respuesta para estos efectos adversos es la misma que la que se Otra fuente de variabilidad es que la misma dosis de un fármaco no
muestra para los efectos beneficiosos, requiriéndose generalmente dosis más alcanza las mismas concentraciones tisulares en todos los individuos
altas para causar el efecto adverso. debido a diferencias en el manejo farmacocinético (por ejemplo,
El Departamento de Emergencias50puntos para cada curva enFigura 4indican metabolismo, excreción). En la práctica clínica, es esta variación
que la relación entre las dosis que tienen efectos proporcionales similares en los farmacocinética la que explica la mayor parte de la variación interindividual
dos resultados es 10/0,1¼100. Esta relación se conoce como índice terapéutico. en la respuesta a los fármacos (véase más adelante).
En realidad, los medicamentos tienen múltiples efectos adversos potenciales,
pero el concepto de índice terapéutico es relevante para aquellos que requieren ¿Por qué los efectos de algunos medicamentos disminuyen con el tiempo?
una reducción o suspensión de la dosis.
La desensibilización se refiere a la situación habitual en la que la
Para la mayoría de los medicamentos, el índice terapéutico es >100; sin embargo,
respuesta biológica a un fármaco disminuye cuando se administra de
hay algunas excepciones notables con índices terapéuticos <10 que son de uso común
forma continua o repetida. Puede ser posible restablecer la respuesta
(por ejemplo, digoxina, warfarina, insulina, fenitoína, opioides).2Los medicamentos con
aumentando la dosis (o concentración) del fármaco, pero en algunos
índices terapéuticos bajos son más difíciles de prescribir y peligrosos para los
casos el tejido diana se vuelve completamente refractario a su efecto.
pacientes, pero aun así son los preferidos si no hay medicamentos alternativos con una
eficacia similar (por ejemplo, medicamentos contra el cáncer). Las dosis de estos
El términotaquifilaxiaEl término tolerancia se utiliza para describir una
medicamentos deben ajustarse cuidadosamente para cada paciente a fin de maximizar
desensibilización que se produce muy rápidamente, a veces con la dosis inicial. El
los beneficios pero evitar los efectos adversos. Esto se hace monitoreando los efectos
término tolerancia se utiliza convencionalmente para describir una pérdida más
de los medicamentos, ya sea clínicamente o mediante análisis de sangre regulares (a
gradual de la respuesta a un fármaco que se produce a lo largo de días o semanas. No
menudo conocidos como
existe una distinción clara, pero las diferentes escalas implican que podrían estar
implicados distintos mecanismos.
La desensibilización rápida implica la eliminación de sustancias químicas que
pueden ser necesarias para las acciones farmacológicas del fármaco (por
ejemplo, un neurotransmisor almacenado liberado desde una terminal nerviosa)
o la fosforilación del receptor. La desensibilización más lenta implica cambios en
el número de receptores diana (por ejemplo, la regulación negativa de los
receptores en respuesta a la administración crónica de opioides) o el desarrollo
de cambios fisiológicos contrarreguladores que contrarrestan las acciones del
fármaco (por ejemplo, la acumulación de sal y agua en respuesta a la terapia
vasodilatadora para la hipertensión).
Cuando la desensibilización a un fármaco surge debido a cambios
químicos, hormonales y fisiológicos establecidos que contrarrestan las
acciones del fármaco, la interrupción puede significar que estos cambios
causen efectos de abstinencia de "rebote" (por ejemplo, nitratos, opioides,
benzodiazepinas).3

¿Qué se entiende por farmacocinética?

