ALUMNO: ANTONIO ANGELO FILHO 72671

1.0 LA CLASIFICACIÓN DE NEOPLASIAS RENALES

La clasificación de neoplasias renales ha evolucionado considerablemente en las últimas dos décadas. Desde
comienzos de los 80 con la clasificación de Mostofi, pasando por la de Mainz en 1986, Heidelberg en 1997 y OMS
en 2004. Los cambios entre cada una son importantes debido a un mejor conocimiento de la morfología, las
características genéticas y moleculares de los tipos histológicos, con ello se ha modificado el pronóstico de los
tumores renales.
La clasificación histológica de la OMS del 2016 (5), se presenta a continuación:
Clasificación histológica de tumores renales (OMS – 2016) (Moch H, Humphrey PA, Ulbright TM, Reuter VE
[Eds]: WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs (4° edición). IARC: Lyon
2016).
1.1 TUMORES DE CÉLULAS RENALES
– Carcinoma renal de células claras
– Neoplasia renal quística multilocular de bajo potencial maligno
– Carcinoma papilar de células renales
– Carcinoma cromófobo de células renales
– Carcinoma de conductos colectores de Bellini
– Carcinoma medular renal
– Carcinoma de células renales con translocación de la familia MiT
– Carcinoma de células renales con deficiencia de succinato deshidrogenasa
– Carcinoma mucinoso tubular y de células fusiformes
– Carcinoma de células renales tubuloquístico
– Carcinoma de células renales asociado a enfermedad quística adquirida
– Carcinoma de células renales papilar de células claras
– Carcinoma de células renales asociado a leiomiomatosis hereditaria
– Carcinoma de células renales inclasificable
– Adenoma papilar
– Oncocitoma
1.2 TUMORES METANÉFRICOS
– Adenoma metanéfrico
– Adenofibroma metanéfrico
– Tumor estromal metanéfrico
1.3 TUMORES NEFROBLÁSTICOS Y TUMORES QUÍSTICOS QUE PRINCIPALMENTE SE
PRESENTAN EN NIÑOS
– Restos nefrogénicos
– Nefroblastoma
– Nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado
– Nefroma quístico pediátrico
1.4 TUMORES MESENQUIMALES
a) Principalmente pediátricos
– Sarcoma de células claras
– Tumor rabdoide
– Nefroma mesoblástico congénito
– Tumor renal osificante de la infancia
b) Principalmente de adultos
– Leiomiosarcoma (incluyendo los de la vena renal)
– Sarcoma sinovial
– Angiosarcoma – Rabdomiosarcoma – Histiocitoma fibroso maligno
– Hemangiopericitoma – Osteosarcoma – Leiomioma – Hemangioma
– Angiomiolipoma y angiomiolipoma epitelioide – Linfangioma
– Tumor de células yuxtaglomerulares – Schwanoma
– Tumor renomedular de células intersticiales (fibroma medular)
– Tumor fibroso solitario
1.5 FAMILIA DE TUMORES MIXTOS EPITELIALES Y MESENQUIMALES
– Nefroma quístico del adulto
– Tumor mixto epitelial y estromal
1.6 TUMORES NEUROENDOCRINOS
– Tumor neuroendocrino bien diferenciado
– Carcinoma neuroendocrino de células grandes
– Carcinoma neuroendocrino de células pequeñas
– Paraganglioma
1.7 TUMORES MISCELÁNEOS
– Neoplasias hematopoyéticas renales
– Tumores de células germinales
2.0 TUMORES METASTÁSICOS A RIÑÓN
2.1 Tumores Renales Benignos
Son neoplasias renales llamadas de “comportamiento benigno”, por su nulo o bajo potencial metastásico, pero
pueden alcanzar tamaños voluminosos con consecuente efecto de masa y compromiso de los órganos vecinos o
complicaciones importantes, generalmente hemorrágicas. El diagnóstico diferencial (clínico e imagenológico) con
una neoplasia maligna, puede ser difícil, y es el patólogo finalmente quien lo establece al estudiar la pieza
quirúrgica (6).
a) Oncocitoma
Tumor sólido benigno más común de este grupo, constituye el 5% de los tumores renales, afectando mayormente a
hombres que a mujeres en relación 2:1 y con edades de presentación entre los 10 y 94 años. El clásico Oncocitoma
es un tumor benigno sin potencial metastásico. Deriva del túbulo distal renal, tal como el CCR cromófobo, pero no
hay evidencia de transformación maligna.
Microscópicamente predominan las células grandes eosinofílicas, cuyo citoplasma tiene un alto contenido de
mitocondrias (Oncocitos). Macroscópicamente, de un color levemente café y homogéneo, presenta pseudocápsula y
cicatriz central, hemorragia tumoral en un 20 a 30% y extensión a la grasa perirrenal en un 11 a 20%. Más del 95%
de estos tumores presentan diploidía celular y alteraciones del ADN, distintas a lo observado en CCR. El estudio
imagenológico habitualmente es incapaz de sugerir el diagnóstico. En la Tomografía se observa como lesión sólida,
homogénea, ocasionalmente con una cicatriz estrellada central, pero es insuficiente para diferenciar al Oncocitoma
del CCR. La Resonancia Nuclear Magnética (RNM) tampoco aporta al diagnóstico diferencial. Se describen 4
características angiográficas que sugieren su diagnóstico:
1.- Un anillo lúcido creado por la cápsula tumoral
2.- Patrón capilar homogéneo con densidad similar al parénquima renal
3.- Distribución homogénea del material de contraste en el tumor, sin acúmulos ni shunts arteriovenosos.
4.- Apariencia en “radios de rueda” de las arterias que lo irrigan.
La coexistencia entre Oncocitoma, CCR y Carcinomas cromófobos respectivamente puede dificultar su evaluación
y diagnóstico diferencial, orientando su manejo a conductas más agresivas.
No existen diferencias clínicas significativas, entre Oncocitoma y CCR, su diagnóstico es histopatológico. La
Inmunohistoquímica (principalmente marcador CK7) y el estudio citogenético son de gran ayuda para el
diagnóstico diferencial con el CCR cromófobo. Es un tumor habitualmente asintomático y su hallazgo suele ser
incidental, tal como ocurre con CCR. La Nefrectomía Parcial o Radical, dependiendo del tamaño y localización del
tumor, constituyen el tratamiento de elección, tal como si fuera CCR.
b) Adenoma Metanéfrico
Tumor benigno, de descripción reciente, infrecuente, representa el 0.2% de las neoplasias renales epiteliales del
adulto. Imagenológicamente suele ser indistinguible de CCR. Habitualmente unilateral y unifocal, es de tamaño
pequeño, aunque puede alcanzar mayores volúmenes. Su distribución por grupo etario es diversa, aunque es más
común entre la cuarta y sexta década de la vida.
Macroscópicamente presenta coloración gris o amarillenta. Histológicamente está formado por células cuboídeas
pequeñas e intensamente basófilas dispuestas en acinos y túbulos. En relación a la clínica, puede presentarse con
hematuria, dolor en flanco o masa palpable. Ocasionalmente puede manifestarse por síndromes paraneoplásicos,
como Policitemia e Hipercalcemia, sin embargo, suele ser de aparición incidental en los estudios de imágenes ya
mencionados. El diagnóstico es anatomopatológico, en el estudio de pieza operatoria de la nefrectomía. Presenta
una variante que es el Adenofibroma en que el desarrollo del componente estromal es mayor.
c) Angiomiolipoma
Tumor benigno poco frecuente, presente en el 0,1 a 0,3% de la población general. Se origina desde la cresta neural,
deriva de células epitelioides perivasculares. Tiene tres componentes según su nombre lo indica: tejido adiposo,
músculo liso y vasos sanguíneos de pared delgada. Se le conocía como hamartoma, sin embargo, al ser una
proliferación monoclonal, es considerada una neoplasia. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres de edad
media en una relación 4:1 con varones. De presentación excepcional antes de la pubertad, razón por la cual, su
crecimiento se asocia a factores hormonales. En un 50% de los casos, se observa relacionado a la esclerosis
tuberosa. Generalmente es de tamaño pequeño (< de 4 cm), pero en ocasiones puede ser de gran dimensión o
múltifocales.
El diagnóstico es imagenológico. La Ecotomografía permite sospecharlo y la TAC confirmarlo. La nitidez de la
imagen es mayor en la medida que el contenido adiposo del tumor predomine. Angiomiolipomas pobres en grasa,
pueden ser confundidos con CCR. La inmunihistoquímica puede ser necesaria para establecer su diagnóstico,
presentando marcador + para HMB45 y negativos para CK y EMA (marcadores epiteliales).
La principal complicación de los Angiomiolipomas es el sangramiento perirrenal, cuadro que puede ser de extrema
gravedad y requerir de tratamiento inmediato. Síndrome de Wünderlich se denomina a la hemorragia
retroperitoneal masiva proveniente desde este tumor. La hemorragia espontánea constituye una asociación
relativamente frecuente con Angiomiolipoma, incluso más que con CCR.
El tratamiento depende de la presentación del tumor, tamaño, función renal y estado de gravidez. La
Angioembolización Renal selectiva es el tratamiento de elección en caso de hemorragia aguda. En el tratamiento
electivo de tumores grandes, la embolización y la cirugía parcial mínimamente invasiva, constituyen las primeras
elecciones.
3.0 TUMORES RENALES MALIGNOS
El Carcinoma de Células Renales deriva del epitelio que recubre los túbulos renales. Cada uno de ellos es
claramente diferenciable del otro por su morfología, inmunohistoquímica y biología.
Se revisan los tres tumores más frecuentes de este grupo: carcinoma de células claras, carcinoma papilar y
carcinoma de células cromófobas (6-8):
a) Carcinoma Renal de Células Claras (CCRc)
Es la variante histológica más frecuente con un 75% de todos los casos de Cáncer Renal, representando el 2% de
los cánceres del adulto. Afecta principalmente entre la quinta y sexta décadas de la vida, con una relación mayor
para hombres que mujeres (2:1). Hoy en día la mayoría se presenta sin metástasis a distancia al momento del
diagnóstico, gracias al uso masivo de técnicas de imágenes antes mencionadas, aunque puede tener invasión de
grasa perirrenal, vena renal o vena cava. En un 1% de los casos puede ser bilateral.
Macroscópicamente corresponde a tumor sólido, localizado hacia la periferia renal. Al corte presenta color amarillo
brillante o naranja pálido. En ocasiones puede tener zonas hemorrágicas, necróticas o formaciones quísticas.
Microscópicamente se observan células de citoplasma claro, ricas en glicógeno, contenido eosinofílico o mixto. La
característica principal del estroma es una importante red capilar.

