Tema 1 Inmuno

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El sistema inmunitario

Células del sistema inmunitario


Linfocitos
Los linfocitos o células linfoides son la base celular de la respuesta inmune. Se dividen en tres
grupos funcionales diferentes que no pueden distinguirse entre si con el microscopio óptico
pero que presentan diferentes marcadores (CD o cluster de diferenciación) en su superficie:

 Linfocitos B. Participan en la respuesta inmunitaria adquirida o específica de tipo


humoral y se producen y maduran en la médula ósea. Los LB maduros se identifican
por la expresión en su membrana de moléculas IgM y también por marcadores CD19,
CD20, CD21, CD22, CD24 y CD38. Además estas células del sistema inmune expresan
moléculas clase II del MHC fundamentales para el reconocimiento del antígeno. Estos
LB en su etapa final de diferenciación antígeno-dependiente da lugar a célula
plasmáticas y LB de memoria. Hay dos tipos de LB, los LB1 (antígeno-independientes)
y los LB2 (antígeno-dependientes).
 Linfocitos T. Participan en la respuesta inmunitaria adquirida o específica de tipo
celular y se producen en la médula ósea pero maduran en el timo. Hay tres tipos
funcionales diferenciados:
o Linfocitos T helper (LTh). Hay dos tipos: LTh1 y LTh2 que secretan diferentes
interleuquinas e interferones que los diferencian, también tienen funciones
diferentes. El CD4 es el marcador característico.
o Linfocitos T citotóxicos (LTc). El marcador característico es el CD8+ y estos
contribuyen a la eliminación de las células propias infectadas por virus o
células neoplásicas. Cuando estos se activan tras la unión con el antígeno, da
lugar a los LT de memoria y a los LT citolíticos.
o Linfocitos T reguladores (LTs). Inhibe la respuesta inmunitaria frente a
antígenos.
 Linfocitos NK. Participan en la respuesta inmunitaria innata y se producen en la
médula ósea y maduran fuera del timo. Sus marcadores de membrana distintivos son
el CD16 y el CD56. Poseen una amplia variedad de receptores de inhibición (KIR) y
activación (KAR) de la citotoxicidad. Su función mas destacable es la lisis de células
tumorales o infectadas por virus, es decir, similar a los LTc pero sin especificidad ni
memoria y tampoco están restringidas por el MHC si no que están reguladas por el.

Monocitos y macrófagos
Los monocitos se producen en la médula ósea y salen a la sangre donde circulan durante unas
8 horas tras las cuales emigran a los tejidos y se transforman en macrófagos. Los macrófagos
pueden ser residentes o libres.

Los residentes están fijos en determinados tejidos como los histiocitos (conjuntivo),
osteoclastos (huesos), Kupffer (hñigado)… Los libres están por los órganos linfoides
secundarios para atrapar elementos extraños, concretamente en los sinusoides del bazo y en
los ganglios linfáticos. El conjunto de estos se denomina sistema mononuclear fagocítico
(SMF)

La función de estos es retirar de los tejidos las celular muertas, senescentes y alteradas y están
especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos. Además de su función
fagocítica, expresa en su superficie moléculas clase II del MHC participando así en la
presentación de antígenos y también secreta citoquinas como la IL-1.

Células dendríticas
Las células dendríticas se caracterizan por presentar en su citoplasma prolongaciones
alargadas y su principal función es ser presentadoras de antígenos.

Existen varios tipos: las células de Langerhans (tejidos no vascularizados), las mieloides ( zonas
vasculrizadas) y las interdigitantes (órganos linfoides). Son las de Langerhans las que
incorporan al antígeno y migran a la linga hasta llegar a los ganglios donde se lo presentan a
los LT.

