Hongos Oportunistas 2

INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LOS
HONGOS COMO
PATÓGENOS HUMANOS Javier Pemán*, Emilia Cantón**
Colaboración: Pilar Rivas***
*Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
** Unidad de Microbiología Experimental, Centro de Investigación, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
*** Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá,Colombia)
Los hongos son organismos eucariotas omnipresentes que se adaptan con facilidad a
su entorno, pudiendo aprovechar cualquier alteración en el sistema inmune del
hospedador para producir enfermedad. Tradicionalmente este tipo de infecciones se
han clasi cando basándose en su localización anatómica como super ciales,
cutáneas, subcutáneas y profundas o sistémicas, pero cada vez se diagnostican con
una mayor frecuencia nuevas formas clínicas, con semiología inespecí ca, asociadas
a un número creciente de patógenos emergentes causantes de infecciones
oportunistas en pacientes inmunodeprimidos.
Hongos miceliales, aspecto macroscópico (Shutterstock).
donde se encuentran los patógenos del hombre y los animales,

1.1. GENERALIDADES DE LOS HONGOS compuesto, a su vez, por tres grandes filos o divisiones: Zigomycota,
Ascomycota y Basidiomycota. La división Ascomycota contiene el
1.1.1. Taxonomía 80% de las especies fúngicas de importancia médica, incluidas
Los hongos son organismos eucariotas, muy ubicuos, que forman levaduras patógenas, dermatofitos, hongos endémicos y otros hongos
un reino propio, Fungi, separado de los otros cinco reinos de los seres filamentosos patógenos (Tabla 1). La clasificación taxonómica de los
vivos: Plantae, Animalia, Protista, Bacteria y Archaea (Figura 1). hongos es compleja debido a la coexistencia del estado asexual
(anamorfo) o sexual (teleomorfo) en una misma especie pero las
Dentro del reino Fungi existen dos grandes grupos: el de los técnicas de tipado molecular han ayudado en los últimos años a la
hongos inferiores, sin pared celular o Myxomycota, sin interés en correcta ubicación o reubicación taxonómica de la mayoría de
patología humana, y el de los hongos verdaderos o Eumycota, en especies patógenas.
Zigomicetos Basidiomicetos An bios Mamíferos

Angiospermas Helechos Peces Reptiles
Ascomicetos
Musgos Aves Insectos
Gimnospermas
Fungi
Angiospermas Animalia
Algas verdes Ameboides Crustáceos Moluscos
Algas pardas Ciliados Anélidos

Protista
Algas rojas Flagelados
Eucariotas
Procariotas
Archaeabacteria Eubacteria
Figura 1. Árbol logenético de los seres vivos incluyendo las principales divisiones de los organismos eucariotas.
Separata 1 19
Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos
Tabla 1. Esquema taxonómico simpli cado del reino Fungi que incluye los grupos y especies de importancia médica.
Subdivisión Mucoromicotina
Orden: Mucorales Lichtheimia, Rhizopus, Mucor, Rhizomucor
Subdivisión Entomoftoromicotina
Orden: Entomoftorales Basidiobolus, Conidiobolus
División Basidiomycota
Clase: Tremellomicetos
Orden: Filobasidiales Filobasidium, Filobasidiella (teleomorfo de Cryptococcus spp.)
Clase: Agaricomicetos
Orden: Agaricales Schizophyllum
División Ascomycota
Clase: Pneumocistidomicetos
Orden: Pneumocystidales Pneumocystis
Clase: Sacaromicetos
Orden: Saccharomycetales Saccharomyces, Clavispora, Debaryomyces, Issatchenkia, Kluyveromyces (teleomorfo de Candida spp.)
Clase: Eurotiomicetos
Arthroderma (teleomorfo de MIcrosporum spp. y Trichophyton spp.), Ajellomyces (teleomorfo de
Orden: Onygenales
Blastomyces spp. e Histoplasma spp.)
Orden: Eurotiales Emericella, Eurotium, Neosartorya (teleomorfo de Aspergillus spp.)
Clase: Sordariomicetos
Orden: Hypocreales Gibberella, Nectria (teleomorfo de Fusarium spp.)
Orden: Microascales Pseudallescheria (teleomorfo de Scedosporium spp.)
Adaptado de: Brandt ME y Warnock D. Taxonomy and Classification of Fungi. En Versalovic J, et al, eds. Manual of Clinical Microbiology. 10th ed. Washington:
ASM Press; 2011.
Figura 2. Células levaduriformes de Candida albicans sobre la super cie Figura 3. Blastoconidias en gemación y pseudomicelios de Candida spp. en
interna de un catéter venoso central iniciando la formación de una biopelícula sangre (Tinción de Gram, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas).
fúngica. Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de barrido
(Agefotostock©).
20 Separata 1
Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas
Algunos hongos de gran importancia en patología humana

cambian su morfología como parte del proceso de invasión tisular.
Estos hongos habitualmente crecen en el medio ambiente como
organismos multicelulares (mohos) cambiando a un estado
Micelio
levaduriforme al invadir los tejidos del hospedador, por ello se
denominan dimórficos. Histoplasma spp., Coccidioides spp.,
Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides spp. y Sporothrix spp.
Conidias constituyen el ejemplo mejor conocido de este dimorfismo, pero
muchos otros patógenos fúngicos exhiben sutiles diferencias
morfológicas entre su forma invasiva y la observada en el ambiente o
en los medios de cultivo.
Células
conidiógenas 1.1.3. Biología
Biológicamente, los hongos pueden comportarse como
organismos saprobios, cuando obtienen sus nutrientes de la
Vesícula materia orgánica en descomposición, o como organismos parásitos
cuando se nutren a partir de otro organismo vivo. El ser humano se
puede ver afectado por especies de hongos que solo parasitan su piel y
anejos cutáneos (dermatofitos antropofílicos), que parasitan su piel y
anejos y la de otros mamíferos (dermatofitos zoofílicos), por especies
saprobias que parasitan su piel y anejos (dermatofitos geofílicos), por
especies que normalmente son saprobias y que, excepcionalmente,
Conidióforo invaden los órganos y tejidos de sujetos inmunodeprimidos (hongos
oportunistas) o por especies muy virulentas, endémicas de
determinadas regiones geográficas, que pueden afectar tanto a
sujetos inmunocompetentes como inmunodeprimidos (hongos
Figura 4. Micelio, conidióforo, vesícula, células conidiógenas y conidias de
patógenos “primarios”).
Aspergillus ustus. Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de
barrido (Agefotostock©).
TENGA PRESENTE:
1.1.2. Morfología Los hongos tienen la capacidad de colonizar
Las células fúngicas están rodeadas de una rígida pared celular
formada por quitina, azúcares y proteínas. Esta importante casi todos los nichos anatómicos.
característica estructural contrasta con las células animales, que no
poseen pared celular, y con las vegetales cuyo principal componente
Los hongos patógenos humanos pueden reproducirse sexualmente
de la pared celular es la celulosa.
(forma perfecta o teleomórfica) o asexualmente (forma imperfecta o
anamorfa), no sintetizan hidratos de carbono, poseen RNA ribosomal
Los hongos pueden ser organismos unicelulares o
80s y su membrana celular está compuesta por esteroles además de
multicelulares. Los hongos unicelulares (levaduras) existen como otros componentes. A diferencia de otras células eucariotas, la célula
células individuales que se reproducen por gemación (Figura 2 y 3). fúngica tiene una pared celular. La presencia de pared
La célula hija puede separarse de su progenitora o permanecer unida a
la misma generando, a su vez, nuevas células hijas formando cadenas
celulares. Bajo ciertas condiciones ambientales, las células
progenitoras pueden estirarse antes de producir gemaciones
originando una cadena de células elongadas denominada pseudohifa.
A diferencia de las verdaderas hifas, en la unión entre pseudohifas
contiguas existe una marcada constricción.
En los hongos multicelulares, la unidad estructural básica es una

cadena de células tubulares multinucleadas, de aspecto filamentoso,
denominada hifa. Las hifas crecen apicalmente y forman numerosas
ramificaciones, al conjunto de hifas ramificadas se le denomina
micelio y constituye el estado vegetativo de los hongos filamentosos,
también denominados miceliales o mohos (Figura 4 y 5). En los
mohos más evolucionados, la hifa está dividida en compartimentos o
células debido a la presencia de tabiques transversales o septos (hifas
septadas); sin embargo, en los hongos filamentosos más primitivos,
como los mucorales, sus hifas carecen de estos tabiques divisorios
(hifas aseptadas) o son muy escasos. Bajo condiciones ambientales
desfavorables, porciones de hifas pueden rodearse de una pared
gruesa y separarse del micelio parental, comportándose como Figura 5. Fragmentos de micelio septado en lavado broncoalveolar (Tinción
de Gram,1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
esporas de resistencia, generalmente redondeadas (clamidosporas).
Separata 1 21
Manoproteinas TENGA PRESENTE:

Los hongos tienen la capacidad de percibir y
ß-(1-6)-glucano aprovecharse de la más mínima alteración del
ß-(1-3)-glucano equilibrio siológico.
Quitina
El Homo sapiens, de manera natural, tiene inmunidad innata a las
infecciones causadas por los hongos, por eso la mayoría de las
Membrana celular mismas son leves o autolimitadas. No obstante, cuando disminuyen
las defensas tanto humorales como celulares, los hongos pueden
provocar un amplio espectro de infecciones, denominadas micosis,
(Cortesía: Dr. Javier Pemán)
potencialmente mortales cuando son diseminadas. En las últimas
Figura 6. Estructura molecular de la pared y membrana de la célula fúngica. décadas ha aumentado la población predispuesta a tener una
infección sistémica o enfermedad fúngica invasora (EFI), en la que se
incluyen los niños prematuros de bajo peso (por su inmuno-
celular constituye la diferencia más importante de la célula fúngica inmadurez), las personas de edad avanzada (inmunosenescencia), las
con las células humanas y animales. La pared es una estructura personas con enfermedades crónicas o tratadas con terapias médicas
dinámica y rígida que actúa como barrera permeable y mantiene la intensas o quirúrgicas amplias, los receptores de trasplantes y otros
estructura de los hongos protegiéndolos osmótica e pacientes con inmunodeficiencias.
inmunológicamente del medio ambiente que les rodea. Esta pared esta
compuesta por polisacáridos (80-90% del material de la pared Los principales mecanismos de resistencia a la infección fúngica
fúngica), como mananos asociados a proteínas, 1,3 y 1,6-β glucano y son: los ácidos grasos de la piel; el pH de la piel, mucosas y líquidos
pequeñas cantidades de lípidos y quitina, careciendo del corporales; la renovación de las células epiteliales; la acción de los
peptidoglucano presente en las bacterias. La capa interna del esqueleto cilios de la mucosa respiratoria y la transferrina humoral. En el caso
de la pared, por encima de la bicapa de fosfolípidos de la membrana de colonización y penetración a través de las barreras de superficie, la
celular y la quitina, está compuesta por microfibrillas de 1,3-β glucano, intervención de los macrófagos y los anticuerpos constituyen
interconectadas con las microfibrillas de quitina, y a la capa externa por mecanismos defensivos fundamentales para evitar y controlar la
1,6- β glucano y manoproteinas (Figura 6). enfermedad fúngica.
La membrana plasmática fúngica, similar a la de otras células Además de la patología puramente infecciosa, en el transcurso de
eucariotas, posee un esterol no polar, el ergosterol, diferente del una micosis también pueden desarrollarse reacciones de naturaleza
colesterol de los mamíferos o del fitosterol de los vegetales. Tanto el inmunológica, como ocurre en el caso de las alergias cutáneas
ergosterol de la membrana celular como los glucanos de la pared son observadas en el curso de las tiñas, el eritema nudoso de la
moléculas dianas donde actúan los fármacos antifúngicos; sobre el coccidioidomicosis o la coriorretinitis de la histoplasmosis.
ergosterol ejercen su acción los azoles, polienos y alilaminas, y sobre
los glucanos, las equinocandinas.
1.1.4. Reproducción TENGA PRESENTE:

Los hongos se reproducen mediante propágulos microscópicos La Infección fúngica es accidental en el 99%
denominados esporas. Estas esporas (llamadas conidias en algunas
especies) pueden originarse de forma asexual, únicamente por mitosis, de los casos.
o sexualmente (mediante meiosis previa fusión de dos gametos) y se
producen en enormes cantidades para facilitar su dispersión y futura
fructificación. La reproducción asexual constituye el método primario En el desarrollo de toda micosis intervienen dos factores
de propagación de la mayoría de las especies fúngicas y las conidias así fundamentales: la virulencia del hongo causal y el estado
generadas, excepto por algunas mutaciones puntuales, poseen idéntico
inmunitario del hospedador. Hongos patógenos “primarios” se
material genético que sus células progenitoras. La mayoría de los
denominan a los que poseen mayor capacidad infectiva (virulencia) y
hongos patógenos humanos aislados en el laboratorio se reproducen de
no dependen del estado inmunitario del hospedador para penetrar en
forma asexual y esta es la forma por la que se reconocen y clasifican
sus tejidos, desencadenar un proceso infeccioso y provocar una
taxonómicamente.
respuesta inmune. Las manifestaciones clínicas causadas por estos
hongos son muy variadas dependiendo del estado inmunitario del
1.1.5. Patogenicidad paciente y del inóculo fúngico, pudiendo causar desde infecciones
Los hongos pueden ocasionar enfermedad en el hombre y los asintomáticas hasta graves procesos infecciosos, en ocasiones
animales superiores mediante diferentes mecanismos patogénicos: 1) mortales. El número de patógenos “primarios” es limitado y suelen
Intoxicación alimentaria por sustancias químicas propias del hongo tener una distribución geográfica restringida (Tabla 2).
ingerido (micetismo); 2) Intoxicación por ingestión de toxinas
elaboradas por el hongo al crecer sobre ciertos alimentos o piensos En oposición a los patógenos “primarios”, los hongos patógenos
(micotoxicosis); 3) Reacciones de hipersensibilidad debidas a
“oportunistas” son aquellos que pueden causar infecciones a
mecanismos inmunológicos (alergias) y 4) Infecciones por invasión de
sujetos inmunodeprimidos, incluyéndose en este grupo la mayoría
tejidos superficiales o profundos (micosis).
de especies patógenas cosmopolitas (Tabla 2).
22 Separata 1
hongos colonizadores pueden invadir tejidos del hospedador o

Tabla 2. Principales agentes causales de micosis exógenas. diseminarse hematógenamente produciendo las denominadas
micosis de origen endógeno. Los principales factores de riesgo para
Patógenos endémicos dimór cos desarrollar una micosis oportunista se resumen en la Tabla 3. Sin
embargo, la mayoría de las micosis que afectan al hombre son
Blastomyces dermatitidis exógenas ya que se originan por contacto directo con un animal o
Coccidioides spp. persona infectada, en el caso de la dermatomicosis, por inoculación
Histoplasma capsulatum traumática, en el caso de cromoblastomicosis o, lo más frecuente, por
Paracoccidioides spp. inhalación de esporas ambientales trasportadas por el aire, como en la
Penicillium marneffei histoplamosis.
Patógenos subcutáneos Generalmente, la infección fúngica exógena se inicia en los senos
Sporothrix spp. paranasales, pulmón o en otros tejidos. La extensión local de la
Cromoblastomicosis infección o su diseminación depende de la cuantía del inóculo
Cladophialophora spp. fúngico, del estado inmunitario del hospedador y, algunas veces, de
Fonsecaea spp. las propias características del agente infectante (Figura 7).
Phialophora spp.
Micetoma De las más de 100.000 especies diferentes de hongos descritas,
Pseudallescheria boydii tan solo unas 500 han sido reconocidas como patógenas humanas o
animales y únicamente una veintena de especies, muchas de ellas
Madurella mycetomatis
saprofitas, son las causantes del 90% de las micosis en el ser
Dermato tos humano.
Epidermophyton occosum
Microsporum spp.
Trichophyton spp.
Paciente:
Patógenos endémicos oportunistas Inhalación
Ingestión
Pneumocystis jirovecii Inoculación
Levaduras
Candida spp.
Cryptococcus neoformans
Rhodotorula spp.
Saccharomyces cerevisiae Ambiente:
Feohifomicetos Levaduras
Mohos
Afectación
Alternaria spp. local:
Bipolaris spp. Colonización
Curvularia spp. Infección
Exserohilum spp.
Pseudallescheria boydii Diseminación:
Scedosporium proli cans Hematógena
Hialohifomicetos Única/múltiples órganos
Aspergillus spp.
Fusarium spp.
Scopulariopsis spp.
Trichoderma spp.
Mucorales
Lichtheimia spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Algunas de las más frecuentes especies de hongos “oportunistas”

son parte de la microbiota de las mucosas y la piel del H. sapiens. Un
ejemplo de ello es Candida albicans, levadura que suele colonizar al
recién nacido a los pocos días de vida y en gran parte de la población (Cortesía: Dr. Javier Pemán)
sana se encuentra durante toda la vida en el tubo digestivo y/o mucosa
vaginal. En situaciones de inmunodeficiencia, local o general, estos Figura 7. Patogenia de la afectación local y diseminación de las micosis
profundas.
Separata 1 23
endémicos). Debido a las múltiples variaciones climáticas acaecidas

Tabla 3. Principales factores de riesgo para desarrollar una micosis globalmente en los últimos años, incluido el fenómeno del
oportunista. calentamiento global, el concepto regional de ciertas micosis ha
variado y alguna de ellas, que hace décadas parecían limitarse
Factor de riesgo Micosis
exclusivamente a áreas geográficas muy restringidas, en la actualidad
Exposición ambiental Histoplasmosis se han observado en regiones muy alejadas. Tal es el caso de la
Coccidioidomicosis blastomicosis y la histoplasmosis, antiguamente confinadas al
Paracoccidioidomicosis continente americano y ya detectadas en sudeste asiático, África e
Blastomicosis incluso en Europa.
Aspergilosis
Hialohifomicosis Véase también:
Feohifomicosis Epidemiología actual de la Enfermedad Fúngica Invasora
Alteración o rotura de barreras Candidiasis
anatómicas (cirugía, catéteres, Aspergilosis
1.1.7. Identi cación de los hongos
quimioterapia, ventilación
Los métodos diagnósticos para identificar el agente causal de una
asistida, hemodiálisis, diálisis
micosis en el laboratorio varían en función del tipo de patógeno
peritoneal)
aislado en el medio de cultivo (levadura o moho). La identificación de
Modi cación de la microbiota Candidiasis las levaduras se basa en una combinación de sus características
(tratamiento antimicrobiano) Aspergilosis morfológicas, fisiológicas y bioquímicas. Entre las características
morfológicas hay que tener en cuenta el color de las colonias, la
Disfunción de la actividad fagocítica Candidiasis forma y tamaño de las células levaduriformes, así como la presencia
de los neutró los (cuantitativa Aspergilosis de cápsula, pseudohifas o clamidosporas. Por su parte, el patrón de la
-neutropenia- o cualitativa) Trichosporonosis asimilación o fermentación de hidratos de carbono y la utilización de
Geotricosis nitrógeno son las características bioquímicas que habitualmente
Hialohifomicosis permiten la identificación de las levaduras.
Feohifomicosis
La identificación de los hongos filamentosos se basa en criterios
Inmunode ciencia celular Criptococosis morfológicos en función de sus características macroscópicas y
(infección por VIH y sida) Neumocistosis microscópicas. Macroscópicamente, hay que tener en cuenta la
Histoplasmosis forma de la colonia, su color y textura así como su velocidad de
Coccidioidomicosis crecimiento. Microscópicamente, los mohos son identificados en
función de sus peculiares estructuras reproductivas y producción
Inmadurez inmunológica (neonatos) Candidiasis
asexual de esporas (conidiogénesis).
e inmunosenescencia (ancianos)
Diabetes y otras enfermedades/ Mucormicosis

alteraciones metabólicas Candidiasis
1.2. CLASIFICACIÓN DE LAS MICOSIS
Atendiendo a su localización, las infecciones fúngicas se pueden
clasificar en cinco grupos: superficiales, cutáneas, mucocutáneas,
(Cortesía: Dr. Guillermo Quindós)
subcutáneas y sistémicas; pudiéndose diferenciar también las micosis
exógenas de las endógenas y los hongos patógenos primarios de los
oportunistas (Tabla 4).
Más de 250 especies fúngicas causan Las Micosis Superficiales están localizadas en las capas más
infecciones en seres humanos externas de la piel, entre ellas se incluyen la piedra negra (Piedraia
hortae), piedra blanca o piedra alba (Trichosporon spp.), la tiña negra
(Hortaea werneckii, antes Exophiala werneckii) y la pitiriasis versicolor
(Malassezia spp.). Tanto Malassezia spp. como Trichosporon spp.
1.1.6. Distribución geográ ca pueden también aislarse en hemocultivos como causa de EFI en
Los hongos son unos de los seres vivos con mayor capacidad de enfermos con nutrición parenteral y/o inmunodeprimidos.
adaptación a condiciones ambientales extremas, esta característica
determina que prácticamente en todas las latitudes y ambientes Las Micosis Cutáneas, o dermatofitosis, son infecciones
puedan sobrevivir y reproducirse especies fúngicas. La casi producidas por hongos dermatofitos que afectan a las estructuras
totalidad de las especies patógenas fúngicas son aerobias y con muy queratinizadas de la piel, epidermis y anejos cutáneos (pelo y uñas),
pocas excepciones (Pneumocystis jirovecii o Lacazia loboi, entre debido a la capacidad de estos hongos de degradar la queratina cutánea.
ellas) pueden cultivarse en el laboratorio. En la naturaleza, la mayoría Entre estas micosis se incluyen las tiñas o dermatofitosis: tinea manum,
de los hongos viven sobre la materia orgánica en descomposición en tinea pedis (pie de atleta), tinea capitis, tinea barbae, tinea corporis,
el suelo o en diferentes sustratos. Las especies fúngicas que no tienen tinea cruris y tinea unguium (onicomicosis). Pueden estar causadas por
requerimientos especiales se distribuyen universalmente aunque con más de 40 especies de dermatofitos de los géneros Microsporum,
diferente incidencia dependiendo de las condiciones climáticas Trichophyton y Epidermophyton. Estas micosis pueden afectar las
(hongos cosmopolitas); por el contrario, determinadas especies con zonas queratinizadas de la piel sin originar ningún tipo de reacción
necesidades climáticas o ambientales más exigentes solo se inflamatoria o producir lesiones más destructivas con importante
distribuyen por áreas geográficas muy concretas (hongos respuesta inmunológica asociada.
24 Separata 1
Tabla 4. Clasi cación general de las micosis.
Micosis super ciales

· Pitiriasis versicolor (Malassezia spp.)
· Tiña negra palmar (Hortaea werneckii)
· Piedra negra (Piedraia hortae)
· Piedra blanca (Trichosporon spp.)
Micosis cutáneas y mucocutáneas
· Dermato tosis o tiñas (Epidermophyton spp. Trichophyton spp,
Microsporum spp.)
· Candidiasis:
- Muguet
- Vulvovaginitis
- Foliculitis
- Onicomicosis Figura 8. Cultivo de Candida albicans (Agar sangre de cordero).
Micosis subcutáneas (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
· Esporotricosis (Sporothrix spp.)

