Respuesta inmune

innata
Unidad III
Dra. Mariela Jiménez Vargas
Inmunología General
QFB
 Mecanismos de reconocimiento celular y humoral:
conexión entre inmunidad innata e inmunidad adquirida.
Trauma
penetrante

Daño Trauma
térmico interno

Daño Infección
tisular

Péptidos
Abreviaturas formilados
f-actina Endotoxina Flagelina Peptidoglicano

mtDNA, DNA mitocondrial; HMGB1, Complemento Neutrófilo Monocitos Tγδ

Dendríticas
plasmacitoides
Células
Dendríticas
Proteína de caja 1 del grupo de alta
movilidad; CIRP, Proteína de unión a ARN
inducible por frío; IL, Interleucina; dSRNA,
Citocinas Pro
RNA de doble cadena, TNFα, factor de y Anti-
necrosis tumoral; G-CSF, factor inflamatorias
estimulante de granulocitos; IFN,
interferón; MCP-1, Proteína
quimioatractante de monocitos; TGF-β,
factor transformante de crecimiento.
Tejido dañado Endotelios y Parálisis del Sepsis
órganos dañados sistema inmune
Traducida de Lord JM, et al., 2014 doi: (10.1016/S0140-6736(14)60687-5)
 Patrones Moleculares asociados a Patógenos
(PAMPs)
Son moléculas presentes en lo microorganismos que estimulan a la
inmunidad innata y que comparten las siguientes características:
• Se presentan en el microorganismo pero
no en el hospedero.
• Son compartidos por diferente
microorganismos, no siempre
relacionados filogenéticamente.
• Son moléculas de estructura
conservada.
• Son esenciales para la supervivencia o la
patogenicidad de lso microorganismos.

Gougerot A y MattaAM, 2009

Patrones Moleculares Asociados a Daño
(DAMPs)
Son moléculas endógenas
que resultan de la necrosis o
daño celular y también
reciben el nombre de
alarminas endógenas. Entre
ellas se encuentran:
❖Proteínas de choque
térmico (HSP).
❖Ácidos grasos alterados.
❖Cristales de ácido úrico
❖Proteínas nucleares
(HMGB1).
❖Fragmentos de
componentes de la matriz
extracelular: fibronectina y
hialuronina. Muchos DAMPs son derivados de la membrana plasmática, núcleo,
retículo endoplásmico así como de la mitocondria
(Kryskoetal.,2011.https://doi.org/10.1016/j.it.2011.01.005)
Receptores de reconocimiento de patrones
(PRR)
Son receptores que reconocen a los
PAMPs o DAMPs capaces de
discernir entre lo propio de lo no
propio. Pueden reconocer
aproximadamente 1000 patrones
moleculares. Tienen como función:

• Transmitir señales para activar

NLR
funciones antimicrobianas y RLR
proinflamatorias
• Facilitar la captación de los
microbios por parte de las células
Clasificación de los PRR
Según su función se clasifican en:

❖Secretorios, endocíticos o de
señalización.

Según su localización se clasifican en:

❖Celulares: son receptores

citoplasmáticos o de membrana.

❖Humorales: son receptores que se

encuentran de forma soluble en
plasma o líquidos tisulares.
 Familias de receptores celulares de
reconocimiento de patrones (PRR)
TLR: Receptores tipo Toll
PAMPs bacterianos y virales RLH: Receptores tipo Helicasa
intracelulares y extracelulares PAMPs virales intracelulares.

NLR: Receptores tipo NOD

Receptores fagocíticos
PAMPs bacterianos intracelulares.
Reconocen DAMPs extracelulares.

FPR: Receptores de péptidos formilados

CLR: Receptores de Lectina tipo C Material genético bacteriano
Carbohidratos extracelulares (PAMP) y mitocondrial (DAMP).
principalmente de hongos.

Thomas y Schroder, 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2013.02.008

Receptores Humorales
Principalmente actúan como opsoninas y activan el
complemento
• Colectinas: reconocen carbohidratos bacteriano y de
hongos.

• Ficolinas: reconocen carbohidratos bacterianos,

principalmente de gram negativas.