La "farmacocinética" se refiere a los procesos que controlan cómo las
moléculas de un fármaco llegan a su sitio de acción a través del
plasma (absorción, distribución) y cómo luego se eliminan del cuerpo
(metabolismo, excreción).
Todos los medicamentos autorizados han sido sometidos a ensayos clínicos
exhaustivos para determinar su perfil farmacocinético y esta es la base para el
régimen de dosificación recomendado aprobado por los reguladores. Sin
Figura 4 embargo, un conocimiento básico de la farmacocinética permite

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Los médicos prescriptores deben anticipar las posibles variaciones entre sus pared del tracto gastrointestinal o el hígado (Figura 5). Esto se conoce como
pacientes y modificar su estrategia de dosificación para maximizar el equilibrio metabolismo de primer paso o efecto de primer paso. Explica por qué las dosis orales
entre los efectos beneficiosos y adversos. Esto es particularmente importante recomendadas de los medicamentos suelen ser más altas que las dosis intravenosas
cuando se utilizan medicamentos con un índice terapéutico bajo. Las diferencias equivalentes del mismo medicamento (por ejemplo, propranolol 1 mg por vía
en el manejo farmacocinético explican la mayor parte de la variación intravenosa o 10 mg por vía intravenosa).mi40 mg por vía oral, verapamilo 5mi10 mg
interindividual en la respuesta a los medicamentos. por vía intravenosa o 40mi120 mg por vía oral).
Cabe señalar que la biodisponibilidad oral de los fármacos puede
¿Cómo se absorben los medicamentos en el organismo? aumentar significativamente en circunstancias en las que se inhiben
las enzimas metabolizadoras o el hígado está dañado. Por ejemplo, el
La mayoría de los fármacos se administran por vía oral y se absorben
jugo de pomelo puede inhibir las enzimas metabolizadoras en el
posteriormente a través del tracto gastrointestinal; esto ocurre
duodeno y aumenta la biodisponibilidad de fármacos como
predominantemente en la parte superior del intestino delgado, ya que tiene una
felodipino, terfenadina y ciclosporina.
gran superficie. Los fármacos liposolubles se absorben rápidamente por difusión
A veces es posible evitar el metabolismo de primer paso mediante
pasiva, pero la absorción de los fármacos hidrosolubles es más lenta y puede ser
vías de administración que no sean orales; por ejemplo, el trinitrato
incompleta.
de glicerilo tiene una biodisponibilidad oral baja (F-valor 0,01) pero
Los fármacos normalmente alcanzan sus concentraciones plasmáticas
puede administrarse por vía sublingual (F-valor 0,40), por vía bucal o
máximas (domáximo) alrededor de 30mi60 minutos después de la ingestión. Sin
transdérmica.
embargo, la velocidad de absorción es más lenta cuando los medicamentos se
toman con una comida abundante o el vaciamiento gástrico se retrasa por otros
¿Cómo se distribuyen los medicamentos en el organismo?
medicamentos (p. ej., opioides, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos,
anticolinérgicos) o enfermedades (p. ej., gastroparesia diabética, migraña). Este Una vez que un fármaco llega a la circulación sistémica, puede
retraso se vuelve clínicamente relevante si el efecto terapéutico depende de distribuirse por todo el organismo y entrar en el espacio intersticial y
alcanzar una concentración máxima alta (p. ej., antibióticos, analgésicos). luego en el intracelular. La velocidad y la magnitud de esta
Algunos medicamentos asociados con irritación gastrointestinal (p. ej., agentes distribución entre los compartimentos corporales dependen de su
antiinflamatorios) se toleran mejor cuando se toman con alimentos. unión a las proteínas plasmáticas, su solubilidad lipídica y el grado en
Para la mayoría de los fármacos en estado estacionario, lamedidade que se secuestra dentro de las células.
absorción es más importante que latasaLas enfermedades que afectan el grado La mayor parte de la unión a proteínas involucra a la albúmina, aunque los
de absorción de los fármacos incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal, la medicamentos básicos como el propranolol y la disopiramida se unen en gran
enfermedad celíaca y el síndrome del intestino corto posquirúrgico. medida a las globulinas y reactantes de fase aguda comoa1-glicoproteína ácida.
Es importante destacar que la absorción de fármacos también se ve afectada por la Es el único fármaco no unido (libre) que está disponible para distribuirse por el
presencia de proteínas de bomba de eflujo (por ejemplo, la glucoproteína P), que se cuerpo y ejercer un efecto farmacológico. Por lo tanto, los fármacos con una alta
encuentran en una amplia variedad de tejidos, incluido el duodeno. Estas actúan sobre unión a proteínas (>90 %), como la fenitoína y la warfarina, tienen un gradiente
muchos fármacos (por ejemplo, la ciclosporina) para bombearlos fuera de los de concentración más bajo que impulsa su distribución desde el plasma a otros
enterocitos intestinales y devolverlos al lumen intestinal, lo que disminuye su compartimentos corporales.
absorción. El grado de unión a proteínas rara vez es relevante para los prescriptores
porque los cambios en la concentración de proteínas o la competencia de otros
Biodisponibilidad:Cuando un fármaco se administra por vía fármacos por los sitios de unión tienen poco impacto en la cantidad de fármaco
intravenosa, toda la dosis entra en la circulación y queda disponible no unido disponible para la distribución y un efecto farmacológico. Sin embargo,
para su distribución por todo el organismo, es decir, es 100% en el caso de fármacos con una alta unión a proteínas, la proporción de fármaco
biodisponible. Con otras vías de administración, es inevitable que se no unido es mayor en presencia de hipoalbuminemia (albúmina <25 g/litro), en
produzca cierta reducción en la proporción que llega a la circulación. las últimas etapas del embarazo, en insuficiencia renal (reduce la afinidad de
Esto es más evidente después de la administración oral: parte del unión) o, de forma más repentina, después de introducir un nuevo fármaco que
fármaco no se absorbe; parte se metaboliza por las enzimas de la compite por la unión.
pared del lumen gastrointestinal; y, después de pasar por las venas Cuando los cambios en la capacidad de unión se desarrollan lentamente, se