Citogenética evidencia alteración en cromosoma 3p y mutación del gen VHL en cromosoma 3p25.
En relación a la inmunohistoquímica, los marcadores utilizados son citoqueratinas (CK) de bajo peso molecular y
Vimentina.
Por su parte las características del núcleo y nucléolo originan la Clasificación de Fuhrman (7) y la Clasificación
de ISUP/WHO (International Society of Urologic Pathologists) que en la actualidad ha reemplazado a la de
Fuhrman en cuanto a valor pronóstico.

CLASIFICACION DE FUHRMAN
 Fuhrman 1 Núcleo pequeño (10u) redondeado y uniforme, con nucléolo ausente o no prominente.

Fuhrman 2 Núcleo de tamaño medio (15u) contorno levemente irregular, nucléolo pequeño.

Fuhrman 3 Núcleo grande (20u) e irregular con nucléolo prominente.

Fuhrman 4 Núcleo grande, multilobulado, con cromatina en grumos gruesos, nucléolo prominente.

Tabla 1. Clasificación de Fuhrman para tumores renales.

GRADO NUCLEAR (ISUP y WHO)

Grado 1. Nucléolos ausentes o inconspicuos y basofílicos a un amento X400

Grado 2. Nucléolos conspicuos y eosinofílicos a un aumento X400 y visibles, pero no prominentes a

un aumento X100

Grado 3. Nucléolos conspicuos y eosinofílicos a un aumento de X100

Grado 4. Hay pleomorfismo nuclear extremo, células gigantes multinucleadas y/o diferenciación
sarcomatoide o rabdoide

Tabla 2. Clasificación ISUP/WHO

b) Carcinoma Renal Papilar (CCRp)
Corresponde al segundo en prevalencia dentro de los cánceres de células renales, representando entre un 10 a 15%
de ellos. Suelen ser multifocales y en un 1% de los casos, bilateral. En general suele tener mejor pronóstico que el
de CCR, salvo la transformación Sarcomatoide.
Macroscópicamente corresponden a tumores bien delimitados, encapsulados, generalmente periféricos al riñón y
confinados a éste. Friables, de superficie rojiza marrón. Se caracterizan por presentar zonas necrohemorrágicas.
Ocasionalmente se observan quistes en la superficie tumoral. Angiograficamente la mayoría son hipovasculares.
La histología típica de este tumor es papilar, y según su morfología se dividen en:
 Tipo 1, el más frecuente, se caracteriza por epitelio cuboidal bajo, células con escaso citoplasma y bajo
grado nuclear.
 Tipo 2, presenta epitelio columnar pseudoestratificado, células con abundante citoplasma eosinófilo y
núcleos de alto grado. Presenta peor pronóstico que el tipo 1.
El estudio citogenético de carcinoma papilar muestra trisomías de cromosomas 7, 17 y pérdida de Y. No presenta
alteraciones del cromosoma 3 a diferencia del Carcinoma Renal de Células Claras. Tanto CCRp como CCRc
comparten varios marcadores inmunohistoquímicos, sin embargo, el Carcinoma Papilar presenta positividad para
CK7 y de racemasa (p504S), en cambio, no sucede así con Carcinoma Renal de Células Claras. Por su parte el
Carcinoma Papilar tipo 1 y 2 resultan positivos con CD10, con el marcador de carcinoma renal (RCCm).

c) Carcinoma Cromófobo (CCRch)

Corresponde al 5% de los carcinomas renales. No tiene predilección por sexo y se presenta en edades similares al
de CCR de Células Claras, y de mejor pronóstico que éste último a grado y estadio similar. Macroscópicamente se
observa un tumor sólido, circunscrito, cortical, de color café. 10 a 15% presentan área central cicatricial, similar al
Oncocitoma, con el cuál se puede plantear diagnóstico diferencial. Histológicamente se distinguen dos tipos
celulares: el típico o Cromófobo Clásico y el Eosinofílico. En el primero, las células cromófobas corresponden a
células claras con abundante citoplasma de aspecto espumoso, y halo perinuclear. Los organelos están desplazados
con mayor frecuencia hacia la periferia dando a la membrana celular aspecto prominente. En el tipo Eosinofílico,
las células son más pequeñas y su citoplasma contiene finos gránulos eosinófilos. El núcleo en ambas células es
hipercromático y con cierta frecuencia doble, grandes, sin nucléolo prominente y con baja actividad mitótica.
Su arquitectura es sólida y carente de la extensa red vascular de los CCR. En un 5 a 25% existe transformación
Sarcomatoide.
La citogenética muestra pérdida de cromosomas 1 e Y, pérdidas combinadas en cromosomas 1,2,6,10,12,13,14,17 y
21 y mutaciones en el gen TP53 en el 27% de los casos.

Así, siendo los principales tumores renales, la clasificación de tumor renal según su estadificación:

 Adenoma renal: este es el tumor renal benigno más común, el cual se describe como un pequeño nódulo
de crecimiento lento en el riñón;
 Oncocitomas: pueden crecer bastante, en algunos casos se confunden con carcinomas pero no se
diseminan a otros órganos;
 Angiomiolipoma: tumor formado por vasos sanguíneos, grasa y músculo, puede desarrollarse en cualquier
persona.

La gran mayoría de los tumores benignos son asintomáticos, al igual que los tumores malignos en sus primeras
etapas.

Este es un proceso para medir la participación del cáncer en el cuerpo del paciente.

Se debe valorar el tamaño de la lesión en el riñón, si existe afectación ganglionar en la región y finalmente, si
existen metástasis a distancia, en otras partes del cuerpo. La puesta en escena se llama TNM.

Estadio T

T1: en esta etapa el tumor se limita al riñón y mide hasta 7 cm.

T2: todavía confinado al riñón, este tumor ahora mide más de 7 cm.

T3: en esta etapa el tumor ya ha avanzado hasta los tejidos que rodean el riñón.

T4: metástasis/invasión de órganos adyacentes, como intestino, hígado, etc.

Estadio N

N1: presencia de ganglios linfáticos invadidos.

Estadio M

M1: metástasis a órganos, como pulmones, hígado y huesos.