órganos y sistemas. Desde hace años también se incluyen en esta
· Cromoblastomicosis denominación las micosis oportunistas o infecciones diseminadas
· Micetoma (Madurella spp., Exophiala spp.) producidas por hongos con bajo poder patógeno como Aspergillus,
Micosis endémicas Candida, Cryptococcus o Fusarium, entre otros.
· Histoplasmosis Los patógenos fúngicos pueden ser específicos, como el caso de los
· Coccidioidomicosis dermatofitos, que solo ocasionan micosis superficiales, o bien ser
· Paracoccidioidomicosis “polivalentes” pudiendo producir tanto micosis superficiales, como
· Blastomicosis localizadas o diseminadas. C. albicans es un buen ejemplo de patógeno
Micosis sistémicas oportunistas polivalente ya que puede ser el agente causal de una onicomicosis o de
un muguet oral, puede ocasionar una micosis profunda localizada
· Por hongos levaduriformes:
(absceso, artritis, empiema, etc.) y también una micosis diseminada
- Candidiasis
como la candidemia.
- Criptococosis
- Trichosporonosis
- Neumocistosis
· Por hongos lamentosos: 1.3. ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA
- Aspergilosis
- Mucormicosis
- Feohifomicosis
TENGA PRESENTE:
- Hialohifomicosis En poblaciones susceptibles pueden
(Cortesía: Dr. Javier Pemán) aparecer micosis oportunistas por nuevos
patógenos emergentes.
Las Micosis Mucocutáneas son aquellas que afectan a la piel y
mucosas (oral, esofágica, genital) causadas por Candida spp. (Figura
8). Dependiendo de la mucosa o área cutánea afectada reciben distintos 1.3.1. Generalidades
nombres: muguet (mucosa oral), vulvovaginitis o balanitis (mucosa La EFI afecta habitualmente a tejidos (tanto superficiales como
genital), intertrigo y foliculitis (piel lampiña) u onicomicosis (uñas). profundos), órganos (vísceras huecas o parénquimas sólidos) y a
líquidos orgánicos estériles (incluyendo la sangre). Pueden agruparse
Las Micosis Subcutáneas son micosis de lenta evolución en dos categorías clínico-micológicas: las EFI oportunistas y las
localizadas en la dermis, tejido celular subcutáneo, músculo o fascia. EFI endémicas. Aunque la lista de microorganismos patógenos
Son frecuentes en regiones tropicales y subtropicales, originándose por causales de EFI oportunista aumenta día a día, Candida spp.,
la inoculación traumática de esporas del suelo y vegetales. Pertenecen Cryptococcus neoformans, P. jirovecii y Aspergillus spp., son los
a este grupo la esporotricosis (producida por S. schenckii), la patógenos más frecuentemente implicados. La EFI endémica se asocia
cromoblastomicosis (Fonsecaea pedrosoi, F. compacta, Phialophora a determinadas áreas geográficas del continente americano y asiático,
v e r r u c o s a , o Wa n g i e l l a d e r m a t i t i d i s ) y l o s m i c e t o m a s donde se encuentra el hábitat natural de sus agentes causales:
(Pseudallescheria boydii, Madurella grisea o Madurella Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp., B. dermatitidis,
mycetomatis). Paracoccidioides spp. o Penicillium marneffei.
Como Micosis Sistémicas anteriormente solo se consideraban las A pesar de la mejora en los métodos diagnósticos y de la
producidas por hongos dimórficos (histoplasmosis, introducción y uso de nuevos antifúngicos en la última década, las
coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis y blastomicosis) que se micosis invasoras (o sistémicas) siguen aumentando su incidencia en
adquieren por inhalación y desde el pulmón se diseminan a otros pacientes inmunodeprimidos u hospitalizados con graves
Separata 1 25
infecciones causadas por estos nuevos patógenos van desde

Anualmente se describen 10 nuevos infecciones localizadas en piel, tejidos blandos, huesos,
articulaciones o senos nasales, hasta infecciones generalizadas o
patógenos como responsables de muy graves como peritonitis, neumonías, lesiones cerebrales o
infecciones fúngicas oportunistas incluso fungemia.
enfermedades de base, originando elevadas tasas de morbilidad y Más de 100 especies fúngicas son
mortalidad. Entre los pacientes con mayor riesgo para desarrollar una
EFI, destacan los inmunodeprimidos por quimioterapia de sus responsables de las EFI
enfermedades neoplásicas (con o sin neutropenia), los receptores de
trasplante de progenitores hematopoyéticos (RTPH) o de órgano
sólido (RTOS), los tratados con dosis altas y prolongadas de La distribución de los agentes patógenos causantes de EFI
corticoides u otros inmunosupresores, los pacientes infectados por el oportunista varía en función de las condiciones previas de los pacientes
VIH sin tratamiento antirretroviral, los intervenidos de cirugía y de la unidad de hospitalización, tal y como se ha observado en
5,7
gastrointestinal, los pacientes con enfermedades inflamatorias diferentes estudios multicéntricos.
crónicas autoinmunes que reciben nuevas terapias biológicas, los
prematuros, los pacientes de edad avanzada y los enfermos en 1.3.2. Enfermedades fúngicas invasoras más frecuentes
situación crítica.1-5 La candidemia, definida como el aislamiento de Candida spp. en
hemocultivo, es la manifestación más frecuente de la candidiasis
Sin embargo, existe una gran variabilidad en la epidemiología y invasora y además, la manifestación más grave de la infección por
distribución de los agentes causales de las EFI entre países y Candida spp. El uso cada vez mayor de dispositivos biomédicos
hospitales. Estas diferencias epidemiológicas se deben tanto a las invasivos, especialmente de catéteres intravasculares, ha incrementado
características locales de las enfermedades y a sus factores de riesgo, el número de las fungemias relacionadas con catéteres, así como el de
como a las diferencias en la praxis médica (tratamientos, profilaxis, las candidiasis diseminadas.
etc.) que existen en cada área geográfica e, incluso, en diferentes
unidades de hospitalización dentro del mismo centro sanitario. Las distintas especies de Candida poseen una sensibilidad
diferente a los antifúngicos. C. glabrata y C. krusei son especies con
Los estudios de incidencia en la población general de las EFI han una sensibilidad disminuida a los azoles, mientras que la concentración
proporcionado datos valiosos pero difíciles de comparar entre sí, mínima inhibitoria de las equinocandinas frente a C. parapsilosis es
debido a los diferentes indicadores epidemiológicos que utilizan. Sin más elevada que con otras especies. Además, se han observado
lugar a dudas, la infección sistémica por Candida spp., con o sin notables diferencias geográficas en la distribución de las especies de
candidemia asociada, es la EFI más frecuente en todas las Candida causantes de candidemia. Por ejemplo, C. glabrata es una
latitudes. Aunque hay descritas más de cien especies distintas de especie muy prevalente en países del norte de Europa y Norteamérica,
Candida, el 95-97% de todas las EFI producidas por levaduras de mientras que C. parapsilosis es más frecuente en países del sur de
este género están causadas por solo cinco especies: Candida Europa y Latinoamérica (Tabla 5). Por lo tanto, el conocimiento de la
albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida epidemiología local es muy importante a la hora de instaurar
tropicalis y Candida krusei. tratamiento antifúngico empírico en una candidemia.
C. neoformans es otra levadura que se sigue aislando como causa La principal fuente de infección por Candida spp. es endógena
de EFI, principalmente en pacientes infectados por el VIH que no (previa colonización de la piel o mucosa digestiva), aunque también
reciben tratamiento antiretroviral. puede trasmitirse a través de material infectado, personal sanitario o
desde otros pacientes. La supresión de la biota bacteriana habitual del
En menor medida que las EFI por hongos levaduriformes, los tracto intestinal, por la acción de antibacterianos de amplio espectro,
hongos filamentosos, o mohos, también han incrementado su facilita la proliferación de levaduras en el tubo digestivo y el riesgo del
prevalencia, sobre todo en hospedadores inmunodeprimidos. Las paso al torrente sanguíneo a través del epitelio intestinal por
especies del género Aspergillus son actualmente la principal causa de fenómenos de translocación.
EFI por mohos en los enfermos RTPH y RTOS, seguidas a mayor
distancia por otros mohos considerados emergentes como Fusarium La mayoría de los factores de riesgo descritos que favorecen una
spp., Scedosporium spp. o los mucorales.6-8 infección sistémica por levaduras son muy habituales en los pacientes
hospitalizados; sobre todo los pacientes críticos (catéteres
La lista de microorganismos patógenos causales de EFI intravasculares, nutrición parenteral, fenómenos de isquemia y
aumenta constantemente (Tabla 2), aunque Candida spp., C. necrosis, perforación de víscera hueca, pancreatitis necrotizante, etc.),
neoformans, P. jirovecii y Aspergillus spp., son los más por ese motivo las unidades de cuidados intensivos son las unidades de
frecuentemente implicados, otros patógenos emergentes se aíslan hospitalización con tasas más elevadas de candidemia en todos los
cada vez con más asiduidad: hongos levaduriformes (Trichosporon estudios epidemiológicos. Aparte de los factores de riesgo comunes
spp., Saccharomyces spp., Rhodotorula spp. o Saprochaete spp.), para todas las especies de Candida, también se han descrito otros
hongos hialinos (Fusarium spp., Acremonium spp., Scedosporium factores específicamente relacionados con ciertas especies como son la
spp., Scopulariopsis spp., Paecilomyces spp. o Trichoderma spp.), neutropenia y/o el paciente RTPH con C. tropicalis y C. krusei, el uso
hongos dematiáceos (Alternaria spp., Bipolaris spp., Curvularia previo de fluconazol como factor seleccionador de C. glabrata y/o C.
spp., Cladophialophora spp., Exophiala spp. o Exserohilum spp.) o krusei, o bien la nutrición parenteral, el catéter intravascular y/o ser
mucorales (Rhizopus spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., paciente neonato con C. parapsilosis, entre otros.
Lichtheimia spp. antes Absidia spp., o Cunninghamella spp.).9 Las
26 Separata 1
Tabla 5. Distribución de las principales especies en los estudios multicéntricos de candidemia publicados en los últimos años.
Especie (%)
Autor, añoRef Nº episodios C. albicans C. parapsilosis C. glabrata C. tropicalis C. krusei

Francia
Lortholary, 201123 2.618 56 13 18 10 3
Dinamarca
Arendrup, 201124 2.820 57,1 4 21 5 3,7
España
Pemán, 201110 1.374 44,6 29,0 11,5 8,2 2,0
Turquía
Yapar, 201125 83 45,8 14,5 4,8 24,1 0
EE UU/Canadá
Pfaller, 201226 4.067 42,1 15,9 26,7 8,7 3,4
México
González, 200827 398 31,9 37,9 8 14,8 2,7
Argentina
Córdoba, 201128 461 38,4 26 4,3 15,4 0,4
Brasil
Colombo, 200629 712 40,9 20,5 4,9 20,9 1,1
Colombia
Cortés, 201130 1.847 44,7 13,6 1,7 13,6 2,1
(Cortesía: Dr. Javier Pemán)
Las EFI causadas por otras levaduras distintas al género

Candida han incrementado en frecuencia y gravedad en las
últimas dos décadas, especialmente en los grupos de pacientes más
inmunodeprimidos. Las dos principales especies del género
Cryptococcus (C. neoformans y C. gattii) son la segunda causa de
EFI por levaduras después de Candida spp. presentando una
epidemiología y morbi-mortalidad diferenciada. C. gattii afecta
indistintamente tanto a pacientes inmunocompetentes como
inmunodeprimidos con tasas de mortalidad muy bajas. Por su parte,
el 90% de las infecciones por C. neoformans (en sus dos variedades:
grubii y neoformans) se observan en inmunodeprimidos (pacientes
con sida, RTOS o con corticoterapia, neoplásicos, etc.) y cursan con
5,11
elevadas tasas de mortalidad.
Las EFI causadas por otros géneros de levaduras como

Tr i c h o s p o ro n , S a p ro c h a e t e , G e o t r i c h u m , M a l a s s e z i a ,
Saccharomyces, Pichia y Rhodotorula (habitualmente aislados como
colonizadores de piel y mucosas) se observan en pacientes
inmunodeprimidos, sobre todo oncohematológicos tratados
profilácticamente con azoles.
Figura 9. Levaduras intracelulares compatibles con Pneumocystis jirovecii (Tinción
P. jirovecii es un hongo levaduriforme oportunista atípico, de Giemsa, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
distribución universal, que causa graves neumonías (PjP) en
hospedadores inmunodeprimidos, sobre todo en los pacientes tacrolimus o rituximab). P. jirovecii se trasmite de persona a persona,
infectados por el VIH (en los que aún es criterio definitorio de sida) principalmente, por vía aérea; actuando como reservorios los
(Figura 9). Sin embargo, en los países más desarrollados se ha pacientes con PjP y también sujetos colonizados (con o sin
observado un incremento de las EFI causadas por P. jirovecii en inmunosupresión). Las modernas técnicas de detección molecular de
pacientes no VIH; principalmente, receptores de órganos, P. jirovecii en secreciones respiratorias han demostrado una
enfermedades autoinmunes, neoplasias hematológicas o de órgano prevalencia elevada de colonización (10-55%) tanto en población
sólido y, recientemente, en pacientes receptores de terapia general y personal sanitario, como en pacientes con enfermedad
corticoidea o biológica (adalimunab, infliximab, etanercept, pulmonar crónica, infectados por el VIH o hematológicos.12
Separata 1 27
Diseminación multiorgánica
Inhalación de conidias Neutró los
Invasión de los vasos sanguíneos

Conidias en alveolos pulmonares
Neutró los
Germinación de conidias Invasión del tejido pulmonar

Macrófagos alveolares
y transformación en hifas
Figura 10. Aspergilosis pulmonar: interacción entre hongo y defensas fagocíticas del hospedador.
La aspergilosis invasora (AI) es la infección más grave causada geográficos, tipo de hospedador o prescripción de antifúngicos,
por las especies del género Aspergillus y actualmente constituye la incrementando su papel como agentes etiológicos .13
principal causa de EFI por mohos en los enfermos
inmunodeprimidos (fundamentalmente, RTHP y RTOS). Se trata Las formas de presentación clínica pueden variar en función de la
de una infección que afecta fundamentalmente al pulmón pero que, especie causal: A. flavus produce un importante número de
en algunos casos, puede diseminarse a otros órganos o estructuras. infecciones otorrinolaringológicas, con claro tropismo por los senos
paranasales, mientras que A. nidulans afecta habitualmente a
En la actualidad se conocen más de 300 especies de Aspergillus, pacientes con enfermedad granulomatosa crónica aislándose, con
de las cuales solo un pequeño número son causantes de infecciones más frecuencia en población pediátrica. La infección por A. terreus,
oportunistas. La especie que con mayor frecuencia causa aspergilosis no muy frecuente, se asocia con elevadas tasas de mortalidad quizás
es Aspergillus fumigatus, la cual comprende aproximadamente el debido a su resistencia a la anfotericina B.14,15
90% de las infecciones por este género. Otras especies, como
Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans y Aspergillus terreus se En los pacientes RTPH y RTOS, especialmente alogénico y
aíslan cada vez con más frecuencia dependiendo de factores pulmonar, se ha observado una presencia bimodal de la AI, siendo
cada vez más frecuentes las formas tardías de inicio (>3 meses
postrasplante).
La AI en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

origina tasas de mortalidad cercanas al 100% (Figura 10),
identificándose como factores de mal pronóstico en estos pacientes la
enfermedad diseminada, la co-infección con otros patógenos
oportunistas (como P. jirovecii y/o citomegalovirus) o la presencia de
neumonía bacteriana intercurrente. Por el contrario, en pacientes
oncohematológicos y en los RTPH donde la EFI por Aspergillus spp.
se ha asociado durante décadas a una alta tasa de mortalidad, las tasas
de supervivencia han mejorado en los últimos años, tal vez influidas
por los regímenes de acondicionamiento menos agresivos, los
medios de diagnóstico más precoces o el empleo de regímenes de
profilaxis y de tratamiento antifúngico más eficaces. Aun así, las tasas
de mortalidad siguen siendo elevadas (35-95%).16,17
La AI casi nunca cursa con hemocultivos positivos. Por tanto, la

ausencia de crecimiento de Aspergillus spp. en hemocultivos no
excluye el diagnóstico de estas infecciones.
Figura 11. Cultivo de Fusarium roseum (Agar Papa-Dextrosa).
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) Las EFI causadas por mohos distintos de Aspergillus spp.
también han aumentado en frecuencia y gravedad en los últimos
28 Separata 1
años, especialmente en los pacientes más inmunodeprimidos. De agente causal y del tipo de paciente afectado, llegando a alcanzar
forma específica y casi en un cierto orden de frecuencia, que puede hasta el 78% en los pacientes RTOS o RTPH infectados por S.
variar en los distintos hospedadores (según sean por neoplasias prolificans.
hematológicas, trasplantados, infectados por el VIH, sometidos a
corticoterapia prolongada o a nuevas terapias biológicas), destacan A diferencia de las EFI causadas por hongos oportunistas, las
los mucorales, como Mucor, Rhizopus o Lichtheimia, otros mohos micosis endémicas causadas por hongos dimórficos se adquieren
hialinos como Fusarium, Scedosporium, Acremonium, Penicillium, únicamente en determinadas regiones geográficas, concretamente
Paecilomyces o Trichoderma, o incluso dematiáceos como Bipolaris, en el continente americano (H. capsulatum, Coccidioides spp., B.
Exophiala, Alternaria o Cladosporium (Figura 11). Aunque estas EFI dermatitidis, Paracoccidioides spp.) y en el sudeste asiático (P.
son menos frecuentes que las causadas por el género Aspergillus, marneffei). Estas micosis endémicas pueden afectar tanto a sujetos
suelen ser más virulentas y difíciles de tratar debido a su resistencia a inmunocompetentes como inmunodeprimidos pero las infecciones
la mayoría de los fármacos disponibles y también al tipo de paciente, más graves, y en muchos casos mortales, por H. capsulatum,
18
hematológico o RTOS, a los que generalmente afectan. Coccidioides spp. o P. marneffei son más frecuentes en pacientes
infectados por el VIH, neutropénicos o RTOS.
Entre los mucorales, Rhizopus spp. es la causa más habitual de
EFI, pero especies de Mucor, Lichtheimia, Cunninghamella y La histoplasmosis se adquiere por inhalación de las conidias
Saksenaea también pueden originar micosis diseminada. La puerta presentes en suelos ricos en materia orgánica, preferentemente guano
de entrada de estos agentes, al igual que Aspergillus spp., es la vía de murciélagos o de pájaros. Aunque este hongo tiene una distribución
inhalatoria pero no son infrecuentes las infecciones sistémicas cosmopolita, se encuentra sobre todo en el continente americano (H.
debidas a la ingestión o a la contaminación de heridas por esporas capsulatum var. capsulatum), en los valles de los ríos Mississippi y
(esporangiosporas) ambientales. Los mucorales también pueden Ohio, en América Central y del Sur y en el continente africano donde
causar EFI en pacientes diabéticos, en tratados con quelantes del la variedad capsulatum convive con la variedad duboisii. La infección
hierro o en adictos a drogas por vía parenteral. La rapidez para invadir por H. capsulatum está asociada a actividades ocupacionales que
tejidos y diseminarse por los vasos sanguíneos (angioinvasión) es una impliquen remover el suelo, minería, espeleología y otras actividades
de las características más relevantes de los mucorales y también la al aire libre. Este hongo causa desde infecciones asintomáticas a
responsable de la alta tasa de mortalidad que originan (>90%).19 infecciones pulmonares graves agudas y crónicas (<5%), aunque en
enfermos inmunodeprimidos, especialmente en enfermos infectados
Tanto Fusarium como Scedosporium son géneros de hongos por el VIH, origina micosis diseminadas de mal pronóstico. En la
hialinos ambientales que con relativa frecuencia causan EFI en actualidad se considera la histoplasmosis (al igual que la
pacientes inmunodeprimidos; principalmente, con hemopatías o neumocistosis) como enfermedad definitoria de sida (Figura 12).22
RTPH y RTOS. Entre las más de 50 especies de Fusarium, Fusarium
solani (50%), Fusarium oxysporum (20%), Fusarium verticilliodes Coccidioides spp. es altamente prevalente en regiones muy secas
(10%) y Fusarium moniliforme (10%) son las más habitualmente y de elevadas temperaturas. Las dos especies de este género poseen
aisladas en EFI. Por su parte, Scedosporium apiospermum y una distribución geográfica característica: Coccidioides immitis es
Scedosporium prolificans son los representantes más frecuentes de su endémico del valle de San Joaquín en California mientras que
género. La puerta de entrada habitual de estos mohos suelen ser las Coccidioides posadasii se aísla en Arizona, Texas, México, América
vías respiratorias pero también pueden causar EFI por inoculación a central y del sur. La mayoría de los casos observados en México y
través de la piel o mucosas. Una importante característica de las EFI EEUU ocurren en menores de 5 años y en mayores de 55 años. Sin
por Fusarium spp. o Scedosporium spp, a diferencia de las de embargo, en América del sur es más frecuente su aparición entre
Aspergillus, es su frecuente aislamiento en hemocultivos (hasta el edades de 25 a 35 años. Las manifestaciones clínicas son variadas:
75% en los casos de fusariosis diseminada y el 40% en los de cutáneas, osteoarticulares, meníngeas o pulmonares; siendo
scedosporiasis diseminada).20,21 Como en otras EFI, la mortalidad habituales los brotes de afectación pulmonar asociados a terremotos,
asociada a estos patógenos también es elevada, dependiendo del excavaciones arqueológicas, lugares de construcción o campamentos
22
militares.
La infección causada por Paracoccidioides spp.,

paracoccidioidomicosis, hongo dimórfico cuyo hábitat natural se
encuentra en regiones húmedas de bosques tropicales o
subtropicales, se adquiere por inhalación de propágulos fúngicos. La
paracoccidioidomicosis es una de las micosis sistémicas más
frecuentes de América tropical, endémica desde México hasta
Argentina siendo Brasil el país donde se presentan el 80% de los
casos. Esta micosis se caracteriza por largos periodos de latencia
hasta que la enfermedad se desarrolla. Respecto a las formas clínicas,
existe una forma juvenil aguda con afectación sistémica y una forma
crónica del adulto con manifestaciones pulmonares y lesiones
extrapulmonares especialmente en piel y mucosas. Es mucho más
habitual en hombres debido a que los estrógenos inhiben la transición
de fase micelial a la fase levaduriforme, que es la forma patógena del
microorganismo.22
Figura 12. Blastoconidias compatibles con Histoplasma capsulatum en biopsia
de pulmón (Tinción H&E, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
Separata 1 29
Glosario de Abreviaturas 16. Perkhofer S, Lass-Florl C, Hell M, Russ G, Krause R, Hönigl M, et al.
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30 Separata 1 Material uso exclusivo para el cuerpo médico

PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA Carlos Humberto Saavedra*, Pilar Rivas**, Javier Pemán***
Colaboración: Guillermo Quindós***
*Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Servicio de Infectología, Hospital Universitario Clínica San Rafael (Bogotá, Colombia)
** Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)
***Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
****Unidad de Formación e Investigación 11/25 " Microbios y Salud", Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología,
Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU) (Bilbao, España)
Los pacientes inmunodeprimidos o críticamente enfermos son más susceptibles a las

enfermedades fúngicas invasoras. El conocimiento de la capacidad patógena de los
hongos implicados, así como el tipo de respuesta inmune del paciente frente al proceso
infeccioso son herramientas imprescindibles para el conocimiento y manejo de estas
enfermedades infecciosas. Aunque solo una mínima proporción de hongos son
capaces de producir enfermedad infecciosa, estos pueden presentar diferentes
factores de virulencia que les permiten desarrollar su capacidad invasora sobre todo
cuando los mecanismos de defensa inmune del paciente están comprometidos.
Micelio fúngico atacando una célula eucariota humana
(Shutterstock).
El reino Fungi se compone de un gran número de especies que se 2.1. RESPUESTA INMUNE FRENTE A LA
asocian a un amplio espectro de enfermedades humanas, que van
desde alergia y autoinmunidad a infecciones invasoras, INFECCIÓN FÚNGICA
potencialmente mortales. Hongos como Aspergillus fumigatus, La mayoría de los hongos patógenos necesitan un estado de
Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii e Histoplasma interacción hospedador-hongo, que se caracteriza por una respuesta
capsulatum son ubicuos en el medio ambiente, mientras que otros inmune tolerante y de acogida, para permitir la supervivencia del
como Candida albicans, establecen para toda la vida comensalismo hospedador sin necesariamente eliminar al patógeno, lo que
en las superficies del cuerpo humano. establece una relación de comensalismo o latencia. Por lo tanto, el
equilibrio entre señales pro-inflamatorias y anti-inflamatorias es un
Los seres humanos están constantemente expuestos a los requisito previo para el éxito de este tipo de interacción, y donde la
hongos, principalmente por inhalación o implantación traumática responsabilidad para la virulencia del hongo es compartida por el
donde el oportunismo fúngico ocurre en aquellos pacientes con hospedador.
defectos de la inmunidad. La enfermedad fúngica se produce cuando
estos microorganismos invaden el nicho natural, o cuando se presenta
una alteración en el precario equilibrio que evita que un agente La mayoría de los hongos patógenos
comúnmente colonizante se torne patógeno. 1 La enfermedad
subsecuente puede presentarse en dos escenarios ampliamente humanos no pueden sobrepasar la
reconocidos: el primero, como infección primaria que afecta a capacidad inmune del hospedador
individuos aparentemente inmunocompetentes y de manera habitual
solo a una pequeña proporción de la población, está particularmente como para producir enfermedad
relacionado con agentes endémicos; en el segundo, la enfermedad
solo se presenta en aquellos individuos con alteración de la
inmunidad innata o adquirida, manifestándose como infección Cuando los hongos sobrepasan estos
oportunista secundaria a su estado inmune. En los últimos años,
debido a los avances en el cuidado sanitario, ha aumentado la mecanismos de defensa generan
supervivencia en condiciones de inmunosupresión relativa o
absoluta y, secundariamente, se ha ampliado el riesgo para el colonización e infección
desarrollo de una enfermedad fúngica invasora (EFI) primaria u
oportunista (Figura 1).1,2
Los mecanismos de defensa del hospedador frente a las
infecciones por hongos son numerosos, desde mecanismos de
El sistema inmune no ignora a los hongos protección o “inmunidad innata” hasta sofisticados mecanismos de
" adaptación o “inmunidad adaptativa” inducidos específicamente
comensales o sapró tos, los acepta y durante la infección y enfermedad (Figuras 2 y 3). Los mecanismos
de respuesta innata están diseñados para detectar patrones generales y
mantiene una relación estable conservados, que difieren entre los diferentes organismos patógenos,
de acogida al hongo inducibles tras la infección, y su activación requiere la identificación
de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS) por los
Separata 2 31
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
las células dendríticas (DC). Entre las funciones efectoras de los

