Cuidados de la piel en la dermitis atpica.

Dr. Juan Honeyman Profesor Titular de Dermatologa Universidad de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile.

a) CUIDADOS DE LA PIEL ATPICA

Son diversas las conductas teraputicas que pueden emplearse para el tratamiento de la atopia cutnea. En el manejo de la afeccin se emplean medidas generales, tcnicas del cuidado de la piel, uso de medidas de prevencin y terapias tpicas y / o sistmicas que permitan aminorar las manifestaciones clnicas. (1 - 4) Los cuidados de la piel en el paciente con dermitis atpica son fundamentales para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Diversas medidas especficas que comprenden el uso de emolientes, esteroides tpicos o inhibidores de la calcineurina, y el uso de nuevas sustancias antiinflamatorias tpicas, son empleadas para mejorar la calidad de la piel de los pacientes. En este trabajo se analizan los principales mtodos para cuidar la piel atpica. (4 6) El manejo del paciente con dermitis atpica requiere de una actitud especial del mdico. No solo debe hacer el diagnstico de la enfermedad sino que tambin debe investigar los mecanismos patognicos que predominan en cada caso. Debe ser meticuloso en consultar y analizar los antecedentes clnicos. (7, 8) El manejo teraputico es sumamente complejo, ya que requiere un control de los sntomas agudos en forma rpida sin comprometer una estabilizacin a largo plazo del cuadro. El dermatlogo debe estar familiarizado con los avances permanentes de la teraputica. (7 10) Es necesario explicar a los pacientes sobre las caractersticas de su afeccin, la que deben evitar y lo que deben hacer para mejorar su calidad de vida. Las medidas de prevencin antes analizadas deben ser explicadas a pacientes y familiares, para lo cual se han propuesto diversos programas de educacin y consejo a los pacientes y familiares de los atpicos. (9, 11) a) Medidas ambientales. Los cambios de temperatura, el clima fro y seco afectan a la piel atpica. La barrera cutnea se altera con la disminucin de la humedad ambiental. Se debe evitar el exceso de calor y los cambios bruscos de temperatura. Los ambientes secos por fro o calor, son motivo suficiente para desencadenar un brote de la enfermedad. Es recomendable mantener constante la temperatura y la humedad de las habitaciones (20 C), evitando excesos con la calefaccin y utilizando humidificadores o recipientes con agua sobre los radiadores en caso de calor o poner el humidificador en caso de aparatos de aire acondicionado. Con el objeto de evitar la sudoracin, se recomienda una ambiente con temperatura fresca, uso de ropa de cama y de vestir liviana. (9 - 11)

Se recomienda ventilar el dormitorio en la noche y la maana. Las ventanas deben permanecer cerradas en las estaciones con mucho polen ambiental y en las calurosas y con poca humedad. Se deben evitar las habitaciones alfombradas de muro a muro. El aseo debe ser meticuloso removiendo el polvo con aspiradoras adecuadas. Se deben evitar los peluches y solo se recomiendan aquellos que pueden ser lavados. Las sbanas y almohadas deben ser lavadas a temperaturas sobre 55C a lo menos cada 10 das. Las almohadas deben tener proteccin plticas bajo la funda. (11, 12) No tener animales domsticos especialmente a los con pelaje, ni plantas de interior. Los dueos de mascotas pueden tomar varias medidas para limitar la cantidad de caspa animal en sus viviendas. Se recomienda limitar los lugares donde el animal puede estar, sobre todo las habitaciones, para establecer una zona libre de alergia. Adems es til lavar la ropaje vestir y la ropa de cama con leja. Tambin ayuda cubrir los colchones y almohadas con una tela de micro fibra de tejido apretado. Solo se pueden tener animales domsticos (perros, gatos, aves, etc.), si el paciente no tiene alergia a pelos o a las plumas. (11, 12) El empleo de purificadores de aire y aspiradoras con filtros especiales como los filtros HEPA tienen la capacidad de eliminar alergenos ambientales como caros, plenes y contribuye a disminuir las reacciones originadas por estos alergenos. Tambin se recomienda el aire acondicionado y calefaccin central si es posible con filtros como el filtro MERV 12.Los filtros son tambin tiles en los automviles. Tambin se recomienda evitar la exposicin al tabaco. (13, 14) Los pacientes atpicos deben evitar tener contacto con el polvo o tierra. El polvo casero, puede activar el sistema inmunolgico y ser responsable de muchos de los sntomas como sequedad, prurito, irritacin de los ojos, secrecin nasal etc. El aseo de las habitaciones especialmente en los lugares donde pueda haber acumulacin de polvo como pueden ser: alfombras, cortinas, peluches, etc., se recomienda realizarlo con aspiradora, que es el procedimiento ms adecuado para prevenir la posible aparicin de nuevos brotes ya que se evita levantar polvo como ocurre cuando se barre. (11, 13, 14) b) Vestuario. La ropa puede ser vector de alergenos y activar la dermitis. En la actualidad se estn evaluando nuevas telas designados para las pieles atpicas. Se recomienda el uso de ropa de algodn holgada, ya que absorbe el sudor, cosa que no ocurre con las sintticas. Evitar la lana, fibra sinttica ya que aumentan la temperatura corporal y por consiguiente en estos pacientes se acenta el prurito. En ocasiones incluso la seda se debe evitar. Los calcetines deben ser de algodn o de hilo para una buena transpiracin en el pie. El calzado debe de ser de piel, tela o lona por su buena aireacin. El calzado para las deportivas solo debe ser usado para el momento en el que se practique el deporte ya que an siendo calzado aireado las suelas son sintticas. Tambin se recomienda cambiar los calcetines que se utilizaron para practicar el deporte. (15, 16) Los paales desechables de materiales poco sensibilizantes previenen la aparicin de dermitis del paal en los nios atpicos las nicas lesiones que se observan en esta zona son las dermitis intertriginosas de los pliegues. (15) Recientemente se ha empleado una fibra de celulosa que es suave, permite regular la temperatura, controla la humedad. Este material disminuye el prurito y la prdida de agua transepidrmica. (16)
2