TRATAMIENTO TUMOR LOCALIZADO
1.0 Tratamiento quirúrgico
Consideraciones Generales
La medicina moderna se basa en la prevención y por ende en el diagnóstico precoz. Esta premisa, así como la
disponibilidad de imágenes nos ha permitido diagnosticar tumores renales malignos en un estadio cada vez más
precoz, lo que por un lado nos brinda la posibilidad ser más eficaces en nuestros tratamientos con intención
curativa y por otra parte aplicar el concepto de Cirugía Conservadora.
En la actualidad, el Cáncer Renal se trata en su mayoría mediante técnicas mínimamente invasivas, destacando los
abordajes laparoscópicos o asistidos por robot. Las ventajas de los procedimientos mínimamente invasivos han
demostrado ventajas incuestionables desde el punto de vista de la morbilidad, tasas de transfusión, dolor
postoperatorio, estancia hospitalaria e incluso desde un punto de vista cosmético. El urólogo oncológico debe tener
la solvencia suficiente para abordar con garantías la cirugía oncológica por vía laparoscópica e, idealmente, estar
familiarizado tanto con los abordajes transperitoneales como con los retroperitoneales.
Como pilar de toda decisión quirúrgica en el contexto del Cáncer Renal está la preservación de la función del
órgano, no existen dudas sobre el beneficio de la cirugía conservadora puesto que la insuficiencia renal puede tener
un impacto directo en la supervivencia de los pacientes, al aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares. La
conservación de nefronas se puede llevar a cabo mediante cirugía o a través de la aplicación de terapias ablativas.
La Masa Renal pequeña incluye en esta definición, a todo tumor renal menor a 4 cm, debido a su menor riesgo de
metástasis. Así, se contempla incluso la posibilidad de la abstención terapéutica y el seguimiento de estos tumores.
En tumores renales pequeños de cara posterior, puede considerarse el abordaje laparoscópico retroperitoneal, que
tendrá como beneficio un control más precoz de la arteria renal y una menor posibilidad de iatrogenia intestinal, si
bien el espacio de trabajo será menor que en el abordaje transabdominal.
La ablación por radiofrecuencia, por microondas y la crioablación son 3 opciones de tratamiento en tumores
corticales de hasta 3 cm, especialmente en pacientes frágiles que presenten un alto riesgo quirúrgico y en aquellos
con deterioro severo de la función renal, monorrenos, CCR hereditario o con múltiples tumores bilaterales. En
general, se recomienda una biopsia confirmatoria previa, como ya se mencionó.
La Nefrectomía Parcial (NP) es la técnica de elección en aquellos tumores de hasta 7 cm, pudiendo realizarse por
cirugía abierta, laparoscópica o robótica. En general, se recomienda la Nefrectomía Radical Laparoscópica (NRL),
si la NP no es técnicamente factible. En pacientes con compromiso de la función renal contralateral, en monorrenos
y en pacientes con tumores renales bilaterales, la NP es una indicación imperativa.
Si bien la gran mayoría de los casos se realizan por vía de la laparoscopía, se debe tener presente la cirugía robótica
como una mejor alternativa en aquellos casos de tumores renales complejos, en particular aquellas NP de tumores
endofíticos centrales. Su indicación además dependerá de la disponibilidad del recurso y de la evaluación de los
costos asociados.
En definitiva, ante tumores de diámetro máximo inferior a 7 cm, debemos considerar siempre la cirugía renal
conservadora, en casos seleccionados las terapias ablativas y en tumores de diámetro máximo menor a 4 cm incluso
el seguimiento.
En tumores renales T2 (>7 cm) en general, la principal indicación será la NRL. Incluso en tumores mayores a 10
cm, la nefrectomía laparoscópica sigue siendo una opción, existiendo varios reportes que lo avalan. El uso de
instrumentos especiales y de agentes hemostáticos disponibles en la actualidad, permite un mejor control de
sangrado en casos como éstos, donde existirán un número mayor de vasos de neoformación.
En aquellos casos de tumores localmente avanzados (T3 y T4) la cirugía abierta sigue siendo un estándar, pero el
abordaje laparoscópico debe siempre ser considerado, dependiendo de las particularidades técnicas del caso y de la
experiencia del equipo quirúrgico. La presencia de trombo tumoral por sí sola no contraindica la técnica
laparoscópica, pero dependerá del nivel de extensión. En nuestra experiencia, los trombos que comprometan sólo
parcialmente la vena renal no exigirán variaciones en la técnica laparoscópica habitual. Sin embargo, aquellos de
mayor extensión, podrán requerir maniobras de extracción del trombo tumoral desde la vena renal. Cuando la
extensión es aún mayor y cercana a la vena cava, recomendamos el uso de engrapadoras del tipo Endo-GIA para
ocluir la vena renal a nivel yuxtacavo y, de esta forma, evitar la liberación de un émbolo tumoral o la transección
del trombo, con el consecuente compromiso del margen oncológico. Cuando exista presencia de trombo en la vena
cava, en general, se optará por cirugía abierta y, dependiendo de la extensión cefálica del trombo, podrán requerirse
maniobras de movilización hepática con clampeo transitorio de las venas hepáticas o, aún más cefálico, abordaje
combinado toracoabdominal con uso de circulación extracorpórea.
El abordaje laparoscópico debe indicarse para la cirugía citorreductiva, en particular en aquellos casos de riesgo
bajo o intermedio, ya que permite una recuperación más rápida en comparación a la cirugía abierta y, de esta forma,
permite un inicio precoz de los tratamientos sistémicos adyuvantes.
La edad no debe considerarse una limitante para la indicación del abordaje laparoscópico.
Por último, debemos tener siempre presente el concepto de ventana de oportunidad terapéutica. Ser oportunos en
los diagnósticos y en el desarrollo de las estrategias para no perder dicha ventana y aumentar las posibilidades de
éxito de nuestros tratamientos.
2.0 Alternativas de Tratamiento
Desde el año 1963, el tratamiento de elección para los tumores renales ha sido la extirpación quirúrgica propuesta
por Robson (46) denominada “Nefrectomía Radical Clásica”. Se estima que las neoplasias renales tienen una
sobrevida global a 5 años del 68%, mientras que las localizadas del 90%, por lo que un tratamiento precoz ofrece
muy buenas oportunidades al paciente (47).
Para determinar la vía terapéutica adecuada debe primero etapificarse correctamente al paciente. Para esto se utiliza
la Clasificación TNM (Tabla 8). Debe considerarse como “Localizado” a los Estadios I,II y III; es decir, a los
tumores que se encuentran confinados al riñón y a los órganos vecinos (Glándulas Suprarrenales y Vena
Renal/Cava) sin atravesar la fascia de Gerota (47).
De acuerdo al Update de las Guías Clínicas NCCN (8) recomiendan para el abordaje de tratamiento del Cáncer
renal localizado el siguiente enfoque:
• Estadio I (pT1a): Nefrectomía Parcial (de elección) o Nefrectomía Radical (si la parcial no es factible o de
localización central) o Vigilancia Activa en pacientes seleccionados o Técnicas ablativas en pacientes no
candidatos a cirugía.
• Estadio I (pT1b): Nefrectomía Parcial o Nefrectomía Radical.
• Estadio II y III: Nefrectomía Radical.
2.1 Nefrectomía Parcial
La asociación entre la Enfermedad Renal Crónica y la morbimortalidad cardiovascular hacen que hoy día la
intensión sea preservar tanto parénquima renal normal como sea posible, aparece entonces el concepto de
Conservación de Nefrones (Nephron Sparing) (49). De esta manera, para los tumores menores a 7 cm de diámetro
(T1 y de ubicación periférica), el procedimiento a realizar es la Nefrectomía Parcial (la cual puede ser realizada por
vía abierta, laparoscópica o robótica) y debe ser de elección en pacientes con función renal comprometida,
monorrenos o con tumores bilaterales (50).
Se ha transformado como una alternativa de tratamiento ampliamente aceptada que produce resultados oncológicos
prácticamente idénticos a la Nefrectomía radical en pacientes adecuadamente seleccionados que, a largo plazo, da
lugar a una mejor función renal, disminución de la mortalidad global, reducción de la frecuencia de episodios
cardiovasculares, logrando, por lo tanto, una mejor calidad de vida y sobrevida del paciente. Así, sólo en el caso
que la nefrectomía parcial no sea posible se debe optar por la extirpación total del riñón afectado (51).
Los problemas potenciales de esta opción terapéutica incluyen márgenes quirúrgicos inadecuados, hemorragia,
isquemia caliente y fugas de orina. Las medidas adoptadas para evitar estas complicaciones incluyen el uso de hielo
en la base del tumor, la compresión manual, uso de diuréticos y eliminadores de radicales libres, isquemia fría y
cierre meticuloso del sistema colector y la cápsula (48). La técnica de hipotermia se usa cuando se piensa que el
tiempo de clampeo va a ser superior a 30 minutos, bajando la temperatura entre 5 a 20°C, lo que causa una
disminución del metabolismo celular para asegurar una adecuada protección tisular y así permitir un mayor tiempo
de isquemia sin daño renal (52).
Si bien el tiempo en que se instala el daño renal irreversible en la isquemia aún no está definido, se postula que 30
minutos para la isquemia caliente y 60 minutos para la isquemia fría deben ser los márgenes a respetar (107).
Inicialmente reservado para los tumores corticales superficiales, con el advenimiento de la mejora de la
instrumentación quirúrgica, la Nefrectomía Parcial Laparoscópica es una excelente alternativa quirúrgica (de
elección en muchos centros), con una menor morbilidad y oncológicamente comparable. Sin embargo, la mayoría
de las series demuestran que se asocia con un mayor tiempo de isquemia caliente y un mayor riesgo de hemorragia
postoperatoria en comparación con la técnica abierta (53). Por lo tanto, su indicación se limita a centros con alto
volumen de casos y calificada experiencia, siendo su aplicación cada vez más generalizada en los distintos centros
del país.
Castillo y col., (57) presentan 95 casos de Nefrectomía Parcial Robótica por vía transperitoneal con el sistema da
Vinci S-HD®. El tamaño tumoral preoperatorio fue 4,25 ± 6 cm. El tiempo quirúrgico fue 106,3 ± 41,7 minutos. La
mediana de tiempo de isquemia fue 19 minutos (RI 14-25). La mediana de sangrado intraoperatorio fue 150 ml
(RI= 100-400). Hubo 2 complicaciones intraoperatorias (2,1%), una lesión del diafragma y una laceración
esplénica reparadas en el mismo acto quirúrgico (Satava grado 2). Nueve pacientes (9,4%) presentaron
complicaciones postoperatorias Clavien ≥ III y no hubo mortalidad. El 78% de los tumores fue carcinoma de
células renales. El estadio patológico más frecuente fue T1a (84%). El grado de Fürhman fue 2,2 ± 0,7. No hubo
márgenes quirúrgicos positivos. Concluyen que esta técnica es una alternativa viable en el manejo conservador
mínimamente invasivo de tumores renales localizados estadio T1.
En la actualidad, ningún estudio ha comparado a largo plazo los resultados oncológicos de Nefrectomía parcial
robótica vs. laparoscópica. Una comparación prospectiva de los resultados quirúrgicos mostró una pérdida de
sangre significativamente menor y un tiempo de isquemia caliente más corta en el grupo robótico (58). Dos
recientes metaanálisis (59,60) de series relativamente pequeñas mostraron un perioperatorio comparable en los
resultados y un tiempo de isquemia caliente más corto para la nefrectomía parcial asistida por robot. Sin embargo,
la limitante de acceso y costo asociado a la cirugía robótica, la convierte hoy en las distintas guías clínicas sólo en
una alternativa a las técnicas abierta y laparoscópica.
Con el incremento de la técnica parcial, se hacen necesarios instrumentos que permitan estandarizar los tumores
que tratamos, valorar la complejidad de la cirugía y en lo posible prever resultados y complicaciones. Dentro de los
modelos que responden a esta necesidad, los más utilizados son el sistema R.E.N.A.L y el P.A.D.U.A (61). Estas
dos clasificaciones integran el tamaño de las lesiones tumorales con la localización de las mismas dentro del
parénquima renal. Así, ambos sistemas han podido clasificar las lesiones en baja, media o alta complejidad, al
presentar valores de 4-6, 7-9 y >10 (R.E.N.A.L.) y 6‐7, 7‐9 y >10 (P.A.D.U.A) respectivamente.
Hew y cols.(62), realizaron la validación de los dos sistemas en una revisión de más de 100 pacientes, encontrando
que puntuaciones altas en ambas clasificaciones eran predictores adecuados de las complicaciones postoperatorias.
Esto se hace aún más evidente si consideramos que a una mayor exigencia técnica puede existir un mayor número
de complicaciones, que alcanzan según la Escala Clavien modificada, hasta un 26 % las menores (Clavien 1-2) y un
11,5% las mayores (Clavien 3-5) (63).
Ficarra y cols,(64) en un estudio multicéntrico, además de ratificar el valor predictivo de las complicaciones
perioperatorias, han comprobado que la clasificación PADUA permite predecir el tiempo de isquemia que precisará
la intervención quirúrgica, siendo este factor fundamental en la función renal postoperatoria (que como señalamos,
es el objetivo final de la elección de la nefrectomía parcial como técnica quirúrgica).
Otros tratamientos (que se desarrollan más adelante en este capítulo) comprenden el uso de crioablación y
radiofrecuencia los cuales son usados esencialmente para tratar tumores pequeños (65). Estos tienen la ventaja de
ser mínimamente invasivos y de respetar el parénquima y la función renal, pero pueden alcanzar cifras de
recurrencias cercanas al 10% (66).
2.2 Nefrectomía Radical
Para los tumores localizados de más de 7 cm de diámetro (T2) o sin importar su tamaño, se encuentra en una zona
céntrica del riñón (8), se recomienda la Nefrectomía Radical.
Esta técnica incluye la extirpación del riñón completo incluyendo fascia de Gerota, la mitad proximal del uréter, los
ganglios linfáticos regionales (hasta el área de sección de los vasos renales) y, eventualmente, la glándula
suprarrenal (9). La resección de esta última se realiza siempre y cuando se objetive su alteración por TAC o RNM
(compromiso de la glándula sólo en un 2%), en tumores de polo superior mayores a 4 cm o en cáncer renal
diseminado. En caso contrario, su extracción no cambia el pronóstico (48).