porta, parte se metaboliza en el hígado antes de que el resto se produce un aumento compensatorio en la tasa de depuración que compensa el posible

transmita a la circulación a través de las venas hepáticas.Figura 5). aumento en la concentración del fármaco no unido. Solo después de un
desplazamiento repentino de un fármaco competidor puede haber un efecto

La 'biodisponibilidad oral' o fracción de biodisponibilidad (F)de un clínicamente relevante de corta duración antes de que se alcance un nuevo equilibrio.

fármaco es la proporción que llega intacta a la circulación. Está También debe tenerse en cuenta que los análisis de concentración de fármacos que

representada por el área bajo la concentraciónmiGráfico de tiempo del informan la concentración total (en lugar de la concentración del fármaco no unido)

fármaco después de la administración oral frente a la intravenosa. Por pueden proporcionar resultados engañosos.

ejemplo, la biodisponibilidad oral del paracetamol (0,88) es relativamente Volumen de distribución (Vd):elVdes una medida de la amplitud con la
alta y significa que la mayor parte de la dosis oral llega intacta a la que se distribuye un fármaco en los tejidos. Generalmente se expresa
circulación. Por el contrario, laF-El valor del verapamilo es de alrededor de como la relación entre la dosis total administrada mediante una inyección
0,2 debido al extenso metabolismo hepático; sin embargo, puede en bolo y la concentración plasmática máxima (Vd¼dosis/ domáximo). Un
aumentar a 0,5 en pacientes con enfermedad hepática crónica. fármaco que consigue undomáximode 5 mg/litro después de una dosis
intravenosa de 100 mg tendría un efecto calculadoVdde 20 litros. Esto
Metabolismo de primer paso:El principal factor que reduce la biodisponibilidad implica que el fármaco se ha distribuido más allá del compartimento
oral de un fármaco es su metabolismo por enzimas en el organismo. intravascular (alrededor de 4 litros) hacia el espacio intersticial.

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Figura 5Reproducido de McLeod HL, He Y. Farmacocinética para el prescriptor.Medicamento2020;48:433-437 con permiso.

