A N A L E S R A N M DOI: 10.32440/ar.2022.139.02.

doc01
REVISTA FUNDADA EN 1879 Enviado: 15.09.22 | Revisado: 19.09.22 | Aceptado: 24.09.22
*Fecha de lectura en la RANM

DOCENCIA
An RANM. 2022;139(02): 150

S E N E S C E N C I A D E L I N F O C I TO S T: L A N U E VA D I A N A
T E R A P É U T I C A CO N T R A E L E N V E J E C I M I E N TO
T CELL SENESCENCE: A NOVEL THERAPEUTIC TARGET FOR AGING
Sandra Delgado Pulido; José Ignacio Escrig-Larena; María Mittelbrunn
Departamento de Biología Molecular, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), Consejo Superior de
Investigaciones Científicas (CSIC)- Universidad Autónoma de Madrid (UAM), Madrid, España

Palabras clave: Resumen

Envejecimiento; El envejecimiento provoca una pérdida progresiva de la función del sistema inmune
Linfocitos T; que nos vuelve más vulnerables al cáncer y a las infecciones, disminuye nuestra
Senescencia; respuesta a las vacunas, y aumenta el riesgo de padecer enfermedades autoin-
Inmunoterapia; munes. Evidencias recientes indican que las alteraciones en los linfocitos T que se
Mitocondria. acumulan con la edad provocan una inflamación crónica que precipita patologías
propias del envejecimiento. En nuestro laboratorio hemos generado unos ratones
Keywords: que a edad temprana presentan un sistema inmune envejecido. Estos ratones tienen
Aging; la esperanza de vida reducida a la mitad, presentan senescencia prematura en
T cells; diferentes órganos y patología cardiovascular, metabólica y sarcopenia. Así, hemos
Senescence; demostrado que el envejecimiento de las células T acelera la multimorbilidad
Immunotherapy; asociada a la edad. Entender cómo el sistema inmune contribuye a esta multimor-
Mitochondria. bilidad asociada a la edad es un desafío urgente y prioritario que nos permitirá
desarrollar estrategias terapéuticas para tener un envejecimiento saludable. En este
sentido, la inmunoterapia podría representar una nueva estrategia no solo para
combatir el cáncer sino para retrasar las enfermedades relacionadas con el envejec-
imiento.

Abstract
Aging of the immune system is characterized by a progressive loss of function, which
limits vaccine effectiveness and is responsible for the increase in the susceptibility
to infections, cancer and autoimmune diseases observed in elderly population.
Recent evidences suggest that intrinsic alterations accumulated in T lymphocytes
with age actively contribute to the state of chronic inflammation which underlies
age-associated pathologies. We have accelerated the aging process in mice by
inducing a mitochondrial dysfunction exclusively in T cells. These mice showed
signs of systemic premature senescence and multimorbidity, evidencing that
alterations in T cell functionality are sufficient to accelerate a whole-organism
aging phenotype. Thus, T cell aging plays a crucial role in systemic deteriora-
tion and may be involved in neurodegenerative, cardiovascular and metabolic
diseases whose incidence drastically increases with age. Understanding how
the immune system contributes to age-associated multimorbidity is an urgent
challenge, which could lead to the development of new therapeutic strategies
destined to achieve a healthier aging. In this regard, immunotherapy is emerging
as a new and promising technique aimed to delay age-associated diseases.

