GMP Invima
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(abril 6)
Por la cual se establecen los Manuales de Buenas Prácticas de Manufactura y las Guías de Inspección de Laboratorios
o Establecimientos de Producción de medicamentos, para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas
Prácticas de Manufactura.
NOTAS DE VIGENCIA:
- Modificada por la Resolución 2190 de 2020, 'por la cual se modifican los artículos 5o, 6o y 10 de la
Resolución 1160 de 2016, relacionados con el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM)
de medicamentos', publicada en el Diario Oficial No. 51.507 de 23 de noviembre de 2020.
- Modificada por la Resolución 886 de 2019, 'por la cual se modifica la Resolución número 1160 de 2016 en el
sentido de prorrogar su entrada en vigencia', publicada en el Diario Oficial No. 50.922 de 10 de abril 2019.
- Se determina la permanencia del reglamento establecido en esta resolución mediante la Resolución 5848 de
2018, 'por la cual se determina la permanencia de unos reglamentos técnicos en materia de medicamentos,
dispositivos médicos, productos fitoterapéuticos, homeopáticos y reactivos de diagnóstico in vitro', publicada
en el Diario Oficial No. 50.820 de 28 de diciembre de 2018.
en ejercicio de sus facultades legales, en especial, las conferidas en los numerales 9 y 30 del artículo 2o del Decreto-
ley 4107 de 2011 y en desarrollo del Decreto número 677 de 1995, y
CONSIDERANDO:
Que el inciso 2o del artículo 245 de la Ley 100 de 1993 determina que el Gobierno Nacional reglamentará, entre otros,
el régimen de vigilancia sanitaria y control de calidad de los productos objeto de inspección, vigilancia y control por
parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima), dentro de los cuales se encuentran
los medicamentos.
Que el Decreto número 677 de 1995, el cual reglamenta parcialmente el régimen de registros y licencias, control de
calidad, vigilancia sanitaria de algunos productos que generan impacto en la salud individual y colectiva, dentro de los
cuales se encuentran los medicamentos, en el título II, regula el régimen de licencias sanitarias de funcionamiento para
establecimientos productores de medicamentos.
Que en desarrollo de lo anterior, el entonces Ministerio de Salud expidió la Resolución número 3183 de 1995, que
adopta oficialmente el Manual de Buenas Prácticas de Manufactura, de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
documento WHO, serie informes técnicos número 823 - Informe 32.
Que de otra parte, el Decreto número 549 de 2001 establece el procedimiento para la obtención del Certificado de
Buenas Prácticas de Manufactura para los laboratorios fabricantes de medicamentos que se produzcan en el país o se
importen y el Decreto número 162 de 2004 amplió el reconocimiento de las certificaciones expedidas por autoridades
sanitarias de otros países distintos de los ya establecidos en el artículo 3o del Decreto número 549 de 2001.
Que en desarrollo de la anterior disposición normativa el entonces Ministerio de Salud mediante Resolución número
1087 de 2001 adoptó la Guía de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción Farmacéutica, para la
obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.
Que las buenas prácticas de manufactura son el conjunto de normas, procesos y procedimientos técnicos, cuya
aplicación debe garantizar la fabricación uniforme y controlada de cada lote de producción, de conformidad con las
normas de calidad y los requisitos exigidos para su comercialización.
Que de acuerdo con el desarrollo científico en el ámbito farmacéutico, la utilización de nuevas tecnologías y el
desarrollo de los medicamentos, es fundamental la actualización del marco normativo según las recomendaciones que
realiza el Comité de expertos de la OMS, sobre las especificaciones de los medicamentos que deben cumplir los
establecimientos fabricantes de medicamentos.
Que con relación a las Buenas Prácticas de Manufactura existen versiones más actualizadas que el informe técnico 32
de la OMS, como son las versiones de los Anexos 4 del Informe 37 y 6 del Informe 45 emitidos por el Comité de
Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas los cuales sirvieron de base para la
realización de las guías que hacen parte integral del presente acto administrativo.
Que los manuales de buenas prácticas de manufactura para medicamentos - principios fundamentales, y de
medicamentos estériles de que trata el presente acto administrativo, se estructuraron basándose en los Anexos 4 del
informe 37 y 6 del informe 45 emitidos por el Comité de Expertos de la OMS, los cuales fueron revisados por el
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima) y por este Ministerio.
Que conforme lo anteriormente señalado se hace necesario establecer los Manuales de Buenas Prácticas de
Manufactura, así como las Guías de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción de medicamentos,
para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura, con base en las
actualizaciones del Comité de Expertos de la OMS. Con el fin de ajustar los contenidos técnicos necesarios que
aseguren la calidad de los medicamentos, contribuyendo con la competitividad a nivel internaciona1 y al acceso de los
mercados globales de la industria.
Que de conformidad con lo establecido en el numeral 8 del artículo 8o del Código de Procedimiento Administrativo y
de lo Contencioso Administrativo y en el artículo 2.2.1.7.3.5 del Decreto 1074 de 2015, este Ministerio publicó
previamente en su página web www.minsalud.gov., el proyecto de que trata la presente resolución durante el período
comprendido entre el 4 de enero de 2016 hasta el 22 de enero del mismo año.
En mérito de lo expuesto,
RESUELVE:
ARTÍCULO 1o. OBJETO. La presente resolución tiene por objeto establecer los Manuales de Buenas Prácticas de
Manufactura para Medicamentos incluidos los estériles contenidos en los Anexos números 1 y 2 y los instrumentos
para su verificación, contenidos en los Anexos números 3 y 4, que hacen parte integral del presente acto
administrativo.
ARTÍCULO 2o. ÁMBITO DE APLICACIÓN. Lo dispuesto en la presente resolución y sus anexos serán de
obligatorio cumplimiento por parte de los fabricantes de medicamentos ubicados en el territorio nacional o fuera de él,
que se comercialicen en Colombia, en los procesos de fabricación y de control de calidad y para el Instituto Nacional
de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima) a quien corresponde expedir el Certificado de Cumplimiento de
las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos.
PARÁGRAFO. El Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos Estériles contenido en el Anexo
número 2 es complementario del Anexo número 1 referente al Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para
Medicamentos y por lo tanto para la certificación se deberán cumplir las disposiciones previstas en ambos Manuales.
Para los fabricantes de medicamentos no estériles, el cumplimiento de las validaciones de los procesos de manufactura
como requisito para la obtención de la certificación de BPM cuando se soliciten por primera vez o por ampliación,
deberán desarrollarse de manera escalonada de acuerdo con un enfoque de riesgo sanitario, para lo cual deberán
elaborar un protocolo general de validación y un cronograma de los productos a validar con fechas de cumplimiento.
Para las renovaciones, adicionalmente, deberán presentar una validación para un producto por forma farmacéutica con
lotes industriales, cuando sea el caso.
Notas de Vigencia
- Artículo modificado por el artículo 1 de la Resolución 2190 de 2020, 'por la cual se modifican los artículos
5o, 6o y 10 de la Resolución 1160 de 2016, relacionados con el cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura (BPM) de medicamentos', publicada en el Diario Oficial No. 51.507 de 23 de noviembre de
2020.
Legislación Anterior
Para los fabricantes de medicamentos estériles, el cumplimiento de las validaciones de los procesos de manufactura
como requisito para la obtención de la certificación de BPM cuando se soliciten por primera vez o por ampliación,
deberán desarrollarse de manera escalonada de acuerdo con un enfoque de riesgo sanitario, para lo cual, deberán
elaborar un protocolo general de validación y un cronograma de los productos a validar con fechas de cumplimiento, y
al menos la validación para un producto por forma farmacéutica con lotes pilotos o industriales. Para las renovaciones,
adicionalmente, deberán presentar una validación para un producto por forma farmacéutica con lotes industriales,
cuando sea el caso.
PARÁGRAFO. La Guía de Inspección para Laboratorios de Medicamentos Estériles contenido en el Anexo No. 4 es
complementaria al Anexo No. 3, el cual hace referencia a la guía de inspección para laboratorios de medicamentos, por
lo tanto, al momento de la inspección se deberán observar las disposiciones previstas en ambas guías.
Notas de Vigencia
- Artículo modificado por el artículo 2 de la Resolución 2190 de 2020, 'por la cual se modifican los artículos
5o, 6o y 10 de la Resolución 1160 de 2016, relacionados con el cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura (BPM) de medicamentos', publicada en el Diario Oficial No. 51.507 de 23 de noviembre de
2020.
Legislación Anterior
Concordancias
ARTÍCULO 10. TRANSITORIEDAD. <Artículo modificado por el artículo 3 de la Resolución 2190 de 2020. El
nuevo texto es el siguiente:> Hasta el 1o de septiembre de 2022 se continuará aplicando, para los medicamentos
estériles y no estériles, lo dispuesto en las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001, término a partir del cual se
deberán cumplir las disposiciones de los Anexos No. 1, 2, 3 y 4 de la presente resolución.
Los establecimientos fabricantes de medicamentos que al momento de entrar en vigencia la presente resolución,
cuenten con certificación vigente de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), emitida bajo las
Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001, podrán continuar fabricando hasta la fecha de vencimiento de la
certificación, término a partir del cual deberán tramitar la renovación cumpliendo las disposiciones previstas en el
presente acto administrativo.
El Invima, durante el término aquí previsto, brindará asistencia técnica y difusión sobre el cumplimiento de los
requisitos para la obtención del certificado de Buenas Prácticas de Manufactura. Así mismo, realizará seguimiento a
los protocolos generales de validaciones de procesos de manufactura, y sus cronogramas, dispuestos en los artículos 5o
y 6o de la presente resolución, de conformidad con los lineamientos que para el efecto defina esa entidad.
PARÁGRAFO 2o. Los laboratorios de medicamentos podrán obtener el Certificado de Buenas Prácticas de
Manufactura bajo el cumplimiento de los anexos que hacen parte integral de la presente resolución, según corresponda,
antes de los términos aquí señalados, previa manifestación por escrito al Invima, adelantando el trámite de solicitud
correspondiente ante ese Instituto.
Notas de Vigencia
- Artículo modificado por el artículo 3 de la Resolución 2190 de 2020, 'por la cual se modifican los artículos
5o, 6o y 10 de la Resolución 1160 de 2016, relacionados con el cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura (BPM) de medicamentos', publicada en el Diario Oficial No. 51.507 de 23 de noviembre de
2020.
- Artículo modificado por el artículo 1 de la Resolución 886 de 2019, 'por la cual se modifica la Resolución
número 1160 de 2016 en el sentido de prorrogar su entrada en vigencia', publicada en el Diario Oficial No.
50.922 de 10 de abril 2019.
Doctrina Concordante
Legislación Anterior
ARTÍCULO 10. <Artículo modificado por el artículo 1 de la Resolución 886 de 2019. El nuevo texto es el
siguiente:> Durante los cuarenta y ocho (48) meses siguientes, contados a partir de la fecha de publicación del
presente acto administrativo, se continuarán aplicando lo dispuesto en las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de
2001 término a partir del cual se deberán cumplir las disposiciones de los Anexos No. 1 y 3 de la presente
resolución.
Asimismo, durante los sesenta (60) meses siguientes, contados a partir de la fecha de publicación del presente acto
administrativo, se cumplirá lo dispuesto en el Capítulo 17 del informe 32 de la OMS adoptado en la Resolución
número 3183 del 23 de agosto de 1995 término a partir del cual entrarán a regir los Anexos número 2 y 4 de la
presente resolución.
PARÁGRAFO 1o. El Invima durante el término aquí previsto brindará asistencia técnica y difusión sobre el
cumplimiento de los requisitos en esta materia.
PARÁGRAFO 2o. Los laboratorios de medicamentos podrán obtener el Certificado de Buenas Prácticas de
Manufactura bajo el cumplimiento de los anexos que hacen parte integral de la presente resolución, según
corresponda, antes de los términos aquí señalados, previa manifestación por escrito al Invima, adelantando el
trámite de solicitud correspondiente ante ese Instituto.
ARTÍCULO 10. Durante los tres (3) años siguientes contados a partir de la fecha de publicación del presente acto
administrativo, se cumplirá lo dispuesto en las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001 término a partir del
cual se deberán cumplir las disposiciones de los Anexos números 1 y 3 de la presente resolución.
Así mismo, durante los cinco (5) años siguientes contados a partir de la fecha de publicación del presente acto
administrativo, se cumplirá lo dispuesto en el capítulo 17 del informe 32 de la OMS adoptado en la Resolución
número 3183 del 23 de agosto de 1995 término a partir del cual entrarán a regir los Anexos números 2 y 4 de la
presente resolución.
Publíquese y cúmplase.
ANEXO NÚMERO 1.
CONTENIDO.
INTRODUCCIÓN
CONSIDERACIONES GENERALES
GLOSARIO
1. Garantía de calidad
3. Saneamiento e higiene
4. Calificación y validación
5. Quejas y reclamos
Generalidades
El Contratante
El Contratista
El Contrato
Aspectos de la autoinspección
Frecuencia de la autoinspección
Reporte de la autoinspección
Acciones de seguimiento
Auditoría de calidad
Auditoría y aprobación de proveedores
9. Personal
Generalidades
Personal Principal
10. Capacitación
12. Instalaciones
Generalidades
Áreas accesorias
Áreas de almacenamiento
Áreas de pesado
Áreas de producción
13. Equipos
14. Materiales
Materias Primas
Productos terminados
Productos devueltos
Estándares de referencia
Materiales de desecho
Misceláneos
15. Documentación
Generalidades
Documentación Requerida
Etiquetas
Fórmula Maestra
Generalidades
Operaciones de fabricación
Operaciones de acondicionamiento.
Controles en proceso
Producto terminado.
Estudios de estabilidad.
REFERENCIAS
INTRODUCCIÓN.
El primer proyecto de texto de la OMS en Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) se preparó en 1967 por un grupo de
consultores a petición de la Vigésima Asamblea Mundial de la Salud (Resolución WHA20.34). Esta fue
subsecuentemente presentada en la Vigésima primera Asamblea Mundial de la Salud bajo el título de “Proyecto de
Requerimientos para las buenas prácticas de manufactura y control de calidad de medicamentos y especialidades
farmacéuticas” y fue aceptado.
El texto revisado fue discutido por el Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la
OMS en 1968 y publicado como anexo de su vigésimo segundo informe. A continuación el texto se reproduce (con
algunas modificaciones) en 1971 en el suplemento de la segunda edición de La Farmacopea Internacional.
En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomendó la primera versión del Esquema de Certificación de la
Calidad de Medicamentos objeto de Comercio Internacional de la OMS en la Resolución WHA22.50, se aceptó
simultáneamente el texto de BPM como parte integral del Esquema. Las versiones revisadas de ambos documentos, el
Esquema de Certificación y el texto de BPM fueron adoptados en 1975 por la Resolución WHA28.65. Desde entonces,
el Esquema de Certificación ha sido extendido para incluir certificación de:
- Materias primas para uso en formas farmacéuticas, cuando están sujetas al control por legislación en ambos, el
Estado Miembro Exportador y Estado Miembro Importador;
En 1992, los proyectos de norma de requerimientos para las BPM revisados fueron presentados en tres partes, de las
cuales solo los correspondientes a las partes uno y dos están en este documento (l).
“Gestión de la calidad en la industria farmacéutica: Filosofía y elementos esenciales”, describe los conceptos
generales de Garantía de Calidad así como los principales componentes o subsistemas de las BPM, que articula la
responsabilidad de la alta dirección, producción y control de calidad. Estas incluyen higiene, validación,
autoinspección, personal, instalaciones, equipos, materiales y documentación.
“Buenas prácticas en producción y control de calidad”, provee orientaciones sobre las acciones a tomar
separadamente por parte de la producción y por el personal de control de calidad para la implementación de los
principios generales de garantía de calidad.
Estas dos partes fueron subsecuentemente suplementadas por lineamientos adicionales, los cuales son parte integral de
estas buenas prácticas de manufactura de medicamentos. Todos estos textos están disponibles en la página web de la
Organización Mundial de la Salud. (http://www.who.int).
Avances considerables en BPM han tenido lugar durante años intermedios, e importantes documentos nacionales e
internacionales, incluyendo nuevas revisiones, han aparecido (2, 3, 4, 5). De aquí la necesidad de revisar los principios
generales e incorporar el concepto de validación.
CONSIDERACIONES GENERALES
Los Productos con registro sanitario (con autorización de comercialización) podrán ser manufacturados solamente por
establecimientos farmacéuticos que se encuentren certificados con BPM vigente (o titulares de una autorización de
manufactura) cuyas actividades estén regularmente inspeccionadas por las autoridades nacionales competentes.
Esta guía de BPM debe ser usada como estándar para justificar el estado de BPM, el cual constituye uno de los
elementos para el esquema de certificación de la OMS sobre la calidad de los medicamentos objeto de comercio
internacional, a través de la evaluación de las solicitudes de autorización de fabricación así como las bases para la
inspección de los laboratorios farmacéuticos. Puede ser usado también como material de capacitación para
funcionarios gubernamentales encargados de la inspección de medicamentos, así como para el personal de producción,
control de calidad y garantía de calidad en la industria.
Esta guía es aplicable a las operaciones de manufactura de medicamentos en su forma farmacéutica final, incluyendo
procesos a gran escala en hospitales y la preparación de suministros para uso en ensayos clínicos.
Las buenas prácticas indicadas más abajo deben ser consideradas guías generales, esta guía como un todo no cubre
aspectos de seguridad para el personal involucrado en la fabricación o protección ambiental: estos están normalmente
regidos por legislación nacional. Un nuevo concepto de análisis de riesgo relativo a la producción y a la seguridad del
personal es también nuevamente recomendado (Anexo 7 del Informe 37 de la OMS). El fabricante debe garantizar la
seguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias para prevenir la contaminación del medio ambiente de
conformidad con la legislación vigente en la materia. Deben ser usadas las Denominaciones Comunes Internacionales
(DCI), para sustancias farmacéuticas designadas por la OMS cuando estén disponibles junto con otros nombres
designados.
GLOSARIO
Las definiciones dadas abajo aplican a los términos usados en esta guía. Estos pueden tener distintos significados en
otros contextos.
Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA): Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser usadas en la
fabricación de una forma de dosificación farmacéutica, y que cuando se utiliza así, se transforma en un ingrediente
activo de esa forma de dosificación. Dichas sustancias son destinadas a inducir actividad farmacológica u otro efecto
directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad o para afectar la estructura y
funcionamiento del cuerpo.
Esclusa: Un espacio cerrado, con dos o más puertas, las cuales están interpuestas entre dos o más cuartos, por ejemplo,
con diferentes grados de limpieza, con el propósito de controlar el flujo de aire entre estos cuartos cuando es necesario
acceder a estos. Una esclusa está diseñada para ser usada ya sea por personal, elementos y/o equipos.
Persona autorizada: Persona reconocida por la autoridad regulatoria nacional que tiene la responsabilidad de asegurar
que cada lote de producto terminado, ha sido manufacturado, probado y aprobado para su liberación de acuerdo con las
leyes y regulaciones vigentes en ese país.
Lote: Una definida cantidad de materia prima, material de envasado, o producto procesado en un proceso simple o en
una serie de procesos de tal manera que se espera que sea homogéneo. En algunas ocasiones será necesario dividir el
lote en sublotes, los cuales luego serán integrados para formar un lote final homogéneo. En el caso de una
esterilización terminal, el tamaño del lote será determinado por la capacidad de la autoclave. En manufactura continua,
el lote debe corresponder a una fracción definida de la producción, caracterizada por su establecida homogeneidad. El
tamaño del lote puede ser definido ya sea como una cantidad fija o como la cantidad producida en un intervalo de
tiempo.
Número de lote: Una combinación de números y/o letras distintiva, que identifica unívocamente un lote en sus
etiquetas, sus registros de lotes y sus correspondientes certificados de análisis, etc.
Registro de lote: Todos los documentos asociados con la manufactura de un lote de producto a granel o producto
terminado. Estos proveen un historial de cada lote de producto y todas las circunstancias pertinentes a la calidad del
producto final.
Producto a granel: Cualquier producto que ha completado todas las etapas de proceso de fabricación, sin incluir el
envase final.
Calibración: Conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la relación entre valores indicados
por un instrumento o sistemas de medida (usualmente peso), registro y control, o los valores representados por un
material de medida y los correspondientes valores conocidos como patrones de referencia. Deben establecerse los
límites de aceptabilidad para los resultados de las mediciones. La calibración debe cubrir al menos las condiciones de
trabajo a ser utilizadas.
Área limpia: Un área que cuente con un control ambiental definido de partículas y contaminación microbiana,
construido y usado de tal manera que se reduzca la introducción, generación y retención de contaminantes dentro de
esta área.
Consignación (o envío): Cantidad de un producto farmacéutico (s), producido por un fabricante y suministrado en un
momento, en respuesta a una petición u orden particular. Un envío puede comprender uno o más envases o empaques y
podrá incluir material perteneciente a más de un lote.
Operación Crítica: Toda operación que durante el proceso que pueda causar variación en la calidad del producto
farmacéutico.
Contaminación cruzada: Contaminación, de una materia prima, producto intermedio o producto terminado con otro
material de partida o producto durante la producción.
Producto terminado: Un producto que ha sido sometido a todas las etapas de manufactura, incluyendo su empaque,
envase y empaque final.
Control “en proceso”: Controles realizados durante la producción, con el fin de monitorear y si es necesario ajustar el
proceso para garantizar que el producto este conforme a sus especificaciones. El control del ambiente o los equipos
debe considerarse también parte del control en proceso.
Producto intermedio: Producto parcialmente procesado, que debe someterse a otros procesos antes de convertirse en
producto a granel.
Parenterales de gran volumen: Soluciones estériles destinadas a aplicación parenteral con un volumen mayor a 100 mL
envasado en un envase final
Manufactura: Todas las operaciones de compra de materiales y productos, producción, control de calidad, liberación,
almacenamiento y distribución de un producto farmacéutico y sus respectivos controles.
Fabricante: Compañía que lleva a cabo operaciones tales como producción, empaque reempaque, etiquetado,
reetiquetado de medicamentos.
Autorización de comercialización (registro sanitario): Documento legal emitido por la autoridad sanitaria competente,
que establece detalladamente la composición y formulación del producto y las especificaciones de las farmacopeas
oficiales vigentes en Colombia u otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto terminado en sí
mismo e incluye información detallada de su empaque, etiqueta y vida útil.
Fórmula maestra: Documento o conjunto de documentos que especifican las materias primas, sus cantidades y sus
materiales de empaque, estos junto con la descripción del proceso y precauciones requeridas para producir una
cantidad específica de producto final, así como las instrucciones del proceso, incluyendo las de los controles de
proceso.
Registro maestro: Documento o conjunto de documentos que sirven como base de la documentación de los lotes
(registro de lote en blanco).
Envase y Empaque: Todas las operaciones, incluyendo el llenado y etiquetado, por los que un lote de producto a granel
debe pasar para convertirse en producto terminado. El llenado de un producto estéril bajo condiciones asépticas o un
producto destinado a ser esterilizado finalmente, no deberá normalmente ser considerado parte del empaque.
Material de envase y empaque: Cualquier material, incluido material impreso, empleado en el envase y empaque de un
producto farmacéutico, pero excluyendo cualquier embalaje exterior utilizado para transporte o envío. Los materiales
de envase y empaque se conocen como primarios o secundarios de acuerdo a sí estos estarán destinados a estar o no, en
contacto directo con el producto.
Producto farmacéutico: Cualquier material o producto destinado para uso humano o veterinario, presentado en su forma
de dosificación final, o como material de partida para su uso en dicha forma de dosificación final, que está sujeto a
controles por parte de legislación farmacéutica en el Estado importador y/o Estado exportador.
Producción: Todas las operaciones involucradas en la preparación de medicamentos, desde la recepción de materiales,
como el procesado, envase, empaque y reempaque, etiquetado y reetiquetado, hasta la obtención del producto final.
Calificación: Acción de comprobación que cualquier instalación, sistemas y equipos trabajan correctamente y en
realidad conducen a resultados esperados. El significado del término “validación” es ocasionalmente extendido para
incorporar el concepto de calificación.
Cuarentena: Estado en el cual, materias primas o empaques, productos intermedios, graneles, o productos terminados
son aislados físicamente o por algún otro medio efectivo mientras se toma decisión de su liberación, rechazo o
reproceso.
Recuperación: La introducción en forma total o parcial de los lotes anteriores (o de redestilado de solventes y productos
similares), de una calidad requerida en otro lote, en una etapa definida del proceso de manufactura, incluyendo la
remoción de impurezas para obtener una sustancia pura o la recuperación de materiales usados, para su uso por
separado.
Reprocesado: El sometimiento total o parcial de un lote de un producto en proceso, producto intermedio o producto a
granel de un solo lote a un paso previo en el proceso de manufactura validado debido a un incumplimiento en las
especificaciones predeterminadas.
Área Segregada: Instalación en donde se provee completa y total separación en todos los aspectos de una operación,
incluyendo el personal y la movilización de equipos, con procedimientos previamente establecidos, controlados y
monitoreados. Esto incluye barreras físicas así como sistemas de tratamiento de aire, pero no necesariamente implica
dos instalaciones diferentes y separadas.
Especificaciones: Una lista detallada de requerimientos con los cuales deben estar conformes los productos o materiales
usados u obtenidos durante la fabricación. Sirven como base para la evaluación de la calidad.
Procedimiento Operativo Estándar (POE): Se refiere a un procedimiento escrito autorizado, en el cual se dan
instrucciones para la ejecución de operaciones no necesariamente específicas a un producto o material (por ejemplo
equipos operativos, mantenimiento y limpieza, validación, limpieza de instalaciones y control ambiental, muestreo e
inspección). Ciertos POE pueden ser usados para complementar la documentación específica para un producto, sea
esta una documentación maestra o referente a la producción de lotes.
Materia Prima: Cualquier sustancia de una calidad definida usada en la producción de un producto farmacéutico,
excluyendo los materiales de envase y empaque.
Validación: Acción de comprobar, en concordancia con los principios de las BPM, que cualquier procedimiento,
proceso, equipo, material, actividad o sistema, realmente conduce a los resultados esperados (ver también calificación).
En la industria farmacéutica en general, la gestión de calidad es usualmente definida como los aspectos de función
administrativa que determinan e implementan la “política de calidad”, es decir, la intención y dirección global de una
organización con respecto a la calidad, como es formalmente expresada y autorizada por la alta dirección.
- Una apropiada infraestructura o “sistema de calidad”, que abarque la estructura organizacional, procedimientos,
procesos y recursos;
- Acciones sistemáticas necesarias para asegurar la adecuada confianza de que un producto (o servicio) va a satisfacer
determinados requisitos de calidad. La totalidad de estas acciones es denominada “garantía de calidad”
Dentro de una organización, la garantía de calidad sirve como herramienta de gestión. En condiciones contractuales, la
garantía de calidad también sirve para generar confianza en el proveedor.
Los conceptos de garantía de calidad, BPM, y control de calidad, son aspectos interrelacionados de la gestión de
calidad. Están descritos aquí para enfatizar su relación y su importancia en la producción y control de medicamentos.
1. GARANTÍA DE CALIDAD.
1.1. Principio. “Garantía de calidad” es un amplio concepto que cubre todos los aspectos que de manera individual o
colectiva influye en la calidad de un producto. Es la totalidad de disposiciones adoptadas con el objeto de asegurar que
los medicamentos son de la calidad requerida para su uso destinado. Por lo tanto, la garantía de calidad a su vez
incorpora las BPM y otros factores, incluyendo aquellos fuera del alcance de esta guía como el diseño y desarrollo del
producto.
1.2. El sistema de garantía de calidad apropiado para la manufactura de medicamentos debe asegurar que:
a) Los medicamentos están diseñados y desarrollados de tal manera que tengan en cuenta los requerimientos de las
BPM y otros códigos asociados como las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) y las Buenas Prácticas Clínicas
(BPC);
b) Las operaciones de producción y control deben estar claramente especificadas de forma escrita y adoptando los
requerimientos de las BPM;
c) Las responsabilidades gerenciales están claramente especificadas en las descripciones de puesto de trabajo;
d) Deben tomarse las medidas necesarias para la fabricación, suministro y uso de los materiales correctos de partida y
de envase y empaque;
e) Se deben llevar a cabo todos los controles necesarios de materias primas, productos intermedios, producto a granel y
otros controles en proceso, calibraciones y validaciones;
f) El producto terminado sea correctamente procesado y revisado de acuerdo con procedimientos definidos;
g) Los medicamentos no son vendidos ni distribuidos antes que las personas autorizadas, hayan certificado que cada
lote de producción, ha sido producido y controlado de acuerdo a los requerimientos de la autorización de
comercialización (registro sanitario) y cualquier otra regulación relevante a la producción, control y distribución de
medicamentos;
h) Existan disposiciones para asegurar, que los medicamentos serán almacenados por el fabricante, distribuidos y
subsecuentemente manipulados adecuadamente para que su calidad sea mantenida a lo largo de su vida útil;
i) Existe un procedimiento para la auto-inspección y/o auditoría de calidad que evalúe regularmente la eficacia y
aplicabilidad del sistema de garantía de calidad;
k) existe un sistema para aprobar cambios que puede tener impacto en la calidad del producto;
l) deben realizarse evaluaciones regulares de la calidad de los medicamentos con el objetivo de verificar la consistencia
y asegurar su mejora continua.
1.3. El fabricante debe asumir responsabilidad por la calidad de los medicamentos para garantizar que son aptos para
su uso previsto, cumplir con los requerimientos de la autorización de comercialización y no colocar a los pacientes en
riesgo debido a una inadecuada seguridad, calidad y eficacia. La consecución de este objetivo de calidad es
responsabilidad de la alta directiva y requiere de la participación y el compromiso del personal en todos los
departamentos y niveles de la compañía, sus proveedores y distribuidores. Para alcanzar el objetivo de calidad
confiable, debe haber un diseño e implementación exhaustiva del sistema de garantía de calidad incorporando las BPM
y el control de calidad. Debe estar completamente documentado y monitorear eficiencia. Todas las partes del sistema
de garantía de calidad deben poseer el personal competente, y debe contar con instalaciones y equipos adecuados y
suficientes.
2.1. Las buenas prácticas de manufactura son la parte del sistema de garantía de calidad que garantiza que los
productos son producidos consistentemente y controlados con los estándares de calidad apropiados para su uso y
requeridos por la autorización de comercialización. Las BPM están orientadas de manera principal a la disminución de
riesgos inherentes a la producción farmacéutica. Dichos riesgos son esencialmente de dos tipos: contaminación
cruzada (de un contaminante en particular o uno no esperado) y mezclas (confusiones) causada por ejemplo por un mal
etiquetado de los envases. El texto de las BPM se exige:
a) Todos los procesos de manufactura deben estar claramente definidos, sistemáticamente repasados a la luz de la
experiencia, demostrando ser los adecuados para la manufactura consistente de los medicamentos de la calidad
requerida con el cumplimiento de las especificaciones dadas;
(vii) personal, laboratorios y equipos adecuados para los controles durante el proceso;
d) las instrucciones y procedimientos deben redactarse en un lenguaje claro e inequívoco, especialmente aplicable en
las instalaciones previstas;
e) los operadores deben ser entrenados para ejecutar los procesos adecuadamente;
f) deben hacerse registros, (manualmente o mediante instrumentos), durante la manufactura para demostrar que han
sido ejecutados apropiadamente todos los pasos requeridos por los procesos y las instrucciones definidos y que la
cantidad y calidad del producto es la esperada; cualquier variación debe ser registrada e investigada;
g) los registros que cubran la manufactura y distribución, los cuales permitan hacer trazabilidad de la historia completa
de un lote, deben ser conservados de manera comprensible y asequible;
i) debe haber un sistema de retiro de producto del mercado de cualquier lote de producto que haya sido puesto en
venta;
j) los reclamos acerca de productos etiquetados son examinados, las causas de los defectos de calidad investigados y se
toman las medidas apropiadas con respecto al producto defectuoso para la prevención de recurrencias.
3. SANEAMIENTO E HIGIENE.
3.1. Debe practicarse un alto nivel de saneamiento e higiene en cada aspecto de la manufactura de medicamentos. El
alcance del saneamiento e higiene debe cubrir personal, instalaciones, equipos, dispositivos, materiales de producción
y envases, productos de limpieza y desinfección, y cualquier cosa que se pueda convertir en fuente de contaminación
para el producto. Se deben eliminar potenciales fuentes de contaminación a través de un programa integrado de
saneamiento e higiene.
4. CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN.
4.1. De acuerdo a las BPM, cada compañía farmacéutica debe identificar los parámetros de calificación y validación
requeridos para demostrar que los aspectos críticos de las operaciones particulares son controlados.
4.2. Los elementos claves para el programa de calificación y validación de una compañía deben estar definidos
claramente y documentados en el plan maestro de validación.
4.3 La calificación y validación deberá establecer y proveer documentos para evidenciar que:
a) Instalaciones, sistemas de apoyo crítico, los equipos y procesos han sido diseñados de acuerdo con los
requerimientos de BPM (Calificación de Diseño o DQ);
b) Instalaciones, sistemas de apoyo crítico y los equipos han sido construidos e instalados cumpliendo con las
especificaciones del diseño (Calificación de las instalación o IQ);
c) Instalaciones, sistemas de apoyo crítico y los equipos son operados de acuerdo a sus especificaciones de diseño
(Calificación operacional o OQ);
4.4. Cualquier aspecto de la operación, incluyendo cambios significativos, en la infraestructura, instalaciones, equipos
o procesos que puedan afectar la calidad del producto, directa o indirectamente, debe ser calificados y validados.