Granulocitos
 Neutrófilos. Son más del 90% y se producen en la médula ósea., tras salir de ella están
en sangre durante 7-10h y luego pasan a los tejidos donde mueren a los 2-3 días. Son
los primeros en llegar a la zona de infección y su papel es inespecífico y consiste en
fagocitar bacterias invasoras. Estos llegan al lugar de la infección gracias a la atracción
de sustancias químicas llamada quimiotaxinas o factores quimiotácticos y este
proceso se llama quimiotaxis.
 Eosinófilos. Son células móviles atraídas por los factores quimiotácticos, cuya principal
función es de tipo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las IgE son
caracterisiticas de estas células.
 Basófilos y mastocitos. Se producen en médula ósea y son circulantes. Los mastocitos
salen de allí como células inmaduras agranulares y es cuando migran a las mucosas
cuando maduran y realizan sus funciones. Hay dos tipos los Mt y los Mtc. Estas células
presentan gránulos en su citoplasma que contienen sustancias vasoactivas como la
histamina y también receptores de alta afinidad para la IgE. Estas sustancia que liberan
provocan una vasodilatación y un aumento del flujo sanguíneo que incrementa la
llegada de los fagocitos al foco infeccioso; también facilita la diapédesis (el paso de los
leucocitos a través de las brechas de las células endoteliales.) Ambas producen
factores quimiotácticos NCF-A y ECF-A. Son los responsables de la hipersensibilidad
inmediata o de tipo I, alergias.

Órganos y tejidos del sistema inmunitario


Se clasifican en órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y secundarios (ganglios y
bazo). Las mucosas se puede clasificar en terciarios.

Órganos linfoides secundarios


Los LB y los LT maduros toman contacto con el antígeno y como consecuencia se activan y
proliferan hasta dar lugar a las células efectoras y células de memoria. (antígeno –
dependientes).
 Ganglios linfáticos. Pequeñas estructuras ovales situadas en los vasos linfáticos que
actúan como filtros gracias a la acción fagocítica de los macrófagos presentes en ellos.
Presentan dos zonas funcional y estucturalmente diferenciadas: corteza y médula. En
la corteza externa se encuentran los folículos linfoides donde se constituyen los
centros germinativos de LB de memoria y plasmáticas. En la corteza profunda se
encuentran los LT y en la médula los linfocitos que están para emigrar a la linfa.
 Bazo. Gran órgano linfoide compuesto por pulpa blanca y roja. La pulpa blanca
compuesta por tejido linfoide alberga a los LB y LT en forma de folículos linfáticos. La
pulpa roja formada por capilares sanguíneos contiene abundantes macrófagos que
retiran de la circulación a las células envejecidas.
 Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Está presente en el intestino, respiratorio
y urogenital. Especialmente en intestino como folículos linfoides aislados llamados
placas de Peyer. Están estrechamente relacionados con la IgA y defensa contra
gérmenes.

Antígenos
Se llaman antígenos a los compuestos de diversa naturaleza química provenientes del
medioambiente o que se han generado dentro del propio cuerpo humano, capaces de inducir
una respuesta inmunitaria. (Cualquier cosa que se una a un anticuerpo).

A la capacidad de los antígenos de despertar la respuesta inmunitaria se le denomina


inmunogenicidad. La capacidad de los antígenos de interaccionar con la respuesta inmunitaria
se le denomina antigenicidad. Los haptenos son sustancias pequeñas que por si solas no
pueden generar una respuesta inmune pero que unidas a macromoléculas transportadoras
con capacidad inmunogénica pueden reaccionar con los anticuerpos.

Los factores que determinan el poder antigénico:

 Concentraciones muy bajas no producen estimulación de la respuesta inmunitaria y


concentraciones muy elevadas pueden inhibirlas.
 Suelen ser de gran tamaño y poseer grupos químicos activos de carácter polar.
 Son mejores si tienen “calidad de extraño”, que su estructura no se asemeje a ninguna
molécula del organismo.

Las proteínas son las más inmunogénicas, seguidas de los carbohidratos, lípidos y ácidos
nucleicos.

Los LB requieren de la ayuda de los LT para combatir ciertos antígenos, siendo así antígenos T-
dependientes. En cambio para otros no, siendo así antígenos T-independientes. Aunque estos
últimos tienen baja afinidad y son incapaces de inducir la formación de LB de memoria.

Los anticuerpo suelen reaccionar mejor con los antígenos que han desencadenado su
formación (antígenos homólogos) pero a veces por reacción cruzada algunos anticuerpos
pueden reaccionar con antígenos diferentes al que los generó (antígenos heterólogos).
Los alérgenos son antígenos capaces de provoca reacciones de hipersensibilidad. Los
antígenos tumorales son aquellos que surgen como resultado de transformaciones
neoplasicas. Los autoantigenos son compuestos propios que el sistema inmune reconoce
como antígenos en las enfermedades autoinmunes.

