Sistemas Criticos

CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
DE EQUIPOS
• INFORMACIÓN BASADA EN EL INFORME 40 OMS

• GUÍAS ISPE
• INFORME 45 DE LA OMS
• INFORME 46 DE LA OMS
• NOM-059-SSA1-2013, de la Secretaría de Salud (SSA)
VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN DE SISTEMAS:
• HVAC
• AGUA USO FARMACÉUTICO
• EQUIPOS
SISTEMAS CRÍTICOS HVAC EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
Entre los sitios que mayor precisión, cálculo, evaluación y control

estricto de las condiciones ambientales requieren dentro del sector de
la industria farmacéutica, esta HVAC.
Equipos de extracción, ductos, filtros, difusores, entre otros sistemas,

deben ser elegidos con cuidado y con base en los elementos
establecidos por la normatividad aplicable, de modo que los procesos
sean óptimos, los productos de calidad, y el personal permanezca
seguro.
FARMACÉUTICA
La industria farmacéutica es uno de los sectores que

requiere de los más estrictos controles de aire en el
ambiente interior de las áreas de producción.
Las normas mencionadas anteriormente, establecen los

requisitos mínimos que se deben cumplir en el proceso
de fabricación de los medicamentos comercializados en
el país y para su exportación, además de las
especificaciones que algunos productos requieren,
como condiciones específicas de temperatura,
humedad y calidad de aire para ser fabricados.
FARMACÉUTICA
Los sistemas HVAC dentro de la industria farmacéutica son considerados

críticos, al igual que los sistemas de agua purificada y aire comprimido
(entraremos en detalle mas adelante), debido a que están en contacto directo
con el producto.
Cada laboratorio cuenta con métodos definidos para llevar a cabo las llamadas
“buenas prácticas de fabricación” (BPF) durante todo el proceso de producción,
los cuales suelen superar en ocasiones los requisitos mínimos de la
normatividad local.
De este modo, los sistemas HVAC no están exentos del riguroso monitoreo y de
los requisitos obligatorios al momento de llevar a cabo la validación del
sistema.
FARMACÉUTICA
DISEÑO
Decidir cuál sistema HVAC es el correcto al

momento de diseñar e instalar, depende en gran
medida de cómo se clasificarán las áreas de
producción, lo cual se realiza con base en el tipo
de medicamento que se desea fabricar.
Básicamente, existen dos grupos de

medicamentos: los estériles y los no estériles. Para
cada grupo, las normativas existentes, clasifican
las áreas de producción según el grado de asepsia
necesario para su fabricación.
FARMACÉUTICA
DISEÑO
Dentro del grupo de los medicamentos estériles,

podemos encontrar, entre otros, todos los
medicamentos inyectables.
En el grupo de los medicamentos no estériles,

se hallan, como formas farmacéuticas, tabletas,
cápsulas, jarabes, suspensiones, emulsiones,
ungüentos, cremas, geles, entre otros.
FARMACÉUTICA
DISEÑO
El Ingeniero encargado del diseño del sistema HVAC dentro de esta industria,
deberá realizar una investigación preliminar, enfocada en el tipo de medicamento
que se desea fabricar y la clasificación que le corresponde al área donde se desea
realizar la producción, antes de comenzar a desarrollar cálculos o estimaciones;
esto ayudará a seleccionar el equipo necesario para integrar el sistema.
(hablaremos mas delante de la repotenciación.)
FARMACÉUTICA
DISEÑO
En sí, el diseño correcto del sistema HVAC es de suma importancia; primero,

porque se debe cumplir con lo especificado en la normatividad vigente; segundo,
porque, cuando finalmente los equipos estén instalados, el propio sistema no debe
generar contaminaciones cruzadas, y tercero, porque dentro de las unidades
manejadoras de aire y dentro de los ductos no debe haber crecimiento de hongos,
levaduras, bacterias o cualquier otro tipo de contaminación que comprometa la
calidad del producto o la seguridad del personal.
FARMACÉUTICA
Las contaminaciones cruzadas son de los aspectos más importantes que se

desean evitar en la industria farmacéutica.
Todos los procedimientos de fabricación, desde la recepción de las

materias primas hasta la obtención del producto final, deben diseñarse
para evitar contaminaciones cruzadas; incluso la arquitectura de la planta
se diseña para cumplir con el mismo objetivo.
Precisión. Los rangos exactos de temperatura, presión y

humedad son vitales para el resultado
FARMACÉUTICA
Uno de los cuestionamientos más comunes que surgen al momento de

empezar a diseñar el sistema crítico HVAC para las áreas de producción
farmacéutica es determinar si se puede retornar o no el aire que es
suministrado a las áreas.
Por lógica, se sabe que al retornar cierta cantidad de aire se logra un

ahorro bastante considerable de energía.
FARMACÉUTICA
Desafortunadamente, los retornos no siempre son permitidos, aunque, si

se fabrica dentro de las áreas el mismo producto y no se produce polvo
con gran volumen, es posible retornarlo.
No obstante, si los productos fabricados son diversos o se produce gran

cantidad de polvo, lo conveniente es extraer el aire con otro equipo
independiente al de inyección y descargarlo hacia la atmósfera, no sin
antes filtrarlo para eliminar cualquier contaminante tóxico para el
medioambiente.
FARMACÉUTICA
A continuación se enlistan cinco clasificaciones que, de acuerdo con el proceso
de fabricación, definen las características que deben cumplirse, como el número
máximo de partículas totales por cada metro cúbico de aire, el número máximo
de partículas viables (UFC, unidades formadoras de colonias) permitido, tanto en
condiciones dinámicas como en condiciones estáticas, con un tamaño de
partícula de 0.5 y 5μm, al igual que la frecuencia de monitoreo.
Se definen también las presiones diferenciales mínimas que deben existir entre
áreas, ya sea de la misma clasificación o diferente, y el sentido de flujo que debe
tener el aire.
FARMACÉUTICA
Aunado a esto, los cambios mínimos de aire por hora y los rangos de
temperatura y humedad relativa dentro de las áreas, así como la
vestimenta necesaria de ingreso.
El sistema HVAC deberá estar diseñado para cumplir con estos requisitos. Si
bien son bastante exigentes, no son imposibles.
Lo importante es entender correctamente los requisitos para cada