• Pentraxinas: Reconocen PAMPs y DAMPs (cuerpos

apoptóticos)
Respuesta inmune innata

https://www.researchgate.net/publication/27594367_El_siste
ma_inmune_innato_I_sus_mecanismos
Barreras Físicas y Químicas
Mecanismos de
protección
externa
-Barreras Físicas
• Piel
• Capa rígida: epitelio queratinizado (dermis)
• Ambiente seco
• Mucosas
• Producción de moco
• Movimiento mucociliar, estornudos, lavado por
líquidos corporales (lagrimeo, flujo urinario).
Mecanismos de protección externa
-Barreras Químicas

Piel Mucosas

• pH ácido de 5 a 6 [sudor (ácido • Producción de enzimas bactericidas

láctico) y sebo (ácidos grasos)] Lisozima (lisis de peptidoglicano),
• Liberación de sales (choque lactoferrina (quelación de hierro en
osmótico) el medio)
• Producción de factores • Antagonismo microbiano
antimicrobianos [α y β defensinas , y competencia por nutriente por parte
cathelicidinas (LL37)] de los comensales evita proliferación
• Descamación de queratinocitos de patógenos
muertos. • Lactobacillus sp vs Candida albicans
• Flora microbiana cutánea • E coli vs Salmonella y Shigella
 Mecanismos de protección externa
Barreras genéticas Susceptibilidad entre individuos de una
misma especie
• Carga genética (polimorfismos)
• Factores epigenéticos: medio ambiente y dieta
• Edad

https://arribasalud.com/wp- https://harvardmagazine.com/sites/default/files/inline_images/2017-
content/uploads/2018/02/polimorfismo-665x285.jpg MayJune/hm_mj17_rn_2-1_0.jpg
Mecanismos rápidos de defensa
Mediadores plasmáticos
Mecanismos rápidos de defensa
mediadores plasmáticos
El plasma cuenta con cuatro sistemas, de mediadores interconectados,
desencadenantes de la respuesta inflamatoria mediante reacciones en cascada.
• Sistema de coagulación: Cascada enzimática que induce la polimerización de una
matriz fibrosa (coágulo de fibrina), atrapando células sanguíneas y m.o.
• Sistema de las quininas: Cascada enzimática que produce sustancias inflamatorias.
• Sistema fibrinolítico: Cascada enzimática que elimina el coágulo de fibrina.
• Sistema del complemento: cascada enzimática que media muchas de las funciones
efectoras de la inmunidad humoral y de la inflamación.
 Sistema de contacto plasmático

PPK: calicreína plasmática

1 2 PK: Calicreína plasmática
HK: Quininógeno de alto
peso molecular.
BK: Bradiquinina.
B1 y B2R, Receprores de la
bradiquinina.
α2 Macroglobulina
α2AP: α-2-antiplasmina

4 3 Weidmann et a., 2017

 Sistema del complemento
PENTRAXINAS ó Inmunidad Adaptativa
Inmunidad Innata

La letra “C” se refiere a

complemento

Kindt et al., 2007

• Conjunto de más de 30 proteínas • Fragmentos peptídicos resultantes de la
Origen: hepatocitos, monocitos, séricas. activación se indican con a (fragmento
macrófagos, células epiteliales, del • Constituye el 15% de las globulinas pequeño) y b (fragmento grande).
aparato digestivo y genitourinario séricas. • Complejos con actividad enzimática (serin
proteasas) se señalan con una línea.
MBL (lectina de unión a manosa); MASP (proteasas relacionadas con MBL); MAC (complejo de ataque a membrana)
 Activación del complemento
FUNCIONES EFECTORAS

Vía Alterna INFLAMACIÓN

Microorganismo Anafilatoxinas: Reclutamiento y

activación de leucocitos

Vía Clásica FAGOCITOSIS

C3b es depositado en Opsoninas: Reconocimiento por

Anticuerpo el microorganismo macrófagos (receptor de C3b)

Vía de las LISIS

lectinas MICROBIANA
Lectina de unión a
Manosa Formación del complejo de
ataque a membrana (MAC)
Kumar et al., 2009
Inflamación

• Cornelius Celso (30 a.C.):

tumefacción, rubor, calor y dolor,
• Rudolf Virchow (1871): pérdida de
la función.
• Jhon Hunter (siglo VIII): evidenció
la ocurrencia de la dilatación de los
vasos sanguíneos. “La inflamación
no era sólo enfermedad sino
también expresión de defensa y
reacción positiva del organismo”.
• Julius Cohnheim: Migración
leucocitaria a través de las paredes
de la microvasculatura.
Inflamación

Consiste en la
atracción de los
leucocitos hacia un
foco de infección y la
extravasación de
diversas proteínas
plasmáticas, así
como la activación
de ambos elementos
para la eliminación
del microorganismo.
 Clasificación de la inflamación