(aproximadamente 16 litros), pero no significativamente dentro del compartimento CYP3A4). Cada enzima tiene un grupo diferente de sustratos farmacológicos
intracelular, que es bastante más grande (alrededor de 32 litros). preferidos.
Vdes un concepto teórico; es posible que algunos medicamentos tengan un Aunque las reacciones de fase I normalmente crean productos inertes,
efecto calculadoVdque es mayor que el volumen corporal total. Por ejemplo, la algunos de los metabolitos oxidados conservan la actividad farmacológica
digoxina tiene unaVdde alrededor de 500 litros, lo que indica que, en equilibrio, e incluso pueden ser muy tóxicos (p. ej., después de una sobredosis de
gran parte de la digoxina en el cuerpo está unida a las proteínas del tejido, paracetamol). El metabolismo de fase I a veces es necesario para permitir
dejando solo una pequeña fracción sin unir para equilibrarse entre los la actividad farmacológica de algunos "profármacos" (p. ej., clopidogrel,
compartimentos. codeína, ciclosporina, enalapril, levodopa, ciclofosfamida, tamoxifeno).
Vdayuda a predecir el comportamiento farmacocinético de los fármacos. Los
fármacos con un altoVdtardan más en alcanzar el estado estable después de la La actividad de las enzimas de fase I puede aumentarse mediante
administración regular, es más probable que requieran una dosis de carga si un fármacos inductores de enzimas (p. ej., rifampicina, fenitoína,
efecto clínico temprano es importante (por ejemplo, digoxina, amiodarona) y carbamazepina), un proceso que reduce la biodisponibilidad de otros
tardan más en eliminarse después de suspender la administración. sustratos del P450 y que tarda varios días en producirse. Por el contrario,
algunos fármacos (p. ej., fluconazol, claritromicina, ciprofloxacino,

¿Cómo se metabolizan los medicamentos?

omeprazol) son inhibidores de enzimas que aumentan rápidamente la
concentración plasmática de otros sustratos del P450 tan pronto como se
El sitio principal del metabolismo de los fármacos es el hígado, pero otros órganos administran conjuntamente. Estos fenómenos son la base de algunas
como el intestino, los pulmones y los riñones pueden metabolizar los fármacos hasta interacciones farmacológicas importantes.
cierto punto. El metabolismo tiene dos resultados importantes. En primer lugar,
normalmente inactiva el fármaco, de modo que no hay más actividad farmacológica Reacciones de conjugación (fase II):Aunque los productos de la reacción de la
(suponiendo que no se produzcan metabolitos activos). En segundo lugar, como la fase I pueden ser suficientemente solubles en agua para ser excretados
mayoría de los fármacos son liposolubles, necesitan biotransformarse a una forma más directamente, muchos requieren una reacción de conjugación adicional que
soluble en agua antes de poder excretarse en la bilis o la orina. El metabolismo de los agrega una fracción química adicional (por ejemplo, ácido glucurónico, sulfato).
fármacos se produce en dos fases (Figura 6). Casi todos los conjugados son inactivos, con una notable excepción del 6-
glucurónido de morfina. Las moléculas más pequeñas (peso molecular <300 Da)
Reacciones de oxidación (fase I):Estas enzimas son catalizadas por pueden excretarse en la orina, mientras que las moléculas más grandes se
monooxigenasas y oxidasas de función mixta ubicadas en el retículo excretan en la bilis.
endoplasmático hepático. Estas enzimas forman parte de una superfamilia de
proteínas hemo conocidas colectivamente como el sistema del citocromo P450 Factores que afectan el metabolismo:El metabolismo de los fármacos se ve afectado
(CYP).4Las isoenzimas individuales se identifican mediante un número de familia por la genética, la edad, los factores ambientales y las enfermedades. Los bebés
(por ejemplo, CYP1, CYP2, CYP3), una letra de subfamilia (por ejemplo, CYP2D, prematuros tienen un metabolismo significativamente reducido, pero los lactantes y los
CYP3A) y luego un número (por ejemplo, CYP2D6, adultos jóvenes eliminan los fármacos más rápidamente que los adultos. Fase I