clasificación.
VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE CALEFACCIÓN,
VENTILACIÓN Y AIRE ACONDICIONADO (HVAC)
GENERALES
1.1. El sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) desempeña

un rol importante en la protección del producto, del personal y del medio ambiente.
1.2. Para todos los HVAC, deben determinarse los componentes de instalación,
subsistemas o parámetros, parámetros críticos y no críticos.
1.3. Algunos de los parámetros de un sistema HVAC típico que deben ser calificados,
incluyen:
- Temperatura y humedad ambiental.
- Cantidades de suministro y retorno de aire.
- Presión ambiental, velocidad de recambio de aire, patrón de flujo, recuento de
partículas y tasa de recuperación; y
- Velocidades de flujo unidireccional y pruebas de integridad de filtro HEPA.
OBTENCIÓN DE DATOS:
(punto 1.3 generales)
- Temperatura y humedad ambiental?
- Cantidades de suministro y retorno de aire?
- Presión ambiental?
- Velocidad de recambio de aire?
- Patrón de flujo?
- Recuento de partículas?
- Tasa de recuperación?
- Velocidades de flujo unidireccional?
- Pruebas de integridad de filtro HEPA?

FARMACÉUTICA
Filtración
Una característica muy significativa de los sistemas HVAC dentro de la

industria farmacéutica es el filtrado, tanto del aire que ingresa a las
áreas, como de las extracciones y colección de polvos.
El tipo de filtro, su eficiencia o si es terminal, es decir, colocado a nivel de

plafón, están descritos a continuación:
FARMACÉUTICA
Filtración
El sistema HVAC debe estar diseñado e integrado de forma tal que

permita cumplir con la clasificación del área requerida de acuerdo al
Apéndice A (Normativo). (En la siguiente lamina).
Los correspondientes a clase ISO 5, 6 y 7 deben contar como mínimo con

filtros terminales HEPA de 99.97% de 0.3 µm.
En el caso de clase ISO 8 deben contar como mínimo con filtros de

eficiencia de 95% y para clase ISO 9 deben contar como mínimo con
filtros de eficiencia de 85%.
FARMACÉUTICA
Apéndice A (Normativo).
FARMACÉUTICA
Los filtros terminales que menciona la norma para las clases ISO 5, 6 y 7,
además de la eficiencia ya definida, deben contar con un gabinete
hermético, y los accesorios deberán estar instalados de manera que
faciliten las pruebas de integridad que se realizan a los filtros
periódicamente por el departamento de validación.
Es conveniente que el filtro tenga en su perímetro un sello de gel para

lograr hermeticidad entre el filtro y el gabinete; con esto se proporcionará
un conteo de partículas aceptable.
FARMACÉUTICA
Las pruebas de integridad que se realizan a los filtros terminales HEPA,

con 99.97 por ciento de eficiencia, son hechas para garantizar que los
filtros no se encuentren rotos o con defectos de fabricación.
Como el conteo de partículas en la clase ISO-5 es continuo durante el

proceso de llenado aplicado para los medicamentos inyectables, es de
suma importancia garantizar que los filtros atrapen las partículas
contaminantes en su superficie.
FARMACÉUTICA
Dentro de los componentes del sistema HVAC, como las

manejadoras de aire, también se deben colocar filtros de aire por
etapas; comúnmente son tres.
Una manejadora de aire que dará servicio a un área de producción

ISO-Clase 8 para medicamentos no estériles llevará en la primer
etapa filtros plisados de 35 por ciento de eficiencia; esto, para evitar
la acumulación de polvo dentro de la unidad y para servir como
protector de la siguiente etapa de filtrado.
FARMACÉUTICA
En la segunda etapa de filtrado se suelen colocar filtros con 65 a 70

por ciento de eficiencia como pre-filtros, que ayudarán a la
protección de la tercera etapa, la cual finalmente dará la eficiencia
de 95 por ciento que exige la norma.
FARMACÉUTICA
FARMACÉUTICA
En las extracciones se debe cuidar que el aire

descargado a la atmósfera no contenga residuos de
medicamento.
Para esto, el aire debe filtrarse con una eficiencia

similar a la de inyección para evitar, como ya se
mencionó, el paso de contaminantes al
medioambiente.
FARMACÉUTICA
Es preciso recordar que existe una cantidad muy variada de

medicamentos que pueden ser tóxicos, como los hormonales, los
cuales pueden causar efectos considerables en el cuerpo humano si
se somete a exposición prolongada.
Es importante mencionar que se deben monitorear constantemente

los ductos de descarga de las extracciones y de los colectores de
polvo mediante puertos de muestreo de fácil acceso.
FARMACÉUTICA
Los filtros deben cambiarse de acuerdo con un programa validado

de mantenimiento.
Debe existir un procedimiento normalizado de operación que

defina cómo y cuándo debe de llevarse a cabo.
FARMACÉUTICA
Lo mínimo que se pide es que se tengan instalados manómetros

de presión diferencial en todos los equipos que contengan filtros,
cuya lectura deberá ser registrada semanalmente para evitar que
los filtros colapsen en caso de encontrarse demasiado saturados.
Los filtros sucios no deben tirarse a la basura; deben ser retirados

con cuidado, sin sacudirlos, para finalmente llevarlos a
confinamiento.
Nota: Inactivación de filtros.
FARMACÉUTICA
Cambios de aire
El cálculo de la cantidad de aire por

suministrar se debe realizar respetando los
cambios de aire por hora que especifica la
norma.
También se debe realizar un cálculo de