En relación a la linfadenectomía, no parece ser que la técnica ampliada o extendida mejore la supervivencia a largo
plazo tras una nefrectomía por tumor (68). Así pues, a efectos de estadificación, la linfadenectomía puede limitarse
a la región del hilio y debe considerarse la linfadenectomía extendida sólo en los pacientes considerados de mayor
riesgo, como los T3 o T4, los Sarcomatoides, presencia de necrosis y/o en sospecha de metástasis en imágenes
preoperatorias. En los pacientes con adenopatías palpables o detectadas mediante TAC se debe practicar una
resección de los ganglios linfáticos afectados para obtener mayor información histológica (69).
La técnica abierta por años ha demostrado gran eficacia oncológica, sin embargo, en un esfuerzo por reducir la
morbilidad del paciente y con los avances en la cirugía mínimamente invasiva y sus beneficios en la disminución
del dolor postoperatorio, estadía hospitalaria más corta y una recuperación más rápida, hoy de elección la técnica
utilizada es la Nefrectomía Radical Laparoscópica.
Descrita por primera vez en 1991 existen múltiples adaptaciones y avances de la técnica (70). El abordaje
laparoscópico puede ser transperitoneal o retroperitoneal. La primera proporciona un espacio amplio de trabajo y
permite una visualización directa de la anatomía intraperitoneal, siendo la más utilizada. En este sentido, la
identificación del músculo psoas, del uréter y la vena gonadal son fundamentales para identificar posteriormente el
hilio renal.
Existe una escasa literatura de ensayos controlados y aleatorizados que comparen las diferentes modalidades de
tratamientos quirúrgicos laparoscópicos, sin embargo, no hay diferencias significativas en los resultados
perioperatorios usando diferentes enfoques mínimamente invasivos (46). La bibliografía demuestra importantes
ventajas de la Nefrectomía Laparoscópica frente a la abierta, con una reducción en la morbilidad peri y
postoperatoria, manteniendo la eficacia oncológica a largo plazo, sobre todo en pacientes con tumores pequeños y
localizados (50). Las complicaciones fluctúan entre 8- 17% y se necesita conversión a abierta entre un 1,7 y 4% de
los casos. La complicación más frecuente es la lesión de órgano adyacente (duodeno, bazo, hígado o páncreas) en
el 2,7%; la lesión vascular en 2,2%; el sangrado postoperatorio con necesidad de transfusión en 1,3 % y el íleo
paralítico en un 1,3% (70).
Recientes estudios (47) que compararon la Nefrectomía Radical Abierta v/s Laparoscópica encontraron resultados
oncológicos similares con ambas técnicas, mostrando una estancia hospitalaria significativamente más corta y
menor uso de analgésicos usando la opción laparoscópica. El tiempo de convalecencia también fue
significativamente más corto en esta modalidad. No hubo diferencia en el número de pacientes que recibieron una
transfusión de sangre entre los dos enfoques quirúrgicos, pero la pérdida de sangre fue significativamente menor en
los operados por vía laparoscópica. Las complicaciones quirúrgicas fueron marcadas por bajas tasas de eventos y
los intervalos de confianza muy amplios. No hubo diferencias en las complicaciones, pero el tiempo de operación
fue significativamente más corta en el brazo de la nefrectomía abierta. Las puntuaciones de calidad de vida
postoperatorias fueron similares entre los dos grupos.
Finalmente, cuando el tumor invade la grasa perirrenal, las glándulas suprarrenales o los vasos del hilio o cercanos
a éste, hablamos de un Tumor Renal Avanzado. El tratamiento de elección en este caso es la Nefrectomía Radical
Abierta (50). Los pacientes con afectación de la vena cava deben ser sometidos a trombectomía y la técnica
quirúrgica propiamente tal dependerá de la extensión cefálica del trombo.
2.3 Vigilancia Activa
Se define como el monitoreo inicial del tamaño del tumor por imágenes abdominales seriadas (ECO, TAC o RNM)
con el retraso en la intervención, reservada para aquellos tumores que muestran progresión clínica durante el
seguimiento (47). Los pacientes diagnosticados con una masa renal T1 clínica pueden ser candidatos para
“Vigilancia activa” (48).