Los epitopos o determinantes antigénicos son fragmentos de la molecula del antígeno


reconocidos específicamente por los anticuerpos. (la parte del antígeno a la que se une el
anticuerpo). Cada antígeno puede contener uno o más y se puede producir un Ac específico
para cada uno de ellos.

Los receptores celulares están presentes en la membrana de los LB (BCR) y los LT (TCR) y
ayudan a identificar al antígeno.

 BCR. Complejo glicoproteico anclado a la membrana plasmática que consta de dos


subunidades:
o Una inmunoglobulina de membrana IgM o igD que es la responsable del
reconocimiento especifico del antígeno
o Un complejo accesorio que además de participar en el ensamblaje de la Ig de
membrana y de su transporte a superficie, es el responsable de la trasducción
de señales bioquímicas que conducen a la activación linfocitaria.
La activación linfocitaria también requiere de señales accesorias de coestimulacion por
por parte del correceptor CD21 que actua en coordinación con el BCR tras reconocer al
fragmen to CD3 del sistema complemento que viene unido al antígeno. En los
antígenos T-dependientes también se requieren señales de coestimulacion
proporcionadas por los LTh.
 TCR. Está formado por dos cadenas glicoproteicas unidas ente sí. Este se expresa
asociado al CD3 que a su vez está constituido por 5 proteinas transmembrana y que es
el responsable del transporte y expresión del TCR en la mebrana de los LT y de la
transducción de señales de activación linfocitaria tras el reconocimiento del antígeno.
Este TCR generalmente reconoce proteínas antigénicas en forma de fragmentos
peptidicos unidos a moléculas de presentación del MHC. Mientras que los LTh CD4+
solo reconocen moléculas del MHC clase II, los LTc CD8+ solo reconocen clase I del
MHC.

Anticuerpos
Las inmunoglobulinas son moléculas que poseen una capacidad para reconocer a otras
moléculas extrañas al organismo. Intervienen en el sistema inmunitario formando parte del
BCR o como moléculas circulantes (anticuerpos).

La estructura básica de las Ig es un monómero glicoproteico en el que la parte proteica está


compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas. Dos de ellas son ligeras (L) y las otras dos son
pesadas (H); cada cadena está unida entre si por enlaces covalentes de puentes disulfuro.

Estas cadenas se organizan entre si formando una Y, llamándosele así región bisagra a la zona
en la que confluyen los tres brazos.
Cada cadena está formada por varias regiones denominadas dominios. En el dominio
aminoterminal la secuencia de aminoácidos es muy cambiante y por eso se llama dominio
variable; mientras que el resto de la cadena presenta dominios muy parecidos en la gran
mayoría de Ig y se denomina dominio constante.

Cada cadena ligera consta de un dominio variable y uno constante; las cadenas pesadas se
componen de 3 o 4 constantes y de uno variable.

La variabilidad de la secuencia de aminoácidos da lugar a la llamada región determinante de


complementariedad (CDR).

La parte del anticuerpo que se pone en contacto con el antígeno se llama paratopo.

Mediante una enzima proteolitica llamada papaína, la inmunoglobulina se rompe en tres


fragmentos, el más importante es el FC, las porciones carboxiterminales de las cadenas
pesadas. Estos realizan otras funciones como la activación del sistema del complemento,
opsonización de los fagocitos, recubrimiento de patógenos…

Hay varias clases de inmunoglobulinas:

 Inmunoglobulina G (IgG). Es bivalente, tiene dos zonas de unión del antígeno porque
solo consta de dos fragmentos. Es la más abundante y como son pequeñas atraviesan
fácilmente la barrera placentaria.
 Inmunoglobulina M (IgM). Es una macroglobulina multivalente, tiene varias zonas de
unión al antígeno. No atraviesa la placenta porque es muy grande y es la primera que
se sintetiza de neonato.
 Inmunoglobulina A (IgA).Es la predominante es las secreciones seromucosas. Es
dimerica y cuatrivalente. Aparecen en lagrimas, saliva, secreciones digestivas, fluido
nasal, secreción bronquial, secreción genitourinaria y leche materna. Constituyen la
primera línea de defensa frente a infecciones.
 Inmunoglobulina D (IgD). Es un monómero que se encuentra en la membrana de los
LB formando parte del BCR.
 Inmunoglobulina E (igE). Es monomérica y se encuentra pegada a la superficie de los
mastocitos y de los granulocitos. Es defensa contra parásitos y también la causante de
las alergias.

