1

2
Los ANTIHISTAMÍNICOS
 Objetivo
▪ Interpretar la acción farmacológica de la
Histamina y la utilidad terapéutica de los
Antihistamínicos, entendiendo sus
características farmacocinéticas, su
mecanismo de acción y sus efectos
secundarios.
 Histamina:

▪ Síntesis
▪ Distribución
▪ Metabolismo
 Mastocitos:
HD piel, bronquios,
L - HISTIDINA corazón, intestino
HISTAMINA Células basófilas
de sangre
SNC: hipotálamo

MT DAO

MAO Ribosa

N-metil-Histamina Ac. Imidazol-4-Acético

Otros Metabolitos
Liberación
 FcεRI
Syk Fyn

(FcεRI)

Adenilil ciclasa AMPc

PKA
Mecanismo
de Acción
 Gq/11
PLC
Gs IP3
PKC

AC PKA
DAG Ca Ca

GI/O AMPc

AC

AMPc ALERGIA
MODULACIÓN

SECRECIÓN
GÁSTRICA
 Receptores
▪ H1: ▪ H2:
– Bronquios – Células parietales de
– Tracto Gastrointestinal las mucosa gástrica
– Musculatura lisa – Musculatura lisa
vascular vascular
– Corazón – Corazón
– Células secretoras – Leucositos
especializadas – Mastocitos y Basófilos
– Terminales nerviosas
sensitivas
 Receptores
▪ H3 ▪ H4
– SNC principalmente a – Con similitudes
nivel presináptico farmacológicas con los
– Pueden inhibir H3.
potentemente la – médula ósea
síntesis y liberación de – eosinófilos
la histamina – Participan en la
regulación del sistema
inmunitario.
 Efectos
Farmacológicos
 Sistema Cardiovascular
▪ Vascular
– Varía según la especie:
▪ Roedores pequeños y conejo: vasoconstrictor
▪ Perro, gato y primates: vasodilatador arteriolar.

– El efecto clásico:
▪ aumento de la permeabilidad capilar
▪ extravasación de líquido y proteínas plasmáticas al
espacio extracelular: edema.
Los receptores H1 son importantes en esta respuesta.
 Sistema Cardiovascular

▪ En el corazón

– Aumenta la frecuencia cardíaca

– Aumenta la fuerza de contracción (efecto H2)
– Reduce la conducción aurículoventricular
(efecto H1).
 Músculo liso No vascular
▪ Contracción de la mayor parte de la musculatura lisa,
efecto H1.
– Si se observa relajación, efecto H2.
Las respuestas varia en los tejidos, especies y en individuos
La broncoconstricción en cobayos por histamina es letal.
▪ En asma bronquial u otra afección pulmonar:
intensa broncoconstricción
En animales sanos, no es importante.
▪ Contracción del útero en la mayoría de las especies,
en la rata y el hombre produce relajación.
▪ El músculo intestinal: contracción,
varia según la especie.
 Secreción Gástrica

▪ Estimula la secreción de pepsina y de ácido

clorhídrico. actividad H2.
 SNC y SNP
▪ SNC:
– neurotransmisor.
▪ SNP:
– estimula las terminaciones nerviosas sensitivas
▪ prurito intenso
▪ sensación de dolor.
Efecto H1: urticaria o las picaduras de insectos.
 Sistema Inmunitario