AMBIENTE: fagocitos se encuentra el efecto fungicida y la inhibición de
Nuevos nichos ecológicos, crecimiento, así como los procesos para resistir la inefectividad de
los hongos que incluyen los efectos inhibitorios sobre el dimorfismo
construcciones y catástrofes
y la promoción del cambio fenotípico. La restricción óptima del
Antecedentes de exposición antimicrobiana crecimiento de hongos se produce a través de una combinación de
mecanismos oxidativos y no oxidativos que son complementarios.
PACIENTE:
Entre los mecanismos no oxidativos se encuentra la liberación
Antecedentres y factores de intracelular o extracelular de moléculas efectoras, defensinas,
riesgo, ocupación, exposición péptidos catiónicos y secuestro de hierro (Tabla 1).
HONGO:
Capacidad de adaptación, Las principales barreras contra lasinfecciones
patogenicidad, virulencia
fúngicas son la piel y las super cies mucosas
DESARROLLO DE
del tracto digestivo y respiratorio
LA ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA Enzimas como la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
oxidasa (NADPH) y la óxido nítrico sintetasa inducen el inicio de las
vías oxidativas, conocidas como el estallido respiratorio. La
Figura 1. Factores a tener en cuenta para el desarrollo de una EFI. mieloperoxidasa (una hemoproteína lisosomal presente en los
gránulos azurófilos de los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos)
receptores de reconocimiento de PAMPS (PRR) a través de los es una mediadora en la muerte oxígeno-dependiente de los hongos.6
receptores tipo Toll (TLR) (Tabla 1).2-5
Los macrófagos tienen como atributos la presentación de
Si el patógeno infeccioso traspasa estas primeras líneas de antígenos; sin embargo, su principal contribución defensiva la realizan
defensa, se produce una respuesta inmune adaptativa con generación mediante la fagocitosis y muerte de los patógenos fúngicos. Pero
de anticuerpos (Acs) específicos, linfocitos T ayudadores (Helper) también pueden ser utilizados por los hongos dimórficos para
(Th) y células tipo B, que atacan al patógeno y establecen la memoria protegerse del entorno, permitirles su multiplicación y facilitar su
para prevenir la infección subsiguiente por el mismo difusión desde el pulmón a otros órganos.
microorganismo. Los dos sistemas están íntimamente vinculados y
controlados por un conjunto de moléculas y receptores que actúan Los factores humorales contribuyen a mejorar los mecanismos de
para generar un procedimiento coordinado para la protección contra defensa innatos. Las proteínas de unión a manosa o lectinas (MBL), las
patógenos fúngicos (Tabla 2).3,4 colectinas y el sistema de complemento junto con los Acs, promueven
la unión (opsonización) del hongo, y constituyen un mecanismo de
1) Inmunidad Innata reconocimiento llevado a cabo por una serie de PRR. Las actividades
biológicas especificas del sistema de complemento y los Acs, que
El sistema inmune innato distingue lo propio de lo ajeno y
activa los mecanismos inmunes adaptativos, mediante la provisión contribuyen a la resistencia de las infecciones fúngicas, son múltiples e
de señales específicas.5 Los mecanismos constitutivos de defensa se interdependientes. Los Acs contribuyen en gran medida a la activación
encuentran presentes en aquellos sitios de interacción continua con del sistema del complemento y este es esencial para la protección
los hongos e incluyen la función de barrera de las superficies de mediada por Acs. La fracción de complemento CR3 (también
cuerpo y la mucosa epitelial del tracto respiratorio, gastrointestinal y conocida como CD11b/CD18) es uno de los medios más eficientes
3,4
genitourinario. para fagocitar el hongo opsonizado.
El reconocimiento, independiente del antígeno de los hongos, por Durante la mayoría de las infecciones fúngicas se produce un
el sistema inmune innato conduce a la movilización inmediata de los buen nivel de Acs, muy útiles para pruebas diagnósticas, pero que
mecanismos inmunes efectores y reguladores que proporcionan tres tienen muy poca participación en la defensa contra ellos, salvo por
ventajas de supervivencia importante: su acción opsonizante y reguladora de la respuesta inmune.5
a) Inicio rápido de la respuesta inmune y generación de un entorno El complemento, los Acs y las colectinas no sólo ayudan con una
co-estimulador para el reconocimiento antigénico. primera línea de defensa contra los hongos, también participan en la
b) Establecimiento de una primera línea de defensa que controla al respuesta inflamatoria y la respuesta inmune adaptativa a través de la
hongo patógeno durante la maduración de la respuesta inmune regulación en la secreción de citoquinas y la expresión de moléculas
adaptativa. co-estimuladoras sobre los fagocitos. La liberación local de estas
c) Direccionamiento de la respuesta inmune adaptativa, ya sea moléculas efectoras inicia una respuesta inflamatoria, activando las
celular o humoral. células fagocíticas a un estado microbicida y dirigiendo el desarrollo
de las células Th / Treg (linfocitos T reguladores).6-8
Por lo tanto, con el fin de lograr la activación óptima antígeno-
específica de la inmunidad adaptativa, es necesario activar los 2) Detección de los hongos- Sistemas de reconocimiento TLR
mecanismos de detección de los patógenos por parte de la y No-TLR
inmunidad innata.5 En esto juegan un papel esencial, los fagocitos El sistema TLR es, sin duda, el mejor de los sensores inmunes ante
profesionales, que consiste en leucocitos polimorfonucleares posibles patógenos, participando en las vías de señalización que se
(neutrófilos), leucocitos mononucleares (monocitos y macrófagos) y activan la inmunidad innata y que ayudan a reforzar la inmunidad
32 Separata 2
Tabla 1. Componentes de la respuesta innata a las infecciones fúngicas.
Componentes Función principal

Barreras
Epitelio Previene la entrada del patógeno
Defensinas Destrucción del patógeno
Linfocitos intraepiteliales Destrucción del patógeno
Células efectoras circulantes
Neutró los Fagocitosis temprana, muerte del patógeno
Macrófagos Fagocitosis temprana, muerte del patógeno, activación de la respuesta in amatoria
NK Muerte de las células infectadas, activación de macrófagos
DC Fagocitosis, conexión de la respuesta innata y adaptativa
Proteínas efectoras circulantes
Complemento Muerte del patógeno, opsonización, activación de leucocitos
Colectinas (lectinas de unión a manosa) Opsonización, activación del complemento (vía de las lectinas)
Proteína C reactiva (Pentraxina) Fagocitosis temprana, muerte del patógeno
Factores de coagulación Localización del tejido infectado
Citoquinas
FNT In amación local, activación del endotelio/linfocitos
IFN-γ Formación de granulomas, activación de macrófagos
TGF-β Inhibición de la activación de linfocitos T y macrófagos
Inducción de síntesis de moléculas de adhesión
IL-1 In amación, activación de linfocitos T, activación de macrófagos
IL-4 Activación y diferenciación de células B, potente inhibidor de la apoptosis
Promueve la diferenciación de linfocitos Th2
IL-5 Activación, reconocimiento y/o diferenciación de linfocitos B, eosinó los y precursores hematopoyéticos
IL-10 Inhibición de macrófagos y de la producción de citoquinas de células T
Activación y diferenciación de linfocitos T
Promueve la diferenciación de linfocitos Treg
IL-12 Diferenciación de linfocitos T
Inducción de síntesis y secreción de citoquinas
Proliferación de células T y NK
IL-17 Inducción de IL6, IL8 y adhesión (ICAM-1)
Proliferación de linfocitos T
IL-18 Producción de IFN-γ por las NK y células T
IL-23 Promueve la in amación de los tejidos y el reclutamiento de neutró los al sitio de la in amación
NK: Células asesinas naturales; DC: Células dendríticas; FNT: Factor de necrosis tumoral; IFN-γ: Interferón gamma; IL: Interleuquina; TGF- : Factor de crecimiento tumoral beta;
Th: Linfocito T ayudador; ICAM: Moléculas de adhesión celular; Treg: Linfocitos T reguladores.
Adaptado de: Garry C1, Kavanagh K5 y Romani L3,4
adaptativa. Los TLR pertenecen a la super-familia TIR arma de doble filo ya que, son esenciales para provocar la respuesta
(Toll/interleuquina-1 (IL-1)) que se divide en dos subgrupos: los innata y mejorar la inmunidad adaptativa pero, a su vez, también
receptores IL-1y la TLR. Las vías de señalización comunes utilizados están involucrados en la patogénesis de enfermedades autoinmunes
por IL-1R y TLR implican el reclutamiento de varias proteínas y trastornos inflamatorios (asma, artritis reumatoide, enfermedades
adaptadoras, incluida la MyD88 (proteína de diferenciación mieloide infecciosas).
de respuesta primaria), que activan a su vez una serie de quinasas que
son cruciales para la inmunidad innata. Los miembros individuales de Los receptores lectina, tipo C (es decir, dectina-1 y 2, DC-SIGN y
la familia TLR y los PRR interactúan entre sí y los efectos la familia de galectina) son importantes PRR para varios componentes
acumulativos de sus interacciones mejoran la respuesta inmune contra fúngicos y no tienen como vía de señalización a los TLR.
el patógeno (Tabla 1).9 Sin embargo, la activación de los TLR es un
Separata 2 33
Tabla 2. Subpoblaciones de linfocitos T en la respuesta inmune a las infecciones fúngicas.
Tipo celular Factor de diferenciación Citoquina secretada Función

Th1 IL-12 IFN-γ Promoción de la eliminación fúngica - In amación
Th2 IL-4 IL-4, IL-5, IL-13 Inhibición de la eliminación fúngica - Alergia
Th17 IL-23 IL-17 Inhibición de la eliminación fúngica - In amación
Treg IL-10 IL10, TGF-β Limita la patología infecciosa - Persistencia fúngica
Inmunidad a largo plazo
IFN-γ: Interferón gamma; IL: Interleuquina; TGF-β: Factor de crecimiento tumoral beta; Th: Linfocito T: Linfocito T ayudador.
Las DC reconocen e internalizan un número variado de hongos (A.

fumigatus, C. albicans, C. neoformans, H. capsulatum, Malassezia
furfur y Saccharomyces cerevisiae) y captan antígenos fúngicos
COMPONENTES DE LA RESPUESTA INMUNE exógenos a través de los macrófagos apoptóticos, siendo las únicas
capaces de decodificar la información asociada al hongo en la interfaz
del hospedador-hongo y capturar los diferentes elementos fúngicos
CONTRA LAS INFECCIONES producido a través de diferentes receptores y formas de fagocitosis.
FÚNGICAS
El reconocimiento y la internalización de las levaduras y conidias
no opsonizados ocurren a través de los receptores de manosa (MR),
Inmunidad Innata DC-SIGN (proteína integral de membrana tipo II de las DC), dectina-1
y CR3. En contraste, la entrada de hifas se produce por una fagocitosis
tipo cremallera que cuenta la acción cooperativa de FcγR (fracción
• Barreras físicas: epitelio de piel y mucosas cristalizable de las inmunoglobulinas por las cuales se adhiere a
• Barreras químicas: pH de uidos corporales, péptidos células) II y III y CR3 (sin intervención de los TLR/ MyD88).
antimicrobianos (defensinas), proteínas (lisozimas, La participación de los distintos receptores asociados a los diferentes
péptidos catiónicos) morfotipos de hongos se traduce en la regulación de la producción de la
• Células fagocíticas: neutró los, monocitos/macrófagos, citoquinas y la co-estimulación, un evento muy influenciado por opsoninas
células asesinas naturales, células dendríticas fúngicas tales como la MBL, C3, y/o Acs. Por lo tanto, los TLR colaboran
con otros receptores de inmunidad innata para la activación de las DC
contra los hongos a través de vías dependientes e independientes del
Inmunidad Adaptativa MyD88 (Figura 4). La activación a través de MR y dectina-1 desencadena
la producción de citoquinas pro-inflamatorias (incluyendo la IL-12), la
regulación positiva de moléculas co-estimuladoras y la de antígenos del
• Respuesta humoral: anticuerpos, citoquinas, etc. complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II. La activación de
IL-12 por DC requiere de la vía de MyD88 con la implicación de distintos
• Respuesta celular: linfocitos T y B TLR. En contraste, la coligación de CR3 con FcγR, que sucede en la
fagocitosis de las hifas, activa la producción de IL-4/IL-10 y la regulación
positiva de moléculas co-estimuladoras y antígenos del CMH clase II. La
Figura 2. Componentes de la respuesta inmune. producción de IL-10 es independiente de MyD88.
Una característica notable e importante de las DC es su capacidad

3) A nación de la respuesta inmune adaptativa: el papel de producir IL-10 en respuesta a los hongos. Las IL-10 activan las Treg
instructivo de las células dendríticas Cd4+ y CD25+ que son componentes esenciales de resistencia
Las DC están equipadas con varios TLR, y son los conectores antifúngica. Así, al subvertir el programa morfotipo-específico de la
principales entre la respuesta innata y adaptativa. La función dual de activación de las DC, opsoninas, Acs, y otros factores ambientales,
activar/tolerar está mediada por su capacidad de cambiar del contexto pueden afectar el funcionamiento cualitativo de las DC y las Th / Treg
de célula presentadora de antígeno y el poder comunicar a las células T y alterar la virulencia fúngica.
la naturaleza de los antígenos que están presentando.
En este escenario, el desarrollo cualitativo de la respuesta de las
El sistema DC tiene la capacidad de responder de una manera células Th frente a un hongo no depende de la naturaleza y la forma
flexible a los diferentes estímulos. Las DC son las únicas expertas en del los hongos, sino del tipo de señalización celular iniciada por las
decodificar la información asociada a los hongos y de traducirlo a DC y de la interacción ligando-receptor en las DC. La capacidad de
diferentes respuestas asociadas a las células T. Los diferentes PRR las DC para activar los Th1 y Th2 se correlaciona con la resistencia y
determinan plasticidad funcional de las DC en respuesta a los hongos y susceptibilidad a las infecciones fúngicas (Figura 4).
contribuyen al reconocimiento de la discriminación de los diferentes
morfotipos fúngicos (Tabla 2).1,5
34 Separata 2
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
Candida / Aspergillus
Colonización Barreras físicas, mecánicas y químicas

RESPUESTA INMUNE INNATA
Primera barrera de defensa: mucosa epitelial
Invasión Activación de las defensas químicas y celulares
Reconocimiento del hongo a través de diferentes receptores
Receptores transmembrana (TLR y dectina-1) Receptores solubles (lectinas, pentraxina)

que activan macrófagos, células dendríticas, Complemento/Lisozimas
neutró los y monocitos Péptidos catiónicos
Liberación de citoquinas
Maduración de los Activación de procesos
Maduración de células
macrófagos, neutró los de degradación, oxidación
dendríticas y presentación
y monocitos y acidi cación
del antígeno
RESPUESTA
INMUNE
ADAPTATIVA Respuesta humoral y celular
Producción de la respuesta
Th1, Th2, Th17 y Treg
Producción de anticuerpos Destrucción del hongo
TLR: Receptores tipo Toll; Th: Linfocitos T ayudadores; Treg: Linfocitos T reguladores.
Adaptado de : Garcia-Vidal C y Carratalá J.2
Figura 3: Respuesta inmune del hospedador frente a la infección fúngica.
4) Inmunidad adaptativa: Th1, Th2 y Th17

Los linfocitos de sujetos sanos muestran una fuerte respuesta La resistencia a las infecciones fúngicas
proliferativa después de la estimulación con antígenos fúngicos y la
producción de diferentes citoquinas. Para muchas infecciones fúngicas, es dependiente de la inducción de la
la respuesta eficaz de los tejidos al proceso invasivo es una inflamación
granulomatosa, un sello de la inmunidad mediada por células (IMC). La inmunidad celular, mediada por linfocitos
heterogeneidad del repertorio de las células T CD4+ y CD8+ demuestran T, citoquinas y los fagocitos efectores
la multiplicidad y la redundancia de los mecanismos efectores a través de
los cuales los linfocitos T participan en el control de infecciones
fúngicas. El programa flexible de los linfocitos T también implica la
producción de un número de mediadores, incluyendo citoquinas (Figura A través de la producción de interferón gamma (IFN-γ) y con la
5). Debido a su acción sobre los leucocitos circulantes, las citoquinas ayuda de Acs opsonizados, la activación de las células Th1 permite la
producidas por hongos específicos de las células T son decisivas en la activación óptima de los fagocitos en los sitios de infección. Por lo
movilización y activación de efectores antifúngicos, proporcionando así tanto, la ausencia de las señales activadoras de los fagocitos efectores
control rápido y efectivo cuando el hongo se ha establecido en tejidos o puede predisponer a las EFI, limitar la eficacia terapéutica de los
se ha propagado a órganos internos.10-13 antifúngicos y Acs y favorecer la persistencia y/o comensalismo. La
generación de una respuesta Th2 generada por la IL-4 se relaciona con
La generación de una respuesta Th1 dominante generada por la la gravedad de la enfermedad y es un marcador de mal pronóstico ya
IL-12, es escencial para la protección contra las infecciones que permite la susceptibilidad a las infecciones fúngicas (Tabla 2).
fúngicas (Figura 4).
Separata 2 35
Hongos
Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa
Levaduras
Conidias Micelios
Th1 Carga fúngica
Lectinas de
unión a manosa
Pentraxina-3
Reconocimiento Procesos
Th2 alérgicos
TLR-4
de los PAMPS TLR-9
Super cie Celular
TLR-2 Expresión de
mediadores de
Th17
reclutamiento
de neutró los
Dectina-1 Producción de citoquinas pro-in amatorias
Producción de IL-12 por las células dendríticas
Inducción de la explosión respiratoria y degranulación
Diferenciación de las células T ayudadoras 1 (Th1)
Inmunidad
Tregs
Activación de NAPH Generación de celular y alergia
Citoplasma oxidasa reactivos oxidativos
PAMPS: Patrones moleculares asociados a patógenos; TLR: Receptores tipo Toll; Th: Linfocitos T ayudadores; Tregs: Lintocitos T reguladores; IL: Interleuquina.
Figura 4. Respuesta inmune frente a las infecciones fúngicas. Reconocimiento del agente patógeno.
Las células Th17, un linaje de células Th efectoras, contribuyen a la

patogénesis inmune previamente atribuida al linaje Th1, donde la IL-23 es
una citoquina crítica para la generación y mantenimiento de este linaje y TENGA PRESENTE:
desempeña un papel fundamental en la antifúngica, desarrollando un efecto
pro-inflamatorio que les permite hacer de puente entre la inmunidad innata C. albicans y otras especies de Candida,
y la adaptativa y donde los niveles altos de IL-23/IL-17 se correlacionan además de ser comensales inocuos, son
con la gravedad de la enfermedad y la inmunopatología (Tabla 2).14
patógenos oportunistas y responsables de
2.1.1. Respuesta inmunológica a la infección por diferentes tipos de infecciones, desde
Candida super ciales hasta procesos invasivos y
Candida puede ser un comensal en las mucosas oral, respiratoria, diseminados.
gastrointestinal y genitourinaria, así como de la piel sin que esto genere
ningún tipo de enfermedad, dependiendo de la capacidad de
hospedador de mantener todas sus líneas defensivas activas.
2.1.1.1. Respuesta inmune innata
Este agente etiológico puede permanecer como comensal o progresar Normalmente, en un hospedador inmunocompetente la
y producir una infección local, con formas mucocutáneas, o producir respuesta innata anti-Candida es eficaz y lo protege contra el
candidiasis invasora (CI) potencialmente fatal. Los mecanismos de microorganismo. Esta respuesta natural comprende barreras físicas
defensa contra este tipo de infecciones son tan o más complejos que los como la piel y las mucosas intactas. Tras superar el epitelio empieza la
mecanismos patogénicos y la interacción hospedador-patógeno mantiene infección invasora por Candida. Como una primera respuesta del
un equilibrio a veces precario en múltiples niveles y no necesariamente hospedador, el endotelio vascular secreta mediadores pro-
independientes entre sí.9,13,15 La defensa contra la invasión por Candida inflamatorios y péptidos antimicrobianos, como las defensinas, que
puede ser innata o adaptativa. La innata puede ser mediada física y estimulan el reclutamiento y la activación de los leucocitos. Una vez
químicamente o inmunológicamente, la inmunidad adaptativa puede que atraviesan las barreras mucocutáneas, los neutrófilos y monocitos
ser celular o humoral. son las células claves en los estadios iníciales de la respuesta frente a la
36 Separata 2
Hongos
Mucosa epitelial Respuesta innata
PRR PRR PRR

Células dendríticas inmaduras
Maduración
Macrófagos Opsoninas
Drenaje de ganglios linfáticos Neutró los
Destrucción del
Células patógeno Inicio de las funciones de la respuesta
dendríticas Presentación L-10 Respuesta innata : Fagocitos y degranulación de
maduras RCT antigénica L-12 in amatoria los neutró los
L-18
CMH LT LB
LT LB Anticuerpos
Producción de
anticuerpos
IL-12 Th1 IFN-γ

FNT
Activación de linfocitos
y liberación de citoquinas
IL-4
IL-4 Th2 IL-5
Respuesta adaptativa
Las líneas continuas representan señales positivas
Las líneas discontinuas representan señales negativas Treg TGF-
IL-10 IL-10
PRR: Receptores de reconocimiento de PAMPS; IFN-γ: Interferón gamma; IL: Interleuquina; TCR: Receptor de células T; CMH: Complejo mayor de histocompatibilidad;
LT: Linfocitos T; LB: Linfocitos B; TGF-: Factor de crecimiento tumoral beta; FNT: Factor de necrosis tumoral.
Adaptado de: Romani L.3
Figura 5. Respuesta inmune ante las infecciones fúngicas. Respuesta innata y adaptativa.
infección. El tamaño de la levadura puede dificultar la fagocitosis del La dectina-1 se une a los β-glucanos y actúa favoreciendo la
hongo, por lo que son necesarios otros componentes extracelulares maduración de las células dendríticas, monocitos y macrófagos así
para marcar al patógeno y favorecer su ingestión y destrucción.2,15-22 como en la activación de diferentes citoquinas, en especial la IL-2 y la
IL-10. La unión de Candida spp. a estas proteínas induce una respuesta
Para que los fagocitos profesionales (macrófagos, neutrófilos y mediada por linfocitos Th17.
células dendríticas) puedan unirse al hongo se necesita el
reconocimiento previo del patógeno mediante la acción de las PRR. La activación simultánea de múltiples PRR por Candida spp.
Los PRR más importantes en el reconocimiento de Candida spp. dibuja un amplio espectro de posibilidades en la respuesta del
por los neutrófilos y monocitos son los TLR, los RM y la dectina-1. hospedador. Para una óptima respuesta es necesario un equilibrio
Los TLR interaccionan con diferentes proteínas, entre las que entre los diferentes componentes, la dectina-1 según su activación
destaca por su papel regulador la MyD88, y activan una serie de puede estimular la respuesta del TLR2 o la mediada por el TLR4, los
factores de trascripción que lideran la producción de citoquinas pro RM pueden activar el TLR2 y el propio TLR2 inhibe el TLR4.
o anti-inflamatorias y consecuentemente, la activación de una u otra
respuesta inmune adaptativa. Como consecuencia final de todos estos procesos se activará una u
otra respuesta inmunitaria adaptativa y una serie de procesos
Los TLR más importantes en la respuesta frente a Candida spp. son dirigidos a producir la muerte de Candida spp., entre los que destacan
el TLR2y el TLR4 que reconocen dos PAMPS diferentes. El PAMP que los procesos oxidativos que incluyen la generación de radicales libres
reconoce el TLR2 es el fosfolipomanano de la pared del hongo y se de oxígeno y nitrógeno, así como los no oxidativos.6 Los factores
asocia con la activación de la respuesta Th2. Por su parte, el TLR4 se humorales también participan en la defensa frente a la infección por
une al manano y facilita respuesta mediada por las células Th1.3,4 Candida spp. Este hongo activa el complemento por su vía clásica y
alternativa, facilitando el reclutamiento y activación de células
En la respuesta a la infección por Candida spp. mediada por la fagocíticas e incrementando su efecto fungicida.
activación de los TLR, la proteína MyD88 juega un papel
imprescindible para la activación de los macrófagos. Por otro lado, los 2.1.1.2. Respuesta inmune adaptativa
RM permiten el reconocimiento y fagocitosis de Candida spp. que no
Las DC juegan un papel muy importante para unir la inmunidad
ha sido opsonizada previamente.
innata y la adaptativa, el tipo de respuesta de estas células depende
Separata 2 37
mucho de la morfología de Candida spp. Ante la presencia de totalmente diferentes y no se conoce que PAMPS de Aspergillus son
estructuras levaduriformes o pseudomiceliales, las DC utilizan los reconocidas por cada TLR. Cuando Aspergillus se une al TLR4, se
diferentes receptores para interaccionar con Candida spp. y establecen genera una respuesta de citoquinas pro-inflamatorias (FNT-α, IL-1,
diferentes respuestas. Si fagocitan estructuras levadurifornes inducen IL12, IL-15 y IFN-γ) que se asocia a un efecto de protección frente la
una diferenciación de las células CD4+ a células Th1. Si fagocitan infección y se genera una respuesta adaptativa mediada por los
formas pseudomiceliales inducen una respuesta Th2. Una respuesta linfocitos Th1. Por el contrario, la activación del TLR2 favorece una
mediada por las células Th1 se asocia a protección frente a la infección respuesta anti-inflamatoria, mediada por la IL-10 y la IL-4, y como
fúngica. Por el contrario, la respuesta Th2 se relaciona con la capacidad consecuencia se promueve una respuesta del sistema inmune
del microorganismo de evadir o inhibir la respuesta inmune del adaptativo mediado por los Th2, relacionado con una mayor
hospedador. El resultado final de una u otra respuesta Th influirá en susceptibilidad a padecer una EFI.26
activación de los linfocitos B y en la maduración del resto de células
fagocíticas.14 La dectina-1, un tipo de lectina, juega un papel imprescindible en el
reconocimiento y comunicación celular. Es específica para los β-
Los Treg, que disminuyen la inmunidad celular y favorecen los glucanos presentes en la pared celular de los hongos; este receptor
procesos de alergia, junto con los Th17 son también importantes en la aumenta su expresión cuando el hospedador está continuamente
respuesta del hospedador frente a la infección candidiásica. expuesto al patógeno. Su activación favorece la fagocitosis del hongo,
inicia la cascada inflamatoria de citoquinas y activa los procesos
El papel de la formación de Acs en la respuesta a la infección por oxidativos.
Candida spp. es poco conocido. Clínicamente, un déficit en la IMC de
las células B no se asocia a un aumento en la susceptibilidad a la Una vez que Aspergillus es reconocido por los diferentes
infección. Sin embargo, se ha observado que existen algunos Acs que receptores se producen dos fenómenos importantes: La producción de
son capaces de potenciar de manera considerable la respuesta de las citoquinas para activar la respuesta inmune adaptativa y el inicio de
células fagocíticas frente a la infección fúngica e incluso de activar por diferentes procesos que tienen como objetivo la muerte del hongo. Las
sí mismos acciones beneficiosas del complemento. células de defensa fagocitan las diferentes formas fúngicas y, según se
trate de una espora o de una hifa, se activan diferentes procesos. Los
macrófagos eliminan las esporas mayoritariamente mediante procesos
2.1.2. Respuesta inmunológica a la invasión de oxidación o de acidificación. Dentro de los procesos oxidativos
por Aspergillus destacan los mediados por la NADPH-oxidasa con la formación de
radicales libres con capacidad antimicrobiana, sobre todo en los
La concentración media de conidias de Aspergillus en el aire está
neutrófilos y frente a las hifas.
entre 0,2 a 15 conidias/m3 y puede llegar hasta 106 conidias/m3, por lo
que, normalmente, los seres humanos se exponen de forma habitual
Además de la acción de la NADPH-oxidasa, los neutrófilos utilizan
a las mismas sin desarrollar enfermedad. En los pocos casos de
otros mecanismos oxidativos para eliminar las partículas fúngicas.
enfermedad, la forma de la manifestación clínica dependerá del daño
Estos procesos están mediados por substancias que se generan en sus
continuo de bajo nivel y de la progresión de la alteración de la respuesta
gránulos (proteasas, lisoenzimas, lactoferrina, pentraxina-3).
inmune.19
Algunos factores humorales también participan en la respuesta
2.1.2.1. Respuesta inmune innata inmune innata frente a la infección por Aspergillus. El sistema del
La respuesta inmune innata es esencial en el control de la invasión. complemento actúa frente a las diferentes formas del hongo, ya sea por
El mecanismo de protección inicial y fundamental en prevención de la su vía alternativa (que reconoce y elimina esporas) o por la clásica (que
penetración de las conidias es la barrera de la vía aérea, constituida por reconoce las conidias en germinación y las hifas). En el fluido alveolar,
los cornetes nasales y la película de moco de la pequeña vía aérea, existen algunas proteínas (lectinas tipo C) que favorecen la fagocitosis
(encargada de la captación y barrido de las conidias.) Las conidias de y aglutinan las esporas de Aspergillus, inmovilizando al patógeno y
pequeño tamaño (2-6 µm) pueden sobrepasar el epitelio ciliado y favoreciendo la acción del sistema inmune.27
quedar en contacto con el epitelio desnudo, activando el segundo
sistema de defensa basado en el reconocimiento del agente como En ocasiones, el tamaño de las hifas es demasiado grande para ser
extraño.1,23,24 fagocitado y estas pueden ser dañadas a través de mecanismos
extracelulares tales como lisozimas (que favorecen la fagocitosis) o
Tras la barrera anatómica del epitelio respiratorio y las defensas péptidos catiónicos (que forman canales en la pared del hongo
mucociliares, los macrófagos alveolares son la siguiente línea de favoreciendo su lisis).
defensa fagocítica frente a las esporas inhaladas. Posteriormente, las
diferentes células sanguíneas del sistema inmune (células dendríticas,
monocitos y neutrófilos), llegan al sitio de la infección jugando un 2.1.2.2. Respuesta inmune adaptativa
papel fundamental en la destrucción inicial del hongo y la activación de En la infección por Aspergillus, la respuesta adaptativa tiene
las posteriores etapas de la respuesta inmunitaria. Los macrófagos y relevancia tanto en la defensa contra nuevas infecciones como en el
monocitos tienen una acción esencial en la fagocitosis y la muerte de aumento de las manifestaciones clínicas en la aspergilosis
las esporas, impidiendo así su transición a las formas invasivas de las broncopulmonar alérgica. El sistema inmune adaptativo permite una
hifas. Los neutrófilos son imprescindibles en la respuesta del respuesta inmunitaria más contundente y el establecimiento de la
hospedador frente a las conidias en proceso de germinación y también denominada memoria inmunológica. Las células del sistema inmune
frente a las formas hifales (Tabla 1).25-29 adaptativo son los linfocitos T, que generan la respuesta IMC, y las
células B, encargadas de la respuesta inmune humoral mediada por Acs.
Los PRR más importantes en la respuesta inmune innata son los
TLR y la dectina-1. Entre los TLR, el TLR2 y el TLR4 juegan un papel En la aspergilosis invasora (AI), la inmunidad celular es clave
fundamental, aunque la activación de cada receptor mediará respuestas mientras que el papel de la inmunidad humoral es menor.
38 Separata 2
Atributos de virulencia
Estrés ambiental seleccionados
Competencia Metabolitos secundarios (Af)
Privación de nutrientes Sideróforos (Af)
Temperatura Termotolerancia (Af, Cn, Ca)
Radiación UV Melanina (Af, Cn)

Incremento
Oxidación Cápsula (Cn) signi cativo en
inmunocompromiso
Predación Adherencia (Ca, Cn, Af)
Patogenésis de micosis
Incremento en su capacidad oportunista
de adaptación
Estrés In vivo
Atributos de virulencia
presentes en la población
Micro-evolución In vivo
Propagación clonal Regreso al medio Incremento de la torencia
ambiente
Recombinación sexual Transposones
Af: Aspergillus fumigatus; Cn: Cryptococcus neoformans; Ca: Candida albicans.