cargas térmicas sensibles y latentes, tanto
interiores como exteriores, en verano y en la
época de invierno; considerar la cantidad de
personas que labora por turno, la cantidad
de motores pertenecientes a los equipos de
producción, la incidencia de la radiación solar
en las paredes exteriores (cuando aplique) y
el calor generado por el producto cuando se
fabrique a altas temperaturas.
FARMACÉUTICA
De los dos resultados obtenidos, ya sea por cambios o por

cargas térmicas, se debe de tomar siempre el mayor; de
lo contrario, se correría el riesgo de cumplir con los
cambios establecidos, pero quedar cortos en la capacidad
de enfriamiento o calefacción de los equipos, y que éstos
nunca brinden la temperatura deseada.
Hermeticidad. Cuanto mejor sea el sello de las puertas, mayor

será la presión diferencial y menores los cambios de aire por
hora
FARMACÉUTICA
Sentidos de flujo
Los sentidos del flujo de aire de las infiltraciones por las puertas se
definen al considerar si el área es negativa o positiva, de acuerdo
con su clasificación, o si dentro de las áreas se genera demasiado
polvo, como en las áreas de pesado o mezclado.
FARMACÉUTICA
Las puertas utilizadas dentro de la industria farmacéutica tienen

un sello perimetral que permite mantener una presión fija,
siempre y cuando se mantengan cerradas.
FARMACÉUTICA
Si se conoce la cantidad de aire por suministrar y la cantidad de

aire de infiltración que entra o sale por las puertas, es posible
calcular el caudal de aire de retorno o de extracción, según sea el
caso.
Por ejemplo, si se desea saber la cantidad de aire por suministrar

a un cuarto en particular y también se quiere conocer la cantidad
de aire que se podrá retornar, lo primero que se necesita saber es
el volumen del cuarto en cuestión.
FARMACÉUTICA
Entonces, si se tiene un valor de 30 metros cúbicos, lo siguiente

es multiplicarlo por los cambios de aire por hora que define la
norma, de acuerdo con la clasificación; para fines de este
ejemplo, se utilizarán como mínimo 10 cambios por hora.
El resultado de estos datos sería de 300 m³/h, que indica el

caudal de aire por suministrar al área para cumplir con los
cambios.
Ahora, si además se tiene una infiltración de aire de 100 m³/h por

las rendijas de las puertas, el resultado sería de 400 m³/h de aire
total suministrado.
En resumen, la cantidad de aire que saldrá por el difusor de

inyección será de 300 m³/h y la cantidad de aire a través de la
rejilla de retorno será de 400 m³/h; así, se cumple el balance de
materia o flujo volumétrico.
FARMACÉUTICA
Por otro lado, si se tuviera no sólo un cuarto, sino diez, se

tendrían que desarrollar los cálculos para cada uno de ellos y
finalmente sumar la cantidad de aire total, que indicará la
cantidad de aire que tendría que mover la unidad manejadora o el
equipo de extracción.
El caudal de aire de las infiltraciones se calcula con base en el

área de paso del aire por las rendijas de las puertas, respecto de
una velocidad de paso.
FARMACÉUTICA
Ejercicio:
Se tiene un cuarto para donde se tiene una blistera, el cuarto

mide 5 mt de largo x 4.5 mt de ancho y tiene una altura de 3.5
mt, según la norma se necesitan como mínimo 5 cambios de aire
por hora.
Por el tiempo que el operador se toma en entrar y salir por las

diferentes actividades que tiene, se ha calculado que existe una
infiltración de aire de 150 m3/hr y 25 m3/hr por las rendijas de la
habitación.
Calcule la cantidad de aire por suministrar a este cuarto en

particular, calcule la cantidad de aire que se podrá retornar, y
explique el tipo de presión que existe?
FARMACÉUTICA
Presiones diferenciales
A cada clasificación
corresponde una presión
diferencial; cuanto mejor sea el
sello de las puertas, mayor será
la presión diferencial.
En caso de que las puertas no

sean de grado farmacéutico, la
falta del sello se puede
compensar con el aumento de
los cambios de aire por hora;
esto elevará la presión
diferencial respecto del área
adyacente; sin embargo, si
existe una presión muy
elevada, costará trabajo abrir o
mantener cerradas las puertas.
FARMACÉUTICA
Presiones diferenciales
Para saber si se está cumpliendo con las

presiones diferenciales mínimas correspondientes,
se deben ubicar tableros dentro de las áreas
donde sea posible colocar manómetros de presión
diferencial para cada puerta por cada área.
Las lecturas deben tomarse diariamente para

descartar algún problema relacionado con el
desempeño del sistema HVAC.
FARMACÉUTICA
Periodicidad. Las lecturas de presión diferencial deben tomarse

a diario para descartar problemas de desempeño
FARMACÉUTICA
Control de temperatura y humedad
El control de temperatura se logra al forzar el paso del aire

por medio de serpentines de enfriamiento, ya sean de
expansión directa (de gas refrigerante) o mediante un sistema
hidrónico de agua helada o caliente.
FARMACÉUTICA
Control de temperatura y humedad
Si bien la norma pide mantener un rango de temperatura de 18 a 25

grados centígrados para todas las clasificaciones, no quiere decir que se
deba mantener una temperatura constante en el verano de 18 grados
centígrados o en invierno de 25, a menos que las condiciones de
fabricación del producto así lo requieran.
Es posible entonces mantener una temperatura de, por ejemplo, 22 °C, ±