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Metabolismo de fármacos

Peso molecular <300 Da Riñón

Hígado
Oxidación Glucurónido Orina
Enzimas de fase I Enzimas de fase II
Desalquilación Sulfato
Droga Conjugados
Reducción Glutatión
Hidrólisis N-acetilo
Bilis

Peso molecular >300 Da Vesícula biliar

Las enzimas de fase I catalizan la modificación de grupos funcionales existentes en las moléculas de fármacos (reacciones de oxidación).
Las enzimas conjugantes (fase II) facilitan la adición de moléculas endógenas como sulfato, ácido glucurónico y glutatión.

Figura 6Reproducido de McLeod HL, He Y. Farmacocinética para el prescriptor.Medicamento2020;48:433-437 con permiso.

El metabolismo disminuye gradualmente con la edad, pero el metabolismo de Los fármacos pueden competir por estos transportadores (por ejemplo, las
fase II se mantiene mejor en los individuos mayores. Los factores ambientales cefalosporinas) y las bases (por ejemplo, amilorida, etambutol). Por ejemplo, el
importantes son el estado nutricional, el tabaquismo (tabaco, marihuana), el probenecid bloquea los transportadores OAT y OCT para aumentar la
consumo de alcohol y los medicamentos concomitantes, que pueden inducir o concentración circulante de penicilinas y cefalosporinas. La cimetidina puede
inhibir las enzimas del citocromo P450. bloquear la secreción tubular de metformina.
Los pacientes con enfermedad hepática grave (p. ej. cirrosis) o La reducción general de la tasa de filtración glomerular es probablemente el
desnutrición tienen una capacidad reducida para el metabolismo de factor más influyente que reduce la depuración de los fármacos. Los médicos
fase I (el metabolismo de fase II suele estar conservado) y son más que prescriben medicamentos deben considerar la posibilidad de reducir la
sensibles a los fármacos que normalmente se inactivan por oxidación. dosis de los fármacos que dependen de la depuración por excreción renal (por
No existe una relación clara entre la magnitud de las anomalías ejemplo, digoxina, antibióticos aminoglucósidos, litio, procainamida,
hepáticas detectadas en un análisis bioquímico y la reducción del metotrexato, cisplatino, carboplatino, trimetoprima, metildopa) en pacientes con
metabolismo de fase I. enfermedad renal.
La variación genética afecta el metabolismo de los fármacos.5Esto puede Puede ser necesaria una reducción tanto de la dosis como de la frecuencia de

estar relacionado con polimorfismos de un solo gen, que producen grupos administración si la toxicidad del fármaco está relacionada con las concentraciones plasmáticas

poblacionales diferenciados; ejemplos de ello son las subpoblaciones con máximas y mínimas (por ejemplo, en el caso de los antibióticos aminoglucósidos). En esta

diferentes capacidades para acetilar fármacos como la isoniazida y la hidralazina. situación, a menudo se utiliza la monitorización terapéutica del fármaco para adaptar el

Los acetiladores lentos de la hidralazina muestran una mayor respuesta régimen de tratamiento. Véase el artículo sobre 'Seguimiento de la terapia farmacológica' en

hipotensora y mayor susceptibilidad al síndrome similar al lupus. Los este capítulo.