Aguda: respuesta a corto plazo

❖ Vasodilatación e incremento de la
generalmente resuelta: infiltración de
permeabilidad vascular.
leucocitos en la región de daño, remoción Localizada ❖ Desgranulación de mastocitos.
del estímulo y reparación del tejido. ❖ Migración de leucocitos
Subaguda

INFLAMACIÓN
❖ Efectos sistémicos mediados por
IL-6, IL-1 y TNF.
Crónica: respuesta prolongada, no ❖ Fiebre
regulada y mal adaptada, que envuelve
Sistémica
❖ Síntesis hepática de proteínas de
inflamación activa y destrucción tisular. fase aguda.
❖ Incremento de la hematopoyesis
 Inflamación Inflamación Inflamación sistémica
local sistémica (patología)
Inflamación

Funciones: contener,
aislar y destruir el
agente inflamatorio,
remover el tejido
dañado y restaurar la
homeostasis de la
zona afectada.
Abbas et al., 2018
 Fagocitosis

Imagen tomada con un microscopio electrónico en

la que se observa un neutrófilo (amarillo)
fagocitando una bacteria de carbunco o ántrax
(naranja). © Volker Brinkmann / Creative Commons
Fagocitosis
❖Metchnikoff (1883): “Fagocitos: glóbulos blancos capaces
de ingerir m.o. o materia extraña.” Fagocitosis: Proceso
activo dependiente de energía que permite envolver
partículas grandes (> 0.5µm) y eliminarlas en las vesículas.

❖Estímulo activador inicial de la respuesta inmune.

❖Se ve incrementada por el estímulo de citocinas
secretadas por TH2 y por mediadores inflamatorios.

❖Material fagocitado: antígenos exógenos (m.o.

completos o partículas insolubles) y material endógeno
(células hospederas lesionadas o muertas desechos
celulares, factores de la coagulación activados).
 1 FAGOCITOSIS
2 1. Quimiotaxis y adherencia
3 PRR (lectina tipo C, o fagocíticos)
receptores de opzoninas
4
5 6 opzoninas (anticuerpos, proteínas del
complemento (C3b, C4b o iC3b) y lectinas) y
7 receptors de cuerpos apoptóticos.
8
2. Ingestión (formación de copa y repliegue)
3. Formación del fagosoma
Célula Funciones 4. Maduración del fagosoma: Formación del
Monocitos y Eliminación de fagolisosoma y acidificación por acción de la
MACRÓFAGOS, microorganismos y ATPasa (pH 4.5-5.5).
NEUTRÓFILOS, células cuerpos apoptóticos 5. Digestión (enzimas líticas y estallido respiratorio
dendríticas, osteoclastos
y eosinófilos. (especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno)
Fibroblastos, células Eliminación cuerpos
6. Formación del cuerpo residual
epiteliales y células apoptóticos 7. Eliminación
endoteliales 8. Presentación de antígeno (macrófagos)
 Contenido de gránulos de células fagocíticas
Macrófagos
• Están compuestos de lisozima,
Elastasa neutrofila, Mieloperoxidasa, Colagenasa, Gelatinasa,
hidrolasa ácidas, elastasa, Catepsina G, Proteinasa 3, Lactoferrina, Lisozima,
colagenasa, citocinas, proteínas del Azurocidina, Defensinas. lipocalina
complemento y factores de
coagulación. Colagenasa, Gelatinasa,
Proteína de plasma
Receptores de membrana
Aciltransferasa, Catepsina
Neutrófilos
• Gránulos azurófilos o primarios:
pueden ser liberados al medio
extracelular.
• Gránulos específicos o secundarios:
gránulos pequeños, peroxidasa
negativa.
• Gránulos terciarios o de gelatinasa:
peroxidasa negativos, son los
primeros en ser exocitados y
participan en la adherencia celular. Rawat et al., 2021 (https://doi.org/10.1007/s10555-020-09951-1)
Mecanismos de destrucción independientes de O2
Competencia por nutrientes
Rivas-Santiago B, et al., 2006

NGAL, Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; LTF, Lactoferrina; HPX,

haemopexina; HAMP, hepcidina; FPN1, Transportador de Fe feroportina 1;
NRAMPs, proteína natural 1 de macrófagos asociada a resistencia; RBC,
glóbulos rojos.
Mecanismos de destrucción dependientes de oxígeno:

Especies Reactivas de Oxígeno (ROS)

NADPH oxidasa (Nicotinamida adenina

Reposo Activada
dinucleótido fosfato oxidasa) se expresa en
polimorfonucleares y mononucleares.
Tras la activación celular, las fracciones
citosólicas p40phox, p47phox y p67phox se
Neutrófilos>Macrófagos
asocian al citocromo b558 (p22phox y gp91phox)
membranal. La enzima activada, reduce al
IFNγ y TLR Oxigeno en anión superóxido (O2-), que dismuta
a superóxido de hidrógeno (H2O2) y
posteriormente generar radicales libres aún más
reactivos, como radical hidroxilo (OH•) o el
ácido hipocloroso (HOCl).

