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Sistema activador reticular ascendente del cerebro

Artículo en Neurociencia Traslacional y Clínicas ∙ Diciembre 2016

DOI: 10.18679/CN11­6030_R.2016.034

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1 autor:

Vladimir Kovalzon
Instituto Severtsov de Ecología y Evolución

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Neurociencia traslacional y clínicas

Edición impresa ISSN: 2096­0441 Edición electrónica ISSN: 2096­0670

Edición impresa CN: 10­1319/R Edición electrónica CN: 11­6030/R

DOI 10.18679/CN11­6030/R.2016.034 vol. 2, núm. 4, diciembre de 2016, págs. 275–285

Sistema activador reticular ascendente del cerebro.

Vladímir Kovalzon ()

Instituto Severtsov de Ecología y Evolución, Academia Rusa de Ciencias, Moscú 119071, Rusia

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Recibido: 27 de octubre de 2016 Hubo dos etapas en la historia de los estudios sobre el sistema activador reticular ascendente del cerebro
Revisado: 21 de noviembre de 2016 (ARAS). La primera etapa comenzó con el descubrimiento de ARAS por parte de Magoun.
Aceptado: 10 de diciembre de 2016 y Moruzzi y las siguientes investigaciones utilizando los métodos de estimulación y
lesión en ese momento principalmente en gatos agudos. Estos estudios llevaron a la hipótesis de una “difusa”
© Los autores 2016. Este artículo
y ARAS “inespecíficos” del tronco del encéfalo. La segunda etapa estuvo asociada con el uso
se publica con acceso abierto en métodos neurofisiológicos e histoquímicos más precisos principalmente en pacientes crónicos.
www.TNCjournal.com operaban gatos y ratas que se movían libremente. Para 2010, la idea de la ARAS como organización organizada
jerarquía de los “centros de vigilia” cerebrales distribuidos a lo largo de todo el eje cerebral y

Artículo de revisión
PALABRAS CLAVE
Se formuló la liberación de todos los neuromediadores conocidos de bajo peso molecular junto con los

sistema activador reticular ascendente; neuropéptidos más importantes. Hasta la fecha, la hipótesis mencionada

cerebro ha sido revisado nuevamente. El sistema activador glutamatérgico ha sido descubierto y descrito en detalle.
Presumiblemente, este sistema es responsable de la aparición de
reacción de excitación del electroencefalograma (EEG) y mantenimiento de la neocorteza en estado de
despolarización tónica durante la vigilia y el movimiento ocular rápido (REM)
dormir. Su destrucción produce un profundo estado comatoso. Al mismo tiempo, la actividad
de todos los demás “centros de vigilia” es probablemente el resultado de la activación cortical.

Cita Kovalzon VM. Sistema activador reticular ascendente del cerebro. Traducción Neurociencias. Clínico. 2016, 2(4): 275–285.

1 Formación reticular del tronco del encéfalo Estos estudios fueron un hito importante en la comprensión de los
mecanismos de la vigilia, aunque fueron interpretados erróneamente:
La diferencia entre los ritmos electroencefalográficos en humanos inicialmente se sugirió que el cerebro se duerme debido a una
despiertos y dormidos fue descrita inicialmente por Berger[1]. Se disminución en el flujo de los impulsos sensoriales[2].
convirtió en un punto de quiebre en el desarrollo de la ciencia del
sueño o la somnología. La aparición del método EEG inició una La razón por la que los gatos de Bremer caían en un "sueño
serie de descubrimientos en los estudios del sueño. En 1937, profundo" no se reveló hasta 1949, cuando Moruzzi y Magoun
Frederic Bremer realizó en Bruselas sus famosos experimentos realizaron sus experimentos. Inicialmente, confirmaron que la
con el cerebro aislado. Seccionó el cerebro felino al nivel del tronco transición del sueño a la vigilia se presenta como una
encefálico superior e inferior y encontró lo siguiente: con el nivel de desincronización EEG, es decir, la alternancia de los patrones de
sección inferior (cuando las conexiones entre la mayor parte del actividad eléctrica cerebral desde los ritmos de alta amplitud y baja
tronco encefálico y frecuencia característicos del sueño profundo hasta los ritmos de
baja amplitud y alta frecuencia. de vigilia. A continuación,
los hemisferios no se ven afectados), persiste la alternancia de los descubrieron que la desincronización es inducida por una estructura
patrones EEG de vigilia y sueño; con la sección transversal del específica ubicada dentro del tronco del encéfalo, la llamada
nivel superior, el cerebro asume el estado de “sueño profundo” formación reticular (cancelada)[3]. La siguiente
(coma, en términos modernos).