organismos reguladores exigen cada vez más información sobre la variación

farmacogenética como parte del proceso de autorización de medicamentos. Excreción biliar:Los fármacos con pesos moleculares más elevados (>300
Da) y sus metabolitos conjugados de fase II pueden ser excretados por los
¿Cómo se excretan los medicamentos del cuerpo? hepatocitos en la bilis. La excreción biliar proporciona una vía de respaldo
para algunos fármacos cuando la función renal está alterada.
Las dos vías más importantes de excreción de fármacos son los riñones y las vías
Algunos metabolitos de la fase II son desconjugados por la flora
biliares. Sin embargo, los fármacos y sus metabolitos también se excretan por
bacteriana en el lumen intestinal, lo que permite que el fármaco original
vía pulmonar (p. ej., el alcohol) y en las lágrimas (p. ej., la rifampicina), el sudor y
más soluble en lípidos se reabsorba. El ciclo enterohepático aumenta la
la leche materna.
biodisponibilidad de muchos fármacos (por ejemplo, los componentes
estrogénicos de la píldora anticonceptiva oral, algunas benzodiazepinas,
Excreción renal:Los riñones procesan los medicamentos de tres maneras principales:
warfarina, digoxina, opioides) y prolonga su vida media de eliminación (t½;
- La mayoría de los fármacos no unidos se filtran en el glomérulo.
verFigura 5). Los antibióticos pueden interrumpir la circulación
- Algunos fármacos se secretan activamente en el túbulo proximal.
enterohepática al suprimir la flora intestinal y reducir así los niveles de
- Algunos fármacos se reabsorben pasivamente en el túbulo distal. La
enzimas desconjugantes y la biodisponibilidad de otros fármacos.
tasa general de depuración renal depende de la tasa de filtración
glomerular, la concentración de fármaco no unido y el equilibrio entre la
Relación entre concentración y tiempo
secreción activa y la reabsorción pasiva. La secreción activa depende de las
proteínas transportadoras de aniones y cationes orgánicos (OAT y OCT) Después de la administración y absorción del fármaco, la concentración del fármaco circulante

que transportan ácidos (p. ej., penicilinas, aumenta rápidamente hasta alcanzar un pico (domáximo). Sin embargo, entonces

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disminuye como resultado del metabolismo, la excreción renal o una combinación de

estos. Una concentraciónmicurva de tiempo (Figura 7) se puede construir
administrando el fármaco por vía intravenosa y midiendo la concentración plasmática
del fármaco a intervalos frecuentes a partir de entonces. La mayoría de los fármacos se
eliminan de acuerdo con una cinética de primer orden, donde la tasa de eliminación es
proporcional a la concentración.

Vida media de eliminación:una drogaa½es el tiempo que tarda su concentración

circulante en disminuir en un 50%. Para los fármacos eliminados por cinética de
primer orden, laa½se puede derivar fácilmente de los datos de concentración-
tiempo. Conociendo laa½es útil para calcular el tiempo que tarda un fármaco en
alcanzar una concentración estable después de una administración repetida (
Figura 8); también está relacionado con el tiempo que tarda el fármaco en
eliminarse una vez que se ha interrumpido su administración. En ambos casos, el
proceso se completa en un 97 % aproximadamente después de cincoa½han
transcurrido (es decir, 40 horas para un medicamento con una½de 8 horas).

Estado estable:Se alcanza una concentración plasmática estable (estable) cuando

la cantidad de fármaco eliminado en un intervalo de dosificación es igual a la
dosis administrada. Para fármacos con una acción prolongadaa½(por ejemplo,
digoxina,a½36 horas), por lo que puede haber un retraso significativo en alcanzar
una concentración plasmática efectiva. En este caso, se puede administrar una
dosis de carga para acelerar el proceso. Para medicamentos con una duración
Figura 8Reproducido de McLeod HL, He Y. Farmacocinética para el
muy cortaa½(por ejemplo, dobutamina), la eliminación completa es muy rápida;
prescriptor.Medicamento2020;48:433-437 con permiso.
por lo tanto, el medicamento debe administrarse por vía intravenosa para lograr
una concentración efectiva continua.
procesos de eliminación (por ejemplo, metabolismo hepático más
Autorización:El aclaramiento de un fármaco es una medida de su velocidad de excreción renal).
eliminación, es decir, el volumen de plasma depurado del fármaco por unidad de El aclaramiento se calcula dividiendo la dosis administrada por el área
tiempo (p. ej., ml/minuto). El aclaramiento corporal total es la suma de todos los bajo la concentración plasmática.micurva de tiempo (AUC), ya sea