▪ Reclutamiento de eosinófilos, neutrófilos y

linfocitos en los procesos inflamatorios
cutáneos
ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES H1
 Mecanismo de Acción
▪ Inhibición competitiva y reversible de los
receptores H1.
▪ Se dividen en:
– Agentes de primera generación:
▪ menos selectivos,
▪ bloquean receptores colinérgicos y serotoninérgicos,
▪ a nivel SNC: efecto sedante
– Agentes de Segunda generación:
▪ menos liposolubles
▪ No atraviesan la BHE,
▪ acción más duradera
▪ menos efectos secundarios.
– Agentes de Tercera Generación
▪ con efecto sobre otros mediadores como el PAF, leucotrienos
▪ sin efectos cardíacos.
Acciones Farmacológicas
 Músculo Liso
▪ Inhiben todas las respuestas de los
receptores H1.
▪ Inhiben la contracción del músculo liso de
bronquios, intestino y útero.
▪ Suprimen la actividad vasoconstrictora y
vasodilatadora .
▪ Inhiben el aumento de la permeabilidad
capilar, el prurito y el edema.
 Reacciones Alérgicas
▪ Dependerá:
– especie,
– gravedad del proceso
– participación de la histamina en la evolución de
los síntomas.
▪ Control del eritema, prurito y edema,
▪ Control de los trastornos de la presión
arteriolar y la broncoconstricción.
 SNC
▪ Primera generación:
– Acción depresora: sedación e hipnosis
En algunas especies efecto contrario
– Estimulación del SNC: excitación, agitación e
insomnio.
▪ Segunda generación
– Dosis terapéuticas sin efecto antihistamínico, ni
anticolinérgico, ni antiserotoninérgico, no
sedación
 Actividad anticolinérgica

▪ Primera generación:
– inhibir efectos de la ACh sobre los receptores
muscarínicos: antieméticos y anticinetósicos
 Acción anestésica local

▪ Bloquean la corriente de Na+ en las

membranas excitables con dosis muy altas.
Efecto que carece de utilidad clínica.
Características Farmacocinéticas
▪ Absorción por vía oral.
▪ Concentraciones plasmáticas máximas en 1–2 horas en
animales monogástricos.
▪ Distribución amplia en los tejidos,
– atraviesa la placenta
– se secreta por la leche.
▪ Metabolismo hepático amplio, mayormente por el CYP450.
▪ Los de segunda generación: acción mas larga.
▪ No se recomienda la vía intravenosa por los efectos
secundarios centrales, siendo útil la vía intramuscular.
Efectos Secundarios
 Efectos Centrales
▪ Abatimiento, letargia, sedación y
somnolencia.
La sedación es importante en perros:
tratamiento del prurito.
▪ Dosis excesiva: excitación paradójica con
nerviosismo, temblores, mareo, vértigo,
fatiga y convulsiones.
▪ Los efectos centrales no se presentan con
los de segunda generación
 Efectos anticolinérgicos periféricos

▪ Sequedad de la boca,
▪ Visión borrosa,
▪ Dilatación pupilar,
▪ Estreñimiento
▪ Retención de orina.
No se presentan con los de segunda
generación
 Toxicidad cardíaca

▪ Con dosis tóxicas: taquicardia, arritmias e

hipertensión.
▪ En el hombre:
Con el ketoconazol o la eritromicina, se
presentan arritmias ventriculares
 Otros efectos secundarios

▪ Reacciones indeseable del propio fármaco:

– hipersensibilidad,
– trastornos gastrointestinales,
– hiperexcitabilidad (sobretodo en el gato).
 Aplicación Terapéutica
▪ Control de los procesos alérgicos (perro y gato)
▪ Control de la cinetosis, vértigo y el vómito por
sustancias irritantes gástricas.
▪ Control de vómitos y náuseas en el transporte de
animales
▪ Los más útiles: prometazina, dimenhidrinato,
difenhidramina.
▪ Carecen de actividad en caso de vómitos por
otras causas.
Clasificación y Dosis
ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES H2
 Mecanismo de Acción

▪ Inhibición reversible y competitiva de los

receptores H2.
▪ Son muy selectivos y tienen pocos efectos
sobre otros receptores.
 Acciones Farmacológicas