2 grados, para evitar un consumo excesivo de energía y favorecer las
condiciones de trabajo para los operarios de producción.
FARMACÉUTICA
Las áreas de almacenamiento deben ser diseñadas y construidas para

asegurar las buenas prácticas de almacenamiento; deben cumplir con
las condiciones de limpieza, temperatura y humedad relativa requeridas
por el tipo de insumos o productos, y llevar a cabo su control,
monitoreo y verificación.
FARMACÉUTICA
El control de la humedad relativa es más

complejo, pues existen diferentes factores
internos y externos que lo complican.
A pesar de que el rango varía entre 30 y 65

por ciento, lo que parece bastante amplio, el
simple hecho de que en el exterior esté
lloviendo modifica considerablemente las
condiciones interiores si es que el aire de
renovación proveniente del exterior es
significativo.
FARMACÉUTICA
Existen en el mercado equipos deshumidificadores o humidificadores con vapor, los

cuales pueden ser instalados para lograr controlar esta variable.
Los equipos más usados para deshumidificar el aire que ingresa en las áreas son los
de rueda desecante, a base de sílica gel, donde la reactivación se realiza con aire
caliente.
La temperatura y la humedad relativa deben monitorearse y documentarse

constantemente antes de la fabricación de un lote y durante el proceso de
fabricación.
COMISIONAMIENTO
(Es la etapa que sigue a la instalación y corrida de pruebas y termina hasta lograr una operación
normal)
2.1. El comisionamiento debe comprometer el montaje, balance, ajuste y prueba del

sistema completo de HVAC, para asegurar que el sistema cumple todos los requisitos,
como se establecen en las especificaciones de requerimientos del usuario, y las
capacidades especificadas en su diseño y desarrollo.
2.2. Los registros de instalación del sistema deben aportar evidencia documentada de
todas las capacidades medidas en el sistema.
2.3. Los datos deben incluir ítems tales como el diseño y diagramas de medición de
flujos de aire, flujos de agua, presiones del sistema y amperajes eléctricos.
Estos deben encontrarse en los manuales de operación y mantenimiento (manuales O

& M).
2.4. Antes de comenzar la instalación física, deben especificarse los límites de tolerancia
para todos los parámetros del sistema.
2.5. Posteriormente a la instalación del sistema debe proporcionarse capacitación al

personal, la que debe incluir como llevar a cabo el funcionamiento y mantenimiento.
2.6. Los manuales O & M, diagramas esquemáticos, protocolos e informes, deben ser
mantenidos como documentos de referencia para cualquier cambio y actualización al
sistema.
2.7. El comisionamiento debiera ser un precursor para la calificación y validación del

sistema.
CALIFICACIÓN
3.1. Los laboratorios deben calificar los sistemas HVAC utilizando un enfoque basado en
riesgo.
Los conceptos básicos de la calificación de sistemas HVAC se exponen más abajo en la

figura 1.
3.2. La calificación de los sistemas HVAC debe encontrarse descrita en el plan maestro de
validación.
3.3. El plan maestro de validación debe definir la naturaleza y extensión de las pruebas y
los procedimientos y protocolos de las pruebas a seguir.
3.4. Las etapas de calificación de los sistemas HVAC deben incluir calificación de diseño
(DQ), calificación de instalación (IQ), calificación de operación (OQ) y calificación de
desempeño (PQ).
3.5. Los parámetros críticos y no críticos de todos los componentes de instalación

de HVAC, subsistemas y controles, deben ser determinados mediante un análisis
de riesgo.
3.6. Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad del producto farmacéutico,
debe ser considerado un parámetro crítico.
3.7. Todos los parámetros críticos deben ser incluidos en el proceso de calificación.
Nota: El análisis de riesgo, también conocido como evaluación

de riesgos o PHA por sus siglas en inglés Process Hazards
Analysis, es el estudio de las causas de las posibles amenazas y
probables eventos no deseados y los daños y consecuencias que
éstas puedan producir.
Nota: Para evitar que el proceso de validación sea innecesariamente complejo, se requiere un enfoque realista para diferenciar los parámetros críticos
de los no críticos.
Ejemplo:
La humedad de la sala donde el producto está expuesto, debe ser considerada un parámetro crítico cuando se esté fabricando un producto sensible a
la humedad.
Por lo tanto, los sensores de humedad y el sistema de monitoreo de humedad, deben estar calificados. El sistema de transferencia de calor, desecador
o humidificador de vapor, que están produciendo el aire de humedad controlada, es posteriormente removido del producto y puede no requerir de
calificación operacional.
La clasificación de limpieza de una sala es un parámetro crítico y, por lo tanto, las tasas de recambio de aire de la sala y los filtros de aire particulado
de alta eficiencia (HEPA) deben ser parámetros críticos y requieren calificación. Los elementos tales como el ventilador que genera flujo de aire y los
filtros primarios y secundarios no son parámetros críticos, y pueden no requerir calificación operacional.
3.8. Los sistemas y componentes no críticos, deben someterse a las buenas prácticas de
ingeniería (GEP) y pueden no necesariamente requerir calificación completa.
3.9. Cuando se planifican cambios al sistema HVAC, a sus componentes y controles que
puedan afectar los parámetros críticos, estos deben ser realizados de acuerdo a un
procedimiento de control de cambios.
3.10. Deben definirse los límites y criterios de aceptación, durante la etapa de diseño.
3.11. El laboratorio debe definir las condiciones de diseño, rangos normales de operación,
rangos de operación, y límites de alerta y de acción.
3.12. Deben identificarse las condiciones de diseño y los rangos normales de operación, y
ajustarlos a parámetros verdaderamente capaces de ser cumplidos.
3.13. Todos los parámetros deben encontrarse dentro del rango de las
condiciones de diseño durante la calificación de operación del sistema. Éstas
pueden salirse del rango de las condiciones de diseño durante procedimientos
normales de operación, pero deben mantenerse dentro del rango de operación.
3.14. Los resultados fuera de límites (ej. desviaciones de límite de acción) deben
ser registrados y formar parte de los registros de fabricación del lote.
3.15. La relación entre las condiciones de diseño, rango de operación y criterio

de aceptación calificado se muestran en la Figura 2.
3.16. Un estrecho margen de humedad relativa junto a un amplio margen de

temperaturas es inaceptable, ya que cambios en la temperatura automáticamente
darán lugar a variaciones en la humedad relativa.
3.17. Algunos parámetros de un sistema HVAC típico que deben ser