c) Clima. . Cuando se produce exacerbacin de la enfermedad en primavera o en verano se debe sospechar la existencia de alergenos inhalantes como los plenes. Solo se debe evitar contacto con alergenos confirmados mediante pruebas de laboratorio. (15) No existe restriccin especial con la exposicin al sol, ya que mejora la barrera epidrmica. Incluso algunos autores recomiendan las vacaciones de verano en alturas o en playas. (11, 17) En lugares con las estaciones definidas, se observa agravamiento de la erupcin en otoo e invierno cuando se requiere calefaccin en las habitaciones y la humedad ambiental es menor. Se debe tener precaucin con la exposicin, al fro seco y al viento. Es recomendable humectar la piel en invierno. (11) Cuando se produce exacerbacin de la enfermedad en primavera o en verano se debe sospechar la existencia de alergenos inhalantes como los plenes. (18, 19) Otro factor ambiental que afecta a la piel de los atpicos es la exposicin al sol. Es conveniente evitar las horas en que el sol es ms fuerte (12 a 16 hrs.) y se recomienda la utilizacin de cremas de fotoproteccin alta. (20) d) Actividad fsica y escolar. La prctica de deporte hace que la sudoracin sea ms intensa y se recomienda ducharse al terminar los ejercicios en el caso de no hacerlo la piel se irrita por su propio sudor ocasionando prurito. Despus de la piscina se recomienda humectar la piel. (11) En general, los ejercicios fsicos son de beneficio en los pacientes con poca actividad de la erupcin con excepcin de las fases agudas o severas. Despus de 3 semanas de ejercicios programados los atpicos presentan significativa mejora de sus lesiones. En cambio en casos severos, el ejercicio fsico es poco recomendable, salvo la natacin, aunque en piscinas, ros y lagos, la piel tiende a secarse ms, por lo cual se recomienda secarse bien y lubricarse inmediatamente al salir del agua. (21 - 24) En los escolares no se recomiendan ejercicios violentos ni la manipulacin de sustancias irritantes (pegamentos, tiza, parafina, etc.) (25) e) Higiene corporal. (21 - 24, 26 - 28) Se recomienda adaptar medidas especiales para el bao y contacto con el agua. El agua seca la piel e induce prurito. Para el bao es aconsejable emplear jabones lubricantes. Es necesario aplicar cremas emolientes inmediatamente despus del bao, en cantidad suficiente. En lo posible es mejor hacerlo dentro de los tres primeros minutos con el objeto de retener la hidratacin, manteniendo la barrera intacta y flexible, de modo que la piel se sienta confortable. (21 - 29)

En general es preferible el bao que la ducha, es conveniente limitar el uso de agua para el aseo, los baos prolongados y frecuentes aumentan la sequedad de la piel y el prurito. Por otra parte la humedad seguida por la evaporacin origina sequedad y fisuras del estrato crneo alterando la barrera cutnea. (21 - 24) El bao de tina tiene como ventajas ya que se le puede agregar al agua aceites o emolientes de bao con lo cual se facilita la hidratacin del estrato crneo, aumenta la entrega de corticoides, remueve alergenos e irritante, limpia, debrida y remueve las costras. Adems tiene un rol psicolgico ya que el bao permite disfrutar, produce relajacin, reduce el estrs, aumenta la relacin de los padres con los hijos. La temperatura del agua tiene que ser templada y durante unos 10 minutos, preferiblemente al atardecer o antes de cenar para as disminuir el estrs, la sequedad y prurito a la hora de dormir. (21 24) Los baos de tina deben ser cortos, en lo posible semanales con jabones lubricantes (glicerina) o agregar al agua sustancias lubricantes (baos de afrecho) Cuando va a realizarse el bao aadiendo aceites emolientes o polvos coloidales en el agua hay que asegurase que el piso de la baera est protegido con un antideslizante. El gel a utilizar en el bao ser prioritario que presente un pH 5.5, con tendencia a la acidez, como el manto cutneo. (26, 27) Evitar la utilizacin de esponjas en la aplicacin del gel, estas por friccin pueden irritar la piel. Se debe evitar el contacto con irritantes, perfumes, detergentes, champes y cremas ungentos excesivamente grasos. Cuando hay lesiones en los pies, hay que lavarlos al llegar a casa para retirar restos de sudor, tierra, polvo, etc., aplicar crema hidratante y poner zapatillas ventiladas y calcetines limpios. (21 - 24) El secado con la toalla de algodn debe ser sin friccin y suave, dejando ligeramente hmeda la piel para la aplicacin de las cremas hidratantes. (21 - 24) En los lactantes es recomendable realizar primero en la cuna, un aseo con aceite limpiadores con o sin antispticos. Es aconsejable el aseo, de la piel con aceites vegetales. Posteriormente se baan por no ms de 5 minutos a una temperatura que oscila entre 27C a 30C y luego se enjuagan por 2 minutos para evitar la deshidratacin epidrmica. En zonas rezumantes y secundariamente infectadas se emplean compresas hmedas por 20 minutos 3-4 veces al da con permanganato de potasio (al 1x 5 mil o 1x 10 mil). El uso de compresas hmedas facilita la recuperacin de la barrera epidrmica en la dermatitis atpica, al liberar los cuerpos lamelares y restaurar la estructura lamelar lipdica intercelular. (28, 29) Aunque segn algunos autores, los pacientes con dermatitis atpica no son ms susceptibles a la colonizacin ni a la infeccin por estafilococo aureus. En casos de colonizacin por estas bacterias o por lesiones de rascado existiese una infeccin, la piel debe ser bien limpiada aunque con suavidad y cuidando de eliminar costras al igual que los contaminantes bacterianos. En el caso de una sobre infeccin bacteriana pueden darse baos con detergentes antibacterianos. Los baos con hipoclorito de sodio as como la aplicacin de vaselina disminuyen la severidad de la dermatitis atpica. (30, 31)

