Miopatías asociadas al uso de estatinas: Un enfoque actual

Christian Bjerre, Luis Elías Aguirre­Fernandez, Valeria Santibáñez, Rocío Santibáñez­Vásquez

Cátedra de Medicina Interna

Universidad Católica de Santiago de Guayaquil

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Resumen
Las estatinas son los fármacos de elección para el tratamiento de pacientes con hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad
coronaria, entre otras. Su seguridad y tolerancia permiten la utilización de los mismos en múltiples áreas de la medicina. No obstante, su
consumo a largo plazo está relacionado con la aparición de efectos adversos que afectan la calidad de vida de los pacientes, y por ende,
la adherencia al tratamiento. Entre estos se encuentran las miopatías, con una variedad de presentaciones clínicas que van desde leves
mialgias hasta rabdomiólisis fatal. La presente constituye una revisión bibliográfica mediante la cual se valorará de forma objetiva la
seguridad del uso de estatinas con la finalidad de determinar qué actitud tomar respecto al tratamiento frente a alteraciones musculares

Palabras Clave: statinas, miopatía, rabdomiólisis, manejo

Abstract
Statins are the drugs of choice for the treatment of hyperlipidemia, cardiovascular disease, and coronary disease, among others. Their
safety and tolerance allows its use on multiple branches in medicine. However, its long­ erm use is associated with adverse effects that
affect the quality of life of patients, and therefore, their adherence to treatment. Among these, myopathies are described. They represent
a variety of clinical presentations ranging from mild myalgia to fatal rhabdomyolysis. In this literature review, the safety of statin use is
assessed objectively in order to determine what attitude should be taken regarding the therapy for muscle disorders.

Keywords: Vstatins, myopathy, rhabdomyolysis, management

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Introducción
Las estatinas, inhibidores de la 3­hidroxi­3metilglutrail­coenzima A (HMG­CoA) reductasa, reducen la síntesis de mevalonato, un
precursor importante para la producción de colesterol, por lo que provocan la disminución de lipoproteínas de baja densidad (low
density lipoprotein, LDL) en un 25 a 50%.1 Independientemente de su acción para disminuir el colesterol, las estatinas presentan una
serie de propiedades conocidas como efectos pleiotrópicos, como son: estabilización de la placa ateromatosa, efectos
antiinflamatorios, antiagregantes, vasodiltadores, profibrinoliticos, y antitrombóticos.2 Estos efectos en conjunto contribuyen a la
reducción del riesgo cardiovascular (CV), aumento de sobrevida a largo plazo 3 y, por lo tanto, disminución de la mortalidad en
pacientes con4 o sin riesgo de enfermedad coronaria, lo que hace de estos fármacos la opción más eficaz para el tratamiento de la
hiperlipidemia.5

Estas drogas han recibido excelente acogida desde su introducción en los años 80.6 Un total de 29.7 millones de personas las
consumen en los Estados Unidos. Se estima que alrededor de 19.7 billones de dólares fueron invertidos en prescripciones para
pacientes ambulatorios en el 2005.7,8

El extenso uso de estos fármacos, considerados seguros y bien tolerados, ha permitido así mismo la posibilidad de reportar
diferentes efectos adversos relacionados con su uso prolongado. La evidencia actual muestra una diferente gama de efectos
adversos que, en ciertos casos, conllevan a la descontinuación de su uso por parte de los pacientes [Tabla1].5,9 Entre estos destacan
las miopatías por su potencial gravedad.

El siguiente trabajo pretende revisar los aspectos más relevantes de la evidencia actual disponible respecto a la miopatía inducida
por estatinas con el fin de familiarizar al lector con la epidemiología, efectos adversos posibles y con los esquemas de tratamiento
recomendados, poniendo énfasis en la seguridad del paciente y forma de monitorizar cualquier irregularidad durante su manejo.