▪ Inhibición de la secreción ácida de la

histamina, gastrina y de la estimulación
colinérgica endógena y exógena,
▪ Reducción de pepsina.
▪ Reducción de la secreción ácida basal y la
debida a la ingesta de alimentos.
Características Farmacocinéticas
▪ No son liposolubles,
▪ No atraviesan la BHE: sin efectos centrales.
▪ Se absorben por vía oral
▪ Biodisponibilidad limitada, metabolismo de primer paso.
▪ Semivida variada:
– cimetidina es más corta que de la ranitidina;
– los fármacos más nuevos: famotidina y nazotidina ofrecen una
acción más larga.
▪ Metabolismo parcial en el hígado
▪ Excretan por la orina.
▪ La nizatidina se metaboliza sin participación del hígado
Buena opción para los animales con insuficiencia hepática.
 Efectos Secundarios
▪ Pocos efectos secundarios.
▪ Hipersecreción ácida gástrica por interrupción de
la terapia con estos agentes.
▪ La cimetidina inhibe el CYP450: disminuye
metabolismo de otros fármacos.
▪ Estudios: la cimetidina estimula la secreción de
prolactina y ocupa receptores androgénicos:
– Ginecomastia
– Galactorrea
– Impotencia
– Disminución de la lívido.
 Interacciones Farmacológicas

▪ Altera la tasa de absorción y

biodisponibilidad de fármacos ácidos
débiles.
▪ La cimetidina retarda el metabolismo de
fármacos oxidados en el hígado.
 Aplicaciones Terapéuticas
▪ Disminuir la secreción ácida del estómago.
▪ Experimentalmente:
– protege de la aparición de úlceras: por estrés, exceso
de estimulación colinérgica o por la ingestión de
fármacos.
▪ En el perro y el gato: tratamiento de la úlcera
gástrica y duodenal y en el síndrome
ácidopéptico.
▪ En el perro: en el reflujo gastroesofágico.
▪ En el caballo: tratamiento de las úlceras gástricas.
Clasificación y Dosis
GRACIAS
47
 triptófano
hidroxilasa
L-TRIPTÓFANO 5-HTP

L-aminoácido
descarboxilas
a

PLAQUETAS 5-HT Células

(5-HT + ATP) enterocromafines
Hígado Neuronas
Endotelio seroroninégicas
vascular MAO AD Mastocitos
(roedores)

Ác. 5-
HIDROXIINDOLACÉTICO
orina

48
 La 5-HT interviene en numerosos procesos
fisiológicos con gran variabilidad entre las
especies
 Fundamentalmente es activa sobre el
sistema vascular, músculo liso y SNC-SNP
 Se han caracterizado hasta 9 subtipos de
receptores para la 5-HT
 4 son los más importantes
 5-HT1
 Ligado a proteína G
 En SNC, estómago, plexos coroideos
 Efectos inhibidores presinápticos y postsinápticos

49
 5-HT2
 Ligado a proteína G
 SNC, músculo liso y plaquetas
 Tiene efectos excitadores
 5-HT3
 Asociado a un canal iónico
 Neuronas sensitivas y neuronas periféricas
 Regulan el reflejo del vómito tanto central como
periférico
 5-HT4
 Ligado a proteína G
 Ampliamente distribuido en todo el organismo
 Relacionada con la motilidad gástrica y la
contractibilidad cardíaca

50
 SCV
 Vasoconstricción en vasos de
conductancia, vasodilatación vasos de
resistencia
 En el corazón efectos inotrópicos y
cronótipos positivos de diversa intensidad

51
 SNC
 Actúa como neurotransmisor y neuromodulador
 El sistema serotinonérgico es responsable, por activación de
receptores 5-HT1 y 5-HT2
 Del sueño y la vigilia