f) Baos teraputicos El agua de mar y algunas aguas termales pueden ser benficas. Es ms aconsejable baarse en el mar que en las piscinas, ros o lagos. Siempre al salir del agua el paciente se debe
4

duchar para retirar restos de sales marinas o cloro principalmente, secarse bien y posteriormente aplicar cremas hidratantes o emolientes. (21 -24) Los baos termales calientes (3 min. a 47C diarios) son eficaces para controlar la enfermedad. Se debe tener la precaucin de no emplearlos por perodos prolongados. Baos diarios por un mes han desencadenado dependencia que se debe a un alza transitoria de la endorfina beta del plasma originado por el stress trmico. (32) La climatoterapia se ha utilizado como complemento a los tratamientos dermatolgicos con buenos resultados, en el tratamiento de dermatosis tales como la dermitis atpica, psoriasis, eczemas y otras enfermedades crnicas. Como complemento a los tratamientos dermatolgicos se traslada a los pacientes a regiones con climas de probado beneficio sobre la enfermedad como regiones costeras, de alturas sobre 1500 metros, o regiones con caractersticas especiales del agua como el Mar Muerto. (33) Tambin se utilizan baos de sales sintticas del Mar Muerto (Psorisal) conteniendo cloruro de sodio al 15% asociado a exposicin a la luz ultravioleta. Se logra una sustancial mejora despus de 4 semanas de sesiones diarias de balnearioterapia realizada en forma ambulatoria. (34) La espeleoterapia o microclima artificial. Es un procedimiento que se ha empleado para tratar nios con dermitis atpica en Rusia. Consiste en someterlos a tratamientos en cmaras de microclima creado esparciendo cloruro de sodio. El 58% de los pacientes mejoran despus de tratamientos prolongados de hasta 2 aos. (35) g) Humectacin de la piel (Cremas hidratantes y emolientes). Los emolientes han sido utilizados para mantener la barrera cutnea en los pacientes con dermatitis atpica. Se emplean diversas cremas con base de urea o aceite vegetal. Las cremas como Cold cream, Novobase y Carbowax son las ms eficaces para lubricar la piel). Se recomienda que el nio pruebe al comienzo que crema le resulta ms adecuada. Tambin es aconsejable el uso de humectantes y cidos grasos saturados. (27, 36 - 38) Las cremas emolientes son de gran importancia en el manejo de los pacientes. Remueven la porcin externa del estrato corneo y dejan una superficie cutnea lisa. Las cremas humectantes modifican las respuestas friccinales y aumentan la hidratacin cutnea entregando directamente agua a la piel a travs de su fase acuosa. Las cremas humectantes tambin modifican la resistencia difusional de la piel y reducen la reactividad a agentes irritantes locales como el surfactante lauril sulfato de sodio. La hidratacin cutnea aumenta con la oclusin. Los lpidos incorporados a las cremas tales como el aceite de canola y su fraccin esterol-enriquecida reducen el grado de irritacin. Los productos para cuidados de la piel no solo forman una capa epicutnea sino que pueden penetrar e influir positivamente en las estructuras y funciones de la piel. Las cremas emolientes se requieren en grandes cantidades (Aproximadamente 200 gr. semanales en lactantes y 500gr en adultos) mejoran el prurito y la sequedad al mejorar la funcin de barrera. (39, 40)Su uso reduce la necesidad de emplear corticoides. Los ungentos de barrera tambin pueden emplearse como aceites de bao o gel de ducha. Los emolientes que contienen protenas alergnicas como man o nueces (bat) deben evitarse en nios menores. (40, 41) Al uso de emolientes e hidratantes, se est asociando liposomas que provienen de los fosfolpidos y que son similares a los componentes de los grnulos lamelares del estrato espinoso Estos aparecen cuando hay prdida de agua transmembrnica en la epidermis, lo cual se traduce en piel seca. Los liposomas son aconsejables en la humectacin de la dermatitis atpica al igual que otros lpidos de la piel tales como las ceramidas. (27)
5