Epidemiología
Se encuentran ciertos inconvenientes al momento de describir la epidemiología de esta condición. Miopatía, mialgia, miositis y
rabdomiólisis son términos que se usan inconsistentemente en diferentes estudios. Se han llegado a utilizar inclusive diversas
definiciones para el mismo término dificultando la categorización y unificación de criterios. Para dar solución a este inconveniente, la
American Heart Association en conjunto con el American College of Cardiology y el National Heart, Lung and Blood Institute han
definido 4 síndromes miopáticos relacionados a estatinas [Tabla2].8

La miopatía relacionada a las estatinas suele manifestarse a partir de los 6 meses de iniciada la terapia, aunque existen reportes de
efectos adversos presentados a los 3 e incluso al mes de tratamiento.6,9

En un metanálisis se reportó que la incidencia de miopatías ocurre en 5 pacientes por 100 000 personas/año.10 Según el Sistema de
Reporte de Eventos Adversos de la FDA, la incidencia de rabdomiólisis fatal se estima en 1.5 muertes por 10 millones de
prescripciones médicas escritas. 11 La mayor incidencia se reportó con cerivastatina con aproximadamente 100 casos de muerte
documentados y cientos sin documentar, razón por la que fue retirada del mercado en agosto del 2001.11­13 En otros estudios
epidemiológicos la rabdomiólisis no fatal varía desde 1.6 a 4.2 pacientes por cada 100 000 personas/año.13­14 En pacientes que
reciben monoterapia se ha descrito rabdomiólisis en 0.01­0.05% de los casos.15 El dolor o mialgia ha presentado una incidencia que
varía entre 2­7%15 y 7­15 %,16­17 sin embargo, las mialgias que no cursan con elevación de creatin­fosfokinasa (CPK) raramente son
reportadas, por lo que estas cifras se consideran subestimadas.

Se ha descrito que la frecuencia de la miositis verdadera fluctúa entre el 1 a 5 % y la de miopatía asociada a monoterapia se observa
en un 0.2% a 7%.18 Según reportes, la interacción con otros medicamentos aumenta esta incidencia en un 1%.19 Finalmente la
presencia de elevación asintomática de CPK se reporta de manera amplia en un 11 a 63% de los casos.13­17 Actualmente las
estatinas que presentan mayor tasa de efectos miotóxicos son la atorvastatina y la simvastatina.6

La serie de casos de miopatías relacionadas al consumo de estatinas provocaron, en consecuencia, la realización de protocolos para
mejorar controles de supervisión y seguridad de estos medicamentos.12,20 En base a nuestra búsqueda no podemos afirmar que en
el Ecuador exista información documentada respecto a la incidencia de casos de miopatía relacionada al uso de estatinas. Las
terapias, el tipo de estatina, las dosis utilizadas y las combinaciones con otros fármacos no forman parte de protocolos
estandarizados, siendo probable que varíen según el establecimiento y experiencia clínica.

Factores de Riesgo
Dentro de los factores de riesgo que aumentan la posibilidad del desarrollo de miopatía, se encuentran diferentes variables que
operan previamente o durante el consumo de estatinas y que engloban: características propias del paciente, agentes que provocan
un aumento de la vida media del fármaco o un aumento de su concentración a nivel muscular, el uso de medicación concomitante, y
factores que aumentan la susceptibilidad del músculo a la injuria.6,21 [Tabla 3].

La asociación entre los trastornos del músculo esquelético y estatinas es conocida y se reporta en la literatura.12,15 Entre las razones
por las que el músculo esquelético resulta más susceptible a los efectos nocivos de las estatinas en comparación a otros órganos
destacan su gran masa y su alta vascularización que lo expone a una mayor concentración de drogas circulantes.16

Patogénesis
Los mecanismos por los cuales las estatinas podrían inducir miopatías no han sido dilucidados en su totalidad. Se sugiere que el efecto
nocivo depende del la dosis y del tipo de estatina utilizada.12

Al bloquear la síntesis de colesterol en la fase inicial del proceso, las estatinas inhiben a su vez la producción de metabolitos importantes
para el funcionamiento normal del miocito esquelético como son la ubiquinona, dolicoles y otros isoprenoides prenilados. Existen teorías
que sostienen que la inhibición de los metabolitos derivados del mevalonato es causante de esta miopatía.8,22 Esta teoría se ve apoyada
por el hecho de que inhibidores de la escualeno reductasa (fármacos que inhiben la producción del colesterol sin afectar la producción
de metabolitos isoprenilados) producen una reducción de la miotoxicidad de hasta 50 veces la alcanzada por la atorvastatina y
simvastatina en estudios in vitro.23