 Conducta sexual

 Posición y el tono postural

 Nocicepción

 Actividad de los ganglios basales

 Secreción de hormonas

 Regulación de las funciones vegetativas

 Por activación de receptores 5-HT3

 Regulación del vómito

52
 Músculo liso
 Aumento del tono y la motilidad, con aumento del
peristaltismo
 SResp
 Aumento leve del volumen minuto
 En los bronquios, produce contracción. Los gatos son
muy sensibles a esta acción
 Conducta
 Comportamiento de los animales
 Conducta agresiva del perro
 Ansiedad y en los síndromes depresivos y psicóticos,
con automutilación, estereotipias y trastornos
obsesivos en perros y gatos
53
 La mayoría de compuestos son herramientas
experimentales
 Algunos han demostrado eficacia clínica en humanos y
animales
 Estos compuestos interactúan con los diferentes subtipos
de receptores serotoninérgicos y pueden tener
propiedades farmacológicas muy distintas
 Los agonistas actúa en una gran variedad de receptores
por lo que tienen poca utilidad clínica
 Algunos agonistas tienen selectividad por ejemplo la
sumatriptan que actúa en los 5-HT1B/D para el
tratamiento de la migraña en humanos
 También la buspirona con acción en 5-HT1A en el
tratamiento de la ansiedad
 La cisaprida tiene selectividad por 5HT4 que actúa
aumentando la motilidad gástrica y mejora el tránsito
gastrointestinal
54
 Bloquean competitivamente receptores 5-HT2 y
5-HT3
 Los más comunes son la ciproheptadina ,
ketanserina y metisergida
 Útiles en el tratamiento profiláctico en humanos
de la migraña, hipertensión, reacciones alérgicas
 También como antieméticos y el síndrome
carcinoide, para controlar la diarrea y la
malabsorción
 El ondansetrón es útil en el tratamiento del
vómito producido por citostáticos

55
• Aumentan la concentración de 5-HT
disponible en el receptor
• Fluoxetina, paroxetina y sertralina, son
antidepresivos
• Se usan en el tratamiento de la ansiedad
y en transtornos obsevivo-compulsivos

56
57
58
 La angiotensina II es un péptido circulante que
desempeña una función fundamental:
regulación de la presión arterial a corto y largo
plazo
 Para ello tiene control sobre el tono vascular,
volumen intravascular y equilibrio
hidroelectrolítico
 También interviene en la hemodinámica
regional, el crecimiento y la remodelación
tisular y la neurotransmisión
 El SRA se ha relacionado con la etiopatogenia
de la IC, hipertensión arterial, cardiopatía
isquémica y la insuficiencia renal
59
60
Renina
• Enzima de la familia de las aspartil-proteasas
• Tiene gran especificidad por el
angiotensinógeno para dar lugar a la
angiotensina I
• Es sintetizada, almacenada y liberada por las
células granulares yuxtaglomerulares de las
arteriolas aferentes glomerulares
• Liberada circula en la sangre con una semivida
de 15 minutos
• La reacción de formación de las Angiotensina I
es el paso que limita la cascada de reacciones
que forman la Angiotensina II

61
 La secreción de renina está limitada por
 Cambios en la reabsorción de NaCl que
permiten que células de la mácula densa
envíen señales a las células granulares
yuxtaglomerulares
 El sistema barorreceptor de la arteria aferente
glomerular
 Aumento del tono simpático y la activación de
los receptores β1-adrenérgicos
 La propia angiotensina II se comporta como un
mecanismo de retroalimentación negativa

62
Angiotensinógeno
• Es una α2-globulina sintetizada y secretada por el
hígado
• Diversas hormonas estimulan su síntesis, los
glucocorticoides, hormona tiroidea y la angiotensina II
• Los factores que alteran las concentraciones
plasmáticas de angiotensinógeno afectan
indirectamente y en forma significativa la tasa de
síntesis de angiotensina II
• La gestación y ciertos fármacos, glucocorticoides y
hormonas sexuales, aumentan la concentración
plasmática de angiotensinógeno
• La enfermedad hepática disminuye la concentración
plasmática de angiotensinógeno