Adaptado de: Anaissie, McGinnis & Pfaller. Clinical Mycology (2nd ed.) Elsevier, inc. 2009.
Figura 6. Evolución de los hongos patógenos humanos de acuerdo a sus atributos de virulencia.
La respuesta inmune adaptativa requiere el reconocimiento de 2.2. CONTEXTO DE LA ENFERMEDAD INFECCIOSA

antígenos del microorganismo invasor durante la presentación de
antígenos, en este proceso las DC son importantes para entrelazar la
respuesta inmune innata y la adaptativa. Las DC procesan el antígeno y 2.2.1. El patógeno
lo presentan a los linfocitos a través del CMH. Los Th se encargan de La colonización suele ser el primer paso para una enfermedad
regular y amplificar la respuesta del hospedador frente Aspergillus, y invasora. El microorganismo debe alcanzar un microambiente en el
las sub-poblaciones Th1 y Th2, a través de la secreción de citoquinas, individuo con suficientes sustratos, donde pueda reproducir y de
son responsables de coordinar la respuesta inmune celular. La alguna forma evitar la respuesta inmune normal. El periodo de
respuesta mediada por las células Th1 se asocia con la producción de colonización puede ser de pocas semanas a muchos años, y en muchos
citoquinas pro-inflamatorias que activan los macrófagos; a su vez, casos es imposible determinar si la enfermedad invasora se presenta
genera más linfocitos T CD4+, favorece la producción de Acs, retrasa secundaria a la diseminación de un nicho antiguo que se activa, o
las reacciones de hipersensibilidad y se asocia con una respuesta corresponde a la progresión de una exposición y colonización
protectora frente a la infección fúngica. La respuesta Th2 se asocia a la reciente.1,2
secreción de citoquinas anti-inflamatorias, entre las que destaca la IL-
10, que regulan la inflamación causada por las citoquinas dependientes El proceso de colonización y posterior infección está relacionado con
de la respuesta Th1 y se asocia a diferentes mecanismos de las la capacidad del hongo para adherirse eficazmente al tejido expuesto,
reacciones alérgicas. incluso en condiciones en las cuales no es posible que otros
microorganismos puedan sobrevivir en el hospedador, este fenómeno se
Solo de un óptimo balance entre la respuesta Th1 y Th2 se conoce como Factor de virulencia (Figura 6).
obtendrá una respuesta inmunitaria que permita hacer frente a la
infección por Aspergillus. Esta respuesta Th influirá en activación de
linfocitos B y en la maduración del resto de células fagocíticas. Los Muchas especies de hongos patógenos
Treg disminuyen la inmunidad celular y favorecen los procesos
alérgicos.2
tienen la capacidad de cambiar
su morfología
Separata 2 39
COLONIZACIÓN INVASIÓN
-defensinas
Blastoconidias -defensinas Blastoconidias y pseudomicelios
Quimiocinas,
Mucosa epitelial Exposición de citoquinas,
Pseudomicelios -glucano alarminas
Formación de micelios Fagocitosis
Neutró los
Respuesta innata
Células dendríticas IL-17 Respuesta
Diseminación adaptativa
fúngica
Th 17
Monocitos/Macrófagos
Activación de in amasoma
Diferenciación
Respuesta innata de células Th
Presentación de
antígeno
Las líneas negras indican los mecanismos de defensa del hospedador

Las líneas rojas indican invasión por Candida albicans y sus mecanismos de evasión de la respuesta inmune
IL: Interleuquina; Th: Linfocitos T ayudadores.

Adaptado de: Cheng SC, Joosten LA, Kullberg BJ, Netea MG.10
Figura 7. Interacción entre Candida albicans y la respuesta inmune innata en la mucosa epitelial.
Los factores de virulencia de los hongos son aparentemente, accidentes mucosas hasta la inmunidad específica, pasando por los mecanismos
de la naturaleza y el resultado del proceso de evolución que permitieron la pro-inflamatorios y la inmunidad no específica (Figura 6).3,4
supervivencia del microorganismo en condiciones saprófitas pero que, en
forma incidental, permiten la supervivencia en el tejido de los mamíferos. Las estructuras fúngicas son extremadamente complejas y su
Además de los factores de virulencia, la enfermedad invasora se puede interacción con el hospedador es diferente dentro de una misma
favorecer por el tamaño del inoculo fúngico ya que grandes inóculos especie de acuerdo al estado en que se encuentra, siendo aun más
pueden afectar al individuo a pesar de encontrarse expuesto a agentes heterogénea entre diferentes especies.
aparentemente poco virulentos (Tabla 3).1,2,7,23
Los hongos desarrollan diferentes mecanismos para tolerar y
superar distintas condiciones adversas (temperatura, pH, fuentes de
carbono y nitrógeno, adquisición de hierro, niveles de oxígeno y
TENGA PRESENTE: dióxido de carbono) y así producir invasión y enfermedad.1,7
La capacidad de un hongo patógeno para
La pared celular fúngica desempeña un papel crucial en la
producir enfermedad depende de: interacción hospedador-hongo y participa activamente en los procesos
· La virulencia de la partícula infectante. de adhesión fúngica y fagocitosis celular. Es una estructura muy
dinámica que se adapta a los diferentes cambios en su entorno y
· El tamaño del inóculo fúngico. depende del ciclo de vida del hongo.
· La vía de infección.
· La inmunidad del hospedador. Véase también:
Introducción al estudio de los hongos como
· El órgano afectado. patógenos humanos
· La coexistencia con otras infecciones o
enfermedades. La gran ventaja de los hongos reside
Una vez el microorganismo alcanza el hospedador potencialmente en su capacidad de adaptación
susceptible es necesario que el hongo burle los múltiples sistemas de a diferentes ambientes
defensa del organismo que van desde las barreras de la piel y
40 Separata 2
mucosas oral y vaginal se presentan los dos mecanismos, mientras que

TENGA PRESENTE: en la intestinal solo se ha descrito la penetración activa.
Etapas necesarias para que un hongo sea i) Endocitosis: Es el proceso mediante el cual una invasina de la
patógeno: pared del hongo estimula a la célula epitelial para formar pseudópodos
que engloban las hifas fuertemente adheridas. 16,17
1. Entrada y adhesión al tejido del hospedador
(estrato córneo o super cies mucosas). ii) Penetración activa: Este mecanismo se presenta tardíamente con
relación a la endocitosis y es independiente de la misma; en la
2. Invasión del tejido an trión: Por su capacidad penetración activa las hifas pueden invadir los epitelios a través de los
de penetración. espacios epiteliales o penetrando las células mismas. A la fecha no se
ha podido determinar con precisión cuales son las moléculas de
3. Multiplicación, colonización y diseminación a Candida involucradas en la penetración activa; pero este mecanismo
tejidos (termotolerancia y adaptación a las es fundamental en la penetración de los epitelios estratificados, donde
la funcionalidad de las células de la superficie es baja y tienen poca
condiciones físico-químicas del hospedador). capacidad de realizar una endocitosis inducida. In vivo, la invasión
4. Evasión del sistema inmune del hospedador y favorece la penetración activa hasta la región submucosa, donde las
daño a los tejidos. células epiteliales, jóvenes y activas, pueden desarrollar la endocitosis
inducida. 9,11,16
c) Destrucción celular: Una vez se ha establecido la invasión, el
2.2.1.1. Candida albicans siguiente paso es la destrucción de las células, la cual puede
La capacidad de las especies de Candida para permanecer como presentarse mediante la necrosis o la apoptosis. Durante la invasión
flora normal de la piel y mucosas en diferentes nichos anatómicos, por penetración activa y también por endocitosis, Candida puede
su adaptación a ambientes extremos (fluctuaciones de pH, producir destrucción de la célula epitelial mediante proteínasas
supresión de nutrientes) y la manifestación de de factores de aspárticas secretadas (PAS). Estas proteínas destruyen las células
virulencia (transición morfológica, cambio fenotípico, expresión de epiteliales y favorecen la adhesión y penetración de nuevas hifas
adhesinas e invasinas, tigmotropismo, formación de bio-películas activas. 18
y/o secreción de enzimas hidrolíticas) las hacen el modelo de
d) Diseminación hematógena y formación de bio-película: Después
mecanismo patogénico de los hongos levaduriformes. Este puede ser
de completar la destrucción celular, Candida puede acceder a la
dividido en cuatro componentes: 1) Adhesión o anclaje; 2) Invasión;
circulación sanguínea a través de la filtración intersticial por
3) Destrucción celular y alteración del sistema inmune y 4)
penetración activa. En la sangre, la supervivencia de Candida depende
Diseminación hematógena y formación del bio-película (Figura 7).7,15
de múltiples factores como la evasión de los mecanismos de defensa
1) Mecanismos patogénicos de Candida spp. del hospedador (blindaje de sus proteínas de membrana, inhibición de
la fagocitosis, del sistema del complemento, de la producción de
a) Adhesión: Las proteínas de adhesión son fundamentales en la citoquinas inflamatorias y de la formación de radicales libres) y la
interacción de las células fúngicas; se localizan en la pared celular y formación de bio-películas donde prácticamente es inalcanzable por
permiten la comunicación con el exterior. Su acción ha sido descrita los antimicrobianos (Figura 8).19,22
como “social”, que es el componente agregativo entre colonias, y
“antisocial” que es el componente patógeno. Estas proteínas permiten
la realización de los cambios morfológicos de las colonias, la
formación de bio-películas, la gemación y la interacción con el TENGA PRESENTE:
hospedador.19,29 Factores de virulencia de Candida albicans:
La capacidad de C. albicans para adherirse a las células epiteliales · Termotolerancia: Tolera de 37°C a 39°C.
tiene componentes específicos (ej. unión proteína–proteína) y no · Presencia de adhesinas.
específicos (actividad hidrofóbica). C. albicans tiene
comportamiento transicional entre levadura e hifa y hay una · Expresión de proteasas, fosfolipasas y otras
multiplicidad de expresión de adhesinas de acuerdo a su pared enzimas.
estructurada.
· Cambios morfológicos (switching).
A pesar de que la colonización suele ser iniciada por las levaduras,
la adhesión de las formas miceliales es mayor. Por lo tanto, las formas
· Hidrofobicidad.
salvajes de Candida, incapaces de producir hifas, tienen poca · Producción de melanina.
capacidad de producir infección. 15,29 La interacción de las levaduras · Formación de bio-películas.
con las células epiteliales es el mayor estímulo para la formación de
hifas. Una vez se inicia la conformación de las hifas, la adhesión es · Tigmotropismo.
más fuerte y se puede continuar el proceso de invasión, que se podrá · Mecanismos de resistencia antifúngica.
realizar dependiendo de la expresión de las moléculas en la pared
celular (al estimular la destrucción celular y la invasión). 13
b) Invasión: Después de la adhesión, las hifas optimizan esta unión y 2) Evasión de los mecanismos de defensa por Candida spp:
desencadenan la invasión en el hospedador susceptible. Esta puede Para evitar ser reconocida por el sistema PRR, Candida tiene
realizarse por dos mecanismos: i) Endocitosis, mediada por la célula recubierto el β-glucano por las proteínas de pared externa impidiendo
epitelial y ii) Penetración activa, mediada por el propio hongo. 16 El el reconocimiento de la dectina-1, parte fundamental de PAMPS.18
mecanismo predominante depende del epitelio afectado: en las
Separata 2 41
Tabla 3. Papel de los factores de virulencia en la patogenicidad fúngica.
Patógeno Factor de virulencia Papel en la patogenicidad

Adhesinas (familia Als, HWP1) Adherencia a las células epiteliales, bronectina, establecimiento de
bio-películas
Dimor smo (phr1, hyr1, chs2, chs3, rbf1) Fase hifal, necesaria para la invasión y la adhesión
Fase de levadura para diseminación
Cambio (switching) fenotípico (gen EFG1) Conversión a formas más virulentas que muestran un aumento de las PAS,
Candida adhesión y evasión de la respuesta del hospedador
albicans Proteinasas aspárticas secretadas (PAS 1-10) Absorción de nutrientes, invasión de tejidos, adherencia y diseminación
Fosfolipasas A, B, C, D (plb1, 2,3) Invasión tisular y adherencia
Farnesol Detección de quórum, formación de bio-películas
Catalasa, superóxido dismutasa Prevención de daños oxidativos
SUN41, GCN4, MKc1p Formación de bio-películas
Componente de la pared celular β-1,3-glucano Adhesión celular
Tamaño de conidias (2-3 µm) Escape de la extrusión mucociliar
cAMP, rasA, rasB Absorción nutricional y crecimiento del patógeno, germinación de los
conidias, rami cación hifal
Elastasa- Proteinasa serina alcalina Degradación de la elastina en el tejido pulmonar
Catalasas (catA, catB y cat2), superóxido Prevención del daño oxidativo de los macrófagos
Aspergillus dismutasa
spp. Fosfolipasa C (plb1, 2,3) Daño tisular y penetración
Gliotoxina, ácido helvolico Propiedades inmunosupresoras, prevención del estallido oxidativo de los
macrófagos
Ribotoxina Escisión del enlace fosfodiéster en 28s rRNA eucariota
Sideróforo (gen sidA) Absorción del hierro del grupo heme de la sangre
Crecimiento a 37 ° C, hsp1, cgrA Capacidad de invasión tisular y supervivencia a una temperatura elevada
Cápsula Inhibición de la fagocitosis
Melanina Prevención de los daños oxidativos
Cryptococcus
Manitol Manipulación de los radicales hidroxilo durante estallido respiratorio
neoformans
Fosfolipasas A, B, C, D (plb1, 2,3) Invasión tisular y adhesión
Proteínasas acidas Invasión tisular y diseminación
Dimor smo Alteración de la super cie celular para adhesión, invasión tisular por la
fase hifal, diseminación por la fase levaduriforme
Histoplasma
α-1,3-glucano de la pared celular Necesaria para adhesión
capsulatum
Crecimiento en el interior de los macrófagos Evasión de las células inmunes, diseminación a otros tejidos
Catalasa Protección contra la muerte oxidativa
Adaptado de: Ahmad I, Owais M, Shahid M, Aqil F. (Eds). Combating fungal Infections: Problems and Remedy. New York, Springer-Verlag, 2010.
Se ha descrito inhibición de la fagocitosis mediada por varias disminución de la supervivencia del macrófago a través del farnesol,
moléculas secretadas por Candida, entre ellas las PAS (que degradan el una molécula recientemente reconocida como miembro del quórum de
factor C3b), el factor H1 y la proteína Pra1(que inhiben la activación detección (QMS). El farnesol favorece la destrucción del macrófago
del complemento y la transformación de C3 y C4b). Dentro del por ROS, protegiendo a la hifa mediante la activación de la catalasa1 y
macrófago la hifa se ubica en el aparato lisosomal donde inhibe de el sistema de superóxidos dismutasas (Tabla 3).7
forma activa el sistema de comunicación intracelular y estructuración
del fagolisosoma.10,15 Finalmente, C. albicans también puede inhibir el sistema de las
citoquinas por dos mecanismos diferentes. Una glicoproteína
Otra forma de evitar el sistema inmunológico es la interacción con secretada, reconocida simplemente como factor soluble, inhibe la
el sistema oxidativo de radicales libre (ROS) del macrófago; Este IL–12 y el IFN-γ. Esta inhibición es dependiente de las formas viables
bloqueo se relaciona con el metabolismo activo y la conformación de C. albicans (su estructura y receptor extracelular no han sido
vacuolar de la hifa mediante la catalasa-1 y las superóxidos identificados hasta la fecha). Otro mecanismo involucra la inhibición
dismutasas, particularmente SOD1, SOD2 y SOD4 de la superficie de del metabolismo del triptófano con aumento de los metabolitos de 5-
Candida. En tanto que hay un proceso de activación del ROS y hidroxi-triptofano, que a su vez inhibe la producción de la IL-17.4,15
42 Separata 2
a. Transición de levadura a hifa d. Inhibición de la degradación o sistema del complemento
Candida Hifas de Candida Proteínas de super cie

PRA-1
Daño Reclutamiento de reguladores de complemento
(C4-BP, factor H, FHL-1, etc.)
Evasión
Bloqueo de la activación/conversión de C3
β-defensinas β-defensinas Escisión de los componentes del complemento

Proteinasas aspárticas
secretadas (PAS)
Mucosa epitelial
e. Inhibición de la formación del fagolisosoma
b. Baja regulación de la expresión epitelial de TLR4
Fagosomas
Mucosa epitelial Hifas de Candida Lisosomas
c. Blindaje de PAMPS - No reconocimiento por los PRR

Dectina-1 f. Modulación de la función de las células T
Blindaje del
Th 1 IFNy
β-glucano Monocitos/
Macrófagos
Th 2 IL-10
Exposición de
β-glucano
Células dendríticas Th 17 IL-17

Dectina-1
Las líneas negras indican los mecanismos de defensa del hospedador

Las líneas rojas indican invasión por Candida albicans y sus mecanismos de evasión de la respuesta inmune
TLR: Receptores tipo Toll; PAMPS: Patrones moleculares asociados a patógenos; Th: Linfocitos T ayudadores; C: Complemento; IL: Interleuquina; IFN-γ: Interferon gama
PRR: Receptores de reconocimiento de PAMPS.
Adaptado de: Cheng SC y col.10
Figura 8: Estrategias de evasión de Candida albicans a la respuesta inmune innata del hospedador.
a) Formación de bio-película: Un paso fundamental en la patogenia presencia de “crestas” genera el crecimiento direccional de las hifas
de Candida, particularmente asociada a las infecciones (tigmotropismo) y la conformación de las bio-películas (Figura 9).22
intrahospitalarias, es la formación de bio-películas sobre los
dispositivos protésicos como catéteres endovasculares y prótesis
articulares, o sobre estructuras orgánicas como las válvulas cardiacas. 2.2.1.2. Aspergillus spp.
Las bio-películas fúngicas son comunidades de levaduras o mohos Los hongos del género Aspergillus son saprofitos y juegan un
embebidas en una matriz extracelular fundamentalmente polisacárida, papel en el sistema global de intercambio de carbono y nitrógeno;
altamente hidratada, comunicadas al exterior mediante canales de su nicho natural es el suelo y la vegetación en putrefacción, sus
agua, y desarrolladas sobre superficies biológicas e inertes. La mayor conidias se dispersan fácilmente y resisten las condiciones medio-
resistencia de las bio-películas de Candida al tratamiento antifúngico ambientales. Se reconocen más de 200 especies diferentes, incluso
convencional hacen necesaria, casi siempre, la retirada del con actividades esenciales para la industria alimentaria,
dispositivo. En la formación de la bio-película ha sido involucrada farmacéutica y agrícola. Entre las especies patógenas para el
principalmente la proteína de choque térmico de 90 kD, perteneciente hombre destacan A. fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus
a la familia de las adhesinas (Als); 19 esta proteína es esencial para la terreus, Aspergillus niger y Aspergillus nidulans. El espectro de
diseminación del bio-película. La producción de la matriz extracelular enfermedad en humanos depende de múltiples factores, desde la
es controlada por factores adicionales como el factor de transcripción hipersensibilidad a sus componentes hasta la inmunosupresión
dependiente de zinc (Zap1). Este factor regula negativamente el β 1,3- extrema. En individuos con asma o fibrosis quística la
glucano, componente esencial de la matriz; en tanto que las manifestación más frecuente es la aspergilosis broncopulmonar
glucamilasas (Gca 1, Gca 2), las glucan-transferasas (Bgl2, Phr 1) y la alérgica. Cuando hay lesiones cavitadas preexistentes, la
exo-glucasa Xog1 son reguladores positivos de la producción de β 1,3- exposición recurrente a conidias puede asociarse a bolas de hongos
glucano. no invasivas. Finalmente, la forma más grave de aspergilosis se
presenta en pacientes muy inmunodeprimidos; En especial los que
La bio-película confiere protección a Candida contra la acción de presentan enfermedad maligna hematológica, los sometidos a
los neutrófilos bloqueando la actividad de los ROS. El contacto directo trasplantes de órganos, los usuarios crónicos de esteroides y los
de las hifas con la superficie epitelialo endotelial y, en particular, la pacientes con sida (Figura 10).23
Separata 2 43
Adhesión Dimor smo
Células
del
hospedador
Invasión Cambio fenotípico
Tigmotropismo
Blanca Opaca
Daño
Formación de bio-película Capacidad de adaptación

Respuesta al Captación de aminoácidos
estrés Regulación del pH
(alcalinización)
Mediada por Excreción de

HsPs NH3
Catéter
Absorción de Fe, Zn, Cu, Mn Captura de C, N
HsPs: Proteínas de choque térmico; NH3: Amoníaco; C: Carbono; N: Nitrógeno; Fe: Hierro; Zn: Zinc; Cu: Cobre; Mn: Manganeso.
Adaptado de: Mayer FL y col.19
Figura 9. Mecanismos de patogenicidad de Candida albicans.
En pacientes inmunocompetentes, la TENGA PRESENTE:

inhalación de esporas de Aspergillus es Factores de virulencia que facilitan la infección
rápidamente neutralizada por los neutró los por mohos:
y macrófagos, frenando la invasión o · Termotolerancia.
el desarrollo de la infección · Conidias infectantes de pequeño tamaño.
· Crecimiento acelerado in vivo.
El ciclo infeccioso se inicia con la inhalación de las conidias que
se depositan en los bronquiolos y alvéolos. En las personas sanas · Crecimiento apical de las hifas.
estas conidias son removidas por el sistema ciliar, las no removidas · Tendencia a la angioinvasión.
son fagocitadas por los macrófagos alveolares, desencadenando
una respuesta inflamatoria de defensa y estimulando el · Presencia de adhesinas.
reclutamiento de polimorfonucleares que infiltran el lugar de la · Producción de enzimas líticas.
infección y terminan destruyendo las hifas que habían escapado a la
actividad alveolar. La pérdida de la capacidad de responder en cada
· Expresión de proteasas.
una de estas líneas se asocia a diferentes manifestaciones de la · Secreción de micotoxinas.
enfermedad (Figuras 11 y 12).23 · Producción de melanina.
1) Mecanismos patogénicos de Aspergillus spp. bronquial, mientras que las conidias de mayor tamaño de A. flavus y A.
niger son fácilmente capturadas en el moco y barridas por el sistema
ciliar. En condiciones normales una persona puede inhalar diariamente
a) Tamaño de las conidias: Aunque potencialmente todas las cerca de 200 conidias.23,27,30,31
especies de Aspergillus pueden producir enfermedad, A. fumigatus
tiene conidias de 2-3 µm que penetran más profundamente en el árbol
b) Termotolerancia y estrés metabólico: A. fumigatus es más
44 Separata 2
Cornetes nasales
Conidias inhaladas
por el aire
Epitelio de las vías respiratorias
Membrana basal
Fluido en la interfase aérea Lumen de

la tráquea
Lumen del espacio aéreo

Receptores solubles
Receptores unidos a las células
Macrófago
alveolar Epitelio de las vías respiratorias
Epitelio alveolar
Células Espacio Células

dendríticas intersticial dendríticas
Nódulo linfático
Lumen capilar
PMN
Monocitos
NK
Diferenciación
de células Th
Th: Linfocitos T ayudadores; PMN: Polimorfonucleares; NK: Células asesinas naturales.