4.5. La calificación y validación no deben considerarse ejercicios independientes, deben hacer parte de un programa
continuo y deben basarse en una revisión anual.
4.6. El compromiso de mantener un estado de validación continua debe declararse y está consignado en un documento
relevante de la compañía, como el manual de calidad o plan maestro de validación.
4.8. Los estudios de validación son una parte esencial de las BPM y deben ejecutarse de acuerdo a los protocolos
predefinidos y aprobados.
4.9. Debe prepararse un informe escrito resumiendo los resultados encontrados y las conclusiones de los mismos y
almacenarse.
4.10. Deben establecerse procesos y procedimientos con base a los resultados de la validación realizada.
4.11. Es de crítica importancia que se preste una particular atención a la validación de los métodos de prueba
analíticos, sistemas automáticos y procedimientos de limpieza.
5. QUEJAS Y RECLAMOS.
5.1. Principio. Todas las quejas y reclamos e información pertinente de productos potencialmente defectuosos debe ser
revisada de acuerdo con los procedimientos descritos y se deben tomar acciones correctivas.
5.2. Se debe designar a una persona responsable del manejo de quejas y reclamos y que decida las acciones a tomar,
junto con suficiente personal de respaldo para asistirle en sus funciones. Si esta persona es diferente de la persona
autorizada, la última debe ser notificada de cualquier queja, reclamo, investigación o retiro.
5.3. Deben existir procedimientos escritos, describiendo las acciones a tomar, incluyendo la necesidad de considerar un
retiro del mercado, en el caso de una denuncia concerniente a un posible producto defectuoso.
5.4. Se debe dar especial atención para establecer si una queja o reclamo fue causada debido a la falsificación.
5.5. Cualquier queja concerniente a un producto defectuoso deberá ser registrado con todos los detalles originales y ser
investigado a fondo. La persona responsable por el control de calidad debe estar normalmente incluida en la revisión
de dicha investigación.
5.6. Si se encuentra o se presume de un defecto en el producto dentro de un lote, se debe considerar la posibilidad de
revisar otros lotes, para determinar si estos también están afectados. Se deben investigar en particular lotes que posean
producto reprocesado del lote defectuoso.
5.7. Cuando sea necesario, se debe llevar a cabo una acción de seguimiento, posiblemente debe incluir el retiro del
producto, esta debe tomarse después de una investigación y evaluación del reclamo.
5.8. Todas las decisiones y medidas tomadas como resultado de una queja deben ser documentadas y haciendo
referencia a los correspondientes registros del lote.
5.9. Los registros de las quejas deben ser periódicamente revisados por cualquier indicación de un problema específico
o recurrente que requiera la atención y pueda justificar un retiro de producto del mercado.
5.10. Se debe informar a las autoridades competentes si un fabricante está considerando actuar por seguimiento a una
posible manufactura defectuosa, deterioro del producto, falsificación, o cualquier otro problema serio de calidad de un
producto.
6.1. Principio. Deberá existir un sistema para el retiro eficiente y oportuno del producto del que se sabe o se presuma
que esté defectuoso.
6.2. La persona autorizada deberá ser responsable por la ejecución y coordinación del retiro de producto. Esta deberá
disponer de personal suficiente para manejar todos los aspectos del retiro de producto con el apropiado grado de
urgencia.
6.3. Se deben establecer procedimientos escritos, los cuales serán regularmente revisados y actualizados, para la
organización de cualquier actividad de retiro. Las operaciones de retiro de producto son iniciadas de inmediato, de
acuerdo al nivel requerido en la cadena de distribución.
6.4. Se debe incluir una instrucción en el procedimiento escrito en cuanto almacenamiento adecuado del producto
retirado, en un área asegurada y segregada mientras se decide su destino.
6.5. Se debe informar a todas las autoridades competentes de todos los países en los cuales se ha distribuido producto,
en el caso de que se vaya a realizar un retiro de producto por que este sea o se presuma defectuoso.
6.6. Los registros de distribución deben estar rápidamente disponibles para la persona autorizada, y estos deben
contener suficiente información en los mayoristas y los clientes a los que se les hace distribución directa (incluyendo,
para productos exportados, aquellos a los que se les han enviado muestras para pruebas clínicas y muestras médicas)
para permitir un retiro efectivo.
6.7. El progreso del proceso de retiro de producto del mercado debe ser monitoreado y documentado. Estos
documentos deben incluir la disposición del producto. Debe emitirse un reporte final que incluya la conciliación entre
las cantidades de producto entregado y producto retirado.
6.8. Deberá comprobarse y evaluarse periódicamente la eficacia de los procesos para el retiro de producto del mercado.
7.1. Principio. La producción y análisis por contrato deben ser correctamente definidos, acordados y controlados con la
intención de evadir malos entendidos que puedan resultar en un producto, trabajo o análisis con una calidad
insatisfactoria.
Generalidades
7.2. Todas las decisiones para el contrato de manufactura y análisis, incluyendo cualquier cambio propuesto en
aspectos técnicos o de cualquier tipo, deben estar de acuerdo con el registro sanitario del producto en cuestión.
7.3. El contrato deberá permitir al contratante, auditar las instalaciones de la parte contratada.
7.4. En el caso de contratos para análisis. La aprobación final para la liberación, debe ser dada por la persona
autorizada.
El Contratante
7.5. El contratante es responsable de evaluar si el contratista es suficientemente competente para efectuar debidamente
el trabajo o las pruebas requeridas, para la aprobación de las actividades contratadas, y para asegurar mediante el
contrato que son seguidos los principios de las BPM y BPL descritos en esta guía.
7.6. El contratante deberá proveer al contratado con toda la información necesaria para realizar las actividades
contratadas correctamente y de acuerdo con el registro sanitario y cualquier otro requerimiento legal. El contratante
debe asegurarse, que la parte contratada este plenamente consciente de cualquier problema asociado con el producto,
trabajo o pruebas que puedan causar peligros a las instalaciones, equipo, personal, otros materiales o productos.
7.7. El contratante deberá asegurarse que todos los productos procesados y materiales entregados por la parte
contratada cumplen con las especificaciones o que el producto ha sido liberado por la persona autorizada.
El Contratista
7.8. El contratista debe tener adecuadas instalaciones, equipos, conocimiento, experiencia y el personal competente
para realizar satisfactoriamente el trabajo ordenado por el contratante. El contrato de fabricación debe ser realizado
solamente por el fabricante que posee la autorización de fabricación.
7.9. El contratista no deberá subcontratar a una tercera parte para confiarle cualquier parte del trabajo contratado sin
previa evaluación y autorización de los arreglos por el contratante. Los compromisos hechos entre el contratista y la
tercera parte subcontratada deben asegurar que la fabricación y los análisis hechos estén disponibles de la misma
manera que estén en el contrato original entre el contratante y el contratista.
7.10. El contratista deberá abstenerse de cualquier actividad que pueda afectar adversamente la calidad del producto
manufacturado y/o analizado para la parte contratante.
El Contrato
7.11. Debe haber un contrato escrito entre el contratante y el contratista, que establezca claramente las
responsabilidades de cada parte.
7.12. El contrato debe establecer claramente la manera en la que la persona autorizada aprobará la liberación de cada
lote de producto para su venta o emitirá el certificado de análisis, ejerciendo su total responsabilidad y asegurando que
cada uno de los lotes ha sido manufacturado y revisado de acuerdo a los requerimientos de la autorización de
comercialización (registro sanitario).
7.13. Los aspectos técnicos del contrato deben realizarse y revisarse por personas competentes y con suficiente
conocimiento en tecnología farmacéutica, análisis y BPM.
7.14. Todos los productos y análisis deben estar de acuerdo con la autorización de comercialización (registro sanitario)
y aceptadas por ambas partes.
7.15. El contrato debe describir claramente quién es responsable por la compra, análisis y liberación de materiales para
el inicio de producción y control de calidad, incluyendo controles dentro del proceso, y el responsable por el muestreo
y análisis. En el caso de un contrato de análisis, el contrato debe establecer si el contratista debe o no, tomar muestras
dentro las instalaciones del fabricante.
7.16. Los registros relacionados con la manufactura, análisis, distribución y muestras de referencia deben estar
disponibles al contratante. Cualquier documento relevante a la comprobación de la calidad del producto, en el evento
de una queja o de la sospecha de algún defecto, debe estar disponible y especificado en el procedimiento de
desviaciones/retiro de producto del mercado, del contratante.
7.17. El contrato debe describir el manejo de las materias primas, productos intermedios, producto a granel y producto
terminado si es rechazado. Este debe describir los procedimientos por seguir si el contrato de análisis evidencia que el
producto debe ser rechazado.
8.1. Principio. El propósito de la autoinspección es evaluar el cumplimiento del fabricante en cuanto a las BPM en
todos los aspectos de producción y control de calidad. El programa de autoinspección debe ser designado para detectar
cualquier falencia en la implementación de las BPM y para recomendar las respectivas acciones correctivas. La
autoinspección debe realizarse rutinariamente, y podrá ser realizada en ocasiones especiales como por ejemplo en el
caso de retiro de producto o continuos rechazos, o cuando la inspección por las autoridades sanitarias sea anunciada.
El equipo responsable para la autoinspección deberá consistir en personal que pueda evaluar la implementación de las
BPM objetivamente. Deben ser implementadas todas las recomendaciones para acciones correctivas. El procedimiento
de autoinspección debe estar documentado y debe hacerse el respectivo seguimiento del programa.
Aspectos de la autoinspección
8.2. Deben establecerse instrucciones escritas para realizar la autoinspección para proveer un estándar mínimo y
uniformado de requerimientos. Estos pueden incluir cuestionarios en los requerimientos de las BPM que cubran al
menos estos elementos:
a) Personal;
b) Instalaciones;
e) Equipos;
g) Control de calidad;
h) Documentación;
i) Saneamiento e higiene;
8.3. Las directivas deben seleccionar un equipo para la autoinspección que consista en expertos de su propio campo y
que esté familiarizado con las BPM. Los miembros de este equipo pueden ser seleccionados desde adentro o afuera de
la compañía.
Frecuencia de la autoinspección
8.4. La frecuencia con la cual se debe realizar la autoinspección podrá depender de los requerimientos de la compañía,
pero debe hacerse por lo menos una vez al año. La frecuencia debe establecerse en el procedimiento.
Reporte de la autoinspección
8.5. Debe hacerse un reporte de la autoinspección al término de esta; el reporte debe incluir:
a) Resultados de la autoinspección;
b) Evaluación y conclusiones;
Acciones de seguimiento
8.6. Debe hacerse un programa de seguimiento efectivo. Las directivas de la compañía deben evaluar tanto el reporte
de autoinspección como las acciones correctivas necesarias.
Auditoría de calidad
8.7. Puede ser útil complementar las autoinspecciones con una auditoría de calidad. Una auditoría de calidad consiste
en la examinación y comprobación de todas o una parte del sistema de calidad con el propósito específico de
mejorarlo. Una auditoría de calidad es usualmente realizada por especialistas externos o independientes o por un
equipo designado por la administración para este propósito. Dichas auditorías se deben extender también a
proveedores y contratistas.
8.8. La persona responsable del control de calidad deberá tener responsabilidad conjunta con otros departamentos
relevantes para la aprobación de proveedores que sean confiables para el suministro de materias primas y de empaque
que cumplan las especificaciones establecidas.
8.9. Antes de que los proveedores sean aprobados e incluidos en la lista o en las especificaciones, estos deben ser
evaluados. Esta evaluación debe tener en cuenta el historial del proveedor y la naturaleza de los materiales que ser
suministrados. Si se requiere una auditoría, esta determinará la habilidad del proveedor de acuerdo a los estándares de
las BPM.
9. PERSONAL.
Generalidades
9.2. El fabricante debe contar con el número suficiente de personal con la calificación necesaria y experiencia práctica.
Las responsabilidades encargadas no deben ser tan numerosas como para constituir un riesgo para la calidad.
9.3. Todo el personal responsable debe tener labores específicas, documentadas y adecuada autoridad para realizar sus
responsabilidades. Sus deberes deben estar delegados a suplentes de un nivel de calificación satisfactoria. No debe
haber espacios o superposición de responsabilidades en lo concerniente a la aplicación de las BPM. El fabricante debe
tener un organigrama para esto.
9.4. Todo el personal involucrado en los procesos de fabricación y control de calidad debe recibir capacitación y
entrenamiento inicial y continuo en los principios de las BPM para garantizar y mantener los estándares de calidad,
incluyendo las instrucciones sobre higiene relevantes a sus necesidades.
9.5. Se deben tomar medidas para prevenir el paso de personas no autorizadas a las áreas de producción o zonas de
almacenamiento y control de calidad. El personal que no trabaje en estas áreas no debe usarlas como corredores o
pasillos.
Personal Principal
9.6. El personal principal incluye el jefe de producción, el jefe de control de calidad y la persona autorizada.
Normalmente estas labores deben ser ocupadas por personal de tiempo completo. Los jefes de producción y de control
de calidad deben ser independientes uno del otro, en grandes organizaciones puede ser necesario que se deleguen
ciertas funciones; sin embargo, las responsabilidades no pueden ser delegadas.
9.7. El personal principal responsable de supervisar la manufactura y el control de calidad de los medicamentos debe
tener las calificaciones de una educación científica y experiencia práctica requerida por legislación nacional. Su
educación deberá incluir estudios de una apropiada combinación de:
b) Ingeniera química;
c) Microbiología;
e) Farmacología y toxicología;
f) Fisiología;
También deben tener adecuada experiencia práctica en la manufactura y aseguramiento de la calidad de los
medicamentos. Para ganar dicha experiencia, un periodo de preparación será requerido, durante el cual se ejercerán las
labores bajo supervisión profesional. La educación científica y la experiencia práctica de los expertos deberán ser tales
que les permitan emitir una opinión profesional e independiente, basada en la aplicación de principios científicos y
comprendiendo los problemas prácticos encontrados en la manufactura y control de calidad de los medicamentos. En
Colombia, el profesional que reúne estas calidades es el Químico Farmacéutico.
9.8. Los jefes de producción y control de calidad generalmente comparten y ejercen algunas responsabilidades en
cuanto a la calidad. Estas podrán incluir:
c) Higiene de planta;
j) Retención de registros;
l) Inspección, investigación y toma de muestras para monitorear factores que puedan afectar la calidad del producto.
a) Asegurar que los productos son fabricados y almacenados apropiadamente de acuerdo a la documentación para, así,
garantizar la calidad requerida;
b) Aprobar las instrucciones relacionadas a las operaciones de producción, incluyendo controles “en-proceso”, para
asegurar su estricta implementación;
c) Asegurar que los registros de producción sean evaluados y firmados por la persona designada;
e) Asegurar que se realicen los apropiados procesos de validación y calibración de equipos y que sus registros y
reportes estén disponibles;
f) Asegurar que se lleve a cabo la capacitación inicial y continua del personal de producción y adaptada de acuerdo a
sus necesidades.
a) Aprobar o rechazar materias primas, materiales de envase o empaque, intermediarios, producto a granel y producto
terminado en relación con sus especificaciones;
d) Aprobar instrucciones de toma de muestras, especificaciones, métodos de prueba y otros procedimientos de control
de calidad;
g) Asegurar las validaciones apropiadas, incluyendo las de procedimientos analíticos y calibraciones de control de
equipos sean realizadas;
h) Asegurar que el entrenamiento inicial y continuo del personal de producción es llevado a cabo y adaptado de
acuerdo a sus necesidades.
Otros deberes del control de calidad se expondrán en las secciones 17.3 y 17.4.
9.11. La persona autorizada es responsable por el cumplimiento de los requerimientos técnicos y regulatorios relativos
a la calidad del producto terminado y de la aprobación de liberación del producto terminado a la venta.
9.12. La persona autorizada estará también envuelta en otras actividades incluyendo las siguientes:
9.13 La función de aprobación y liberación de un lote o producto terminado puede ser delegada a una persona
designada, que posea las apropiadas calificaciones y experiencia; esta será quien liberare el producto de acuerdo al
procedimiento aprobado. Esto es normal para garantizar la calidad mediante una revisión de lote.
9.14. La persona responsable por la aprobación de liberación de lotes deberá siempre asegurarse de que los siguientes
requerimientos se cumplan:
a) los requerimientos de producto dados por la autorización de comercialización (registro sanitario) y la autorización
de manufactura en el lote concerniente;
b) los principios y lineamientos dados por las BPM, como las establece los lineamientos publicados por la OMS;
d) que todas las comprobaciones y pruebas necesarias se han realizado, tomando en consideración las condiciones de
producción y los registros de fabricación;
e) si ha habido cambios o desviaciones en la manufactura o en el control de calidad, estos han sido notificados de
acuerdo con el sistema de reporte definido antes de que cualquier producto sea liberado. Dichos cambios deben ser
notificados y aprobados por las autoridades reguladoras de medicamentos;
f) cualquier toma de muestra, inspección, prueba y revisiones han sido realizadas o iniciadas como es apropiado para
cubrir los cambios planeados y las desviaciones;
g) que toda la documentación necesaria acerca de la producción y el control de calidad ha sido completada y aprobada
por supervisores capacitados en las disciplinas apropiadas;
h) que las auditorías apropiadas, autoinspecciones y controles no programados son realizados por personal entrenado y
capacitado;
j) que todos los factores relevantes han sido considerados, incluyendo los no específicamente asociados con el lote
saliente en evaluación (por ejemplo subdivisión de los lotes salida que provengan de una producción en común,
factores asociados, con una línea de producción continua).
10. CAPACITACIÓN.
10.1. El fabricante debe proveer capacitación de acuerdo con el programa escrito para todo personal cuyos deberes les
lleven a áreas de producción o en laboratorios de control (incluyendo el personal técnico de mantenimiento y limpieza)
y otro personal requerido.
10.2. Aparte de la capacitación básica en la teoría y práctica de las BPM, el personal nuevo recibirá capacitación en sus
labores asignadas. La capacitación continua debe seguirse dando y su efectividad práctica supervisarse periódicamente.
Los Programas de capacitación aprobados deben mantenerse disponibles. Debe tenerse también registro de
capacitaciones.
10.3. El personal que se desempeñe en áreas con peligro de contaminación, por ejemplo áreas limpias, o áreas donde se
manipulen materiales altamente activos, tóxicos, infecciosos o sensibilizantes, se les debe dar una capacitación
específica.
10.4. El concepto de garantía de calidad y todas las ayudas tendientes a su comprensión e implementación deben ser
plenamente discutidas durante la capacitación.
10.5. Visitantes o personal sin la debida capacitación, preferiblemente no serán llevados a las áreas de producción o
control de calidad. Si esto es inevitable, se les debe proporcionar la información relevante de antemano
(principalmente lo correspondiente a higiene personal) y la correspondiente ropa de protección. Además deben ser
supervisados cuidadosamente.
10.6. El personal contratado como consultor debe estar calificado para los servicios que facilite. Evidencia de esto
puede incluirse en los registros de capacitación.
11.1. Todo el personal, antes y durante su periodo de empleo, deberá pasar por exámenes médicos. El personal que
realice inspecciones visuales deberá realizar exámenes oculares periódicos.
11.2. Todo el personal deberá ser entrenado en prácticas de higiene personal. Un alto nivel de higiene personal debe
ser observado para todos aquellos que hagan parte del proceso de producción. En particular el personal debe ser
instruido en lavar sus manos antes de entrar a las áreas de producción. Deben ser instaladas señales para esta actividad
para recordar esta instrucción.
11.3. Cualquier persona que en cualquier momento muestre aparentes signos de enfermedad o lesiones abiertas que
puedan afectar adversamente la calidad del producto, no se le debe permitir el manejo de materias primas, materiales
de envase, materiales en proceso o medicamentos hasta que su condición ya no represente un riesgo.
11.4. Todos los empleados deben ser instruidos en reportar a su supervisor inmediato cualquier condición (relativa a
las instalaciones, al equipo o personal), que se considere que pueda afectar el producto.
11.5. Se debe evitar el contacto directo entre las manos del operario y las materias primas, productos intermedios,
materiales de envase o producto a granel.
11.6. Para garantizar la protección del producto de contaminantes, el personal deberá usar ropa limpia y adecuada a las
labores que se realicen, incluyendo la apropiada cobertura para el cabello. La ropa usada en el caso de que sean
reusables debe guardarse en un contenedor por separado hasta que sea adecuadamente lavada y de ser necesario
desinfectada, esterilizada y/o inactivada.
11.7. Debe prohibirse el fumar, comer, beber, masticar, y mantener plantas, comida, cigarrillos y medicamentos
personales en las áreas de producción, laboratorios y áreas de almacenamiento o en cualquier otra área donde estas
puedan ser adversas para el producto.
11.8. Los procedimientos relacionados con la higiene personal, incluyendo el uso de ropas protectoras, debe aplicar a
todas las personas que ingresen a las áreas de producción, ya sea de manera temporal o de tiempo completo, empleados
o no empleados, por ejemplo personal contratista, visitantes, personal administrativo e inspectores.
12. INSTALACIONES.
12.1. Principio. Las instalaciones deben estar localizadas, diseñadas, construidas adaptadas y mantenidas en función a
las operaciones que se efectuarán allí.
Generalidades
12.2. Los planos y diseños de las instalaciones deben orientarse a la minimización de riesgos y errores y permitir una
efectiva limpieza y manteniendo con el fin de evitar contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y en
general cualquier efecto adverso a la calidad del producto.
12.3. En donde haya generación de polvo (p. ej. durante la toma de muestras, pesado, mezcla y operaciones de proceso,
empaque de material pulverizado), se deben tomar las medidas para evitar la contaminación cruzada y facilitar su
limpieza.
12.4. Las instalaciones deben estar situadas en un ambiente el cual al considerar las medidas de protección para el
proceso de manufactura, presente riesgos mínimos de contaminación de materiales o productos.
12.5 Las instalaciones usadas para la manufactura o la manipulación de producto terminado, deben estar diseñadas y
construidas para facilitar un adecuado saneamiento.
12.6. Las instalaciones deben tener un mantenimiento cuidadoso, y se debe garantizar que las operaciones de
reparación y mantenimiento no presentarán ningún peligro a la calidad del producto.
12.7. Las instalaciones deben limpiarse, y desinfectarse de acuerdo a lo detallado en los procedimientos escritos.
Deben mantenerse registros de esto.
12.8. Los sistemas de suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y ventilación deben ser apropiados de
tal manera que no afecten de manera adversa directa o indirectamente, ya sea al producto farmacéutico durante su
fabricación y almacenado o el adecuado funcionamiento de los equipos. Las áreas se encuentran clasificadas de
acuerdo al conteo de partículas (viables y no viables) y se realizan los “tiempos de recuperación” conforme a la guía
ISO 14644.
12.9. Las instalaciones deben ser diseñadas y equipadas para garantizar la protección contra el ingreso de insectos,
pájaros u otros animales. Deberá haber un procedimiento para control de roedores y plagas.
12.10. Las instalaciones deben ser diseñadas para garantizar el flujo lógico de materiales y personal y se debe contar
con los planos aprobados de estos flujos.
Áreas accesorias
12.11. Las áreas de descanso y alimentación deben estar separadas de las áreas de producción y control.
12.12. Las instalaciones para el cambio y almacenamiento de ropa, duchas y sanitarios deben ser apropiadas,
accesibles y acordes al número de usuarios. Los baños no deben comunicarse directamente con las áreas de producción
o almacenamiento.
12.13. Los talleres de mantenimiento deben estar, si es posible, separados de las áreas de producción.
12.14. Los lugares destinados para animales de laboratorio deben estar aislados de las otras áreas con entradas
separadas (acceso de animales exclusivamente), e instalaciones de filtros de aire independientes.
Áreas de almacenamiento
12.15. Las áreas de almacenamiento deben tener la suficiente capacidad, para permitir el almacenamiento de varias
categorías de materiales y productos, con la adecuada separación y segregación: materias primas, material de empaque
y envase, productos intermedios, a productos a granel y productos terminados, productos en cuarentena, productos
liberados, rechazados y devueltos.
12.16. Las áreas de almacenamiento deben ser diseñadas o adaptadas para garantizar buenas condiciones de
almacenamiento. En particular estas deben ser limpias, secas, suficientemente iluminadas y mantenidas en un rango de
temperatura aceptable. Donde sean requeridas condiciones especiales de almacenamiento (p.ej. temperatura,
humedad), estas deben ser instaladas, controladas, monitoreadas y registradas donde sea apropiado.
12.17. Los lugares de recepción y despacho de materiales deben estar separados y protegidos del medio externo. Las
áreas de recepción deben estar equipadas para permitir la limpieza de los contenedores de materiales entrantes antes de
su ingreso.
12.18. Las áreas donde se almacenen los materiales bajo cuarentena, deben estar separadas de las otras áreas,
claramente marcadas y definidas y su acceso restringido solamente a personal autorizado. Cualquier sistema que
reemplace al sistema de cuarentena deberá dar equivalente seguridad.
12.19. Debe proveerse segregación para almacenar el producto rechazado, materiales o productos devueltos.
12.20. Materiales altamente reactivos, narcóticos, otras sustancias nocivas o peligrosas y sustancias que presenten
riesgo de abuso, incendio o explosión deben almacenarse en áreas seguras y protegidas.
12.21. El Material de empaque impreso es considerado crítico para la conformidad de los medicamentos, se debe
prestar especial atención a su muestreo y el almacenamiento seguro.
12.22. Normalmente debe existir un área de muestreo separada para las materia primas. (Si el muestreo se realiza en el
área de almacenamiento, debe llevarse a cabo de una manera tal que se impida la contaminación y la contaminación
cruzada).
Áreas de pesado
12.23. El pesaje de las materias primas y la estimación de su rendimiento mediante esa operación generalmente se
realizan en áreas de pesaje independientes diseñadas para ese uso, por ejemplo, con dispositivos especiales para
controlar el control de polvo. Dichas áreas pueden ser parte de almacenamiento o las zonas de producción.
Áreas de producción
12.24. Con el objeto de minimizar los riesgos de peligros médicos serios debido a contaminación cruzada, se debe
contar con instalaciones independientes y dedicadas que estan disponibles para la producción de medicamentos
especiales, tales como materiales altamente sensibilizantes (por ejemplo penicilina) y conforme a la normativa vigente.
La producción de ciertos otros productos altamente activos, como antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas y
ciertos productos no farmacéuticos, no deben realizarse en las mismas instalaciones. En casos excepcionales puede ser
aceptado el principio de trabajo por campaña en las mismas instalaciones si se toman precauciones específicas y se
efectúan las validaciones necesarias (incluyendo validación de limpieza) acorde a la normativa nacional vigente. No se
permite que en las instalaciones donde se lleve a cabo la manufactura de venenos técnicos tales como pesticidas y
herbicidas se manufacturen medicamentos.
12.25. Las instalaciones deben establecerse preferentemente de tal manera que se permita que la producción se lleve a
cabo en áreas conectadas en un orden lógico correspondiente a la secuencia de las operaciones y deben reunir las
condiciones exigidas de limpieza.
12.26. Las áreas del trabajo y de almacenamiento durante el proceso deben permitir la lógica ubicación de los equipos
y materiales, de tal forma que se reduzca al mínimo el riesgo de confusión entre los diferentes medicamentos y sus
componentes, se evite la contaminación cruzada y se reduzca el riesgo de omisión y aplicación errónea de cualquiera
de las operaciones de fabricación o de control.
12.27. Cuando las materias primas y envases y los productos intermedios o granel están expuestos al medio ambiente,
las superficies interiores (paredes, pisos y techos) deben ser lisas y sin grietas ni aberturas, no deben desprender
partículas, y deben permitir una fácil y eficaz limpieza y, si es necesario, desinfección.
12.28. Las tuberías, accesorios de iluminación (luminarias), puntos de ventilación y otros servicios deben ser
diseñados y ubicados de manera que se evite la creación de espacios difíciles de limpiar. Siempre que sea posible, para
fines de mantenimiento, se debe tener acceso desde fuera de las áreas de fabricación.
12.29. Los drenajes deben tener un tamaño adecuado y diseñado y equipado para evitar la contracorriente. Los canales
abiertos deben evitarse siempre que sea posible, pero si son necesarios deben ser poco profundos para facilitar la
limpieza y la desinfección.
12.30. Las áreas de producción deben estar ventiladas de manera efectiva, con instalaciones de control de aire
(incluyendo la filtración de aire a un nivel suficiente para evitar la contaminación y la contaminación cruzada, así
como el control de temperatura y, donde sea necesario, de la humedad) adecuadas a los productos que en ella se
manipulan, a las operaciones realizadas y al medio ambiente externo. Dichas áreas deben ser monitoreadas
regularmente durante el proceso de producción y de no actividades productivas, con el fin de asegurar el cumplimiento
de sus especificaciones de diseño.
12.31. Las instalaciones destinadas al envasado y empacado de medicamentos deben estar diseñadas y planificadas de
tal forma que eviten confusiones o contaminación cruzada.
12.32. Las áreas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente donde se efectúan los controles visuales en
línea de producción.
12.33. Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las áreas de producción. Las áreas donde se
emplean métodos de pruebas biológicos, microbiológicos o radioisótopos deben estar separadas entre sí.
12.34. Los laboratorios de control de calidad deben ser diseñados de conformidad con las operaciones que en ellos se
habrán de efectuar. Se debe contar con espacio suficiente para evitar confusiones y contaminaciones cruzadas. Debe
haber suficiente espacio para almacenamiento de las muestras, estándares de referencia (si es necesario, con
refrigeración), disolventes, reactivos y registros.
12.35. En el diseño del laboratorio debe contemplarse el empleo de materiales de construcción adecuados, prevención
de vapores y ventilación. El suministro de aire de los laboratorios debe ser separado de áreas de producción. Se
necesitan unidades de tratamiento de aire separadas y otras disposiciones para los laboratorios biológicos,
microbiológicos y radioisótopos.
12.36. Puede ser necesario un cuarto separado para los instrumentos, a fin de protegerlos de las interferencias
eléctricas, las vibraciones, el contacto con la humedad excesiva y otros factores externos, o cuando sea necesario, aislar
los instrumentos.
13. EQUIPOS.
13.1. Los equipos deben estar ubicados, diseñados, construidos, adaptados y mantenidos de conformidad con las
operaciones que se lleven a cabo. El diseño y la ubicación de los equipos deben ser tales que se reduzca al mínimo el
riesgo de que se cometan errores y que se pueda efectuar eficientemente la limpieza y mantenimiento, con el fin de
evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo y la suciedad, y en general, todo aquello que pueda influir
negativamente en la calidad de los productos.
13.2. La instalación de los equipos debe hacerse de tal manera que se minimice el riesgo de error o de contaminación.
13.3. La tubería fija debe ser etiquetada claramente para indicar su contenido y, si es posible, la dirección del flujo.
13.4. Todas las tuberías y otros artefactos de servicios deben estar marcados de forma adecuada y cuando se trata de
gases y líquidos, debe prestarse especial atención a que se empleen conexiones o adaptadores que no sean
intercambiables entre sí.
13.5. Balanzas y otros equipos de medición de un rango y precisión adecuados deben estar disponibles para las
operaciones de producción y de control de calidad y deben ser calibrados de forma programada.
13.6. Los equipos de producción deben ser limpiados a fondo con una frecuencia preestablecida.
13.7. Los equipos e instrumentos del laboratorio de control de calidad deben ser adecuados a los procedimientos de
análisis previstos.
13.8. Deben seleccionarse equipos de lavado, limpieza y secado que no constituyan una fuente de contaminación.
13.9. Los equipos de producción no deben presentar ningún riesgo para los productos. Las partes de los equipos de
producción que entran en contacto con el producto no deben ser reactivos, aditivos, ni absorbentes hasta tal punto que
puedan influir en la calidad del producto.
13.10. El equipo defectuoso debe retirarse de las zonas de producción y control de calidad. Si esto no es posible, debe
estar claramente identificado como defectuoso para prevenir el uso.
13.11. Se deben emplear equipos cerrados siempre que sea posible. Si se utilizan equipos abiertos o si se abren equipos
cerrados, se deben tomar precauciones para minimizar la contaminación.
13.12. Los equipos no dedicados deben ser limpiados entre producciones de diferentes medicamentos de acuerdo con
los procedimientos de limpieza validados para prevenir la contaminación cruzada.
13.13 Se deben mantener planos/dibujos/diagramas actualizados de los equipos críticos y de los sistemas de apoyo
crítico.
14. MATERIALES.
14.1. Principio. El principal objetivo de una planta farmacéutica es producir productos terminados para uso de los
pacientes a partir de una combinación de materiales (activos, excipientes y de envasado).
14.2. Los materiales incluyen materias primas, materiales de envase y empaque, gases, solventes, coadyuvantes del
proceso, reactivos y materiales de etiquetado.
Generalidades
14.3. Ningún material usado en operaciones tales como limpieza, lubricación de equipos, control de plagas, debe entrar
en contacto directo con el producto. De ser posible, estos materiales deben ser de un grado adecuado (por ej.
alimentario) para minimizar los riesgos para la salud.
14.4. Todos los materiales y productos terminados deben ser puestos en cuarentena inmediatamente después de la
recepción o procesamiento, hasta que sean liberados para su uso o distribución.
14.5. Todos los materiales y productos deben ser almacenados en las condiciones apropiadas establecidas por el
fabricante y en un orden tal que pueda efectuarse la segregación de los lotes y la rotación de las existencias
(preferiblemente por la regla que el primero que expira es el primero que sale - FEFO).
