UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE HONDURAS

FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA DE BIOLOGÍA
DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA CELULAR Y GENÉTICA

GENÉTICA MÉDICA
BI-134

Por: Virna López, PhD

ERRORES INNATOS
DEL METABOLISMO

Parte 3
Desórdenes del
Metabolismo de
las Purina
11. Síndrome de Lesch-Nyhan

• Es un trastorno incapacitante ligado al cromosoma X que se

debe a la deficiencia de la enzima hipoxantina guanina
fosforribosiltransferasa (HGPRT), lo que provoca valores
aumentados de fosforribosilpirofosfato, compuesto químico
limitador de la síntesis de las purinas.
• Su presencia en exceso da lugar a una tasa aumentada de la
síntesis de las purinas y provoca la acumulación de
cantidades excesivas de ácido úrico y de algunos
precursores metabólicos.
 GEN MUTADO: HPRT1

LOCALIZACIÓN: Xq26.2-q26.3
 Cuadro Clínico
• Movimientos incontrolados
• Espasticidad
• Espasticidad y automutilación
compulsiva de dedos y labios
por mordeduras
• Disminución de la función renal,
nefrolitiasis
• Desarrollo físico anormal
• Sobreproducción de ácido úrico,
gota.
Diagnóstico Tratamiento
• Administración de Alopurinol que
inhibe la formación de ácido úrico
puede reducir las concentraciones de
PRUEBAS ANÁLISIS DE éste ácido, pero no ofrece una cura
ENZIMÁTICAS ADN para los efectos debilitantes sobre el
sistema nervioso central

INCIDENCIA: 1/380,000

ESPERANZA DE VIDA: no restringida pero con complicaciones

 12. Gota Idiopática
(La forma hereditaria es la Gota Juvenil)

• Deficiencia Enzimática:
Síntesis excesiva de precursores de
purinas (Xantina deshidrogenada)
• Vía Metabólica Afectada:
Metabolismo de Purinas
• Tipo Herencia: AD
• Cuadro Clínico: Dolor, inflamación y
rigidez en articulaciones, hiperuricemia
• Diagnóstico: Presencia de ácido úrico
en sangre y orina
• Tratamiento: Antiinflamatorios no
esteroides. Dieta baja en proteínas.
Desórdenes
Peroxisomales
13. Síndrome de Zellweger

• Enfermedad autosómica recesiva

que se caracteriza por una
deficiencia en la producción de
enzimas peroxisomales como las
peroxinas que codifican proteínas
implicadas en el ensamblaje de
peroxisomas funcionales, lo que
provoca trastornos en la β-
oxidación y la consecuente
acumulación de ácidos grasos de
cadenas muy largas (VLCFA)
Los genes implicados para el Síndrome de Zellweger son:

PEX 1 – Locus 7q21-q22

PEX 2 – Locus 8q13-21 El más frecuente
PEX 3 – Locus 6q23-q24 de los genes que
PEX 5 – Locus 12p13.31 afectan a dicho
PEX 6 – Locus 6p21.1 síndrome
PEX 10 – Locus 1p36.22 corresponde con
PEX 12 – Locus 17q12 el PEX1, en torno
PEX 13 – Locus 2p15 al 70% de las
afecciones van
PEX 14 – Locus 1p36.2
implicadas con
PEX 16 – Locus 11p12-p11.2
dicho gen.
PEX 19 – Locus 1q22
PEX 26 – Locus 22q11-2
GEN MUTADO: PEX1

LOCALIZACIÓN: 7q21.2
Cuadro Clínico
• Dismorfia craneofacial, frente prominente
• Hipotonía y debilidad
• Hipertelorismo
• Hepatomegalia
• Nistagmos
• Micrognatia, orejas de implantación baja
• Retraso mental
• Quistes renales, calcificación en articulaciones
• Opacidad de cristalino y córnea
• Ictericia.
 Diagnóstico
• Niveles elevados de ácidos grasos de cadenas muy
largas.
• Biopsia hepática

Tratamiento
• Administración de Omega – 3 para mejorar alteraciones
neurológicas, frenando retraso psicomotor y deterioro visual y
auditivo.
• Prevención de infecciones para evitar complicaciones en vías
respiratorias