Decremento de los niveles de enzima q10

La ubiquinona, o coenzima Q10, es un componente esencial de la mitocondria, desempeñando un papel protagónico en el sistema de
transporte de electrones como agente antioxidante al participar en el mecanismo celular de respiración aeróbica y aportando con
alrededor del 95% de la energía corporal.24 Su déficit estaría asociado con una deficiencia de la fosforilación oxidativa y producción de
ATP mitocondrial,25 perjudicando el metabolismo energético muscular y contribuyendo así, al desarrollo de miopatía y síntomas
musculares. Las estatinas reducen las reservas de ubiquinona y mevalonato, reflejado en concentraciones reducidas de los mismos,
tanto a nivel plasmático como a nivel de reservas en un 25 a 50%.26 Si bien es cierto que no existen datos suficientes para demostrar un
efecto causal entre el déficit de ubiquinona con el uso de estatinas, en ocasiones anecdóticas y en ciertos ensayos clínicos el
suplemento de coenzima Q10 ha tenido efectos benéficos en los síntomas relacionados con la miopatía.25,27 Sin embargo, existen
resultados controversiales en otros estudios28 por lo que se necesita de más evidencia. Con respecto a la disminución de la producción
de ATP en mitocondrias expuestas a estatinas, no se ha podido encontrar una relación causal entre ellos; no obstante, se ha
demostrado un aumento en la tasa de conversión de lactato/piruvato sérico en pacientes, sugiriendo un aumento de producción de
energía por medio de la vía anaerobia, especialmente en aquellos que efectúan ejercicio físico concomitante al consumo de estatinas.29

Otros mecanismoas asociados a la inhibición de la síntesis de colesterol

Existen otros mecanismos también descritos que explican la generación de síntomas musculares asociados a estatinas. Estos eventos
se generan a partir de un denominador común, la inhibición de la HMGCoA reductasa.

El conjunto de estos sucesos es responsable de la producción de miopatías, y no un solo mecanismo en sí. Estos son:
a. Inducción de la apoptosis en las miofibrillas por depleción de isoprenoides reguladores
b. Agotamiento de intermediarios secundarios
c. Alteraciones de la conductancia de los canales de cloruro en los miocitos
d. Disminución del contenido de colesterol en la membrana de las células musculares causando su inestabilidad
e. Reducción de las proteínas fijadoras

La selenocisteína, los dolicoles e incluso la ubiquinona y proteínas ligadoras de guanosin trifosfato (GTP) ­Rhoc, Ras y Rac­ surgen de
un proceso denominado isopentenilacion, el cual es llevado a cabo por un ARNt. La reducción de este ARNt afecta no solo la
isopentenilacion, sino también la N – glicosilacion, el transporte de electrones en la membrana mitocondrial y el tráfico de las proteínas
asociadas a membrana; alterando la correcta miogénesis y regeneración muscular.16

Otros pasos en la síntesis del colesterol también se ven afectados, como son: la isoprenilación, farnesilación y geranilgeranilación que
regulan la actividad de proteínas ligadoras de GTP provocando un aumento en el calcio citosólico y la activación de la apoptosis
mediada por mitocondrias. Dichas proteínas ligadoras regulan la recuperación de fibras musculares tras el ejercicio, lo que explica
también la relación entre el uso de estatinas y su efecto miopático vinculado a este.30
Existe, a su vez, una teoría que sostiene que el bloqueo de la producción de colesterol produce inestabilidad en las membranas
celulares del músculo liso al disminuir su disponibilidad. Mínimos cambios en la relación colesterol:fosfolípidos, pueden inclusive
modificar la excitabilidad del sarcolema al afectar los canales de cloruro, potasio y sodio.31

También han surgido hipótesis que involucran las características bioquímicas de las estatinas. Se especula que existen mayores
posibilidades de que las estatinas lipofílicas (cerivastatina, lovastatina y simvastatina) causen mayor miotoxicidad ya que su
conformación les permitiría entrar más fácilmente al sarcolema32 y así producir más daño.