14.6. El agua utilizada en la fabricación de medicamentos debe ser adecuada para su uso previsto.
Materias Primas
14.7. La adquisición de materias primas es una operación importante que debe involucrar a personal que posea
conocimientos profundos de los productos y sus proveedores.
14.8. Las materias primas deben adquirirse solo de los fabricantes aprobados y, cuando sea posible, directamente del
productor. También se recomienda que las especificaciones establecidas por el fabricante para las materias primas se
discutan con los proveedores. Es conveniente que todos los aspectos críticos de la producción y el control de la materia
prima en cuestión, incluidos los requisitos de manipulación, etiquetado y envasado, así como las quejas y los
procedimientos de rechazo, se acuerdan entre el fabricante y el proveedor en el contrato.
14.9. En cada envío, los contenedores deben ser revisados para comprobar que el envase y el sello no hayan sido
alterados, y que haya concordancia entre el pedido, la nota de envío, y las etiquetas del proveedor.
14.10. Todos los materiales recibidos deben ser revisados para verificar que el envío corresponda con el pedido, los
contenedores deben limpiarse cuando sea necesario y etiquetados si se requiere con la información prescrita. Cuando
se agreguen a los contenedores etiquetas adicionales, la información original no debe perderse.
14.11. Cualquier daño en los contenedores y cualquier otro problema que pueda afectar negativamente la calidad de un
material debe registrarse y notificarse al departamento de control de calidad y debe ser investigada.
14.12. Si una entrega de material se compone de diferentes lotes, cada lote debe ser considerado como independiente
para el muestreo, análisis y liberación.
14.13. Las materias primas del área de almacenamiento deben estar debidamente etiquetadas. Las etiquetas deben
contener la siguiente información, como mínimo:
a) el nombre con que ha sido designado el producto, y cuando fuere aplicable, el código de referencia;
b) el número del lote asignado por el proveedor y, a la recepción, si lo hubiere documentado, el número de control o de
un lote dado por el fabricante, con el fin de garantizar la trazabilidad;
c) La condición de los contenidos (por ejemplo, en cuarentena, bajo análisis, liberado, rechazado, devuelto, o retirado;
d) Cuando corresponda, la fecha de caducidad o la fecha después de la cual se hace necesario un reanálisis.
Cuando se utilicen sistemas de almacenamiento computarizado plenamente validados, no toda la información anterior
tiene por qué estar en forma legible en la etiqueta.
14.14. Deben adoptarse procedimientos o medidas adecuadas para asegurar la identidad del contenido de cada
contenedor de materia prima. Asimismo, se deben identificar los contenedores de material a granel de los cuales se han
retirado muestras.
14.15. Se deben utilizar exclusivamente materias primas autorizadas por el departamento de control de la calidad, y
que estén dentro de su tiempo de vida útil.
14.16. Las materias primas deben ser dispensadas solamente por las personas designadas, de conformidad con un
procedimiento escrito, a fin de asegurar que los materiales respectivos sean exactamente pesados y medidos, y
colocados en envases limpios y adecuadamente etiquetados.
14.17. El peso y volumen de cada material dispensado deben ser independientemente revisados y esta operación debe
registrarse.
14.18. Los materiales dispensados para cada lote del producto terminados deben mantenerse juntos y deben ser
visiblemente etiquetados como tales.
14.20. Especial atención debe prestarse a los materiales de envasado impresos. Deben ser almacenados en condiciones
de seguridad a fin de impedir que personas no autorizadas tengan acceso a ellos. Etiquetas en rollo debe utilizarse
siempre que sea posible. Para evitar confusión, las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos deben almacenarse y
transportarse en contenedores cerrados independientes. Los materiales de envasado deben dispensarse solamente a las
personas designadas, conforme a un procedimiento aprobado y documentado.
14.21. A cada envío o lote de material impreso o envase primario se debe dar un número de referencia específico o
marca de identificación.
14.22. Todo material de envasado primario o material de envasado impreso desactualizado u obsoleto debe ser
destruido y debe registrarse el destino que se le asigna.
14.23. Todos los productos y materiales de envase y empaque a ser usados deben ser revisados en su entrega para el
departamento de empaque en cuanto a cantidad, identidad y conformidad con las instrucciones de empaque y envase.
14.24. Los productos intermedios y productos a granel deben mantenerse en condiciones apropiadas.
14.25. Al ser recibidos, los productos intermedios y a granel como tales, deben ser manejados como si fueran materias
primas.
Productos terminados
14.26. Los productos terminados deben mantenerse en cuarentena hasta su liberación definitiva, después de lo cual
deben ser almacenados como existencias utilizables en las condiciones establecidas por el fabricante.
14.28. Los materiales y productos rechazados deben estar claramente identificados como tales y almacenados
separadamente en áreas restringidas. Deben ser devueltos a los proveedores o, cuando sea apropiado, reprocesados o
eliminados. Cualquier acción que se tome debe ser aprobada por personal autorizado y debidamente registrada.
14.29. El retrabajo o recuperación de productos rechazados debe ser excepcional. Esto será permitido sólo si la calidad
del producto terminado no se ve afectada, si se cumplen todas las especificaciones, y si se efectúa de conformidad con
un procedimiento definido y autorizado después de la evaluación de los riesgos existentes. Un registro debe
mantenerse de la reelaboración o recuperación. Se debe registrar el retrabajo y asignarle un nuevo número al lote
retrabajado.
14.30. Para poder introducir total o parcialmente lotes que reúnan las condiciones de calidad exigidas, en otro lote del
mismo producto, en una etapa determinada de la fabricación, se necesita una autorización previa. Esta recuperación
debe llevarse a cabo de conformidad con un procedimiento determinado después de la evaluación de los riesgos
involucrados, incluyendo cualquier posibilidad de que la operación influya en el tiempo de conservación del producto.
La recuperación del lote debe ser registrada.
14.31. El departamento de control de calidad debe tener presente la necesidad de llevar a cabo pruebas adicionales de
cualquier producto que haya sido reprocesado, reelaborado o de un producto en el cual se haya incorporado un
producto recuperado.
14.32. Los productos retirados del mercado deben ser identificados y almacenados por separado en un área segura
hasta que se tome una decisión sobre su destino. La decisión debe tomarse tan pronto como sea posible.
Productos devueltos
14.33. Los productos provenientes del mercado que hayan sido devueltos deben ser destruidos a menos que se tenga la
certeza de que su calidad es satisfactoria; en tales casos, podrá considerarse su reventa, su reetiquetado, o acciones
alternativas tomadas sólo después de que hayan sido evaluadas por el departamento de control de calidad de
conformidad con un procedimiento escrito. En esa evaluación debe tenerse en cuenta la naturaleza del producto,
cualquier condición especial de almacenamiento que requiera, la condición en que se encuentra y su historia, y el
tiempo transcurrido desde su expedición (primera vez que salió al mercado). En caso de existir alguna duda respecto a
la calidad del producto, no debe ser considerado apto para un nuevo despacho o uso. Cualquier acción tomada debe
registrarse debidamente.
14.34. Debe haber registros para la recepción y preparación de reactivos y medios de cultivo.
14.35. Los reactivos preparados en el laboratorio deben realizarse de conformidad con procedimientos escritos y deben
etiquetarse adecuadamente. La etiqueta debe indicar la concentración, el factor de estandarización, el tiempo de
conservación, la fecha en que debe efectuarse la reestandarización, y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta
debe estar firmada y fechada por la persona que prepara el reactivo.
14.36. Se deben aplicar tanto controles positivos como negativos, a fin de verificar si los medios de cultivo son
apropiados cada vez que se preparan y utilizan. El tamaño del inóculo utilizado en los controles positivos debe ser
apropiado para la sensibilidad requerida.
Estándares de referencia
14.37. Siempre que existan estándares de referencia oficiales, estos deben utilizarse preferentemente.
14.38. Los estándares de referencia oficiales deben utilizarse sólo para el propósito descrito en la monografía
correspondiente.
14.39. Los estándares de referencia preparados por el productor deben ser probados, liberados y almacenados en la
misma forma que los patrones oficiales. Deben mantenerse bajo la responsabilidad de una persona designada en un
área segura.
14.40. Pueden establecerse estándares secundarios o de trabajo mediante el empleo de pruebas y controles adecuados a
intervalos regulares para asegurar la estandarización.
14.41. Los estándares de referencia deben estar correctamente etiquetados con al menos la siguiente información:
a) nombre de la materia;
c) fecha de preparación;
d) vida útil;
e) potencia;
14.42. Todos los estándares de referencia preparados en el laboratorio, deben ser estandarizados contra estándares de
referencia oficial, cuando estos existan, inicialmente y a intervalos regulares posteriormente.
14.43. Todos los estándares de referencia deben ser almacenados y empleados de tal forma que no se vea afectada su
calidad.
Materiales de desecho
14.44. Deben adoptarse las medidas necesarias para el almacenamiento apropiado y seguro de los materiales
desechados a ser eliminados. Las sustancias tóxicas y los materiales inflamables deben almacenarse en contenedores
de adecuado diseño, separados, y cerrados de conformidad a la legislación nacional.
14.45. No se debe permitir la acumulación de materiales de desechados. Deben ser recolectados en recipientes
adecuados para su traslado a los puntos de retiro fuera de los edificios y deben ser eliminados en forma segura y
sanitaria a intervalos regulares y frecuentes.
Misceláneos
14.46. No se debe permitir que rodenticidas, insecticidas, agentes de fumigación y materiales sanitizantes contaminen
equipos, materias primas, materiales de envasado y empaque, producto en proceso o productos terminados.
15. DOCUMENTACIÓN.
15.1. Principio. Una buena documentación es una parte esencial del sistema de garantía de calidad y, por tanto, debe
estar relacionada con todos los aspectos de las BPM. Tiene por objeto definir las especificaciones y procedimientos de
todos los materiales y métodos de fabricación e inspección; asegurar que todo el personal involucrado en la fabricación
sepa lo que tiene que hacer y cuándo hacerlo; asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la información
necesaria para decidir acerca de la autorización o no de liberación a la venta de un lote de medicamento; y asegurar la
existencia de evidencia documentada, trazabilidad y proveer registros a la auditoría que permitan la investigación de un
lote sospechoso de tener algún defecto. Asegura la disponibilidad de los datos necesarios para la validación, revisión y
análisis estadístico. El diseño y la utilización de los documentos dependen del fabricante. En algunos casos, todos o
algunos de los documentos mencionados a continuación podrán integrar un conjunto de documentos, pero por lo
general están separados.
Generalidades
15.2 Los documentos deben ser diseñados, preparados, revisados y distribuidos cuidadosamente. Deben cumplir con
las exigencias pertinentes enunciadas en las autorizaciones de fabricación y comercialización (registro sanitario).
15.3. Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por las personas autorizadas. Ningún documento debe
ser modificado sin la autorización y aprobación.
15.4. El contenido de los documentos debe estar libre de expresiones ambiguas: deben expresarse claramente el título,
la naturaleza y el propósito. Deben redactarse en forma ordenada y deben ser fáciles de verificar. Las copias de los
mismos deben ser claras y legibles. Los documentos de trabajo reproducidos a partir de los originales (documentos
maestros) no deben contener errores originados en el proceso de reproducción.
15.5. Los documentos deben ser revisados y mantenerse actualizados. Si se modifica un documento, se debe establecer
un sistema por el cual se impida el uso accidental de documentos que ya hayan sido modificados. Los documentos
obsoletos deben ser retenidos durante un período específico de tiempo.
15.6. En el caso de formatos para registros de datos, tanto los formatos como los registros deben ser claros, legibles e
indelebles. Se debe proveer con espacios suficientes para escribir o ingresar datos.
15.7. Cualquier modificación que se realice a un documento debe ser firmado y fechado; la alteración debe permitir la
lectura de la información original. Donde sea apropiado, el motivo de la alteración debe ser registrada.
15.8. Los registros deben realizarse o completarse cuando no se realizan las acciones, de tal caso todas las actividades
importantes en materia de fabricación de medicamentos deben ser trazables. Los registros deben conservarse durante al
menos un año después de la fecha de vencimiento del producto terminado.
15.9. Los datos (y los registros de almacenamiento) puede ser registrados por los sistemas de procesamiento de datos
electrónicos o por medios fotográficos u otros medios confiables. Las fórmulas maestras y los procedimientos
operativos estándar detallados relacionados con el sistema en uso deben estar disponibles y la exactitud de los registros
deben ser verificados. Si la documentación se maneja por medios electrónicos como métodos de procesamiento de
datos, sólo las personas autorizadas deben poder introducir o modificar datos en el ordenador, y debe haber un registro
de los cambios y supresiones; el acceso debe ser restringido por contraseñas o cualquier otro medio y la entrada de los
datos críticos se debe comprobar de forma independiente. Los registros de los lotes almacenados electrónicamente
deben ser protegidos con copias de seguridad en cinta magnética, microfilm, papel impresos u otros medíos. Es muy
importante que, durante el periodo de retención, estén disponibles fácilmente los datos.
Documentación Requerida
Etiquetas
15.10 Las etiquetas adheridas a los contenedores, equipos, o áreas deben ser claras, sin ambigüedades y en formato
aprobado por la compañía. A menudo es útil, además de la información de las etiquetas usar colores para indicar el
estado (por ejemplo, en cuarentena, liberado o aprobado, rechazado, limpio).
15.11. Todos los productos terminados deben ser identificados mediante el etiquetado, como lo exige la legislación
nacional, teniendo como mínimo la siguiente información:
b) Una lista de los ingredientes activos (en su caso, con la denominación común internacional), que muestra la
cantidad de cada paquete y una declaración del contenido neto (por ejemplo, número de unidades de dosificación,
peso, volumen);
15.12 Para los estándares de referencia, la etiqueta y/o el documento que lo acompaña debe indicar la potencia o
concentración, fecha de fabricación, fecha de caducidad, fecha en que el cierre se abre por primera vez, las condiciones
de almacenamiento y el número de control, según corresponda.
15.13. Los procedimientos de análisis descritos en los documentos deben ser validados en el contexto de las
instalaciones y equipos disponibles antes de su adopción para análisis de rutina.
15.14. Las especificaciones deben haber sido debidamente autorizados y fechadas, incluyendo los análisis sobre la
identidad, contenido, pureza y calidad, para materias primas y materiales de envase y empaque y de los productos
terminados; en su caso, también deben estar disponibles para los productos intermedios o a granel. Las
especificaciones para agua, disolventes y reactivos (por ejemplo, ácidos y bases) que se usan en la producción deben
ser incluidos.
15.15. Cada especificación debe ser aprobada, firmada y fechada, y mantenidas por control de calidad, la unidad de
garantía de calidad o centro de documentación, Especificaciones para materiales de partida, intermedios y a granel,
productos terminados y materiales embalaje se hace referencia en las secciones 15, 18-15, 21.
15.16 Son necesarias las revisiones periódicas de las especificaciones para cumplir con las nuevas ediciones de la
farmacopea nacional u otros compendios oficiales.
15.17. Las farmacopeas, las normas de referencia, espectros de referencia y otros materiales de referencia deben estar
disponibles en el laboratorio de control de calidad.
15.18. Especificaciones para materias primas y materiales de envase, y materiales impresos deben proporcionar, en su
caso, una descripción de los materiales, incluyendo:
a) El nombre designado (en su caso, la Denominación Común Internacional) y código interno de referencia;
Dependiendo de las prácticas de la compañía se puede agregar otros datos, tales como:
a) El proveedor y el productor original de los materiales;
c) Instrucciones para la toma de muestras y los análisis, o una referencia a los procedimientos;
e) El período máximo de almacenamiento antes de un nuevo análisis, El material de envasado debe ajustarse a las
especificaciones, y debe ser compatible con el material y/o con el producto del medicamento que contiene, el material
debe ser analizado y debe cumplir con las especificaciones.
15.19. Los documentos que describen los procedimientos de análisis deben indicar la frecuencia requerida para el
reanálisis de cada materia prima, tal como se determina por su estabilidad.
15.20. Las especificaciones para productos intermedios y a granel deben estar disponibles. Las especificaciones deben
ser similares a las especificaciones de los materiales de partida o de los productos terminados, según corresponda.
b) El nombre (s) designado del ingrediente activo (s) (si procede, con la denominación común internacional).
h) La vida útil.
Fórmula Maestra
15.22 Debe existir para cada producto y tamaño de lote a fabricar, una fórmula maestra autorizada formalmente.
a) El nombre del producto, con un código de referencia del producto en relación con su especificación;
b) Una descripción de la forma de dosificación farmacéutica, la concentración del producto y el tamaño del lote;
c) Una lista de todas las materias primas a utilizar (en su caso, con las DCI), con la cantidad de cada uno, el uso
designado y una referencia que es única para ese material (hay que mencionar cualquier sustancia que puede
desaparecer en el curso del proceso);
d) Una declaración sobre el rendimiento final esperado con los límites aceptables, y de los rendimientos intermedios
pertinentes, en su caso;
e) Una declaración del lugar de procesamiento y los equipos principales que se utilizará;
f) Los métodos, o referencia a los métodos, que se utilizarán para la preparación y operación de los equipos críticos,
por ejemplo, limpieza (sobre todo después de un cambio en el producto), el montaje, la calibración, la esterilización, el
uso;
g) Las instrucciones detalladas paso a paso del procesamiento (por ejemplo, chequeos de materiales, tratamientos
previos, secuencia de adición de materiales, tiempos de mezclado, temperaturas);
i) Los requisitos para el almacenamiento de los productos, incluyendo el envase, el etiquetado, y condiciones
especiales de almacenamiento;
15.24. Deben existir instrucciones de envasado autorizadas oficialmente para cada producto, tamaño del envase y tipo
producto. Normalmente estos deben incluir, o hacer referencia a:
c) El tamaño del envase expresado en términos de la cantidad, el peso o el volumen de producto en su envase final;
d) una lista completa de todos los materiales de envase y empaque exigidos para un tamaño de lote estándar,
incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o número de referencia en relación con las especificaciones de
cada material de envasado;
e) Donde sea apropiado, un ejemplo o muestra de los materiales impresos correspondientes y las muestras, indicando
dónde va el número de lote y fecha de caducidad del producto.
f) Deben seguirse precauciones especiales, incluyendo un examen cuidadoso del área de envase y empaque y los
equipos con el fin de determinar el despeje de línea después de las operaciones de envase y empaque;
g) Una descripción de la operación de envasado, incluyendo cualquier operación secundaria significativa, y equipos
que se utilizarán;
h) Detalles de los controles durante el proceso, con instrucciones para el muestreo y límites de aceptación.
15.25. Un registro de procesamiento de lotes se debe mantener para cada lote fabricado. Debe basarse en las partes
correspondientes de las especificaciones actualmente aprobadas en el expediente. El método de preparación de tales
registros debe estar diseñado para evitar errores. (Se recomiendan copias de programas informáticos validados. La
transcripción debe evitarse en los documentos aprobados.)
15.26. Antes de iniciar cualquier etapa de fabricación, se debe hacer un chequeo de que el equipo y la estación de
trabajo estén libres de productos anteriores, documentos o materiales que no sean necesarios para la fabricación
prevista, y que el equipo esté limpio y adecuado para su uso. Esta verificación debe registrarse (despeje de línea).
15.27. Durante la fabricación, la información siguiente debe registrarse en el momento en que se toma cada acción, y
una vez finalizado el registro, debe estar fechada y firmada por la persona responsable de las operaciones de
fabricación:
e) Las iniciales del operador (s) de las diferentes etapas significativas de la producción y, en su caso, de la persona (s)
que verifica cada una de estas operaciones (por ejemplo, un peso);
f) El número de lote y/o número de control analítico y la cantidad de cada materia prima realmente pesada (incluyendo
el número de lote y la cantidad de cualquier material recuperado o reprocesado en el original);
g) Cualquier operación de tratamiento pertinente o evento y el equipo principal que se utiliza;
h) Los controles durante los procesos realizados, las iniciales de la persona (s) que lleva a cabo, y los resultados
obtenidos;
i) La cantidad de producto obtenido en las diferentes etapas de fabricación (rendimiento), junto con las observaciones
o explicaciones de las desviaciones significativas del rendimiento esperado;
j) Advertir sobre problemas especiales incluyendo detalles, con una autorización firmada para cualquier desviación de
la fórmula maestra.
15.28. Un registro de lotes (Batch Record) de acondicionamiento se debe mantener para cada lote o parte de lote
procesado. Debe basarse en las partes de las instrucciones de acondicionamiento aprobados, y el método de
preparación de tales registros debe estar diseñado para evitar errores. (Se recomiendan copias de programas
informáticos validados). Se debe evitar transcribir de documentos aprobados. Los documentos deben estar disponibles.
15.29. Antes de iniciar cualquier operación de acondicionamiento, se deben hacer los chequeos del equipo y la
estación de trabajo que estén libres de productos anteriores, documentos o materiales que no sean necesarios para las
operaciones de acondicionamiento previstas, y que el equipo esté limpio y adecuado para su uso. Estos controles deben
ser registrados.
15.30. La siguiente información debe registrarse en el momento en que se toma cada acción, así como la fecha y la
persona responsable debe estar claramente identificados, mediante firma o contraseña electrónica:
a) El nombre del producto, el número de lote y la cantidad de producto a granel a ser acondicionado, así como el
número de lote y la cantidad prevista de producto final que se obtiene, la cantidad efectivamente obtenida y la
conciliación de materiales;
e) Los controles efectuados para la identidad y conformidad con las instrucciones de envase, incluidos los resultados
de los controles durante el proceso;
f) Los detalles de las operaciones de acondicionamiento efectuadas, incluyendo las referencias de los equipos y las
líneas de acondicionamiento utilizados, y cuando sea necesario, las instrucciones para mantener el producto sin
acondicionar o un registro de producto devuelto que no ha sido acondicionado para el área de almacenamiento;
g) Cuando sea posible, las muestras de los materiales de acondicionamiento impresos utilizados, incluyendo muestras
que llevan la aprobación para la impresión y el control regular (en su caso) del número de lote, fecha de caducidad, y
cualquier otro dato sobreimpreso;
h) Notas sobre cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desviación de las instrucciones de
acondicionamiento, con autorización escrita por la persona responsable;
i) La cantidad y el número de referencia o identificación de todos los materiales de envasado impresos y productos a
granel expedidos, utilizados, destruidos o devueltos al inventario y las cantidades de productos obtenidos que permita
una adecuada conciliación.
15.31. Los procedimientos operativos estándar y registros asociados de las medidas adoptadas o, en su caso, las
conclusiones alcanzadas deben estar disponibles para:
f) El control de plagas;
i) Las devoluciones
15.32. Se debe tener procedimientos operativos estándar y registros para la recepción de cada envío de materia prima y
material empaque primario y material impreso.
b) El nombre de fábrica y/o código del material si es diferente del literal anterior;
c) La fecha de recepción;
15.34. Deben existir procedimientos operativos estándar para el etiquetado interno, la cuarentena y el almacenamiento
de las materias primas, materiales de empaque y otros materiales, según corresponda.
15.35. Los procedimientos operativos estándar deben estar disponibles para cada instrumento y pieza de equipo (por
ejemplo, uso, calibración, limpieza, mantenimiento) y se ubica en las proximidades de los equipos.
15.36. Debe haber procedimientos operativos estándar para el muestreo, que especifiquen la persona (s) autorizada
para tomar las muestras.
c) Las precauciones que se deben mantener para evitar la contaminación del material o cualquier deterioro de su
calidad;
f) El tipo de recipiente (s) de muestra a ser utilizada, y si son para el muestreo aséptico o para el muestreo normal, y el
etiquetado;
g) Cualquier precaución específica que deban mantener, sobre todo en lo que respecta a la toma de muestras de
material estéril o nocivo.
15.38. Debe existir un procedimiento operativo estándar para asignar el de lote (por ejemplo alfanumérico), con el
objetivo de asegurar que cada lote de producto intermedio, a granel o producto terminado se identifica con un número
de lote específico.
15.39. Los procedimientos operativos estándar para el número de lote que se aplican a la etapa de fabricación y para la
etapa de acondicionamiento correspondiente deben estar relacionados entre sí.
15.40. El procedimiento operativo estándar para la numeración por lotes debe asegurar que los mismos números de
lote no serán utilizados en varias ocasiones; esto se aplica también para el reprocesamiento.
15.41. La asignación del número de lote debe registrarse inmediatamente, por ejemplo, en un libro de registro. El
registro debe incluir, al menos, de la fecha de la asignación, la identidad del producto y el tamaño del lote.
15.42. Deben existir procedimientos por escrito para los análisis que se efectúan a los materiales y productos en las
distintas etapas de la producción, describiendo los métodos y equipos empleados. Las pruebas realizadas deben
registrarse.
15.43. Los registros de los análisis deben incluir al menos los siguientes datos:
d) Los resultados de las pruebas, incluidas las observaciones y cálculos, y referencia a las especificaciones (límites);
g) La fecha y las iniciales de las personas que verificaron las pruebas y los cálculos, cuando proceda;
h) Una declaración clara de la autorización o el rechazo (u otra decisión de su estado) y la fecha y firma de la persona
responsable.
15.44. Los procedimientos de liberación y rechazo deben estar disponibles para los materiales y productos terminados,
y en particular para la liberación para la venta del producto terminado por una persona autorizada.
15.45. Se deben mantener los registros de la distribución de cada lote de un producto con el fin, por ejemplo, para
facilitar la retirada del lote, si es necesario.
15.46. Se deben mantener registros para los equipos principales y críticos, en su caso, de cualquier validación,
calibraciones, mantenimiento, limpieza o reparación de sus actividades, incluyendo las fechas y la identidad de las
personas que llevaron a cabo estas operaciones.
15.47. El uso de los equipos mayores y críticos y las áreas en las que los productos han sido procesados deben registrar
su uso en orden cronológico.
15.48. Deben existir procedimientos escritos de asignación de la responsabilidad de la limpieza y la desinfección y que
describan con suficiente detalle los horarios de limpieza, métodos, equipos y materiales que se utilizarán en las
instalaciones y equipos a limpiar. Tales procedimientos escritos deben ser seguidos.
16.1. Principio. Las operaciones de producción deben seguir procedimientos claramente definidos de conformidad con
la fabricación y comercialización de autorización (Registro Sanitario), con el objetivo de obtener productos de la
calidad requerida.
Generalidades
16.2. Toda la manipulación de materiales y productos, como la recepción y la limpieza, cuarentena, muestreo,
almacenamiento, etiquetado, distribución, transformación, envasado y distribución deben hacerse de conformidad con
los procedimientos o instrucciones escritas y, en su caso, dejar registro.
16.3. Cualquier desviación de las instrucciones o procedimientos debe evitarse en la medida de lo posible. Si se
producen desviaciones, se deben realizar de acuerdo con un procedimiento aprobado. La autorización de la desviación
debe ser aprobada por escrito por una persona designada, con la participación del departamento de control de calidad,
cuando sea apropiado.
16.4. El control de los rendimientos y la conciliación de las cantidades deben llevarse a cabo para asegurarse de que no
hay discrepancias fuera de los límites aceptables.
16.5 las operaciones de productos diferentes no deben llevarse a cabo simultáneamente o consecutivamente en la
misma área, a menos que no existe riesgo de confusión o contaminación cruzada (de acuerdo a la normatividad
vigente).
16.6. En todo momento durante la fabricación, todos los materiales, contenedores de granel, los principales elementos
del equipo y, cuando proceda, las áreas y las líneas de acondicionamiento que se utilizan deben ser etiquetados o
identificados de otra manera con una indicación del producto o material que se procesa, su concentración (donde
procede) y el número de lote. En su caso, esta indicación debe también mencionar la etapa de producción. En algunos
casos, puede ser útil registrar también el nombre del producto anterior que se ha procesado.
16.8. Normalmente, los productos no medicamentosos, no se deben producir en las áreas o con un equipo destinado a
la producción de medicamentos, o acorde a la legislación nacional vigente.
16.9. Los Controles en proceso se llevan a cabo por lo general en el área de producción. En las operaciones de tales
controles en proceso no debe tener ningún efecto negativo sobre la calidad del producto o de otro producto (por
ejemplo, la contaminación cruzada o confusión).
16.10. Cuando se utilicen materiales y productos secos en la producción, se deben tomar precauciones especiales para
evitar la generación y difusión de polvo. Es necesario prever adecuado control para el aire (por ejemplo, suministro y
extracción de aire de calidad adecuada).
16.11. La contaminación de una materia prima o de un producto por otro material o producto debe ser evitado. El
riesgo de contaminación cruzada accidental surge de la liberación incontrolada de polvo, gases, partículas, vapores,
aerosoles u organismos a partir de materiales y productos en proceso, a partir de residuos en el equipo, la intrusión de
insectos, y de la piel y ropa de los operadores, etc. La importancia de este riesgo varía con el tipo de contaminante y del
producto que se está contaminando.
Entre los contaminantes más peligrosos se encuentran los materiales altamente sensibilizantes, preparaciones
biológicas tales como los organismos vivos, ciertas hormonas, sustancias citotóxicas, y otros materiales altamente
activos.
Los Productos en los que es probablemente es más importante la contaminación son aquellos administrados por
parenteralmente o los aplicados en heridas abiertas y los que se administran en grandes dosis y/o durante un largo
tiempo.
16.12. La contaminación cruzada se debe evitar mediante las adopciones de medidas técnicas o de organización
adecuadas por ejemplo:
a) Llevar a cabo la producción en áreas dedicadas y autocontenidas acorde a la normatividad sanitaria vigente
relacionada;
b) La realización de la producción por campaña (separación en el tiempo), seguido de la limpieza apropiada de acuerdo
con un procedimiento de limpieza validado;
c) Proporcionar esclusas de aire diseñadas apropiadamente, diferenciales de presión, y los sistemas de suministro y
extracción de aire;
d) Reducir al mínimo el riesgo de contaminación causada por la recirculación o re- entrada de aire sin tratamiento
adecuado o insuficientemente tratado;
e) El uso de ropa protectora cuando los productos o materiales son manipulados;
h) La detección de residuos;
16.13. Las medidas para prevenir la contaminación cruzada y su eficacia deben comprobarse periódicamente según los
procedimientos estándar.
16.14 Las áreas de producción donde se procesan productos susceptibles deben ser sometidas al monitoreo ambiental
periódico (por ejemplo, seguimiento microbiológico y donde sea apropiado monitoreo de partículas).
Operaciones de fabricación
16.15. Antes de que se inicie cualquier operación de fabricación, se deben tomar medidas para asegurarse que el área
de trabajo y los equipos estén limpios y libres de cualquier materia prima, productos, residuos de productos, etiquetas o
documentos que no sean indispensables para la operación actual.
16.16. Se deben llevar a cabo y registrarse todos los controles necesarios durante el proceso y los controles
ambientales.
16.17. Deben adoptarse medidas destinadas a indicar la existencia de fallos en los equipos o de los servicios (por
ejemplo, la provisión de agua y gas). El equipo defectuoso debe ser retirado de su uso hasta que la deficiencia haya
sido remediada. Después de su uso, el equipo de producción debe ser limpiado sin demora de acuerdo con los
procedimientos detallados por escrito y serán almacenados limpios y en condiciones secas en un área separada o de
manera que evite la contaminación.
16.18. Los límites de tiempo para el almacenamiento de los equipos después de la limpieza y antes de su uso deben ser
establecidos y basados en los datos.
16.19. Los recipientes para el llenado deben limpiarse antes del llenado. Se debe prestar atención a evitar y eliminar
cualquier tipo de contaminación, como fragmentos de vidrio y partículas metálicas.
16.20. Cualquier desviación significativa del rendimiento esperado debe ser registrada e investigada.
16.21. Las verificaciones deben llevarse a cabo para asegurar que las tuberías y otros equipos utilizados para el
transporte de los productos de una zona a otra se conecten de una manera correcta.
16.22. La tubería utilizada para el transporte de agua destilada o desionizada y, en su caso, otras tuberías de agua deben
ser desinfectadas y almacenadas de acuerdo con procedimientos escritos que detallen los límites de la acción de la
contaminación microbiológica y las medidas que deben adoptarse.
16.23. Los equipos e instrumentos de medición, peso, registro y control deben ser mantenidos y calibrados a intervalos
predefinidos y mantenerse registros. Para garantizar un funcionamiento satisfactorio, los instrumentos deben ser
verificados diariamente o antes de su uso para llevar a cabo pruebas analíticas. La fecha de la calibración, el
mantenimiento y la fecha cuando debe realizarse la recalibración debe indicarse claramente, de preferencia con una
etiqueta fijada al instrumento.
16.24. Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar ningún peligro para la calidad de los
productos.
Operaciones de acondicionamiento
16.25. Cuando se esté estableciendo el programa para las operaciones de acondicionamiento, debe prestarse atención
en particular a reducir al mínimo el riesgo de contaminación cruzada, confusiones o sustituciones. No deben ser
acondicionados productos diferentes en estrecha proximidad, a menos que exista segregación física o un sistema
alternativo que ofrezca igual seguridad.
16.26. Antes de iniciar las operaciones de acondicionamiento, se deben tomar las medidas para asegurar que el área de
trabajo, líneas de acondicionamiento, máquinas de impresión y otros equipos estén limpios y libres de cualquier
producto, material o documentos utilizados anteriormente y que no se requieren para la operación actual. La limpieza
de líneas se debe realizar de acuerdo con un procedimiento y debe existir la lista de verificación apropiada, y se debe
registrar.
16.27. El nombre y número de lote del producto que se maneja se debe mostrar en cada estación o línea de
acondicionamiento.