Adaptado de: Park SJ y Mehrad B.25
Figura 10. Respuesta inmune del hospedador a la inhalación de conidias de Aspergillus spp.
termotolerante que otras especies, crece bien a 37oC y soporta condiciones de pH alcalino, muy lejano de las condiciones de los
temperaturas por encima de 50 o C, propias de la materia en mamíferos. Se ha descrito un factor regulador del pH inducido por el
descomposición. El estrés generado a altas temperaturas podría gen pac-C que activa un sistema de expresión alcalina y reduce la
inducir en A. fumigatus, la expresión de genes que aumentan su acción acidificante. No se ha identificado claramente los genes
capacidad de virulencia. De otra parte, se ha demostrado que la involucrados en el proceso de adaptación; sin embargo, se reconocen
capacidad de crecer en forma radiada a 37oC se relaciona con una algunas familias de factores de transcripción como los elementos
mayor patogénesis. Además, la albúmina humana parece favorecer el reguladores de esterol unidos a proteínas, que son fundamentales para
crecimiento de A. fumigatus a temperaturas mayores de 37oC, pero no la adaptación del metabolismo en condiciones bajas de oxígeno
a 25oC.30 (propias de los tejidos infectados).23,27
c) Crecimiento y transformación de conidias: Se realiza en d) Adhesión al epitelio: Durante la injuria pulmonar aguda y el
Separata 2 45
Limpieza mucociliar
Inhalación de conidias y fragmentos de micelio
Hifas
Serina proteasa
y otras proteasas Gliotoxina, ácido hevolico, fumagilina
Verruculogen
Conidias
Colonización
Invasión Residuos de acido siálico
Epitelio alveolar Daño de la membrana basal Epitelio respiratorio
Revestimiento de la tráquea, bronquios y bronquiolos
Los productos fúngicos (en rojo) pueden aumentar la colonización por lesión tisular y la adhesión a las células epiteliales o a la membrana basal dañada
Adaptado de: Dagenais TR y Keller NP.23
Figura 11. Interacción de Aspergillus fumigatus con el epitelio respiratorio.
distress respiratorio, el ácido síalico de la conidia de A. fumigatus metabólicas que involucran a estos elementos en un factor de
facilita la unión y captación por las células epiteliales y la posterior patogénesis (debido al escaso contenido de nitrógeno en los
invasión del epitelio lesionado (por adhesión mediada por la laminina mamíferos). Por su parte, el carbono es tomado directamente del
y fibronectina). Las especies más patogénicas presentan mayores hospedador por múltiples vías, siendo llamativa la capacidad de
cantidades de ácido siálico. Además, en el epitelio sano A. fumigatus crecimiento de A. fumigatus en presencia de lípidos.
puede inducir daño a través de la producción de una proteasa
dependiente de serina y cisteína.28 iv) Captación del hierro: La habilidad de captación de hierro por los
hongos patógenos es un factor de virulencia reconocido en múltiples
especies. A. fumigatus usa dos sistemas de captación de hierro, uno
e) Evasión de la fagocitosis: mediado por cuatro pequeños sideróforos: triacetilfuricina C y
i) Melanina: Aspergillus puede enmascarar el β 1, 3-glucano y retardar fusaricina C (que actúan extracelularmente) y ferricrocina e hidroxi-
la activación de la fagocitosis y destrucción de las conidias gracias al ferricocina (que almacenan el hierro dentro de las hifas y conidias).
barrido de radicales libres de oxígeno producido por la melanina. Otros mecanismos de captación se basan en la reducción y asimilación.
ii) Enzimas proteolíticas: Las cepas patógenas de Aspergillus son v) Metabolitos secundarios: La síntesis de metabolitos secundarios
ricas en la producción de elastasas. Todos los aislamientos clínicos puede contribuir a la patogénesis de A. fumigatus durante la formación de
producen esta proteasa y solo dos terceras partes de los aislamientos las hifas, el más representativo de este grupo es una glicotoxina
saprófitos tienen esa capacidad. La producción de proteinasa ácida y de (epipolitiodioxopiperazina) aislada en la AI. Su actividad biológica se
fosfolipasa también pueden ser expresadas por las diferentes especies relaciona con la unión y desactivación de proteínas a través de un puente
de Aspergillus en proporción directa con su actividad patogénica; A. disulfuro en su interior, el cual también afecta el sistema de radicales libres
fumigatus puede expresar todas las enzimas proteolíticas en tanto que de oxígeno. La inactivación de estos sistemas por la gliotoxina se
A. flavus solo elastasas y A. niger solo fosfolipasa.23,27 relaciona con un proceso de inmunosupresión de múltiples pasos que
involucra el sistema de fagocitosis, la actividad mitogénica y la
iii) Componentes nutricionales: Las necesidades metabólicas citotoxicidad de las células T, la capacidad de reconstitución
naturales de Aspergillus de carbono y nitrógeno convierten las vías inmunológica secundaria a la irradiación y la actividad del aclaramiento
46 Separata 2
Tabla 4. Factores que incrementan el riesgo de EFI en el paciente hematológico.
Factores de riesgo de EFI Factor favorecedor de la siopatogenia de la infección

Candidiasis invasora
Colonización Aumento del inóculo
Uso previo de antibióticos Alteración en la ora digestiva con aumento del inóculo fúngico
Aspergilosis invasora
Edad avanzada Sustitución progresiva con la edad de la respuesta Th1 por Th2
Enfermedad de base Diferente cinética de reconstitución de la respuesta inmunitaria ante un mismo
procedimiento de trasplante según la enfermedad de base del paciente
Características del trasplante Mayor compatibilidad entre donante y receptor se asociará a menor alteración
inmunológica
Infección por virus respiratorios Alteración de la mucosa respiratoria favoreciendo la invasión
Inmunomodulación: Producción de IL-10 por el virus
Número de transfusiones Aumento de la respuesta Th2
Candidiasis y aspergilosis invasora
Citopenia Disminución de las células de defensa
Enfermedad de injerto contra el hospedador Alteración de la mucosa digestiva favoreciendo la invasión
Alteración en el balance Th1 y Th2
Infección por citomegalovirus Alteración funcional de linfocitos y monocitos
Inmunomodulación: Producción de IL-10 por el virus
Corticoterapia Múltiples efectos a diferentes niveles del sistema inmunitario
Th: Linfocitos T ayudadores; IL: Interleuquina

Tomado de: Garcia-Vidal C. y Carratalà J.2
Neutró los β (1,3)- Glucano Conidias
Dectina-1 PRRs
Melanina
ROS Gliotoxina
(Otros metabolitos
secundarios) Acidi cación ROS
Catalasas lisosomal
Superóxido dismutasa
Superóxido
dismutasa
Proteasas,
elastasas, fosfolipasas
Hifas Macrófagos alveolares
Invasión tisular
Adquisición de nutrientes
Los nombres y líneas rojas indican los productos fúngicos que pueden contribuir a la patogenicidad fúngica
PRR: Receptores de reconocimiento de PAMPS; ROS: Sistema oxidativo de radicales libres.
Adaptado de: Dagenais TR y Keller NP.23
Figura 12. Interacción de Aspergillus fumigatus con los fagocitos.
Separata 2 47
ciliar. Adicionalmente, induce daño epitelial e inducción de apoptosis en

linfocitos, fagocitos, células dendríticas, hepáticas y fibroblastos a través
de la inducción de FNT, el sistema de caspasas y los radicales libres de
TENGA PRESENTE:
oxígeno. La gliotoxina también puede inhibir la presentación de antígenos Mecanismos de resistencia del Homo sapiens
por monocitos y células dendríticas así como la activación del sistema
oxidativo NADPH de los neutrófilos.
frente a las infecciones fúngicas:
· Temperatura central: 37-39°C: los hongos
Se han descrito otros 13 metabolitos secundarios, pero su capacidad patógenos se diseminan entre 25-35°C.
de virulencia no ha sido completamente elucidada; dentro de los más
relevantes se incluyen la restritoxina (una ribonucletoxina que puede · pH alcalino en los uidos corporales: los hongos
afectar la acción de los neutrófilos y parece ser relevante en individuos patógenos pre eren pH levemente ácido a
no neutropénicos), la festuclavina (un alcaloide de ergot que podría
interferir el sistema de regulación de los mamíferos mediante la neutro.
captación de serotonina, dopamina y adrenalina), y la fumagilina (un · Inmunidad innata y adaptativa que elimina
sesquiterpeno inhibidor potente de la angiogénesis asociada con la
invasión de las hifas) (Tabla 3).30,31
rápidamente las partículas fúngicas.
TENGA PRESENTE:
Véase también:
Atributos de virulencia de Aspergillus Evaluación del riesgo de la Enfermedad Fúngica Invasora
fumigatus:
· Termotolerancia. administración de nutrición parenteral, los antecedentes de una
· Morfología de conidias. cirugía gastrointestinal y el uso previo de antibióticos de amplio
· Producción de metabolitos secundarios. espectro o antiácidos gástricos son situaciones habituales en
pacientes hospitalizados y se han descrito como los factores de riesgo
· Producción de enzimas de degradación. más frecuentes que favorecen una EFI por levaduras (Tabla 4).1
· Resistencia al estrés oxidativo. Existen dos poblaciones con un alto riesgo de padecer una CI, los
No es muy virulento, pero tiene atributos para pacientes con una neoplasia hematológica y los pacientes que se
encuentran en una unidad de cuidados críticos (UCI), aunque no
sobrevivir en pacientes inmunodeprimidos siempre es comparable su manejo y pronóstico. Al ingreso hospitalario
entre un 5-15% de pacientes están colonizados por Candida,
porcentaje que aumenta a un 50-85% si el paciente ingresa en una UCI
2.2.2. El paciente o sufre una estancia prolongada. Ambas situaciones se asocian con un
mayor número de complicaciones, mayor número de intervenciones
La manifestación de una enfermedad invasora dependerá en invasivas y uso de antibióticos de amplio espectro. Las intervenciones
gran medida del tipo de hospedador implicado. Los pacientes de invasivas (uso de catéter vasculares, sondas vesicales, nutrición
mayor riesgo para una EFI son los pacientes inmunodeprimidos (con parenteral o cirugía gastrointestinal) provocan una disrupción de la
enfermedades hematológicas malignas, receptores de trasplante de piel y mucosas favoreciendo la invasión fúngica. Además, el uso de
progenitores hematopoyéticos o de órganos sólidos y aquellos con antibióticos y antiácidos se relaciona con un cambio en la flora
inmunodeficiencias congénitas o adquiridas) y los pacientes críticos. intestinal que favorece el crecimiento de Candida spp.
La prevalencia, epidemiología y evolución de una EFI dependerá de
factores relacionados con el paciente como: los defectos inmunitarios La ausencia o disfunción de los neutrófilos está relacionada con
inherentes, la presencia de factores biológicos o condiciones una disminución en la capacidad de hospedador para oponer
subyacentes o los diferentes regímenes de acondicionamiento para resistencia a las infecciones. Los corticoides alteran la función de
tratar la enfermedad de base, siendo importante el antecedente de una linfocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas y
EFI previa (Tabla 4).2 disminuyen la capacidad para crear una respuesta inmunológica
mediada por Th1, aumentando la producción de citoquinas
relacionadas con los Th2. Además, actúan sobre el propio hongo
Aunque la infección por hongos es común favoreciendo la capacidad de adherencia las mucosas y los procesos de
la enfermedad fúngica invasora es rara translocación de Candida del tubo digestivo a la sangre.
2.2.2.2. Aspergilosis invasora

2.2.2.1. Candidiasis invasora La AI es la principal causa de EFI causada por mohos debido al
La principal fuente de infección por Candida spp. es endógena incremento continuo de las poblaciones en riesgo (Figura 13).
(previa colonización de la piel o mucosas), aunque también puede
trasmitirse a través de material infectado, personal sanitario o La principal fuente de infección por Aspergillus spp. es exógena (vía
desde otros pacientes. La supresión de la flora bacteriana habitual del inhalación). La evolución final de la AI depende de diferentes factores
tracto intestinal, por la acción de antibacterianos de amplio espectro, concurrentes como la enfermedad subyacente, los procedimientos a los
facilita la proliferación de levaduras en el tubo digestivo y aumenta que es sometido el paciente, el estado neto de inmunosupresión,
el riesgo del paso al torrente sanguíneo (a través del epitelio localización geográfica, virulencia y sensibilidad antifúngica del propio
intestinal) por fenómenos de translocación. Una estancia hospitalaria patógeno y, obviamente, de la estrategia terapéutica seleccionada y del
prolongada, la presencia de accesos venosos o sondas vesicales, la agente antifúngico elegido en el marco de una terapia integral.2,23
48 Separata 2
Sin olvidar el papel que juega la profilaxis antimicrobiana prolongada

y el antecedente de tratamiento antifúngico que pueden seleccionar
cepas con resistencia a los antifúngicos disponibles.
También debe considerarse el ambiente externo e interno del

hospedador como resultado de las enfermedades de base, los posibles
hábitos del hospedador que aumenten el riesgo de exposición a
partículas fúngicas, así como posibles cambios en explotaciones
agrícolas que faciliten el contacto accidental con hongos
emergentes.1,19
La virulencia de los hongos patógenos está relacionada con su

capacidad de adaptación y supervivencia a condiciones ambientales
extremas. Estos determinantes de virulencia se expresan, con gran
diversidad, en plantas y animales susceptibles. La interacción
microbiana favorece la selección de especies con fuerte capacidad de
Figura 13: Micelios septados en ángulo agudo compatibles con una aspergilosis adaptación, donde las etapas de colonización, comensalismo e
pulmonar en tejido pulmonar (Tinción de H&E, 1000X). infección también son un proceso continuo de adaptabilidad. La
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) evolución de este proceso tiene muchos determinantes, pero los
factores de virulencia del agente son de gran importancia (Figura 6).
Los factores específicos promotores de un mayor riesgo en estas
poblaciones más susceptibles son muy variados e incluyen:
neutropenia (recuento de polimorfonucleares <500/µl),
antibioterapia prolongada de amplio espectro, corticoterapia y uso de TENGA PRESENTE:
otros agentes inmunosupresores, quimioterapia, colonización por Condiciones ambientales que facilitan las
Aspergillus, infección por citomegalovirus o por P. jirovecii, fuente de
progenitores hematopoyéticos, enfermedad del injerto frente al infecciones fúngicas:
hospedador, grado de concordancia en el HLA (anticuerpos de los · Sistemas eco-biológicos nuevos.
leucocitos humanos) del trasplante de progenitores hematopoyéticos,
así como el uso de terapias biológicas y de análogos de nucleósidos.
· Destrucción de bosques.
· Construcciones, remociones de tierras.
El colectivo con mayor riesgo de AI lo constituyen los pacientes · Desvío de corrientes uviales.
receptores progenitores hematopoyéticos, ya que este tipo de
trasplante supone un proceso complejo asociado a una alteración del · Exposición a aerosoles con conidias.
sistema inmunitario. La manifestación de la EFI dependerá de las · Traumatismos.
características del hospedador, el tipo de trasplante, las
complicaciones o y las terapias inmunosupresoras pos-trasplante · Exposición ocupacional o habitacional.
(Tabla 4).23 · Calamidades naturales (tornados y
terremotos).
Aquellas enfermedades que comporten una
alteración más prolongada del sistema
inmune se relacionan con La mayoría de aislamientos de hongos
un mayor riesgo de EFI emergentes causantes de EFI tienen
una fuente exógena y sus esporas pueden
persistir en el medio ambiente
Las características del trasplante tiene una relación directa con el
riesgo de una AI, el grado de compatibilidad entre el donante y el durante largo tiempo
receptor, está relacionado de manera directa con la alteración
inmunitaria del receptor: a mayor disparidad del HLA, mayor grado de
rechazo del injerto y mayor necesidad de intensificar la terapia
inmunosupresora.
TENGA PRESENTE:
La comprensión de los mecanismos de pato-
2.2.3. El medio ambiente
El entorno circundante del paciente y con los esquemas de genicidad durante una infección invasora, es
profilaxis antimicrobiana también influyen en el riesgo de EFI. Los fundamental para un diagnóstico y manejo
diferentes patógenos (Candida spp., Aspergillus spp., Paecilomyces
spp., Fusarium spp., Scedosporium spp. y otros hongos filamentosos)
adecuado de la patología infecciosa.
pueden ser adquiridos en la comunidad o en el medio hospitalario, ya
sea por condiciones micro-ambientales, fómites o personal sanitario.
Separata 2 49
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50 Separata 2 Material de uso exclusivo para el cuerpo médico

EPIDEMIOLOGÍA ACTUAL DE LA
ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA Guillermo Quindós*
Colaboración: Emilia Cantón**, Javier Pemán***, Pilar Rivas****
*Unidad de Formación e Investigación 11/25 "Microbios y Salud", Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología,
*** Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
**** Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia;
Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá,Colombia)
La epidemiología de las enfermedades fúngicas invasoras se encuentra en continua

transformación, ya que la modi cación del medio ambiente y los cambios climáticos han
alterado su distribución geográ ca. La mayoría de estas enfermedades están provocadas
por especies de Candida y Aspergillus, aunque otros hongos como Pneumocystis jirovecii,
Cryptococcus, Fusarium o Rhizopus cada vez se aíslan con más frecuencia. Las candidiasis
invasoras están causadas en su mayoría por la especie Candida albicans; sin embargo,
desde hace décadas cada vez son más frecuentes las infecciones sistémicas producidas
por otras especies, como Candida parapsilosis, Candida glabrata o Candida tropicalis. Por
Candida albicans, Imagen obtenida mediante microscopía
electrónica de barrido (VisualPhotos.com) su parte, Aspergillus continua siendo la principal causa de micosis invasora por hongos
lamentosos en receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos y órganos
sólidos pero otros hongos lamentosos, como Fusarium, Scedosporium o los mucorales,
pueden causar micosis graves con una alta mortalidad en pacientes inmunodeprimidos.
Los avances sociales, médicos y quirúrgicos han conseguido Es clásica la división de las MI en cosmopolitas y endémicas; sin
mejorar la esperanza y calidad de vida de las personas en muchos embargo, los viajes transoceánicos, los movimientos migratorios de
países. Sin embargo, estos avances también han traído consigo el personas y animales, la apertura de nuevas tierras para el
oneroso arancel del aumento del número de personas en riesgo de asentamiento humano o la modificación del entorno junto con los
sufrir enfermedades fúngicas invasoras (EFI). La epidemiología cambios climáticos regionales y globales, están provocando
de las EFI o micosis invasoras (MI) está en continua alteraciones significativas en la distribución geográfica de estas
transformación. Entre las personas con un mayor riesgo destacan los enfermedades fúngicas. Como, por ejemplo, la aparición de
enfermos críticos ingresados en unidades de cuidados intensivos criptococosis por Cryptococcus gattii en la isla de Vancouver
(UCI), aquellas que portan prótesis, catéteres u otros dispositivos (Columbia británica) y el oeste de Canadá, o en los estados de
intravenosos, los que reciben diferentes tratamientos Washington y Oregón (EE.UU.). Zonas muy alejadas de los nichos
inmunosupresores o quimioterapia y los receptores de trasplantes de ecológicos habituales de C. gattii. La ampliación de los hábitats
progenitores hematopoyéticos (RTHP) o de órganos sólidos (RTOS). también se relaciona con la elevada capacidad adaptativa de los
Además, se ha observado un elevado número de casos sin precedente hongos, como Coccidioides immitis, a las condiciones más extremas,
de micosis oportunistas debido a las infecciones por el virus de la por lo que se puede aislar hongos potencialmente patógenos en todas
inmunodeficiencia humana (VIH+) y la pandemia de sida, entre las las latitudes y ambientes naturales y humanos.
que destacarían las criptococosis, candidiasis, histoplasmosis y
peniciliosis. En el presente, mientras que las MI han disminuido de Esta sección dedicada a la epidemiología de las micosis invasoras
forma drástica en las naciones con mejores condiciones está dividida en cuatro módulos. Los tres primeros estarán dedicados
sociosanitarias, en muchos países del África subsahariana y de Asia, a conceptos generales y a la epidemiología de las MI que se observan
el número de personas VIH+ infectadas por hongos continúa principalmente en los centros hospitalarios, denominadas micosis
aumentando.1-7 nosocomiales. El cuarto módulo está dedicado a las MI que se
adquieren sobre todo en la comunidad. Sin embargo, es difícil
precisar nítidamente en muchas ocasiones los límites entre micosis
TENGA PRESENTE: nosocomial y comunitaria. Cada vez es más frecuente la deriva de
La incidencia, evolución y pronóstico de la EFI muchos tratamientos hospitalarios a la casa del propio enfermo
(hospitalización a domicilio). Además, muchos pacientes
se ha modi cado notablemente en los últimos ambulatorios permanecen, durante un tiempo que puede ser
años. prolongado, en los denominados hospitales de día para recibir
Separata 3 51
Epidemiología actual de las enfermedades fúngicas invasoras
sesiones de quimioterapia o radioterapia, que antes obligaban a su a otros órganos a través de la sangre o la linfa, va a depender en gran
ingreso hospitalario. Por esta razón, muchos investigadores prefieren medida del estado de salud del enfermo, siendo más frecuentes en
2-4
denominarlas de forma genérica enfermedades asociadas a los personas con inmunodeficiencias importantes.
cuidados de salud. Un ejemplo muy reciente, y con una elevada
mortalidad, es el brote de meningitis en pacientes estadounidenses
Tabla 1. Mecanismos de entrada de los hongos en el cuerpo humano.
tratados con inyecciones epidurales o paraespinales de
metilprednisolona contaminada con el hongo hialino Exserohilum Mecanismo de entrada Hongos implicados
8
rostratum.
Inhalación Aspergillus
En algunas micosis habitualmente endógenas, como las Coccidioides
candidiasis, o fundamentalmente exógenas, como las mucormicosis Cryptococcus
o las fusariosis, puede ser difícil precisar el momento y lugar exacto Histoplasma
de la adquisición de la infección. Los periodos de incubación de estas Paracoccidioides
enfermedades son largos, imprecisos o poco conocidos. Por lo tanto, Pseudallescheria / Scedosporium
con evidente riesgo de no ser excesivamente académico pero
Contacto Candida
intentando ser lo más pedagógico posible, se han incluido dentro de
Fusarium
las micosis nosocomiales a aquellas que como aspergilosis y
candidiasis, se observan principalmente en el ambiente hospitalario, Mucorales
y entre las comunitarias, a las criptococosis, neumocistosis, Ingesta Candida
mucormicosis, fusariosis y a las micosis endémicas. Cryptococcus
Implantación / traumatismo Cryptococcus
Mucorales
TENGA PRESENTE: Pseudallescheria / Scedosporium
La distribución de los agentes patógenos varía Vía intravenosa Candida
en función de las condiciones previas de los Geotrichum
Malassezia
pacientes y de la unidad de hospitalización. Saprochaete