calificados para un establecimiento farmacéutico, pueden incluir:
- Temperatura.
- Humedad relativa.
- Volumen de suministro de aire para todos los difusores.
- Volumen de retorno o de extracción de aire.
- Tasas de recambio de aire.
- Presiones ambientales (diferenciales de presión).
- Patrones de flujo de aire en las salas.
- Velocidades de flujo unidireccional.
- Velocidades de sistemas de contención.
- Pruebas de integridad de filtro HEPA.
- Recuento de partículas en las salas.
- Tasas de recuperación (room clean-up rates).
- Recuento microbiológico de aire y superficies, cuando corresponda.
- Operación de eliminación de polvo.
- Sistemas de alerta / alarma, si corresponde.
3.18. El intervalo de tiempo máximo entre pruebas debe ser

definido por el laboratorio. Debe considerarse el tipo de
instalación sometido a prueba y el nivel de protección del
producto.
Nota: Los intervalos indicados en la Tabla 1 sólo tienen

propósito de referencia. Los verdaderos períodos de prueba
pueden ser más o menos frecuentes, dependiendo del producto
y del proceso.
3.19. Debe llevarse a cabo una re-calificación periódica de

los parámetros a intervalos regulares, ej. anualmente.
3.20. La recalificación también debe llevarse a cabo cuando

ocurra cualquier cambio que pueda afectar el desempeño del
sistema.
3.21. Los tiempos de recuperación (“Clean- Up Times”)

normalmente se relacionan al tiempo que toma limpiar la sala
de una condición a otra, ej. la relación entre área limpia en
condiciones “en reposo” y “en operación” puede ser empleada
como un criterio para pruebas de limpieza. Por lo tanto, el
tiempo de recuperación puede ser expresado como el tiempo
que toma cambiar de una condición “en operación” a una
condición “en reposo”.
VIDEO # 1
FARMACÉUTICA
Equipos
Unidad manejadora de aire
Aunque existen diferentes fabricantes de unidades manejadoras de aire, es

importante que la unidad que se instale sea de grado farmacéutico, debido a
las características que presentan; por ejemplo, es recomendable que los
módulos sean de perfiles de aluminio extraído de 2 pulgadas, unidos
mediante esquineros de aluminio fundido.
También deben emplearse paneles de doble pared, lámina de acero

galvanizado, de aluminio o acero inoxidable, con 2 pulgadas de espesor,
recubiertas totalmente con pintura para intemperie si se colocaran en el
exterior.
FARMACÉUTICA
Equipos
Unidad manejadora de aire
Cada módulo cuenta con superficies interiores totalmente lisas para facilitar
las tareas de limpieza y mantenimiento, y evitar el crecimiento
microbiológico.
Las puertas son de construcción, igual que los paneles, con sello hermético
y en una sola pieza.
Las ventanas de inspección deben estar construidas en policarbonato doble,

con un sistema de fijación interior.
Las bisagras y cerraduras deberán estar construidas con materiales que

eviten puentes térmicos, con manómetros de presión diferencial en cada
sección de filtros.
En suma, la unidad debe ser capaz de soportar una presión de entre 6 y 8

pulgadas columna de agua para garantizar que cumpla con el límite de fuga
permitido.
FARMACÉUTICA
Unidades de extracción y colectores de polvos
Las unidades de extracción tienen una fabricación similar a la de las

unidades de suministro de aire, sólo que aquéllas cuentan
únicamente con el ventilador centrífugo de extracción y la sección
de filtros.
Los filtros en estas unidades deben ubicarse antes del ventilador de

extracción para evitar incrustaciones de medicamento en el motor o
en el mismo ventilador.
Los colectores de polvo cumplen la función específica de aspirar el

polvo que se genera durante la fabricación de un medicamento; sin
embargo, al ser parte de un sistema HVAC, tiene que cumplir con
las características de un equipo grado farmacéutico.
FARMACÉUTICA
Las áreas de producción en las que se generen polvos (muestreo,

pesado, mezclado u otro proceso) deben contar con sistemas de
extracción y colección de polvos que, por su diseño, eviten
contaminación cruzada y al medioambiente.
Lo primero que se debe conocer antes de realizar el diseño de un

sistema de colección de polvo para la industria farmacéutica son las
características del polvo generado durante la producción; por ejemplo,
el tamaño y la densidad de las partículas de polvo, si es higroscópico o
tóxico, como los hormonales o penicilínicos, a los cuales algunas
personas son alérgicas; en tal caso, el sistema deberá contar con un
método de cambio seguro (bag-in bag-out) de filtros ubicados en el
colector de polvos o puede utilizar un principio activo altamente
explosivo.
FARMACÉUTICA
Ductos
Los ductos de inyección, retorno o extracción son construidos

comúnmente de lámina galvanizada del calibre correspondiente a
las dimensiones del ducto, excepto en aquellos sistemas donde
se especifica otro tipo de material.
Sólo los ductos expuestos dentro de las áreas de fabricación

serán de acero inoxidable.
Algunos laboratorios farmacéuticos suelen preferir los ductos de

tipo bridado TDC (Transverse Duct Connections) por los
siguientes motivos:
1. Ahorro económico: al ser de mayor rigidez, permite usar

calibres de lámina más delgados.
2. Ahorro de energía: debido al uso de empaques entre bridas.

FARMACÉUTICA
FARMACÉUTICA
El cálculo de ductos bridados permite el uso de calibres menores
gracias a la rigidez obtenida con las bridas tipo TDC; según
estudios realizados, el ahorro de material es aproximadamente
de 30 por ciento.
Por ejemplo, con un sistema de 2 pulgadas columna de agua de

presión, en un ducto de 38 pulgadas x 20 pulgadas y 4 pies de
largo, si se usa grapa-zeta, se requiere un calibre 22, equivalente
a 23.2 kilogramos de lámina; por otro lado, si se usa ducto
bridado tipo TDC, se requiere calibre 24, equivalente a 16.5
kilogramos de lámina.
FARMACÉUTICA
El diseño de estos ductos permite su rápida conexión,

sin generar ruido por martilleo.
La rigidez del ducto tipo TDC también permite ampliar