 Autor correspondiente: Vladimir M. Kovalzon, correo electrónico: [email protected]

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276 Vladimir M. Kovalzon: Sistema activador reticular ascendente del cerebro

Lista de abreviaciones

ACh acetilcolina Área preóptica mediana de MnPO

Sistema activador reticular ascendente ARAS del prosencéfalo MPB núcleo parabraquial medial tabique medial
basal del EM noradrenalina
novio cerebro N/A
BFmc Núcleo magnocelular del prosencéfalo CAROLINA DEL NORTE neocórtex
basal. orx orexina/hipocretina
DA PB núcleos parabraquiales
DR Electroencefalograma de ordenador personal
núcleo precerúleo corteza
EEG dopamina de los núcleos dorsales del rafe. PFC prefrontal hipotálamo
electromiograma EMG PH posterior pedunculopontinetegmento
Ácido GABA γ­aminobutírico PPT zona parafacial movimiento ocular
gluglutamato PZ rápido serotonina
Histamina del hipocampo hipp movimiento rápido del ojo

Su ser
LC locus ceruleus SWS sueño de onda lenta (no REM)
LDT tegmento dorsal lateral área TMN núcleo tuberomamilar vlPAG sustancia gris
LHA hipotalámica lateral núcleo periacueductal ventrolateral
LPB parabraquial lateral VLPO área preóptica ventrolateral
MCH hormona concentradora de melanina Área tegmental ventral VTA

Los estudios de este autor y de otros autores han demostrado 61–63 mV (el llamado estado “ARRIBA”[8–11]). Esta despolarización
que, si bien la estructura en cuestión se activa mediante estímulos de la membrana se debe a los efectos ARAS antes mencionados
aferentes (de los órganos sensoriales), sus lesiones provocan un durante la vigilia. Estas neuronas procesan y responden a las
sueño profundo ininterrumpido (coma), como ya se había señales entrantes de otras células nerviosas, tanto receptoras
demostrado anteriormente en los experimentos de Bremer. Así, se como intracerebral, sólo en un estado de despolarización tónica.
descubrió el sistema activador reticular ascendente cerebral Las neuronas neocorticales requieren despolarización tónica
(ARAS), particularmente responsable del mantenimiento de la ascendente. De manera similar, las motoneuronas espinales
vigilia. Inicialmente se consideró difuso; sin embargo, la requieren una despolarización descendente para mantener el tono
neuromorfología moderna ha distinguido alrededor de diez grupos muscular. Esto último es crítico

separados de cuerpos de células nerviosas que liberan varios para el mantenimiento de la posición y la realización de movimientos
mediadores químicos, los llamados "centros de vigilia" que se voluntarios. Una descripción general del sistema de activación
encuentran "dentro" del ARAS en todos los niveles del eje ascendente proporcionado a finales de la primera década del siglo
cerebral[2, 4– 6] (Figura 1a). XXI es el tema de varias revisiones importantes recientes [2, 4­6].

Después de los estudios de Moruzzi y Magoun, quedó claro que La activación cortical electrográfica aparece como la supresión
el funcionamiento normal del sistema talamocortical del cerebro, de todos los ritmos lentos (δ, θ, α y σ
que proporciona toda la gama de actividad consciente humana bandas) en EEG, aumento de la potencia de los ritmos de la banda
durante la vigilia, sólo es posible si se aplica un fuerte flujo activador β (15–30 Hz) y sincronización de los ritmos de alta frecuencia en
tónico desde determinadas estructuras subcorticales. disponible[7]. la banda γ (30–60 Hz). Posteriormente, aumenta el tono de los
músculos y surge la simpaticotonía. Psicológicamente aparece el
Los estudios directos de las neuronas implicadas en la regulación estado de alerta, es decir, la disposición del organismo para la
del sueño­vigilia, realizados durante la segunda mitad del siglo acción.
pasado, revelaron una despolarización de membrana de la mayoría Hay algunos datos disponibles, aunque contradictorios e
de las neuronas corticales a imperfectos, sobre la especificidad de la contribución.

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Traducción Neurociencias. Clínico. 277

de cada uno de los subsistemas activadores para despertar el La “vigilia” se vio gradualmente interrumpida durante la primera
mantenimiento. Por lo tanto, generalmente se acepta la relación de mitad de la segunda década del siglo XXI con la incorporación de
los subsistemas ACh­érgico y Gluérgico principalmente con las novedosos métodos experimentales.
manifestaciones electrográficas y conductuales de la excitación. Se reveló que las anomalías del comportamiento en

Además, el NA­érgico es responsable de los cambios en el tono Los roedores de laboratorio inducidos por lesión selectiva de
muscular y las respuestas de posición, el Serérgico de la transición cuerpos celulares ARAS aminérgicos y colinérgicos no fueron tan
de la vigilia al sueño, el Histérgico de la regulación general del sorprendentes como se esperaba. Shiromani, Gerashchenko y sus
comportamiento y la memoria, y el DA­érgico de las emociones colaboradores realizaron experimentos con ratas Sprague­Dawley
fuertes y el estrés. Así, se propuso que la complejidad e incluso la grandes y fuertes (de hasta 6 meses de edad y con un peso de
aparente redundancia en la organización del sistema de activación hasta 620 g)[18].
cerebral garantizan la seguridad, por un lado, y reflejan toda la Revelaron que la inyección intracerebral local de neurotoxinas
complejidad de las tareas conductuales que el cerebro de los específicas que contienen saporina en estos animales, que permite
mamíferos debería resolver durante el estado de vigilia, por el otro. lesiones específicas de los cuerpos neuronales de ARAS
2, 4–6]. químicamente reconocidos, no logra inducir ningún trastorno
significativo del ciclo de sueño­vigilia.
Se ha revelado que la actividad de los “mediadores de la vigilia” Estas lesiones afectaron hasta el 75% de las neuronas Hist/TMN
(Glu, ACh, NA, Ser, Hist, DA y Orx) está modulada por numerosos así como el 90% de las neuronas NA/LC y ACh/BF sin afectar a las
péptidos localizados en el interior de las mismas vesículas[12]. De células circundantes (por lo que se puede deducir de los resultados
acuerdo con el del morfocontrol).
Según los datos neurológicos disponibles para los humanos (y, Se descubrió que las lesiones simultáneas de uno, dos e incluso
presumiblemente, para otros primates), cualquier trastorno en la tres sistemas en los mismos animales después de 20 días
actividad de cada uno de estos subsistemas no podría compensarse provocaban sólo unos pocos cambios menores en el ciclo de sueño­
a expensas del otro. Los más críticos son los subsistemas vigilia, probablemente debido a la activación de mecanismos
activadores localizados a nivel de la parte rostral del mesencéfalo, compensatorios. El más importante fue una disminución del doble
las áreas LHA y BF. en el porcentaje de vigilia durante la transición de la fase luminosa
Las lesiones en estas partes particulares del cerebro de humanos a la oscura del nictemeron, así como una disminución del doble en
y primates son incompatibles con la presencia de conciencia y el porcentaje de sueño REM durante la fase luminosa.
provocan un coma [5, 13, 14].