En la siguiente figura se presenta un esquema de los procesos fisiopatológicos antes mencionados.30

Estatinas e interacciones medicamentosas

La evidencia que vincula el aumento de miotoxicidad a la terapia combinada es solida.33 Se ha descrito que hasta la mitad de los casos
de miopatía asociada a estatinas se relacionan con interacciones medicamentosas.11 El riesgo de rabdomiolisis y miopatías aumenta
cuando las estatinas son administradas conjuntamente con otros fármacos que atraviesan una misma vía metabólica, la vía del
citocromo P450. Normalmente, la mayor parte de las estatinas se unen a proteínas plasmáticas por lo que existe una mínima exposición
de la droga activa a nivel sistémico.34 Estas son posteriormente metabolizadas por la isoenzima 3A4 del CYP 450. Las excepciones a
esta regla son la fluvastatina, que es metabolizada principalmente por la isoenzima 2C9, y la pravastatina que es transformada a nivel
hepático y no hace uso del citocromo P450 34 y la rosuvastatina, metabolizada por las isoenzimas CYP2CP y 2C19, que reporta menor
tasa de alteraciones musculares.35,22 [Tabla 4].
La razón por la que la administración de gemfibrozilo conlleva a una mayor predisposición a desarrollar miopatía cuando se administra
conjuntamente con estatinas está vinculada a mecanismos farmacocinéticos que lo distinguen del fenofibrato. Se piensa que la razón
radica no solo en que las estatinas deben metabolizarse por el CYP450 (dado a que son lipofílicas y es necesaria su hidrolización para
facilitar su dilución en agua y excreción renal subsecuente), sino también en que sufren parcialmente procesos de glucuronidación en los
que se encuentran involucradas familias de enzimas compartidas por el gemfibrozilo y no por el fenofibrato. El gemfibrozilo logra inhibir
la glucuronidación de los metabolitos de estatina lo que conlleva a una mayor concentración de estos en plasma.36 Existe así mismo otra
posible vía de metabolización mediada por gemfibrozilo (la inhibición de la CYP 2C8) que podría contribuir al aumento de la
concentración de estatinas y al daño a nivel de musculo esquelético.37

Puesto que el gemfibrizilo no altera la farmacocinética de la lovastatina, es posible administrarlos de forma conjunta en casos de que la
terapia combinada sea requerida (una vez agotada toda posibilidad de terapia conjunta de estatinas con otros fármacos como niacina o
aceites de pescado).

Resulta pertinente mencionar que tanto un panel de expertos del American College of Cardiology ACC, American Heart Association
(AHA) y del NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute)36 dedicado a evaluar la seguridad del uso de estatinas tras valoración de 8
ensayos clínicos controlados de terapia combinada estatinas­fibratos, como un metanálisis de 36 ensayos clínicos relacionados a la
incidencia de miopatías en la terapia combinada con estos fármacos concluyeron que los beneficios de la misma (usada como último
recurso) superan a los posibles riesgos, apreciándose tasas de incidencia de miopatía de tan solo el 1% y 0.12% en cada caso
respectivo.

Manejo
La principal forma de abordaje es la prevención. Se recomienda que se recurra de ser posible a las dosis efectivas más bajas de
estatinas para el tratamiento con la finalidad de reducir el riesgo de miopatía, especialmente en los pacientes de alto riesgo.14 En caso
de que el paciente refiera debilidad muscular o dolor y decoloración de la orina, es necesario descontinuar el tratamiento con el
medicamento.

Aquellos pacientes que presenten mialgias sintomáticas necesitan ser evaluados para determinar su perfil clínico y enzimático. En caso
de que las manifestaciones sean ligeras o moderadas, se recomienda continuar con el tratamiento. Por otra parte, si la manifestación
sintomatológica es grave se debe interrumpir inmediatamente la medicación e indicar una droga hipolipemiante de otra clase
(secuestradores de sales biliares, inhibidores de la absorción de colesterol en el intestino como ezetimibe, o niacina).14,38
Se ha descrito cierta mejoría sintomática en pacientes con dolores musculares causados por estatinas al momento de administrar 200
mg diarios de Coenzima Q o por medio del uso de agua tónica antes de dormir.27 No se recomienda la evaluación rutinaria de CPK en
pacientes asintomáticos, sin embargo el encontrar niveles elevados (5­10 veces por encima del límite superior) debe efectuarse un
monitoreo periódico y descartarse las causas más comunes de miopatía (alcohol, ejercicio, cocaína e hipotiroidismo).9,16,30,39