Pavón et al., 2016

Mecanismos de destrucción dependientes de oxígeno:
Especies Reactivas de Nitrógeno (RNS)

Reposo Activada
iNOS (Óxido Nítrico Sintasa Inducible) se expresa
principalmente en macrófagos.
La producción de RNS requiere las síntesis de novo
de iNOS.
iNOS produce NO y citrulina a partir de de L-
arginina y O2 .
El NO es sintetizado en citoplasma pero se difunde
a través de las membranas. Al entrar en contacto
con las ROS se convierte en metabolitos
secundarios como dióxido de nitrógeno (NO2•),
Macrófagos
peroxinitrito (ONOO–), trióxido de nitrógeno
(N2O3), etc.

Pavón et al., 2016

 Trampas extracelulares
Detonador: estímulos proinflamatorios como
lipopolisacárido (LPS) bacteriano, interleucina 8 y
miristato de forbol (PMA), así como bacterias, hongos y
protozoos.
Composición: Fibras de ADN que encierra histonas y
proteínas antimicrobianas.
Función: evita diseminación microbiana concentrando
microbicidas y promoviendo su sinergismo.
❖ ADN estructura
❖ Histonas lisis bacteriana
❖ Antimicrobianos (mieloperoxidasa (MPO), elastasa del
neutrófilo (NE), proteinasa 3 (PR3), catepsina G,
lactoferrina, triptasa y gelatinasa, entre otros): acción
microbicida
Camiciay Larrañaga, 2012 (https://doi.org/10.1016/j.medcli.2012.04.022)
 Redes extracelulares

Camiciay Larrañaga, 2012 (https://doi.org/10.1016/j.medcli.2012.04.022)

Cuando el neutrófilo es activado, A) Activación de NADPH y generación de ROS, B) moviliza sus gránulos
que contienen NE y MPO, C) las cuales actúan cooperativamente en la descondensación de la cromatina y
desintegración de la membrana intracelular; D) llevando a la ruptura de la célula y a la liberación de NETs.
Brinkmannand Zychlinsky, 2012.

Neutrófilos (NETs): elastasa, catepsina G

Mastocitos (MCETs): LL-37, triptasa.
Eosinofilos (EETs): gránulos completos
Interferones
También denominados como citocinas de clase II, son
producidos por células infectadas y por leucocitos.
Sus funciones son:
• Inducir estado antimicrobianos intrínsecos en las células
infectadas y en las células vecinas.
• Modular respuesta inmune innata favoreciendo
presentación de antígenos y las funciones de las células
NK y restringen las vías proinflamtaorias y producción
de otras citocinas.
• Promover el desarrollo de la respuesta inmune
adaptativa (B y T).
Clasificación de los interferones

Clark and Pool, 2012

• Tipo I: IFN-α, IFN-β, IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-θ e
IFN-ω. Dímero de polipéptidos de 18 a 20 kDa,
producidos por macrófagos, células dendríticas,
células dendríticas plasmacitoides y células
infectadas. Estos IFN median respuestas
antivirales tempranas.
• Tipo II: IFN-ϒ, dímero producido por células T
activadas y NK. Activan macrófagos, interactúan
con células de la R.I. adaptativa y favorecen la
generación de células TH1.
• Tipo III: IFN-λ1, (IL-29), IFN-λ2 (IL-28a), IFN-λ3 (IL-
28b) e IFN-λ4. Las principales productoras de
estos son las células dendríticas plasmacitoides y
derivadas de monocitos. Regulan replicación viral
y célula hospedera.
https://cellcartoons.net/wp-content/uploads/2019/06/Professional-INF-
producer-lowres-01-2.png
 Interferones tipo I Put et al., 2020