Cuando un antígeno entra en contacto con un anticuerpo se forma un complejo Ag-Ac o


inmunocomplejo. Esta unión es reversible y su permanencia depende del grado de adaptación
entre ambas moléculas y de la fuerza y estabilidad de los enlaces que las unen (no covalentes).

La fuerza de unión entre un anticuerpo y un único antígeno se denomina afinidad del


anticuerpo.

La fuerza con la que un anticuerpo multivalente se une a un antígeno multivalente se conoce


como avidez.

Cuando un mismo anticuerpo puede reaccionar con muchos antígenos se le dice que tiene
especifidad baja y el fenómeno reactividad cruzada.
La respuesta inmunitaria celular

La respuesta inmunitaria celular se exerce en paralelo con la producción de anticuerpos


(humoral). Esta incluye la fagocitosis, la citotoxicidad mediada por células y la hipersensibilidad
retardada.

Fagocitosis
Las células con capacidad fagocítica son conducidas hacia el foco infeccioso mediante un
mecanismo de atracción química llamado quimiotaxis. Además, las sustancias vaso activas que
liberan los macrófagos provocan una vasodilatación y un aumento del flujo sanguíneo que
incrementa la llegada de los fagocitos al lugar de la infección; la vasodilatación también facilita
el paso se los fagocitos a través de las brechas que se forman en esas células endoteliales, esto
se conoce como diapédesis.
El enlace entre el microorganismo y el fagocito puede ser tras la opsonizacion (el
recubrimiento del germen con opsoninas que facilitan la unión del mismo). Una vez este es
fagocitado, se convierte en un fagosoma ( fagocito + microorganismo en el interior). Una vez
dentro del fagocito, este es destruido por unos mecanismos microbiocidas que pueden ser
dependientes de oxígeno u oxidativos e independientes de oxígeno o no oxidativos.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos


Las células del sistema inmunitario poseen receptores en su membrana para el Fc de los
anticuerpos y así pueden ligar a las células infectadas recubiertas por ellos, constituyendo así
la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Esta se desarrolla en varias fases:
1. El patógeno se recubre de anticuerpos
2. La célula inmune interacciona con el patógeno opsonizado a través de los receptores
para Fc
3. La célula libera productos tóxicos que matan al microorganismo o a la célula enferma.

Las células que tienen función de CCDA son los neutrofilos, monocitos, NK y eosinófilos.

La respuesta inmunitaria humoral

Se basa en la producción de anticuerpos , lo cual la hace más específica. Se divide en primaria


y secundaria.
Cuando un antígeno llega por primera vez a los órganos linfoides secundarios, las células
presentadoras de antígenos interaccionan con los LTh que estaban en reposo y provoca su
activación y proliferación clonal. Luego, estos LTh interaccionan con los Lb provocando su
activación y diferenciación en células plasmáticas o en B de memoria.
Cuando el antígeno ya entra por segunda vez en nuestro organismo, la respuesta es más
intensa y rápida porque los B de memoria ya liberan los anticuerpos fabricados anteriormente
para combatirlos.
Al principio de la respuesta primaria existe un periodo de latencia en el que no hay anticuerpos
en el suero del enfermo llamada fase de retardo. A este espacio de tiempo en el que no se
detectamos anticuerpos en el suero del enfermo se le llama periodo ventana. Y ambos pueden
no coincidir en el tiempo porque puede haber anticuerpos pero no ser detectado por la técnica
utilizada. El momento en el que empieza a detectarse el anticuerpo se llama seroconversion.