En la siguiente tabla se presenta un esquema de manejo aplicable a estos pacientes.30

Conclusión
Si bien la incidencia de miopatías se considera rara, resulta relevante por su gravedad. La falta de protocolos estandarizados para el
tratamiento con estatinas y de seguimiento estricto de los pacientes es muy elevada en nuestro país debido al nivel socioeconómico
en el que este se encuentra, no permite la estimación correcta de la epidemiología de las miopatías asociadas a estatinas en nuestro
medio. Se ha demostrado un elevado nivel de factores de riesgo para esta patología en estudios limitados a poblaciones
locales.40 Por lo que es necesario tomar medidas apropiadas en el manejo de estos pacientes.

Resultaría ideal obtener una medición de CPK basal en pacientes con estos factores de riesgo antes de iniciar la terapia con
estatinas, ya que en la eventualidad de presentar síntomas de daño muscular, se podrían comparar la variabilidad en los niveles a lo
largo del tiempo para identificar la existencia de daño en musculo esquelético. La realización de estudios epidemiológicos es de gran
interés para el conocimiento de la incidencia de la miopatía inducida por estatinas en nuestra población, así como la documentación
de otros datos de importancia como son las estatinas más utilizadas, su dosificación usual prescrita y los eventos adversos mas
comunes relacionados a su consumo.