De acuerdo con la teoría "clásica" completada a finales de la El efecto fue muy similar a las características de los ratones
primera década del milenio, además de los sistemas colinérgicos knockout para histidina­descarboxilasa (HDC) (sin histamina).
PPT/LDT y BF, el sistema Orx­érgico desempeña un papel Varios estudios anteriores tanto en ratas como en gatos han
importante en la jerarquía de los "centros de la vigilia". y el sistema demostrado que la destrucción tóxica selectiva

Hist­érgico, estrechamente conectados entre sí tanto anatómica La unión de los cuerpos celulares ARAS aminérgicos y colinérgicos
como funcionalmente. En sentido figurado, en esta orquesta bien también indujo trastornos muy limitados en el EEG y el
coordinada de sistemas activadores, el sistema Orx­érgico comportamiento de vigilia [19]. Esto dio a Michel Jouveta motivos
desempeña el papel de director y el sistema Hist­érgico el de para anunciar la “mort de la théorieréticulaire” (muerte de la teoría
concertino (el primer violín). La estructura y función de los sistemas reticular)[20]. Se podría sugerir que el efecto insignificante de tales
recíproco Orx­érgico y melatonérgico (MCH), así como los sistemas lesiones “crónicas” podría atribuirse, al menos en parte, a un
Hist­érgico y DA­érgico, se consideraron en varias revisiones período de recuperación bastante prolongado (con respecto a la
importantes [2, 4–6, 15–17] (Figura 1a). . vida útil del roedor): dentro de las 3 semanas posteriores a la
aparición de las lesiones, algunas im ­Podrían ocurrir importantes
procesos de recuperación en el cerebro de la rata.
Sin embargo, nuevos métodos optogenéticos permiten activar y

2 Revisión de los conceptos ARAS desactivar de forma selectiva, reversible y "aguda" (durante un
corto tiempo) algunos de los grupos neuronales en ratones de
Sin embargo, los conceptos de interrelaciones bien coordinadas laboratorio que se mueven libremente sin anestesia.
de los “centros de Estos experimentos se realizaron en el laboratorio.

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278 Vladimir M. Kovalzon: Sistema activador reticular ascendente del cerebro

de Louis de Lecea, y nuevamente demostraron efectos muy limitados: Esta hipótesis fue confirmada por los siguientes estudios de Saper
disminución moderada del porcentaje de vigilia y aumento del sueño y sus colaboradores[28]. Demostraron que cerca del complejo
de ondas lentas durante la fase oscura del nictemeron después de una gluérgico PC/PB del mesencéfalo, la redundancia desapareció por
inhibición selectiva reversible de las neuronas noradrenérgicas de LC completo y la lesión ampliada pero estrictamente selectiva de esta
durante 1 h en estado libre. ratones en movimiento [21]. La activación área (así como del área BF) resulta en coma.
selectiva de las neuronas orexina/hipocretina con los mismos
experimentos aumentó la vigilia y la expresión de c­Fos de las neuronas Se prestó especial atención al área mesopontina de formación
NA/LC e Hist/TMN; sin embargo, no pudo “contrarrestar” reticular del tronco del encéfalo. Las lesiones en esta área particular,

ni más abajo ni más arriba a lo largo del eje cerebral, provocaron una
los efectos de la privación de sueño. El mismo efecto de comportamiento condición similar al coma en animales de experimentación, así como
se observó en ratones knockout para HDC, es decir, un aumento en el en pacientes neurológicos[13]. Esta es el área inmediatamente debajo
porcentaje de vigilia en ausencia total de histamina. del borde libre de la tienda en el cerebro de los primates, y las lesiones
en esta área debido a edema, hemorragia, tumor u otros factores
Cliff Saper escribió en 2010: “La presencia de un número tan grande mecánicos o fisiológicos dan como resultado una variedad de
de grupos celulares que se cree que promueven la excitación plantea condiciones similares al coma. Sorprendentemente, hasta hace poco
la cuestión de cómo interactúan en este proceso”. Es interesante que esta zona permaneció casi inexplorada. La contribución comparativa
los fármacos que bloquean la transmisión por una u otra de estas vías de las corrientes ascendentes dorsal (talámica) y ventral (hipotalámica)
(p. ej., antagonistas muscarínicos, antagonistas de histamina H1 o a la activación neocortical tampoco está clara.
agonistas adrenérgicos α2) causan somnolencia aguda; sin embargo,
la ablación crónica de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo
basal[22], las neuronas histaminérgicas tuberomamilar[23] o las Los autores utilizaron como animales modelo las mismas ratas
neuronas colinérgicas LC y pontinas [24­26], o combinaciones de estas Sprague­Dawley, animales muy fuertes e “inteligentes”, mucho más
estructuras[18], tienen efectos mínimos. adecuados que las ratas albinas Wistar para estudiar las consecuencias

conductuales y EEG de las acciones neurotóxicas experimentales.