INCIDENCIA: 1/100,000

ESPERANZA DE VIDA: muerte en el primer año de vida en el fenotipo más

severo
Desórdenes del
Metabolismo de
los Lípidos
14. Hipercolesterolemia
Familiar
• Las personas con HCF presentan una función
deficiente o defectuosa de los receptores de LDL que
conduce a la síntesis de valores aumentados de
colesterol endógeno.
• Es una condición con un tipo de herencia autosómica
dominante.
• Existen 4 tipos de alteraciones relacionadas con la
hipercolesterolemia familiar todos relacionados con
los receptores de LDL
GEN MUTADO: Varios,
dependiendo del tipo de
Hipercolesterolemia. LOCALIZACIÓN: 19p13.2
Ej: HCF tipo 1: LDLR para el gen mutado LDLR
de HCF tipo 1
 Tipo 1: Bionsíntesis o reducida o defectuosa del
receptor

Tipo 2: Transporte reducido o defectuoso del

receptor desde el retículo endoplásmico hasta
TIPOS DE el Aparato de Golgi
MUTACIONES
EN HCF Tipo 3: Unión anómala de las LDL por el
receptor.

Tipo 4: Internalización anómala de las LDL por

el receptor.
 Hipercolesterolemia Familiar

* HETEROCIGOTOS: Colesterol = 300 – 550 mg/dL

* HOMOCIGOTOS: Colesterol = 650 – 1,000 mg/dL

Arco
lipoideo
 CUADRO CLÍNICO

• Depósitos subcutáneos de lípidos (xantomas)

• Valores de colesterol elevados con riesgo de desarrollar
coronariopatías
• Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas)
• Formación de arco lipoideo en iris
 MUTACIONES PUNTUALES EN
EL GEN RECEPTOR DE LDL Diagnóstico
Mutación: sustitución de G por A en el exón 9 • Prueba de ADN
• Análisis sanguíneo para determinar
niveles de colesterol elevado sobre
Exones
todo a personas adolescentes
RECEPTOR:
Proteína de 839 aa
Tratamiento
Exón 9

• Dieta baja en colesterol y grasas

• Uso de hipolipemiantes como las estatinas
Normal
Mutante
INCIDENCIA: 1/1,00,000 homocigotos
1/1,500 heterocigotos

Se conocen más de 850 ESPERANZA DE VIDA: no restringida pero con complicaciones

mutaciones a lo largo de todo
el gen de los receptores de
LDL
Desórdenes del
Metabolismo del
Cobre
15. Enfermedad De Menkes

• Enfermedad con tipo de herencia ligada al

cromosoma X caracterizada por mutaciones en los
genes como el gen ATP7A que codifican para la
proteína transportadora ATP7A, lo que produce una
deficiencia de cobre.
• El cobre se acumula en algunos tejidos como el
intestino delgado y los riñones, mientras que el
cerebro y otros tejidos tienen niveles inusualmente
bajos
• Proteínas como la tirosinasa o la ceruloplasmina
necesitan el cobre como cofactor
GEN MUTADO: ATP7A

LOCALIZACIÓN: Xq 21.1
Cuadro Clínico

• Presentan a los pocos meses de vida dificultades

alimentarias, vómito y poca ganancia de peso.
• Hipotonía, convulsiones y deterioro neurológico
progresivo
• A veces sobreviene la muerte debido a infecciones
respiratorias recurrente habitualmente a los 3 años.
• Una característica particular es el pelo, al que le falta
pigmento, es ensortijado y quebradizo y se rompe
fácilmente.
Diagnóstico
• Análisis de sangre para determinar niveles de cobre o
ceruloplasmina (apoenzima que transporta Cu)
• Biopsia de piel o examen óptico del cabello
• Rayos X de cráneo y huesos para observar
anormalidades en su formación
• Examen genético

Tratamiento
• Inyecciones con suplemento de cobre
• Otros tratamientos para contrarrestar síntomas pueden ser:
medicamentos para el dolor, anticonvulsivos
• Terapia física y ocupacional
INCIDENCIA: 1/100,000-200,000