Este consiste en el seguimiento cercano de la neoplasia (cada 3-12 meses) y de su patrón de desarrollo mediante
imagenología en tumores menores a 3.5 cm y con un crecimiento menor a 0.28 cm/año (71,72). Las indicaciones
incluyen pacientes de edad avanzada, los que tienen menor expectativa de vida o aquellos con comorbilidades
médicas que se asocian con un mayor riesgo quirúrgico 48). Sin embargo, la historia natural de los tumores renales
no es predecible. Los tumores pueden variar sus tasas de crecimiento drásticamente o ser malignos desde el inicio.
La bibliografía internacional es variada, mientras un meta-análisis informó que la progresión de metástasis en más
de 390 pacientes con tumores pequeños (menor a 3,5cm) alcanzaba sólo un 1% (48), otros estudios como el de la
Clínica Mayo demuestran que sólo el 46% de los tumores menores a 1 cm eran benignos (47).
La literatura actual reporta una amplia variedad de protocolos de vigilancia, ninguno de las cuales ha sido
fundamentado adecuadamente. Actualmente están en estudio marcadores biológicos que permitan una vigilancia
activa con menores costos y con mayor sensibilidad. Así, la Vigilancia Activa sólo es una opción razonable para
pacientes con esperanza de vida muy limitada o para aquellos que no son aptos o que no desean una intervención.
Para aquellos tumores sólidos o quistes complejos Bosniak 3 o 4, especialmente menores de 2 cm, el seguimiento
debe ser cada 3 a 6 meses.
El paciente debe ser asesorado sobre el riesgo de progresión del cáncer y sobre posibles pérdidas de la oportunidad
de una cirugía curativa. También se le debe señalar la falta de terapias de rescate curativas si se desarrollan
metástasis, las limitaciones de la biopsia de la masa renal y las deficiencias de la literatura actual que respaldan esta
alternativa. En este contexto no se sugiere tomar las decisiones para los pacientes, pero si expresar con total
claridad y términos atingentes a cada realidad de nuestros usuarios, la información necesaria para una elección a
conciencia que brinde tranquilidad.
2.4 Embolización
En los pacientes que no son candidatos a la cirugía, o que presentan una enfermedad inoperable, la embolización
puede controlar síntomas tales como hematuria macroscópica o dolor en el flanco (47).
La práctica de una embolización tumoral antes de la nefrectomía carece de beneficios.
La embolización antes de la resección de metástasis óseas o vertebrales hipervasculares puede reducir la
hemorragia intraoperatoria. En determinados pacientes con metástasis óseas o paravertebrales dolorosas, la
embolización puede contribuir también a aliviar los síntomas (73).
2.5 Seguimiento
Después del tratamiento quirúrgico el urólogo debe controlar y/o identificar las complicaciones postoperatorias
inmediatas y tardías, la función renal, la recurrencia local, la recurrencia en el riñón contralateral o ipsilateral
(después de la nefrectomía parcial) y el desarrollo de las metástasis. La metodología y el tiempo empleado para los
controles ha sido objetivo de muchas discusiones y publicaciones, no logrando un consenso absoluto.
De acuerdo a las Guías de seguimiento de la AUA para cáncer renal (74,107) los pacientes sometidos a
seguimiento deben enfrentarse siempre con una buena historia clínica y la exploración física debe estar dirigida a la
detección de signos y síntomas de diseminación metastásica y/o recidiva local. Deben también someterse a pruebas
de laboratorio básico que incluya nitrógeno de urea en sangre, creatinina, tasa de filtración glomerular estimado y
análisis de orina.
En cada control se debe realizar radiografía de tórax. Sin embargo, cuando el riesgo de recaída es alto (tumores > 7
cm, margen positivo, tumores de histología más agresiva) en estos pacientes el TAC de tórax es la prueba de
elección (47). El estudio por imágenes de la cavidad abdominal debe solicitarse 2 veces al año los primeros 3 años
y luego anualmente. El uso de Tomografía por emisión de positrones (PET) y PET-CT, no son el estándar debido a
su especificidad y sensibilidad limitada.
Otras evaluaciones de laboratorio, incluyendo hemograma, lactato deshidrogenasa, pruebas de función hepática,
fosfatasa alcalina y el nivel de calcio, se pueden usar a discreción del médico. Los pacientes con insuficiencia renal
progresiva en la evaluación de laboratorio de seguimiento deben ser referidos a nefrología (74).
No existe consenso con respecto a la frecuencia de controles que deberían tener los pacientes tratados por un cáncer
renal, sin embargo, las Guías Europeas (47) recomiendan que los pacientes debiesen controlarse cada 3 a 4 meses
durante el primer año, cada 6 meses durante los siguientes 2 años y posteriormente una vez al año, al menos por 10
años. Las guías recomiendan también una gammagrafía ósea en pacientes con fosfatasa alcalina elevada, dolor óseo
y/o si hay hallazgos radiológicos sugerentes de metástasis ósea. Por su parte los pacientes con antecedentes de un
tumor renal que presentan signos o síntomas neurológicos agudos deben someterse a un TAC o RNM de cerebro
y/o RNM de columna vertebral basado en la localización de la sintomatología. No recomiendan el uso rutinario de
marcadores moleculares, como el Ki-67, el P-53 y VEGF, ya que los beneficios clínicos aún no han sido
comprobados (75).
2.6 Terapias de Ablación Térmica