INTRODUCCIÓN el ADN, disfunción mitocondrial y una pérdida

de su capacidad de división, que lleva a un estado
de arresto del ciclo celular. Además, adquieren un
Con la edad las células acumulan daños en el ADN fenotipo denominado SASP (Senescence-associated
y en sus orgánulos que comprometen su función y Secretory Phenotype) caracterizado por la secreción
las llevan a un estado de senescencia. Las células de un amplio repertorio de citoquinas proinflama-
senescentes se van acumulando progresiva- torias (e.g. IL6, CXCL1, IL8, IL1β), que compro-
mente en los tejidos y contribuyen activamente al meten la funcionalidad del tejido en el que se
deterioro tisular y al envejecimiento (1). Las células encuentran. Este fenotipo SASP fomenta una
senescentes se caracterizan por presentar daño en inflamación crónica de bajo grado que está asociada

Autor para la correspondencia

María Mittelbrunn
C/ Nicolás Cabrera, 1 · 28049 Madrid, España SENESCENCIA DE LINFOCITOS T
Tlf.: +34 911 96 45 28 | E-Mail: [email protected] Delgado Pulido S, et al.
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a la aparición de diferentes enfermedades propias la edad, teniendo una actividad máxima desde que
del envejecimiento en un proceso conocido como nacemos hasta la adolescencia. A partir de esa edad
“inflammaging” (2). comienza a decaer, de manera que a los 20 años
apenas hay actividad tímica y a los cuarenta años
Los linfocitos T, como cualquier otra célula del prácticamente todo el timo ha sido reemplazado
organismo, también se ven afectados con la edad, por tejido adiposo (Figura 1). Como consecuencia
recapitulando ciertas características propias de de esta atrofia tímica, dejan de generarse nuevos
células senescentes. Se estima que existen cientos linfocitos T. Por ello, el mantenimiento de los
de millones linfocitos T circulando por nuestro niveles adecuados de estas células depende,
cuerpo, inspeccionando cada uno de nuestros exclusivamente, de células preexistentes que
órganos como centinelas silenciosos (4). Cuando sufren una gran presión replicativa, pues con cada
reconocen un antígeno extraño mediante su TCR, división celular se acumulan daños citogenéticos
los linfocitos T se activan, se dividen rápidamente que comprometen su funcionalidad, pudiendo
y se diferencian en distintas subpoblaciones de perder la capacidad de distinguir lo propio de
linfocitos T CD4 + efectores (Th 1, Th 2, Th 17 o Treg) lo ajeno. Gracias a la técnica de secuenciación
o citotóxicos (CD8 +) para coordinar una respuesta del ARN mensajero de células individuales hemos
inmune y eliminar aquellas células que suponen aprendido que durante el envejecimiento desapa-
una amenaza para la homeostasis del organismo, recen las células T naïve y se van acumulando
como es el caso de células infectadas, tumorales células T memoria, muchas de ellas con caracte-
o senescentes. Sin embargo, el envejecimiento y rísticas de células senescentes o exhaustas (Figura
la senescencia de estas células del sistema inmune 1). Al contrario que las células T senescentes que
afecta negativamente a su función. se caracterizan por el fenotipo SASP, las células
T exhaustas dejan de producir citoquinas y son
Los linfocitos T se generan y maduran en el timo, incapaces de responder a estímulos inflamatorios
un órgano linfoide localizado entre el corazón y (3). Todos estos cambios en el repertorio de células
el esternón. Allí, mediante procesos de selección T aumentan la vulnerabilidad a las infecciones,
positiva y negativa, son entrenados para distinguir así como la predisposición a padecer cáncer y
los antígenos propios de los ajenos, asegurando así enfermedades autoinmunes, reducen la respuesta a
un correcto funcionamiento del sistema inmune. la vacunación y favorecen la aparición del inflam-
El timo es el primer órgano que se deteriora con maging (Figura 1) (6).

Figura 1. Cambios y consecuencias del envejecimiento del sistema inmune. La involución tímica que comienza a partir de la
pubertad es la primera marca del envejecimiento. Como consecuencia de la disminución en la función del timo, se reduce la
generación de linfocitos T naïve, a la vez que se acumulan linfocitos T de memoria, algunos con características de células T
senescentes y exhaustas. Este deterioro del sistema inmune que tiene lugar con la edad lleva a una reducción de la eficacia de
la vacunación y al incremento de la predisposición a infecciones, cáncer y enfermedades autoinmunes. Además, la desregula-
ción funcional de los linfocitos T es uno de los principales responsables de la inflamación crónica que subyace a la mayoría de
patologías asociadas con el envejecimiento conocida como inflammaging.