En la respuesta secundaria la fase de retardo es más corta, la concentración de anticuerpos


mucho más elevada y la afinidad por el antígeno es mayor.
El seroincremento es el momento en el que se pasa de detectar pocas cantidades de
anticuerpos a mucha cantidad.
La IgM es la inmunoglobulina producida en la respuesta primaria, con lo cual es indicativo de
contacto reciente. Después se transforma en IgG, que indica contacto antiguo ( si son de alta
afinidad).
Estos anticuerpos pueden actuar de forma directa, o como la mayoria de veces, de forma
indirecta. Por lo tanto las funciones de los anticuerpos son :
 Unirse al receptor celular para impedir la penetración de virus en las células.
 Activar el sistema complemento por la via clásica y a su vez conducir a una quimiotaxis
de los fagocitos y opsonizacion del patógeno.
 Opsonizar al patógeno
 Desencadenar las CCDA
 Desencadenar la desgranulacion de mastocitos y basofilos.

Fundamento del diagnóstico serológico


Cuando una persona entra en contacto por primera vez con el antígeno el primer anticuerpo
que se forma es la IgM, cuya concentración no suele ser muy alta y desaparece al poco tiempo.
Su detección indica que la enfermedad está en fase aguda aunque en pacientes crónicos
también puede estar presente.

Unos días más tarde aparecen las IgG, cuya concentración va aumentando hasta alcanzar una
meseta y ahí comienza a descender lentamente. Suele permanecer en el organismo en
concentraciones bajas durante tiempo o incluso toda la vida.

En una infección secundaria la respuesta inmune se produce antes y la concentración de


anticuerpos es mayor. En ambos casos hay un periodo de latencia en el que es difícil detectar
los anticuerpos, sin embargo, cuando hay mucha concentración de IgG esta puede competir
con la IgM provocando el bloqueo de los sitios de unión para la misma y esto da lugar a falsos
negativos.

Validación de pruebas serológica


Todas las pruebas analíticas realizadas tienen que pasar un test de validación en el que se
tienen en cuenta los parámetros de sensibilidad, especificidad y valor predictivo.

La sensibilidad es la mínima cantidad de sustancia que puede ser detectada de forma fiable
por un método, por lo tanto, cuanto más sensible menos concentración de sustancia puede
detectar. En un estudio se define como la proporción de resultados verdaderos positivos
detectados.

La especificidad es la capacidad de una técnica para diferenciar la sustancia que se desea


detectar entre otras sustancias que también están presentes en la muestra; en clínica se define
como la proporción de verdaderos negativos detectados.

El valor predictivo indica si la prueba es realmente válida para el diagnostico de una


enfermedad en un determinado grupo de población. El valor predictivo positivo es el
porcentaje de personas con resultado positivo que realmente están enfermos y el predictivo
negativo es el porcentaje de personas con resultado negativo que realmente están sanos.
Estos dos valores dependen también de la prevalencia en la población estudiada, y en una
zona endémica el más importante es el valor predictivo negativo ya que es probable que todos
los negativos no tengan la enfermedad pero si que no todos los positivos estén padeciendo la
enfermedad.

Técnicas empleadas en serología


Se utilizan anticuerpos monoclonales y para su obtención debe realizare la técnica del
hibridoma. Esta técnica consiste en extraer LB del bazo de un animal que ha sido expuesto al
antígeno, estas se fusionan con células de un mieloma múltiple ya que al ser cancerígenas
pueden crecer indefinidamente. Estos hibridomas se pueden multiplicar rápido e
indefinidamente y producir gran cantidad de anticuerpos.

Con técnicas de biología molecular también se puede obtener anticuerpos recombinantes sin
necesidad de inmunizar a un animal. Esto se obtiene incluyendo su secuencia en el ADN de una
bacteria para su amplificación.

Según la técnica empleada los resultados pueden ser cuantitativos o cualitativos. En


diagnostico clínico es muy importante cuantificar los anticuerpos porque nos indica en que
fase se encuentra el paciente, y por eso manejamos el título de un suero.

Se realizan diluciones seriadas de la muestra, de modo que cada vez habrá menos anticuerpos
hasta llegar un punto que ya no de positivo. El titulo de suero es la ultima dilución con
resultado positivo obtenida. Si tenemos dos pacientes uno con titulo 1/32 y otro con 1/256 el
que más anticuerpos tendrá será el segundo ya que se diluye más el suero y aun así sigue
dando positivo.

Se utilizan test ELISA o inmunofluorescencia para determinar anticuerpos de clase IgG o IgM
mientras que para la determinación de anticuerpos totales se utiliza aglutinación o fijación del
complemento.

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