Efectos sobre la duración de la vigilia. Una posible razón para este Inicialmente, realizaron lesiones neuroquímicas "dirigidas" dentro del
resultado desconcertante es que el sistema de excitación puede área talámica y BF. Se ha revelado que la destrucción casi completa
contener suficiente redundancia (subrayado por mí, KV) como para de las neuronas de todos los núcleos talámicos (los cuerpos

que los sistemas restantes de promoción de la vigilia puedan compensar geniculados no se vieron afectados), mediante inyecciones locales de
la pérdida crónica (pero quizás no aguda) de uno o incluso unos pocos. ácido iboténico, no logró inducir cambios apreciables ni en los patrones
componentes, por ejemplo, aumentando la actividad o la sensibilidad de EEG y EMG ni en los porcentajes de sueño SWS y REM. durante
del receptor en sistemas de excitación intactos [27]. las fases de luz y oscuridad de nychthemeron. Las características
espectrales del EEG tampoco difirieron de las de los grupos de control,
El efecto menor de la destrucción subtotal irreversible de los tres excepto en los husos del sueño, que, como se anticipó, desaparecieron
subsistemas activadores “clave” (incluido el histérgico), cuyo papel en por completo del EEG. Estos datos contradicen los estudios clásicos
el mantenimiento de la vigilia parecía ser indudablemente demostrado de Villablanca y Steriade que mostraron la participación del tálamo en
por Bremer, Magoun y Moruzzi, Lindsley, Llinas, Steriade y docenas la generación del EEG en gatos[29, 30]. Lo mismo se encontró en
de otros. La investigación de otros investigadores basada en numerosos ratas[5].
datos neuroanatómicos, neurofisiológicos, neurofarmacológicos,

neuroquímicos, neurogenéticos y clínico­neurológicos, nos lleva a

aceptar con cautela la teoría “clásica” de los efectos activadores
ascendentes. Surge la pregunta: ¿la activación de ciertos sistemas Los autores no estudiaron las formas complicadas de comportamiento,
neuronales que recientemente se pensaba que era la causa de la sino sólo algunas formas simples (actividad en el campo abierto,
despolarización tónica neocortical podría ser su consecuencia, y la reactividad ante nuevos objetos y estímulos externos, búsqueda de
causa real es la activación de otros desconocidos? alimento, saltar de una jaula abierta, etc.), que no se diferenciaban de
los controles. . El c­Fos

expresión en diferentes áreas neocorticales y los “centros de vigilia”

sistemas[16]? (Hist/TMN, Orx/LHA y NA/LC)

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Traducción Neurociencias. Clínico. 279

después de períodos prolongados de vigilia fueron similares tanto el EEG mostró una sincronía monótona. La expresión de c­Fos
en las ratas control como en las atalamicas. reveló la actividad mínima de las células neocorticales (cinguladas)
El área BF consta de grandes neuronas corticipetales colinérgicas similar a la de la narcosis profunda. Al mismo tiempo, las neuronas
y no colinérgicas (principalmente GABAérgicas) ubicadas en las de los "centros de vigilia" del hipotálamo y del tronco del encéfalo
siguientes regiones del cerebro de la rata: el tabique medial/banda (Hist/TMN, Orex/LHA y NA/LC) demostraron un nivel de expresión
diagonal de Broca, la parte medial del globo pálido, los núcleos tan alto como el de los animales de control. Así, se puede concluir
magnocelular basal y preóptico, y la sustancia. innominada. Los que las neuronas BF son críticas para el procesamiento de estos
autores realizaron una destrucción casi completa de todas las estímulos activadores del neocórtex, como sugieren los autores.
neuronas de estas estructuras mediante inyecciones de altas dosis Sin embargo, se sabe que la activación de Hist/TMN, Orex/LHA y
de orexina­saporina, “matando” todas las células que portan NA/LC también es necesaria para salir del coma.
receptores de orexina en su superficie. Al mismo tiempo, no hubo
lesiones retrógradas de las neuronas aferentes en las áreas de Orx/
LHA, Hist/TMN y NA/LC. Aproximadamente 10 días después de las Probablemente, todos los sistemas de activación funcionan de forma
inyecciones, todos los animales con lesiones bilaterales agrandadas sinérgica para mantener la excitabilidad cortical.
mostraron una condición similar al coma: Estos resultados parecen bastante inesperados porque se sabe
por la literatura que las lesiones más limitadas de