63
Enzima convertidora de la
angiotensina (ECA)
• Es una metaloproteasa de cinc
• Actúa sobre la angiotensina I para formar
angiotensina II
• Se encuentra como proteína anclada por su
zona carboxiterminal hidrófoba a la membrana
• Se localiza principalmente en el endotelio
vascular (sobretodo pulmonar), en el plasma y
otros tejidos
• Es inespecífica, hidroliza otros sustratos como
la bradicinina, la sustancia P y las encefalinas
• No puede degradar la propia angiotensina II

64
Angiotensinasas
• Son peptidasas localizadas en el
plasma y otros tejidos que
participa en la desintegración de
las angiotensinas y que hacen que
su semivida sea breve
• Se denominan en función del
péptido en que actúan,
aminopeptidasas, endopeptidaas y
carboxipeptidasas
• Son inespecíficas
65
 Angiotensinas

Angiotensina I
• Decapéptido inactivo, intermediario en la
formación de angiotensina II que se genera por
actuación de la renina sobre el angiotensinógeno

Angiotensina II
• Octapéptido de mayor actividad del SRA
• Se forma a partir del angiotensina I por acción de
la ECA
• Es un potentísimo vasoconstrictor
• También estimula la liberación de aldosterona de
la corteza suprarrenal y de catecolaminas de la
médula suprarrenal y de las terminaciones
nerviosas
66
Angiotensina III
• Heptapéptido que se forma de la
angiotensina II por acción de la
angiotensinasa A (aminopeptidasa) o a
partir de del nonapéptido des-Asp-
angiotensina I por acción de la ECA
• Su actividad es similar a la angiotensina
II, de igual potencia en la liberación de
aldosterona, pero menos potente para
aumentar la presión arterial y estimular
la médula suprarrenal
67
Angiotensina IV
• Se genera a partir de la angiotensina II
• Se le ha relacionado con la memoria y el
desarrollo neuronal

Angiotensina(1-7)
• Se puede formar de la angiotensina II o desde
la angiotensina I
• Se comporta como importante sustrato de la
ECA
• Produce efectos similares a la angiotensina II
y otros opuestos
• Su concentración aumenta al inhibirse la ECA

68
Los más estudiados son AT1 y AT2

Receptor AT1

• Acoplado a proteína G
• Se han descrito dos isoformas AT1A y AT1B, que se
incrementan después del nacimiento
• La AT1A se expresa en el riñón, corazón, pulmón,
lechos vasculares, hígado, los testículos y el SNC
y SNA
• El AT1B se expresa en la cápsula adrenal e
hipófisis
• Su activación es responsable de las respuestas
rápidas estimulantes, contracción del músculo
liso vascular y cardíaco, liberación de
neurotransmisores y secreción de aldosterona

69
Receptor AT1

• Son responsables de la liberación de

eucosanoides y radicales libres y facilitan la
fosforilación de proteínas, que ayudan a las
respuestas rápidas
• También median respuestas lentas de la
angiotensina II, estimulación del
crecimiento y proliferación celular y el
incremento de la formación de proteínas de
la matriz extracelular.
• Efectos que intervienen en la hipertrofia,
hiperplasia y otras formas de remodelación
cardiovascular y renal
70
Receptor AT2

• Se encuentra distribuido en los tejidos fetales

• Cumple un rol fundamental en el crecimiento y el
desarrollo celular
• En el adulto su expresión se restringe,
principalmente al riñón, glándulas suprarrenales,
ovario y miometrio
• Su estimulación origina efectos opuestos a los
receptores AT1
• Inhibición de la contracción muscular y de la
remodelación cardiovascular y renal
• También en la inducción de la apoptosis
• Podría favorecer la formación de NO y de GMPc