h) Cremas de barrera no esteroidales . (Nuevas Cremas hidratantes y emolientes). Diversos preparados hidratantes y emolientes se estn ensayando como futuras terapias de apoyo de uso tpico. Tienen eficacia similar a los corticoides tpicos de potencia media en dermatitis atpica. Aprobados por el FDA. (La mayora son preparados comerciales en base de ceramidas, algunas con varios ingredientes). (42, 43) A continuacin se analizan tres grupos de estos preparados: 1) Productos naturales en cremas o aceites que mejoran la barrera y facilitan accin de las cremas anti inflamatorias para el manejo de la dermatitis atpica: - Aceite de girasol (maravilla) al 2%: es un eficaz humectante de utilidad en dermatitis atpica en lactantes, nios y adultos. (44) - Aceite de prmula, onagra o evening primrose: se emplea frecuentemente como alternativa para el tratamiento tpico de procesos inflamatorios crnicos como la dermatitis atpica. Este aceite es rico en cidos grasos esenciales omega - 6. (45) 2) Preparados no esteroidales en cremas o aceites que mejoran la barrera y facilitan accin de las cremas anti inflamatorias: - Crema Mimy X (MimyX cream Stiefel Laboratories ). Es una crema emoliente no esteroidal que contiene palmitato de etanolamida que acta sobre la matriz lamelar del estrato crneo. Otros componentes son agua purificada, aceite de oliva, glicerina, pentilen glicol, glicridos de palma, aceite vegetal, lecitina hidrogenada, escualeno, betana, palminato de monoetanolamida palmitido, sarcosina, acetamida de monoetanolamida , hidroxi etil celulosa, polmero de cidos carboxlicos (carbomer), carbomer sodio y goma Xanthan (polisacrido natural de alto peso molecular). Repara la barrera cutnea y disminuye la prdida de agua transepidrmica. Acelera el tiempo de mejora de las lesiones limitando el uso de terapias ms agresivas. (46 - 48) - Crema de Loco-base (Locobase Repair Cream Astellas Pharma Inc): Es una crema humectante y suavizante, que mejora la disfuncin de la barrera cutnea. Es eficaz despus de siete das de uso tpico en la piel con dermatitis atpica. Es un emoliente rico en lpidos. Contiene petrolato, agua, parafina, glicerina, sorbitan oleato, cera de carnauba, colesterol, ceramida 3, cido oleico, cido palmtico y trometamina carbmer. (49, 50)

- Locin de cromoglicato sdico al 4%. (Altoderm R). Es un agente antiinflamatorio no esteroidal que inhibe la liberacin por los mastocitos de neurotrasmisores, histamina y citoquinas. Es eficaz en controlar el prurito. En general es bien tolerado aunque puede producir eritema, irritacin y sensacin de ardor como efecto colateral (11 de 68 casos) (51, 52) 3.- Preparados no esteroidales en base a ceramidas. Tienen eficacia similar a los corticoides tpicos de potencia media en dermatitis atpica. Aprobados por el FDA. (42): - EpiCeram (Ceragenix Pharmaceuticals Inc ). Emulsin multi lipdica con ceramidas. colesteroles y cidos grasos. Tiene un efecto similar a la crema de fluticasona. (53)

- Cremas Zarzenda Crema (Intendis), Atopiclair (Graceway Pharmaceuticals) y Dersura Crema (Italfarmaco). Estos contienen agua, etilhexil palmitato, butirospermum parkii, polietiln glicol, alcohol araquidlico, alcohol vinlico, glucosido araquidlico, gliceril estearato, estearato PEG-100, butiln glicol, cido glicirretnico, capriloil glicina, bisabolol, tocoferil acetato, carbomer, etilhexilglicerina, piroctolamina, sodio hidrxido, alantona, DMDM hidantona, vitis vinfera, sodio hialuronato, EDTA disdico, ascorbilo tetraisopalmitato, propil galato, telmesteina. Uno de sus componentes es una mantequilla que se obtiene del aceite de la nuez de shea, (Butyrospermum parkii) un rbol africano parecido al nogal. Se emplean nicamente para uso tpico externo. Se recomienda evitar el contacto con los ojos y no indicarlos en alrgicos a las nueces y el man. (54, 55) i) Hiervas chinas tpicas. Diversas cremas elaboradas con hierbas chinas han demostrado ser eficaces en el manejo de la piel de los pacientes con dermatitis atpica. Son productos naturales en cremas o aceites que mejoran la barrera y facilitan accin de las cremas anti inflamatorias. Entre estas destacan Mahonia, Hypericum, Glycyrrhiza. (56) La crema Kamillosan(R) que contiene camomila o manzanilla que acta como antiinflamatorio. Se ha encontrado que esta crema es ligeramente eficaz que una crema de hidrocortisona al 0,5% despus de 2 semanas de tratamiento. (57) El Shiunko (adaptacin de las hierbas chinas), es unos extractos de hierbas japonesas que se ha evaluado para el tratamiento tpico de la dermatitis atpica. El Shiunko en petrolato y un 3,5% de agua salada tiene un efecto anti estafiloccico en las lesiones dermticas, al compararlo con el placebo. (58)

b) Medicamentos tpicos.
El tratamiento bsico se basa en el tratamiento tpico de hidratacin y evitar la provocacin de los factores especficos e inespecficos. El tratamiento anti-inflamatorio sobre la base de glucocorticoides tpicos y antagonistas de la calcineurina tpicos se utiliza para el manejo de la exacerbacin y ms recientemente para el tratamiento proactivo en casos seleccionados. Los corticoides tpicos siguen siendo la piedra angular del tratamiento, pero los inhibidores tpicos de la calcineurina, tacrolimus y pimecrolimus son preferibles en ciertas localizaciones. (6, 42) a) Corticoesteroides tpicos.
7