Las distintas terapias de ablación térmica, como la Criocirugía renal y la Ablación mediante Radiofrecuencia, han
surgido como tratamiento alternativo del CCR localizado (previa confirmación histológica por medio de una
biopsia renal) para poder preservar tejido renal (6). Ambas pueden efectuarse por vía percutánea o a través de la
exposición laparoscópica. Estos abordajes tienen la posibilidad de una morbilidad menor y de una recuperación
más rápida, pero no han mostrado una diferencia significativa en cuanto a las tasas de sobrevida global, sobrevida
específica de cáncer, tasa de sobrevida libre de recurrencia y alteración de la velocidad filtración glomerular al
comparar estas técnicas entre sí, independiente del tipo de abordaje (77-80).
2.7 Crioablación
La crioablación es la destrucción de tejidos por congelación y descongelación mediante el efecto de Joule-Thomson
(enfriamiento rápido del extremo de una sonda por el paso de nitrógeno gaseoso o argón en estado líquido a través
de un orificio pequeño), pudiendo alcanzar temperaturas -185,7°C en un punto específico dentro de los tejidos
blandos, generando rápidamente una “bola de hielo” que se puede monitorear en tiempo real mediante ECO, TAC
o RNM. La necrosis tisular se produce por daño celular directo (formación de hielo) y por daño indirecto a partir de
la mala perfusión durante la fase de descongelación. Desde el punto de vista histológico, el resultado es la necrosis
por coagulación, seguida de fibrosis y cicatrización (6).
El grado de destrucción tisular depende de la velocidad de congelación, del número de ciclos de congelación y
descongelación (se recomiendan al menos 2 ciclos), del tamaño y del área de contacto de la sonda y, lo más
importante, de la temperatura más baja alcanzada (al menos -40°C para garantizar la destrucción de las células
neoplásicas); y del tiempo que se mantiene la temperatura por debajo de cero, donde la mayoría de los tumores
pueden ser tratados con un ciclo inicial de 8 – 10 minutos y un segundo ciclo de congelación de 6 – 8 minutos. En
la práctica clínica, la bola de hielo debe extenderse preferiblemente 10 mm más allá del margen del tumor,
monitorizando en tiempo real el avance de la zona de congelación. La crioablación por punción es la técnica
preferida en la actualidad, porque el proceso de congelación depende del contacto con la sonda.
Aunque el número de estudios es limitado al comparar la crioablación con la nefrectomía parcial (técnica estándar),
no se ha observado una diferencia significativa en los resultados perioperatorios en cuanto al tiempo de
recuperación, tasa de complicaciones, cambios en la creatinina sérica post operatoria y número de transfusiones
requerida por los pacientes. Si bien algunos estudios no han mostrado una diferencia en la sobrevida general, existe
una significativa diferencia en las tasas de sobrevida específica de cáncer a los 3,5 y 7 años (nefrectomía parcial
laparoscópica 100% a 7 años, crioablación 93% y 82% a 3,5 y 7 años) (81-84).
2.8 Ablación por radiofrecuencia
La ablación por radiofrecuencia es el calentamiento por encima de 60 °C que da como resultado la necrosis
instantánea e irreversible de todos los tejidos biológicos, con desnaturalización de las proteínas celulares, fusión de
los lípidos y desintegración de la membrana celular. Estas temperaturas se alcanzan enviando corriente eléctrica
alterna de radiofrecuencia hacia la zona del espectro electromagnético por tratar mediante un electrodo de aguja
intersticial, tanto en sistemas monopolares como bipolares.
La destrucción tisular depende de la distancia del electrodo, de la intensidad de corriente de radiofrecuencia
(idealmente para generar una temperatura por sobre los 105°C) y de la duración de su aplicación, donde los
tumores menores de 2 cm son típicamente tratados con dos ciclos de 5 minutos; tumores de entre 2 – 3 cm son
tratados con dos ciclos de 7 minutos; tumores mayores de 3 cm son tratados con dos ciclos de 8 minutos. Con el
uso de dispositivos modernos multielectrodos, la energía de radiofrecuencia es controlada en forma independiente y
automática según la impedancia del tejido alrededor de cada terminal, obteniendo lesiones más homogéneas. A
diferencia de la crioablación, la radiofrecuencia no siempre ocasiona la necrosis completa (79).
Tanto la ECO intraoperatoria, RM y TAC no son buenos métodos para cuantificar el éxito operatorio de la
radiofrecuencia, debido al bajo contraste intrínseco entre el tejido sujeto a ablación y los artefactos provenientes de
la formación de burbujas de gas. En general, las técnicas por imágenes se utilizan sólo para colocar los electrodos,
y la radiofrecuencia se controla midiendo los cambios de temperatura y/o de impedancia con termosensores
integrados en el extremo del emisor de radiofrecuencia.
La calidad de la evidencia en cuanto la radiofrecuencia para el tratamiento del CCR localizado es baja. La mayoría
de las publicaciones son estudios de cohortes retrospectivas con un bajo número de pacientes y limitado
seguimiento. Si bien algunos estudios muestran que la sobrevida específica de cáncer al comparar la ablación por
radiofrecuencia v/s nefrectomía parcial es similar y de un 100% para ambos grupos, la sobrevida general es inferior
para el grupo de la radiofrecuencia (75 v/s 100%) (80, 85).
3.0 TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL METASTÁSICO
3.1 Tratamiento quirúrgico
Aproximadamente un tercio de los pacientes con CCR presenta enfermedad avanzada o metastásica (CCRm) al
momento del diagnóstico inicial y entre un 20% a 40% de los pacientes con enfermedad clínicamente localizada al
diagnóstico, eventualmente desarrollarán metástasis. El CCRm es casi siempre fatal, con tasas de sobrevida a 10
años menores de un 5% (6).
La nefrectomía es potencialmente curativa sólo logra resecar todos los depósitos tumorales. La información
disponible refiere que esto es posible en pacientes seleccionados con tumores primarios localizados o en presencia
de enfermedad mono u oligometastásica resecable. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes con enfermedad
metastásica, la nefrectomía citoreductiva es sólo paliativa (en pacientes con dolor de difícil manejo, hematuria,
síntomas constitucionales o en presencia de SPN) y muchas veces es necesario un tratamiento sistémico
complementario (47).
Algunos reportes han descritos casos de regresión espontanea de las metástasis después de una NR (estimado en
<1% de los casos), posiblemente asociado a que las grandes masas tumorales pueden inhibir la función de las
células-T y B. En un metaanálisis de dos estudios randomizados, se comparó la nefrectomía citoreductiva +
inmunoterapia v/s inmunoterapia sola, observándose un aumento en la sobrevida a largo plazo en los pacientes
tratados con nefrectomía citoreductiva en enfermos con CCRm y buen performance status (86).
3.2 Terapia local de la metástasis en el CCRm
A pesar de que existen más de 2200 estudios publicados, ninguno de estos compara en forma randomizada la
resección de metástasis con algún otro tipo de tratamiento en el CCRm. Por lo tanto, y basándonos en la evidencia
actualmente publicada es que toda recomendación y decisión de realizar la resección de una metástasis tumoral
debe ser individualizada de paciente en paciente según las características de cada caso.
Terapia local de las metástasis pulmonares (87-94): Múltiples estudios, especialmente en casos de metástasis única
pulmonar; han comparado la resección completa de la metástasis v/s una resección incompleta o la preservación de
las misma, reportando un aumento estadísticamente significativo de la sobrevida general y sobrevida específica de
cáncer en los pacientes en quienes se logra una resección completa de la metástasis en contraparte con la resección
incompleta o no resección de ésta (con un valor medio para la sobrevida global o específica de cáncer de 14,8
meses, con un rango entre los 8 y 55 meses). Varios factores se han asociado con una mejoría en los resultados
después de una metastasectomía, incluyendo la resección completa, presencia de metástasis solitaria, edad menor
de 60 años, tamaño tumoral pequeño, metástasis pulmonar y enfermedad metastásica al momento del diagnóstico.
3.3 Radioterapia (RT)
Aunque la radiosensibilidad del CCRm no es perfecta, esta no es una enfermedad radiorresistente. Se ha
demostrado que la RT proporciona un buen alivio de los síntomas y un control local en el CCRm dependiendo de la
dosis que se pueda administrar. (112)
Terapia local de las metástasis óseas: Al comparar una dosis única de radioterapia guiada por imágenes, una dosis ≥
24 Gy ha demostrado una significativa mejor respuesta a tres años en paciente con CCRm óseo, en comparación a
dosis inferiores (6). Si bien la evidencia es limitada, la resección de la metástasis/curetaje y estabilización ósea es la