71
 El SRA, en particular la angiotensina II desempeña
un rol fundamental en la regulación de la presión
arterial a corto y largo lazo al actuar en:
 Tono vascular
 Volumen intravascular
 Equilibrio hidroelectrolítico
 La angiotensina también es capaz de provocar
importantes alteraciones del SCV
 La hiperactividad del SRA favorece la aparición de
ciertas patologías
 Va a actuar en 4 niveles importantes
 En el SCV
 En el SNC
 En el riñón y glándulas adrenales
 En la estructura cardiovascular

72
Implicancias patológicas
• La hiperactividad del SRA se relaciona con los
mecanismos compensadores que se
desencadenan en la ICC,
• dilatación ventricular,
• remodelación cardiovascular,
• vasoconstricción arteriovenoso,
• retención hidrosalina,
• glomeruloesclerosis
• En la etiopatogenia de algunas formas de
hipertensión, hipertensión renal
• Respuesta del organismo a la administración
de fármacos hipotensores y diuréticos
73
74
 La angiotensina no tiene utilidad terapéutica
 Los inhibidores del SRA son de gran interés en el
tratamiento de patologías en animales pequeños
 IECA
 Son Inhibidores de la ECA por el efecto inhibidor del
nonapéptido teprótido, en consecuencia evitan los efectos
fisiológicos y las implicancias patológicas de la angiotensina II
 El enalapril es el más investigado en la clínica de pequeños
animales
 Benzapril, captopril, cilazapril, enalapril, espirapril,
fosinopril, perindopril, lisinopril, quinapril, trandopril
 ARA-II
 Son antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II
 El losartán es el más estudiado con utilidad en humanos
 Candesartán, eprosartán, irbesartán y el valsartán

75
 Numerosos de ellos son profármacos que mejoran
su biodisponibilidad oral
 En general todos tiene la misma eficacia
terapéutica e indicaciones, efectos secundario y
contraindicaciones
 Las diferencias se relacionan a su potencia y su
farmacocinética
 El enalapril es un profármaco de amplia
absorción oral que no es afectada por los
alimentos

76
 Es metabolizado en el hígado a enalaprilo,
molécula que tiene el efecto y es eliminado por la
orina
 Dosis en perros 0.5-1 mg/kg/día VO en 1-2 tomas
 En felinos 0.25-0.5 mg/kg/día VO
 Debe iniciarse el tratamiento con dosis bajas
 Asociados a la furosemida y digoxina son
importantes en el tratamiento dela ICC asociada a
múltiples cardiopatías
 Evita la presencia de complicaciones asociadas a la
ICC, al inhibir la remodelación cardiovascular y
renal

77
 Favorecen la oxigenación del corazón y
disminuye el trabajo y sus necesidades de
oxígeno
 Son útiles en el tratamiento de la
hipertensión sistémica, hace descender la
presión arterial en todos los individuos
 También incrementan las concentraciones de
bradicinina al evitar su hidrólisis
 Podrían ser útiles en diversas nefropatías
crónicas progresivas, sin embargo también
podría provocar una insuficiencia renal aguda
78
 Son bien tolerados, pudiendo producir
hipotensión inicial sobretodo en pacientes
hipotensión exagerada en pacientes con
dietas hiposódicas o con tratamiento con
diuréticos
 Produce tos seca, por aumento en las
concentraciones de bradicinina, en humanos,
no reportado en animales
 Otros efectos secundarios, vómitos, diarrea e
hiperpotasemia, por menor producción de
aldosterona
 Tener especial cuidado en pacientes con
problemas renales, provocan un deterioro
brusco de la función renal con la consiguiente
uremia
79
 Grupo de potentes antagonistas no peptídicos de los
receptores AT1
 La mayoría de ellos tienen la misma eficacia terapéutica
e indicaciones y de sus efectos secundarios y
contraindicaciones
 Tienen diferencias farmacocinéticas y de potencia
 Tienen las mismas indicaciones de los IECA
 En Medicina Veterinaria no se utilizan todavía
 Estos ARA-II no favorecen la formación de bradicinina, son
útiles, para sustituir a los IECA en las situaciones que los
efectos secundarios dependen de la cininas
 La ventaja es que al inhibir los AT1 evitan que se forme
angiotensina II por las vías alternativas a la acción de la
ECA y facilitar los efectos beneficiosos mediados por los
AT2