• Tras unirse a sus receptores específicos estimulan

la producción de 3 proteínas:
• Proteína cinasa R (PKR): inhiben el inicio de la
traducción.
• 2’,5’-oligo A sintetasa (OAS): degradan mRNA viral.
• Proteínas Mx: inhiben la transcripción y ensamble
de partículas virales.
• Proteínas inducidas por IFN de tetratricopéptidos
(IFIT): Bloquean la traducción del RNA viral.
• Aumentan la expresión del MHC I
• Activan células NK
• Regulan las funciones de macrófagos y células T.
Abbas et al., 2012

IFN, Interferón; IFNAR1 y 2: Subunidad 1 y 2 del receptor del interferón α

y β; JAK, Cinasa Jano; STAT, transductores de señal y activadores de la
transcripción; GTP: Guanosin trifosfato; GDP: Guanosin difosfato.
Citotoxicidad mediada por
células innatas
 Rolf Keissling (1975)
Células NK

Burger et al., 2019 (https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02683)

N: célula NK
T: Célula tumoral

• Primer linfocito de las ILC descubierto. El

cual carece de receptores específicos y que
está preprogramado con actividad
citotóxica (citotoxicidad mediada por
células). Célula que resulta ser la principal
línea de defensa contra agentes infecciosos
intracelulares hasta la activación de la
respuesta inmune adaptativa.

Funciones
❖ Control de infecciones virales.
❖ Eliminación de células tumorales (inmunovigilancia).
❖ Mecanismos de defensas frente a las bacterias y los parásitos intracelulares.
❖ La determinación del perfil de la respuesta inmunitaria adaptativa que se articula
contra un patógeno o célula tumoral.
Clasificación fenotípica de las células
NK

Farag y Caligiuri , 2006. (https://doi.org/10.1016/j.blre.2005.10.001)

CD56brightCD16dim: CD56 dim CD16 bright :

❖ Solo el 10% de las NK son de este tipo. ❖ Corresponden al 90% de las NK.
❖ Radican principalmente en los ganglios ❖ Son reclutadas hacia los tejidos inflamados o
linfáticos pues expresan CCR7 y L-selectina infectados en respuesta a un gradiente de
(CD62L). citocinas de quimiocinas captadas por CXCR1,
❖ Producen citocinas inflamatorias e CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CX3 XR1.
inmunoreguladoras. ❖ Median la actividad citotóxica natural y la ADCC
(por medio de CD 16 o Fc γ RIII α
Activación de las células NK
• Por acción de citocinas proinflamatorias: IFN-α, IFN-
β, IL-2, IL-15, IL-12, IL-18, IL-21, producidas por
monocitos, macrófagos y células dendríticas.
• Por contacto célula a célula (infectada o neoplásica)
• Su activación o inhibición responde a un modelo de
señales opuestas.

Receptor inhibidor: receptores de reconocimiento del MHC

como los KIR (receptores tipo inmunoglobulina de células
asesinas) y CD94-NKG2A (receptores tipo lectina)

Punt et al., 2020

Receptor activador: receptores de ligandos regulados al
aumento en células infectada, tumorales o dañadas. Estos
receptores pertenecen a la familia de las lectinas tipo C, el más
importante es el NKG2D
 NK, NKT,
T intraepitelial
MAIT
Citotoxicidad mediada
por células NK, NKT,T
intraepiteliales y MAIT
Tras la sinapsis, las células NK pueden activar
la muerte celular mediante diferentes
mecanismos:
• Exocitosis de sus gránulos (Mecanismo
secretorio): Ya sea a través de la liberación
extracelular de granzimas y perforinas o a
través de la endocitosis del complejo
ternario, granzima-perforina-serglicina por
el recepetor de manosa 3 fosfato.
• Activación de los receptores de muerte en
la célula diana (mecanismo no secretorio).
Anticuerpo naturales
Son anticuerpos producidos por subgrupos especiales de linfocitos B
(peritoneales B1 y de la zona marginal del bazo) con un número limitado de
especificidades, incluso en ausencia de estimulación antigénica.
❖ Reconocen antígenos propios conservados de naturaleza lipídica y
polisacárida como la fosfatidilcolina presente en eritrocitos envejecidos o
cuerpos apoptóticos.
❖ Además, reconocen antígenos compartidos por diferentes microorganismos.
❖ Principalmente son del isotipo IgM aunque también los hay IgG e IgA.

Los anticuerpos producidos por las células B de la zona marginal del bazo son
producidos contra antígenos sanguíneos proteicos, lipídicos, o carbohidratos, la
mayoría de las veces sin la participación de las células T.