que ha demostrado los mejores resultados a largo plazo. Al ajustar las variables por nefrectomía previa, género y
edad, el análisis multivariado favorece al tratamiento quirúrgico con curetaje y estabilización en el manejo, control
de la enfermedad metastásica y alivio del dolor, por sobre los resultados positivos obtenidos en el tratamiento con
radioterapia guiada por imágenes en dosis única (6).
Terapia local de la metástasis cerebral: Un estudio de tres grupos comparó la radiocirugía estereotáctica (SRS) v/s
la radioterapia de cerebro completo (WBRT) v/s la combinación de ambas técnicas. Tanto la sobrevida global
como el control intra-cerebral a 2 años fueron equivalentes en los grupos de pacientes tratados con SRS y SRS +
WBRT. Ambos tratamientos son superiores a WBRT sola (87).
RT es un tratamiento efectivo para la paliación de la enfermedad local y sintomática de RCCm o para prevenir la
progresión de la enfermedad metastásica en sitios críticos como los huesos o el cerebro (evidencia I, A). Para
metástasis óseas sintomáticas, RT local (ya sea como fracción única o fraccionada curso) puede proporcionar un
buen alivio de los síntomas en hasta dos tercios de los casos con respuestas sintomáticas completas en hasta un
20% -25% (112)
3.4 Terapia sistémica
Al abordar el CCR metastásico, así como otras neoplasias en estadios avanzados, surge la necesidad en comparar la
eficacia clínica de diferentes estudios, fármacos, así como, estimar sobrevida, en pacientes con tratamiento
sistémico, para ello la creación y respectiva validación de escalas en las que se defina la condición de salud del
paciente de forma global permite estandarizar los elementos a comparar.
El sistema de Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Criterios de MSKCC/Motzer)) fue el Gold Standard en el
seguimiento durante el tratamiento con citoquinas en el CCRm, siendo utilizado en algunas partes hasta la
actualidad. Una mejora a este sistema fue introducida con la escala del International Metastatic RCC Database
Consortium (IMDC) (113,114). La mk neutrofilia y trombocitosis han sido adicionados a los factores de riesgo del
modelo de Motzer, y el LDH ha sido removido, evaluando los siguientes ámbitos:
• Escala de Karnofsky (KPS) <80%: 1 punto
• Hemoglobina menor a límite inferior normal (120g/L o 12 g/dL): 1 punto
• Menos de un año desde el diagnóstico al inicio de la terapia sistémica: 1 punto
• Calcemia corregida mayor al límite normal (8.5-10,2 mg/dL): 1 punto
• Recuento Plaquetas mayor a límite normal (150.000-400.000): 1 punto
• Recuento Neutrófilos mayor al límite normal (2.0-7.0 x 109/L): 1 punto
Esta escala define 3 grupos:
• Puntaje 0 es de pronóstico favorable o bajo riesgo con una sobrevida media de 43,2 meses.
• Puntaje entre 1 a 2 es de pronóstico intermedio o riesgo intermedio con una sobrevida de 22,5 meses.
• Puntaje mayor a 3 define un grupo de alto riesgo o de mal pronóstico, con una sobrevida media de 7,8
meses.
4.0 DROGAS INHIBIDORAS DE LA ANGIOGÉNESIS (TERAPIA DIRIGIDA)
En la actualidad se sabe que, en el CCR, se produce una acumulación del factor inducido por hipoxia debido a una
inactivación del gen VHL (Von Hippel Landau) provocando una sobreexpresión de los factores de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF) y del endotelio vascular (VEGF), ambos factores promueven la neo angiogénesis.
Este proceso contribuye al desarrollo y progresión del cáncer renal. En la actualidad, varios medicamentos
dirigidos a estas moléculas objetivo han sido aprobados para el tratamiento del CCRm tanto en Estados Unidos
como en Europa y muchos otros actualmente se encuentra bajo investigación.
4.1. Inhibidores de la tirosina kinasa (TKIs)
Sorafenib: Es un inhibidor multikinasa oral con actividad contra Raf-1 serina/treonina kinasa, B-Raf, receptor 2
VEGF, receptor PDGF y c-KIT. Se ha comparado Sorafenib y placebo después del fallo de la inmunoterapia
sistémica inicial o pacientes que no son candidatos a inmunoterapia, el estudio ha reportado un aumento de 3 meses
en la sobrevida libre de progresión a favor de sorafenib (media de 5,5 meses) sobre placebo (media de 2,8 meses,
p<0,01) (103). Este beneficio no ha sido observado al comparar Sorafenib con Interferón-alfa en pacientes con
CCRm no tratados previamente (104). Algunos reportes anecdóticos de pequeñas series de casos sugieren que
algunos pacientes en los cuales la enfermedad neoplásica renal ha progresado a pesar del tratamiento con otro
inhibidor de los receptores VEGF podrían responder favorablemente a Sorafenib, por lo que este agente es utilizado
frecuentemente en pacientes cuya enfermedad ha progresado con Sunitinib o algún agente similar.
Sunitinib: Es en la actualidad el inhibidor oral de la tirosina kinasa más ampliamente utilizado en el tratamiento
inicial del CCRm. Inhibidor selectivo y de acción sinérgica sobre de los receptores PDGF y VEGF, c-KIT y FLT-3;
tiene actividad antiangiogénica y antitumoral. Estudios en fase II con Sunitinib en monoterapia de segunda línea en
pacientes con CCRm demostraron una respuesta parcial en el 34% – 40% de los pacientes y una enfermedad
estable > 3 meses en el 27% – 29% de los pacientes (105). Diferentes estudios con intención de tratar han
demostrado la superioridad de Sunitinib vs Interferón-alfa en monoterapia de primera línea (11 vs. 5 meses) en
pacientes con Motzer de riesgo bajo y medio. Así también una mejor calidad de vida, menor tasa de reacciones
adversas y disminución en la mortalidad en los pacientes que pasaron del brazo de tratamiento de interferón-alfa a
recibir Sunitinib.
Pazopanib: Es un inhibidor oral de la angiogénesis dirigida a los receptores VEGF, PDGF y c-KIT. En un ensayo
aleatorizado prospectivo de Pazopanib comparado con placebo en pacientes con CCRm no tratados previamente y
paciente tratado con citocinas, se constató una mejora significativa de la supervivencia sin progresión y la respuesta
del tumor (9,2 vs. 4,2 meses). Así también en estudios en fase III de no inferioridad, al comparar Pazopanib con
Sunitinib, se ha establecido que Pazopanib es una opción en el tratamiento de primera línea, ya que no se ha
asociado a una disminución significativa en la sobrevida global al compararlo con Sunitinib. Así también se ha
reportado una mejor calidad de vida asociado a la toxicidad por drogas con el uso de Pazopanib en comparación
con Sunitinib (106,107).
Axitinib: Es un inhibidor selectivo oral de segunda generación de los receptores 1, 2 y 3 de VEGF con mínima
inhibición de otros blancos y corta vida media. En el análisis inicial del estudio AXIS, si bien Axitinib mostró un
mayor grado de toxicidad (diarrea, hipertensión, fatiga, náuseas y vómitos) al compararlo con Sorafenib en el
tratamiento de segunda línea del CCRm (pacientes que habían recibido previamente tratamiento con citokinas o los
agentes dirigidos habían fallado), no demostró una diferencia significativa en la sobrevida global entre Axitinib y
Sorafenib (108). No existe evidencia que respalde el uso de Axitinib como terapia de primera línea en el CCRm.
Estos nuevos fármacos, han abierto una nueva línea orientada a precisar e inhibir un componente específico de la
vía del gen VHL en el tratamiento del CCRm, al mismo tiempo que disminuyen las reacciones adversas de los
inhibidores de múltiples kinasas.
4.2. Anticuerpos monoclonales contra VEGF circulante
Bevacizumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado que liga las iso formas de VEGF-A. El tratamiento con
Bevacizumab en pacientes refractarios a inmunoterapia ha sido asociado a un aumento en la respuesta global (OR)
del 10% y un aumento en la sobrevida libre de progresión en comparación con placebo. Diferentes estudios han
mostrado una mejor respuesta en el tratamiento de pacientes con CCRm al comparar la asociación de Bevacizumab
con Interferón-alfa vs. Interferón-alfa en monoterapia (OR media 31% en el grupo combinado vs 13% en el grupo
de interferón-alfa monoterapia). Así también, un aumento de la sobrevida libre de progresión de 10,2 meses en el
grupo combinado vs 5.4 meses en el grupo de monoterapia con Interferón-alfa (109). Los beneficios anteriormente
descritos sólo son observables en los grupos de bajo riesgo y riesgo intermedio. No se observaron beneficios en los
grupos de pacientes de riesgo alto.
4.3. Inhibidores mTOR (mammalian target of rapamycin)
La mTOR es una proteína intracelular clave, componente de variadas cascadas metabólicas incluyendo a aquellas
que median los efectos de los factores de crecimiento celular, apoptosis, micronutrientes y angiogénesis.
Temsirolimus: Es un inhibidor específico de la mTOR. La eficacia y seguridad de ésta molécula fue demostrada
por medio de un estudio en el que se aleatorizó a pacientes con CCRm de alto riesgo a recibir tratamiento de