la distancia entre soportes.
FARMACÉUTICA
El rápido sistema de conexión de los

tramos de ducto sólo requiere de 8
tornillos y clips, además de facilitar las
labores de mantenimiento y limpieza.
Estos ahorros son importantes porque los

equipos especializados de grado
farmacéutico suelen tener un precio
mayor que los de tipo comercial.
FARMACÉUTICA
En todas las uniones de los ductos debe aplicarse

un sello resistente a las condiciones ambientales y,
sobre todo, que evite el crecimiento de hongos,
levaduras o bacterias.
Una vez instalados los ductos, se deben realizar

pruebas de hermeticidad, con el fin de garantizar
que exista sólo un mínimo de fuga permitido, de
acuerdo con la presión de diseño.
Asepsia. Las uniones de los ductos deben contar con un sello

resistente al ambiente y que evite el crecimiento de hongos,
levaduras o bacterias
FARMACÉUTICA
Asepsia. Las uniones de los ductos

deben contar con un sello resistente al
ambiente y que evite el crecimiento de
hongos, levaduras o bacterias
FARMACÉUTICA
Distribución del aire
La distribución del aire se realiza

por medio de difusores colocados
en el techo, mientras que el
retorno de aire o la extracción se
realiza con rejillas ubicadas a 30
centímetros sobre el nivel del
piso.
El objetivo de esto es lograr un

barrido del área de producción
con el aire de suministro, atrapar
las partículas suspendidas y
dirigirlas hacia las rejillas para
que, finalmente, sean apresadas
por el filtro del equipo.
FARMACÉUTICA
FARMACÉUTICA
FARMACÉUTICA
Una característica importante de estos

accesorios es que deben colocarse a ras
del techo o pared, evitando bordes en los
marcos de sujeción donde se pueda
acumular el polvo.
Los materiales pueden ser aluminio si se

instalan en almacenes; en el caso de las
áreas críticas o asépticas, los difusores y
rejillas pueden ser de acero inoxidable
para que se puedan limpiar
periódicamente con sanitizante.
FARMACÉUTICA
Balanceo de aire del sistema HVAC
Todos los sistemas HVAC en la industria deben balancearse por

medio de compuertas para garantizar que la cantidad
requerida de aire pase por los difusores o las rejillas de
retorno.
No obstante, en la industria farmacéutica este procedimiento

es muy importante, ya que no sólo se obtienen los caudales
necesarios, sino que de un buen balanceo de aire se obtienen
las presiones diferenciales y los sentidos de flujo de aire que
evitarán contaminaciones cruzadas, como lo exige la norma.
FARMACÉUTICA
Control y automatización
Aunque no se menciona un tipo de control específico

del sistema crítico HVAC, sí es claro que se deben
mantener y monitorear las condiciones de
temperatura y humedad, así como las presiones
diferenciales y los sentidos de flujo de aire en las
áreas de producción.
FARMACÉUTICA
El control de dichas condiciones se puede realizar de

manera sencilla o, si se desea, es posible utilizar un control
central que mantenga balanceado el sistema cuando se
dejen abiertas las puertas durante tiempos prolongados y
las presiones diferenciales no se recuperen durante los 20
segundos siguientes; si esto ocurriera y el sistema no
lograra compensar las pérdidas de presión, se emitiría una
alarma audiovisual para corregir el problema en la medida
de lo posible.
FARMACÉUTICA
Instalar variadores de frecuencia en los motores de los

equipos facilita el balanceo del sistema de aire y también
mantiene un flujo constante, aun cuando los filtros de aire
se saturen.
FARMACÉUTICA
Consumo energético con Variador de Frecuencia

FARMACÉUTICA
Validación
La validación es un elemento esencial para el cumplimiento de

las BPF, que permite demostrar la funcionalidad del sistema
HVAC.
Se trata de un conjunto de calificaciones realizadas por

especialistas en el sector.
Se define como calificación a la realización de las pruebas

específicas basadas en conocimiento científico para demostrar
que los equipos, sistemas críticos, instalaciones, personal y
proveedores cumplen con los requerimientos previamente
establecidos, y debe ser concluida antes de validar los procesos.
FARMACÉUTICA
Evaluaciones recomendadas
De diseño. Es la evidencia documentada que demuestra que el diseño propuesto

para las instalaciones, sistemas y equipos es conveniente para el propósito
proyectado.
De instalación. Es la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y

equipos se han instalado de acuerdo con las especificaciones de diseño previamente
establecidas.
De operación. Es la evidencia documentada que demuestra que el equipo, las

instalaciones y los sistemas operan consistentemente, de acuerdo con las
especificaciones de diseño establecidas.
De desempeño. Es la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas, y

equipos se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente
establecidos.
En sí, el diseño, la operación y el mantenimiento de un sistema crítico HVAC para el

sector farmacéutico es un reto, pues debe estar en constante monitoreo y validación
para que permita continuar con las labores ahí desempeñadas.
VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA PARA USO
FARMACÉUTICO
AGUA PARA USO FARMACEUTICO

DEPARTAMENTO DE REGULACION Y CONTROL DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS Y AFINES.
FARMACÉUTICO
OBJETIVOS :
1. Conocer que dice la reglamentación vigente
2. Conocer los tipos de Agua para Uso Farmacéutico
3. Conocer los Métodos de Purificación
4. Conocer los Controles necesarios.
FARMACÉUTICO
INTRODUCCION
El Agua es la sustancia mas ampliamente utilizada en la

Industria Farmacéutica.
FARMACÉUTICO
NORMATIVAS :
1. RTCA 11.03.42:07 (Referencia al Informe 32 OMS)
• Art. 9.3, (pag. 23-24)
• 9.3.1 Suministro de Agua Potable
• 9.3.2 Agua que cumpla con especificaciones
• 9.3.3 Monitoreo de sistemas y agua final
• 9.3.4 Mantenimiento de los sistemas
• 9.3.5 Usar solo Agua que cumpla especificaciones
• 9.3.6 Almacenamiento y sus condiciones
• 9.3.7 Controles (Potable y farmacéutica)
FARMACÉUTICO
NORMATIVAS
2. INFORME OMS No. 39,