INCIDENCIA DE LAS MICOSIS INVASORAS
La mayoría de las personas están en contacto casi continuo con los
hongos microscópicos sin sufrir ningún tipo de EFI. Sin embargo, TENGA PRESENTE:
cada vez es mayor la población humana con factores subyacentes o
enfermedades que predisponen a contraer una MI. Desde los años Mecanismos de entrada de los hongos:
1980, el avance en los métodos diagnósticos y la disponibilidad de Inhalación, contacto, ingesta, implantación y
nuevos fármacos para el tratamiento de las EFI no han detenido el
aumento de su incidencia ni han disminuido la morbilidad ni la traumatismo.
mortalidad de los enfermos.
La mortalidad atribuida a las EFI es demasiado alta, oscilando
entre el 30% en las candidiasis invasoras (CI), más del 50% en la
La lista de los agentes etiológicos responsables aspergilosis invasora (AI) y el 90-100% en algunos cuadros de
de la EFI está en constante evolución mucormicosis o de escedosporiosis. La mayoría de estos enfermos
padecen inmunodeficiencias importantes o están hospitalizados por
enfermedades subyacentes graves. Entre los más predispuestos se
Los hongos son ubicuos pero crecen mejor en el suelo u otros incluyen los niños prematuros o recién nacidos de bajo peso -RNBP
lugares enriquecidos con materia orgánica en descomposición. (inmadurez inmunológica), los ancianos (inmunosenescencia), los
También pueden colonizar o parasitar al ser humano, a otros animales y enfermos crónicos o tratados con cirugía mayor, especialmente de
plantas. Estos reservorios telúricos o vivos son la fuente de adquisición aparato digestivo, los RTPH o RTOS, los pacientes con cualquier
de las EFI. Los mecanismos de transmisión y posterior entrada en el clase de inmunodeficiencia, los que sufren neoplasias (especialmente
cuerpo humano son múltiples (Tabla 1). Dentro de estos, la pacientes onco-hematológicos -POH-) que son tratados con
transmisión aérea de propágulas fúngicas y su posterior inhalación quimioterapia, los que reciben dosis altas o prolongadas de
es la vía de entrada utilizada por muchos hongos (Aspergillus, corticoides y otros inmunosupresores, los pacientes con
Cryptococcus, Histoplasma, etc.), que si esquivan las defensas enfermedades inflamatorias crónicas o con enfermedades
respiratorias llegan a los alveolos pulmonares donde se multiplican y autoinmunes que reciben tratamiento con anticuerpos monoclonales,
diseminan si las defensas fagocíticas locales y generales son los enfermos críticos ingresados en UCI y las personas VIH+ con
deficitarias. El contacto (Candida), la implantación fúngica por un infección avanzada o sida que no reciben un tratamiento con
traumatismo (mucorales, Pseudallescheria, etc.), la ingestión y fármacos antirretrovirales.3-7
colonización del aparato digestivo (Candida) o la entrada en el
torrente sanguíneo a través de agujas o catéteres empleados en el
tratamiento o la alimentación de los enfermos (Candida, Malassezia, Las tasas de morbilidad y mortalidad por las
Geotrichum, etc.), son otras vías de entrada importantes. Desde la EFI continúan siendo muy altas
puerta de entrada, la invasión de los tejidos próximos o la diseminación
52 Separata 3
Guillermo Quindós, Emilia Cantón, Javier Pemán, Pilar Rivas
Se estima que los hongos aparecieron hace un millón y medio de Las MI adoptan presentaciones clínicas muy diversas que incluyen
años y que las especies fúngicas superan ampliamente el millón, la desde las fungemias y peritonitis, hasta infecciones orgánicas más
gran mayoría aun desconocidas. Estos microorganismos han sido localizadas, como infecciones pulmonares o meningoencefalitis. Muchas
capaces de adaptarse y sobrevivir en extensos nichos ecológicos, sobre de estas se asocian a la presencia de catéteres, prótesis y otros dispositivos
todo telúricos, con presencia de materia orgánica en descomposición. intravasculares, que facilitan tanto el acceso del microorganismo al
Se han descrito MI causadas por más de 100 especies distintas de torrente circulatorio y a los tejidos, como la cronificación del foco séptico.
hongos, aunque son 20 las especies causantes más comunes. La La gran complejidad de los pacientes que presentan riesgos importantes
mayoría de estas enfermedades están provocadas por Candida y de sufrir EFI y la creciente diversidad de los hongos que pueden ser su
Aspergillus, aunque otros hongos como Pneumocystis jirovecii, causa, suponen un importante reto diagnóstico y un gran desafío
Cryptococcus, Fusarium o Rhizopus pueden provocar terapéutico. El conocimiento adecuado de la etiología y la epidemiología
enfermedades devastadoras. Las CI son las más frecuentes en la clínica de estas micosis es uno de los cimientos fundamentales para
mayoría de los pacientes y en los distintos servicios hospitalarios. Las realizar un diagnóstico temprano y correcto e instaurar el tratamiento más
AI son más frecuentes que las CI en RTPH, sobre todo si estos adecuado para conseguir la curación de cada enfermo.
enfermos reciben profilaxis con un antifúngico, como el fluconazol, sin
actividad contra Aspergillus. En los pacientes VIH+ o con sida,
especialmente en los que no reciben tratamiento antirretroviral, las Los cambios epidemiológicos son atribuidos a:
criptococosis son más frecuentes que las candidiasis. Además, la lista cambios climáticos, extensión de los hábitats
de hongos emergentes crece continuamente, bien sean levaduras o
pseudolevaduras (Trichosporon, Saccharomyces, Rhodotorula, humanos, facilidad de los viajes y
Saprochaete, etc.), mucorales (Mucor, Rhizomucor, Lichtheimia -antes al cambio de las poblaciones
Absidia-, Cunninghamella, etc.), mohos hialinos (Acremonium,
Scedosporium, Scopulariopsis, Paecilomyces, Trichoderma, etc.) u
hongos dematiáceos (Alternaria, Bipolaris, Curvularia, Véase también:
Cladophialophora, Exophiala, Exserohilum, etc.).2,3 Evaluación del riesgo de la Enfermedad Fúngica Invasora
Es ampliamente reconocida la variabilidad 3.1. INFECCIÓN FÚNGICA NOSOCOMIAL

geográ ca en la distribución de las especies
3.1.1. Candidiasis y otras micosis causadas por hongos
responsables de las EFI
levaduriformes
Las candidiasis y las micosis causadas por otros hongos
La incidencia anual estimada por cada 100.000 habitantes es de 2- levaduriformes son las MI más frecuentes y representan cerca del
20 CI, de 2-6 criptococosis y de 1-3 AI (Tabla 2). Sin embargo, hay 80-90% de las MI nosocomiales. La incidencia de las CI se
grandes variaciones epidemiológicas entre países y entre hospitales de un incrementó espectacularmente a partir de la década de 1980,
mismo país que se deben tanto a las características locales de las coincidiendo con los importantes avances médicos y quirúrgicos
enfermedades y sus factores de riesgo, como a las diferencias en la praxis conseguidos en el tratamiento de las neoplasias y el trasplante de
médica (rapidez en el diagnóstico, pautas de tratamiento, realización de órganos. Desde hace una década, esta incidencia se mantiene estable
profilaxis, etc.) de cada área geográfica o específicas de los diferentes o ha disminuido en algunas instituciones, gracias a las mejoras
servicios médicos y quirúrgicos. La incidencia anual de las micosis menos diagnósticas y terapéuticas. Sin embargo, la mortalidad asociada a
frecuentes es más difícil de establecer, aunque se estima que se producen estas MI no ha descendido de manera significativa.4,5
0,2 casos anuales de mucormicosis por cada 100.000 habitantes, 0,12
casos de otras hialohifomicosis (causadas por Fusarium y otros hongos 3.1.1.1. Candidiasis
filamentosos hialinos) y 0,1 casos de feohifomicosis (causadas por
Bipolaris, Exophiala y otros hongos filamentosos dematiáceos).
2,3,5 Las candidiasis o candidosis son infecciones causadas por hongos
del género Candida. La mayoría de estas infecciones son frecuentes y
leves, y afectan a la piel, las uñas y, sobre todo, a las mucosas oral y
Tabla 2. Incidencia y mortalidad de las principales micosis invasoras. vaginal. Sin embargo, Candida puede causar EFI graves en enfermos
ingresados en UCI y en pacientes con neutropenia u otras
Incidencia anual por inmunodeficiencias. En muchos hospitales terciarios, Candida es el
Micosis Mortalidad atribuida cuarto de los patógenos aislados en hemocultivos. Además es una de las
100.000 habitantes
causas de mortalidad más elevada en estos pacientes. Este es un dato
Candidiasis 2-20* 30-50% importante porque la candidemia es sólo la punta del iceberg de las
CI: Candida crece en el 45-70% de los hemocultivos de pacientes con
Criptococosis 2-6 10-20% CI. La candidiasis diseminada aguda es la presentación clínica más
Aspergilosis 1-3 30-100% frecuente, casi siempre en forma de candidemia, aunque también se
describen candidiasis diseminadas crónicas o hepatoesplénicas y
Mucormicosis 0,1-0,2 40-100% diferentes presentaciones específicas de ciertos órganos (esofagitis,
Fusariosis y otras
endocarditis, meningitis…).
0,12 40-100%
hialohifomicosis
La mayoría de las especies de Candida habitan en el ser humano y
Feohifomicosis 0,1 40-100% otros animales homeotermos. Su presencia en el agua, suelo, objetos y
plantas se asocia habitualmente con una contaminación fecal. La
*Las mayores incidencias se han observado en EE.UU. y Dinamarca.
colonización de las superficies corporales, sobre todo mucosas, se
Separata 3 53
produce desde los primeros días de vida. La boca y el aparato digestivo ambiente nosocomial se han descrito infecciones cruzadas con
de muchas personas (30-50%) están colonizados por Candida. La transmisión por contacto entre pacientes, o de una persona colonizada o
colonización oral es mayor en los lactantes y niños, así como en las infectada a otra a través del personal sanitario o de fómites. La
personas mayores, donde se ve favorecida por el uso de prótesis dental. transmisión simultánea a dos o más pacientes desde una fuente común
También se ha descrito una mayor colonización en personas que han (infusión intravenosa contaminada) es inusual. En la mayoría de los
recibido antibióticos o quimioterapia, en diabéticos, pacientes brotes de CI por C. albicans observados en UCI, el origen de la
hospitalizados y personas VIH+. Además, es relativamente frecuente la infección han sido las manos del personal sanitario que actúan como
colonización vaginal por C. albicans, que puede aislarse en el 10-40% reservorios. Sin embargo, en los descritos por C. parapsilosis, el origen
2,5
de las mujeres y se incrementa durante el embarazo. La presencia de han sido los catéteres o la alimentación parenteral. El ingreso y la
Candida en la piel es menor salvo en personas con dermatitis de prolongación de la estancia en la UCI son factores independientes de
contacto o en lactantes con dermatitis del pañal. La presencia de riesgo para padecer CI y para la transmisión nosocomial de Candida.
Candida en vías respiratorias y urinarias también es común. El origen Alrededor del 20-30% de las CI se diagnostican en pacientes
endógeno de la mayoría de las CI está en la colonización del aparato ambulatorios, aunque la mayoría de estas se observan en enfermos que
digestivo. La alteración del equilibrio entre Candida y el hospedador reciben cuidados sanitarios en su domicilio: uso de catéteres
por un daño en las barreras anatómicas y fisicoquímicas, como ocurre intravasculares, nutrición parenteral, quimioterapia, hemodiálisis o
4,5
durante las intervenciones quirúrgicas o la inserción de catéteres, diálisis peritoneal ambulatoria crónica.
facilita la entrada de Candida en la circulación sanguínea y su
diseminación a diferentes órganos. Además, la modificación o Alrededor del 95% de las CI están causadas por cinco especies de
supresión de la microbiota por un tratamiento con antibióticos de Candida: C. albicans, C. parapsilosis, Candida glabrata, Candida
amplio espectro, facilita la proliferación de Candida e incrementa el tropicalis y Candida krusei. Otras especies como Candida
riesgo de su paso por translocación del intestino a la sangre. dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae, Candida
norvegensis y Candida rugosa pueden causar infecciones esporádicas.
La transmisión exógena de Candida puede producirse por Las CI están causadas en su mayoría (40-75%) por C. albicans. Sin
materiales y objetos contaminados, por el personal sanitario o entre embargo, desde hace décadas, se está observando un cambio etiológico
pacientes. Suele asociarse a la alimentación o a la administración de y cada vez son más frecuentes las CI producidas por otras especies,
tratamiento por vía parenteral, al uso endovenoso de drogas, al como C. parapsilosis, C. glabrata o C. tropicalis .9-41
reemplazamiento de válvulas cardiacas o al trasplante de órganos. En el
Tabla 3. Selección de estudios epidemiológicos poblacionales de candidemia y candidiasis invasora.
Incidencia anual por 100.000 habitantes Referencia

Lugar Año
Total Niños < 1 año Ancianos bibliográ ca
América
Canadá 1999-2004 2,9 20 21,3 26
Negros (92)
EE.UU. 1998-2000 10 (7-24) Negros: 157 vs. blancos: 33 23
y blancos (30)
70
EE.UU. 1992-1993 8 (negros: 165 vs. blancos 41) 26 25
Europa
Dinamarca 2004-2006 10,4 16,3 36,9 11
Dinamarca 2004-2009 8,6 11,3 27,7* 10
Finlandia 1995-1999 1,9 9,4 5,2 35
Finlandia 2004-2007 2,86 6,9 12,2 34
Islandia 1980-1989 1,4 12,7* 12
Islandia 1990-1999 4,9 11,3 19,3* 12
Islandia 2000-2011 5,7 20,7 18,1* 13
Noruega 1991-2003 2,4 10,3 7 38
España 2002-2003 4,3 38,8 12 9
España 2010-2011 10,4 90 25 52
Escocia (RU) 2005-2006 4,8 55,9* 30
Oceanía
Australia 2001-2004 1,8 24,8 13,7 15
54 Separata 3
Existe una gran variabilidad etiológica asociada a factores Los datos recopilados de estudios basados en las necropsias de los
geográficos y demográficos. Entre los factores demográficos destacan pacientes fallecidos de CI son escasos, pero los estudios
la edad del paciente, los factores y enfermedades subyacentes epidemiológicos de candidemias y CI son indispensables y deben
(inmunodeficiencia, tratamientos antimicrobianos recibidos, realizarse de forma periódica por su carácter dinámico: los grupos de
procedimientos quirúrgicos, protocolos de control de la infección, pacientes en riesgo son cambiantes, las herramientas diagnósticas y
etc.); además, características locales o geográficas no muy bien terapéuticas evolucionan continuamente, y la etiología se modifica de
definidas pueden afectar de forma independiente o combinada a la unos centros a otros por razones iatrogénicas, geográficas y temporales.
incidencia de cada especie en los distintos centros hospitalarios. La Además, ocasionalmente, se producen brotes de CI en diferentes
mayoría de los factores de riesgo que favorecen una CI concurren en servicios médicos o quirúrgicos, cuyo origen e importancia debe
muchos de los pacientes hospitalizados: diabetes mal controlada, dilucidarse. Sirvan como ejemplo los datos presentados en las Tablas 3-
tratamiento prolongado con corticoides, alteraciones de los 5, donde se pueden observar las diferencias geográficas y temporales de
9-41
mecanismos innatos de defensa (fagocitosis y sistema del la etiología de las candidemias.
complemento) o de la integridad de la piel y mucosas (nutrición
parenteral, catéteres intravasculares, fenómenos de isquemia y C. albicans continúa siendo la especie que se aísla con más
necrosis, perforación de víscera hueca o pancreatitis). Estos factores frecuencia en todo el mundo, pero en América del Norte y en los
son más frecuentes en los enfermos ingresados en las UCI donde se países del centro y norte de Europa (Alemania, Francia, Gran Bretaña
describen las tasas más elevadas de CI (hasta 10 veces superior que en y los países escandinavos) C. glabrata se ha convertido en un
4,5,41
áreas de hospitalización convencionales). patógeno frecuente (Figura 1).
Tabla 4. Selección de estudios epidemiológicos de candidemia y candidiasis invasora.
Referencia
Lugar Año Incidencia anual por 1.000 admisiones bibliográ ca
América
Argentina 2005-2008 1,15 (0,35-2,65) 28
Brasil 1997-2007 0,74 (0,41-1,21) 37
Brasil 2006-2010 0,54 (0,41-0,71) 16
EE.UU. 1998-2000 0,15 23
Asia
China 1998-2007 0,026 41
Taiwan 2000-2010 0,351 27
Europa
Alemania 1998-2008 0,47 40
Austria 2001-2006 0,27-0,77 36
Dinamamarca 2004-2006 0,51 11
Dinamamarca 2004-2009 0,41 10
Escocia (RU) 2005-2008 0,59 30
España 2002-2003 0,53 9
España 2010 0,92 31,32
España 2010-2011 0,078 52
Inglaterra (RU) 2005-2008 0,11 53
Internacional 1997-1999 0,20-0,38 39
Islandia 1980-1989 0,15 12
Islandia 1990-1999 0,55 12
Oceanía
Australia 2001-2004 0,21 15
Australia 1999-2008 0,45 33
Separata 3 55
Tabla 5. Distribución de las cinco especies más frecuentes de Candida en una selección de estudios epidemiológicos de
candidemia y candidiasis invasora.
No de Especies (%) Referencia

Lugar Año asislamientos bibliográ ca
CA CP CT CG CK
América
Argentina 2005-2008 683 41,3 24,3 19,9 6,3 0,6 28
Argentina 2007-2008 461 38,4 26 15,4 4,3 0,4 17
Brasil 1997-2007 151 44 22 15 9 6 37
Brasil 2006-2007 300 34 26 24 7 3 16
Brasil 2006-2010 313 44 14,4 21,7 11,2 3,5 54
Canadá 1999-2004 209 51,1 6,2 5,7 21,5 4,8 26
Colombia 2001-2007 921 44,7 13,6 13,6 1,7 2,1 18
México 2004-2007 398 31,9 37,9 14,8 8 2,7 21
EE.UU. 1998-2000 1143 45 13 12 24 2 23
EE.UU. 2004-2007 108 47 12 6 29 0 55
EE.UU. 2001-2009 453 50 13 11 22 1 56
Asia
China 1998-2007 102 57,8 10,8 12,8 10,8 0 41
Israel 2006-2007 444 44,4 16,6 17,1 15,3 3,1 14
Taiwan 2000-2010 2856 50 13,2 19,3 16,1 1,4 27
Taiwan 2001-2010 154 32 12 46 7 4 15
Turquía 2010-2011 39 11,5 22,2 5,9 1,78 2,1 19
Europa
Alemania 1998-2008 35 45,7 17,1 5,7 14,3 0 40
Austria 2001-2006 283 70 8,1 4,9 13,8 0 36
Dinamarca 2004-2006 1133 59,8 4 4,6 20,5 4,1 11
Dinamarca 2004-2009 2820 57,1 3,7 4,8 21,1 4,1 10
Escocia (RU) 2005-2006 300 52 11,7 2 22,7 1 30
España 2002-2003 345 51 23 10 8 4 9
España 1990-2003 555 42,3 36,3 4,4 9,7 4 29
España 2009 1377 43 29 10 8,5 3 31,32
España 2009 781 45 24 8 13 2 52
Finlandia 1995-1999 479 70 5 3 9 7 35
Inglaterra (RU) 2005-2008 106 43 20 3 31 2,5 53
Islandia 1980-1999 172 64,4 9,6 5,6 12,4 1 12
lslandia 2000-2011 222 56 9 13 16 1 13
Italia 1992-1997 208 53,8 48,1 5,3 6,7 0 57
Italia 1998-2001 162 48,1 17,9 4,7 6,6 0,6 57
Suecia 2005-2006 403 60,8 8,9 2 20,1 1,2 20
Oceanía
Australia 2001-2004 1068 47,3 19,9 5,1 15,4 4,3 15
Australia 1999-2008 1137 45,4 26,9 5,2 13,4 2,8 33
CA: Candida albicans, CP: Candida parapsilosis, CT: Candida tropicalis, CG: Candida glabrata, CK: Candida krusei.
56 Separata 3
Sin embargo, en América Latina, España y otros países C. orthopsilosis se sitúa en algunos estudios epidemiológicos
32
mediterráneos, C. parapsilosis y C. tropicalis se aíslan con de candidemias por delante de C. krusei.
4,9,16-19,21,28
mayor frecuencia que C. glabrata (Figura 2). C.
parapsilosis predomina en las candidemias en neonatos y Ha sido señalada una posible relación entre el uso, en profilaxis
lactantes, sobre todo en RNBP ingresados en UCI. En algunos o en tratamiento, del fluconazol y, en menor medida, del
países, C. parapsilosis puede aislarse en una proporción similar a itraconazol, en la variación etiológica observada y en la selección
la de C. albicans, asociada a la nutrición parenteral y al uso de de especies, como C. glabrata o C. krusei, con menor sensibilidad
5,10,13,14,17,21-23,27,31,32,36
catéteres intravasculares. Las CI causadas por C. parapsilosis a estos fármacos. Aunque los estudios más
tienen una menor mortalidad (20%) y su carácter exógeno exige recientes no demuestran una asociación clara, teniendo un papel
la adopción de medidas preventivas fomentando el lavado más importante, otros factores como la edad del paciente, la
correcto de las manos, la manipulación adecuada de los gravedad de la enfermedad de base o el uso de determinados
catéteres y el cumplimiento estricto de los protocolos de control antibióticos (piperacilina-tazobactam o vancomicina). En los
4,5
de las infecciones. C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei causan estudios europeos, la incidencia de C. glabrata y C. krusei se
9-13,20,29,30,32,36,40
CI en pacientes de edad avanzada, y su incidencia es mayor en POH sitúa en el 8-2%. En los realizados en América
5,22
y RTPH con neutropenia importante y prolongada. Se han Latina, el aislamiento de C. glabrata todavía es más bajo:
16-18,21,28,37
descrito especies crípticas dentro de algunas de estas especies que 4-15%. Se ha descrito una concentración mínima inhibitoria
podrían explicar algunas diferencias epidemiológicas. Así, C. de las equinocandinas más alta para C. parapsilosis, pero tampoco
glabrata realmente engloba a tres especies: C. glabrata sensu hay evidencias de que su uso incremente la selección de esta
stricto, Candida bracarensis y Candida nivariensis. C. especie. Otras especies emergentes con sensibilidad disminuida a
parapsilosis, también engloba otras tres: C. parapsilosis sensu
stricto, Candida metapsilosis y Candida orthopsilosis.29
Se han incluido los lugares donde Candida dubliniensis representa más del 2% de los aislamientos.
Realizada por: Tania Quindós González, [email protected]
Figura 1. Distribución geográ ca estimada de las especies de Candida que se aíslan con más frecuencia después de Candida albicans en hemocultivos de pacientes con
candidemia.
Separata 3 57
el hospital que los que padecen una infección

50
nosocomial bacteriana. La CI es un factor pronóstico independiente
45 de muerte y aunque la gravedad de muchas de las enfermedades
40 subyacentes dificulta las estimaciones correctas de mortalidad, un
tercio de estos enfermos morirá como consecuencia de la CI y un 10-
35 20% morirá a causa de la enfermedad subyacente. Estos datos apenas
30 han sufrido modificaciones desde la década de 1980. Se podría
Aislamientos (%)
reducir este desenlace fatal mejorando las herramientas de

25
diagnóstico, tratamiento y prevención. Las mejoras en prevención
20 son fundamentales y deben cumplirse las directrices de los comités de
15 control de las infecciones, supervisando de forma rigurosa la
exposición de los enfermos a los patógenos potenciales, limitando la
10 administración de antivíricos y antibacterianos de amplio espectro y
5 realizando una manipulación y cuidado adecuado de los catéteres.
0
8) 7) 7) 6) 8) 1) 2) 2)
tina
(2
tina
(1
asil
(3
asil
(1
bia
(1
xico
(2
aña
(3
aña
(5 3.1.1.2. Micosis causadas por otras levaduras y pseudo-
g en g en Br Br lom Mé Esp Esp
Ar Ar Co levaduras
Candida albicans Candida parapsilosis Candida tropicalis Estas micosis se describen cada vez con más frecuencia y tienen
Candida glabrata Candida krusei una gravedad mayor en los pacientes más inmunodeprimidos. Están
causadas por hongos habitualmente comensales de piel y mucosas,
Entre paréntesis guran las referencias bibliográ cas de los estudios incluidos. como Malassezia, Trichosporon, Rhodotorula, Geotrichum,
Saprochaete, Saccharomyces y Hansenula. La mayoría de los casos
Figura 2. Principales especies de Candida implicadas en la etiología de las
candidemias en América Latina y España.
se han descrito en POH que recibían profilaxis con azoles.43,44
Malassezia forma parte de la microbiota de las zonas de la piel