no respondían a los sonidos ni al tacto, aunque los reflejos del la misma área no resultó en cambios tan dramáticos en el EEG y el
tronco encefálico (por ejemplo, el reflejo de enderezamiento) comportamiento. Posteriormente, los autores decidieron distinguir
permanecían, cuya desaparición se considera un claro indicio de las células a las que se podían atribuir los efectos descritos
sueño profundo, coma o narcosis. Los animales perdieron su anteriormente. Para ello, administraron inmunoglobulina­192­
capacidad de comer y beber incluso si se les suministraba saposina para destruir selectivamente hasta el 95% de las neuronas
directamente comida y agua; por lo tanto, requerían la administración colinérgicas en el ventrículo lateral, sin efecto ni sobre la estructura
diaria de sacarosa para mantener sus condiciones de vida. No del ciclo sueño­vigilia ni sobre las características espectrales del
hubo signos de salida del coma durante el período de asistencia EEG ni sobre la expresión de c­Fos en el neocórtex, el hipotálamo.
de 1 semana. Se observaron ondas lentas permanentes de alto y tronco encefálico (His/TMN, Orex/LHA y NA/LC) durante la vigilia
voltaje en el EEG, aunque el nivel de la señal del EMG varió mucho forzada. Luego, los autores destruyeron selectivamente las
durante el nichtemeron. En consecuencia, el espectro normal del neuronas no colinérgicas utilizando una dosis más baja de orexina­
EEG cambió drásticamente. Las frecuencias superiores a 4 Hz saporina, “matando” prácticamente todas estas células pero sólo el
desaparecieron casi por completo y las frecuencias en la banda de 20% de las unidades colinérgicas. Sorprendentemente, el resultado
1 a 4 Hz quedaron muy inhibidas. Sólo persistieron los componentes fue el mismo: ¡sin cambios! ¿Cómo pueden las células colinérgicas
espectrales de 0,5 a 1,0 Hz. A veces, durante el período oscuro de BF mantener el estado de vigilia en ausencia de las GABAérgicas?
nychthemeron, se podían observar algunos intentos débiles de Aún más sorprendente, ¿cómo pueden las neuronas GABAérgicas
activación conductual cuando el animal se levantaba y mantener el estado de vigilia en ausencia de las células colinérgicas
BF? Además, ¿por qué sólo la falta de ambos tipos de células
produce un estado comatoso en las ratas? Alternativamente, ¿la
intentó dar 1 o 2 pasos; sin embargo, el EEG permaneció sin química de las células destruidas no es significativa y sólo es
cambios y no hubo signos de reacción de excitación. Cualquier importante el número de células? Estas preguntas quedan sin
comportamiento orientado a objetivos estuvo completamente
ausente. Los estudios histológicos revelaron una desaparición
prácticamente completa de las neuronas no colinérgicas y una
disminución del 90% en el número de neuronas colinérgicas. una respuesta.

Para estudiar la reactividad conductual, los animales se A continuación, los autores decidieron identificar las aferencias
colocaron en jaulas sin tapa durante 2 h. Las ratas de control de las neuronas BF. Para ello utilizaron el conocido marcador
continuaron corriendo sin interrupción todo el tiempo; sin embargo, retrógrado, el fragmento de la toxina del cólera, que se administró
los comatosos necesitaban pujos continuos. Durante estos períodos en la zona de sustancia­

de pujo, el tono muscular EMG demostró cambios adecuados; sin nominada. Los autores confirmaron los datos del

embargo, literatura sobre las conexiones de esta área principalmente

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280 Vladimir M. Kovalzon: Sistema activador reticular ascendente del cerebro

con los “centros de vigilia” DA/VTA, NA/LC y Ser/DR. Ya se sabía las sacudidas se registraron con poca frecuencia durante la evaluación

que su destrucción local no afecta notablemente al EEG ni al ciclo del comportamiento; sin embargo, como en un caso de destrucción de

de sueño­vigilia. Inesperadamente, los autores encontraron núcleos BF, el reflejo de enderezamiento permaneció sin cambios.