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D E S I N C R O N I Z A N D O L A E DA D D E L S I S T E M A I N M U N E estrés oxidativo. Por ello, con la edad, el ADNmt va

acumulando daño, siendo la disfunción mitocon-
D E L A D E L R E S TO D E T E J I D O S drial una de las primeras marcas del envejeci-
miento celular (1).
La hipótesis de nuestro laboratorio es que el
declive de la función del sistema inmune con la Para investigar las consecuencias del deterioro del
edad no solo nos hace mucho más vulnerables a las sistema inmune con la edad, hemos adelantado la
infecciones y al cáncer, sino que, además, aumenta disfunción mitocondrial que ocurre normalmente
el riesgo de padecer patologías propias del enveje- en todos los tejidos durante el envejecimiento,
cimiento como enfermedades cardiovasculares, exclusivamente en los linfocitos T. Para ello, hemos
neurodegenerativas y metabólicas. Para demostrar generado un modelo de ratón con una depleción
nuestra hipótesis, hemos generado un modelo de del gen que codifica para el factor de transcrip-
ratón cuyos linfocitos T, CD4 + y CD8 + , envejecen ción mitocondrial A (Tfam) exclusivamente en
de forma prematura debido a una disfunción los linfocitos T. TFAM es una de las proteínas
mitocondrial. más importantes para la estabilidad, replicación y
transcripción del ADNmt por lo que su depleción
Las mitocondrias son los orgánulos responsables reduce el contenido de ADNmt, y de las 13 subuni-
de generar energía en forma de ATP mediante el dades de la cadena de transporte de electrones allí
proceso bioquímico de fosforilación oxidativa codificadas generando un mal funcionamiento de
que recae en la correcta función de 4 complejos la mitocondria (Figura 2). La depleción de TFAM
multiproteicos (complejos I al IV) que conforman en el modelo fue inducida empleando el sistema
la cadena de transporte de electrones y generan de recombinación Cre-loxP, a partir del cruce de
un gradiente electroquímico empleado por la ATP ratones Tfam fl/fl generados en el laboratorio del Prof.
sintasa (complejo V) para la síntesis de ATP. Las N. G. Larsson, con ratones que poseen la recombi-
proteínas que forman parte de estos complejos nasa Cre bajo el promotor de CD4 (CD4Cre).
están codificadas tanto en el ADN nuclear como en Mediante esta estrategia, se consigue la deleción
el ADN mitocondrial (ADNmt) (7). del gen en las primeras etapas de desarrollo de
las células T, de manera que la expresión de Tfam
A diferencia del ADN nuclear, que cuenta con está impedida tanto en linfocitos T CD4 + como
múltiples mecanismos de reparación y correc- CD8 +. Los ratones Tfam fl/fl CD4Cre se desarrollan
ción de errores durante su replicación, el ADNmt con normalidad y tienen un número similar de
apenas dispone de sistemas de protección debido linfocitos CD4 + y CD8 + en el bazo y en los ganglios
a su origen procariota y está altamente expuesto a linfáticos en comparación con los ratones control,

Figura 2. TFAM controla los niveles de ADN mitocondrial. TFAM es una proteína codificada por el ADN nuclear pero que está
implicada en la estabilidad, transcripción y replicación del ADN mitocondrial. Cuando se elimina TFAM se reduce la cantidad
de ADNmt, lo que impide la expresión de las proteínas de la cadena de transporte de electrones codificadas en él, afectando
negativamente al proceso de fosforilación oxidativa y producción de ATP mitocondrial. La importancia de estas proteínas
para el proceso de fosforilación oxidativa provoca en las células con una deleción de Tfam, inducida empleando el sistema de
recombinación Cre-LoxP, una severa disfunción mitocondrial.