más ricas en grasas pero también puede causar infecciones leves,
determinados antifúngicos son C. dubliniensis, C. guilliermondii, C. como dermatitis y pitiriasis. Aunque hay alrededor de 14 especies
inconspicua, C. norvegensis y C. rugosa, que en algunos países descritas, son Malassezia furfur y Malassezia pachydermatis las de
pueden ser alrededor del 2-3% de los aislamientos obtenidos en mayor interés médico. Todas las especies, menos Malassezia
hemocultivos. pachydermatis, necesitan lípidos exógenos para su crecimiento y
multiplicación. La mayoría de las MI por M. furfur y M.
El estudio multicéntrico español FUNGEMYCA puede servir de pachydermatis se han diagnosticado en RNBP y pacientes que
ejemplo para observar la variación etiológica dentro de un mismo recibían una alimentación parenteral rica en lípidos. Se han
país.31,32 En este, se observó el siguiente rango de frecuencias medias descrito brotes de fungemia por M. pachydermatis en pacientes
en las especies aisladas de hemocultivos: C. albicans (44,7%), C. atendidos por enfermeras dueñas de perros con otitis externa
parapsilosis (29%), C. glabrata (11,5%), C. tropicalis (8,2%) y C. causadas por este patógeno.
krusei (2%). Sin embargo, C. albicans se aislaba en el 69 y 65% de las
candidemias de los hospitales de Navarra y Aragón, respectivamente Trichosporon incluye 14 especies de interés médico dentro de las
y únicamente en el 35% de los de Andalucía y Valencia. C. 40 aceptadas. Las más importantes son Trichosporon asahii,
parapsilosis causaba el 40% de las candidemias de Valencia y el 36% Trichosporon asteroides, Trichosporon cutaneum, Trichosporon
de las de Murcia, y únicamente el 12% de las de Cataluña. Entre las inkin, Trichosporon mucoides y Trichosporon ovoides. T. asahii y T.
dos especies con menor sensibilidad a fluconazol, destacaba la mayor mucoides pueden causar trichosporonosis. Con anterioridad todos los
presencia de C. glabrata en Cataluña y Euskadi (17%) y de C. krusei aislamientos clínicos se identificaban como T. beigelii, hecho que ha
en Extremadura (17%). Sin embargo, estas especies no se describían creado gran confusión. La EFI por Trichosporon suele estar asociada
ni en Asturias ni en Navarra. C. albicans, C. parapsilosis y C. a catéteres, sobre todo en pacientes con neutropenia, y se asocia a una
glabrata eran mayoritarias en todas los servicios hospitalarios, mortalidad superior al 80%. Este hongo también puede acceder a la
predominando C. parapsilosis en Neonatología y Pediatría. sangre a través de los aparatos digestivo y respiratorio. Trichosporon
muestra una sensibilidad variable a la anfotericina B, lo que puede
La probabilidad de adquirir una CI durante la estancia dificultar el tratamiento. La trichosporonosis hepática crónica puede
hospitalaria es mayor en POH, en pacientes sometidos a cirugía remedar a la candidiasis hepatoesplénica.
digestiva, en pacientes críticos, sobre todo si son RNBP (< 1.500 g) y
ancianos. Además, esta probabilidad aumenta dos veces según el Rhodotorula se distingue por desarrollar colonias rojizas en los
tratamiento antibiótico que reciben (número de antibióticos y medios de cultivo; el color de sus colonias se debe a su capacidad de
duración del tratamiento), siete veces si portan un catéter venoso producir pigmentos carotenoides. Hay ocho especies de interés
central, diez veces si hay una colonización por Candida en tres o más clínico, pero la mayoría de las rodotorulosis son causadas por
localizaciones corporales y casi 20 veces cuando han sido sometidos Rhodotorula rubra (Rhodotorula mucilaginosa), Rhodotorula
a hemodiálisis de forma aguda. Un 5-10% de los pacientes en glutinis y Rhodotorula minuta. Estos hongos forman parte de la
condiciones de alto riesgo contraerá una CI; estimándose que las CI microbiota de piel, uñas y mucosas pero también se aíslan del queso
constituyen el 10% de las infecciones invasoras nosocomiales. Las y otros productos lácteos, de los zumos de fruta y de diversas
consecuencias clínicas de las CI son muy graves. La aparición de fuentes ambientales (aire, suelo, cortinas de ducha, bañeras y
una CI alarga el periodo de estancia hospitalaria de forma cepillos de dientes). Son contaminantes habituales de los
significativa y los pacientes presentan el doble de riesgo de morir en laboratorios por dispersión aérea. Rhodotorula causa fungemias,
58 Separata 3
peritonitis y meningitis en pacientes inmunodeprimidos o con cuadros alérgicos, pasando por aspergilomas en cavidades
sondas permanentes. preformadas o en parénquimas de órganos, hasta AI dependiendo del
estado inmunitario del paciente. El desarrollo de una AI y de su
Geotrichum candidum (teleomorfo: Galactomyces gravedad y pronóstico dependen más del estado del enfermo que de
geotrichum) y Saprochaete capitata (sinónimo: la virulencia de la especie de Aspergillus. Las poblaciones de
Blastoschyzomyces capitatus, teleomorfo: Magnusiomyces pacientes con mayor riesgo son los POH y otros pacientes con
capitatus) se aíslan de tierra, restos vegetales, frutos (cítricos) y neoplasias, enfermos con neumopatía crónica grave (EPOC, fibrosis
algunos productos lácteos (quesos blandos) y pueden formar parte quística o bronquiectasias), RTOS y personas VIH+. Dos estudios de
de la microbiota de la piel y de las mucosas. Pueden ocasionar EFI la Prospective Antifungal Therapy Alliance han mostrado que la AI es
graves, con una mortalidad del 40-80%, en pacientes una de las micosis invasoras más comunes en RTPH (59,2% de los
inmunodeprimidos, de forma especial en POH y en personas VIH+. casos) y RTOS (24,8%). 6,7 Sin embargo, se ha observado una gran
Las geotricosis pueden tener un origen tanto endógeno (aparato variabilidad en la incidencia de AI entre centros médicos, debido a las
digestivo) como exógeno (inhalación de propágulas). Se ha diferentes poblaciones de pacientes, metodologías diagnósticas,
descrito una infección diseminada crónica semejante a la tratamientos profilácticos y seguimiento de los pacientes después del
candidiasis hepatoesplénica. trasplante. Además, se observan muy pocas AI en los trasplantes de
riñón y páncreas (<5%) pero son más frecuentes en los trasplantes de
corazón, pulmón e hígado (1-16%). En un programa prospectivo de
3.1.2. Hialohifomicosis y feohifomicosis vigilancia que incluyó 110 receptores de trasplante de órgano sólido de
Aspergillus es la principal causa de MI por hongos filamentosos en 19 centros norteamericanos, la incidencia acumulada de AI a los 12
RTPH y de algunos RTOS, como pulmón. Otros hongos filamentosos, meses fue 2,4% después del trasplante de pulmón, 0,8% después del
como Fusarium, Scedosporium o los mucorales, pueden causar cardiaco, 0,3% después del hepático y 0,1% después del renal. En los
micosis graves con una alta mortalidad (40-90%). Los avances en el pacientes pediátricos con factores o enfermedades predisponentes, la
diagnóstico basado en la imagen (tomografía computarizada de alta frecuencia de AI está entre el 4-10%, con una mortalidad cruda
resolución) y en el diagnóstico microbiológico (detección de asociada del 40-95%.
biomarcadores como galactomanano, 1,3-β-D-glucano y ácidos
nucleicos), junto con los nuevos fármacos antifúngicos, han mejorado 3.1.2.2. Otras infecciones nosocomiales por hongos
el pronóstico y la supervivencia de los pacientes con estas EFI. El
lamentosos
pronóstico de las EFI por hongos filamentosos depende, sobre todo de
Las hialohifomicosis por otros hongos hialinos distintos de
la enfermedad subyacente, los procedimientos a los que es sometido el
paciente, el estado de inmunosupresión, la localización geográfica, la Aspergillus y las feohifomicosis causadas por hongos dematiáceos o
virulencia y la sensibilidad antifúngica del propio patógeno y de la pigmentados han aumentado en frecuencia y gravedad, sobre todo en
estrategia terapéutica seleccionada.6,7,45 los pacientes más inmunodeprimidos, como son los POH, RTPH o
RTOS. Dentro de los mohos hialinos destacan Fusarium,
Pseudallescheria, Scedosporium, Acremonium, Penicillium,
3.1.2.1. Aspergilosis invasora Paecilomyces y Trichoderma. Entre los hongos dematiáceos se
Aspergillus es un hongo filamentoso o moho que puede causar un incluyen, Bipolaris, Exophiala, Alternaria o Cladosporium. En este
amplio abanico de presentaciones clínicas que incluyen tanto grupo, la mayoría de las infecciones son diseminadas y se adquieren
síndromes alérgicos leves o moderados, como graves cuadros de AI.
por inhalación de esporas o por la invasión de tejidos por el hongo
Estas AI pueden ser localizadas (afectando sobre todo al pulmón) o
desde infecciones cutáneas localizadas provocadas por la inoculación
diseminadas, dependiendo de la situación clínica y los factores
de los hongos a través de la piel o de las mucosas. En los pacientes
predisponentes del enfermo. La neutropenia (< 500 células/mm3,
neutropénicos son casi siempre mortales si no hay una recuperación
durante más de 10 días), la función fagocítica deficitaria y las
alteraciones de la inmunidad celular son los principales factores
del número de leucocitos. Algunos de estos hongos son capaces de
predisponentes. desarrollar una conidiación adventicia (producción de esporas en los
tejidos). Estas EFI suelen ser más agresivas y difíciles de tratar
Se han descrito más de 300 especies de Aspergillus, de las que 20 (muchos de estos hongos son resistentes a la mayoría de los fármacos
tienen interés médico, pero el 90% de las AI están causadas por antifúngicos) y su tasa de mortalidad es del 65-100%, dependiendo
Aspergillus fumigatus. Otras especies importantes son Aspergillus del agente causal y del tipo de paciente afectado.2,3,7,8
flavus (asociada a sinusitis), Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans
(infección en niños con enfermedad granulomatosa crónica), Las fusariosis son EFI, habitualmente adquiridas en la
Aspergillus niger, Aspergillus terreus (resistente a la anfotericina B y comunidad, que pueden ser causadas por 50 especies diferentes de
causa de infecciones con mortalidad elevada) y Aspergillus versicolor. Fusarium. Fusarium solani (50%), Fusarium oxysporum (20%),
Debemos tener en cuenta que estas especies son realmente complejas e Fusarium verticilliodes (10%) y Fusarium moniliforme (10%) son
incluyen a otras especies crípticas que solo pueden diferenciarse entre las que se aíslan más a menudo y, con frecuencia, son resistentes a la
sí con métodos moleculares y que se clasifican taxonómicamente en anfotericina B. Además de MI en personas inmunodeprimidas,
secciones (Flavi, Fumigati, Nigri, Terrei, etc.). también provocan queratitis fúngica en usuarios de lentes de
contacto. Las fusariosis cursan con diseminación hematógena y
Estos hongos son ubicuos e importantes contaminantes numerosas lesiones cutáneas (nódulos purpúricos con áreas centrales
ambientales que se aíslan con frecuencia del aire, tierra, plantas, frutas necróticas). La biopsia de estos nódulos revela la presencia de hifas
y diferentes alimentos (pan, queso, arroz, etc.). En el entorno hialinas tabicadas con ramificaciones que son angioinvasoras. Los
hospitalario, se encuentran en el aire, duchas, depósitos de agua y hemocultivos tienen resultados positivos en el 75% de las personas
plantas. La principal vía de entrada es la respiratoria, por inhalación de infectadas con Fusarium. Una importante característica de
conidiosporas aerovagantes. Aspergillus también puede penetrar en Pseudoallescheria boydii y Scedosporium prolificans es el
los tejidos por traumatismos que rompan la integridad de las barreras aislamiento de estos hongos en el 40% de los hemocultivos de
cutáneas y mucosas. La clínica de la aspergilosis puede variar desde pacientes con infección diseminada.
Separata 3 59
3.2. INFECCIONES FÚNGICAS EN LA COMUNIDAD cutánea primaria es poco frecuente y se debe a la inoculación
Las MI son menos frecuentes en el ámbito comunitario que en el transcutánea. Antes de la aparición del sida, la criptococosis era más
nosocomial. Sin embargo, hay varios factores que pueden propiciar que frecuente en mujeres (2:1), pero en la actualidad la criptococosis está
algunas personas, tanto con factores de riesgo como sin ellos, puedan relacionada con la infección por el VIH. Los pacientes con <100
desarrollar una EFI comunitaria. Destacan los enfermos VIH+ o con sida linfocitos CD4+ /mm3 presentan un mayor riesgo de padecer
(criptococosis y neumocistosis), las personas con diabetes criptococosis meníngea y diseminada. La incidencia de criptococosis
descompensada (mucormicosis), aquellos pacientes con enfermedades en EE.UU. alcanzó su cota máxima a comienzos de la década de 1990,
graves, habitualmente neoplasias o receptores de trasplantes, que reciben con 6,5 infecciones anuales por cada 100.000 habitantes. Sin embargo,
un tratamiento por vía parenteral en su domicilio (candidiasis y las meningitis criptocócicas en pacientes VIH+ han registrado una
aspergilosis) y las personas que viven en áreas de endemicidad de disminución gradual como consecuencia de la generalización de los
patógenos fúngicos primarios (Histoplasma y otros hongos dimorfos). En tratamientos con antirretrovirales y fluconazol. El 5-10% de los
este último caso, los cuadros más graves se observan en personas con pacientes con sida padecen una criptococosis, aunque en África
inmunodeficiencias importantes2,4,42-51(Tabla 6). subsahariana, donde es una de las cinco primeras causas de mortalidad
infecciosa y la causa más común de meningitis, puede alcanzar a un
tercio de los enfermos. Otro grupo de pacientes con un riesgo elevado
3.2.1. Criptococosis (enfermedad de Busee-Buschke o de sufrir criptococosis son los POH, RTPH y RTOS, en los que se ha
blastomicosis europea) asociado al tratamiento prolongado con corticoides. En estos pacientes
Esta EFI cosmopolita presenta un curso subagudo o crónico y está la criptococosis pulmonar puede ser más frecuente que la meníngea y la
causada por las levaduras encapsuladas de Cryptococcus neoformans mortalidad más elevada. Los pacientes con diabetes descompensada,
(teleomorfo: Filobasidiella neoformans) y C. gattii (teleomorfo: desnutrición o con enfermedades autoinmunes también están más
Filobasidiella bacillispora). C. neoformans, en sus dos variedades predispuestos a sufrir una criptococosis.
neoformans -serotipo A- y grubii -serotipo D-, tiene una mayor
distribución geográfica (serotipo A en climas templados, serotipo D en C. gatti afecta indistintamente tanto a pacientes inmuno-
Europa y resto del mundo). C. gattii (serotipos B y C) predomina en zonas competentes como inmunodeprimidos. Esta enfermedad se asocia a
tropicales y subtropicales, con la excepción del foco de la isla de una mortalidad más baja que la criptococosis causada por C.
Vancouver y resto de la Columbia británica en Canadá y los estados de neoformans pero las secuelas, sobre todo neurológicas, son más
Washington y Oregón en EE.UU. (serotipo B en la mayor parte de estas importantes porque se forman granulomas en el SNC.
zonas, serotipo C en California).42-44,46
C. neoformans es un saprobio ubicuo en el suelo, vegetales, frutos y 3.2.2. Neumocistosis

madera en descomposición, sobre todo si están enriquecidos con Esta neumonía intersticial de células plasmáticas está causada por
excrementos de paloma (Columba livia) y otras aves. Las deposiciones de el hongo levaduriforme P. jirovecii y se observa en personas con una
las aves, habitualmente alcalinas y ricas en productos nitrogenados, importante inmunodeficiencia, sobre todo en pacientes VIH+. En los
mantienen viable al microorganismo durante semanas. Es frecuente el países donde estos pacientes reciben un adecuado tratamiento
aislamiento de C. neoformans de palomares y gallineros. Las aves se antirretroviral y quimioprofilaxis contra Pneumocystis, se ha
convierten en reservorios de Cryptococcus, con colonización e infección observado una importante disminución de estas infecciones. Sin
intestinal que permite la multiplicación del hongo y su eliminación con embargo, se ha producido un incremento en pacientes RTHP y RTOS,
los excrementos, pero no sufren una MI porque tanto su temperatura con enfermedades autoinmunes, neoplasias y en los tratados con
corporal (40-42 ºC) como su sistema inmune impiden la invasión. corticoides o anticuerpos monoclonales (adalimumab, infliximab,
Además, se ha aislado de productos alimenticios, como la leche de cabras etanercept, tacrolimus o rituximab), en personas que padecen
y vacas con mastitis criptocócica. Un reservorio de Cryptococcus que alcoholismo crónico, desnutrición grave o debilitados con ingresos
puede tener importancia son las amebas, como Acanthamoeba castellani, hospitalarios de larga duración. P. jirovecii se trasmite entre
y los nematodos del suelo, como Caenorhabditis elegans. En estos personas, principalmente, por vía aérea. Las personas colonizadas
organismos, Cryptococcus se mantiene activo después de ser fagocitado o o con neumocistosis pulmonar actúan como reservorios. Se ha
ingerido. demostrado, mediante técnicas moleculares, una alta colonización
(10-55%) en la población general, en el personal sanitario, en
C. gattii tiene como hábitat los árboles, sobre todo los eucaliptos pacientes con EPOC, VIH+ y POH.46
Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus tereticornis. Filobasidiella tiene
un hábitat endófito, pudiendo infectar semillas y mantenerse latente, con
una reproducción íntimamente ligada al ciclo vital del árbol. La lacasa 3.2.3. Mucormicosis
fúngica degrada la madera del árbol. Algunos animales como los koalas, Los mucorales causan infecciones oportunistas agudas o
con una alimentación muy dependiente de los eucaliptos, pueden sufrir subagudas, sobre todo rino-orbito-cerebrales o pulmonares, en
criptococosis. C. gattii también ha sido aislado de avispas, ardillas y otros pacientes con diabetes mellitus descompensada y cetoacidosis, en los
animales que habitan estos bosques. tratados con quelantes del hierro, con inmunodeficiencias
importantes (RTHP y RTOS) y en usuarios de drogas por vía
C. neoformans puede causar enfermedad en las personas con un parenteral. La mayoría de las mucormicosis están causadas por el
sistema inmune competente, pero se comporta más a menudo como género Rhizopus, pero otros géneros como Absidia (Lichtheimia o
un hongo oportunista. Es la causa más frecuente de meningitis Mycocladus), Apophysomyces, Cunninghamella, Mucor,
fúngica y afecta sobre todo a pacientes con una inmunidad celular Rhizomucor y Saksenaea, se describen con cierta frecuencia.2,3,6,7
deficiente. La criptococosis se adquiere habitualmente por inhalación
de propágulas de C. neoformans o F. neoformans. Comienza con una Los mucorales son hongos filamentosos sifonados (no septados),
infección pulmonar subclínica, y una diseminación posterior a piel y termotolerantes y cosmopolitas, aunque abundan más en las regiones
órganos internos, con un tropismo especial por el SNC. La afectación con climas cálidos y húmedos donde se pueden aislar del suelo, materia
del SNC cursa con meningitis o meningoencefalitis. La criptococosis orgánica en descomposición, semillas, frutas, pan y otros alimentos.
60 Separata 3
Tabla 6. Características ecológicas de las micosis endémicas comparadas con las principales micosis oportunistas.
Micosis Hongo Hábitat Transmisión (entrada) Presentaciones clínicas
Micosis primarias endémicas
Blastomicosis pulmonar
(asintomática, primaria y
Suelo y materia
Blastomyces crónica) y Blastomicosis
Blastomicosis orgánica en Aérea (inhalación)
dermatitidis extrapulmonar (piel,
descomposición
hueso, aparato genitourinario
y SNC)
Coccidioidomicosis pulmonar
(asintomática, primaria y crónica)
Coccidioides immitis / Suelos y polvo de Aérea (Inhalación)
Coccidioidomicosis y Coccidioidomicosis
Coccidioides posadasii áreas desérticos Implantación traumática
diseminada (piel, hueso, aparato
genitourinario y SNC)
Histoplasmosis pulmonar
Histoplasma Suelo rico en nitrógeno
(asintomática, primaria
Histoplasmosis capsulatum var. (deposiciones de aves Aérea (Inhalación)
y crónica)
capsulatum y murciélagos)
Mediastinitis y pericarditis
Histoplasmosis ósea
H. capsulatum var.
Histoplasmosis africana Suelo rico en nitrógeno Aérea (Inhalación) y cutánea
duboisii (menos infecciones pulmonares)
Infección crónica de un
Paracoccidioides
Paracoccidioidomicosis Suelo y vegetación Aérea (Inhalación) órgano o multiorgánica
brasiliensis Enfermedad progresiva juvenil
Peniciliosis por Suelo y ratas del Infección diseminada

Penicillium marneffei Aérea (Inhalación)
Penicillium marneffei bambú (piel y vísceras)
Micosis cosmopolitas
Aspergiloma
Suelo, plantas, Aérea (inhalación)
Aspergilosis Aspergillus Aspergilosis invasora (pulmón,
alimentos, aire Contaminación de heridas cerebro, multiorgánica)
Translocación en mucosa
Candidiasis invasora aguda
digestiva
Candidiasis diseminada crónica
Inoculación a través de catéteres
Candidiasis Candida Mucosas y piel o hepatoesplénica
y otros utensilios biomédicos
Endocarditis, endoftalmitis,
Contaminación de
meningitis, peritonitis
soluciones parenterales
Suelo rico en
Cryptococcus Meningitis criptocócica
deposiciones Aérea (Inhalación)
Criptococosis neoformans / Criptococosis pulmonar
de aves Implantación traumática
Cryptococcus gattii Criptococosis cutánea
Árboles (eucaliptos) y plantas
Aérea (inhalación) Mucormicosis rino-órbito-cerebral

Suelo, plantas, Inoculación a través Mucormicosis pulmonar
Mucormicosis Mucorales
alimentos, aire de utensilios biomédicos Mucormicosis digestiva
Contaminación de heridas Mucormicosis diseminada
Separata 3 61
También pueden formar parte de la microbiota transitoria de piel y 3.2.4. Micosis endémicas
mucosas. Están entre los hongos aerovagantes o anemófilos más Las micosis endémicas clásicas como las histoplasmosis,
frecuentes. Las esporangiosporas se difunden con facilidad por medio de coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis y blastomicosis, se
aerosoles y su concentración es muy variable. La infección se adquiere adquieren en regiones geográficas muy concretas, sobre todo de
por inhalación, ingestión o contaminación de heridas y quemaduras América. Son excepciones las peniciliosis por P. marneffei, que se
con esporangiosporas ambientales. No se ha descrito la transmisión observan en el sudeste asiático, y las histoplasmosis africanas. Sin
entre personas o entre animales y seres humanos. Se puede producir embargo, se han descrito casos esporádicos de estas micosis en otras
una diseminación nosocomial de las esporangiosporas a través de los regiones del mundo
2,42,44,48-51
(Figuras 3 y 4). Los hongos dimorfos que
sistemas de aire acondicionado, en especial cuando hay trabajos de las causan se desarrollan como mohos en la naturaleza y en fase de
construcción y renovación de los edificios hospitalarios. Se han descrito levadura o de esférula en los tejidos de las personas infectadas. Se
algunos brotes de mucormicosis cutánea y mucocutánea asociados al incluyen dentro de estos hongos dimorfos endémicos Blastomyces
empleo de materiales médicos contaminados: vendas, esparadrapo o dermatitidis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, H.
cintas adhesivas quirúrgicas, agujas y depresores linguales. Las capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis y P. marneffeii.
mucormicosis son infrecuentes y su incidencia anual se estima en 0,1-
0,5 infecciones por cada 100.000 personas. En algunos países, como Su hábitat natural está limitado a determinadas áreas con
42
México, se observa un número similar de mucormicosis y AI. características fisicoquímicas especiales del suelo y del ambiente,
junto con una climatología favorable para el crecimiento y dispersión
Una característica importante de los mucorales es su angiotropismo de los hongos. En estas regiones, el número de personas infectadas
causando hemorragia, trombosis y necrosis en las lesiones. La puede ser muy alto, pero son relativamente pocas las que sufren una
mortalidad es muy elevada (70-100%), dependiendo del tipo de enfermedad clínica grave. La infección inicial se produce en el
hospedador.2,3 Algunos casos de fascitis necrotizantes de causa parénquima pulmonar, después de la inhalación de propágulas
polimicrobiana, con presencia de mucorales como Apophysomyces presentes en el aire. Sin embargo, H. capsulatum, Coccidioides y P.
elegans, han causado complicaciones graves en víctimas de tsunamis, marneffei también causan micosis graves en personas
con heridas o fracturas abiertas que permanecen durante bastante tiempo inmunodeficientes, sobre todo VIH+, en pacientes con periodos
en contacto con aguas cálidas contaminadas con tierra, lodos y restos prolongados de neutropenia, en RTPH y RTOS.
vegetales.
Figura 3. Distribución geográ ca estimada de la histoplasmosis, la histoplasmosis africana y de la peniciliosis por Penicillium marneffeii.
62 Separata 3
Figura 4. Distribución geográ ca estimada de la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la paracoccidioidomicosis.
3.2.4.1. Histoplasmosis (enfermedad de Darling o ebre practican ecoturismo con visita de lugares, sobre todo cuevas, con
de los mineros y espeleólogos) poblaciones abundantes de murciélagos y aves. Durante la exposición a
Esta micosis afecta principalmente al sistema reticuloendotelial y concentraciones elevadas de partículas fúngicas, se infectan casi todas
está causada por H. capsulatum variedad capsulatum (teleomorfo: las personas, si bien la mayoría padecen una infección asintomática que
Ajellomyces capsulatus) o por H. capsulatum variedad duboisii. únicamente es demostrable mediante pruebas de intra-dermorreacción
o serológicas con histoplasmina u otros antígenos de Histoplasma. Las
H. capsulatum var. capsulatum causa desde infecciones personas con inmunodeficiencias importantes pueden sufrir una
asintomáticas (las más frecuentes) hasta infecciones pulmonares reactivación de la infección con una diseminación del patógeno a
graves, agudas y crónicas. Su zona de distribución principal son las diferentes órganos con daños importantes y mal pronóstico.
riberas del Río de la Plata y las grandes cuencas fluviales de América
(Amazonas, Misisipi, Ohio, Orinoco, etc.) (Figura 3). H. capsulatum
var. duboisii es endémico de zonas tropicales de África donde causa 3.2.4.2. Paracoccidioidomicosis (enfermedad de Lutz-
infecciones asintomáticas pero puede provocar lesiones óseas y Splendore-Almeida)
cutáneas.2,42,44,50 Esta EFI está causada por P. brasiliensis. La infección primaria se
presenta en personas jóvenes como un cuadro respiratorio de
El hábitat natural de Histoplasma es el suelo rico en nitrógeno y resolución espontánea. Infrecuentemente puede evolucionar de
fósforo (abonado con deposiciones de murciélagos y aves) y con baja forma aguda o subaguda. Las lesiones pulmonares crónicas con
intensidad lumínica. La formación de aerosoles con propágulas diseminación o no a otros órganos se asocian con reactivaciones de
(conidias y fragmentos de micelio) desde el suelo removido facilita la lesiones primarias latentes.
inhalación. El hongo puede aislarse en pulmón e intestino de
murciélagos aparentemente sanos pero no de las aves, cuya temperatura La paracoccidioidomicosis es endémica en América Latina, en las
corporal es más elevada. Los brotes epidémicos de histoplasmosis se regiones comprendidas entre los trópicos de Cáncer y Capricornio,
han observado en criadores de aves domésticas, en inquilinos de encontrándose las incidencias más elevadas en Brasil, Colombia,
edificios antiguos en obras y en trabajadores de la construcción. Se han Venezuela, Ecuador, Paraguay y Argentina (Figura 4). La áreas de
descrito también pequeños brotes entre espeleólogos y viajeros que altitud entre los 500 y 1.500 m con vegetación exuberante, humedad
Separata 3 63
elevada, temperaturas moderadas (15-27 ºC) y suelo ácido, como las aérea de las artroconidias que se ve facilitada por el viento en las
de los bosques de la cuenca del Amazonas, de algunos bosques épocas de sequía. La exposición a las propágulas y su inhalación es
autóctonos argentinos y de las zonas cafetaleras y de cultivo de más frecuente a finales de verano y otoño, cuando hay mayor
azúcar, muestran unas condiciones favorables para P. brasiliensis. La densidad de polvo. El número de infecciones aumenta con
inhalación o la inoculación traumática son consideradas vías de determinados fenómenos climatológicos extremos, como “El Niño”.
entrada del hongo en el cuerpo humano. La masticación de hojas y La inhalación de artroconidias causa una infección pulmonar
fragmentos vegetales favorecen su inoculación en la mucosa oral. asintomática en la mayoría de las personas, pero después pueden
Los armadillos de nueve bandas (Dasypus novemcinctus) también producirse lesiones cutáneas, osteoarticulares, meníngeas o
pueden sufrir paracoccidioidomicosis y se consideran parte pulmonares. Se la describe como una “gran imitadora”, igual que a la
importante del ciclo vital del hongo. Los niños y los jóvenes pueden tuberculosis, con la que puede haber importantes confusiones
infectarse con Paracoccidioides, observándose una incidencia diagnósticas. Es más frecuente en varones (proporción 4:1). La
máxima entre los 10 y los 20 años. Sin embargo, la enfermedad mayoría de los casos en América del Norte se producen en niños
clínica se observa con más frecuencia en campesinos varones menores de cinco años o en adultos mayores de 45 años. Sin embargo,
(proporción 9:1) de 30 a 50 años que residen en zonas rurales. Los en América del Sur es más frecuente entre los 25 y 35 años. En las
estrógenos inhiben la transición de micelio a levadura que es la forma zonas endémicas, se han descrito brotes de coccidioidomicosis
patógena del hongo. Algunos antígenos de histocompatibilidad (HLA pulmonar asociados con obras de construcción, excavaciones
2,42,47,48,50
A9, B13 y B40) confieren una mayor susceptibilidad a esta infección. arqueológicas, maniobras militares y terremotos.
La mayoría de las personas con paracoccidioidomicosis agudas,
graves y progresivas padecen alguna enfermedad crónica que 3.2.4.5. Peniciliosis endémica
afecta a la inmunidad celular, como tuberculosis, alcoholismo, Esta infección diseminada por P. marneffei afecta al sistema
desnutrición o infección avanzada por el VIH. No se han descrito fagocítico mononuclear, sobre todo de personas VIH+, en el sureste
brotes epidémicos ni transmisión horizontal entre personas.2,42 asiático: Camboya, Laos, Tailandia, Vietnam y sur de China (Figura 3).
En estas zonas geográficas, la peniciliosis es un indicador temprano de
3.2.4.3. Blastomicosis (enfermedad de Gilchrist) la infección por el VIH. Se han descrito casos de peniciliosis en
Está causada por B. dermatitidis (teleomorfo: Ajellomyces personas inmunodeficientes adquiridos por exposición a la fase
dermatitidis). Se estima que en las áreas endémicas se producen uno o filamentosa en el laboratorio. P. marneffei se ha aislado de la rata del
dos casos anuales de blastomicosis clínica por cada 100.000 bambú y del suelo, que parecen ser sus reservorios naturales.2,42
habitantes y la incidencia es 10 veces mayor en perros. Entre las áreas
endémicas destacan las cuencas de los ríos Misisipi, Ohio y San
Lorenzo, y los Grandes Lagos de Norteamérica, donde se observa un
solapamiento en las zonas de distribución de blastomicosis e TENGA PRESENTE:
histoplasmosis (Figura 4). Se debe conocer la realidad epidemiológica del
B. dermatitidis crece en suelos ricos en materia orgánica en
entorno del paciente y del centro hospitalario.
descomposición pero se ha aislado de forma infrecuente de muestras
telúricas y vegetales. La infección se adquiere por inhalación de
conidias a partir del medio ambiente, aunque también pueden
producirse blastomicosis cutáneas primarias por traumatismos. Los TENGA PRESENTE:
brotes epidémicos se han relacionado con el contacto profesional o Los estudios epidemiológicos periódicos
recreativo con el suelo (agricultores, jardineros, leñadores,
deportistas, etc.). Es más frecuente en varones (proporción 4:1) con re ejan la realidad actual de los agentes
edades entre los 30 y 60 años. La blastomicosis es infrecuente en causales de la EFI.
personas con inmunodeficiencias, pero en ellas se presenta de forma
aguda con afectación del SNC y pronóstico desfavorable. No hay
transmisión horizontal entre personas, pero se han descrito casos
de blastomicosis adquirida en el laboratorio.2,42 Glosario de Abreviaturas
3.2.4.4. Coccidioidomicosis ( ebre del valle de San AI Aspergilosis invasora
Joaquín o enfermedad de Posadas-Wernicke) APACHE Acute Physiology And Chronic Health evaluation
Está causada por C. immitis y C. posadasii, que tienen CI Candidiasis invasora
características fisiológicas similares. Sus artroconidias son muy CMV Citomegalovirus o virus Herpes humano tipo 5
resistentes a las condiciones ambientales más extremas. C. immitis es EFI Enfermedad fúngica invasora
endémico del Valle San Joaquín y otros lugares de California. C.
EICH Enfermedad del injerto contra el hospedador
posadasii es responsable de casi todas las coccidioidomicosis
descritas en el resto del mundo (Figura 4). La incidencia en zonas EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
endémicas es de 15 casos anuales por 100.000 habitantes pero puede FNT- Factor de necrosis tumoral alfa
alcanzar 20-35 casos en personas mayores de 65 años o en VIH+. LMA Leucemia mieloide aguda
MI Micosis invasoras
Coccidioides crece en suelos arcillosos y áridos ricos en POH Pacientes onco-hematológicos
nitrógeno por las deyecciones de los murciélagos o los roedores. RNBP Recién nacido de bajo peso
Los ciclos de sequía y lluvia torrencial potencian la dispersión RTOS Receptores de trasplantes de órgano sólido
64 Separata 3
RTPH Receptores de trasplante de progenitores Microbiol. 2011; 49: 325-334.