Los esteroides tpicos han sido empleados por ms de 50 aos en el tratamiento de la dermitis atpica. (59, 60) Los corticoides de baja potencia (Ej. hidrocortisona 1%) se indican en DA leve. Los de mediana potencia como la triamcinolona 0.1%, se utilizan en las formas moderada a severa, y como terapia de mantencin para prevenir recidivas (especialmente fluticasona). (61 - 63) Un estudio clnico multicntrico randomizado a doble ciego frente a placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la pomada de propionato de fluticasona 0,05% en 90 nios con dermatitis atpica, 2 veces al da durante 4 semanas, seguido de 2 veces en semana de mantencin. Demuestra que a las 4 semanas reproduce remisin total de las lesiones en el 87% de los casos. La recurrencia durante el rgimen de mantencin fue 2.182 veces menos frecuente que en el grupo con placebo. La respuesta teraputica es mejor en el sexo femenino. No se describieron efectos adversos importantes. (64) Los corticoides de alta potencia pueden usarse por periodos cortos (7-10 das) en casos severos, para luego continuar con corticoides de mediana potencia. En general se recomienda evitar su uso en pliegues y cara. No existe evidencia suficiente sobre el uso de corticoides una vez al da versus dos veces al da El uso de esteroides de baja potencia como el hidrogel de desonida al 0,05% logran mejor adherencia que esteroides mas potentes. En general el uso de esteroides de alta potencia como terapia de primera eleccin puede ser contraproducente en el manejo de la dermitis atpica. (59, 60, 65) No en todos los casos los corticoides tpicos son eficaces. Hay algunos pacientes atpicos que no responden a los esteroides tpicos tienen, disminucin de los receptores de glucocorticoides alfa en las clulas mononucleares perifricas. (66)

2) Antibiticos tpicos. Son eficaces segn sea el antibitico que se emplea y la sensibilidad del germen. Esta aseveracin es tambin vlida cuando se asocian a esteroides. Un trabajo evaluando tetraciclina al 3% asociada con acetonido de triamcinolona 0,1% administrando la crema 2 veces al da durante 2 semanas y luego 1 vez al da durante 6 semanas ms, no mejora la clnica ni la evolucin de los pacientes con dermatitis atpica cuando se compara con la administracin de acetonido de triamcinolona sola. (67) Por el contrario se ha evaluado el uso tpico de Retapamulina en dermatitis atpica y se ha demostrado que tiene una eficacia comparada a cefalexina por dez das de tratamiento oral. La Retapamulina es eficaz en infecciones Gram positivas y estafilococos resistentes a meticilina, cido fusdico y mupirocina. En dermatitis atpica tiene una eficacia comparada a cefalexina por dez das de tratamiento oral. (68) 3) Inmunomoduladores tpicos
8

a) Inhibidores de la Calcineurina: El ungento de tacrolimus (Protopic R) y la crema de pimecrolimus (Elidel R) son dos medicamentos antiinflamatorios tpicos no esteroidales inhibidores de la calcineurina aprobados por la FDA y la Comisin Europea para el tratamiento de la dermatitis atpica en mayores de 2 aos de edad. (69) En Europa se aprob su uso en mayores de 2 meses. Tacrolimus fue inicialmente usado en la forma sistmica (FK 506) como una droga inmunosupresora anti rechazo de transplantes. El Pimecrolimus fue desarrollado especficamente como un agente tpico antiinflamatorio. Las drogas tienen una estructura similar pero el pimecrolimus es ms lipoflico y cuando se da oralmente parece no tener efectos inmunosupresores significativos. El tacrolimus al igual que los emolientes con ceramidas previene la liberacin de citoquinas inflamatorias. Aumentan el ARN mensajero y las protenas reparadoras hBD2 y LL37. Tambin aumentan la IL-1, en cambio disminuyen la IL- 4. Estos cambios se traducen en un aumento de los pptidos antimicrobianos y en una disminucin de la prdida de agua trans epidrmica (TEWL), lo cual se traduce en una restauracin de la funcin de permeabilidad de la barrera cutnea y una mejora en la defensa antimicrobiana en la dermatitis atpica. (70) La eficacia de estas dos formulaciones empleadas por perodos cortos o en forma prolongada, ha sido demostrada en numerosos estudios controlados y comparndolos con placebo. (71 74)

Ambos inhibidores de la calcineurina han sido aprobados para utilizarlos en nios mayores de dos aos de edad, por la FDA de USA. Diversos trabajos demuestran que los paciente con dermatitis atpica tratados con pimecrolimus mostraron mejora sin efectos adversos serios. Estudios de seguimiento por 4 aos para tacrolimus y 26 semanas para pimecrolimus han demostrado que son seguros utilizndolos por perodos prolongados. (75, 76) Los estudio de seguridad con tratamientos prolongados (279 das promedio), muestran que los efectos adversos son mnimos en 255 nios (2- 15 aos) tratados con tacrolimus 2 veces al da hasta por 12 meses El sntomas adverso ms destacado es el ardor local que dura una semana. (77, 78) Entre las caractersticas comunes de ambos medicamentos destacan que no provocan atrofia cutnea y son muy seguros, con pocos efectos adversos. Son ms seguros que los corticoides y provocan menos infecciones. Ambos comparten el mismo receptor (Protena FKB), tienen una absorcin sistmica mnima y al igual que los esteroides, son degradados en el hgado en forma similar. (79) A diferencia de los corticoides tpicos los inhibidores de la calcineurina no producen atrofia cutnea. Lo cual favorece su indicacin para aplicar por tiempos prolongados en zonas sensibles como prpados, regiones perioral, genital, axilar y pliegues inguinales. El ungento

10

aplicado en la cara durante un ao o en prpados durante 8 semanas es seguro, de acuerdo a nuevos estudios. Los efectos adversos ms frecuentes son ardor y eritema local transitorio. (71 - 73, 80 - 84) El Tacrolimus se encuentra en forma de ungento al 0,03% y 0,1%. Ha demostrado ser una terapia eficaz y segura en el tratamiento de la dermatitis atpica mejorando la calidad de vida de pacientes de cualquier edad. Se observa mejora del prurito al tercer da de aplicacin. (85 - 88) 157 160) Tiene una afinidad por receptor 3 veces mayor que los esteroides. El tratamiento con ungento de Tacrolimus al 0,1% por un ao es de una eficacia ligeramente superior que los esteroides de potencia media a los tratamientos tpicos con acetato de hidrocortisona al 0,1% y el butirato de hidrocortisona al 0,1%. Al 0.03% sera ms efectivo que acetato de hidrocortisona al 1%, y la aplicacin 2 veces al da sera mejor que una vez al da. Es menos potente que esteroides de potencia alta como la crema al 0.1% de valerato de betametasona-17. (89 92) La eficacia de la monoterapia con Tacrolimus por perodos prolongados ha sido demostrada en nios y adultos. (89, 93) Hay pocos estudios en nios menores de dos aos. (94) Por otra parte el Tacrolimus al 0.1 % evita efecto de rebote al suspender tratamiento con corticoides tpicos (clobetasol) en la cara. (95)