ESPERANZA DE VIDA: 3 AÑOS

Desórdenes del
Metabolismo de
los Carbohidratos
16. Diabetes Mellitus
• Deficiencia Enzimática: Deficiencia de Insulina.
• Vía Metabólica Afectada: Metabolismo de carbohidratos -
glucosa
• Tipo Herencia: AD
• Cuadro Clínico: Polidipsia, poliuria, polifagia, delgadez,
debilidad, falta de concentración, cansancio, hiperglicemia,
quetoacidosis.
Tipo I: Juvenil; Insulino-dependientes (más grave). Inicia
antes de los 20 años. Ocurre en 10% de pacientes.
Tipo II: Común; No necesita insulina (menos grave). Inicia
después de los 40 años. Ocurre en 90% de pacientes
• Diagnóstico: Nivel de glucosa en sangre y orina.
• Tratamiento: Control dietético, hipoglucemiante oral,
insulina.
Desórdenes del
Metabolismo de
las Porfirias
17. Porfiria Aguda Intermitente (AIP)
• Deficiencia Enzimática: Uroporfirinógeno I Sintetasa.
• Vía Metabólica Afectada: Metabolismo del Sistema Heme
(Hemoproteínas)
• Tipo Herencia: AD
• Cuadro Clínico: Dolor abdominal, efectos en el Sistema
nervioso central, neuropatías, hipertensión arterial,
sudoración, delirio, intranquilidad.
• Diagnóstico: Presencia de porfobilinógeno en sangre .
Orina rojiza
• Tratamiento: Administración de Heme y glucosa.
• Incidencia: 2-10/100,000
• TIPO: (Hepática / Neurológica)
Desórdenes de
Proteínas
Estructurales
 18. Fibrosis Quística
• Deficiencia Enzimática: Enzima reguladora de conductancia
transmembranal. Proteína alterada ΔF508. Gen: CFTR
• Vía Metabólica Afectada: Defectos en transporte de canales iónicos
(sodio y cloro)
• Tipo Herencia: AR
• Cuadro Clínico: Afecta toda glándula u órgano que porduce mucosidad,
principalmente pancreas, higado, intestino, senos paranasales, y órganos
sexuales. La FQ hace que el moco sea espeso y pegajoso (mucoviscidosis),
taponando los pulmones, causando problemas respiratorios y facilitando
el crecimiento bacteriano (infecciones pulmonares repetidas y daños
pulmonares). Los síntomas y la severidad varian ampliamente, algunos
tienen problemas serios desde el nacimiento, en otros puede ser más
leve y manifestarse hasta la adolescencia o al inicio de la edad adulta.
Azoospermia en varones.
• Diagnóstico: Síntomas durante la lactancia. Pruebas sanguíneas. Prueba
del sudor: ↑ de sodio y cloro. Análisis de ADN
• Tratamiento: Utilización de mucolíticos y broncodilatadores. Terapia
génica
• Incidencia: 1/2,000 – 1/4,000 Caucásicos
• 1/15,000 Afroamericanos
• 1/30,000 Asiáticos
Se han descrito alrededor de 900 mutaciones y variantes distintas en el gen CFRT
Mutación del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis
quística (CFTR).
 19. Síndrome de Ehler Danlos (SED)
• Deficiencia: Colágeno
• Vía Metabólica Afectada: Vía de formación de protocolágeno a
colageno
• Tipo Herencia: AD
• Cuadro Clínico: Hiperelasticidad de la piel, fragilidad tisular,
hipermotilidad de las articulaciones, fisuras y fracturas dentales, dolor
muscular, dificultades visuales.
Tipo I: Gravis.
Tipo II: Mitis.
Tipo III: Hipermovilidad familiar.
Tipo IV: Vascular o equimótico: rupturas espontáneas de arterias,
útero y colon. Muerte entre los 30 y 40 años.
• Diagnóstico: Historia clínica. En casos leves no se detecta
• Tratamiento: Alivio de sintomatología
• Incidencia: 1/20,000 la Tipo I y
1/100,000 a 1 millón la Tipo IV
Existen 11 tipos , según gen que mute
Enfermedades
Mitocondriales
Ejemplos representativos de trastornos debidos a mutaciones en el ADN
mitocondrial y su tipo de herencia

ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES
20. Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber - LHON

• Enfermedad de herencia mitocondrial

caracterizada por la mutación de varios
genes que pueden actuar de manera
autónoma o asociados.
• Estas mutaciones afectan al complejo I
de la cadena de transporte de
electrones en las mitocondrias
GEN MUTADO: pueden ser varios
como MT-ND1, MT-ND4, MT-
ND4L y MT-ND6

LOCALIZACIÓN: mitocondria
CUADRO CLÍNICO:
• Inicia con una pérdida de la visión bilateral y
simétrica que luego termina en una atrofia óptica
con deterioro de la agudeza visual.
• Apariencia edematosa de las fibras nerviosas del ojo
y vasos peripapilares inflamados
• En algunos casos pueden presentarse trastornos
motores, distonía, temblor postural y ataxia
cerebelosa.
Diagnóstico
• Se basa en un examen oftalmológico.
• Tomografía de coherencia óptica para confirmar inflamación de la capa
de fibras nerviosas de la retina.
• Prueba de visión de color.
• Angiografía con flouresceína para observar si existe pseudopapliledema.

Tratamiento
• Ayudas para la baja visión.
• Se ha probado el uso de Idebenona, un análogo sintético de la coenzima
Q10, además se está probando el uso de quinona de tercera generación.
• Limitación en el uso de alcohol, tabaco y ciertos fármacos que
interfieren en la fosforilación oxidativa mitocondrial.