primera línea con Temsirolimus o Interferón-alfa monoterapia o combinado. En el primer grupo la supervivencia
global fue de 10,9 meses frente a 7,3 meses en el brazo de interferón-alfa (P <0.0069). Sin embargo, la
supervivencia global al agregar Temsirolimus al brazo de Interferón-alfa no mejoró significativamente frente a
Interferón-alfa solo. Un segundo estudio investigó Temsirolimus vs. Sorafenib en pacientes sin respuesta al
tratamiento previo con Sunitinib. Este estudio no pudo demostrar beneficios en el uso de Temsirolimus (110).
Everolimus: Es un inhibidor oral de la mTOR que se ha establecido en el tratamiento de la enfermedad refractaria
al VEGF. Un estudio comparó Everolimus + el mejor tratamiento sintomático (MTS) vs. placebo + el MTS en
paciente en que había fracasado un tratamiento previo con Sunitinib, Sorafenib o ambos. La media de
supervivencia sin progresión fue de 4 meses con Everolimus y de 1.9 meses con placebo (P <0.001). Un estudio
reciente comparativo de Sunitinib vs Everolimus en el tratamiento del CCRm seguidos de Sunitinib o Everolimus
en el caso de progresión muestran una media de sobrevida libre de progresión de 7,9 meses para Everolimus y 10.7
meses para Eunitinib. Estos resultados muestran un beneficio significativo en la enfermedad libre de progresión
para Sunitinib comparado con Everolimus en el tratamiento de primera línea (111).
Manejo de enfermedad metastásica
En CCRm, el momento adecuado de inicio de la terapia sistémica no está plenamente definido. En CCRm
avanzados, poco sintomáticos o con escasa metástasis, podría considerarse un periodo de observación y
seguimiento antes de comenzar. La seguridad de esta conducta se observó en estudios retrospectivos, y se ha
respaldado en uno prospectivo (118)
Sigue siendo importante la categorización de los pacientes a tratar en grupos de riesgo, ya que la respuesta clínica
en los diversos estudios puede ser distinta, dependiendo del pronóstico inicial del paciente.
Las sugerencias de tratamiento sistémico se orientan principalmente a el tipo histológico de células claras (CCRc),
ya que constituye aproximadamente el 85% de los casos. Hay recomendaciones, con mucho menos evidencia de
respaldo, para los otros subtipos.
En este punto han adquirido gran relevancia Inmunoterapias de avanzada, que buscan mantener en un estado activo
a los linfocitos T (Ej: Nivolumab). Se revisan inextenso al final de nuestro capítulo debido al potencial que han
demostrado en su utilización incluso en enfermedad localizada.
Quimioterapia
Ya que el CCR se desarrolla a partir de los túbulos proximales, existe una alta expresión de proteínas que lo hace
resistente a múltiples drogas, por lo que no es sensible a la mayoría de las formas de quimioterapia. El 5-
Fluorouracilo (5-FU) ha demostrado una efectividad moderada cuando es combinado con agentes
inmunoterapéuticos, mostrando una efectividad similar a la monoterapia con interferón-alfa (47).
Inmunoterapia
La historia natural de la enfermedad en pacientes con CCR avanzado o metastásico puede variar ampliamente de
unos pocos meses a muchos años, dependiendo de las características clínicas, patológicas, de laboratorio y
radiográficas de la enfermedad, así como de la respuesta a las terapias. La inmunoterapia con inhibidores de puntos
de control inmunitario (inhibidores de checkpoints) se ha convertido en una modalidad importante para el
tratamiento del CCR de células claras, tanto como terapia inicial, como después de la terapia antiangiogénica.
La inmunología y la oncología se han vinculado desde finales del siglo XIX, cuando el cirujano William Coley
informó que una inyección de bacterias muertas en sitios de sarcoma podría conducir a la reducción del tumor, así
como también gracias al uso de la BCG intravesical para el manejo del tumor vesical. Desde entonces, avances
exponenciales en la comprensión de la intersección entre la vigilancia inmunológica y el crecimiento y desarrollo
tumoral han conducido a amplios avances terapéuticos que ahora se están estudiando en todos los tipos de cánceres.
Gracias a su importante aporte, el 2018, se otorga el Premio Nobel de Medicina a James P. Allison por sus trabajos
en el desarrollo de anticuerpos que bloquean la acción de la proteína CTL-4 ubicada en la superficie de los
linfocitos T (Figura 1) y cuya actividad inhibe la respuesta inmunitaria antitumoral; y a Tasuku Honjo, por sus
investigaciones enfocadas en la proteína PD-1 presente en la superficie de los linfocitos T, que también frena la
activación de los linfocitos, y cuyo bloqueo mediante anticuerpos favorece la respuesta antitumoral.
En los últimos años, los anticuerpos anti PD-1 y PD-L1 se han postulado como la gran promesa en el ámbito de la
inmunoterapia contra el cáncer. Cada vez son más los ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales con
resultados que, aún lejos de ser la terapia definitiva, son esperanzadores para avanzar en el tratamiento de esta
enfermedad.
El receptor PD-1 y sus ligandos PD-L1/PD-L2, pertenecen a la familia de proteínas de control inmune y actúan
como factores co-inhibidores para modular la respuesta de las células T y evitar una inflamación autoinmune
crónica. Cuando los receptores de los linfocitos T reconocen los antígenos de superficie que identifican a una célula
como cancerosa, éstos se activan para eliminarla. Pero cuando una célula T es activada, también es necesaria una
señal de stop que asegure que no se producirá una sobreactivación. Una de las vías por las que se regula esta
activación de los linfocitos T es mediante receptores de inhibición como el PD-1 (receptor de muerte celular
programada, también conocido como CD279), presente en la superficie de las células T, como ya se mencionó.
Tras la activación, los linfocitos T aumentan la expresión del receptor PD-1 que les permitirá recibir la señal de
desactivado. Esta señal se producirá tras la unión de este receptor a su ligando PD-L1 o PD-L2, que normalmente
se expresan en la superficie de células dendríticas y macrófagos, y que provocará la reducción de la producción de
citoquinas y la supresión de la proliferación de las células T. Es precisamente este mecanismo, el que han integrado
muchos tumores con el fin de bloquear el reconocimiento de los mismos, mediante la expresión en su superficie de
las proteínas PD-L1 y PD-L2, logrando escapar así de la acción del sistema inmune y continuar proliferando. La
ruta PD-1/PD-L1 representa, por tanto, un mecanismo de resistencia inmune adaptativa que desarrollan las células
tumorales en respuesta a la actividad antitumoral endógena.(95)
El nivolumab , un inhibidor de la muerte celular programada 1 (PD-1) de los linfocitos T, ha sido aprobado como
segunda línea de terapia después del tratamiento dirigido antiangiogénico para CCR avanzado basado en mejoras
en la supervivencia general (SG) en un ensayo de fase III, y la combinación de nivolumab más ipilimumab en
pacientes sin tratamiento previo, se han incorporado a las guías clínicas, basadas en los resultados de otro ensayo de
fase III.(97) Ipilimumab corresponde a un anticuerpo monoclonal antitumoral de tipo IgG1κ frente al antígeno 4 del
linfocito T citotóxico (CTLA-4), obtenido mediante tecnología de ADN recombinante humano. La unión del
CTLA-4 a sus ligandos (CD80 y CD86, o B7.1 y B7.2) se traduce como una inhibición de la activación del
linfocito T. Ipilimumab, al promover la activación y proliferación de los linfocitos T, así como su infiltración en los
tumores, lleva por tanto a la muerte de las células tumorales.
Estratificación de riesgo
La elección del tratamiento para pacientes con enfermedad avanzada debe considerar los factores de riesgo
pronóstico sobre carcinoma metastásico de células renales del International Metastatic RCC Database Consortium
(IMDC).(98) El modelo de pronóstico integra seis factores adversos. Los pacientes con ninguno de estos factores
de riesgo se consideran con bajo riesgo, aquellos con uno o dos se consideran de riesgo intermedio, y aquellos con
tres o más factores se consideran de alto riesgo.
Factores de riesgo
1. Índice de Karnofsky (KPS) <80%
2. Tiempo desde el diagnóstico hasta el tratamiento <1 año
3. Concentración de hemoglobina <límite inferior de lo normal
4. Calcio sérico > límite superior de lo normal
5. Recuento de neutrófilos > límite superior de lo normal
6. Recuento de plaquetas > límite superior de lo normal.
En general, la terapia sistémica se inicia rápidamente cuando la enfermedad es avanzada. Sin embargo, para
muchos pacientes asintomáticos con una carga de enfermedad limitada y sin características de mal pronóstico, la
vigilancia activa estrecha puede representar una alternativa para quienes desean diferir el inicio de la terapia y su
toxicidad concomitante, hasta que se documente una progresión de la enfermedad más convincente.

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