16.28. En condiciones normales, el etiquetado debe efectuarse lo más pronto posible después de las operaciones de
envasado y cierre. Si se retrasa el etiquetado, deben aplicarse los procedimientos adecuados para asegurar que no se
pueden producir confusiones o etiquetado incorrecto.
16.29. Debe verificarse si es correcta la impresión (por ejemplo, de los números de código o fechas de vencimiento) ya
sea que se efectúen por separado o como parte del proceso de acondicionado y esa verificación debe registrarse. Se
debe prestar atención a la impresión manual, se debe verificar a intervalos regulares.
16.30. Se debe tomar especial cuidado cuando se utilizan etiquetas sueltas y cuando se efectúa sobreimpresión que se
llevan a cabo fuera de línea de acondicionado, y en las operaciones de acondicionado manual. Los rollos de
alimentación de etiquetas son preferibles normalmente para ayudar a evitar confusiones. La verificación en línea de
todas las etiquetas por medios electrónicos automatizados puede ser útil en la prevención de confusiones, pero se
deben realizar comprobaciones para asegurar que los lectores de código electrónico, contadores de etiquetas, o
dispositivos similares están funcionando correctamente. Cuando las etiquetas se adhieren de forma manual, los
controles deben efectuarse durante el proceso con mayor frecuencia.
16.31. La información impresa y troquelada sobre los materiales de acondicionamiento debe ser bien clara y resistentes
a la decoloración o el borrado.
16.32. Los controles regulares en línea sobre del producto durante el acondicionamiento deben incluir al menos las
verificaciones sobre:
e) Si es correcto el funcionamiento de los controles de línea. Las muestras recogidas de la línea de acondicionamiento
no deben ser devueltos.
16.33. Los productos que han estado involucrados en un evento inusual durante el acondicionamiento deben ser
reintroducidos en el proceso solo después de la inspección especial, la investigación y la aprobación por personal
autorizado. Se debe mantener un registro detallado de esta operación.
16.34. Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la conciliación de la cantidad de producto a
granel y materiales de envasado impresos y el número de unidades producidas se debe investigar, de manera
satisfactoria contabilizada y registrada antes de la liberación.
16.35. Una vez completada una operación de acondicionamiento, los materiales envase y empaque codificados no
utilizados deben ser destruidos y la destrucción debe ser registrada. Se debe seguir un procedimiento documentado de
chequeo antes de regresar el material no utilizado y si el material impreso no codificados son devueltos a las
existencias.
17.1. El control de calidad es la parte de BPM concerniente al muestreo, especificaciones y análisis, y con la
organización, documentación y procedimientos liberación que garanticen que se llevan a cabo todos los análisis
necesarios y pertinentes y que no se autorice el uso de materiales, ni el despacho de productos venta o provisión, hasta
que su calidad ha sido analizada como satisfactoria. El control de calidad no se limita a las operaciones de laboratorio,
sino que debe participar en todas las decisiones relativas a la calidad del producto.
17.2. La independencia del control de calidad de la producción se considera fundamental.
17.3. Cada fabricante (el titular de una autorización de fabricación) debe tener unas funciones de control de calidad. La
función de control de calidad debe ser independiente de los demás departamentos y bajo la autoridad de una persona
con calificaciones y experiencia apropiadas, que tiene uno o varios laboratorios de control a su disposición. Deben
estar disponibles los recursos adecuados para asegurar que todos los acuerdos de control de calidad se llevan a cabo de
manera eficaz y fiable. Los requisitos básicos para el control de calidad son los siguientes:
a) instalaciones adecuadas, personal capacitado y procedimientos aprobados deben estar disponibles para el muestreo,
la inspección y análisis de materias primas, materiales de empaque y envase, y productos intermedios, a granel y
productos terminados, y en su caso para el monitoreo de las condiciones ambientales para los propósitos de las BPM;
b) las muestras de materias primas, materiales de envase y empaque, productos intermedios, productos a granel y
productos terminados deben ser muestreadas por los métodos y el personal aprobados por el departamento de control
de calidad;
d) los registros deben ser realizados (de forma manual y/o mediante el registro de instrumentos), demostrando que
todos los procedimientos para el muestreo, inspección y análisis han sido totalmente realizados y que las desviaciones
han sido totalmente registradas e investigadas;
e) los productos terminados deben contener las materias primas que cumplen con la composición cualitativa y
cuantitativa del producto objeto de la autorización de comercialización; las materias primas deben ser de la pureza
requerida, en su envase adecuado y etiquetado correctamente;
f) los registros deben ser los resultados de la inspección y ensayos de los materiales y los productos intermedios, a
granel y terminados contra las especificaciones; la evaluación del producto debe incluir una revisión y evaluación de la
documentación pertinente de producción y una evaluación de las desviaciones de los procedimientos especificados;
g) ningún lote de producto se debe poner a la venta o suministro antes de la certificación por la(s) persona(s)
autorizada(s) donde se indique que el mismo está en conformidad con los requisitos de la autorización de
comercialización. En algunos países, por ley, la liberación de los lotes es una tarea de la persona autorizada de la
producción, junto con la persona autorizada por el control de calidad;
h) deben conservarse muestras suficientes de materiales de partida y de los productos para permitir el análisis futuro
del producto, si es necesario; el producto retenido se debe mantener en su envase final, a menos que el paquete sea
excepcionalmente grande.
17.4. El control de calidad en su conjunto también tendrá otras funciones, como establecer, validar y poner en práctica
todos los procedimientos de control de calidad, para evaluar, mantener y almacenar las sustancias, estándares de
referencia, para garantizar el correcto etiquetado de los materiales de envases y productos, para asegurar que se
controle la estabilidad de los ingredientes activos y producto terminado, para participar en la investigación de las
quejas relacionadas con la calidad del producto, y de participar en el monitoreo del medio ambiente. Todas estas
operaciones deben llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos escritos y, en su caso, deben registrase.
17.5. La evaluación de los productos terminados debe abarcar todos los factores pertinentes, entre ellos las condiciones
de producción, los resultados de los análisis en proceso, la fabricación (incluido el acondicionamiento) la
documentación, el cumplimiento de las especificaciones para el producto terminado, y un examen del paquete final.
17.6. El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de producción para el muestreo y la investigación,
según corresponda.
Control de las materias primas, productos intermedios a granel a granel y productos terminados
17.7. Todos los análisis deben seguir las instrucciones dadas en los procedimientos escritos correspondientes para cada
material o producto. El resultado debe ser revisado por el supervisor, antes de que el material o producto sea liberado o
rechazado.
17.8. Las muestras deben ser representativas de los lotes de materiales de los que se muestreen, de conformidad con el
procedimiento escrito aprobado.
17.9. El muestreo debe llevarse con cuidado para evitar la contaminación u otros efectos adversos en la calidad. Los
contenedores que han sido incluidos en el muestreo deben estar marcados en concordancia con lo muestreado.
17.10. Se debe tener cuidado durante el muestreo para evitar contaminación o confusión de los materiales sometidos al
muestreo. Todo el equipo de muestreo que entra en contacto con el material debe estar limpio. Algunos materiales
particularmente peligrosos o sensibilizantes pueden requerir precauciones especiales.
17.11. El equipo de muestreo deberá limpiarse y, si resultare necesario, esterilizarse antes y después de cada uso y
guardarse separadamente de otros equipos de laboratorio.
17.12. Cada contenedor de muestras debe llevar una etiqueta que indique:
b) el número de lote;
d) el número de la muestra;
17.13. Los resultados fuera de las especificaciones obtenidas durante los análisis de los materiales o productos deben
ser investigados, de acuerdo con un procedimiento aprobado. Los registros deben ser mantenidos.
17.14. Antes de liberar una materia prima o material de envase y empaque para su uso, el responsable de control de
calidad debe garantizar que los materiales han sido aprobados para determinar su conformidad con las especificaciones
de identidad, potencia, pureza y otros parámetros de calidad.
17.15. La prueba de identidad debe llevarse a cabo sobre una muestra de cada contenedor de materia prima
(ingrediente farmacéutico activo) y al menos un muestreo estadísticamente representativo del lote de excipiente,
cuando el proveedor se encuentre calificado. (Véase también la sección 14.14).
17.16. Cada lote (lote) de los materiales de acondicionamiento impresos debe ser examinado después de la recepción.
17.17. Se puede aceptar un certificado de análisis del proveedor, en lugar de realizar las pruebas por el fabricante,
siempre que el fabricante establezca la fiabilidad del análisis realizado por el proveedor mediante la validación
periódica adecuada de los resultados de las pruebas del proveedor (sección “Auditoría y aprobación de proveedores”) y
por medio de auditorías in situ de las capacidades del proveedor.
(Esto no afecta a la sección 17.15). Los certificados de análisis deben ser originales (no fotocopias) o de otra manera
que aseguren su autenticidad. Los certificados de análisis deben contener al menos la siguiente información (6):
g) la fecha de la prueba.
Controles en proceso
17.18. Los registros de control en proceso deben mantenerse y forman parte de los registros de los lotes (véase el
apartado 15.25).
Producto terminado
17.19. Antes de la autorización de cada lote de producto farmacéutico, debe determinarse debidamente en el
laboratorio que dicho lote está conforme a las especificaciones establecidas para los productos terminados.
17.20. Los productos que no cumplan con las especificaciones establecidas o cualquier otro criterio de calidad
pertinentes deben ser rechazados.
17.21. Los registros de producción y control de calidad deben ser revisados como parte del proceso de aprobación de la
liberación de los lotes. Cualquier divergencia o falla (fuera de especificaciones) de un lote para cumplir con sus
especificaciones debe estar completamente investigada. La investigación debe, si es necesario, extenderse a otros lotes
del mismo producto y otros productos que se han asociado con el fallo o discrepancia específica. Se debe hacer un
registro escrito de la investigación y debe incluir la conclusión y las medidas de seguimiento.
17.22. Las muestras de retención de cada lote de producto terminado deben mantenerse por lo menos durante un año
después de la fecha de caducidad. Los productos terminados por lo general deben mantenerse en sus envases finales y
almacenados en las condiciones recomendadas. Si se producen envases excepcionalmente grandes, pequeñas muestras
pueden ser almacenadas en contenedores apropiados. Las muestras de las materias primas con principios activos deben
conservarse durante al menos un año después de la fecha de caducidad del producto terminado correspondiente.
Otras materias primas (que no sean disolventes, gases y agua) deben conservarse durante un mínimo de dos años, si su
estabilidad lo permite.
Las muestras de retención de materiales y productos deben ser de un tamaño suficiente para permitir al menos dos
nuevos análisis completos, acorde a la normativa vigente.
Estudios de estabilidad
17.23. Control de Calidad debe evaluar la calidad y la estabilidad de los medicamentos terminados y, cuando sea
necesario, de los materiales de partida y productos intermedios.
17.24. Control de Calidad debe establecer las fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de conservación,
sobre la base de pruebas de estudios de estabilidad relacionados con las condiciones de almacenamiento.
17.25. Debe prepararse por escrito y ponerse en práctica un programa permanente de determinación de la estabilidad,
de acuerdo con la normativa vigente que incluya elementos tales como los siguientes:
b) el conjunto completo de los parámetros y métodos de prueba, que describe todas las pruebas para la potencia, pureza
y características físicas y pruebas documentadas de que estas pruebas son indicadores de estabilidad;
g) un resumen de todos los datos generados, incluyendo la evaluación y las conclusiones del estudio.
17.26. La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización y después de cualquier cambio significativo en
los procesos, equipos, materiales de embalaje, etc. Dichos cambios deben informarse a las autoridades sanitarias.
REFERENCIAS
1. Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos en la Preparación de
Productos Farmacéuticos de la OMS. Vigésimo segundo reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 1992
Anexo 1 (OMS Serie de Reportes Técnicos, número 823).
3. Buenas prácticas de manufactura de productos medicinales en la comunidad europea. Bruselas, Comisión de las
Comunidades Europeas, 1992.
6. Certificado modelo de análisis. En: Comité de Expertos en la Preparación de Productos Farmacéuticos de la OMS.
Trigésimo sexto reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2002 Anexo 10 (OMS Serie de Reportes
Técnicos, número 823).
ANEXO 2.
INTRODUCCIÓN
1. CONSIDERACIONES GENERALES
2. CONTROL DE CALIDAD
3. SANITIZACIÓN
Preparación aséptica
Procesamiento
6. Esterilización terminal
8. TECNOLOGÍA DE AISLADORES
9. TECNOLOGÍA DE SOPLADO/LLENADO/SELLADO
10. PERSONAL
11. INSTALACIONES
12. EQUIPOS
REFERENCIAS
LECTURAS RECOMENDADAS
INTRODUCCIÓN
Se aclara que se han propuesto modificaciones a la editorial de la implementación de las siguientes guías de Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM), de la OMS, dentro del contexto del programa de precalificacíón de medicamentos de
la OMS, estos cambios fueron adoptados para propósitos de actualización. Con el propósito de una lectura cómoda la
guía completa ha sido reproducida como un anexo del informe actual del Comité de Experto de la OMS de
especificación para las preparaciones farmacéuticas.
1. CONSIDERACIONES GENERALES
1.1. La producción de preparaciones estériles debe llevarse a cabo en áreas limpias, la entrada a estas debe ser a través
de esclusas para el personal y/o equipos y materiales. Las áreas limpias deben ser mantenidas con un apropiado
estándar de limpieza y con un suministro de aire que pasa a través de filtros de la eficiencia requerida.
1.2. Las operaciones de preparación de los componentes (tales como recipientes y cierres), formulación de producto,
llenado y esterilización, deben ser hechas en áreas separadas dentro del área limpia. Estas áreas son clasificadas en
cuatro grados (ver sección 4).
- Segunda, aquellas que son realizadas asépticamente en algunas o todas sus etapas.
2. CONTROL DE CALIDAD
2.1. La prueba de esterilidad a la que se somete el producto terminado debe ser considerada sólo como la última de una
serie de medidas de control mediante las cuales se asegura la esterilidad. La prueba debe ser validada por producto.
2.2. Las muestras tomadas para las pruebas de esterilidad deben ser representativas de la totalidad del lote, en
particular, se deben incluir muestras tomadas de partes del lote donde haya más riesgo de contaminación, por ejemplo:
- Para productos que han sido llenados de manera aséptica, las muestras deben incluir envases llenados al principio,
mitad y al final del lote y después de cualquier interrupción significativa del proceso de llenado.
- Para productos que han sido esterilizados por calor (húmedo y seco), en su envase final, se debe considerar tomar
muestras de aquellas partes de la carga que potencialmente sean las más frías.
2.3. La esterilidad del producto terminado se garantiza por validación del ciclo de esterilización en el caso de
productos de esterilización terminal, y por pruebas de “simulación con medio de cultivo” o “llenado con medios de
cultivo”, llevadas a cabo para los productos procesados asépticamente. Los registros de lote, en el caso del
procesamiento aséptico, registros de calidad ambiental deben ser examinados en conjunto con los resultados de las
pruebas de esterilidad. La prueba de esterilidad debe ser validada para cada producto dado. Los métodos de las
farmacopeas oficiales en Colombia deben ser usados para la validación y desempeño las pruebas de esterilidad. En los
casos en los que la liberación paramétrica ha sido autorizada por la autoridad nacional competente en lugar de las
pruebas de esterilización, se debe prestar especial atención a la validación y al monitoreo del proceso entero de
fabricación.
2.4. Para los productos inyectables el agua para inyección usada en el proceso de fabricación y producto terminado,
debe ser monitoreada para endotoxinas, usando un método establecido en las farmacopeas oficiales en Colombia
tomada como referencia que haya sido validado para cada tipo de producto. Para las soluciones de gran volumen, tales
monitoreos deben realizarse siempre en el agua y productos intermedios, además de cualquier prueba requerida y
aprobada por la monografía de cada producto terminado. Cuando una muestra no pasa la prueba, la causa de la falla
debe ser investigada y se deben llevar a cabo las acciones necesarias. Los métodos alternativos a los expuestos en las
farmacopeas pueden ser utilizados si estos están validados, justificados y autorizados.
2.5. Se puede considerar el uso de métodos microbiológicos rápidos para reemplazar los métodos microbiológicos
tradicionales, y para obtener resultados microbiológicos en menor tiempo, por ejemplo de agua, medio ambiente o
biocarga, si dichos métodos son validados apropiadamente y si se han realizado evaluaciones comparativas de los
métodos rápidos propuestos con respecto a los métodos de las farmacopeas oficiales en Colombia.
3. SANITIZACIÓN
3.1. La sanitización de las áreas limpias es particularmente importante. Estas deben ser limpiadas frecuentemente, de
acuerdo con el programa escrito aprobado. Donde sean usados desinfectantes, se deben emplear más de un tipo de
ellos. Se debe monitorear regularmente para detectar contaminación o la presencia de microorganismos contra los
cuales los procesos de limpieza no son efectivos. Se deben validar las interacciones entre los diferentes materiales en
los cuales se aplicaron los sanitizantes. Se debe realizar una validación de limpieza apropiada para asegurar que los
residuos de desinfectante pueden ser detectados y son removidos durante el proceso de limpieza.
3.2. Se debe monitorear la contaminación microbiológica de los desinfectantes y detergentes; Las soluciones
preparadas de los detergentes y desinfectantes se deben almacenar en recipientes previamente limpios y sólo deben
mantenerse almacenados por cortos periodos de tiempo, a menos que sean esterilizados. Los desinfectantes y
detergentes usados en áreas grado A o B deben ser esterilizados antes de su uso.
3.3. Un programa de desinfección debe incluir agentes esporicidas, ya que muchos desinfectantes comunes son
inefectivos contra esporas. La efectividad de los procedimientos de limpieza y desinfección debe ser demostrada.
3.4. La aspersión de las áreas limpias puede ser útil para la reducción de contaminación microbiana en áreas de difícil
acceso.
4.1. Las áreas limpias para la manufactura de productos estériles son clasificadas de acuerdo a las características
requeridas del ambiente. Cada operación de manufactura requiere un nivel apropiado de limpieza ambiental en estado
operacional para minimizar el riesgo de contaminación particulada o microbiológica del producto o material
manipulado.
4.2. La Información detallada sobre los métodos para la determinación de la limpieza microbiológica y de partículas
del aire, superficies, etc., no es dada en estas guías.
La guía ISO 14644 debe ser utilizada para la clasificación de la limpieza de acuerdo a la concentración de partículas en
el aire (determinación del número lugares de muestreo, el cálculo del volumen de muestra y la evaluación de
clasificación de los datos obtenidos). La Tabla 1 también se debe utilizar para definir los niveles a ser usados como
base para monitorear las áreas limpias por partículas en el aire.
4.3. Para la fabricación de preparaciones farmacéuticas estériles, se distinguen cuatro grados de áreas limpias de la
siguiente manera:
-- Grado A: Es la zona para operaciones de alto riesgo, por ejemplo, llenado aséptico y realización de conexiones
asépticas. Normalmente, tales condiciones se logran mediante el uso de una estación de trabajo de flujo de aire
unidireccional. Los sistemas de flujo de aire unidireccional deben proporcionar una velocidad de aire homogénea de
0,36-0,54 m/s (como valor de referencia) a una posición definida de la prueba de 15-30 cm por debajo del filtro
terminal o distribuidor del sistema de aire. La velocidad al nivel de trabajo no debe ser inferior a 0,36 m/s. La
uniformidad y la eficacia del flujo de aire unidireccional deben ser demostradas mediante la realización de pruebas
visuales de visualización patrones de flujo de aire.
-- Grados C y D: Son áreas limpias para la realización de las etapas menos críticas en la fabricación de productos
estériles o la realización de actividades durante las cuales el producto no está expuesto directamente (por ejemplo,
conexiones asépticas con conectores asépticos en un sistema cerrado).
Se puede utilizar un flujo unidireccional y velocidades más bajas de aire en aisladores cerrados y cabina con guantes.
4.4. Con el fin de alcanzar los grados de aire B, C y D el número de cambios de aire debe ser apropiado para el tamaño
del área, el equipo y personal presentes en ella.
4.5. Los filtros de partículas de aire de alta eficiencia (HEPA), deben ser sometidos a una prueba de fugas del filtro
instalado de acuerdo con la norma ISO 14644 a un intervalo recomendado de cada 6 meses, sin exceder de 12 meses.
El fin de realizar pruebas de fugas regulares es garantizar que el filtro, el marco del filtro y el sello del filtro están
libres de fugas. El aerosol seleccionado para la prueba de fugas de los filtros HEPA no debe soportar el crecimiento
microbiano y debe estar compuesto por un suficiente número o masa de partículas. La reparación u obturación de las
perforaciones de los filtros HEPA está permitida siempre que el tamaño de las reparaciones y el procedimiento sigan
las recomendaciones de la guía ISO 1822.
4.6. Las áreas limpias y los dispositivos independientes de tratamiento (equipo independiente para el tratamiento y
distribución de aire limpio que alcanza las condiciones ambientales definidas) de aire deben ser clasificados de
conformidad con la guía ISO 14644.
4.6.1. La clasificación debe diferenciarse claramente de los procesos operativos de monitoreo ambiental. La
concentración máxima permitida de partículas en el aire para cada grado se da en la Tabla 1.
En reposoª En operaciónb
Grado 0.5 5.0 Microorganismos 0.5 5.0
m m viables m m
A 3 520 20 <1 3520 20
B 3 520 29 5 352000 2900
C 352000 2900 100 3520000 29000
D 3520000 29000 500 No definido No definido
ª El estado “en reposo” es la condición donde la instalación está completa con el equipo instalado y operando acorde a
las condiciones establecidas por el laboratorio y el proveedor, pero sin personal presente.
b El estado “en operación” es la condición en donde la instalación funciona en modo operativo definido y con el
número de personal especificado presente. Las áreas y los sistemas de control ambiental asociados deben ser diseñados
para alcanzar tanto las condiciones “en reposo” como “en operación”
4.6.2. Para efectos de clasificación de las áreas grado A, se debe tomar una muestra mínima de volumen de 1 m3 por
ubicación de la muestra. Haciendo referencia a la Tabla 1, para los grado A la clasificación de partículas en el aire está
dictada por ISO 4.8 por el límite de partículas = 5,0 micras. Para el grado B (en reposo) la clasificación de partículas
en el aire es ISO 5 para ambos tamaños de partícula considerados. Para el grado C en reposo la clasificación de
partículas en el aire es ISO 7 y en operación es ISO 8, respectivamente. Para el grado D (en reposo) la clasificación de
partículas en el aire es ISO 8. Para los propósitos de clasificación ISO 14644 la metodología define tanto el número
mínimo de los puntos de muestreo y el tamaño de la muestra se basa en el tamaño de partícula límite más grande
considerado y el método de evaluación de los datos recolectados. El volumen de la muestra debe determinarse de
acuerdo con la norma ISO 14644. Sin embargo, para los grados inferiores (el grado C en operación y el grado D en
reposo) el volumen de la muestra por ubicación debe ser de al menos 2 litros y el tiempo de muestreo por ubicación
debe ser no menos de 1 minuto.
4.6.3. Se deben usar los contadores portátiles de partículas con tubo de tramo corto de muestreo para los propósitos de
clasificación para evitar la pérdida de partículas = 5,0 micras. Los muestreadores isocinéticos se deben utilizar en los
sistemas de flujo de aire unidireccionales.
4.6.4. La clasificación “En operación” puede demostrarse durante las operaciones normales, operaciones simuladas o
durante pruebas de llenado de medios como es requerido para la simulación del peor caso. La ISO 14644 proporciona
información acerca de las pruebas para demostrar el cumplimiento continuo con la clasificación de limpieza asignado.
4.7. Las áreas limpias y los dispositivos independientes de tratamiento de aire deben ser monitoreados rutinariamente
durante la operación y las locaciones de monitoreo deben estar basadas en el estudio formal de análisis de riesgo y en
los resultados obtenidos durante la clasificación de áreas y/o dispositivos.
4.7.1. Para las áreas grado A, el monitoreo de partículas se debe llevar a cabo para la duración completa de los
procesos críticos, incluido el montaje de equipos, salvo que sea justificada por los contaminantes en el proceso que
dañarían el contador de partículas o presente un peligro, por ejemplo, organismos vivos y riesgos radiológicos. En tales
casos el monitoreo se realiza durante las operaciones de puesta en marcha de los equipos antes de la exposición al
riesgo. También se debe realizar el monitoreo durante las operaciones simuladas. El área grado A debe ser monitoreada
en una frecuencia y tamaño de muestra tal que todas las intervenciones, eventos trascendentales y cualquier deterioro
del sistema sea registrado y las alarmas se activen si los límites de alerta son excedidos. Es aceptado que no siempre es
posible demostrar niveles bajos de partículas de tamaños = 5.0 micras en el punto de llenado cuando el llenado está en
progreso, debido a la generación de partículas del mismo producto en sí.
4.7.2. Se recomienda que sea usado un sistema similar para las áreas Grado B, sin embargo la frecuencia de muestreo
puede ser disminuida. La importancia del sistema de monitoreo de partículas debe ser determinada por la efectividad
de la segregación entre áreas adyacentes Grados A y B. El área Grado B debe ser monitoreada en una frecuencia y con
un tamaño de muestra tal que los cambios en los niveles de contaminación y cualquier deterioro del sistema sea
registrado y las alarmas activadas si son excedidos los límites de alerta.
4.7.3. Los sistemas de monitoreo de partículas en el aire pueden consistir de contadores de partículas independientes;
una red de puntos de muestreo de acceso secuencial conectados por un colector a un único contador de partículas; o
múltiples contadores de partículas pequeños ubicados cerca de los puntos de monitoreo y conectados al sistema de
captura de datos. Las combinaciones de los sistemas pueden también ser usados. El sistema seleccionado debe ser
apropiado para el tamaño de partícula considerado.
Cuando son usados los sistemas de muestreo remoto, la longitud del tubo y los radios de inclinación en el tubo debe
ser considerado en el contexto de la pérdida de partículas en el tubo. La selección del sistema de monitoreo debe ser
tomada en cuenta de cualquier riesgo presentado por los materiales usados en la operación de manufactura, por
ejemplo, los envueltos como organismos vivos y material radiactivo.
4.7.4. Los tamaños de muestras usados para los propósitos de monitoreo en sistemas automatizados usualmente serán
una función de la frecuencia de muestreo del sistema utilizado y dependerán de la velocidad flujo. No es necesario que
el volumen de la muestra sea el mismo que el usado para la clasificación formal de las áreas limpias y de dispositivos
de tratamiento de aire.
4.7.5. Las condiciones de partículas suspendidas en el aire dadas en la Tabla 1 para el estado de “reposo”, deben ser
logradas en ausencia del personal operativo después de una breve “limpieza” o periodo de “recuperación” de alrededor
de 15-20 minutos (valor recomendado), después de la terminación de las operaciones. Las condiciones de partículas
dadas en la Tabla 1 para el grado A “en operación”, deben ser mantenidas en la zona inmediatamente alrededor del
producto siempre que el producto o el recipiente abierto esté expuesto al ambiente. La prueba de “recuperación” debe
demostrar un cambio en la concentración de partículas por un factor de 100 dentro del tiempo establecido (ISO
14664).
4.7.6. Para demostrar el control de la limpieza de las distintas áreas limpias durante la operación, ellas deben ser
monitoreadas para detectar la contaminación de partículas y microorganismos en el ambiente. Además de la
clasificación “en reposo” y “en operación”, las partículas en el aire deben ser monitoreadas periódicamente “en
operación” en locaciones críticas. El plan de muestreo no necesita ser el mismo usado para la clasificación. Las
ubicaciones y los tamaños de muestreo deben ser determinados con base en una evaluación de los procesos y del riesgo
de contaminación.
4.7.7. El monitoreo de las áreas Grados C y D en operación debe ser realizado de acuerdo con los principios de
administración del riesgo. Los requerimientos y los límites de alerta/acción dependerán de la naturaleza de las
operaciones realizadas, pero el “periodo de limpieza (tiempo de recuperación)” recomendado debe ser alcanzado.
4.7.8. Otras características tales como la temperatura y la humedad relativa dependen del producto y de la naturaleza de
las operaciones realizadas. Estos parámetros no deben interferir con los estándares de limpieza definidos.
4.7.9. Ejemplos de operaciones realizadas en varios grados son dados en la Tabla 2 (ver también secciones 4.12 -4.20).
4.8. La limpieza microbiológica de las áreas Grados A a D en operación debe ser monitoreada. Cuando se realicen
operaciones asépticas, el monitoreo debe ser frecuente, usando métodos tales como placas de sedimentación, muestreo
volumétrico de aire y muestreo de superficies (por ejemplo, isopos y placas de contacto). Los métodos de muestreo
usados en la operación no deben interferir con el área de protección. Los resultados del monitoreo deben ser
considerados cuando se revisa la documentación del lote para la liberación del producto terminado. Las superficies y el
personal deben ser monitoreados después de las operaciones críticas. Adicionalmente el monitoreo microbiológico es
también requerido en operaciones fuera de la producción, por ejemplo, después de la validación de los sistema de
limpieza y sanitización.
4.9. Los niveles de detección de la contaminación microbiana deben ser establecidos con el propósito de definir los
límites de alerta y de acción y el monitoreo de las tendencias de la limpieza del ambiente de las instalaciones. Los
límites expresados en Unidades Formadoras de Colonia (UFC), para el monitoreo microbiológico de las áreas limpias
en operación son dadas en la Tabla 3. Los métodos de muestreo y valores numéricos incluidos en la tabla no tienen la
intención de presentar especificaciones, sino son de información únicamente.
4.10. Se deben establecer los límites de alerta y acción apropiados para los resultados de control de partículas y el
control microbiológico. Si se exceden los límites de acción o se identifica una tendencia en los límites de alerta, debe
iniciarse una investigación y se deben tomar las acciones correctivas apropiadas, según lo estipulado en los
procedimientos de operación.
4.11. Los grados de las áreas tal como se especifica en las secciones 4.12 a 4.20 deben ser seleccionados por el
fabricante sobre la base de la naturaleza de los procesos de operación que son realizados y sus validaciones (por
ejemplo, medios de llenado aséptico u otros tipos de simulaciones de proceso), se utiliza para establecer los tiempos de
espera del proceso y la duración máxima del llenado. La determinación de un entorno del área de proceso adecuado y
el plazo debe basarse en la contaminación microbiana (carga biológica) encontrada.
4.12. Los componentes y la mayoría de los productos deben estar alistados en al menos un ambiente de Grado D para
asegurar una baja biocarga microbiana y el recuento de partículas antes de la filtración y la esterilización. Cuando el
producto está en riesgo inusual de contaminación microbiana (por ejemplo, debido a que favorece activamente el
crecimiento microbiano, porque debe ser mantenido durante un largo período antes de la esterilización, o porque es
necesariamente procesado y principalmente en recipientes o tanques abiertos), la preparación generalmente debe
hacerse en un ambiente Grado C.
4.13. El llenado de productos para la esterilización terminal por lo general se debe realizar por lo menos en un
ambiente Grado C.
4.14. Cuando el producto está en riesgo inusual de contaminación por el medio ambiente (por ejemplo, debido a que la
operación de llenado es lenta, los contenedores son de cuello grande, son productos de administración parenteral o
necesariamente expuestos durante más de unos pocos segundos antes del sellado), el llenado se debe hacer en una área
Grado A con al menos un entorno Grado C.
4.15. La preparación y el llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones generalmente se debe hacer en un
ambiente Grado C antes de la esterilización terminal.
Preparación aséptica
4.16. Los componentes después de lavados deben tratarse al menos en un ambiente Grado D. La manipulación de
materias primas y componentes estériles, a menos que se sometan a esterilización o filtración a través de un filtro de
retención de microorganismos durante el proceso, debe llevarse a cabo en áreas Grado A con un entorno Grado B.
4.17. La preparación de las soluciones que han de ser esterilizadas por filtración durante el proceso deben llevarse a
cabo en áreas Grado C (a no ser que se utilice un sistema cerrado, en cuyo caso un entorno Grado D puede ser
justificable). Si no es esterilizada por filtración (por lo tanto una manipulación aséptica) la preparación de materiales y
productos debe llevarse a cabo en ambiente Grado A con un entorno Grado B.
4.18. La manipulación y el llenado de los productos preparados asépticamente, así como el manejo de equipo estéril
expuesto, deben llevarse a cabo en un ambiente Grado A con un entorno Grado B.
4.19. La transferencia de recipientes parcialmente cerrados, tal como se utiliza en la liofilización, antes de completarse
el taponado, debe llevarse a cabo ya sea en un ambiente Grado A con un entorno Grado B o en bandejas de
transferencia selladas, en un entorno de Grado B.
4.20. La preparación y el llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones estériles debe llevarse a cabo en un
ambiente Grado A con un entorno grado B cuando el producto está expuesto y no es filtrado posteriormente.
Procesamiento
4.21. Se deben tomar las precauciones para reducir al mínimo la contaminación durante todas las etapas del proceso,
incluyendo las etapas antes de la esterilización.
4.22. Las preparaciones que contienen microorganismos vivos no deben ser realizadas ni los recipientes deben ser
llenados en las áreas utilizadas para el procesamiento de otros medicamentos.
4.23. La validación del proceso aséptico debe incluir una prueba de simulación de proceso utilizando un medio
nutritivo (llenado de medios). La selección del medio nutritivo debe hacerse con base en la forma de farmacéutica del
producto y la no selectividad, la traslucidez, la concentración y la idoneidad para la esterilización del medio nutritivo.
4.24. La prueba de simulación de proceso aséptico debe imitar lo más estrechamente posible las etapas de fabricación
asépticas de rutina, excepto cuando la actividad puede dar lugar a cualquier tipo de contaminación microbiana
potencial.