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lo que indica que Tfam no se requiere durante deterioro cognitivo (9). En concordancia con estos
el desarrollo de las células T. Así los linfocitos T resultados, un laboratorio independiente demostró
con una depleción de Tfam presentan una severa que el trasplante de un sistema inmune envejecido
disfunción mitocondrial (8). de forma prematura mediante daño genotóxico
en el ADN nuclear también es capaz de inducir
Esta alteración de la función mitocondrial en los senescencia en el resto de los tejidos (10). Estos datos
linfocitos T es suficiente para recapitular varias de sugieren que el envejecimiento del sistema inmune
las señales de envejecimiento del sistema inmune: tiene consecuencias a nivel sistémico, apoyando la
disminución de la proporción de linfocitos T naïve y hipótesis de nuestro laboratorio de que el sistema
aumento de linfocitos T de memoria que presentan inmune envejecido favorece la acumulación de
fenotipos pro-inflamatorios y senescentes, así células senescentes en otros tejidos, acelerando el
como mayor vulnerabilidad frente a cáncer o envejecimiento del resto del organismo.
infecciones. De hecho, al infectar ratones con el
virus Ectromelia, virus de la viruela de ratón, el Los mecanismos moleculares por los cuales las
100% de los ratones jóvenes sobrevivieron mientras células T pueden contribuir al envejecimiento han
que el 100% de los ratones viejos y de los ratones sido y son objeto de estudio por nuestro laboratorio
jóvenes Tfam fl/fl CD4Cre sucumbieron a la infección. y por otros laboratorios. Se han postulado distintos
Estos resultados demuestran que la disfunción mecanismos que explican este proceso. Por un lado,
mitocondrial inducida en los linfocitos T produce los linfocitos T envejecidos adquieren un fenotipo
un envejecimiento prematuro del sistema inmune proinflamatorio senescente de tipo Th 1 , que se
tanto a nivel molecular como funcional. caracteriza por la secreción de citoquinas como
TNF e IFNγ (8). Estas citoquinas son capaces de
inducir senescencia cuando se cultivan in vitro
(11), sugiriendo que los linfocitos Th 1 pueden
inducir senescencia en distintos tejidos de
LO S L I N F O C I TO S T E N V E J E C I D O S AC E L E R A N L A forma paracrina (Figura 3). Alternativamente,
S E N E S C E N C I A D E LO S T E J I D O S Y L A M U LT I M O R B I - los linfocitos T envejecidos pueden perder su
L I DA D A S O C I A DA A L A E DA D capacidad protectora para detectar y eliminar
células senescentes (5), favoreciendo la acumula-
ción de células senescentes de forma indirecta.
Además de la alteración en la función del sistema Otra posibilidad es que los linfocitos T deterio-
inmune, los ratones Tfam fl/fl CD4Cre presentaron rados pierdan el control sobre la microbiota, favore-
una reducción a la mitad de su esperanza de vida, ciendo la aparición de una disbiosis intestinal que
acompañada de la aparición acelerada de marcas de puede desencadenar permeabilidad intestinal.
senescencia en otros tejidos como riñón, hígado y Esto favorecería la translocación de bacterias
tejido adiposo, y una multimorbilidad prematura, a la sangre generando una inflamación crónica
es decir, a edad temprana estos ratones presentaban subclínica que deteriora el funcionamiento de
ya enfermedades propias del envejecimiento, tales los tejidos y favorece la acumulación de células
como alteraciones cardiovasculares, sarcopenia y senescentes (12).