considerables proyecciones espacialmente organizadas hacia las Los autores también probaron la seguridad de las células
neuronas BF desde el lado del sistema glutamatérgico de las áreas colinérgicas (ACh/PPT/LDT) y NA­érgicas (LC) en los animales.
rostrales del tronco encefálico. Esta vía comienza en la parte rostro­ Encontraron algunas lesiones moderadas únicamente en las zonas
lateral de la protuberancia desde el núcleo precerúleo (PC) y PPT y LC, que no afectaban a más del 50% de todas las células,
captura los núcleos parabraquiales medial (MPB) y lateral (LPB). así como un daño muy débil en la zona LDT (5%­10%).
Curiosamente, las partes mediales de la protuberancia se proyectan
a las partes mediales del núcleo basal magnocelular, y las partes La estimulación táctil "suave" de dos horas reveló una expresión
laterales, a las partes laterales del mismo núcleo. muy débil de c­Fos en la neocorteza, como fue el caso después de
las lesiones en el área BF. Sin embargo, se observó una diferencia
muy importante: la expresión en los “centros de vigilia” hipotalámicos
Entonces surge la siguiente pregunta: ¿qué pasará si se destruye His/TMN y Orex/LHA disminuyó 5 veces en comparación con el
esta vía? Para responder a la pregunta, los autores administraron control. La expresión de los genes tempranos inmediatos en el
orexina­saporina dirigida a PC, MPB o LPB, o de forma no selectiva tálamo fue la misma que la de los animales de control.
a todo el complejo PB/PC. Encontraron un aumento de 1,5 veces
en el porcentaje de SWS y de 2 veces en el porcentaje de sueño durante el sueño natural. Al mismo tiempo, la expresión de Fos en
REM durante la fase oscura del nichtemeron después de la los “centros de vigilia” del mesencéfalo se mantuvo en el mismo
destrucción de LPB. El tiempo total de sueño de 24 h aumentó un nivel alto que los animales de control activamente despiertos.
13%. La destrucción de MPB resultó en un aumento de 2 veces en Finalmente, los autores llegaron a la conclusión de la presencia
SWS y un aumento de 3 veces en REM de dos subsistemas activadores ascendentes en el cerebro de los
animales modelo: (1) preceruleus→
porcentaje de sueño durante la fase de oscuridad; en consecuencia, septum medial→hipocampo (PC→MS→Hipp, activación del
el tiempo total de sueño de 24 h aumentó en un 30%. No se archipaleocortex, ritmo theta del hipocampo); (2) núcleos
revelaron cambios en las características espectrales del EEG. parabraquiales/preceruleus→área basal del prosencéfalo→neocortex
Las lesiones locales en ciertos puntos de la PC eliminaron (PB/PC→BF→NC, activación neocortical, desincronización EEG).
selectivamente el ritmo theta del hipocampo en el EEG durante el Son estas dos vías ventrales paralelas las que forman el sistema
sueño REM, pero no cambiaron la estructura del ciclo sueño­vigilia. de activación ascendente de importancia crítica que parte del
Las lesiones bilaterales en las áreas adyacentes del pontinetegmento, tegmento mesopontino y es responsable de la reacción conductual
incluido el locus ceruleus y la formación reticular paramediana, y de activación del EEG, así como del mantenimiento.
tampoco afectaron la estructura del ciclo sueño­vigilia.
del estado de vigilia, por un lado, y la activación de la neo y
archipaleocorteza en el sueño REM, por el otro. Otros resultados
Los resultados de la destrucción de todo el PC/PB. sugirieron que las neuronas glutamatérgicas en el LPB son
complejos contrastaban marcadamente con los antes mencionados. necesarias para los despertares hipercápnicos, mientras que las
Aproximadamente 10 días después de la inyección local de orexina­ neuronas glutamatérgicas del MPB desempeñan un papel
saporina, todos los animales mostraron inesperadamente una importante en la promoción del despertar espontáneo [31, 32].
condición comatosa similar a la de la BF. Las neuronas Glu/PC/PB contienen la combinación de

destrucción. Durante los siguientes 5 a 7 días, la vida de los sujetos Células REM activadas y REM activas que se proyectan sobre BF.
se mantuvo exclusivamente con inyecciones de glucosa. Aún se Evidentemente, este sistema, en general, coincide con la parte
desconoce una posible reversibilidad de este coma por una ascendente del modelo de regulación del sueño REM de Saper­
sobreexposición más prolongada. El EEG fue el mismo que Luppi[4]. Sin embargo, surge una pregunta intrigante: ¿cuál es la
después de la destrucción completa de las neuronas BF, es decir, necesidad de numerosos sistemas cerebrales colinérgicos y
se registró un flujo continuo e ininterrumpido de ondas delta (<1 aminérgicos si son "externos" a los mecanismos de la vigilia, y
Hz). solo musculo podría su activación?

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Traducción Neurociencias. Clínico. 281

¿Puede ser la consecuencia de la excitación y la activación sistema de cronómetro”). Sin embargo, la localización exacta y la
conductual más que su causa? identificación neuroquímica de estas células

Por supuesto, el cerebro de los humanos y aparentemente de permaneció desconocido hasta finales de la primera década del

otros primates es mucho más complicado y sensible a las lesiones siglo XXI. Los esfuerzos conjuntos de los laboratorios de Saper y
que el cerebro de animales modelo como ratones, ratas y gatos. del sucesor de Jouvet, Lin, dieron como resultado la identificación
Basta recordar enfermedades genéticas como el insomnio familiar final de este centro en el cerebro del modelo.

fatal[4, 33], causado por la destrucción completa de las células animales (ratones y ratas)[35, 36]. Inicialmente, los autores
reticulares y de otros núcleos talámicos. El núcleo talámico reticular realizaron un etiquetado retrógrado de las aferencias medulares
forma uno activas durante el sueño del mencionado "centro de vigilia" en la
de aquellos "centros de sueño" cuya destrucción no logró inducir región MPB utilizando un fragmento de toxina del cólera.
ningún trastorno grave del comportamiento en ratas en los Encontraron un área densa de tales células ubicada más lateral

experimentos antes mencionados de Saper et al. Sin embargo, la y dorsal al núcleo del nervio facial y la denominó zona parafacial

presencia de sistemas de regulación de la vigilia más complicados (PZ). Luego, realizaron una destrucción selectiva y dirigida de los
y vulnerables en humanos no ignora su evolución y su papel en la cuerpos celulares neuronales PZ utilizando inmunoglobulina­
filo y la ontogénesis. saporina antiorexina­B y encontraron un aumento de 1,5 veces en
la duración de la vigilia.