4.25. Los ensayos de simulación de proceso aséptico se deben realizar como parte de la validación mediante la
ejecución de tres corridas de simulación consecutivas satisfactorias. Estas pruebas deben repetirse a intervalos
definidos y después de cualquier modificación significativa en el sistema de calefacción, ventilación y aire
acondicionado (HVAC), equipo o proceso. Las pruebas de simulación de proceso aséptico deben incorporar
actividades e intervenciones que suelen ocurrir durante la producción normal, así como la situación del peor caso. Las
pruebas de simulación de proceso aséptico deben ser representativas de cada turno y cambio de turno para atender las
funciones relacionadas con el tiempo y en funcionamiento. Cuando no se han realizado modificaciones significativas
podrán ejecutarse periódicamente la simulación con una corrida.
4.26. El número de los recipientes utilizados para los medios de llenado debe ser suficiente para permitir una
evaluación válida. Para lotes pequeños el número de recipientes para la prueba de llenado de medios debe ser por lo
menos igual al tamaño de lote de producto. El objetivo debe ser el crecimiento cero y se debe aplicar lo siguiente:
- Una unidad contaminada debe resultar en la investigación, incluyendo la consideración de una repetición del medio
de llenado;
4.27. Para cualquier tamaño validado, se deben investigar los incidentes intermitentes de contaminación
microbiológica que pueden ser indicativo de la contaminación de bajo nivel. La investigación de fallas graves deben
incluir el impacto potencial sobre la garantía de esterilidad de los lotes fabricados desde el último llenado de medio
exitoso (llenado aséptico).
4.28. Se debe tener cuidado para asegurar que cualquier validación no comprometa los procesos.
4.29. Las fuentes de agua, equipos de tratamiento de agua y el agua tratada deben ser controlados regularmente para
productos químicos, contaminación biológica y contaminación con endotoxinas para asegurar que el agua cumple con
las especificaciones necesarias para su uso. Deben mantenerse registros de los resultados de los monitoreos y cualquier
acción tomada.
4.30. Las actividades en áreas limpias, especialmente cuando las operaciones asépticas están en curso, deben
mantenerse al mínimo y el movimiento de personal debe ser controlado y metódico, a fin de evitar el vertimiento
excesivo de partículas y organismos debido a la actividad más vigorosa. En la medida de lo posible, el personal debe
ser excluido de las áreas Grado A. La temperatura y la humedad del ambiente no deben ser tan altas debido a la
naturaleza de las prendas usadas y para reducir el riesgo de contaminación liberada del personal.
4.31. La presencia de los recipientes y materiales susceptibles de generar fibras debe reducirse al mínimo en áreas
limpias y evitar por completo cuando el trabajo aséptico está en curso.
4.32. Los componentes, recipientes de productos a granel y equipos deben ser manejados después del proceso de
limpieza final, de tal forma que se garantice que no se contaminen de nuevo. La etapa de procesamiento de los
componentes, así como los contenedores de productos a granel y equipos, deben estar debidamente identificados.
4.33. El intervalo entre el lavado y el secado y la esterilización de los componentes, recipientes de producto a granel y
equipos, así como entre la esterilización y el uso, debe ser lo más corto posible y sujetos a un apropiado límite de
tiempo, adecuado a las condiciones de almacenamiento validadas.
4.34. El tiempo entre el inicio de la preparación de una solución y su esterilización o filtración a través de un filtro de
retención de bacterias debe ser tan corto como sea posible y sin demoras evitables. Un tiempo máximo admisible se
debe establecer para cada producto teniendo en cuenta su composición y el método prescrito de almacenamiento.
4.35. Cualquier gas que se utilice para purgar una solución o recubrir (espacio de cabeza), un producto se debe pasar a
través de un filtro esterilizante y la esterilidad debe ser demostrada y monitoreada.
4.36. La biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilización. Debe haber límites de contaminación de trabajo
inmediatamente antes de la esterilización, que estén relacionados con la eficiencia del método a utilizar. El análisis de
la biocarga se debe realizar en cada lote tanto para los productos llenados asépticamente como para los productos
esterilizados terminalmente. Cuando se fijen parámetros de esterilización de sobremuerte para productos esterilizados
terminalmente, la carga biológica puede ser monitoreada solamente a intervalos regulares adecuados. Para los sistemas
de liberación paramétrica, el ensayo de carga biológica se debe realizar en cada lote y se considera como una prueba en
proceso. En su caso, el nivel de endotoxinas debe ser monitoreado. Todas las soluciones, en particular, las soluciones
de gran volumen, se deben pasar a través de un filtro de retención de microorganismos, si es posible situados
inmediatamente antes del llenado.
4.37. Los componentes, recipientes de producto a granel, equipos y otros artículos necesarios en el área limpia donde
el trabajo aséptico está en curso, deben ser esterilizados y siempre que sea posible pasar al área a través de
esterilizadores de doble puerta empotrados en la pared. Otros procedimientos que impidan la introducción de
contaminación pueden ser aceptables en algunas circunstancias.
4.38. La eficacia de todo procedimiento nuevo debe ser validada y la validación debe repetirse a intervalos regulares o
cuando cualquier cambio significativo se produzca en el proceso o en el equipo.
5. ESTERILIZACIÓN
5.1. Cuando sea posible los productos deben ser esterilizados terminalmente por calor (húmedo o seco), en su
contenedor final. Donde no sea posible realizar esterilización terminal por calor ya sea por inestabilidad de la
formulación o incompatibilidad del tipo de envase (necesaria para la administración del producto, p.ej. frascos gotero
de plástico para gotas de ojos), se debe tomar la decisión de usar un método alternativo a la esterilización terminal
siguiendo la filtración y/o el proceso aséptico.
5.2. La esterilización se puede realizar por calor húmedo o seco, por irradiación con radiación ionizante (aclarando que
la radiación ultravioleta no es normalmente considerada un método de esterilización), por óxido de etileno (u otro gas
esterilizante adecuado), o por filtración con el subsecuente llenado aséptico de los envases finales estériles. Cada
método posee ventajas y desventajas. Donde sea posible y práctico la esterilización por calor debe ser el método de
elección. En cualquier caso el método de esterilización debe estar en concordancia a la autorización de
comercialización (registro sanitario) y de manufactura.
5.3. La contaminación microbiana de materias primas debe ser mínima y su biocarga debe ser monitoreada antes de su
esterilización. Se incluyen requerimientos de calidad microbiológica cuando por el monitoreo se encuentra que deben
ser establecidos.
5.4. Todos los procesos de esterilización deben ser validados. Debe prestarse particular atención cuando el método de
esterilización adoptado no está de acuerdo a los estándares establecidos en las farmacopeas oficiales en Colombia o los
estándares nacionales, o cuando sea usado para preparaciones que no sean simples soluciones acuosas o soluciones
oleosas, por ejemplo suspensiones coloidales.
5.5. Antes de que cualquier proceso de esterilización sea adoptado, su idoneidad para el producto y su eficacia en
alcanzar las condiciones de esterilización deseadas en todas las partes del tipo de carga a ser procesada deben ser
demostradas por mediciones físicas e indicadores biológicos cuando sea apropiado. La validez del proceso debe ser
verificada en intervalos programados, por lo menos una vez al año y cuando se haga un cambio significativo en el
proceso o en los equipos. Debe mantenerse registro de este proceso y de los resultados.
5.6. Para una efectiva esterilización todos los materiales deben ser sometidos al tratamiento requerido y el proceso
debe ser diseñado para garantizar que estos sean alcanzado.
5.7. Los indicadores biológicos deben ser considerados solo como método adicional de monitoreo del proceso de
esterilización. Estos deben ser almacenados y usados de acuerdo a las instrucciones del fabricante, y su calidad
verificada con controles positivos. Si los indicadores biológicos son usados, se deben tomar estrictas precauciones para
evitar la transferencia de cualquier contaminación microbiana de ellos.
5.8. Debe haber medios claros para diferenciar los productos que han sido esterilizados de aquellos que no lo están.
Cada canasta, bandeja u otro contenedor de transporte debe estar claramente etiquetado con el nombre del material, su
número de lote y la indicación de si está o no esterilizado. Los indicadores tales como cinta de autoclave pueden ser
usados donde sea apropiado para indicar si un lote o sublote ha pasado o no por el proceso de esterilización, pero estos
no dan indicación confiable que el lote o sublote es en verdad estéril.
5.9. Para todos los procesos de esterilización se deben establecer los patrones de carga validados.
5.10. Los registros de esterilización deben estar disponibles por cada ciclo de esterilización. Estos deben ser aprobados
como parte del procedimiento de liberación de cada lote.
6. ESTERILIZACIÓN TERMINAL
6.1. Cada ciclo de esterilización térmica debe ser registrado mediante equipos apropiados, y con la debida precisión y
exactitud, como por ejemplo en una tabla de tiempo/temperatura con una escala de tamaño adecuada (impresa). La
temperatura debe registrarse mediante una sonda colocada en el punto más frío de la carga o de la cámara cargada,
habiéndose determinado este punto durante la validación; preferiblemente la temperatura debe ser verificada,
comparándola con otra temperatura tomada mediante otra sonda independiente colocada en la misma posición. La
mencionada tabla de tiempo/temperatura, o bien una fotocopia de la misma, debe formar parte del registro del lote y
debe ser aprobada como parte del procedimiento de liberación de lote. Puede emplearse también indicadores químicos
o biológicos, pero estos no deben reemplazar a los controles efectuados por medios físicos.
6.2. Se debe dejar transcurrir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de
empezar a medir el tiempo de esterilización. Para cada tipo de carga debe determinarse dicho tiempo.
6.3. Luego de la fase de alta temperatura de un ciclo de esterilización térmica, se deben tomar precauciones para evitar
que una carga esterilizada se contamine durante el enfriamiento. Cualquier líquido o gas de enfriamiento que toma
contacto con el producto debe esterilizarse y su esterilidad debe demostrarse y monitorearse.
6.4. Debe monitorearse durante el proceso la temperatura y la presión. Normalmente el instrumento que registra la
temperatura debe ser independiente del utilizado para el control y las tablas de registro. Donde sean usados sistemas de
monitoreo y control automático para estas aplicaciones, estos deben ser validados para asegurar que los requerimientos
críticos del proceso son alcanzados. Las fallas del sistema y del ciclo de esterilización deben ser registrados por el
sistema y observados por el operador. Las lecturas del indicador de temperatura independiente deben ser revisadas
rutinariamente contra la lectura mostrada en las tablas durante el periodo de esterilización. Para los esterilizadores
equipados con un punto de drenaje en la parte inferior, podría ser necesario registrar la temperatura de esta parte
durante el periodo de esterilización. Deben existir regulares pruebas de fugas en la cámara cuando la fase de vacío hace
parte del ciclo.
6.5. Los elementos a ser esterilizados, excepto los productos en envases herméticamente cerrados, deben envolverse en
un material que permita la eliminación del aire y la penetración de vapor, pero que impida la recontaminación después
de la esterilización. También pueden ser usados las autoclaves especialmente diseñadas con contenedores de acero
inoxidable, que permiten la entrada del vapor y la salida del aire. Todas las partes de la carga deben estar en contacto
con el agua o el vapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido.
6.6. El vapor limpio usado para la esterilización debe cumplir con parámetros de calidad química, microbiológica y se
deben realizar análisis de endotoxinas y análisis físicos del vapor en su fase condensada tales como
sobrecalentamiento, y gases no condensables, y el contenido de aditivos no puede superar un nivel que pueda ser causa
de contaminación del producto o del equipo. El vapor usado para la esterilización debe ser analizado regularmente”.
De acuerdo con la monografía de la farmacopea oficial en Colombia, tomada como referencia.
6.7. La esterilización por calor seco puede ser apropiada para productos como líquidos no acuosos o polvos secos.
El proceso usado debe incluir la circulación de aire dentro de la cámara y el mantenimiento de una presión positiva
para prevenir la entrada de aire no estéril. El aire suministrado debe ser pasado por un filtro que retenga
microorganismos (por ejemplo, filtro HEPA). Si el proceso de esterilización con calor seco tiene por objeto también la
eliminación de pirógenos, como parte de la validación deben efectuarse pruebas de endotoxinas.
6.9. Si la esterilización por radiación ha sido realizada por un contratista externo, el fabricante es responsable de
asegurar que los requerimientos de la Sección 6.8 se cumplan y que el proceso de esterilización sea validado.
6.10. Durante el proceso de esterilización la dosis de radiación debe ser medida. Los dosímetros usados para este
propósito deben ser independientes de los usados para emitir la dosis de radiación y deben indicar una medida
cuantitativa de la dosis recibida por el producto mismo. Los dosímetros deben insertarse en la carga en número
adecuado, y suficientemente cercanos unos a otros para asegurar que haya un dosímetro en la cámara en todo
momento. Cuando se trata de dosímetros plásticos, deben emplearse dentro del tiempo límite de su calibración. Deben
verificarse las absorbancias del dosímetro poco después de su exposición a la radiación. Los indicadores biológicos
pueden emplearse solamente como un control adicional. Los discos de colores sensibles a la radiación pueden usarse
para distinguir entre los envases que han sido sometidos a la radiación y aquellos que no; dichos discos no son
indicadores de una esterilización adecuada. La información obtenida debe formar parte del registro del lote.
6.11. En los procedimientos de validación se debe asegurar que se tengan en cuenta los efectos de las variaciones en la
densidad de los paquetes y materiales.
6.12. Los materiales deben manipularse de tal forma que se evite la confusión entre los materiales que han sido
irradiados y los que no. Cada recipiente debe contar con un sensor de radiación que indique que ha sido sometido al
tratamiento con radiación.
6.14. La esterilización por gases y fumigantes debe ser usada solamente en productos terminados cuando no haya otra
alternativa disponible.
6.15. Varios gases y fumigantes pueden ser usados para la esterilización (p. ej. Óxido de etileno y vapor de peróxido de
hidrogeno). El óxido de etileno debe ser usado solamente cuando ningún otro método sea posible. Durante el proceso
de validación se debe demostrar que el gas no tiene ningún efecto dañino en el producto y que las condiciones y el
tiempo permitido para la desgasificación es tal que se reduce cualquier cantidad de gas residual y los productos
derivados de su reacción a un límite aceptable para el tipo de producto o material concerniente. Estos límites deben ser
incorporados en las especificaciones.
6.16. El contacto directo entre el gas y los microorganismos es esencial; se debe tomar precauciones para evitar la
presencia de microorganismos que se depositan en los materiales tales como formas cristalinas o proteínas
deshidratadas. La naturaleza y cantidad del material de envase puede afectar significativamente el proceso.
6.17. Antes de ser expuesto al gas, el material debe llevarse a equilibrio con la humedad y temperatura requerida para
el proceso. Este requerimiento debe ser balanceado contra la necesidad de minimizar el tiempo de espera antes de la
esterilización.
6.18. Cada ciclo de esterilización debe ser monitoreado con los adecuados indicadores biológicos, usando la cantidad
adecuada de piezas distribuida en toda la carga. La información obtenida debe hacer parte del registro de lote.
6.19. Los indicadores biológicos deben ser almacenados y usados de acuerdo a las instrucciones del fabricante y su
desempeño verificado con controles positivos.
6.20. Por cada ciclo de esterilización, los registros deben cubrir el tiempo del ciclo completo, así como la presión,
temperatura y humedad dentro de la cámara durante el proceso y la concentración del gas. La presión y la temperatura
deben ser registradas en las respectivas tablas a través del ciclo. La información obtenida debe hacer parte del registro
de lote.
6.21. Después de la esterilización, la carga debe ser almacenada de una manera controlada en condiciones de
ventilación que permitan que la concentración de gas residual y que los productos de reacción bajen a los niveles
permitidos. Este proceso debe ser validado.
7. PROCESAMIENTO ASÉPTICO Y ESTERILIZACIÓN POR FILTRACIÓN
7.1. El objetivo del procesamiento aséptico es mantener la esterilidad de un producto que ha sido conformado por
varios componentes, los cuales han sido esterilizados por alguno de los métodos arriba mencionados (sección 5 y 6).
7.2. Las condiciones de operación deben ser tales que se prevenga la contaminación por microorganismos.
7.3. Con el fin de mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante el procesamiento aséptico, debe
prestarse cuidadosa atención a lo siguiente:
– ambiente;
– personal;
– superficies críticas;
– el filtro esterilizador.
7.4. Ciertas soluciones y líquidos que no pueden ser esterilizados en su contenedor final pueden ser filtrados a través
de un filtro de tamaño de poro nominal de 0.22 micras (o menos), o al menos con un filtro propiedades equivalentes
para la retención de microorganismos (cualquier otro tamaño de poro nominal para la filtración esterilizante de
soluciones debe estar validado acorde con todos los criterios definidos por las farmacopeas vigentes en Colombia),
dentro de un recipiente previamente esterilizado. Dichos filtros pueden remover bacterias y mohos, pero no todos los
virus y micoplasmas. Se debe completar el proceso de filtración con algún grado de tratamiento térmico. La filtración
por sí sola no es suficiente cuando la esterilización en el envase final es posible. De los métodos actualmente
disponibles la esterilización por vapor es la preferida.
7.5. Debido a los potenciales riesgos adicionales que podría significar el empleo del método de filtración, a diferencia
de otros métodos de esterilización, sería aconsejable emplear un filtro de doble capa de filtración o efectuar una
segunda filtración con otro filtro retenedor de microorganismos, inmediatamente antes del llenado. La filtración final
estéril debe llevarse a cabo lo más cerca posible al punto de llenado.
7.6. Las características de desprendimiento de fibras de los filtros deben ser mínimas (virtualmente cero). Los filtros
que contengan asbesto no deben ser usados bajo ninguna circunstancia.
7.7. La integridad del filtro de esterilización debe ser verificada antes de su uso y debe ser confirmada inmediatamente
después de su uso por un método apropiado como punto de burbuja, flujo difusivo o prueba de presión sostenida. El
tiempo tomado para filtrar una cantidad de volumen conocido de granel y la diferencia de presión a ser usada a través
del filtro deben ser determinadas durante la validación y cualquier diferencia significativa de estas durante la
manufactura de rutina debe ser registrada e investigada. Los resultados de estas verificaciones deben ser incluidos en el
registro de lote. La integridad de los filtros de gases y venteo de aire debe ser confirmada después de su uso. La
integridad de otros filtros debe ser confirmada a intervalos apropiados. Debe considerarse incrementar el monitoreo de
la integridad de los filtros en procesos que involucren condiciones extremas p. ej. La circulación de aire a altas
temperaturas.
7.8. El mismo filtro no debe ser usado por más de un día de trabajo a menos que tal uso sea validado.
7.9. El filtro no debe afectar el producto tanto removiendo ingredientes de este como agregando sustancias a este.
8. TECNOLOGÍA DE AISLADORES
8.1. El uso de una tecnología de aisladores para minimizar las intervenciones humanas en las áreas de proceso puede
resultar en una reducción significativa del riesgo contaminación microbiana del ambiente de los productos
manufacturados de manera aséptica. Existen varios diseños posibles de aisladores y dispositivos de transferencia. El
aislador y el ambiente circundante deben ser diseñados de tal manera que posean la calidad de aire requerida. Los
aisladores son construidos en varios materiales los cuales son menos propensos a los escapes. Los dispositivos de
transferencia pueden variar desde diseños con una puerta a doble puerta, hasta sistemas completamente sellados que
incorporan mecanismos de esterilización.
8.2. La trasferencia de materiales dentro y fuera de la unidad es una de las más grandes fuentes de contaminación. En
general el área dentro del aislador es la zona local para manipulaciones de alto riesgo, aunque es de reconocer que
puede que no exista en la zona de trabajo una corriente de aire unidireccional para todos los aisladores y dispositivos
de transferencia.
8.3. La clasificación del aire de la zona donde esté ubicado el aislador depende del diseño del aislador y su aplicación.
Este debe ser controlado, y para procesos asépticos debe ser al menos Grado D.
8.4. Los aisladores pueden ser introducidos solamente después de ser apropiadamente validados. La validación debe
tener en cuenta todos los factores críticos de la tecnología de aisladores, por ejemplo la calidad del aire dentro del
equipo y fuera de este (área donde está el aislador), la sanitización del aislador, los procesos de transferencia, la
integridad del aislador y esterilización in situ cuando aplique.
8.5. El monitoreo debe hacerse rutinariamente y debe incluir pruebas frecuentes de fugas y escapes para el aislador y
del sistema de manga/guante.
9. TECNOLOGÍA DE SOPLADO/LLENADO/SELLADO
9.1. Las unidades de soplado/llenado/sellado son máquinas construidas con el propósito, que en una operación
continua se formen los envases a partir de gránulos de termopolímero, llenados y luego sellados, todo esto realizado
por una máquina automática. El equipo de soplado/llenado/sellado usado para la producción aséptica el cual debe estar
dotado con una ducha de aire grado A (microambiente) el cual puede estar instalado en al menos un ambiente grado C,
y debe usarse con ropas Grado A o B. El ambiente debe cumplir con los límites de partículas viables y no viables en
reposo y con el límite de partículas viables solo cuando se encuentra en operación. El equipo soplado/llenado/sellado
usado para la producción de productos que son esterilizados terminalmente debe ser instalado en un ambiente de al
menos Grado D.
9.2. Debido a esta tecnología especial, debe prestarse atención particular a los siguientes aspectos:
– Las intervenciones en la zona crítica del equipo incluyendo cualquier ensamblaje aséptico antes del inicio del
llenado.
10. PERSONAL
10.1. Solo el número mínimo necesario de personal, debe estar presente en el área limpia; esto es especialmente
importante durante los procesos asépticos. De ser posible, las inspecciones y los controles deben efectuarse desde fuera
de las áreas respectivas.
10.2. Todos los empleados (incluyendo el personal de limpieza y mantenimiento) que trabajan en dichas áreas deben
someterse regularmente a programas de capacitación en disciplinas relacionadas con la correcta fabricación de
productos estériles, incluyendo la higiene y conocimientos básicos de microbiología. En caso de que sea necesario el
ingreso a las áreas de personas extrañas que no hayan recibido dicha capacitación (personal de construcción o
mantenimiento contratado), deben ser supervisadas cuidadosamente.
10.3. El personal que haya estado involucrado en el procesamiento de materiales de tejidos animales o de cultivos de
microorganismos distintos de los usados en el presente proceso de fabricación no debe ingresar a las áreas de
preparación de productos estériles, a menos que se hayan aplicado procedimientos rigurosos y claramente definidos de
descontaminación.
10.4. Deben mantenerse niveles elevados de higiene y limpieza personal, y los empleados involucrados en la
fabricación de preparaciones estériles deben recibir instrucciones de que tienen la obligación de informar sobre
cualquier situación que pueda causar el desprendimiento de un número anormal de contaminantes, o de contaminantes
de diversos tipos; es conveniente que se efectúen exámenes periódicos de salud para determinar si existen dichas
condiciones. Una persona competente, designada especialmente, debe responsabilizarse de decidir acerca de las
medidas que deban adoptarse con respecto al personal que podría estar causando situaciones anormales de riesgo
microbiológico.
10.5. Los procedimientos de lavado y cambio de ropa deben ser seguidos y diseñados para minimizar la contaminación
de los uniformes para áreas limpias o el traslado de contaminantes a las áreas limpias. Los uniformes y su calidad
deben ser apropiados para el proceso y el grado del área de trabajo. Los uniformes deben ser usados de tal manera que
protejan al producto de la contaminación.
10.6. Las ropas usadas en exteriores no debe ser ingresada en vestidores que lleven a zonas de Grado B o C. A cada
trabajador de área Grado A/B, se le deben proveer ropas estériles, limpias (esterilizados o saneados adecuadamente) en
cada sesión de trabajo. Los guantes deben ser regularmente desinfectados durante la operación. Las máscaras y guantes
deben ser cambiados por lo menos para cada sesión de trabajo. Los operarios de zonas de Grado A y B deben usar
gafas por lo menos sanitizadas.
10.8. Los uniformes requeridos para cada Grado son los siguientes
-- Grado D: El cabello, y cuando corresponda, la barba y bigote deben cubrirse. Se deben usar ropas de protección y
calzado o cubrecalzado apropiados. Deben adoptarse medidas apropiadas para evitar la contaminación proveniente de
fuera del área limpia.
-- Grado C: El cabello, y cuando corresponda, la barba y bigote deben cubrirse. Se deben usar trajes de una o dos
piezas, cerrados en las muñecas y con cuello alto, y calzado o cubre calzado apropiados. De la vestimenta empleada no
debe desprenderse virtualmente fibra o partícula alguna.
-- Grado A y B: Se debe minimizar la entrada del personal dentro de las áreas grado A. Un cobertor de cabeza debe
cubrir totalmente el cabello, y cuando corresponda, la barba y el bigote; los bordes inferiores de dicho cobertor deben
meterse dentro del cuello del traje, debe ser usado un uniforme de una sola pieza con puños cerrados y de cuello alto;
debe usarse una máscara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor; deben usarse guantes esterilizados de goma
o material plástico que no estén cubiertos de polvo, como también calzados esterilizados o desinfectados; las
bocamangas de los pantalones deben meterse dentro del calzado y los extremos de las mangas de las ropas deben
meterse dentro de los guantes. La vestimenta empleada no debe desprender virtualmente fibra o partícula alguna y ella
debe retener toda partícula que se desprenda del cuerpo humano.
10.9. La limpieza y el lavado de las ropas utilizadas en las áreas limpias debe efectuarse de tal forma que no se les
adhieran partículas contaminantes que posteriormente puedan desprenderse de las mismas. Es conveniente contar con
instalaciones separadas para dichas ropas. Si las ropas se deterioran debido a la limpieza o lavado inadecuados, puede
aumentar el riesgo de que de ellas se desprendan partículas. Las operaciones de lavado y esterilización deben
efectuarse de conformidad con procedimientos operativos normalizados.
11. INSTALACIONES
11.1. De ser posible, todas las instalaciones deben diseñarse de tal forma que se evite el ingreso innecesario de
personal de supervisión o control de calidad: El diseño de las áreas de grado A y B debe permitir que todas las
operaciones puedan ser observadas desde el exterior
11.2. Todas las áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser suaves, impermeables y sin grietas, para reducir
al mínimo el desprendimiento o la acumulación de partículas o microorganismos y permitir la aplicación constante de
sustancias limpiadoras y desinfectantes.
11.3. Para reducir la acumulación de polvo y para facilitar la limpieza, no debe haber lugares que no puedan limpiarse,
y las instalaciones deben tener un mínimo número de repisas, estantes, anaqueles y equipos. Las puertas deben estar
construidas de tal forma que no tengan superficies que no puedan limpiarse; por esta razón son inconvenientes las
puertas corredizas. Las puertas abatibles deben abrir hacia el lado de mayor presión y deben cerrar automáticamente.
Se permiten excepciones basados en los requerimientos de seguridad, salud, ambiente y salida.
11.4. En caso de existir cielorrasos falsos, estos deben cerrarse herméticamente para prevenir la contaminación
proveniente del espacio libre.
11.5. Las tuberías y los duetos y otras utilidades deben ser instaladas de tal manera que no creen depresiones, aberturas
sin sellar o superficies de difícil limpieza. Debe usarse tuberías, tapas y accesorios de tipo sanitario. Deben ser evitadas
las conexiones de rosca en las tuberías.
11.6. Los sumideros y drenajes deben ser evitados en lo posible y excluidos de áreas Grado A y B donde se realicen
operaciones asépticas. Donde haya necesidad de instalarlos, deben diseñarse, ubicarse y mantenerse de tal manera que
se reduzca al mínimo el riesgo de contaminación microbiana; deben contar con trampas con cierres de aire que sean
eficientes y fáciles de limpiar, con el fin de prevenir el contraflujo. Todo canal ubicado sobre el piso debe ser de tipo
abierto y de fácil limpieza, y estar conectado con drenajes que estén fuera del área, para impedir el ingreso de
contaminantes microbianos.
11.7. Las áreas destinadas al cambio de vestimenta deben estar diseñadas como esclusas de aire, usadas para proveer
una separación física las diferentes etapas de dicho cambio, con miras a reducir al mínimo posible la contaminación de
las ropas de protección con microbios y partículas. Dichas áreas deben limpiarse eficientemente con descargas de aire
filtrado. La esclusa donde se realiza la última etapa de colocación del uniforme debe ser del mismo grado del área
donde se va a circular y trabajar en condiciones de reposo. A veces es conveniente contar con salas cambiadoras
independientes para la entrada y para la salida de las áreas limpias. Las instalaciones para el lavado de las manos deben
estar ubicadas solamente en la primera etapa del cambio de vestimenta, nunca en los lugares donde se efectúan trabajos
asépticos.
No debe haber más de un cambio de grado o de clasificación de aire entre esclusas p. ej. Un pasaje grado D puede
llevar a una exclusa grado C, el cual lleva a una esclusa para cambio de ropa Grado B, que lleva a un área limpia Grado
B. Las esclusas deben tener espacio suficiente para facilitar el cambio de ropas. Las esclusas para cambio de ropas
deben contener espejos para que el personal pueda verificar que la ropa protectora está puesta correctamente.
11.8. Las puertas de las esclusas de aire no deben abrirse simultáneamente. Se debe contar con un sistema de cierre
interbloqueado y con un sistema de alarma visual y/o auditivo para prevenir la apertura de más de una puerta a la vez.
11.9. Un suministro de aire filtrado debe ser usado para mantener una presión positiva y un flujo de aire hacia las áreas
de menor grado bajo todas las condiciones operativas; el aire debe difundirse en toda el área efectivamente. Las áreas
adyacentes de diferente grado deben tener una presión diferencial de 10 a 15 pascales (aproximadamente) y las áreas
adyacentes de igual grado de limpieza deben tener mínino un diferencial de presión de 5 pascales. Se debe prestar
atención particular a la protección de las zonas de mayor riesgo, p. ej. El ambiente inmediato en el cual el producto y
los componentes limpios se encuentran. Es posible que las recomendaciones concernientes al suministro de aire y a las
diferencias de presión tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesario albergar materiales tales como los
patogénicos, altamente tóxicos, radiactivos o materiales virales o bacterianos vivos. Para algunas operaciones tal vez
sea preciso realizar la descontaminación y el tratamiento de aire que sale de un área limpia.
11.10. Debe mostrarse que los patrones de corriente de aire no presenten riesgo de contaminación, así por ejemplo, se
debe tener especial cuidado para asegurar que las corrientes de aire no distribuyan partículas provenientes de personas,
máquinas u operaciones que generan partículas, hacia un área de mayor riesgo para los productos.
11.11. Debe instalarse un sistema de advertencia que indique cuando existe una falla en el suministro de aire. Entre
una y otra área donde la diferencia de presión de aire es importante, debe instalarse un indicador de presión, y las
diferencias deben registrarse regularmente y su falla alertada.
11.12. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de restringir el acceso innecesario a las áreas muy importantes de llenado,
como por ejemplo en las zonas de llenado de grado A, donde podrían colocarse barreras para el efecto.
12. EQUIPOS
12.1. No debe permitirse que una correa transportadora pase a través de una partición colocada entre un área de grado
B y un área de procesado de menor grado de limpieza de aire, a menos que dicha correa se someta a esterilización
continua (en un túnel de esterilización, por ejemplo).
12.2. De ser posible, para el procesado de productos estériles deben escogerse equipos que puedan ser eficientemente
esterilizados por medio de vapor, calor seco u otros métodos
12.3. Siempre que sea posible, el montaje de los equipos y el mantenimiento de los mismos deben ser tales que las
operaciones, mantenimiento y reparaciones, puedan llevarse a cabo fuera del área estéril. Los equipos que necesitan ser
desmantelados para su mantenimiento deben ser nuevamente esterilizados después del reensamblaje, si esto es viable.
12.4. Cuando el mantenimiento de los equipos se efectúa dentro de un área estéril, deben emplearse instrumentos y
herramientas estériles, y el área debe ser esterilizada y desinfectada, cuando sea apropiado, antes de volver a iniciar el
procesado, en caso de que no se hayan mantenido los patrones de esterilización y/o asepsis durante el trabajo de
mantenimiento.
12.5. Todos los equipos, tales como esterilizadores, sistemas de manejo y filtración de aire, filtro de gases y de venteo
de aire y sistema de tratamiento, generación, almacenamiento y distribución de agua, deben ser sometidos a un plan de
mantenimiento y validación; debe registrarse la autorización de uso otorgada después del mantenimiento de los
mismos.
12.6. Las plantas de tratamiento y distribución de agua deben ser diseñadas, construidas y mantenidas de tal forma que
se aseguran una fuente confiable de agua con la calidad apropiada. En su funcionamiento dichas plantas no deben
exceder la capacidad para la cual fueron diseñadas. Se debe considerar incluir un programa de análisis en los procesos
del mantenimiento del sistema de agua. En la producción, almacenamiento y distribución de agua para inyección se
debe procurar impedir el crecimiento microbiano, por ejemplo, en el diseño de un sistema para Agua para Inyección, el
proceso final (la destilación o cualquier otro proceso validado que se utilice conforme a la monografía) debe tener una
capacidad efectiva para reducir las endotoxinas bacterianas y debe ser validado.
13.1. Los envases deben ser cerrados con métodos apropiados y validados. Los envases cerrados por fusión p. ej.
Ampolletas plásticas o de vidrio, deben ser sujetas a pruebas de integridad al 100%. Las muestras de otros tipos de
envase deben ser revisadas en cuanto a integridad de acuerdo a los procedimientos apropiados.