Gráfico de la concentración plasmática del fármaco en función del tiempo después de una
dosis intravenosa única de un fármaco que sigue una cinética de primer orden
(exponencial)

do0

do=do0.mi-kt
Concentración del fármaco (mg/litro)

a½= 8 horas

6 12 18 24
Tiempo (h)

La tasa de eliminación del fármaco es proporcional a la concentración del fármaco (do). La vida media de
eliminación (t½) es el tiempo que tarda la concentración del fármaco en caer en un 50% y es constante durante
toda la duración del fármaco en el organismo.do0es la concentración extrapolada en el momento de la
inyección.

Figura 7

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después de una dosis única o durante un intervalo de dosificación en €Neberg

3Académico T. Tolerancia y desensibilización. En: Offermanns S,
estado estacionario (aclaramiento)¼dosis/AUC) (Figura 8; El AUC se Rosenthal W, eds. Enciclopedia de farmacología molecular.
muestra en azul). Existe una relación matemática entre el Heidelberg: Springer, 2008; pp1203mi7.
aclaramiento,Vdya½; por lo tanto, pueden calcularse entre sí y a partir 4 Zhao M, Ma J, Li M, et al. Enzimas del citocromo P450 y metabolismo de fármacos
de la concentración.micurva de tiempo (a½¼0,693 -Vd/autorización). en humanos.Revista Internacional de Ciencias Moleculares2021;22:12808. Roden
5 DM, McLeod HL, Relling MV, et al. Farmacogenómica. Lanceta2019;394:521mi32.

Monitoreo terapéutico de medicamentos

Las marcadas diferencias interindividuales en la farmacocinética significan LECTURAS ADICIONALES

que la exposición al fármaco (y por lo tanto la respuesta) varía Buxton ILO. Farmacocinética: la dinámica de la absorción y distribución de fármacos.
ampliamente entre individuos cuando se les administra la misma dosis. tribución, metabolismo y eliminación. En: Brunton LL, Knollmann BC,
Para algunos fármacos, la medición de las concentraciones del fármaco eds. Goodman & Gilman's the pharmaceutical basis of therapeutics.
ayudará a los prescriptores a encontrar el régimen de dosificación 14.ª ed. Nueva York: McGraw Hill, 2022; 23mi42. Manning DR,
adecuado para lograr concentraciones terapéuticas efectivas y minimizar el Blumenthal DK. Farmacodinámica: mecanismos moleculares
riesgo de toxicidad. Esto es particularmente importante para fármacos con nismos de la acción de los fármacos. En: Brunton LL, Knollmann BC, eds.
un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, gentamicina, fenitoína, Goodman & Gilman's the pharmaceutical basis of therapeutics. 14.ª ed.
tacrolimus). A Nueva York: McGraw Hill, 2022; 43mi78.
Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A. Internacional
Comité de la Unión de Farmacología sobre nomenclatura de receptores y
REFERENCIAS CLAVE clasificación de fármacos. XXXVIII. Actualización sobre términos y símbolos
1 Colquhoun D. Enlace, compuerta, afinidad y eficacia: la interpretación en farmacología cuantitativa.Farmaco Rev2003;55:597mi606. Ritter JM,
de la estructuramiRelaciones de actividad de los agonistas y de los Flower RJ, Henderson G, et al. Capítulo 2: Cómo actúan los fármacos:
efectos de los receptores mutantes.Br J. Farmacocinética1998;125: 924 Principios generales. En: Farmacología de Rang y Dale. 10.ª ed.
mi47. Londres: Elsevier, 2023; 6mi23.
2 Tamargo J, Le Heuzey JY, Mabo P. Fármacos de índice terapéutico Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, et al. Capítulo 11: Farmacocinética
estrecho: una consideración farmacológica clínica de la flecainida.Eur J neurología. En: Farmacología de Rang y Dale. 10.ª ed. Londres:
Clin Pharmacol2015;71:549mi67. Elsevier, 2023; 150mi9.

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