Figura 3. Los linfocitos T senescentes aceleran el envejecimiento a nivel sistémico. Con la edad los linfocitos T acumulan da-
ños, como en el ADN y en las mitocondrias, que comprometen su funcionalidad. Por ello, adquieren un fenotipo senescente
proinflamatorio de tipo Th1 caracterizado por la liberación de citoquinas como IL-6, IL1β, TNF e IFNγ que forman parte
del fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP). Estas citoquinas proinflamatorias contribuyen al proceso de inflamación
crónica propio del envejecimiento conocido como inflammaging. Este es uno de los responsables del deterioro a nivel sistémico
que tiene lugar con la edad que da lugar a la aparición de patologías propias del envejecimiento tales como alteraciones car-
diovasculares y metabólicas, así como deterioro cognitivo y sarcopenia.

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En resumen, estos resultados sitúan la función cadas genéticamente que expresan un receptor
del sistema inmune, y en concreto a los de antígeno quimérico (células CART), que les
linfocitos T, en el centro de nuestra salud. No permite reconocer y eliminar específicamente las
solo son esenciales para prevenir enfermedades células senescentes que se acumulan en distintos
infecciosas, autoinmunes o el cáncer, sino que tejidos. Estas células están dirigidas contra un
además tienen un papel clave en el control de la marcador de superficie que se expresa principal-
calidad y la velocidad a la que envejecemos. Todo mente en células senescentes, el receptor activador
ello invita a plantear la posibilidad de rejuvenecer del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPAR).
el sistema inmune, o prevenir su deterioro, y con La transferencia de las células CART específicas
ello aminorar o retrasar alguna de las manifesta- eliminó eficazmente las células senescentes en
ciones del envejecimiento. ratones con fibrosis hepática y aumentó la supervi-
vencia en ratones con adenocarcinoma de pulmón
(17). En la misma línea, se ha conseguido reducir
la fibrosis cardiaca mediante la transferencia de
células CART contra la proteína de activación de
I N M U N O T E R A P I A: L A N U E VA H E R R A M I E N TA T E R A - fibroblastos (FAP) (18).
P É U T I C A PA R A L A S E N F E R M E DA D E S R E L AC I O N A -
DA S CO N L A E DA D A pesar de su alta eficacia para la eliminación
de células senescentes demostrada en modelos
experimentales, la producción de células CART es
En los últimos años, la inmunología ha revolucio- costosa y su durabilidad es baja una vez inyectadas
nado el campo de la oncología gracias a la inmuno- en el paciente, por lo que han surgido estrategias
terapia y al uso de los inhibidores de la regula- todavía más sofisticadas destinadas a modificar los
ción negativa del sistema inmune (anti-PD-1) y linfocitos T directamente in vivo. Para ello, se han
las células T con receptor de antígeno quimérico diseñado nanopartículas lipídicas para transportar
(CAR-T). el ARN mensajero codificante del receptor de
antígeno quimérico (CAR) dirigido a la FAP.
Los Drs. James Allison y Tasuku Honjo han Estas nanopartículas dirigidas específicamente
sido reconocidos por la comunidad científica a los linfocitos T fueron inyectadas en ratones,
con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina dando como resultado una expresión transitoria
de 2018 por su descubrimiento de terapias del de CAR-anti-FAP en las células T, dotándolas de la
cáncer para inhibir la regulación negativa del capacidad de eliminar los fibroblastos activados y
sistema inmune. Gracias a sus investigaciones, aliviar la fibrosis cardíaca en un modelo de ratón
hemos aprendido cómo eliminar los frenos de de fallo cardíaco (19).
un sistema inmune agotado mediante el uso
de reguladores de puntos de control inmuni-
tarios para reactivar las células T exhaustas y
generar una respuesta inmune más efectiva CONCLUSIÓN
contra el cáncer. Esta estrategia ha supuesto
un gran avance en el tratamiento del cáncer y
también podría tener cabida en el campo de la Debido al incremento de la esperanza de vida y la
gerociencia y la longevidad. De hecho, eviden- caída de la natalidad, nuestra sociedad está cada
cias en modelos murinos experimentales de vez más envejecida. Se calcula que en 2050 más
Alzheimer, sugieren que el uso de anticuerpos del 40% de la población tendrá más de 60 años. A
anti-PD-1 puede retrasar esta patología al activar partir de esa edad, el riesgo de multimorbilidad se
el sistema inmune (13,14). Sin embargo, el incrementa exponencialmente. Por ello, entender
bloqueo de PD-1 aumenta el riesgo de accidente por qué la edad nos vuelve más vulnerables a
cardiovascular al promover la ateroesclerosis, ya todas estas patologías es clave para el desarrollo
que la vía de señalización de PD-1 está implicada de terapias que puedan retrasar la aparición de
en el bloqueo de rutas proinflamatorias y proate- enfermedades propias del envejecimiento. En este
rogénicas en células T (15). Todo ello nos lleva sentido, el papel central del sistema inmune, y en
a pensar que otra posible estrategia frente al concreto de los linfocitos T, en el desarrollo de
envejecimiento, y a determinadas enfermedades la multimorbilidad asociada a la edad, hace que
asociadas a él, podría ser emplear una aproxi- conocer los mecanismos moleculares detrás de
mación opuesta a la utilizada en el tratamiento dicho proceso sea desafío urgente y prioritario
del cáncer, es decir, en vez de reactivar a las que nos permitirá desarrollar estrategias terapéu-
células T exhaustas, trataría de agotar a las células ticas para tener un envejecimiento más saludable.
T senescentes.
El potencial terapéutico de la inmunoterapia va
Otra aproximación terapéutica propone diseñar más allá del tratamiento del cáncer. Su relevancia
estrategias que eliminen a las células T patogénicas, para el tratamiento de patologías relacio-
inflamatorias o senescentes. Se ha observado que nadas con la edad, como la fibrosis o la pérdida
la vacunación con el antígeno CD153 en ratón, cognitiva, está empezando a despertar interés en
reduce la acumulación de células T senescentes en la comunidad científica. Es posible que, durante
el tejido adiposo y mejora los parámetros metabó- la próxima década, la inmunoterapia comience a
licos (16). Alternativamente, desde el laboratorio utilizarse para tratar los trastornos relacionados con
del Dr. Lowe han diseñado unas células T modifi- el envejecimiento.