El ungento de tacrolimus al 0,03% aplicado dos veces por semana por un ao, reduce en forma significativa los brotes de la dermatitis atpica, al comparar con los tratamientos habituales. Su uso prolongado puede ser una forma de disminuir los costos del manejo de los casos severos. (96, 97) El Pimecrolimus es la molcula anti calcineurina ms reciente. Se encuentra en crema al 1%. Tiene efectos similares a los esteroides de potencia mediana. En pacientes peditricos, la crema de pimecrolimus al 1% tiene eficacia similar que el tacrolimus al 0,03%. (98) El pimecrolimus en crema al 1% es menos eficaz que el tacrolimus. Produce menos ardor que el Tacrolimus. (99) El tratamiento precoz con pimecrolimus sera efectivo en prevenir la aparicin de lesiones en DA, disminuyendo la necesidad de corticoides tpicos. (100, 101) Efectos adversos: Entre los efectos adversos ms frecuentes se describen sensacin de ardor (20-50%), malestar tipo influenza (30%), cefalea (20%) y sensacin de hormigueo (5%). La asociacin con infeccin cutnea oscila entre el 1- y el 5%. Otros efectos menos frecuentes son foliculitis, intolerancia al alcohol, hiperestesia cutnea y formacin de quistes epidrmicos. (82, 90, 92) La sensacin de ardor se inicia de la aplicacin. Aparece al primer da a los 5 minutos de aplicarse y puede persistir por 1 hora. El malestar desaparece despus de estar aplicando el medicamento por una semana. (69, 102) El Pimecrolimus tiene estos efectos pero con menor frecuencia que el Tacrolimus. (79, 103)
10

11

Durante el tratamiento con inhibidores tpicos de la calcineurina no se producen mayor cantidad de infecciones que con otras terapias tpicas. Se han observado casos de infecciones virales generalizadas como el eczema herptico y el molusco contagioso. (104, 105) Estas erupciones ocurren con la misma frecuencia en pacientes que son tratados con otras tratamientos tpicos. (64- 66) Lo mismo ocurre con cualquier tipo de infeccin de la piel atpica. (106 109) Carcinognesis: Existen investigaciones que sugieren que el Tacrolimus acelera carcinognesis en piel de ratas. Un inductor de tumores asociado a tacrolimus tpico aplicado durante 22 semanas origina papilomas benignos y un 8,5% de carcinomas espinocelulares. (110) La administracin oral continua de la Ciclosporina, un inhibidor de la calcineurina, aumenta el riesgo de fotocarcinognesis en pacientes transplantados. Por otra parte se ha observado que Tacrolimus sistmico y el mofetil micofenolato son ms mutagnicos que la ciclosporina A en pacientes transplantados. Por este motivo se recomienda el uso de fotoproteccin en estos pacientes. El uso de los inhibidores tpicos en compresas hmedas o con mtodos oclusivos, o en superficies erosionadas podra facilitar una absorcin sistmica y causar carcinognesis. (102, 111)

Los efectos adversos de la administracin parenteral de Tacrolimus son dosis dependientes. Se ha demostrado en modelos animales que el uso de Tacrolimus tpico o incluso al inyectarlo intra uveal, no tiene los efectos adversos descritos por la va sistmica. (112) Por este motivo en marzo del 2005 la FDA en dos informes del 10 y 30 de Marzo, comunic que el uso de estos medicamentos podra asociarse al desarrollo de neoplasias, por lo que recomend su uso slo en casos refractarios a tratamiento, o en sitios en que los efectos adversos de los corticoides son ms graves (cara, prpados, pliegues). Estos informen indican que estudios experimentales en animales, reportes de un pequeo nmero de casos y el mecanismo de accin de estas drogas, indican que puede existir un potencial riesgo de carcinognesis por el uso tpico de estos productos. (113) Aunque este riesgo es incierto y se debe evaluar la situacin en seres humanos por ms de 10 aos. La FDA recomienda que estas drogas se empleen como segunda alternativa en pacientes en los cuales han fracasado de las terapias de primera lnea. Se debe evitar la exposicin innecesaria a la radiacin UV cuando se utilizan estos medicamentos. Los estudios no demuestran que exista un mayor riesgo de neoplasias en los pacientes tratados con inmunomoduladores tpicos al compararlos con el riesgo de la poblacin general. No se ha observado aparicin de linfomas usando estos preparados tpicos durante 6 aos seguidos. (114) Tampoco se ha descrito fotocarcinognesis. (115, 116) Por otra parte la Ciclosporina (Tacrolimus parenteral) se puede asociar en el tratamiento de los linfomas, ya que activa al ligante Fas el cual inhibe la antiapoptosis de los linfomas T. (117) b) Futuras terapias inmunomoduladoras tpicas.
11