80
BRADICININA
CALIDINA

81
 La Bradicinina y Calidina son mediadores peptídicos
de origen plasmático
 Tienen importante acción vasodilatadora,
parcialmente responsable de la acción hipertensora
de los IECA
 Tienen importante actividad en la fisiopatología de
la inflamación
 Localmente aumentan la permeabilidad capilar

82
 Inducen las respuestas dolorosas
 Inducen espasmos musculares,
broncoespasmo
 El mejor conocimiento de los receptores de
bradicinina permitirá tener alternativas
potenciales para los cuadros de
inflamaciones crónicas
 Se sintetizan a partir de α2-globulina
plasmática denominados cininógenos, por
acción de las proteasas específicas,
calicreínas
83
 Las calicreínas se activan por acción de proteasas
específicas, factor de Hagemann (factor XII de la
cascada de coagulación) sobre precalicreínas
inactivas, en los procesos inflamatorios
 Se biotransforman por dos enzimas, cinasas I y II,
 La cinasa I es metabolizada a des-Arg-calidina y
des-Arg-bradicinina, metabolitos son agonistas
específicos de uno de los receptores de la
bradicinina, B1, con papel preponderante en los
procesos inflamatorios crónicos
 La cinasa II es la más importante porque es la
misma que la ECA, facilitando la síntesis de una
sustancia vasoconstrictora (angiotensina II) e
inactiva una sustancia vasodilatadora (cininas)
84
85
 Se han descrito dos receptores B1 y B2
 El receptor B1 tiene mayor afinidad por las des-Arg-
cininas
 El receptor B2 media la mayoría de los efectos de la
bradicinina y de la Lys-bradicinina, calidina
 El receptor B2 se expresa en forma constitutiva en
casi todos los tejidos, sufriendo rápidamente
desestabilización

86
 El receptor B1 es inducible por lesión tisular,
reacciones inflamatorias o incremento de la
concentración de los agonistas específicos, des-
Arg-cininas, (tratamiento con IECA)
 Ambos receptores son de la familia acoplados a
proteína G
 La fijación de la bradicinina a sus receptores B2
en las células endoteliales produce liberación de
agentes vasodilatadores, PGI2, NO o Factor
Hiperpolarizante Derivado del Endotelio (EDFH),
responsables directos de los efectos endoteliales
de la bradicinina

87
 Son potentes agentes vasodilatadores
 Producen notable disminución de la presión
arterial sistémica, con taquicardia refleja
 Intensifican la permeabilidad capilar,
induciendo la formación de edemas en las
respuestas inflamatorias
 Estimulan las terminaciones nerviosas
nociceptoras, provocan importante respuesta
dolorosa, potenciado por las prostaglandinas

88
 Son espasmógenas sobre determinados músculos
lisos, intestino, útero o bronquios, respuestas
que varía según la especie
 No está definido su responsabilidad en la
respuesta inflamatoria inducida por las cininas
 También participa en los procesos inflamatorios
crónicos, donde se ha detectado altas
concentraciones de cininas, rinitis, artritis
reumatoidea, choque endotóxico, CID,
angioedema, asma.