Bibliografía
1. Perler BA. The effect of statin medications on perioperative and long­term outcomes following carotid endarterectomy or stenting.
Semin Vasc Surg. 2007 Dec;20(4):252­8
2. Finkel R, Clark M, Cubeddu L. Hyperlipidemias. In: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology. 4th Edition. Lippincott Williams
& Wilkins. 2009. Chapter 21; 253 – 255
3. Heart Protection Study Collaborative, Mihaylova B, Briggs A, Armitage J, Parish S, Gray A, Collins R. Lifetime cost effectiveness of
simvastatin in a range of risk groups and age groups derived from a randomised trial of 20,536 people. BMJ. 2006 Dec
2;333(7579):1145
4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536
high­risk individuals: a randomized placebo­controlled trial. Lancet. 2002;360:7­22
5. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002; 106:3143­4421
6. Sathasivam S, Lecky B. Statin induced myopathy. BMJ 2008;337:a2286.
7. Oskarsson B, Myopathy: Five New Things. Neurology Clinical Practice 2011; 76 (suppl 2):S14­S19.
8. Quiceno G, Cush J. Iatrogenic Rheumatic Syndromes in the elderly. Rheum Dis Clin N Am. 2007; 33:123­134
9. Patel B, Choudhury M. Rhabdomyolysis with simvastatin. BMJ Case Reports 2011; 1­4
10. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006; 97:52C–60C
11. Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002;346:539540
12. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey­Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use
and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002; 40:567­572
13. Gounden R, Blockman M. Statin­induced myopathy. Cardiovascular Journal of Africa Vol 19, No 3, May/ june 2008. 156­157
14. Thompson PD, Clarkson P, Kara RH. Statin associated myopathy. JAMA 2003;289(13): 1681–90
15. Jacobson TA. Combination lipid­lowering therapy with statins: safety issues in the postcerivastatin era. Expert Opin Drug Saf.
2003; 2:269­286
16. Klopstock T. Drug­induced myopathies. Curr Opin Neurol 2008, 21:590–595
17. Mohaupt M, Karas R, Babiychuk E, Sanchez­Freire V, Monastyrskaya K, Iyer L, et al. Association between statin­associated
myopathy and skeletal muscle damage. CMAJ 2009;181(1­2):E11­E18
18. Oh J, Ban M, Miskie B, Pollex R, Hegele R. Genetic determinants of statin intolerance. Lipids in Health and Disease 2007, 6:7
19. Feher M, Foxton J, Banks D, Lant AF, Wray R. Longterm safety of statin­fibrate combination treatment in the management of
hypercholesterolaemia in patients with coronary artery disease. Br Heart J 1995; 74: 14–7
20. McKenney JM. Report of the National Lipid Association’s Statin Safety Task Force. Am J Cardiol 2006;97(suppl):S1­98
21. Shek A, Ferrill MJ. Statin­fibrate combination therapy. Ann Pharmacother 2001;35:908 –917
22. Turpín­Fenoll L, Pascual M, Martín­Estefanía C. Estatinas y patología neuromuscular. Rev Neurol. 2008; 47 (1):46­51.
23. Nihimoto T, Tozawa R, Amano Y, Wada T, Imura Y, Sugiyama Y. Comparing myotoxic effects of squalene synthase inhibitor, T­
91485, and 3­hydroxy­3­ methylglutaryl coenzyme A (HMG­CoA) reductase inhibitors in human myocytes. Biochem Pharmacol. 2003
Dec 1;66(11):2133­9.
24. Ernster, L; Dallner, G (1995). Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function. Biochimica et Biophysica
Acta 1271 (1): 195–204
25. Casso G, Kelly P, McNurlan M, Lawson E. Effect of Coenzyme Q10 on Myopathic Symptoms in Patients Treated With Statins. Am
J Cardiol. 2007;99:1409 –1412
26. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM et al, ASTEROID Investigators. Effect of very high­intensity
statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006 Apr 5;295:1556­1565. Epub 2006 Mar 13
27. Thompson PD, Marcoff L. The role of coenzime Q10 in Stain­Associated Myopathy. JACC 2007; 49: 2231­7
28. Young MJ, Florkowski CM, Molyneux SL, McEwan RG, Frampton CM, George PM, et al. Effect of coenzime Q10 Supplementation
on Simvastatin­Induced Myalgia. Am J Cardiol. 2007;100:1400 –1403
29. Capachione JF, Sambuughin N, Bina S, Mulligan LP, Lawson TD, Muldoon SM. Exertional Rhabdomyolysis and Malignant
hyperthermia in a Patient with Ryanodine Receptor Type 1 Gene, L­type Calcium channel alfa­1 Subunit Gene, and Calsequestrin­ 1
Gene Polymorphisms. Anesthesiology 2010; 112:239 – 44
30. Venero CV, Thompson PD. Managing Statin Myopathy. Endocrinol Metab Clin N Am. 2009; 38: 121–136
31. O’Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal lowdensity lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and
physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142­2146
32. Paoiletti R, Corsini A, Bellosta S. Pharmacological interactions of statins. Atheroscler Suppl 2002;3(1):35–40
33. Tal A, Rajeshawari M, Isley W. Rhabdomyolysis associated with simvastatin­gemfibrozil therapy. South Med J 1997;90:546 –547
34. Corsini A, Bellosta S, Baetta R, Fumagalli R, Paoletti R, Bernini F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties of statins. Pharmachol Ther 1999;84:413–28
35. Mc Taggart F, Buckett L, Davidson R, Holdgate G, Mc Cormick A, Schneck D, et al. Preclinical and clinical pharmacology of
rosuvastatin, a new 3­hydroxy.3methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am J Cardiol. 2001; 87 (suppl): 28B­32B.
36. Davidson M, Armani A, McKenney J, PharmD, Jacobson T. Safety Considerations with Fibrate Therapy. Am J Cardiol
2007;99[suppl]:3C–18C
37. Owczarek J, Jasinska M, Orszulak­Michalak D. Drug­induced myopathies: an overview of the possible mechanisms. Pharmacol
Rep 2005;57:23–34
38. Evans M, Rees A. Effects of HMG­CoA reductase inhibitors on skeletal muscle: are all the statins the same? Drug Saf
2002;25(9):649–63.
39. Jacobson T. The Safety of Aggressive Statin Therapy: How Much Can Low­Density Lipoprotein Cholesterol Be Lowered? Mayo
Clin Proc. 2006;81(9):1225­ 1231.
40. Garcia­Santibañez R, Santibañez V, Bjerre C, Sanchez GE, Santibañez­Vasquez R. Epidemiología del Ictus entre los años 2007­
2009 en el Hospital Regional Dr. Teodoro Maldonado Carbo. Rev. Ecuat. Neurol.2010; 19 (1­2):10­15.