12

1) Crema de miltefosine. Una medicamento inicialmente utilizado para el tratamiento de le leishmaniasis ha sido demostrado experimentalmente que es eficaz en la inflamacin de la dermatitis atpica. Esta nueva molcula lipdica inmunomoduladora disminuye los linfocitos T (CD4+) al aumentar las clulas reguladoras FoxP3 (+). (118) 2) Crema WBI-1001. Es una molcula anti inflamatoria no esteroidal que inhibe a los linfocitos T. Se aplica en concentraciones de 0,5% y 1% dos veces al da. Un estudio en doble ciego en fase II con la crema WBI-1001. (Welichem Biotech Inc.) muestra ser eficaz en dermatitis atpica. (119) 3) Oligonucletidos del Factor nuclear Kappa-Beta decoy. Tienen accin anti inflamatoria y representan una futura nueva teraputica tpica para el manejo de la dermatitis atpica y otros procesos inflamatorios. Es difcil de aplicar en cremas por su baja hidrofilicidad y alto peso molecular. En cambio experimentalmente en ratas, penetra bien con iontoforesis. (120)

4) Inmunoglobulina tpica Experimentalmente en humanos se ha utilizado una solucin estril acuosa de IgG al 17 % en sucrosa al 12% y tratada con pepsina pH4 (Central laboratory of the Swiss Red Cross). Se aplica diariamente y cubre con apsitos por nueve das. Su eficacia se compara con esteroides tpicos clase III. Es probable que la IgG acte como un agente antibacteriano. (121) 5) CPG-ODN tpica. El CPG-ODN, es un oligodesoxinucleotido sinttico que contiene dinuclotidos de Citosina-fosfato de guanosina (CpG) desmetilados. Ha sido utilizado con xito para inducir la respuesta inmune contra microorganismos en animales. En estos modelos de ratas atpicas se ha demostrado que convierte la respuesta inmune Th2 a Th1. Un reciente estudio empleando en forma tpica en las ratas un derivado el CpG fosfodiester-ODN que tiene una vida media corta aplicada, indica que esta crema reduce la IL-10 y las inmunoglobulinas Th2 IgE e IgG1. Por el contrario aumenta la IgG2 lo cual sugiere un aumento de la respuesta Th1. Dado que sus efectos adversos son mnimos se ha sugerido como una importante terapia futura para dermatitis atpica. (122) 6) Ungentos de inhibidores del xido ntrico. (123, 124) Este radical libre se encuentra elevado en procesos inflamatorios y se ha identificado en queratinocitos y clulas de Langerhans. La clula de Langerhans es capaz de producir xido ntrico, el cual parece tener un papel en la patogenia de la dermatitis atpica. Este radical libre adems de tener efectos vasodilatadores es un potente antimicrobiano y agente citotxico. En macrfagos cumple un papel de anticrobiano intracelular como ocurre con la leishmaniasis. Inmunolgicamente es capaz de neutralizar la IL-10, regular la proliferacin de los linfocitos T y B, ejercer proteccin antitumoral y producir inflamacin exacerbando la dermatitis atpica.

12

13

El uso tpico de NLA (No-nitro-L-arginina) en ungento con vaselina al 1%, dos veces al da durante 1 mes disminuye el prurito en el 80% de los casos y mejora las lesiones eritematosas en un 66% de los casos. (125) c) Terapias tpicas miscelneas. 1.- Antimicticos. El miconazol tpico asociado a shampoo de ketoconazol disminuye la colonizacin por P. ovale y mejora el eczema del cuello en forma similar al tratamiento con corticoides tpicos. (126) El ketoconazol administrado por va oral atena las lesiones eczematosas. Los pacientes presentan anticuerpos especficos IgE - P.ovale e IgE-cndida albicans Es interesante ver que no hay correlacin entre la mejora clnica y los anticuerpos anti P. Ovale en cambio si lo existe con los anticuerpos anti cndida. (127)

Por otra parte, un ensayo clnico randomizado a doble ciego controlado para valorar la utilidad de los antimicticos tpicos como terapia adyuvante de la dermatitis atpica flexural, ha demostrado que la adicin de un antimictico al tratamiento tpico de la dermatitis atpica no mejora la respuesta al tratamiento. (128) 2.- Cromoln Crema y solucin. (Cromoglicato disdico) Los antagonistas del calcio son estabilizadores de los mastocitos. Se utilizan para tratar el prurito. Entre ellos destacan: Ketotifeno, Nifedipino, Cromoglicatos, los bloqueadores beta y agonistas adrenrgicos y los inhibidores de los mediadores proinflamatorios de los mastocitos. (129) El Cromoglicato acta inhibiendo a las clulas con receptores de baja afinidad para IgE. (130) Se ha empleado en forma oral y tpica. Cuando se emplea en cremas ha demostrado poca eficacia debido a su mala penetracin, en cambio la solucin tpica es efectiva y mejora lesiones despus de 4 semanas de uso asociado a antihistamnicos. (131) Nuevos estudios utilizando la solucin de cromoln sodico, que habitualmente se emplea como inhalador para rinitis y asma, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la dermitis atpica. La solucin se mezcla con un vehculo emoliente hidroflico y queda a una concentracin final de 0,21%. Esta crema de cromoln tpico en tiene un efecto antiinflamatorio significativo en nios con dermatitis atpica moderada a severa. (132) Cremas para el prurito asociado a dermatitis atpica. a) Crema de Naltrexona al 1%.(133) La naltrexona es un antagonista de los receptores opiceos. Un ensayo clnico randomizado y controlado frente a placebo utilizando naltrexona 1%, 2 veces al da durante 2 semanas en 40 pacientes con dermitis atpica moderada y severa, revela que una mejora del prurito del 70% frente al 29.4% del placebo. Estos resultados sugieren que la naltrexona tpica puede ser un