El “centro del sueño” hipotalámico anterior se describió en durante la fase de luz del día, también significativo para el período
detalle en varios trabajos previos[4, 5, 34] de 24 h a expensas de una disminución en el porcentaje de SWS.
(Figura 1b). Este “centro” fue descubierto por primera vez
aparentemente por el famoso neuroanatomista vienés Konstantin El siguiente uso de los novedosos métodos optogenéticos y
von Economo en 1916­1917, pero finalmente se identificó y localizó quimiogenéticos para la activación e inhibición de las neuronas
como ventrolateral y mediano. del sistema de la zona parafacial→
áreas preópticas (VLPO/MnPO) utilizando métodos histoquímicos, zona parabraquial → núcleo magnocelular del prosencéfalo basal
neurofisiológicos y neurofarmacológicos sofisticados después de → corteza prefrontal (PZ → PB → BFmc → PFC) en animales
70 años, a finales de los 80 y principios de los 90. La característica modelo (ratones) llevó a los autores a las siguientes conclusiones:
común de todas las neuronas de este centro es la liberación del (1) hay un denso grupo de neuronas GABAérgicas inhibidoras en
mismo mediador químico, el ácido γ­aminobutírico (GABA), la la PZ área de la parte rostral de la médula, que suprime
principal sustancia inhibidora del cerebro. En el mismo “centro del monosinápticamente las células activadoras glutamatérgicas de
sueño” de VLPO/MnPO, GABA se colocaliza con el péptido galanina PB; estos últimos, como se mencionó anteriormente, son la parte
(Gal), que intensifica su actividad. más importante de los ARAS, que también activan
monosinápticamente los BFmc, cuyas neuronas a su vez se
El VLPO consta de una parte central densa (núcleo) y una periférica proyectan sobre las neuronas neocorticales liberando Glu, ACh y
más difusa (cáscara). La destrucción específica de estas neuronas GABA; (2) el “centro del sueño” en la PZ es complementario del
en condiciones experimentales da como resultado una disminución mismo en el hipotálamo; Después de su destrucción o de su
de más del doble en la cantidad diaria de sueño SWS y REM, apagado reversible, el porcentaje de SWS se reduce a la mitad, no
aunque el sueño total no desapareció por completo. Después de debido a la reducción de sus episodios (y al mismo tiempo al
las lesiones del núcleo, que tiene proyecciones importantes al área aumento de su frecuencia), como se pudo comprobar tras la
Hist/TMN del hipotálamo posterior, el SWS disminuye principalmente, supresión del “centro del sueño” en VLPO, sino debido a una
aunque después de la destrucción de la capa que inerva disminución en la frecuencia de los episodios (sin un cambio claro
principalmente las neuronas Ser/DR y NA/LC, se suprime pronunciado en su duración).
principalmente el sueño REM. .

Estos estudios volvieron a plantear la cuestión de los “centros La estimulación optogenética/quimiogenética de las células PZ
del sueño” alternativos. La presencia del “centro del sueño” a nivel indujo algunos SWS inusualmente largos y profundos en ratones
de la médula/núcleos del tracto solitario fue establecida en los con enormes ondas delta en el EEG. esto es parecido

primeros estudios sobre la formación reticular (el llamado “síntoma al rebote del sueño después de una privación instrumental
bulbar de Batini­Moruzzi”). prolongada del sueño. Después de estos períodos de sueño, el

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282 Vladimir M. Kovalzon: Sistema activador reticular ascendente del cerebro

Los autores pudieron observar el llamado "rebote de vigilia". Los métodos neurofisiológicos e histoquímicos más precisos se
confirmando la suposición de una regulación homeostática no sólo utilizan principalmente en gatos y ratas en movimiento libre
del proceso de sueño sino también del estado de vigilia. La operados crónicamente. Como resultado, en 2010 apareció la idea
suposición anterior ha sido sugerida repetidamente por varios de una jerarquía del sistema organizado de los “centros de vigilia”
autores. Simultáneamente, se produjo una supresión total y cerebrales. Estos “centros” están localizados en todos los niveles
prolongada del sueño REM en al menos 9 h. Los autores sugirieron del eje cerebral, desde la médula hasta el PFC, y liberan todos los
que el “centro del sueño” medular responde principalmente al flujo neuromediadores conocidos de bajo peso molecular (Glu, ACh,
nutricional proveniente del núcleo vago vecino del tracto solitario. aminas cerebrales y GABA) junto con los neuropéptidos más
Por tanto, la activación de este “centro” puede ser la causa de, por importantes (orexina). /hipocretina, galanina, MCH y otros). Las
ejemplo, el llamado “dormir después de cenar”, etc. neuronas hipotalámicas laterales que liberan péptido orexina/
hipocretina y las células de la TMN del hipotálamo posterior que
liberan histamina desempeñan un papel central en este complicado
La primera descripción de la parte ventral de la médula felina sistema.
como área de generación del sueño REM fue sugerida por el grupo
de Reinoso­Suárez en 1994[37]. Con los métodos optogenéticos y quimiogenéticos, así como
Recientemente, el centro ventro­medular del sueño REM, que es con otras técnicas sofisticadas del siglo XXI, se ha revisado la
un análogo del centro medular del SWS antes mencionado, hipótesis antes mencionada.
finalmente fue descubierto y estudiado en detalle en ratones Se ha descubierto y descrito en detalle el sistema activador de Glu,
mediante activación e inactivación optogenética, registro de que pasa por la vía ventral desde la zona pontina rostral del tronco
optrodos y rastreo retrógrado dual[38] (Figura 1c). Estas neuronas encefálico hasta los núcleos BF y, posteriormente, hasta la neo y
están principalmente activas durante el sueño REM y, a veces, archipaleocorteza. Presumiblemente, este sistema induce una
durante la vigilia (durante la comida y el lavado). Se reveló que la reacción de excitación y mantiene la corteza en estado de
inducción y el mantenimiento del sueño REM se deben a la despolarización tónica durante la vigilia y el sueño REM. Al mismo