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12. Carrasco E, Gómez de las Heras MM, Gabandé-

AGRADECIMIENTOS Rodríguez E, Desdín-Micó G, Aranda JF, Mit-
telbrunn M. The role of T cells in age-related
Este trabajo ha sido financiado por el Fondo de diseases. Nat Rev Immunol. 2021;1-15.
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III (PI19/855), el Fondo para el Desarrollo Regional PD-1 immune checkpoint blockade reduces
Europeo (ERDF) y la Comisión Europea por pathology and improves memory in mou-
H2020-EU.1.1, el proyecto del Consejo de Investiga- se models of Alzheimer’s disease. Nat Med.
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y el proyecto sinérgico de la Comunidad de Madrid 14. Rosenzweig N, Dvir-Szternfeld R, Tsitsou-
Y2020/Bio-6350 NutriSION-CM. El trabajo de Kampeli A, et al. PD-1/PD-L1 checkpoint bloc-
M.M. está financiado por el Consejo Superior de kade harnesses monocyte-derived macrophages
Investigaciones Científicas (CSIC). El trabajo de to combat cognitive impairment in a tauopathy
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proyecto sinérgico de la Comunidad de Madrid 15. Drobni ZD, Alvi RM, Taron J, et al. Association
Y2020/Bio-6350 NutriSION-CM. El trabajo de Between Immune Checkpoint Inhibitors With
J.I.E.L. está financiado por la beca de Formación Cardiovascular Events and Atherosclerotic Pla-
de Profesorado Universitario FPU20/0466 del que. Circulation. 2020;142(24):2299-2311.
Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades 16. Yoshida S, Nakagami H, Hayashi H, et al. The
(España). Las figuras de este artículo han sido CD153 vaccine is a senotherapeutic option for
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