13.2. El sistema de sellado del envase para los envases de viales llenados asépticamente no será completamente
hermético hasta que el agrafe de aluminio no sea puesto en su sitio en el vial taponado. El ajuste de la tapa, deberá
realizarse lo más pronto posible después de la colocación del tapón.
13.3. Como el equipo usado para el agrafado de los tapones de los viales puede generar grandes cantidades de
partículas no viables, este equipo debe instalarse en una estación grado A.
13.4. El taponado de los viales podrá hacerse como proceso aséptico usando tapones estériles o como un proceso
limpio afuera del núcleo aséptico. Donde sea efectuada esta última opción, los viales deben estar protegidos por
condiciones grado A hasta el punto en el que dejen el área de procesado aséptico, y luego de esto los viales taponados
deben ser protegidos por un suministro de aire Grado A hasta que la tapa haya sido ajustada (agrafada).
13.5. Los viales sin tapón o mal puestos deben ser descartados antes del grafado. Se debe usar una apropiada
tecnología para evitar el contacto directo con los viales y minimizar el riesgo de contaminación microbiana donde sea
requerida la intervención humana en la estación de taponado.
13.6. Las barreras de acceso restringido y aisladores pueden ser beneficiosos para asegurar las condiciones requeridas y
minimizar la intervención humana directa en la operación de taponado.
13.7. Los recipientes cerrados herméticamente al vacío deben verificarse mediante el control de muestras de los
mismos, para establecer si el vacío se ha mantenido después de transcurrido un tiempo predeterminado.
13.8. Los envases llenos de productos parenterales deben inspeccionarse individualmente para determinar
contaminación extraña (partículas) u otros defectos. Si la inspección es visual, debe efectuarse bajo condiciones
adecuadas y controladas de iluminación. Los inspectores deben someterse a controles regulares de vista, con anteojos
puestos si los usan normalmente, y durante las inspecciones deben tener descansos frecuentes. Si se utilizan otros
métodos de inspección, estos deben validarse y el desempeño del equipo debe ser verificado a intervalos regulares. Los
resultados deben ser registrados.
REFERENCIAS
1. Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos estériles. En: Comité de Expertos en la Preparación
de Productos Farmacéuticos de la OMS. Trigésimo Sexto reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2002
(OMS Serie de Reportes Técnicos, No. 902). Anexo número 6; Garantía de calidad de farmacéuticas. Un compendio de
guías y materiales relacionados. Volumen 2. Segunda revisión. Buenas prácticas de manufactura e inspección. Geneva,
Organización Mundial de la Salud, 2007; Garantía de calidad de farmacéuticas. Un compendio de guías y materiales
relacionados. Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2010 (CDROM).
2. ISO 14644-1 Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 1: clasificación de las partículas
transportadas por vía aérea. Geneva, organización internacional de estandarización.
3. ISO 14644-3. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 3: métodos de Geneva, organización
internacional de estandarización.
4. ISO 1822-4. Filtros de aire de alta eficiencia (HEPA y ULPA). Determinación de fugas de elementos filtrados
(método de escaneado).
5. ISO 14644-4. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 4: Diseño construcción y
levantamiento. Geneva, organización internacional de estandarización.
6. ISO 14644-2. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 2: Monitoreo por cumplimiento
continuo con ISO 14644-1. Geneva, organización internacional de estandarización.
7. ISO 14644-5. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 5: Operaciones en áreas limpias.
Geneva, organización internacional de estandarización.
8. Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos: aguas para uso farmacéutico. En: Comité de
Expertos en la Preparación de Productos Farmacéuticos de la OMS. Trigésimo Noveno reporte de Geneva,
Organización Mundial de la Salud, 2005 (OMS Serie de Reportes Técnicos, número 929). Anexo 3; Garantía de
calidad de farmacéuticas. Un compendio de guías y materiales relacionados. Volumen 2. Segunda revisión. Buenas
prácticas de manufactura e inspección. Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2007.
LECTURAS RECOMENDADAS
-- Orientación para la industria de la FDA. Medicamentos estériles producidos por procesamiento aséptico g–cGMP.
US administración de medicinas y alimentos, 2004.
-- Orientación para la industria de la FDA. Medicamentos estériles producidos por procesamiento aséptico. Japón,
2005.
-- Manufactura de productos medicinales estériles. En: reglas gubernamentales para productos medicinales de la unión
europea Vol. 4. UE guías para las buenas prácticas de manufactura para uso humano y veterinario. Anexo número 1,
Brucelas, 2008.
ANEXO NÚMERO 3.
DIRECCIÓN DE LA PLANTA:
CIUDAD: PAÍS:
TELÉFONO: FAX:
CORREO ESTABLECIMIENTO NUEVO:
ELECTRÓNICO:
SÍ: NO:
ACTIVIDAD: DESCRIPCIÓN DE GRUPOS DE PRINCIPIOS ACTIVOS Y FORMAS FARMACÉUTICAS QUE MANUFACTURA:
ACONDICIONAMIENTO
SECUNDARIO:
INCLUYE CONTROL
DE CALIDAD:
FISICOQUÍMICO:
MICROBIOLÓGICO:
OTRO:
FÁBRICA PRODUCTOS MAQUILADOR:
PROPIOS
FECHA DE LA FECHA DE LA INSPECCIÓN ANTERIOR:
INSPECCIÓN ACTUAL
PERSONAL PRINCIPAL:
Director Técnico:
Producción:
Control de Calidad:
NOMBRE: CARGO:
No. DEL REGISTRO EXPEDIDO POR:
PROFESIONAL DEL DIRECTOR
TÉCNICO Y/O RESPONSABLE
SANITARIO:
CRITERIOS DE CALIFICACIÓN:
El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad del producto y puede poner en peligro la seguridad de los
CRÍTICO: C consumidores del mismo.
El incumplimiento de este numeral tiene impacto medio en la calidad del producto y la seguridad de los consumidores del mismo.
MAYOR: M
El incumplimiento de este numeral tiene impacto bajo en la calidad del producto sin afectar la seguridad de los consumidores del
MENOR: m mismo.
No tiene impacto en la calidad del producto y la salud de los consumidores del mismo.
INFORMATIVO: I
No está relacionado con las actividades que realiza el establecimiento.
NO APLICA: N/A
Numeral Requerimiento Criticidad Sí No N/A
1. GARANTÍA DE LA CALIDAD
1.1 ¿Está definida la política de calidad del establecimiento en relación con la manufactura C
de medicamentos?
1.2 El sistema de calidad es apropiado para un establecimiento de manufactura de
medicamentos y asegura que:
1.2.1 ¿En el diseño y desarrollo de los medicamentos son tenidos en cuenta requisitos de M
BPM, BPL y BPC?
1.2.2 ¿Las operaciones de producción y control están especificadas definidas y documentadas M
para el cumplimiento de la BPM?
1.2.3 ¿En las descripciones de puesto, están claramente especificadas las responsabilidades M
gerenciales?
1.2.4 ¿Se toman disposiciones para la fabricación, el suministro y el uso de los materiales M
correctos de partida, de envase y empaque? ¿Se toman las medidas necesarias para
garantizar el suministro y el uso correcto de los materiales de partida, de envasado y
empaque, en los procesos de fabricación?
1.2.5 ¿Se realizan todos los controles necesarios para: materias primas, productos intermedios M
y productos a granel y otros controles en proceso, calibraciones y validaciones?
1.2.6 ¿El producto terminado se fabrica y se controla correctamente, de acuerdo con los C
procedimientos definidos?
1.2.7 ¿Los medicamentos no son vendidos o suministrados antes de que las personas C
autorizadas hayan certificado que cada lote de fabricación se ha producido y controlado
de conformidad con los requisitos de la autorización de comercialización y cualesquiera
otras regulaciones pertinentes a la producción, el control y la liberación de los
medicamentos?
1.2.8 ¿Existen disposiciones para asegurar que los productos mantengan la calidad durante el M
almacenamiento y distribución, durante toda su vida útil?
1.2.9 ¿Se dispone de un procedimiento para auto-inspecciones y/o auditorías de calidad que M
evalúe regularmente la eficacia y aplicabilidad del sistema de garantía de la calidad?
1.2.10 ¿Las desviaciones son reportadas, investigadas y registradas? M
1.2.11 ¿Existe un sistema para aprobar los cambios que puedan tener impacto en la calidad del M
producto
1.2.12 ¿Se realiza la evaluación periódica de la calidad de los medicamentos con el fin de M
verificar la consistencia de los procesos y asegurar su mejora continua?
1.3 ¿El fabricante tiene definida la política acerca de su responsabilidad para que sus C
productos cumplan con los requisitos de comercialización, calidad, seguridad y eficacia
que no pongan a los pacientes en situación de riesgo?
1.3.1 ¿Esta política hace parte del sistema integral de garantía de calidad? C
1.3.2 ¿Dicha responsabilidad está encabezada por la alta dirección con la participación de M
todos los niveles de la compañía, teniendo en cuenta a los proveedores y distribuidores?
1.3.3 ¿Cuentan con registros de su divulgación? C
1.5 ¿En el diseño del sistema de Garantía de calidad están incorporados los conceptos de C
BPM y BPL?
1.6 ¿Es monitoreada periódicamente la eficacia del sistema de Garantía de Calidad? M
1.7 ¿Todas las partes del sistema de garantía de calidad están provistas de personal M
competente, y disponen de locaciones, equipos e instalaciones adecuadas y suficientes?
1.8 ¿Se cuenta con procedimientos y registros para la selección, evaluación y seguimiento M
de proveedores críticos que impacten en la calidad del producto?
2. BUENAS PRÁCTICAS DE
FABRICACIÓN DE
MEDICAMENTOS (BPM)
2.1 ¿Se dispone de medidas orientadas a la disminución de los riesgos para prevenir la C
contaminación cruzada y confusiones durante los procesos de fabricación y
almacenamiento?
2.1.1 ¿Todos los procesos de fabricación están claramente definidos, revisados y demuestran C
ser capaces de manufacturar en forma consistente los medicamentos con el
cumplimiento de sus especificaciones?
2.1.2 ¿Se lleva a cabo la calificación y validación? C
2.3 ¿Las Instrucciones y procedimientos escritos son claros y son específicamente aplicables M
a las instalaciones?
2.4 ¿Los operadores están capacitados para llevar a cabo los procedimientos correctamente? C
2.5 ¿Los registros (de forma manual y/o mediante instrumentos) se realizan durante la M
fabricación y demuestran que han sido tomadas todas las medidas exigidas por los
procedimientos e instrucciones definidas y que la cantidad y calidad del producto son los
esperados? ¿Cualquier desviación significativa es registrada y es investigada?
2.6 ¿Son generados y conservados registros de la fabricación y distribución de cada lote, y M
estos contienen información que permiten trazar la historia completa? ¿Estos registros
son conservados en forma clara y accesible?
2.7 ¿Las condiciones de almacenamiento y distribución de los productos permiten mantener M
su calidad?
2.8 ¿Se encuentra implementado un sistema para retirar del mercado cualquier lote del C
producto?
2.9 ¿Las quejas sobre los productos comercializados, son examinadas, son investigadas las M
causas de los defectos de calidad objeto de las mismas y son tomadas las medidas
pertinentes respecto a los productos defectuosos para prevenir la recurrencia?
3. SANEAMIENTO E HIGIENE
3.1 ¿El alcance del saneamiento y la higiene cubre personal, instalaciones, equipos y C
aparatos, materiales de producción y envases, productos de limpieza y desinfección, y
todo lo que pudiera convertirse en una fuente de contaminación para el producto? ¿Son
eliminadas las fuentes potenciales de contaminación a través de un programa integrado
de saneamiento e higiene?
4. CALIFICACIÓN Y
VALIDACIÓN
4.1 ¿La compañía farmacéutica ha identificado qué trabajos de calificación y de validación C
son necesarios para demostrar que los aspectos críticos de su operación están
controlados?
4.2 ¿Están claramente definidos y documentados en un plan maestro de validaciones los C
elementos clave del programa de calificación y validación del establecimiento?
4.3 La Calificación y la validación demuestran y proporcionan evidencia documentada de
que:
4.3.1 ¿Están documentados los protocolos y reportes para la calificación de diseño de las C
instalaciones locativas, los sistemas de apoyo crítico, los equipos y los procesos?
4.3.2 ¿Se encuentran documentados los protocolos e informes de la calificación de instalación C
de las instalaciones locativas, los sistemas de apoyo crítico, los equipos, y de ellos se
puede concluir que han sido construidos e instalados de acuerdo con sus
especificaciones de diseño?
4.3.3 ¿Se encuentran documentados los protocolos y reportes de la calificación de operación C
de las instalaciones locativas, los sistemas de apoyo crítico y de ellos se puede concluir
que los equipos operan de acuerdo con sus especificaciones de diseño?
4.3.4 ¿Se encuentran documentados los protocolos y reportes de la calificación de desempeño C
de los sistemas de apoyo crítico, tales como agua, aire comprimido, sistema de
ventilación, vapor y demás que se requieran? ¿Y de ellos se puede concluir que operan
de acuerdo a sus especificaciones?
4.3.5 ¿Se encuentran documentados los protocolos y reportes de la validación de procesos y C
de ellos se evidencia que un proceso específico produce consistentemente un producto
que cumple con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad? ¿Dichas
validaciones son de orden prospectivo y/o concurrente incluyendo como mínimo tres
lotes que cumplan con las especificaciones?
4.4. ¿Se encuentra calificado y validado cualquier aspecto de la operación, incluyendo C
cambios significativos en las instalaciones locativas, áreas, equipos o procesos, que
puedan afectar la calidad del producto, directa o indirectamente?
4.5 ¿El estado calificado y validado de los ítems identificados como objeto de calificación o C
validación es revisado con frecuencia anual acorde con un programa aprobado?
4.6 ¿Se encuentra documentado el compromiso de la compañía de mantener vigente el M
estado calificado o validado para los ítems identificados como objeto de calificación o
validación en el manual de calidad y/o el plan maestro de validación?
4.7 ¿Está claramente definida la responsabilidad de llevar a cabo la validación? M
4.8 ¿Las validaciones son llevadas a cabo de acuerdo con protocolos predefinidos y C
aprobados?
4.9 ¿Los resultados obtenidos durante la calificación o validación y las conclusiones son C
consignados en un informe y este es almacenado?
4.10 ¿Los procesos y procedimientos han sido establecidos sobre la base de los resultados de C
la validación realizada?
4.11 ¿El plan maestro de validaciones incluye la validación de metodologías analíticas, C
sistemas automatizados y procedimientos de limpieza entre otros?
4.12 ¿Las metodologías analíticas (fisicoquímicas y microbiológicas) se encuentran validadas C
y/o verificadas en caso que estas se encuentren en las farmacopeas oficiales vigentes en
Colombia?
5. QUEJAS Y RECLAMOS
5.1 ¿Está documentado e implementado un procedimiento para la revisión de las quejas y C
otra información relativa a los productos potencialmente defectuosos y son tomadas las
acciones correctivas?
5.2 ¿Está designada una persona responsable de manejar las quejas y es quien decide las C
medidas a tomar, junto con personal de apoyo suficiente para que le asista. Si esta
persona es diferente de la persona autorizada, esta última está al tanto de cualquier
denuncia, investigación o retiro de producto del mercado?
5.3 ¿Existen procedimientos escritos que describen las medidas a ser tomadas, incluida la M
necesidad de considerar el retiro de producto del mercado, en el caso de una denuncia
relativa a un posible defecto del producto?
5.4 ¿La investigación de la queja tiene en cuenta la posibilidad de que se deba a una M
falsificación?
5.5 ¿Cualquier queja relativa a un defecto del producto es registrada con todos los detalles C
originales e investigada hasta cerrar el caso de acuerdo con el protocolo? ¿La persona
responsable del control de calidad es normalmente involucrada en la revisión de este tipo
de investigaciones?
5.6 ¿Si se descubre o se sospecha la presencia de un producto defectuoso en un lote, la C
revisión e investigación se extiende a otros lotes incluyendo los reprocesados del lote
defectuoso?
6. RETIRO DE PRODUCTO
DEL MERCADO
6.1 ¿Existe un sistema para retirar del mercado los productos que se sabe o se sospecha que C
son defectuosos, con prontitud y eficacia?
6.2 ¿La persona autorizada es responsable de la ejecución y coordinación de los retiros de C
producto del mercado y con personal suficiente para manejar todos los aspectos de los
retiros del mercado con el apropiado grado de urgencia?
6.3 ¿Existen procedimientos escritos y evidencias, de su revisión y actualización periódica, C
para la organización de cualquier actividad de retiro de producto?
7. PRODUCCIÓN Y ANÁLISIS
POR CONTRATO
7.1 ¿El contrato de producción y análisis está correctamente definido, acordado y C
controlado con el fin de evitar malentendidos que pudieran resultar en un producto,
trabajo o Análisis de calidad insatisfactoria?
7.2 ¿Todos los arreglos para la fabricación y el análisis por contrato, incluyendo cualquier C
propuesta de cambio en las disposiciones técnicas o de otro tipo, son concordantes con
la autorización de comercialización del producto en cuestión?
7.3 ¿El contrato permite que el contratante audite las instalaciones del contratista? C
7.4 ¿En el caso de análisis por contrato, la aprobación final para la liberación está a cargo de C
la persona autorizada del contratante o del contratista?
El contratante
7.5 ¿El contratante posee evidencias de evaluación de la competencia del contratista para M
llevar a cabo el trabajo o pruebas requeridas, para la aprobación de las actividades del
contrato, contractualmente el contratista está obligado a aplicar los principios de BPM y
BPL descritos en esta guía y dicho cumplimiento es verificado por el contratante?
7.6 ¿Existen evidencias en cuanto a que el contratante provee al contratista toda la M
información necesaria para llevar a cabo correctamente las operaciones contratadas, de
acuerdo con la autorización de comercialización y cualquier otro requisito legal?
El Contratista
7.7 ¿El contratante evalúa los registros entregados por el contratista en cuanto a que todos C
los productos procesados y materiales entregados por el contratista los cuales cumplen
con sus especificaciones o que el producto ha sido liberado por la persona autorizada?
7.8 ¿Durante la evaluación del contratista, el contratante obtiene evidencias de que este C
cuenta con instalaciones adecuadas, equipos, conocimientos, experiencia y personal
competente para llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo ordenado?
7.8.1 ¿El contratista verifica que el contratante tenga la autorización legal para manufacturar C
los productos de interés?
7.9 ¿El contratista tiene evidencias en cuanto a que verifica que los trabajos encomendados M
al contratante son ejecutados por este y no por otros terceros y en cuyo caso participa
de la evaluación y aprobación del subcontratista y el contrato incluye esta disposición?
7.9.1 ¿Los acuerdos concertados entre el contratista y subcontratistas aseguran que la M
información de la manufactura y la información analítica se encuentran disponibles en la
misma manera que entre el contratante original y contratista?
7.10 ¿Contractualmente está definido que el contratista se abstendrá de cualquier actividad M
que pueda afectar negativamente la calidad del producto fabricado y/o analizado para el
contratante?
7.11 ¿Existe contrato escrito entre el contratante y el contratista donde se establecen M
claramente las responsabilidades de cada parte?
7.12 ¿El contrato establece el procedimiento de liberación del producto para la venta o C
emisión del certificado de análisis? ¿El contrato establece claramente la forma en la cual
la persona autorizada de liberar cada lote de producto para la venta o la emisión del
certificado de análisis, esta persona autorizada ejerce su responsabilidad total y asegura
que cada lote fue manufacturado y revisado en cumplimiento con los requerimientos de
autorización de liberación del producto al mercado?
7.13 ¿Los aspectos técnicos del contrato son elaborados por personal competente en M
tecnología farmacéutica, análisis y Buenas Prácticas de Manufactura?
7.14 ¿Las modalidades de producción y análisis están en concordancia con la autorización de M
comercialización y de acuerdo entre ambas partes?
7.15 ¿El contrato describe el responsable de la compra, el análisis y la liberación de los M
materiales y la realización de los controles de producción y calidad, incluyendo los
controles durante el proceso?
7.15.1 ¿Describe el responsable de la toma de muestras y los análisis? M
7.15.2 ¿El contrato indica si el contratista toma muestras en las instalaciones del fabricante, en C
el caso de contratar los análisis?
7.16 ¿Se encuentran disponibles para el contratante los registros de fabricación, análisis, C
distribución y las muestras de referencia?
7.16.1 ¿Los procedimientos de desvíos o no conformidades del contratante especifican los M
registros pertinentes a la evaluación de la calidad de un producto en el caso de quejas o
de un defecto?
7.17 ¿El contrato describe el manejo de las materias primas, productos intermedios, a granel C
y productos terminados si son rechazados?
8. AUTOINSPECCIÓN Y
AUDITORÍAS DE CALIDAD
8.1 ¿Se realizan autoinspecciones y/o auditorías internas para evaluar el cumplimiento de las C
BPM en todos los aspectos de la producción y control de calidad?
8.2 ¿Existe un procedimiento para realizar las autoinspecciones? M
8.4.5 ¿Equipos? M
8.4.8 ¿Documentación? M
8.5.1 ¿El personal que realiza las autoinspecciones y auditorías está capacitado con las BPM? M
8.6 ¿Se tiene definida la frecuencia (al menos una vez al año) para realizar las M
autoinspecciones dependiendo de las necesidades de la empresa?
8.7 ¿Se emite un informe al completar la autoinspección? M
8.8.5 ¿Se informa a la Gerencia de la Compañía tanto el reporte de autoinspección como las M
acciones correctivas?
8.8.6 ¿Se realizan auditorías fuera del programa en otras situaciones, por ejemplo en caso de M
que un producto que sea retirado del mercado o rechazado repetidas veces?
8.9 ¿Se realizan auditorías de calidad para complementar las autoinspecciones? ¿Dicha M
auditoría puede extenderse a proveedores y contratistas?
AUDITORÍAS A
PROVEEDORES
8.10 ¿El responsable de control de calidad junto con los otros departamentos pertinentes son M
los responsables de la aprobación de los proveedores de materias primas y de empaque?
8.11 ¿Los proveedores de insumos son evaluados por Aseguramiento de Calidad antes de ser C
incluidos en la lista de proveedores aprobados?
8.11.1 ¿En esta evaluación se tienen en cuenta los antecedentes y la naturaleza de los materiales M
a ser suministrados por el proveedor?
8.12 ¿Existe un programa de evaluación y auditorías a proveedores? M
8.13 ¿Existe un registro de proveedores aprobados disponible para las áreas que así lo M
requieren?
9. PERSONAL
9.1 ¿Existe un procedimiento de selección e inducción de personal? M
9.2 ¿El establecimiento dispone de suficiente personal calificado para la correcta fabricación C
y control de medicamentos e ingredientes activos?
9.3 ¿Cuenta con perfiles de cargo y funciones definidos para el personal de acuerdo al M
organigrama vigente? ¿Las funciones y responsabilidades no son tan numerosas que
representen un riesgo para la calidad de los productos fabricados?
9.3.1 ¿El personal cuenta con la acreditación de estudios según el perfil de cargo? M
Personal Principal
9.6 ¿Dentro del personal principal se incluyen los responsables de producción, control de C
calidad y la persona autorizada?
9.6.1 ¿Existe independencia entre las personas responsables de las áreas de producción y de C
control de calidad de acuerdo a las Buenas Prácticas de Manufactura?
9.7 ¿El personal principal responsable de la supervisión de la fabricación y control de calidad C
de medicamentos reúne las calidades de una educación científica y experiencia práctica
adecuada? Su educación incluye el estudio de una combinación apropiada de:
(c) Microbiología
(f) Fisiología
(b) aprobar las instrucciones relacionadas con las operaciones de fabricación, incluyendo
los controles durante el procesado, y asegurar su estricto cumplimiento;
(c) asegurar que los registros de producción sean evaluados y firmados por la persona
designada, antes de que se pongan a disposición del departamento de control de la
calidad;
(e) asegurar que se lleven a cabo las debidas validaciones de proceso y las calibraciones
de los equipos de control, como también que esas comprobaciones se registren y que los
informes estén disponibles;
(f) asegurar que se lleve a cabo la capacitación inicial y continua del personal de
producción, y que dicha capacitación se adapte a las necesidades.
9.10 El jefe del departamento de control de la calidad por lo general tiene las siguientes C
responsabilidades:
(d) aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos de pruebas,
y otros procedimientos de control de la calidad;
(e) aprobar y controlar los análisis llevados a cabo por contrato;
(h) asegurar que se realice la capacitación inicial y continua del personal, y que dicha
capacitación se adapte a las necesidades;
(c) Que todas las verificaciones necesarias y análisis han sido hechos y se toman en
cuenta las condiciones de producción y registros de manufactura;
(f) Que toda la documentación necesaria de producción y control de calidad ha sido completada y aprobada por el supervisor capacitado en disciplinas
apropiadas;
(g) Que las auditorías, autoinspecciones y revisiones extraordinarias son realizadas por el personal capacitado y entrenado.
(h) Que las aprobaciones han sido dadas por el responsable de control de calidad;
(i) Que todos los factores relevantes han sido considerados, incluyendo cualquiera que no esté específicamente asociado con el lote directamente bajo
inspección.
10. CAPACITACIÓN
Numeral Requerimiento Criticidad Sí No N/A
10.1 ¿Existe un procedimiento general de capacitación? M
10.2 ¿El personal nuevo recibe una capacitación adecuada a las responsabilidades que se le M
asigna? ¿Se da una capacitación continua y se realza una valoración de la efectividad
práctica periódicamente? ¿Se mantienen programas y registros de dicha capacitación?
10.3 ¿Existe un programa de capacitación continua en BPM (manufactura, laboratorio, C
almacenamiento y distribución) para todo el personal, incluyendo entrenamiento
específico en las funciones que desempeñan?
10.4 ¿Se ofrecen programas especiales de capacitación para el personal que trabaja en áreas C
donde existe peligro de contaminación, donde se manipulan materiales altamente
activos, tóxicos y sensibles?
10.4.1 ¿Se encuentran calificados quienes realizan la capacitación? M
10.7 ¿Se discute el concepto de garantía de calidad durante las sesiones de capacitación? M
10.8 ¿Se informa a los visitantes o al personal no capacitado al ingreso a las áreas de M
producción y control de calidad las exigencias de higiene personal y uso de las ropas
adecuadas?
10.9 ¿En los registros de entrenamiento se evidencia que los consultores y el personal M
contratado es calificado para los servicios que presta?
11.1.1 ¿El personal que realiza las inspecciones visuales es sometido a exámenes oculares M
periódicos?
11.2 ¿El personal está capacitado en las prácticas de higiene personal? M
11.2.1 ¿El personal es instruido para lavarse las manos antes de entrar a las áreas de M
producción?
11.2.2 ¿Se dispone de carteles alusivos al lavado de manos? M
12. INSTALACIONES
12.1 ¿Las instalaciones están ubicadas, diseñadas, construidas, adaptadas y mantenidas en C
función de las operaciones que se llevan a cabo?
12.2 ¿En la planificación y diseño se tuvo en cuenta reducir al mínimo el riesgo de error y M
permitir una adecuada limpieza y mantenimiento del orden?
12.3 ¿Se toman medidas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza cuando se M
genera polvo (por ejemplo, durante el muestreo, pesaje, mezcla y operaciones de
procesamiento y empaquetado de polvo)?
12.4 ¿Existen fuentes de contaminación ambiental en el área circundante al edificio? m
12.4.1 ¿Se adoptan medidas para evitar que la contaminación afecte negativamente las M
actividades desarrolladas?
12.5 ¿Los espacios libres y no productivos pertenecientes a la empresa se encuentran M
ordenados, limpios y libres de materiales empleados en la fabricación de productos?
12.6 ¿Son diseñadas y construidas las instalaciones utilizadas en la fabricación de productos M
terminados para facilitar un saneamiento adecuado?
12.7 ¿Las instalaciones se mantienen en buen estado de conservación? M
12.10 ¿Se dispone de un procedimiento para la limpieza y desinfección adecuada de las áreas y M
se mantienen los registros de la limpieza?
12.11 ¿El suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y ventilación no influyen M
negativamente en los medicamentos durante su fabricación y almacenamiento, ni en el
funcionamiento de los equipos?
12.14 ¿Existe protección contra la entrada de roedores, insectos, aves u otros animales? C
12.15 ¿Están diseñadas las instalaciones para asegurar el flujo lógico de materiales y personal C
que prevenga la contaminación y confusión de los productos? ¿Los mismos están
controlados por planos aprobados?
ÁREAS ACCESORIAS
12.16 ¿Las áreas destinadas al descanso y refrigerio están separadas de las áreas de fabricación C
y control? ¿Son suficientes para el número de usuarios?
12.17 ¿Existen vestuarios para el personal de la planta? C
12.18 ¿Los baños, vestuarios y duchas, están separadas de las áreas de producción y C
almacenamiento?
12.18.1 ¿Se encuentran limpios, ordenados y en buen estado de conservación? m
12.19 ¿Los talleres de mantenimiento están situados en ambientes separados de las áreas C
productivas?
12.20 ¿Si se guardan las herramientas y repuestos en el área de producción, se guardan en C
cuartos separados o en armarios destinados exclusivamente?
12.21 ¿Existe área independiente con entrada y sistema de manejo de aire independiente, para C
la manipulación de animales de laboratorio?
ÁREAS DE
ALMACENAMIENTO
12.22 ¿Las bodegas son de acceso restringido y controlado? M
12.26 ¿Los pisos, paredes y techos están en buen estado de conservación e higiene? M
12.32 ¿Los dispositivos para el control y/o registro de temperatura se encuentran ubicados de C
acuerdo a los resultados del mapeo de temperatura cinética media?
12.33 ¿Existe control y registro de humedad? C
12.34 ¿Cuenta con dispositivos calibrados para el control y/o registro de humedad? C
12.38 ¿Existe un sistema de alerta que indique los desvíos de la temperatura programada en la M
cámara fría?
12.39 ¿Existe un procedimiento para manejar las desviaciones de temperatura en la cámara M
fría?
12.40 ¿En los lugares de recepción y despacho los productos y materiales están separados y M
protegidos de la intemperie?
12.41 ¿Están diseñadas y equipadas las áreas de recepción de tal forma que los contenedores M
de materiales puedan limpiarse, si fuere necesario, antes de su almacenamiento?
12.42 ¿Cada envase recibido es rotulado? C
b) ¿Número de lote?
e) ¿Número de análisis?
12.49 ¿Existe un área o sector seguro y de acceso restringido para almacenar etiquetas o C
rótulos?
12.50 ¿Si el muestreo de materia prima y envase primario se realiza en el área de C
almacenamiento, existe un área segura que impida la contaminación (microbiológica, por
partículas y contaminación cruzada)?
Áreas de pesaje
12.51 ¿Si el área de pesaje de materia prima se encuentra en el almacenamiento, se dispone de C
áreas de pesaje independientes con dispositivos especiales para controlar el polvo?
Áreas de producción
12.52 ¿Cuenta con instalaciones independientes y autónomas para la fabricación de C
medicamentos, altamente sensibilizantes (por ejemplo penicilinas) y conforme a la
normativa vigente relacionada?
12.53 ¿La producción de otros productos altamente activos (algunos antibióticos, hormonas, C
sustancias citotóxicas), se lleva a cabo en instalaciones separadas conforme a la
normativa vigente?
12.54 ¿La manufactura de pesticidas o herbicidas son realizadas en instalaciones C
independientes y no se comparten con la manufactura de medicamentos?
12.55 ¿Cuando se trabaja por campaña en las mismas instalaciones se toman las precauciones C
específicas y las validaciones necesarias, incluida la validación de la limpieza, acorde a la
normativa actual vigente?
12.55.1 ¿La validación de limpieza involucra tres lotes en las mismas áreas, con los equipos, C
instrumentos e instalaciones en donde se manufacturan los productos?
12.56 ¿El área utilizada es adecuada para el volumen de las operaciones? C
12.57 ¿Las instalaciones permiten que la producción se lleve a cabo en áreas conectadas en un C
orden lógico correspondiente a la secuencia de las operaciones?
12.58 ¿El área está limpia, ordenada y libre de materiales ajenos al área? C
12.59 ¿Las áreas de trabajo y almacenamiento permiten la ubicación lógica de los equipos y C
materiales?
12.60 ¿Las superficies interiores (paredes, pisos y techos) son lisas con terminados suaves M
(mediacaña), sin grietas ni aberturas, no desprenden partículas, permiten una fácil y
eficaz limpieza, y desinfección?
12.61 ¿Las tuberías, accesorios de iluminación, puntos de ventilación y otros servicios son M
diseñados y ubicados de manera que se evita la creación de huecos difíciles de limpiar?
12.62 ¿Los drenajes tienen un tamaño adecuado, diseñado y equipado para evitar la M
contracorriente?
12.63 ¿Si es necesaria la utilización de canales abiertos, estos son de fácil limpieza y M
desinfección?
12.64 ¿Las áreas de producción están ventiladas con instalaciones de control de aire adecuadas C
a los productos que en ella se manipulan, de acuerdo a las operaciones realizadas y al
medio ambiente externo?
12.65 ¿El sistema HVAC (aire acondicionado de ventilación y calefacción) regula la M
temperatura, si incide en la calidad del producto? ¿Las áreas son regularmente
monitoreadas durante periodos de producción y de no actividades productivas para
asegurar el cumplimiento con las especificaciones de diseño?
12.66 ¿Hay registro de humedad, si incide en la calidad del producto? M
12.67 ¿Existe un sistema de extracción de aire que evite descargar contaminantes al medio M
ambiente?
12.68 ¿Las instalaciones destinadas al envasado y empacado de medicamentos están diseñadas M
y planificadas de tal forma que evitan confusiones o contaminación cruzada?