activación de las proyecciones GABAérgicas rostrales de estas tiempo, la actividad de todos los demás "centros de vigilia" es
neuronas y están mediados (al menos en parte) por la inhibición de probablemente el resultado de la activación cortical. En este caso
las otras neuronas REM­off de vlPAG, que también son vuelve a surgir la cuestión de la activación cerebral específica en
GABAérgicas en naturaleza. En otras palabras, una de las partes el sueño REM: ¿cuál es su naturaleza si en ambos casos interviene
principales del sistema pontomedular de control del sueño REM es el mismo ARAS?
la “inhibición de las neuronas inhibidoras” dentro de esta red
neuronal. Sin embargo, aunque las neuronas inhibidoras son (vigilia y sueño REM), y ¿el “silenciamiento” de los sistemas
importantes en el control del sueño REM, hay neuronas cerebrales aminérgicos durante el sueño REM es la consecuencia
glutamatérgicas que se proyectan al LC y al tálamo y que pueden más que la causa de la activación?
contribuir a la generación del sueño REM, especialmente en la La parte periférica de VLPO (eVLPO) inhibe las células REM
activación del EEG que se produce tanto en la vigilia como en el desactivadas GABAérgicas (un tipo de "desconexión de la
sueño REM [39]. interrupción", es decir, encendido como resultado) localizadas en
vlPAG y LPT. Las mismas células también son inhibidas.

por el “centro” medular del sueño REM. Por lo tanto, sugiere que el

3 Conclusiones sistema general de promoción del sueño no parece ser menos

complicado, si no más, que el propio ARAS. ¿Cómo se produce la
Por lo tanto, parece que ahora se está llevando a cabo la tercera relación entre estos numerosos “centros de sueño” NREM y REM
etapa de los estudios sobre el ARAS del cerebro. La primera etapa medulares e hipotalámicos si no tienen una conexión anatómica
comenzó con el descubrimiento del ARAS por parte de Magoun y directa? ¿Cuál es el papel de la vía dorsal (“clásica”, talámica) del
Moruzzi y las siguientes investigaciones utilizando los métodos de tronco encefálico →
estimulación y lesión de la época.

principalmente en gatos agudos. De ahí que se formuló la hipótesis corteza en animales modelo así como en humanos?

de un ARAS “difuso” e “inespecífico” del tronco encefálico. La Las respuestas a todas estas preguntas intrigantes
segunda etapa estuvo relacionada con el uso que las futuras generaciones de neurocientíficos puedan encontrar.

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Traducción Neurociencias. Clínico. 283

Figura 1 Regulación sueño­vigilia. (a) Despertar: los núcleos de activación del tronco encefálico (rosa) que contienen ACh, DA, 5­HT o NA activan el tálamo, el hipotálamo,
las neuronas motoras de la médula espinal y el prosencéfalo basal e inhiben el VLPA (GABA, galanina); la excitación hipotalámica
centros [rosa: HA; violeta oscuro: Hcrt] activan la corteza y las regiones relacionadas con la excitación en el prosencéfalo basal y el tronco del encéfalo; el tálamo activa
la corteza. El MPB glutamatérgico en el tegmento pontino dorsal regula la excitación [28]. (b) Sueño NREM: los núcleos del área preóptica hipotalámica (azul oscuro),
que contienen GABA y galanina, inhiben el tronco encefálico y los núcleos de excitación hipotalámicos; lo endógeno
las sustancias reguladoras del sueño [adenosina y NO] inhiben los núcleos de activación del prosencéfalo basal, las neuronas de hipocretina y las neuronas de la NMT; y
La adenosina activa las neuronas VLPO. Cambio NREM­REM: durante el sueño NREM, las neuronas serotoninérgicas DR y noradrenérgicas LC inhiben
Neuronas LDT/PPT. Durante el sueño NREM, las neuronas vlPAG/LPT inhiben las neuronas SLD/PC. El PZ GABAérgico en la unión pontomedular.
promueve el sueño[36]. (c) Sueño REM: los núcleos del tronco del encéfalo activos en REM, incluidos LDT/PPT/SLD/PC y que contienen ACh, Glu o GABA,
promover la actividad en el prosencéfalo basal y la corteza e inducir atonía muscular y movimientos oculares rápidos; neuronas hipotalámicas, que contienen
MCH, promueve el sueño REM al suprimir los centros cerebrales inhibidores de REM, incluidos vlPAG/LPT/DR/LC. Cambio NREM­REM: durante el sueño REM, las
neuronas DR/LC se vuelven silenciosas, lo que permite a las neuronas colinérgicas LDT/PPT generar las características distintivas del sueño REM, incluida la rápida
movimientos oculares, activación EEG y atonía muscular. Esta actividad recíproca entre las neuronas REM activadas (LDT/PPT) y REM desactivadas (DR/LC)
impulsa el ciclo entre los episodios de sueño REM y NREM. Además, las neuronas GABAérgicas participan en la inhibición mutua de
Neuronas activadoras y supresoras de REM. Durante el sueño REM, las neuronas SLD/PC utilizan proyecciones ascendentes y descendentes para activarse.
la corteza y promover la atonía muscular.

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284 Vladimir M. Kovalzon: Sistema activador reticular ascendente del cerebro

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