1. ANEXO 3, Agua para Uso Farmacéutico
2. • Requerimientos Generales para un sistema de Agua
farmacéutica.
3. • Especificaciones de calidad
4. • Aplicaciones especificas a procesos y formas
5. • Metodos de purificación
6. • Almacenamiento y Distribución
7. • Consideraciones operacionales
8. • Inspección
FARMACÉUTICO
NORMATIVAS
3. EMEA. (European Medicine Evaluation Agency)

1. Guía sobre Calidad para Uso Farmacéutico.
2. • Requerimientos de la Farmacopea.
3. • Calidad del Agua para uso farmacéutico.
4. EPA (Enviromental Proteccion Agency)

1. Drinking Water Contaminants
5. COGUANOR
1. Agua Potable, especificaciones
FARMACÉUTICO
NORMATIVAS
TODAS COINCIDEN EN:
« Es responsabilidad del usuario garantizar que el agua

para uso farmacéutico y su producción cumplan con las
normas y guías gubernamentales y con las
especificaciones farmacopeicas para los tipos de agua
usada en los artículos farmacopeicos ».
FARMACÉUTICO
TIPOS DE AGUA PARA USO FARMACEUTICO:

AGUA POTABLE:
• Agua bebible o apta para beber (DW)

• Cumple atributos de calidad de COGUANOR, NPDWR,
OMS.
• Fuente; servicio público o privado y determina el
tratamiento a realizar
• Usos:
• Fuente para la producción de aguas de uso farmacéutico
• Primeras etapas de limpieza
• Sujeta a variaciones estacionales
• Control periódico
FARMACÉUTICO
TIPOS DE AGUA PARA USO FARMACEUTICO :
AGUA PURIFICADA. (PW)
• Se produce a partir de agua potable y procesos como la

filtración (carbón activado, lecho profundo), UV, osmosis
inversa, destilación.
• Cumple con especificaciones químicas y microbiológicas
farmacopeicas.
• Debe protegerse de re contaminación y proliferación
microbiana.
• Se usa para:
• Limpieza de equipos y componentes
• Pruebas y valoraciones
• Fuente para producción de agua mas puras
• Requiere controles frecuentes
• Permite el envasado a granel para uso en otro lugar.
FARMACÉUTICO
AGUA PARA INYECTABLES
• Se produce a partir de agua potable (mínimo) a través

de destilación. (posición Europa)
• El punto crítico es la eliminación de bacterias y
endotoxinas bacterianas.
• Cumple con atributos de PW mas endotoxinas
• Se usa para:
• Producción de preparaciones parenterales
• Limpieza de equipos y componentes
• Se puede envasar para uso comercial
FARMACÉUTICO
AGUA ALTAMENTE PURIFICADA
• Solo para OMS y EMEA

• Se produce a partir de Agua Potable (mínimo) a través
de OI doble paso.
• Cumple con especificaciones para WFI, pero el método
de producción no es robusto.
• Debe protegerse de re contaminación y proliferación
bacteriana.
• Se usa para preparaciones estériles.
FARMACÉUTICO
VAPOR DE AGUA (Limpio)
• Se produce a partir de agua tratada

• Se usa cuando el vapor entra en contacto directo con
productos o materiales producción.
• Sus atributos de calidad se miden en el condensado.
• Gases No condensables.
FARMACÉUTICO
GENERALES
1.1. Todos los sistemas de tratamiento de agua deben

estar sometidos a mantenimiento, validación y monitoreo
planificado.
1.2. La validación de los sistemas de agua debe constar

de al menos tres fases: Fase 1: fase de investigación;
Fase 2: control a corto plazo; y fase 3: control a largo
plazo.
FARMACÉUTICO
GENERALES
1.3. Durante el periodo siguiente de la fase 3

(normalmente durante 1 año) el objetivo debe ser el
demostrar que el sistema está bajo control durante un
prolongado periodo de tiempo. El muestreo puede ser
reducido ej. de diario a semanal.
1.4. La validación ejecutada y los requisitos de re-

validación deben ser incluidos en el “Manual de calidad
del agua” (OMS, TRS 929 - informe 39 anexo 3).
FARMACÉUTICO
PUESTA EN FUNCIONAMIENTO Y COMMISSIONING DE SISTEMAS

DE AGUA
2.1. Un comisionamiento planificado, bien definido, exitoso y bien

documentado es un precursor esencial a una validación exitosa de
sistemas de agua.
El trabajo de commissioning debe incluir puesta en marcha, ajustes

del sistema, controles, ajustes del loop y registro de todos los
parámetros de desempeño del sistema.
Si se pretende emplear o usar como referencia la información del

commissioning dentro del trabajo de validación, entonces la calidad
del trabajo del commissioning y la información y documentación
asociada deben ser acorde a los requisitos del plan de validación.
FARMACÉUTICO
CALIFICACIÓN
3.1. Todos los sistemas de agua para uso farmacéutico

(WPU), agua purificada (PW), agua altamente purificada
(HPW) y agua para inyectables (WFI), son considerados
como sistemas críticos de impacto directo, que deben ser
calificados.
La calificación debe seguir el esquema de validación de

evaluación de diseño o calificación de diseño (DQ),
calificación de instalación (IQ), calificación de operación
(OQ) y calificación de desempeño (PQ).
FARMACÉUTICO
CALIFICACIÓN
3.2. Este anexo no define los requisitos estándares

para las etapas convencionales de validación DQ, IQ y
OQ, sino que se concentra en el enfoque particular de
PQ que debe ser usado para los sistemas de agua
para demostrar un desempeño consistente y confiable.
NOTA: La ejecución de las siguientes 3 fases es

fundamental para satisfacer el objetivo de comprobar
la confiabilidad y robustez del sistema en servicio
durante un periodo extenso.
FARMACÉUTICO
Fase 1. Debe contemplarse un período de prueba de 2-4

semanas monitoreando intensamente el sistema.
Durante este periodo el sistema debe operar

continuamente sin fallas ni desviaciones de
funcionamiento.
FARMACÉUTICO
Los siguientes procedimientos deben ser incluidos en el enfoque de las

pruebas:
- Realizar pruebas químicas y microbiológicas, según un plan definido.