89
 Parece también contribuir a la alteración ósea
derivadas de ciertas inflamaciones crónicas
 Otras investigaciones permiten afirmar su
intervención en el ajuste circulatorio de la fase
neonatal, cierre del conducto arteriovenoso,
vasoconstricción de los vasos umbilicales y
dilatación de la arteria pulmonar fetal
 La bradicina también participa en el control de
la función renal, flujo sanguíneo de la glándulas
exocrinas, desarrollo de ciertos trastornos GI
(diarreas) o el desarrollo de células cancerígenas
pulmonares

90
 Se están desarrollando agonistas y antagonistas
de los 2 receptores de bradicinina, aunque no
hay fármacos disponibles
 Entre los antagonistas B2 destacan, Hoe 140, FR
173657 y LF 16-0697
 Los antagonistas B1, Lys-[Leu8]-des-Arg9-
bradicinina
 Actualmente se desarrollan antagonistas de los
receptores de bradicinina con acción potente y
selectiva sobre el crecimiento de células
cancerígenas pulmonares
 Serán importantes, los fármacos, desarrollados,
en el tratamiento de inflamaciones crónicas,
crisis alérgicas y asmáticas, procesos infecciosos
y cancerígenos
91
92
 Son un amplio grupo de mediadores localizados
inicialmente en los miocitos
 Son muy eficaces incrementando la excreción de
sodio y el volumen de la orina
 Se distinguen varios miembros, NAP y su forma
renal, el urodilatín, el péptido natriurético tipo C
(NCP), el péptido natriurético cerebral (NBP)
 El péptido natriurético mas conocido es el NAP
 El NAP se expresa en el corazón, vasos, pulmón,
medula adrenal y SNC
 La secreción de NAP también estaría regulada por
la liberación de NO, endotelina I y angiotensina II
 Destacan sus efectos natriuréticos y diuréticos sin
eliminar la eliminación de K+

93
 Inhiben la reabsorción de Na+ en el túbulo
proximal y de agua en los túbulos colectores
 En el SNC están relacionados con el control de la
ingesta de agua y podrían inhibir la ingestión de
agua y sal
 También inhibe la secreción de vasopresina,
contribuyendo a la excreción de agua
 El urodilatín es considerado un mediador de la
natriuresis
 Su liberación se incrementa en situaciones que
cursan con aumento del volumen y de la presión
arterial
 Su valoración en el plasma, será entonces
importantes, en el pronóstico de ciertas
patologías
94
 El NAP y el urodilatín por sus efectos renales
tienen un potencial futuro
 El desarrollo de análogos por vía oral podría
resolver ventajosamente cuadros con deterioro
de la función glomerular, insuficiencia renal
aguda o crónica
 Alternativa cuando cursan con retención hídrica
resistente a los diuréticos convencionales
 El bloqueo de los receptores NAPc o la inhibición
de las endopeptidas neutra, permite tener un
potencial efecto diurético en la insuficiencia
cardíaca
 La secreción de la NAP puede ser incrementado
por los betabloqueantes que ejercen efecto
antihipertensivo.
95
 Las endotelinas son mensajeros peptídicos
 Se conocen 3 isoformas: ET-1, ET-2 y ET-3
 La ET-1 es la forma predominante y más relevante, se
expresa en variedad de tejidos y células, mayormente
en las células endoteliales
 La ET-2, tiene distribución restringida, sobretodo en las
células epiteliales intestinales
 La ET-3 se comporta como neurotransmisor en el
cerebro y se sintetiza también en otros tejidos.
 Se han identificado dos tipos de receptores ETA y ETB
 Los efectos de la activación del receptor ETA destaca la
vasoconstricción y la proliferación celular
 El receptor ETB regula el tono vascular y en la
supervivencia de las células endoteliales

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 No hay fármacos disponibles pero se distinguen
dos estrategias terapéuticas
 Inhibición selectiva de la enzima convertidora de la
endotelina
 Utilización de antagonistas selectivos de los
receptores de la endotelina
 Serán útiles en el tratamiento de patologías
cardiovasculares y cerebrales, caso de
hipertensión, daño cerebrovascular y la IC y
insuficiencia renal
 También se podrían reducir las complicaciones a
largo plazo de enfermedades cardiovasculares
 Serán una buena alternativa alternándose con
fármacos que interfieren en el SRA

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