12.69 ¿El área de envase y empaque es adecuada para el volumen de las operaciones? M
12.71 ¿Las áreas de producción están bien iluminadas, especialmente donde se efectúan los M
controles visuales en línea de producción?
12.78 ¿El área de microbiología cuenta con salas separadas para esterilidad, recuento y lavado C
de materiales?
12.79 ¿Las salas clasificadas de microbiología poseen pisos, techos y muros lavables y C
sanitizables?
12.80 ¿El área para la realización de ensayos de esterilidad cuenta con estación de trabajo de C
flujo de aire unidireccional (grado A)?
12.81 ¿Existen instalaciones de seguridad como ducha, lavaojos, extintores y elementos de C
protección, entre otros?
12.82 ¿Existen programas de verificación de funcionamiento de los equipos de seguridad? M
12.83 ¿El laboratorio de control de calidad está equipado con equipos e instrumentos C
adecuados a los métodos de prueba ejecutados?
12.84 ¿Los instrumentos están correctamente rotulados indicando la vigencia de la calibración? M
12.91 ¿Las cañerías de agua, gas, nitrógeno, vapor y vacío, están marcadas de acuerdo a la M
normas de seguridad?
12.92 ¿El personal se encuentra con vestimenta y calzado adecuado? M
12.94 ¿Se prohíbe mantener plantas, alimentos, bebidas o elementos de fumar o medicamentos M
personales?
12.95 ¿Utiliza el personal los elementos de seguridad (máscaras, protectores oculares, guantes, M
etc.)?
12.96 ¿Existen recipientes adecuados, bien tapados, limpios e identificados para la recolección M
de residuos en el área?
12.97 ¿El Laboratorio está diseñado y construido con materiales adecuados que faciliten la M
limpieza y desinfección?
12.98 ¿En el diseño del laboratorio se contempló la prevención de humos y ventilación? M
12.99 ¿El Laboratorio de microbiología tiene suministro de aire separado de las áreas de C
producción?
12.100 ¿Existen unidades de tratamiento de aire separadas y otras disposiciones para los C
laboratorios biológicos, microbiológicos y radioisótopos, si se contempla?
12.101 ¿Existe un área separada para los instrumentos, con el fin de protegerlos de las M
interferencias eléctricas, las vibraciones, el contacto con la humedad excesiva y otros
factores externos?
13.2 ¿Los equipos están instalados de tal manera que se minimiza el riesgo de error o de M
contaminación?
13.3 ¿Se etiqueta la tubería fija para indicar su contenido y la dirección del flujo? M
13.4.1 Cuando se trata de gases y líquidos, ¿se emplean conexiones o adaptadores que no son M
intercambiables entre sí?
13.5 ¿Se encuentran disponibles y se calibran de forma programada balanzas y otros equipos C
de medición para las operaciones de producción y de control de calidad?
13.6 ¿Se tiene establecida una frecuencia para la limpieza a fondo de los equipos de M
producción?
13.7 ¿Son adecuados los equipos e instrumentos del laboratorio de control de calidad para C
los procedimientos de análisis previstos?
13.8 ¿Los equipos de lavado, limpieza y secado no constituyen una fuente de contaminación? M
13.9 ¿Las partes de los equipos de producción que entran en contacto con el producto no son C
reactivos, ni aditivos, ni absorbentes?
13.10 ¿Los equipos defectuosos son retirados de las áreas de producción y control de calidad M
o identificados como tal?
13.11 ¿Se minimizan los riesgos de contaminación cuando se utilizan equipos abiertos o se M
abren los equipos cerrados?
13.12 ¿Existen procedimientos de limpieza validados para los equipos utilizados en la C
producción de productos diferentes?
13.13 ¿Existen planos, dibujos, o diagramas actualizados de los equipos críticos y de los M
sistemas de apoyo crítico?
13.14 ¿Se cuentan con protocolos y reportes de calificación de diseño, instalación, operación y C
desempeño de los equipos de control de calidad?
14. MATERIALES
14.1 ¿Los materiales incluyen materias primas, materiales de envase y empaque, gases, I
solventes, coadyuvantes del proceso, reactivos y materiales de etiquetado?
14.2 ¿Se garantiza que ningún material usado en operaciones tales como limpieza, lubricación C
de equipos, control de plagas, entra en contacto directo con el producto?
14.3 ¿Existe un procedimiento que garantice que los materiales y productos terminados son C
puestos en cuarentena inmediatamente después de la recepción o procesamiento hasta
que sean liberados para su uso o distribución?
14.4 ¿Los materiales y productos son almacenados en las condiciones apropiadas establecidas M
por el fabricante?
14.5 ¿Los materiales y productos son almacenados en un orden tal que se realiza la M
segregación de los lotes y la rotación de las existencias?
14.5.1 ¿Se cumple la regla adoptada para la rotación de inventarios? M
Materias Primas
14.7 ¿Se involucra al personal pertinente en la compra de materias primas? M
14.8 ¿Las materias primas se adquieren solo de fabricantes aprobados por el área de Calidad? C
14.9 ¿Los aspectos críticos de la producción y el control de la materia prima, incluidos los M
requisitos de manipulación, etiquetado y envasado, quejas, los procedimientos de
rechazo, son acordados entre el fabricante y el proveedor en el contrato?
14.10 ¿Los contenedores son revisados para comprobar que el envase y el sello no han sido M
alterados?
14.11 ¿Existe procedimiento de recepción de los materiales para verificar que el envío M
corresponde al pedido?
14.12 ¿Los recipientes son limpiados y etiquetados, con la información establecida, cuando es M
necesario?
14.13 ¿Se mantiene la información adicional en los contenedores, cuando se adicionan M
etiquetas?
14.14 ¿Se registra y se notifica al departamento de control de calidad algún daño en los M
contenedores o cualquier otra situación que pude afectar la calidad de los materiales?
14.15 ¿Se considera cada lote como independiente para el muestreo, las pruebas y liberación, M
cuando una entrega de material se compone de diferentes lotes?
14.16 ¿Se encuentran debidamente etiquetadas las materias primas en el área de C
almacenamiento?
14.17 ¿Las etiquetas tienen como mínimo la siguiente información: M
a) ¿El nombre con que se designa el producto, y cuando fuere aplicable, el código de
referencia?
b) ¿El número del lote asignado por el proveedor y, a la recepción, el número de control
o de lote dado por el fabricante?
14.23 ¿Se mantienen juntos y visiblemente etiquetados los materiales dispensados para cada C
lote del producto terminado?
14.30 ¿Todos los productos y materiales de empaque a ser usados son revisados en su C
dispensación para identidad, cantidad y conformidad con las instrucciones de empaque?
Productos terminados
14.34 ¿Los productos terminados permanecen en cuarentena hasta la liberación definitiva? M
14.34.1 ¿Una vez liberados los productos terminados son almacenados como existencias M
utilizables en las condiciones establecidas por el fabricante?
14.35 ¿Existe un procedimiento para la evaluación y autorización de comercialización M
(liberación de producto) de los productos terminados?
Materiales rechazados,
recuperados, reprocesados y
reelaborados
14.36 ¿Están identificados y almacenados en áreas separadas y restringidas los materiales y M
productos rechazados?
14.37 ¿Son devueltos a los proveedores o reprocesados o eliminados? M
14.38 ¿Las decisiones sobre los materiales y productos rechazados son aprobadas por el M
personal autorizado y debidamente registradas?
14.39 ¿Existe un procedimiento para el manejo de materiales reprocesados, recuperados y C
reelaborados?
14.40 ¿El reproceso es permitido solo si la calidad del producto final no se ve afectada y se C
cumplen todas las especificaciones?
14.41 ¿Se mantiene registro de la reelaboración o recuperación? M
14.43 ¿Existe un procedimiento para introducir total o parcialmente lotes que reúnan las M
condiciones de calidad exigidas en otro lote del mismo producto en una etapa
determinada?
14.44 ¿Existe un procedimiento que evalúe los riesgos involucrados para llevar a cabo la M
recuperación de un producto?
14.44.1 ¿Esta recuperación se registra? M
14.45 ¿Se llevan a cabo pruebas adicionales por parte de control de calidad para un producto M
que ha sido reprocesado, reelaborado o en el cual se ha incorporado un producto
recuperado?
Productos devueltos
14.47 ¿Existe procedimiento para el manejo de los productos devueltos donde se especifica las M
responsabilidades de control de calidad? ¿Los productos devueltos se destruyen a menos
que exista certeza de que su calidad es satisfactoria? ¿Se tienen en cuenta la naturaleza
de los productos, sus condiciones de almacenamiento y su histórico en la evaluación de
calidad?
14.50 ¿Existe procedimiento escrito para verificar si los medios de cultivo son apropiados cada C
vez que se preparan y utilizan? ¿Se aplican controles positivos y negativos? ¿Existen
registros?
Estándares de referencia
14.51 ¿Se tiene establecido el uso de estándares oficiales de referencia, cuando existen? C
14.52 ¿Los patrones de referencia oficiales se utilizan solo para el propósito descrito en la C
monografía correspondiente?
14.53 ¿Los patrones de referencia preparados por el productor son probados, liberados y C
almacenados en la misma forma que los patrones oficiales?
14.53.1 ¿Se mantienen bajo la responsabilidad de una persona designada en un área segura? M
Materiales de desecho
14.59 ¿Se tienen establecidas las medidas necesarias para el almacenamiento apropiado y M
seguro de los materiales de desecho a ser eliminados?
14.60 ¿Las sustancias tóxicas y los materiales inflamables son almacenados en contenedores, M
separados, y cerrados de conformidad a la legislación nacional?
14.61 ¿No se permite la acumulación de materiales desechados? M
14.62 ¿Son recolectados en recipientes adecuados para su traslado a los puntos de retiro fuera M
de los edificios y son eliminados en forma segura y sanitaria a intervalos regulares y
frecuentes?
Misceláneos
14.63 ¿Se garantiza que rodenticidas, insecticidas, agentes de fumigación y materiales C
sanitizantes no contaminan equipos, materias primas, materiales de envase, producto en
proceso o productos terminados?
15. DOCUMENTACIÓN
15.1 ¿La documentación del sistema de garantía de calidad relaciona todos los aspectos de las C
BPM?
15.1.1 ¿Define las especificaciones de los materiales y métodos de fabricación e inspección? C
15.1.2 ¿Asegura que todo el personal involucrado en la fabricación sepa lo que tiene que hacer C
y cuándo hacerlo?
15.1.3 ¿Asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la información necesaria para C
decidir acerca de la autorización de la venta de un lote de medicamentos?
15.1.4 ¿Proporciona a la auditoría los medios necesarios para investigar la historia de un lote M
sospechoso de tener algún defecto?
15.1.5 ¿Asegura la disponibilidad de los datos necesarios para la validación, revisión y análisis M
estadístico?
15.1.6 ¿La estructuración y la utilización de los documentos dependen del fabricante? M
15.4 ¿El contenido de los documentos está libre de expresiones ambiguas? ¿Se expresa M
claramente el título, la naturaleza y el propósito?
15.4.1 ¿Se redactan en forma ordenada y son fáciles de verificar? M
15.4.3 ¿Se garantiza que los documentos de trabajo reproducidos a partir de los originales no M
contienen errores originados en el proceso de reproducción?
15.5 ¿Los documentos son revisados y mantenidos actualizados? C
15.5.1 ¿Se tiene establecido un sistema que impida el uso accidental de documentos que ya han M
sido modificados?
15.5.2 ¿Los documentos obsoletos son retenidos durante un período específico de tiempo? M
15.6 ¿Los formatos y los registros de los datos son claros, legibles e indelebles? C
15.7 ¿Los formatos de registros de datos tienen suficiente espacio para registrar la entrada de M
datos?
15.8 ¿Las modificaciones que se realizan a los documento son firmadas y fechadas? M
15.9 ¿Las alteraciones o cambio de datos modificados en los formatos registros permiten la M
lectura de la información original anterior?
15.10 Donde sea apropiado, ¿el motivo de la alteración es registrada? M
Etiquetas
15.22 ¿Las etiquetas adheridas a los contenedores, los equipos o áreas deben ser claros, sin M
ambigüedades y en un formato aprobado por la compañía? ¿Se encuentra indicado el
estado de calidad?
15.23 ¿Todos los medicamentos terminados están identificados mediante el etiquetado, como C
lo exige la legislación nacional?
15.24 La etiqueta de los medicamentos tiene como mínimo la siguiente información: C
(b) una lista de los ingredientes activos (en su caso, con las DCI), que muestra la
cantidad de cada paquete y una declaración del contenido neto (por ejemplo, número de
unidades de dosificación, peso, volumen);
15.28 ¿Las pruebas sobre la identidad, contenido, pureza y calidad de las materias primas, M
materiales, productos intermedios y a granel así como para los envases y de los
productos terminados se encuentran debidamente autorizadas y fechadas?
15.29 ¿Las especificaciones para agua, disolventes y reactivos se encuentran autorizadas, M
fechadas y disponibles?
15.30 ¿Cada especificación es aprobada, firmada y fechada, y mantenida por el área de control M
de calidad, la unidad de garantía de calidad o centro de documentación?
15.31 ¿Se realizan revisiones periódicas de las especificaciones cuantas veces sean necesarias M
para cumplir con las nuevas ediciones de las farmacopeas adoptadas oficialmente en
Colombia?
15.32 ¿Las farmacopeas, las normas de referencia, espectros de referencia y otros materiales C
de referencia están disponibles en el laboratorio de control de calidad?
(c) instrucciones para la toma de muestras y las pruebas, o una referencia a los procedimientos;
15.34 ¿Los documentos que describen los procedimientos de análisis indican la frecuencia M
requerida para el reanálisis de cada materia prima, tal como se determina por su
estabilidad?
15.36 ¿Las especificaciones para productos intermedios y a granel son similares a las M
especificaciones de los materiales de partida o de los productos terminados, según
corresponda?
(b) el (los) nombre(s) designado(s) del ingrediente activo(s) (si procede, con el de la
denominación común internacional).
(d) una descripción de la forma farmacéutica y detalles del contenido del empaque;
(e) las instrucciones para el muestreo y análisis, o una referencia a los procedimientos;
(f) los requisitos cualitativos y cuantitativos, con los criterios o límites de aceptación
Fórmulas maestras
15.38 ¿Existe para cada producto y tamaño de lote a fabricar, una fórmula maestra autorizada C
formalmente?
15.39 ¿La fórmula maestra incluye la siguiente información?: M
(a) el nombre del producto, con un código de referencia del producto en relación con su
especificación;
(c) una lista de todas las materias primas a utilizar (en su caso, con las DCI), con la
cantidad de cada uno, el uso designado y una referencia que es única para ese material
(hay que mencionar cualquier sustancia que puede desaparecer en el curso del proceso);
(d) una declaración sobre el rendimiento final esperado con los límites aceptables, y de
los rendimientos intermedios pertinentes, en su caso;
(e) una declaración del lugar de procesamiento y los equipos principales que se
utilizarán;
(f) los métodos, o referencia a los métodos, que se utilizarán para la preparación y
operación de los equipos críticos, por ejemplo, limpieza (sobre todo después de un
cambio en el producto), el montaje, la calibración, la esterilización, el uso;
(g) las instrucciones detalladas paso a paso del procesamiento (por ejemplo, chequeos
de materiales, tratamientos previos, secuencia de adición de materiales, tiempos de
mezclado, temperaturas);
(h) las instrucciones para cualquier control en proceso con sus límites;
Instrucción de
acondicionamiento
15.40 ¿Existen instrucciones de envasado autorizadas oficialmente para cada producto, tamaño C
y tipo del envase?
15.41 ¿Las instrucciones de envasado o hacer referencia a: M
(c) el tamaño del envase expresado en términos de la cantidad, el peso o el volumen del
producto en su envase final;
(d) una lista completa de todos los materiales de envase y empaque necesarios para un
tamaño de lote estándar, incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o
número de referencia en relación con las especificaciones de cada material de envasado;
(g) una descripción de la operación de envase y empaque, incluyendo cualquier operación secundaria significativa, y equipos que se utilizarán;
(h) detalles de los controles durante el proceso, con instrucciones para el muestreo y límites de aceptación.
(i) Inactivación de las paredes externas de los recipientes a la salida del área de envase, en caso productos altamente sensibilizantes y/o tóxicos.
REGISTROS DE
PROCESAMIENTO DE
LOTES (BATCH RÉCORDS)
15.42 ¿Los registros de fabricación de lote se mantienen para cada lote fabricado? C
15.43 ¿Los registros de fabricación de lotes se basan en las partes correspondientes de las C
especificaciones actualmente aprobadas en el expediente?
15.44 ¿El método de preparación de los registros de fabricación está diseñado para evitar C
errores?
15.45 ¿El método de preparación de los registros de fabricación está diseñada para evitar la C
transcripción de los documentos aprobados?
15.46 Cuando el método de preparación de los registros de fabricación es de sistemas C
informáticos ¿el mismo está validado?
15.47 ¿Antes de iniciar cualquier etapa de fabricación, se hace un chequeo y registro de que el C
equipo y la estación de trabajo que estén libres de productos anteriores, documentos o
materiales que no sean necesarios para la fabricación prevista, y que el equipo esté
limpio y adecuado para su uso?
15.48 ¿Durante la fabricación, la información siguiente se registra en el momento en que se C
toma cada acción, y una vez finalizado el registro es fechada y firmada por la persona
responsable de las operaciones de fabricación:
(e) las iniciales del (los) operador (s) de las diferentes etapas significativas de la
producción y, en su caso, de la(s) persona(s) que verifica(n) cada una de estas
operaciones (por ejemplo, un peso);
(f) el número de lote y/o número de control analítico y la cantidad de cada materia prima
realmente pesada (incluyendo el número de lote y la cantidad de cualquier material
recuperado o reprocesado en el original);
(h) los controles durante los procesos realizados, las iniciales de la persona(s) que lleva
a cabo, y los resultados obtenidos;
(a) el nombre del producto, el número de lote y la cantidad de producto a granel a ser
acondicionado, así como el número de lote y la cantidad prevista de producto final que
se obtiene, la cantidad efectivamente obtenida y la conciliación;
(e) los controles efectuados para la identidad y conformidad con las instrucciones de
acondicionamiento, incluidos los resultados de los controles durante el proceso;
(g) cuando sea posible, las muestras de los materiales de acondicionamiento impresos
utilizados, incluyendo muestras que llevan la aprobación para la impresión y el control
regular (en su caso) del número de lote, fecha de caducidad, y cualquier otro dato
sobreimpreso;
(h) notas sobre cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desviación
de las instrucciones de acondicionamiento, con autorización escrita por la persona
responsable;
(b) el nombre de “fábrica” y/o código del material si es diferente de literal anterior;
(c) las precauciones que se deben mantener para evitar la contaminación del material o
cualquier deterioro de su calidad;
(d) la (s) cantidad (es) de la (s) muestra (s) que han de tomarse;
(e) las instrucciones de cualquier subdivisión requerida de la muestra;
(f) el tipo de recipiente (s) de muestra a ser utilizada, y si son para el muestreo aséptico
o para el muestreo normal, y el etiquetado;
(g) cualquier precaución específica que deban mantener, sobre todo en lo que respecta a
la toma de muestras de material estéril o nocivo.
15.64 ¿Existe un procedimiento operativo estándar que describe los detalles para asignar el C
número del lote (sistema de numeración o codificación), con el objetivo de asegurar que
cada lote de producto intermedio, a granel o producto terminado se identifica con un
número de lote específico?
15.65 ¿Los procedimientos operativos estándar para asignar el número de lote que se aplican a C
la etapa de fabricación y para la fase de acondicionamiento correspondiente están
relacionados entre sí?
15.66 ¿El procedimiento operativo estándar para la asignación del número de lote asegura que C
los mismos números de lote no serán utilizados en varias ocasiones incluyendo el caso
de los reprocesamientos?
15.67 ¿La asignación del número de lote se registra inmediatamente, por ejemplo, en un libro C
de registro?
15.68 ¿El registro de la asignación del número de lote incluye al menos, la fecha de la C
asignación, la identidad del producto y el tamaño del lote?
15.69 ¿Existen procedimientos de ensayo de materias primas, materiales y productos C
terminados, escritos para las diferentes etapas de la producción?
15.70 ¿La descripción de los métodos de ensayo incluye los equipos a utilizar y las pruebas se C
registran?
15.71 ¿Los registros del análisis incluyen al menos los siguientes datos?: C
(d) los resultados de las pruebas, incluidas las observaciones y cálculos, y referencia a
las especificaciones (límites);
(g) la fecha y las iniciales de las personas que verificaron las pruebas y los cálculos,
cuando proceda;
16.12 ¿En las operaciones de controles en proceso se garantiza que no exista ningún efecto C
negativo sobre la calidad del producto o de otro producto, por ejemplo, la
contaminación cruzada?
16.12.1 ¿Se toman medidas como por ejemplo, el uso de detectores de metales para las etapas I
de compresión?
Prevención de la contaminación
cruzada y la contaminación
bacteriana durante la
producción
16.13 ¿Cuando se utilizan materiales y productos secos en la producción, se toman las C
precauciones especiales para evitar la generación y difusión de polvo?
16.14 ¿Se lleva un adecuado control para el aire de suministro y extracción de calidad C
adecuada como mecanismo de control de la contaminación cruzada?
16.15 ¿Se evita la contaminación de las materias primas o de un producto por otro material o C
producto?
16.16 ¿Se evita la contaminación cruzada accidental de la liberación incontrolada de polvo, M
gases, partículas, vapores, aerosoles u organismos a partir de materiales y productos en
proceso, a partir de residuos en el equipo, la intrusión de insectos, y de la ropa de los
operadores, la piel, etc.?
16.17 La contaminación cruzada se evita mediante las adopciones de algunas de las siguientes
técnicas:
16.17.1 Llevar a cabo la producción en áreas dedicadas (especiales) acorde a normatividad C
sanitaria vigente.
16.17.2 la realización de la producción por campaña (separación en el tiempo), seguido de la C
limpieza apropiada de acuerdo con un procedimiento de limpieza validado
16.17.3 proporcionar esclusas de aire diseñados apropiadamente, diferenciales de presión, y los C
sistemas de suministro y de extracción de aire
16.17.4 reducir al mínimo el riesgo de contaminación causada por la recirculación o re-entrada C
de aire sin tratamiento adecuado o insuficientemente tratado
16.17.5 el uso de ropa protectora cuando los productos o materiales son manipulados C
16.18 ¿Se comprueba periódicamente según los procedimientos estándar, las medidas para C
prevenir la contaminación cruzada y/o su eficacia?
16.19 ¿Las áreas de producción donde se procesan productos susceptibles son sometidas a C
monitoreo ambiental periódico?
Operaciones de fabricación
16.20 ¿Antes de cualquier inicio de operación de fabricación, se toman las medidas para C
asegurar que el área de trabajo y los equipos están limpios y libres de cualquier materia
prima, productos, residuos de productos, etiquetas o documentos que no sean
indispensables para la operación actual?
16.21 ¿Se llevan los controles necesarios durante el proceso y los controles ambientales? ¿se M
llevan registros?
16.22 ¿Se encuentran establecidas medidas para indicar los fallos de los equipos o de los M
servicios (por ejemplo, agua, gas)?
16.23 ¿Los equipos defectuosos son retirados de su uso hasta que la deficiencia haya sido M
remediada?
16.24 ¿Después de su uso, los equipos de producción son limpiados de acuerdo a los M
procedimientos detallados por escrito y son almacenados limpios y en condiciones secas
en un área separada o de manera que evite la contaminación?
16.25 ¿Se encuentran establecidos los límites de tiempo para el almacenamiento de los equipos M
después de la limpieza y antes de su uso?
16.27 ¿Se evita y elimina cualquier tipo de contaminación, como fragmentos de vidrio y M
partículas metálicas acorde a las especificaciones establecidas?
16.28 ¿Las desviaciones significativas del rendimiento esperado son registradas e investigadas? C
16.29 ¿Se realizan chequeos para asegurar que las tuberías y otros equipos utilizados para el C
transporte de los productos de una zona a otra se conectan de una manera correcta y no
son fuente de contaminación?
16.30 ¿Son desinfectados y almacenados de acuerdo con procedimientos escritos que detallen C
los límites de la acción de la contaminación microbiológica y las medidas que deben
adoptarse, para la tubería utilizada en el transporte de agua destilada o desionizada y, en
su caso, otras tuberías de agua?
16.31 ¿Los equipos e instrumentos de control para mediciones, pesadas y registros son C
mantenidos y calibrados a intervalos predefinidos y se mantiene sus registros?
Operaciones de
Acondicionamiento
16.35 ¿En las operaciones de acondicionamiento se presta atención a reducir al mínimo el C
riesgo de contaminación cruzada, confusiones o sustituciones?
16.36 ¿Para al acondicionado de los productos diferentes se garantiza que no se realiza en C
estrecha proximidad a menos que exista segregación física o un sistema alternativo que
ofrezca igual seguridad?
16.37 ¿Antes de iniciar las operaciones de acondicionamiento, se toman las medidas para C
asegurar que el área de trabajo, líneas de acondicionamiento, máquinas de impresión y
otros equipos están limpios y libres de cualquier producto, material o documentos
utilizados anteriormente y que no se requieren para la operación actual?
16.38 ¿La limpieza de líneas de acondicionado se realiza de acuerdo con un procedimiento y C
existe la lista de verificación apropiada, se llevan los registros?
16.39 ¿Cada estación o línea de acondicionamiento, se encuentra señalizada con el nombre y C
número de lote del producto que se maneja?
16.40 ¿Si se retrasa el etiquetado, existen los procedimientos adecuados para asegurar que no M
se pueden producir confusiones o etiquetado incorrecto?
16.41 ¿Se registra y verifica el proceso de codificado de los datos de impresión (por ejemplo, C
de los números de código o fechas de vencimiento)?
16.42 ¿Si la impresión de codificado de datos es realizada de manera manual se revisa a M
intervalos regulares? ¿se llevan registros?
16.43 ¿Se toma especial cuidado cuando se utilizan etiquetas sueltas y cuando se realizan C
sobreimpresiones fuera de línea, y en las operaciones de empaque manual?
16.44 ¿Cuando la verificación en línea de todas las etiquetas se realiza por medios electrónicos C
automatizados se realiza comprobaciones para asegurar que los lectores de código
electrónico, contadores de etiquetas, o dispositivos similares están funcionando
correctamente?
16.45 ¿Cuando las etiquetas se adhieren de manera manual los controles en proceso se realizan M
con mayor frecuencia?
16.46 ¿La información impresa y en relieve sobre los materiales de empaque son claros y M
resistente a la decoloración o el borrado?
16.47 ¿Los controles en línea se llevan de manera regular sobre el producto durante el M
acondicionamiento e incluyen al menos las verificaciones sobre?:
(e) el funcionamiento correcto de los monitores de la línea, cuando se cuente con ellos.
17.5 ¿La función de control de calidad es independiente de los demás departamentos y está C
bajo la autoridad de una persona con calificaciones y experiencia apropiadas, que tiene
uno o varios laboratorios de control a su disposición?
17.5.1 ¿El establecimiento dispone de personal responsable de las funciones de control de C
calidad?
17.5.2 ¿Se encuentran disponibles los recursos adecuados para asegurar que todos los aspectos C
de control de calidad se lleven a cabo de manera eficaz y fiable?
17.5.3 ¿Dentro de los requisitos básicos para el control de calidad se encuentran los siguientes C
aspectos?:
(e) los productos terminados deben contener las materias primas que cumplen con la composición cualitativa y cuantitativa del producto objeto de la
autorización de comercialización; las materias primas deben ser de la pureza requerida, en su envase adecuado y etiquetados correctamente;
(f) los registros deben ser de los resultados de la inspección y ensayos de los materiales y los intermedios, a granel y productos terminados contra las
especificaciones; la evaluación del producto debe incluir una revisión y evaluación de la documentación pertinente de producción y una evaluación de
las desviaciones de los procedimientos especificados;
(g) ningún lote de producto se debe poner a la venta o suministro antes de la certificación por la persona (s) autorizada donde se indique que el mismo
está en conformidad con los requisitos de la autorización de comercialización.
(h) Se conservan muestras suficientes de materiales de partida y de los productos para permitir el análisis futuro del producto, si es necesario; el
producto retenido se mantiene en su envase final a menos que el paquete sea excepcionalmente grande.
17.6 ¿Dentro de las funciones de control de calidad se tienen establecidas las siguientes: C
validar y poner en práctica todos los procedimientos de control de calidad, para:
17.7 ¿La evaluación de los productos terminados abarca todos los factores pertinentes, entre C
ellos las condiciones de producción, los resultados de controles en proceso, la
documentación de la fabricación (incluido el acondicionamiento), el cumplimiento de las
especificaciones para el producto terminado, y un examen del paquete final?
17.8 ¿El personal de control de calidad tiene acceso a las áreas de producción para el C
muestreo y la investigación, según corresponda?
17.12 ¿Se tiene el cuidado durante el muestreo para evitar contaminación o la mezcla de, o C
por, el material que se muestrea?
17.13 ¿Todo el equipo de muestreo que entra en contacto con el material se encuentra limpio? M
17.14 ¿Se toman las precauciones especiales durante el muestreo particularmente con los M
materiales peligrosos o sensibilizantes?
17.15 ¿El equipo de muestreo es limpiado y si resulta necesario, esterilizado antes y después C
de cada uso y se guarda separadamente de otros equipos de laboratorio?
17.16 ¿El contenedor de muestras lleva una etiqueta que indique lo siguiente? M
Productos Terminados
17.25 ¿Para cada lote de producto farmacéutico terminado, existe el concepto apropiado del C
laboratorio de control de calidad de la conformidad de cumplimiento a su especificación
de producto terminado antes de su liberación?
17.26 ¿Los Productos que no cumplan con las especificaciones establecidas o cualquier otro C
criterio de calidad pertinentes son rechazados?
Estudios de Estabilidad
17.35 ¿Control de Calidad evalúa la calidad y la estabilidad de los medicamentos terminados y, C
cuando sea necesario, de los materiales y productos intermedios?
17.36 ¿Control de Calidad establece las fechas de caducidad y especificaciones de vida útil C
sobre la base de pruebas de estabilidad relacionados con las condiciones de
almacenamiento?
17.37 ¿Cuentan con un programa escrito y permanente de la determinación de la estabilidad M
acorde a la normativa actual vigente, el mismo incluye los siguientes elementos?
(b) el conjunto completo de los parámetros y métodos de prueba, que describe todas las
pruebas para la potencia, pureza y características físicas y pruebas documentadas de que
estas pruebas son indicadores de la estabilidad;
ANEXO NÚMERO 4.
DIRECCIÓN DE LA PLANTA:
CIUDAD: PAÍS:
TELÉFONO: FAX:
CORREO ESTABLECIMIENTO NUEVO:
ELECTRÓNICO:
SÍ: NO:
ACTIVIDAD: DESCRIPCIÓN DE GRUPOS DE PRINCIPIOS ACTIVOS Y FORMAS FARMACÉUTICAS QUE MANUFACTURA:
ACONDICIONAMIENTO
SECUNDARIO:
INCLUYE CONTROL
DE CALIDAD:
FISICOQUÍMICO:
MICROBIOLÓGICO:
OTRO:
FABRICA PRODUCTOS MAQUILADOR:
PROPIOS
FECHA DE LA FECHA DE LA INSPECCIÓN ANTERIOR:
INSPECCIÓN ACTUAL
PERSONAL PRINCIPAL:
Director Técnico:
Producción:
Control de Calidad:
NOMBRE: CARGO:
No. DEL REGISTRO EXPEDIDO POR:
PROFESIONAL DEL DIRECTOR
TÉCNICO Y/O RESPONSABLE
SANITARIO:
CRITERIOS DE CALIFICACIÓN:
El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad del producto y puede poner en peligro la seguridad de los consumidores del mismo.
CRÍTICO: C
El incumplimiento de este numeral tiene impacto medio en la calidad del producto y la seguridad de los consumidores del mismo.
MAYOR: M
El incumplimiento de este numeral tiene impacto bajo en la calidad del producto sin afectar la seguridad de los consumidores del mismo.
MENOR: m
No tiene impacto en la calidad del producto y la salud de los consumidores del mismo.
INFORMATIVO: I
No está relacionado con las actividades que realiza el establecimiento.
NO APLICA: N/A
Numeral Requerimiento Criticidad Sí No N/A
1.CONTROL DE
CALIDAD
1.1 ¿El test de esterilidad al C
producto terminado es
considerado como un
último ensayo de una serie
de controles para asegurar
la esterilidad?
1.2 ¿La prueba de esterilidad y C
endotoxinas esta validada
por producto?
1.3 ¿Las muestras tomadas para C
análisis de control de
calidad para la prueba de
esterilidad son
representativas de todo el
lote y se toman de acuerdo
al riesgo de contaminación?
1.4 ¿Para los productos C
llenados asépticamente las
muestras son tomadas al
principio, mitad, final y
durante las interrupciones
del proceso del llenado?
1.5 ¿Para los productos C
esterilizados terminalmente
por calor húmedo y seco,
las muestras tomadas
incluyen el punto más frio
del sistema de
esterilización?
1.6 ¿Para el caso de productos C
con esterilización terminal,
el ciclo de esterilización se
encuentra validado?
1.7 ¿Para el caso de productos C
procesados asépticamente,
el llenado aséptico validado
se encuentra realizado al
menos cada seis meses?
1.8 ¿Se encuentran disponibles C
los registros de fabricación,
de los lotes para la
ejecución de las
validaciones de llenado
aséptico que incluyan todas
las formas farmacéuticas en
las presentaciones a ser
manufacturadas?