- Muestrear el agua de alimentación entrante para verificar su calidad.
- Muestrear diariamente, después de cada paso en el proceso de
purificación.
- Muestrear diariamente, en cada punto de uso y en otros puntos de
muestreo definidos.
- Desarrollar márgenes de operación apropiados.
- Desarrollar y finalizar procedimientos de operación, limpieza, sanitización y
de mantenimiento.
- Demostrar que la producción y el suministro de agua generada corresponde
a la calidad y cantidad requerida.
- Usar y ajustar los procedimientos operativos estándar (POSs) para
operación, mantenimiento, sanitización y de resolución de problemas.
- Verificar los niveles provisorios de alerta y acción.
- Desarrollar y ajustar los procedimientos de pruebas de fallo.
FARMACÉUTICO
Fase 2. Debe contemplarse un período adicional de prueba de 2-4 semanas,

después del cumplimiento satisfactorio de la fase 1, llevando a cabo monitoreos
adicionales, más intensos, mientras se implementan todos los POSs ya
ajustados.
El plan de muestreo generalmente debe ser el mismo que en la fase 1. Durante

esta fase, el agua puede ser utilizada con finalidad de producción.
El enfoque debe ser también:
- demostrar que el funcionamiento es consistente dentro de los rangos

establecidos; y
- demostrar consistencia en la producción y en la cantidad y calidad
requerida del agua generada, cuando el sistema opera de acuerdo a los
POSs.
FARMACÉUTICO
Fase 3. La fase 3 es ejecutada habitualmente, durante un año

después del cumplimiento satisfactorio de la fase 2.
Durante esta fase, el agua puede ser utilizada con finalidad de

producción, la cual tiene los siguientes objetivos y
características:
- Demostrar ampliamente un desempeño confiable.

- Asegurar la evaluación de las variables estacionales.
- Deben reducirse los puntos de muestreo, frecuencias de
muestreo y pruebas, a un patrón normal de rutina, basado en
los procedimientos establecidos y comprobados durante las
fases 1 y 2.
VALIDACIÓN EQUIPOS
VIDEO # 2

Sistemas Criticos

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CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN

• INFORMACIÓN BASADA EN EL INFORME 40 OMS

Entre los sitios que mayor precisión, cálculo, evaluación y control

Equipos de extracción, ductos, filtros, difusores, entre otros sistemas,

La industria farmacéutica es uno de los sectores que

Las normas mencionadas anteriormente, establecen los

Los sistemas HVAC dentro de la industria farmacéutica son considerados

Decidir cuál sistema HVAC es el correcto al

Básicamente, existen dos grupos de

Dentro del grupo de los medicamentos estériles,

En el grupo de los medicamentos no estériles,

En sí, el diseño correcto del sistema HVAC es de suma importancia; primero,

Las contaminaciones cruzadas son de los aspectos más importantes que se

Todos los procedimientos de fabricación, desde la recepción de las

Precisión. Los rangos exactos de temperatura, presión y

Uno de los cuestionamientos más comunes que surgen al momento de

Por lógica, se sabe que al retornar cierta cantidad de aire se logra un

Desafortunadamente, los retornos no siempre son permitidos, aunque, si

No obstante, si los productos fabricados son diversos o se produce gran

Lo importante es entender correctamente los requisitos para cada

1.1. El sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) desempeña

- Cantidades de suministro y retorno de aire?

- Velocidad de recambio de aire?

- Velocidades de flujo unidireccional?

- Pruebas de integridad de filtro HEPA?

Una característica muy significativa de los sistemas HVAC dentro de la

El tipo de filtro, su eficiencia o si es terminal, es decir, colocado a nivel de

El sistema HVAC debe estar diseñado e integrado de forma tal que

Los correspondientes a clase ISO 5, 6 y 7 deben contar como mínimo con

En el caso de clase ISO 8 deben contar como mínimo con filtros de

Es conveniente que el filtro tenga en su perímetro un sello de gel para

Las pruebas de integridad que se realizan a los filtros terminales HEPA,

Como el conteo de partículas en la clase ISO-5 es continuo durante el

Dentro de los componentes del sistema HVAC, como las

Una manejadora de aire que dará servicio a un área de producción

En la segunda etapa de filtrado se suelen colocar filtros con 65 a 70

En las extracciones se debe cuidar que el aire

Para esto, el aire debe filtrarse con una eficiencia

Es preciso recordar que existe una cantidad muy variada de

Es importante mencionar que se deben monitorear constantemente

Los filtros deben cambiarse de acuerdo con un programa validado

Debe existir un procedimiento normalizado de operación que

Lo mínimo que se pide es que se tengan instalados manómetros

Los filtros sucios no deben tirarse a la basura; deben ser retirados

El cálculo de la cantidad de aire por

También se debe realizar un cálculo de

De los dos resultados obtenidos, ya sea por cambios o por

Hermeticidad. Cuanto mejor sea el sello de las puertas, mayor

Las puertas utilizadas dentro de la industria farmacéutica tienen

Si se conoce la cantidad de aire por suministrar y la cantidad de

Por ejemplo, si se desea saber la cantidad de aire por suministrar

Entonces, si se tiene un valor de 30 metros cúbicos, lo siguiente

El resultado de estos datos sería de 300 m³/h, que indica el

Ahora, si además se tiene una infiltración de aire de 100 m³/h por

En resumen, la cantidad de aire que saldrá por el difusor de

Por otro lado, si se tuviera no sólo un cuarto, sino diez, se

El caudal de aire de las infiltraciones se calcula con base en el

Se tiene un cuarto para donde se tiene una blistera, el cuarto

Por el tiempo que el operador se toma en entrar y salir por las

Calcule la cantidad de aire por suministrar a este cuarto en