13

14

frmaco til para tratar el prurito aunque son necesarios ensayos clnicos multicntricos y controlados con mayor nmero de pacientes. b) Doxepin crema al 5% y solucin lquida. (134, 135) Doxepin es una droga antidepresiva tricclica, con marcada actividad antihistaminica H1 y H2 El doxepin en crema al 5%, es utilizado para el tratamiento del prurito en dermatosis eczematosas. c) Cremas de inhibidores de la fosfodiesterasa. Los leucocitos atpicos presentan una hiperactividad de la fosfodiesterasa 4 que origina inflamacin. La aminofilina endovenosa alivia el prurito no as la administrada por va oral, lo cual parece corresponder a taquifilaxia. Recientemente se han empleado dos inhibidores de la enzima en forma tpica, el Ro 20-1724 en crema al 2,5% y 5% y el CP80,633 en crema al 0,5%. Esta ltima es mucho ms potente y su efecto es evidente al tercer da de uso y persiste por 28 das. (5, 136)

3.- Crema de Vitamina B12 La vitamina B12 es un antioxidante que inhibe la enzima ntrico sintetasa y por ende produccin de xido (NO). Otros qumicos como la N omega-nitro-L-arginina que tambin inhiben al NO disminuyen el prurito y el eritema en dermatitis atpica. Las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de esta vitamina han sugerido su uso en cuadros inflamatorios sistmicos. Para la psoriasis, tambin se ha usado la crema Regividerm (Regividerm.R Regeneration Pharma AG, Wuppertal, Alemania), que contiene aceite de aguacate ms 0,7 mg/gramo de vitamina B12 y se aplica dos veces al da por 12 semanas con buenos resultados. (137) Estudios multicntricos en fase III, en dermatitis atpica, demuestran que el tratamiento con una crema con 0,07% de vitamina B12). Es aplicada dos veces al da por 2 a 4 semanas y mejora significativamente las lesiones al compararla con placebo. Se considera como una buena opcin como monoterapia tpica o asociada a otros compuestos, para tratar especialmente a nios atpicos ya que tiene una excelente tolerancia. (138, 139) 4.- Vitamina D tpica. Nuevas evidencias ponen de actualidad el tratamiento con vitamina D tanto oral como tpica y as como se conoce su eficacia en la prevencin del cncer y la inmunomodulacin, se abre interesantes posibilidades de beneficiar a los pacientes atpicos. Indicadores de los potenciales benficos de la vitamina D son las observaciones que muestran que en los casos severos de dermatitis atpica, disminuyen los niveles de vitamina D. La suplementacin con vitamina D en nios atpicos mejora significativamente en el 80% de los casos. Por otra parte, en invierno se agrava la DA lo cual puede atribuirse a una disminucin de los niveles de la vitamina D. Tambin se ha observado que la fototerapia con UVB de banda angosta mejora la dermatitis atpica. En estos pacientes se ha demostrado un incremento significativo de los niveles de vitamina D. (140 142)
14

15

Dos posibles mecanismos de accin se han propuesto para explicar los efectos benficos de la esta vitamina en atopia: Se ha sugerido la hiptesis de que la forma activa de la vitamina D tiene la capacidad de regular la expresin de la catelicidina, tanto en monocitos como en queratinocitos. La catelicidina es un pptido catinico antimicrobiano que tiene un papel crucial en la patogenia de diversos procesos cutneos como la cicatrizacin de heridas, psoriasis, roscea y tambin dermatitis atpica. (143)

Un segundo mecanismo se basa en que la administracin tpica de vitamina D y/o antagonistas de la vitamina A, a pacientes con dermatitis atpica actan en una fase clave de la inflamacin alrgica. La linfopoyetina estromal tmica derivada de la clula epitelial o TSLP (Epithelial cell-derived thymic stromal lymphopoietin). Esta timopoyetina juega un papel clave tanto en el asma como en la dermatitis atpica ya que es la que induce la inflamacin mediada por las clulas dendrticas Th2. (144) La vitamina D disminuye la activacin de TSLP al activar los receptores de retinoides (los heterodmeros RXR/VDR y RXR/RAR ) que son inhibidores de esta timopoyetina. (145) Inicialmente el uso de derivados tpicos de la vitamina D mostr resultados controversiales. El calcipotriol en crema o solucin (Daivonex R) ha sido empleado con buenos resultados en el tratamiento de la psoriasis. Se ha usado solo o combinado con esteroides en psoriasis de piel y cuero cabelludo con buenos resultados. Tambin se usa en combinacin con fototerapia. Es bien tolerado, es inodoro y no mancha. Puede provocar irritacin de la piel en zonas de pliegues y genitales. No hay estudios sobre la seguridad del preparado tpico en psoriasis que afecta ms del 20% de la superficie corporal ya que potencialmente podra aumentar la calcemia a niveles inseguros. (143) Por el contrario se ha observado que la aplicacin tpica del calcipotriol que beneficia la psoriasis, agrava la dermatitis atpica. Inicialmente se sospech que la vitamina D tpica activara la linfopoyetina TSLP estimulando la inflamacin Th2 a diferencia de lo que hace la administracin oral. (146) Estudios posteriores demuestran que ms bien se trata de un efecto irritativo de algunos de los componentes de la crema o la solucin. (147) Esto ha sido confirmado empleando otros derivados tpicos de la vitamina que han demostrado ser impresionantemente eficaces para tratar el eczema de manos y pies ya que la mejora se observa a los 3 das de tratamiento tpico, sin efectos adversos. (148) La crema contiene colecalciferol, alfacalcidol, calcifedol y ergocalciferol, agua, lquido orgnico soluble en agua, agente surfactante activo, Vitamina D3 50 Unidades Internacionales por gramo. (50 UI/gr) (149)

15

16

16