1.9 ¿Existen registros de los M
monitoreos de las
condiciones ambientales,
superficie y personal del
área de llenado para cada
lote de fabricación?
1.10 ¿Cuál farmacopea I
oficialmente adoptada en
Colombia es utilizada como
referencia para la validación
y ejecución de la prueba de
esterilidad?
1.11 ¿La liberación del producto M
se realiza de manera
tradicional o se utiliza
liberación paramétrica
conforme a los
requerimientos de las
farmacopeas oficiales en
Colombia y lo aceptado en
el registro sanitario
otorgado por la autoridad
sanitaria?
1.12 ¿Cuándo se utiliza C
liberación paramétrica
cuenta con los registros de
validación de procesos y de
seguimiento del proceso de
manufactura?
1.13 ¿Se realiza prueba de C
endotoxinas bacterianas
para agua para inyección y
producto terminado?
1.14 ¿El método para el ensayo M
de endotoxinas bacterianas
se encuentra validado para
cada tipo de producto, y es
acorde a alguna de las
farmacopeas oficiales para
Colombia?
1.15 ¿Para soluciones de gran C
volumen además de los
ensayos descritos en las
monografías del producto
terminado, se realiza el
monitoreo de endotoxinas al
agua para inyección y
productos intermedios
usados en la fabricación de
estos productos?
1.16 ¿En caso de resultados de M
análisis por fuera de
especificaciones, se realiza
la investigación y se toman
las acciones correctivas
necesarias?
1.17 ¿En caso de utilizar C
métodos alternativos a los
de las farmacopeas los
mismos se encuentran
validados, justificados y
autorizados?
1.18 ¿En caso de utilizar C
métodos microbiológicos
rápidos para el reemplazo
de los métodos
microbiológicos
tradicionales, por ejemplo
para el agua, medio
ambiente o la carga
biológica, los mismos se
encuentran validados y
existe una evaluación
comparativa del método
rápido contra el método
farmacopeico?
2. SANITIZACIÓN
2.1 ¿Existe procedimiento M
escrito para sanitización de
las áreas limpias el cual
establece los tipos de
limpieza empleados?
2.2 ¿Usan más de un tipo de M
agente sanitizante para la
desinfección?
2.3 ¿Existe programa escrito M
para la sanitización de las
áreas limpias, se establece
su frecuencia y se llevan
registros?
2.4 ¿Se realiza monitoreo C
microbiológico frecuente
para identificar la cepas
emergentes de
microorganismos resistentes
contra los cuales el
procedimiento de limpieza
es ineficaz?
NOTA: La luz
ultravioleta no debe usarse
en sustitución de la
desinfección química.
2.10 ¿Los detergentes y M
desinfectantes son
monitoreados
microbiológicamente?
2.11 ¿Las soluciones preparadas M
de los detergentes y
desinfectantes se guardan en
recipientes previamente
limpios?
2.12 ¿Para las soluciones M
preparadas de los
detergentes y
desinfectantes, está
establecido el periodo de
almacenamiento?
2.13 ¿Las soluciones preparadas C
de los detergentes y
desinfectantes utilizados en
áreas Grados A y B son
esterilizadas antes de su
uso?
2.14 ¿Para la descontaminación I
de los lugares de difícil
acceso de las áreas limpias
los agentes sanitizantes son
aplicados por aspersión?
Las áreas sanitizadas se encuentran dentro de los límites
microbiológicos recomendados descritos en la siguiente tabla?
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
MANUFACTURA
3.
DE
PREPARACIONES
ESTÉRILES
3.1 ¿Se encuentran clasificadas C
las áreas limpias para la
preparación de productos
estériles?
3.2 ¿La clasificación de las C
áreas de acuerdo a su
estado de limpieza es
realizada de acuerdo con la
norma ISO 14644 para la
determinación de la
concentración de partículas
en el ambiente,
(determinación de número
de locaciones a muestrear,
cálculo del volumen de la
muestra y la evaluación de
la clasificación a partir de
los datos obtenidos)?
3.3 ¿Las operaciones de C
manufactura se realizan en
áreas clasificadas y acorde
al riesgo de contaminación
(por partículas viables y no
viables) y al grado de
limpieza que requiere cada
operación de manufactura?
3.4 Las áreas clasificadas se C
ajustan a las
especificaciones de límites
establecidos en la siguiente
tabla:
Concentraciones máximas
de partículas en el aire
4. PRODUCTOS DE
ESTILIZACIÓN
TERMINAL
4.1 ¿Los componentes de la C
mayoría de estos productos
son alistados por lo menos
en área grado D?
4.2 ¿Si los componentes (son C
susceptibles de un alto
riesgo de contaminación
microbiológica) la
preparación o alistamiento
es realizada por lo menos en
área grado C?
4.3 ¿El llenado de productos C
para esterilización terminal
se realiza al menos en áreas
grado (C)?
4.4 ¿El llenado de productos C
para esterilización terminal
que se realiza en las
condiciones de baja
velocidad de operación,
recipientes de boca ancha,
productos de administración
parenteral o si es expuesto
por algunos segundos antes
del sellado se realiza en
áreas grado (A) y con
ambiente circulante al
menos grado C?
4.5 ¿La preparación y el llenado C
de ungüentos, cremas,
suspensiones y emulsiones
se realiza en áreas con
ambiente al menos grado
(C) antes de la esterilización
terminal?
5.
PREPARACIONES
ASÉPTICAS
5.1 ¿Los materiales después del C
lavado son manejados en
ambientes al menos grado
(D)?
5.2 ¿La manipulación de C
materias primas y
componentes estériles de
partida es realizada en
grado A y ambiente
circulante grado B o en su
defecto son sometidos a
esterilización o filtración
esterilizante?
5.3 ¿La preparación de las C
soluciones para ser
esterilizadas por filtración
son realizadas al menos en
ambiente grado (C)?
5.4 ¿Si las soluciones no son C
sometidas a filtración
esterilizante, la preparación
de los materiales y
productos es realizada en
ambiente grado (A) con
circundante ambiente grado
(B)?
5.5 ¿La manipulación y llenado C
de productos preparados
asépticamente, así como la
manipulación de equipos
estériles expuestos es
realizada en ambiente grado
(A) con ambiente
circundante grado (B)?
5.6 ¿El transporte de envases C
parcialmente cerrados
(como aquellos usados en
proceso de liofilización)
antes del taponado
completo es realizado en
ambiente grado (A) con
ambiente circundante grado
B, o en su defecto
transferidos en bandejas
selladas en ambiente grado
(B)?
5.7 ¿La preparación y llenado C
de ungüentos, cremas,
suspensiones y emulsiones
estériles es realizada en
ambiente grado (A) con
ambiente circundante grado
(B), cuando el producto es
expuesto y no es filtrado
subsecuente?
6.
PROCESAMIENTO
6.1 ¿Se toman las precauciones C
para minimizar la
contaminación durante
todas las etapas del proceso
incluyendo las etapas
previas a la esterilización?
6.2 ¿La validación de C
procesamiento aséptico se
realiza utilizando un medio
de nutritivo?
6.3 ¿El medio nutritivo estéril C
usado es equivalente a la
forma farmacéutica del
producto, cumple además
con criterios la traslucidez,
no selectivo, filtrable e
idoneidad para la
esterilización del mismo?
¿Además, se tienen en
cuentan el tipo y clase de
gases que entran en
contacto con el producto
dentro de los procesos de
manufactura y su influencia
en los medios nutritivos?
6.4 ¿La validación del C
procesamiento aséptico
simula todos los procesos
rutinarios de fabricación lo
más fiel posible. Para
procesos como liofilización,
preparación de suspensiones
estériles, entre otras, deben
ser incluidas dentro de la
simulación de tal forma que
no se afecten las
propiedades del medio
nutritivo utilizado?
6.5 ¿La validación del proceso C
aséptico incluye tres
simulaciones consecutivas
satisfactorias?
6.6 ¿El ensayo de la simulación C
del proceso aséptico es
repetido a intervalos
definidos y después de
cualquier cambio
significativo en equipos y
procesos, sistemas de aire
filtrado? ¿El proceso de
simulación incorpora
actividades e intervenciones
que puedan ocurrir durante
la producción normal
también como las que se
puedan presentar en el peor
de los casos? ¿La
simulación es representativa
de cada turno y cada
cambio de turno de
personal?
6.6.1 ¿Cuándo no se han C
realizado modificaciones
significativas, se ejecuta
periódicamente la
simulación como mínimo
con una corrida?
6.7 ¿El número de envases C
llenados asépticamente
durante la validación de
llenado aséptico es
suficiente para asegurar la
validez de la evaluación?
6.8 ¿El número de unidades C
envasada en la validación de
llenado aséptico para lotes
comerciales menores a 5000
unidades es al menos igual
al tamaño del lote
comercial?
6.9 ¿Los resultados en las C
pruebas de llenado aséptico
se ajustan a lo establecido
en los lineamientos del
informe 45 de la OMS en
relación al número de
unidades envasadas así
como a los criterios de
aceptación?
- Si se encuentran dos
unidades contaminadas es
causa de revalidación
seguida de una
investigación
- Si se encuentran dos
unidades contaminadas es
causa de revalidación
seguida de una
investigación
6.10 ¿Para cualquier tamaño de C
lote, si se encuentran
contaminaciones
microbiológicas esporádicas
en los muestreos
ambientales se realiza una
investigación? ¿Cuándo
estas contaminaciones
microbiológicas, son
frecuentes se incluye el
impacto potencial del
aseguramiento de la
esterilidad a lotes
manufacturados desde el
último llenado aséptico
exitosamente realizado?
6.11 ¿Se toman especiales C
cuidados para asegurar que
la validación no
comprometa los procesos
rutinarios de producción?
6.12 ¿Se monitorea el C
cumplimiento de las
especificaciones químicas,
microbiológicas y de
endotoxinas bacterianas,
cuando lo requiera, a los
diferentes tipos de agua?
6.13 ¿El agua cumple con las C
especificaciones apropiadas
para su uso acorde a las
farmacopeas oficiales
vigentes en Colombia?
6.14 ¿Se mantienen los registros M
de los monitoreos químicos,
microbiológicos, endotoxina
bacterianas del agua grado
farmacéutico de acuerdo a
su uso y de cualquier acción
tomada cuando se
encuentran resultados por
fuera de especificación?
6.15 ¿Las actividades en las áreas M
limpias, en especial durante
las operaciones asépticas
son mantenidas al mínimo?
6.16 ¿El movimiento del personal M
en las áreas limpias, en
especial durante las
operaciones asépticas es
controlado y metódico?
6.17 ¿Las condiciones de M
temperatura y humedad son
cómodas para personal
operativo?
6.18 ¿Está restringida la C
presencia de los materiales y
recipientes que desprenden
partículas en áreas limpias y
prohibidas en especial
durante el proceso aséptico?
6.19 ¿Después de la limpieza M
final de los componentes,
los contenedores de
producto intermedio y
equipos son manipulados de
tal manera que no se
contaminen?
6.20 ¿El estado del M
procesamiento, los
componentes, producto
intermedio, contenedores y
equipos están
adecuadamente
identificados?
6.21 ¿Esta validado el tiempo de C
almacenamiento de los
componentes, contenedores
de productos intermedios y
equipos después de ser
esterilizados antes del uso?
¿Así como validado el
tiempo entre las etapas de
lavado y secado; secado y
esterilización?
6.22 ¿El tiempo entre el inicio de M
la preparación de la
solución y su esterilización
es tan corto como sea
posible y sin demoras
evitables?
6.23 ¿Están definidos los tiempos C
máximos permitidos entre el
inicio de la preparación de
la solución y su
esterilización para cada
producto? ¿Para definir
dicho tiempo se tuvo en
cuenta la composición del
producto y el método de
almacenamiento?
6.24 ¿Los gases o productos C
utilizados como purga o
cubrimiento (espacio de
cabeza) son pasados a
través de filtros
esterilizantes? ¿se
demuestra su esterilidad y
se monitorea?
6.25 ¿La biocarga del producto C
es monitoreado antes de su
esterilización?
6.26 ¿Está definido el límite de la M
biocarga del producto antes
de su esterilización?
6.27 ¿Todas las soluciones C
parenterales y en particular
las de gran volumen son
pasadas por filtros
esterilizantes y de ser
posible inmediatamente
antes del proceso de
llenado?
6.28 ¿Las salidas de presión de C
los contenedores de
soluciones acuosas están
protegidas?
6.29 ¿Todos los componentes, C
recipientes de producto a
granel, y cualquier otro
artículo necesario en las
áreas limpias donde se
efectúen procesos asépticos
son esterilizados y pasados
a través de esterilizadores
de dos puertas empotrados
en la pared? ¿Para algunas
circunstancias son usados
otros procedimientos para
el ingreso de los materiales
estériles a las áreas limpias
para impedir la
contaminación de estas y de
los materiales (triple
envoltorio)?
6.30 ¿Se valida la eficacia de los M
sistemas nuevos de
procesado y esa validación
se repite a intervalos
regulares o cuando se ha
realizado un cambio
importante en los procesos
o equipos?
7.
ESTERILIZACIÓN
7.1 ¿Qué tipo de método de I
esterilización utiliza y por
qué?
7.2 ¿Se realiza esterilización C
terminal en el producto
terminado a menos que las
características del producto
determinen otro método de
esterilización? ¿Es
correctamente justificado?
7.3 ¿Existen especificaciones C
microbiológicas para los
materiales de partida y estas
son las mínimas posibles?
7.4 ¿Se monitorea la biocarga M
para los materiales de
partida antes de la
esterilización cuando se
requiere?
7.5 ¿Se cuenta con los soportes M
para definir las
especificaciones
microbiólogas de los
materiales de partida?
7.6 ¿Todos los procesos de C
esterilización se encuentran
validados?
ESTERILIZACIÓN
TÉRMICA
8.1 ¿Disponen de registros para C
cada ciclo de esterilización
térmica?
8.2 ¿Los instrumentos de C
medición utilizados para el
registro de cada ciclo de
esterilización (Temperatura
y tiempo u otros), tienen la
precisión y exactitud
adecuadas y cubren los
rangos de trabajo
rutinarios?
8.3 ¿Se ha determinado el punto C
más frío de la cámara del
equipo de esterilización?
8.4 ¿Durante el ciclo de C
esterilización es colocado el
sensor en el punto más frío
de la cámara cargada?
¿Dicha medición es
verificada contra la
temperatura indicada por
una segunda sonda en el
mismo punto?
8.5 ¿La carta del registro de M
tiempo y temperatura del
ciclo de esterilización
impresa del equipo forma
parte del Batch record?
8.6 ¿Se usan testigos de M
esterilización químicos o
biológicos? Mas no son
tomados como reemplazo
de controles físicos
8.7 ¿Se tiene definido para cada M
tipo de carga el tiempo que
tarda toda la carga en
alcanzar la temperatura
requerida para empezar el
ciclo de esterilización?
8.8 ¿Si durante la etapa de
enfriamiento del ciclo de
esterilización se utiliza
algún tipo de fluido o gases,
se toman las precauciones
para evitar que la carga se
contamine por estos? ¿El
fluido es esterilizado
previamente para su uso?
9.
ESTERILIZACIÓN
POR CALOR
HÚMEDO
9.1 ¿Qué tipo de materiales y I
productos son esterilizados
por esta técnica?
9.2 ¿Se monitorean las C
condiciones de la
temperatura y la presión en
los ciclos de esterilización?
9.3 ¿Si se requiere el M
instrumento de registro de
la temperatura es
independiente del utilizado
como control del equipo?
9.4 ¿Se utilizan sistemas de M
control y monitoreo
automatizados?
9.5 ¿Estos sistemas se C
encuentran validados?
9.6 ¿Se utiliza un indicador de M
temperatura independiente
del equipo esterilizador?
9.7 ¿Existe sistema de alertas C
sobre las fallas ocurridas
durante el ciclo y estas son
registradas por el operario?
9.8 ¿Se comparan las cartas o M
registros de los
instrumentos o diferentes
sensores durante el proceso
de esterilización?
9.9 ¿Se registra la temperatura M
del punto cercano al drenaje
durante todo el proceso de
esterilización cuando existe
drenaje en el fondo de la
cámara?
9.10 ¿Si el ciclo de esterilización M
tiene una fase de vacío se
realiza periódicamente la
prueba de fuga en la
cámara?
9.11 ¿Los materiales a esterilizar C
con excepción de los
productos envasados en
recipiente herméticamente
sellados son envueltos en
materiales que permitan la
eliminación del aire y la
penetración de vapor pero
que impidan la
recontaminación de estos
después de la esterilización?
9.12 ¿Disponen de registros para M
demostrar que todas las
partes de la carga que se
encuentran en contacto con
el agua o vapor saturado
alcanzan las condiciones de
temperatura y tiempo
durante todo el ciclo de
esterilización?
9.13 ¿Se realizan pruebas M
periódicamente con el fin de
verificar la calidad del vapor
empleado en los ciclos de
esterilización, y asegurar
que este no contiene
aditivos en un nivel que
pueda causar contaminación
a los productos o los
equipos sometidos a
esterilización?
10.
ESTERILIZACIÓN
POR CALOR SECO
10.1 ¿Qué tipo de materiales y I
productos son esterilizados
por esta técnica?
10.2 ¿Este método de C
esterilización es utilizado
principalmente para líquidos
no acuosos y polvos secos?
ESTERILIZACIÓN
POR RADIACIÓN
11.1 ¿Qué tipo de materiales y I
productos son esterilizados
por esta técnica?
11.2 ¿Esta técnica es segura para C
los materiales que se
esterilizan?
11.3 ¿Disponen de los registros M
donde se asegure que el
método no causa efectos
perjudiciales sobre el
material esterilizado?
11.4 ¿Disponen de los registros C
de validación por este
método?
11.5 Si la esterilización por C
radiación es contratada por
un proveedor tercero, ¿Se
dispone de los registros de
verificación de este
capítulo? ¿El proceso de
esterilización se encuentra
validado?
11.6 ¿Están especificadas las M
responsabilidades del
operador de la planta de
radiación en cuanto a la
dosis correcta?
11.7 ¿Se miden durante el ciclo C
de esterilización las dosis de
radiación aplicadas?
11.8 ¿Los dosímetros utilizados C
son independientes al
dosímetro de control propio
del equipo?
11.9 ¿El dosímetro indica una C
medida cuantitativa de la
dosis recibida por el
producto?
11.10 ¿Los dosímetros colocados C
en la carga aseguran el
cubrimiento completo de la
carga?
11.11 ¿Los dosímetros son C
utilizados dentro de la
vigencia de su calibración?
11.12 ¿La absorbancia de los C
dosímetros es leída poco
tiempo después de su
exposición a la radiación?
11.13 ¿Los registros de M
esterilización por radiación
hacen parte del Batch
Record del producto?
11.14 ¿En la validación del C
proceso de esterilización se
tuvo en cuenta la variación
de la densidad de los
paquetes y materiales?
11.15 ¿Cuentan con C
procedimientos para
prevenir la confusión entre
materiales irradiados y no
irradiados?
11.16 ¿Cada paquete cuenta con C
un indicador sensible a la
radiación que indique si ha
sido o no tratado con
radiación? Los mismos no
deben ser usados como
indicadores del proceso de
esterilización.
11.17 ¿Se tiene establecido el C
tiempo al que deben ser
sometidas las diferentes
cargas a la radiación,
asegurando una
esterilización efectiva?
12.
ESTERILIZACIÓN
POR GASES
12.1 ¿Qué tipo de materiales y I
productos son esterilizados
por esta técnica?
12.2 ¿Esta técnica es segura para C
los materiales que se
esterilizan?
12.3 ¿Disponen de los registros C
donde se asegure que el
método no causa efectos
perjudiciales sobre el
material y los productos
esterilizados?
12.4 ¿En la validación del ciclo C
de esterilización se tiene en
cuenta que el gas no
produce efectos nocivos
para los materiales y está
definido el tiempo
designado para la
desgasificación de los
materiales esterilizados?
12.5 ¿Dentro de la validación C
disponen de los registros
para demostrar que el
tiempo de aireación es
suficiente para reducir el
gas residual a los límites
aceptables?
12.6 ¿Dentro de las C
especificaciones de los
materiales esterilizados por
este método se encuentra
incluidos los límites de gas
residual?
12.7 ¿Para la validación se C
consideraron factores que
pueden afectar el proceso,
como la naturaleza de los
mismos, cantidad y
materiales de los paquetes?
12.8 ¿Está establecido el tiempo C
de equilibrio del proceso
entre los materiales,
humedad y la temperatura
antes de la exposición al
gas?
12.9 ¿Cada ciclo de esterilización C
es monitoreado mediante el
uso de indicadores
biológicos, adecuadamente
distribuidos y en número
suficiente para cubrir toda la
carga?
12.10 ¿Se toman precauciones C
para evitar la presencia de
microorganismos que se
depositan en los materiales
tales como formas
cristalinas o proteínas
deshidratadas?
12.11 ¿Se anexan los registros de C
uso de indicadores en el
Batch Record?
12.12 ¿Los indicadores biológicos M
son usados y almacenados
acorde a lo establecido por
su fabricante?
12.13 ¿El desempeño de los M
indicadores biológicos es
verificado con controles
positivos?
12.14 ¿Cada ciclo de esterilización C
dispone de los registro de
presión, temperatura,
humedad y concentración
de gas? ¿Los anteriores
registros hacen parte del
Bach Record?
12.15 ¿Dentro del proceso de C
validación del ciclo de
esterilización por este
método, se tiene en cuenta
las condiciones de
almacenamiento de la carga
esterilizada, el venteo para
eliminación de los gases
residuales y los productos
de reacción con el fin de
alcanzar los límites
especificados?
13.
PROCESAMIENTO
ASÉPTICO Y
ESTERILIZACIÓN
POR FILTRACIÓN
13.1 ¿El procesamiento aséptico C
asegura las condiciones de
esterilidad de los diferentes
componentes esterilizados?
13.2 ¿Las condiciones de C
operación previene la
contaminación
microbiológica?
13.3 ¿Las condiciones C
ambientales, el personal,
superficies críticas,
procedimientos de
transferencia de producto,
materiales de envase,
implementos empleados,
garantizan que se mantiene
la esterilidad durante el
proceso aséptico?
13.4 ¿Qué tamaño nominal de C
poro tienen los filtros para
asegurar la filtración
esterilizante y como está
conformado el sistema de
filtración? ¿Como mínimo el
tamaño de poro nominal del
filtro final es 0.22 micras o
menor? ¿Cualquier otro
tamaño de poro nominal
para la filtración
esterilizante de soluciones
está validado acorde a todos
los criterios definidos por
las farmacopeas vigentes en
Colombia?
14. PERSONAL
14.1 ¿Está definido el número M
máximo de personas que
pueden estar presentes en
las áreas limpias durante los
procesos asépticos?
14.2 ¿La inspección y controles M
son realizados desde fuera
de las áreas donde se llevan
a cabo los procesos
asépticos?
14.3 ¿Existe programa de C
14.3 ¿Existe programa de C
capacitación inicial y
periódica para todo el
personal incluyendo el que
realiza las limpiezas,
mantenimiento u otros,
donde se incluyan temas de
la correcta manufactura de
productos estériles, higiene,
conocimientos básicos de
microbiología entre otros?
14.4 ¿El personal visitante es C
instruido y supervisado en
el caso de ingresar a las
áreas limpias?
14.5 ¿Está establecido un C
procedimiento de
restricción para ingreso a
las áreas de productos
estériles del personal que
trabaja en la manipulación
de materiales de tejidos
animales y cultivos de
microorganismos? O ¿Está
establecido un
procedimiento para la
limpieza y
descontaminación que debe
ser seguido por dicho
personal para permitir su
ingreso?
14.6 ¿Están establecidas las C
normas de higiene y el
personal esta instruido en
las mismas?
14.7 ¿Se tienen estándares altos C
de higiene personal y
limpieza, y el personal que
participa en la fabricación
de preparaciones estériles
esta instruido en reportar
cualquier situación que
pueda causar proliferación
de agentes contaminantes?
14.8 ¿Existe una persona M
responsable que tenga la
competencia en la toma de
acciones para prevenir los
peligros de contaminación
microbiológica a causa del
personal involucrado en el
proceso?
14.9 ¿Se realizan exámenes M
médicos periódicos para
evaluar la condición de
salud a todo el personal
involucrado en la
fabricación de productos
estériles?
14.10 ¿En el cambio y lavado se M
sigue un procedimiento
escrito diseñado para
reducir al mínimo la
contaminación del área de
almacenamiento de la ropa
limpia o la disminución de
contaminantes a otras zonas
limpias?
14.11 ¿El tipo de ropa y la calidad M
de esta, es apropiada según
el área de trabajo y el
proceso a realizar? ¿El uso
es adecuado de tal manera
que proteja al producto
contra la contaminación?
14.12 ¿Se encuentra restringido el C
ingreso de ropa de calle a
los vestuarios destinados a
ropa usada en áreas grado
(B) y (C)?
14.13 ¿A los trabajadores de las C
áreas grado (A) y (B), son
dotados de ropa limpia
(Esterilizada o desinfectada
adecuadamente) para cada
sesión de trabajo?
14.14 ¿Las máscaras y los guantes M
se cambian por lo menos
cada sesión de trabajo?
14.15 ¿Está definida la frecuencia M
de la sanitización de los
guantes durante las
operaciones?
14.16 ¿El personal que trabaja en C
las áreas grado (A) y (B)
usa gafas al menos
sanitizadas o en su defecto
previamente esterilizadas?
14.17 ¿Está restringido el ingreso C
de relojes, pulseras, joyas,
cosméticos a las áreas
limpias?
14.18 ¿La conformación del C
uniforme es acorde con
grado de limpieza del área
respectiva para impedir la
contaminación del
producto?
14.19 ¿El uniforme para ser usado C
en áreas grado (D) incluye
protectores para cabello,
barba, o bigote, protectores
de ropa, zapatos o cubre
zapatos?
14.20 ¿Se toman las medidas C
apropiadas para evitar
cualquier contaminación del
exterior hacia el área
limpia?
14.21 ¿El uniforme para ser usado C
en áreas grado (C) incluye
protectores para cabello,
barba, o bigote, uniforme de
una sola pieza, el cual debe
cubrir hasta la muñeca y la
parte alta del cuello,
zapatos o cubre zapatos
apropiados?
14.22 ¿El material del uniforme C
para áreas grado (C) evita el
desprendimiento de fibras o
partículas?
14.23 ¿El uniforme para ser usado C
en áreas grado (A) o (B)
cumple las siguientes
características? protectores
para cabeza que cubra
totalmente la barba o
bigote, los bordes de este
cobertor son introducidos
dentro del cuello del traje o
uniforme estéril de una sola
pieza, el cual debe cubrir
hasta la muñeca y la parte
alta del cuello, una máscara
para proteger al producto
por desprendimiento de
gotas de sudor o partículas
del rostro, guantes estériles
de material apropiado libres
de polvos, calzado estéril o
desinfectado, las botas
mangas de los pantalones se
introducen dentro del
calzado, y las mangas de la
camisa son introducidas
dentro de los guantes.
14.24 ¿El material del uniforme C
para áreas grado (A) y (B)
evita el desprendimiento de
fibras o partículas y retiene
partículas emitidas por el
cuerpo del personal?
14.25 ¿La limpieza, el lavado y M
preparación antes de
esterilización de las ropas a
ser usadas en áreas limpias,
garantiza que no se les
adicione partículas
contaminantes durante este
proceso?
14.26 ¿La lavandería para este M
tipo de ropas se encuentra
en instalaciones separadas?
14.27 ¿Los uniformes que se M
deterioran por el proceso de
lavado y esterilización son
retirados de su uso?
14.28 ¿Las operaciones de lavado M
y esterilización son
realizadas de acuerdo a
procedimientos estándares
de operación?
15.
INSTALACIONES
15.1 ¿Las áreas grado (A) y (B) M
están diseñadas para que
todas las operaciones sean
observadas desde afuera?
15.2 ¿En las áreas limpias las C
superficies expuestas son
lisas, impermeables y sin
grietas y resistentes a las
sustancias de limpieza y
desinfección durante la
aplicación repetida?
15.3 ¿Las instalaciones tienen un M
número mínimo de estantes,
anaqueles, equipos y repisas
para evitar la acumulación
de polvo? y ¿Están libres de
lugares donde no se puede
acceder la limpieza?
Nota: Se permiten
excepciones basadas en el
riesgo al medio ambiente y
seguridad industrial y salud
ocupacional.
15.4 ¿El diseño de las puertas C
evita espacios que no
puedan limpiarse?
15.5 ¿En caso de existir cielos C
rasos los mismos son
sellados herméticamente?
15.6 ¿Las instalaciones de M
tuberías y ductos están
instaladas de tal manera que
no generen espacios de
difícil limpieza?
16. EQUIPOS
16.1 ¿Está restringido el paso de M
las bandas transportadoras
desde áreas limpias grado
(B) o (A) hacia un área de
proceso de menor grado de
limpieza de aire o en su
defecto dicha banda es
sometida a esterilización
continua?
16.2 ¿Los equipos utilizados en C
el procesamiento de
productos estériles son
efectivamente esterilizados?
16.3 ¿Los equipos de las áreas I
limpias cuentan con
servicios que permiten
realizar la operación, el
mantenimiento y la
reparación desde fuera del
área?
16.4 ¿El agua para inyección es C
producida, almacenada y
distribuida de manera que se
previene el crecimiento de
microorganismos como por
ejemplo circulación
constante a temperatura
superior a 70oC (“loop
caliente”) o a no más de
4oC (“loop frío”) u otro
método?
16.5 ¿Cuando se realiza el C
mantenimiento de equipos
en áreas limpias los
instrumentos y las
herramientas a ser usados
son sometidos a limpieza y
desinfección apropiada? y
¿El área es limpiada y
desinfectada después de
adelantar trabajos de
mantenimiento y antes de
reiniciar procesos?
16.6 ¿Todos los equipos, M
incluyendo los
esterilizadores, sistemas de
filtración de aire, filtros de
gases y de venteo, sistemas
de tratamiento, generación,
almacenamiento y
distribución de agua están
sujetos a mantenimiento
planificado, validación y
seguimiento documentado?
PRODUCTOS
ESTERILES
17.1 ¿El método de cierre de los C
envases se encuentra
validado?
17.2 ¿Existe un procedimiento C
para el muestro y chequeo
de la integridad del cierre de
los envases?
17.3 ¿Los envases cerrados C
herméticamente al vacío son
muestreados y analizados
para determinar si el vacío
se mantiene después de un
tiempo predeterminado?
17.4 ¿Los productos parenterales C
son inspeccionados
individualmente?
17.5 ¿Si la inspección es visual C
son adecuadas y controladas
las condiciones de
iluminación y fondo?
17.6 ¿Los inspectores son M
sometidos a inspecciones
regulares de medición de su
capacidad visual?
17.7 ¿Si a los inspectores les han M
formulados lentes los usan
durante las actividades de
inspección visual de
producto?
17.8 ¿Está establecido la C
duración y frecuencia de
periodos de descanso para
los inspectores de las
actividades de inspección
visual de producto? ¿Se
registran?
17.9 ¿Si la inspección del C
producto es realizada con
un método diferente del
manual el proceso se
encuentra validado y se
realizan verificaciones
periódicas del desempeño
del equipo? ¿Están
disponibles los registros de
la validación de proceso y
los registros de las
verificaciones periódicas del
desempeño del equipo?
17.10 ¿Los envases que son M
cerrados por fusión,
ampollas de vidrio o
ampoulepack, son
sometidas 100% a la prueba
de integridad?
17.11 ¿Se verifica la integridad de M
los contenedores acorde
con los procedimientos
establecidos?
¿Se previene la
contaminación
microbiológica durante el
proceso de colocación del
tapón?
17.14 ¿Si los procesos de
taponado y grafado se
realizan como procesos no
secuenciales, los viales
siempre se mantienen bajo
condiciones grado A hasta
que la operación de grafado
haya sido correctamente
finalizada?
18. TECNOLOGÍA
DE AISLAMIENTO
– SEPARACIÓN
(los siguientes
numerales son
aplicables para las
empresas que
cuenten con estos
sistemas)
18.1 ¿Cuentan con tecnología de C
aislamiento y dispositivos
de transferencia con el fin
de disminuir el riesgo de
contaminación biológica?
¿Se encuentra el aire
circundante al aislador
calificado?
18.2 ¿Conocen el material del C
aislador? ¿El mecanismo de
transferencia es de una o
doble puerta y/o
completamente sellado con
un sistema incorporado con
mecanismo de
esterilización?
18.3 ¿El aislador y los C
dispositivos de transferencia
cuentan con flujo
unidireccional que evite un
alto riesgo de
contaminación?
18.4 ¿Se encuentra calificado y C
controlado el área
circundante al aislador? ¿Al
menos grado D en caso de
aisladores que no permitan
ingreso de aire diferente a
grado A?
18.5 ¿Se encuentran C
contemplados todos los
factores críticos (calidad del
aire dentro y fuera del
aislador, sanitización,
proceso de transferencia,
esterilización in situ cuando
aplique e integridad del
aislador) en la validación del
aislador?
18.6 ¿Se lleva a cabo un C
monitoreo periódico en el
cual se realice prueba de
fugas al aislador y al sistema
de guante o mangas del
aislador?
***
1. Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos en la Preparación de
Productos Farmacéuticos de la OMS. Vigésimo segundo reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 1992
Anexo 1 (OMS Serie de Reportes Técnicos, número 823).