ESPERANZA DE VIDA: Normal, si se trata a

INCIDENCIA: 1/40,000 tiempo y dependiendo del gen mutado la
ceguera puede mejorarse en algunos años
Para finalizar
Enfermedades raras
• Los errores innatos del metabolismo son consideradas enfermedades
raras.
• El término enfermedades raras adopta diferentes valores en
diferentes lugares, en la Comunidad Europea son aquellas cuya cifra
de prevalencia está por debajo de 5 casos por cada 10.000 personas.
En los EEUU se utiliza una cifra global de casos (menos de 200.000
casos para todo el país). Otros países prefieren utilizar una definición
más restrictiva como menos de 4 casos por cada 10.000 en Japón o
incluso menos de 2 casos por 10.000 habitantes.
Consecuencias de los errores metabólicos
• Acumulación del sustrato: Es la causa de las manifestaciones de los padecimientos
de origen metabólico. Por lo general involucra deficiencia de enzimas responsables
de procesos de degradación. Ej:
✓Hurler, enzima deficiente: α-iduronidasa, sustrato acumulado: dermatán sulfato o
heparán sulfato, dato clínico: fascies tosca, visceromegalia, retraso mental.

• Deficiencia del producto: El defecto está relacionado con la alteración de la

biosíntesis de elemento necesarios para el metabolismo. Ej:
✓Albinismo, enzima deficiente: tirosinasa, necesaria para la formación de melanina a
partir de la tirosina.

• Producción de metabolitos tóxicos: los metabolitos derivados del sustrato son los
que condicionan las manifestaciones clínicas.

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Patrones de Herencia

• Los errores innatos del metabolismo son padecimientos

monogénicos, la mayoría con un patrón de HERENCIA AUTOSÓMICA
RECESIVA (AR). Lo que hace que el interrogatorio al paciente o a sus
familiares procure descartar consanguinidad, endogamia, otros
individuos en la familia con cuadros similares o muertes sin causa
específica.
• HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X. Algunos trastornos se
transmiten de forma recesiva (RX) como el Síndrome de Hunter, por
lo que es importante interrogar acerca de otros individuos
masculinos afectados por rama materna. Las condiciones que
presentan herencia ligada a X dominante (DX), son muy raras
• HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE (AD). Se presentan en menor
porcentaje, como el caso de la HCF.
 Debe tomarse en consideración:
• Síntoma/signo predominante. Los EIM pueden presentarse en
cualquier etapa de la vida. La mayoría se presentan en los
primero años de vida. (rechazo a alimentación, vómito,
hipoglucemia, convulsions, etc. que a veces pueden
confundirse con eventos agudos infecciosos o intoxicación.

• Historia familiar. Se interroga antecedents en la familia.

Hermanos enfermos o Muertos por manifestaciones similares,
o por causas no específicas en el período neonatal o infancia
temprana; endogamia o consanguinidad de padres;
antecedents en la familia con retraso mental, crisis
convulsivas, visceromegalia, olor particular, fascies toscas.

• Búsqueda de signos/síntomas acompañantes. En ocasiones

dos o más síntomas y signos pueden sugerir EIM.
Tamiz Metabólico Neonatal
• Las pruebas de tamiz neonatal sirven para detectar a
recién nacidos portadores de alguna patología
endocrina, infecciosa o errores del metabolismo, antes
de que la enfermedad se manifieste y para prevenir, de
ser posible, alguna discapacidad física, mental o la
muerte.
• Para que la efectividad del tamiz neonatal sea máxima
en la prevención de enfermedades, debe ser realizado
durante las primeras dos semanas de vida del neonato
(preferentemente entre cuatro y siete días de vida
extrauterina); pero si esto no es posible, es todavía útil
hasta los dos o tres meses de edad.
Estos estudios hacen posible el diagnóstico precoz de
manifestaciones graves como:
✓Retardo mental (fenilcetonuria e hipotiroidismo congénito)
✓Síndromes colestásicos (galactosemia)
✓Problemas pulmonares y digestivos (fibrosis quística)
✓ Inmunodeficiencias (defectos de la adenosina deaminasa o de la
biotinidasa)
✓Crisis agudas en las primeras semanas o meses de vida (variedad
“perdedor de sal” de la hiperplasia suprarrenal congénita)
✓ Cuadros sépticos o síndrome de Reye (enfermedad de orina de jarabe de
arce o “maple”)
✓Trastornos del ciclo de la urea (cadenas propiónica, metilmalónica,
isovalérica)
✓Trastornos neuromusculares, cardiacos o muerte súbita (trastorno de la
carnitina y de la oxidación de ácidos grasos)
Técnica para la toma de muestra