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EVALUACIÓN DEL RIESGO DE LA
ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA Pilar Rivas*, Carlos Humberto Saavedra**, Javier Pemán***
Colaboración: Guillermo Quindós****, Rafael Zaragoza*****
* Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)
** Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Servicio de Infectología, Hospital Universitario Clínica San Rafael (Bogotá, Colombia)
***Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
****Unidad de Formación e Investigación 11/25 “Microbios y Salud”, Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología,
***** Programa Interdisciplinar de Atención Precoz de la Sepsis Grave, Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia, España)
El aumento en la incidencia en las enfermedades fúngicas invasoras en los pacientes

inmunodeprimidos u hospitalizados con graves enfermedades de base continua
originando elevadas tasas de morbilidad y mortalidad. Los patógenos más
frecuentemente implicados suelen ser Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus
neoformans y Pneumocystis jirovecii. Al evaluar el riesgo, entre los pacientes
susceptibles para desarrollar una micosis invasora, tanto en población adulta como
pediátrica, se debe considerar la condición del paciente, el tratamiento invasivo a que
se halle sometido, la terapia farmacológica previa, la unidad de hospitalización, así
como los factores geográ cos o ambientales y la especie del hongo implicado en el
Recolección de médula ósea en un paciente hematológico
(Shutterstock). proceso infeccioso.
La enfermedad fúngica invasora (EFI), es un problema Es necesaria una adecuada evaluación del riesgo, en los
creciente y extremadamente grave asociado a altos índices de pacientes especialmente susceptibles, ya que aunque son infecciones
morbilidad y mortalidad.1-4 De una manera global, su frecuencia ha potencialmente mortales continúan siendo menos frecuentes que
aumentado a lo largo de la última década, en relación con el incremento otro tipo de patologías infecciosas. De igual manera, sus
del número de pacientes sometidos a tratamientos inmunosupresores o manifestaciones clínicas pueden llegar a ser inespecíficas.5,6
terapias invasivas y a la mejora en los métodos utilizados para su
diagnóstico (Tabla 1).
Se deben conocer las poblaciones de mayor
Tabla 1. Principales grupos de riesgo para el desarrollo de una EFI. riesgo para desarrollar una EFI, donde a
Pacientes inmunodeprimidos menudo su diagnóstico presenta muchas
· Enfermedades hematológicas malignas
· Receptor de trasplante de progenitores hematopoyéticos
di cultades
· Receptor de trasplante de órgano sólido
· Inmunode ciencias congénitas y adquiridas Para una correcta aproximación diagnóstica se requiere un alto
Paciente crítico grado de sospecha clínica a través de la presencia de factores
relacionados con la especie fúngica implicada, la condición del
paciente y las terapias antimicrobianas previas. Las pruebas
Hay cada vez más pacientes graves diagnósticas disponibles, tienen niveles de sensibilidad y especificidad
muy variables, lo que hace su interpretación muy difícil en el contexto
susceptibles a sufrir enfermedades de una clínica imprecisa. La elección del tratamiento es aún más
infecciosas y una mayor prevalencia de compleja y la interpretación de la efectividad de las nuevas estrategias
terapéuticas no es menos complicada (Tablas 2 y 3, Figura 1).
enfermedades oportunistas
Separata 4 67
Evaluación del riesgo de la enfermedad fúngica invasora
Tabla 2. Características clínicas sugestivas de una EFI.

Cualquier episodio nuevo de ebre durante neutropenia grave o inmunosupresión
· Fiebre persistente en paciente con tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro
· Signos y síntomas de una infección nueva, progresiva y resistente de la vía respiratoria inferior (Ej. dolor pleurítico, frote pleural)
· Linfopenia grave y prolongada en EICH crónico e inmunosupresión
· Signos y síntomas de infección progresiva de la vía respiratoria superior
· Edema periorbitario
· Edema y sensibilidad maxilar
· Necrosis o perforación del paladar o mucosa nasal
· Signos y síntomas de irritación neurológica focal o meníngea
· Cambios mentales inexplicables asociados a ebre
· Lesiones de piel: nódulos, pápulas o úlceras necróticas
· Signos intraoculares de infección sino-orbital
EICH: Enfermedad del injerto contra hospedador.
Adaptado de: Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology.
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Tabla 3. Factores iatrogénicos que incrementan el riesgo de EFI.
Factor de riesgo Micosis

Pro laxis antibacteriana prolongada · Candidiasis (por Candida albicans)
· Aspergilosis (por Aspergillus fumigatus)
Tratamiento con ganciclovir y otros antivirales · Micosis por hongos lamentosos, sobre todo aspergilosis
Pro laxis con azoles, especialmente con uconazol e itraconazol · Candidiasis por especies con menor sensibilidad a los azoles (Candida
glabrata y Candida krusei)
· Aspergilosis por especies con menor sensibilidad a los azoles (Aspergillus
calidoustus)
Tratamiento con equinocandinas (anidulafungina, caspofungina o · Criptococosis
micafungina) · Trichosporonosis
· Geotricosis (Geotrichum y Saprochaete)
· Aspergilosis por especies con menor sensibilidad a las equinocandinas
(Aspergillus lentulus)
Tratamiento con anfotericina B · Aspergilosis por especies con menor sensibilidad a la anfoterina B
(Aspergillus terreus y Aspergillus lentulus)
Factores relacionados con el hospedador

Defectos inmunitarios inherentes
Factores biológicos
Condiciones subyacentes
Régimen de acondicionamiento
EFI previa
EFI
Prevalencia HONGO
Tratamiento antifúngico
Epidemiología Género y especie
Pro laxis previas Resistencia adquirida
Espectro de actividad Estrategia diagnóstica
Factores de virulencia
Evolución
Adaptado de: Pemán J y Salavert M.1
Figura 1. Factores relacionados a la manifestación de una EFI.
68 Separata 4
Pilar Rivas, Carlos Humberto Saavedra, Javier Pemán, Guillermo Quindós, Rafael Zaragoza
terapia de inducción o de rescate. Cerca del 10% de pacientes en terapia

Se deben considerar las situaciones y de inducción pueden desarrollar un EFI y representan el 75% de los
los factores que incrementan el riesgo episodios de micosis invasoras durante todo el esquema de
quimioterapia.7 Los pacientes que sobreviven a la fase de inducción o
en las poblaciones susceptibles rescate, entran en una fase de riesgo intermedio, determinado por una
terapia de consolidación menos agresiva y asociada a la disminución
en el recuento de neutrófilos por menos de 14 días. El riesgo acumulado
al final de la terapia consolidación puede estar cerca del 25%.8 Existen
Una evaluación de los factores de riesgo otros factores de riesgo, cuyo impacto no ha podido ser medido, y que
para el desarrollo de la EFI tiene como tienen relación con diferentes polimorfismos genéticos, como la
lectina ligadora de manosa (MBL), los receptores tipo Toll (TLR 4-2),
punto de partida una alta sospecha clínica dectina-1, plasminógeno, interleuquina 10 (IL-10) y el surfactante
pulmonar.
Las características microbiológicas que presentan los pacientes
Finalmente, la presencia de comorbilidades, la disfunción de
con riesgo para una EFI están en constante cambio y evolución.
órganos vitales, la colonización microbiana y la reactivación de
Aunque los agentes etiológicos más frecuentes continúan siendo
infecciones latentes por el estrés, asociado a la invasión y
Candida spp. con aproximadamente 75% y Aspergillus spp. con un
quimioterapia, favorecen la expresión de infecciones fúngicas latentes.
12,3% de los aislamientos micóticos identificados,2 se observa un
considerable incremento en el número de patógenos diferentes a Candida
albicans y Aspergillus fumigatus, y de nuevos agentes emergentes como 2) Factores ambientales
especies de Cryptococcus, Trichosporon, Fusarium, otros mohos Las condiciones de hospitalización de los pacientes sometidos a
hialinos, demateáceos y mucorales, con frecuencias variables que van del quimioterapia altamente aplasiante juega un papel fundamental en el
1% al 50%, dependiendo del área geográfica y las condiciones riesgo de EFI, especialmente por Aspergillus spp. Dependiendo del
predisponentes del paciente. En general, estos agentes etiológicos son área geográfica y del centro hospitalario, el riesgo puede estar asociado
más difíciles de diagnosticar y de tratar, y su pronóstico depende de la a un alto nivel de contaminación de aire por sus esporas, favoreciendo
rapidez en la sospecha clínica, la identificación del patógeno y el estado la probabilidad de inhalación y colonización fúngica a partir de la vía
del paciente al momento de iniciar un tratamiento antifúngico (Tabla 4). aérea. Los pacientes hospitalizados en habitaciones sin flujo laminar o
filtros de alta eficiencia, tienen hasta 5,6 veces mayor riesgo de
desarrollar una EFI por Aspergillus spp. que aquellos pacientes
Véase también: hospitalizados en habitaciones con estos sistemas.9
Introducción al estudio de los hongos
como patógenos humanos 3) Pro laxis antifúngica
Un porcentaje considerable de pacientes tratados con antifúngicos
Véase también: orales puede tener niveles sub-terapéuticos del fármaco utilizado y
favorecer el crecimiento de microorganismos intrínsecamente
Patogenésis de la Enfermedad Fúngica Invasora resistentes al antifúngico usado en la profilaxis. En los pacientes que
reciben profilaxis con fluconazol se ha descrito un riesgo del 25% para
4.1. PACIENTE ONCO-HEMATOLÓGICO el desarrollo de una EFI, frente al menor riesgo asociado a la profilaxis
Las nuevas terapias oncológicas altamente aplasiantes asociadas con la con posaconazol (Tablas 5 y 6).7
profilaxis antimicrobiana que acompaña estas terapias, junto con la mayor
supervivencia de los pacientes con neutropenia prolongada tanto en
población adulta como pediátrica, han hecho de esta población un blanco TENGA PRESENTE:
predilecto de las infecciones fúngicas, que anteriormente eran En los pacientes onco-hematológicos se deben
consideradas exóticas. La tasas de mortalidad media, en algunos grupos de
pacientes, relacionada con una candidiasis invasora (CI) es superior al 30% y establecer los grupos de alto riesgo para el
con una aspergilosis invasora (AI) es mayor del 50%.4 desarrollo de una EFI y que justi quen el inicio
Al evaluar los principales factores de riesgo en esta población
de una terapia antifúngica.
pueden agruparse en tres categorías:
En este grupo de pacientes, la intensidad y duración de la
1) Factores propios del paciente neutropenia, el diagnóstico de leucemia aguda (LA) y el grave
Existen varias situaciones de riesgo, como el estado neto de la deterioro de la actividad linfocítica, son la base para la estratificación
inmunosupresión, desordenes genéticos y condiciones mórbidas de grupos de riesgo (alto, medio y bajo) que justificarían, a su vez, el
asociadas. De manera habitual, la inmunosupresión presente, es debida inicio de una profilaxis antifúngica primaria, en los pacientes
al tratamiento de la enfermedad hematológica, y se pueden establecer considerados de riesgo alto (Figura 2).6,10,11
grupos de riesgo para la presencia de una EFI. La población de mayor
riesgo estaría representada por aquellos pacientes con una neutropenia Finalmente, deben considerarse nuevos factores de riesgo que
profunda y prolongada, con un recuento de neutrófilos por debajo de permitan a pacientes de un determinado grupo de riesgo ascender a una
100 células por mm3, por más de 14 días. Habitualmente, esta situación categoría más alta. La predisposición del paciente a la EFI puede estar
se asocia a la quimioterapia empleada para el tratamiento de trasplante dada por deficiencias congénitas o adquiridas del sistema inmune, con
de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico, a la presencia y el reducción de la eficacia de los mecanismos naturales de defensa. Las
tratamiento de la enfermedad injerto contra hospedador (EICH), a las alteraciones congénitas parecen estar relacionadas con polimorfismos
formas agudas de leucemia linfoide o mieloide y finalmente durante la genéticos, y las adquiridas con alteraciones metabólicas (sobrecarga
Separata 4 69
Tabla 4. Factores condicionantes y poblaciones de riesgo para Tabla 5. Factores que incrementan el riesgo de EFI en el paciente
desarrollar las principales EFI. hematológico.
Candidiasis invasora/Candidemia Estado de inmunosupresión
Factores de riesgo · Gravedad de la enfermedad aguda · Neutropenia: Intensidad, duración y dinámica de la misma
generales: · Edad: < 1 año o > 65 años · Linfopenia: profundidad y duración de la misma
· Comorbilidades: Diabetes mellitus, cirrosis, · Inmunodepresión celular y humoral
malnutrición, etc. · Malnutrición
· Cirugía (gastrointestinal) previa · Edad avanzada
· Estancia prolongada en UCI · Enfermedad inmunosupresora concomitante
· Dispositivos invasivos · Uso de altas dosis de arabinósido de citosina o de corticoides
· Transfusiones múltiples · Empleo de alemtuzumab, in iximab, globulina antitimocítica
· Nutrición parenteral · Infecciones por virus inmunomoduladores: CMV, VEB, VHH-6, VHH-7,
· Catéter vesical VHH-8
· Ventilación mecánica
Disfunción de órganos y sistemas
Condicionantes · Uso prolongado de catéter venoso central
interindividuales o · Antibióticos de amplio espectro · Alteración de mucosas (mucositis) por la radioterapia/quimioterapia,
población de mayor · Colonización previa por Candida spp. EICH, virus herpes
riesgo: · Insu ciencia renal y/o hemodiálisis · Alteración de la piel y tegumentos con rotura de barreras por EICH,
catéteres vasculares, radioterapia, quimioterapia
· Neutropenia
· Insu ciencia renal
· Quimioterapia, corticoides e inmunosupresores
· Insu ciencia hepática
· Pancreatitis, perforación visceral, etc.
· Fenómenos obstructivos del tubo digestivo
· Politraumatismo
· Hipoesplenia/asplenia
· Gran quemado
· Insu ciencia respiratoria secundaria a infección pulmonar por virus
· Neonato con corta edad de gestación,
respiratorios
Apgar bajo, uso de anti-H2, malformaciones
congénitas, enfermedad gastrointestinal o shock Colonización microbiana y reactivación de infecciones latentes
Aspergilosis invasora · Uso de antibióticos de amplio espectro

· Empleo de antiácidos
Factores de riesgo: · Neutropenia · Estancia hospitalaria prolongada
· De ciencia de la función fagocitaria · Cuerpos extraños
· Alteraciones de la inmunidad celular · Daño en la función ciliar
· Uso de corticoides y otros inmunosupresores · Reactivación de infecciones latentes: micobacterias, toxoplasmosis,
· Rotura de barreras mucocutáneas CMV, VEB, VHS, VVZ, VHB y VHC
· Exposición ambiental · EFI previa
Población de · Incremento de los depósitos de hierro en sistema monocito-macrófago,
· Neutropénico (< 500 neutró los/mm3 durante >
riesgo: médula ósea, hígado, etc.
10 días): LMA/SMD o alo-TPH
· Pacientes con EICH en tratamiento CMV: Citomegalovirus; EICH: Enfermedad del injerto contra hospedador;
inmunosupresor VEB: Virus Epstein-Barr; VHH-6: Herpes virus humano 6; VHH-7: Herpes virus
· Receptor de órgano sólido: pulmón > corazón > humano 7; VHH-8: Herpes virus humano 8; VHB: Virus hepatitis B; VHC: Virus
intestino > hígado > riñón hepatitis C; VHS: Virus herpes simple; VVZ: Virus varicela zóster.
· Infección por VIH-sida sin tratamiento Adaptado de: Pemán J y Salavert M.1
antirretroviral con CD4 < 100 células/µl
· Enfermedad granulomatosa crónica de hierro, hiperglicemia prolongada, acidosis metabólica) o la
· Uso de terapias biológicas, principalmente alteración estructural del parénquima pulmonar. En los últimos años se
anti-CD52 (alemtuzumab), anti-FNT-α han identificado factores predisponentes no atribuibles únicamente al
(in iximab > adalimumab > etanercept) individuo o a la terapia inmunosupresora y que se han relacionado con
· Paciente crítico no hematológico la prevalencia de agentes etiológicos propios de cada institución de
· EPOC en tratamiento corticoideo crónico salud o área geográfica (Tabla 7).
· Cirrosis hepática, enfermedad hepática
avanzada
· Post cirugía mayor y/o compleja
4.1.1. Candida spp. y otras especies de levaduras
Candida spp. continúa siendo el principal microorganismo
causante de micosis oportunista en el medio hospitalario (Figura 3).
Alo-TPH: Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos; EICH:
Los pacientes con un mayor riesgo de padecer una CI, o una
Enfermedad del injerto contra el hospedador; EPOC: Enfermedad
candidemia como su manifestación más común, son los pacientes
pulmonar obstructiva crónica; LMA: Leucemia mieloide aguda; SMD:
con malignidad hematológica y neutropenia que no estén recibiendo
Síndrome mielodisplásico; FNT-α: Factor de necrosis tumoral alfa;
profilaxis con azoles. En estudios con pacientes sometidos a
UCI: Unidad de cuidados intensivos.
quimioterapia altamente aplasiante se demostró colonización por C.
albicans en el 57% en los pacientes que no recibieron profilaxis con
fluconazol; sin embargo, en los pacientes tratados con fluconazol, la
70 Separata 4
Tabla 6. Factores de riesgo de EFI relacionados con el ambiente y la

pro laxis anti-infecciosa previa. Factores de riesgo Factores de riesgo
Factores de EFI
primarios secundarios1,2
ENTORNO
Patógenos adquiridos en la comunidad
Alto + Neutropenia > 14 días +
· Aire: Aspergillus spp. TPH alogénico (cordón,
· Alimentos y agua: Aspergillus spp., Penicillium spp., Paecilomyces spp. disparidad HLA)
y otros hongos lamentosos TPH con EICH
· Tierra (jardines, obras, reparación viviendas): Aspergillus spp., LA (M y L)/SMD en
Comorbilidad
PROFILAXIS
Fusarium spp., Scedosporium spp., Acremonium spp., Alternaria spp., inducción o rescate
Curvularia spp. Tto
Patógenos adquiridos en el hospital Neutropenia 7-14 días inmunusupresor
· Aire: Aspergillus spp. Medio TPH alogénico (idéntico HLA)
Factores
· Alimentos y agua: Aspergillus spp., Mucorales, Penicillium spp., LA/SMD en consolidación ambientales
Paecilomyces spp. y otros hongos lamentosos o intensi cación
· Personal sanitario: Candida spp.
· Fómites: Mucorales Bajo
Neutropenia < 7 días
PROFILAXIS ANTIMICROBIANA - TPH autólogo -
· Pro laxis antibacteriana prolongada: Candida spp. (C. albicans,
principalmente), Aspergillus spp. (A. fumigatus, principalmente) 1
La presencia de uno o más de estos factores pueden determinar un aumento
· Pro laxis antivírica (ganciclovir): Mohos, especialmente Aspergillus del grupo de riesgo; 2 Ver tabla 3 y 4.
spp.
· Empleo de uconazol, itraconazol: C. albicans resistente y selección de Alo-TPH: Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos; LA: Leucemia
aguda; M: Mieloide; L: Linfoide; TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos;
C. krusei y C. glabrata, A. calidoustus
EICH: Enfermedad del injerto contra hospedador; SMD: Síndrome mielodisplásico;
· Empleo de candinas: Basidiomicetos (Cryptococcus spp., Trichosporon HLA: Anticuerpos de los leucocitos humanos.
spp., Geotrichum spp., Blastoschizomyces spp., etc.),
· Empleo de polienos: A. terreus, A. lentulus Adaptado de: Barberán J y col.10

Figura 2. Clasi cación de grupos de riesgo de EFI en el paciente hematológico.
Tabla 7. Otros factores de riesgo para desarrollar EFI.

Neutropenia/Linfopenia Factores predisponentes individuales Probabilidad de infección/colonización
Riesgo Alto De ciencia genética de la inmunidad innata · Ausencia de ltro HEPA
· Neutropenia de < 100/mm3 y > 4 días · MBL · Prevalencia local de EFI
· Linfopenia/deterioro funcional de los linfocitos · TLR4-2 · Historia de EFI
· Tratamiento prolongado con corticoides · Dectina-1 · Enfermedades pulmonares subyacentes
· Anti-FNT, ATG · Plasminógeno
· Alemtuzumab · IL-10
· Infección por CMV · Surfactante pulmonar
Riesgo Medio Sobrecarga de Hierro/Comorbilidad
· Neutropenia 7-14 días · Hiperglicemia sostenida
Riesgo Bajo · Acidosis metabólica
· Neutropenia > 7 días · Enfermedad pulmonar estructural
FNT: Factor de necrosis tumoral; ATG: globulina anti-timocito; MBL: Lectina de unión a manosa; TLR: Receptores tipo Toll, IL: Interleuquina; HEPA: Partículas de aire de alta
e ciencia; CMV: Citomegalovirus; EFI: Enfermedad fúngica invasora.
Adaptado de: Vallejo C y Barberán J.6
colonización fue del 10% pero al final del tratamiento, la colonización 2) Factores relacionados con la enfermedad y con el tratamiento
por otras especies de Candida fue del 21%.11 Entre los que se encuentran la neutropenia, la terapia anaerobicida
previa, un catéter venoso central (CVC), la nutrición parenteral y la
Al evaluar los factores de riesgo relacionados con la presencia de cirugía abdominal.
una CI en los pacientes neutropénicos se encuentran:
1) Factores relacionados con el hospedador 3) Factores relacionados con las complicaciones debidas a la
Como la mucositis, colonización previa por Candida spp., tumores inmunosupresión profunda
de origen gastrointestinal, presencia de íleo y la traslocación a partir Como las terapias de inducción y rescate, la EICH, el uso de esteroides,
del tracto intestinal. y la infección por citomegalovirus (CMV), entre otros (Tabla 4).
Separata 4 71
a diferencia de la mayoría de las infecciones que se presentan en el

paciente hematológico, la AI suele ser de origen exógeno (nosocomial
o extra-hospitalario), por lo que la estancia hospitalaria en
habitaciones sin filtros de alta eficiencia, así como la proximidad a
áreas de construcción o remodelación institucional incrementan
significativamente el riesgo. Finalmente, según la especie de
Aspergillus implicada puede existir diferencias en la virulencia, la
respuesta al tratamiento y el pronóstico de la AI (Tabla 4).
4.1.3. Micosis por hongos emergentes

En las dos últimas décadas se ha incrementado la frecuencia y
gravedad de las EFI causadas por mohos y levaduras emergentes,
distintos de Candida spp. y Aspergillus spp., y siempre asociadas a
elevadas tasas de morbilidad y mortalidad (65-90%).4 Aunque las
Figura 3. Blastoconidias gemantes en acúmulos, pseudomicelios y micelio EFI causadas por hongos emergentes son infrecuentes, su
verdadero de Candida albicans en sangre (Tinción de Gram, 1000X). importancia reside en la agresividad de su comportamiento, el grado
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) de inmunosupresión del hospedador involucrado y en el amplio
perfil de resistencia a la mayoría de los antifúngicos disponibles. Se
Existe gran variabilidad geográfica en la distribución de las especies han descrito infecciones producidas por mucorales (Mucor spp.,
causantes de una CI, de acuerdo a las características epidemiológicas Rhizopus spp., Lichtheimia spp. -antes Absidia spp.-), con una
del entorno y centro hospitalario, con diferentes factores de riesgos prevalencia del 5% aproximadamente y otros mohos (Fusarium spp.,
comunes y específicos de acuerdo a la especie implicada y con Scedosporium spp., Acremonium spp., Penicillium spp., Paecilomyces
diferentes grados de mortalidad asociada (Tabla 8). spp. y Trichoderma spp.) hasta el 9% de pacientes con EFI,
Cryptococcus y otras levaduras (Trichosporon spp., Saprochaete spp.
4.1.2. Aspergillus spp. –antes Blastoschizomyces spp., Geotrichum spp., etc.). Los factores de
En la última década, se ha incrementado la prevalencia de la EFI riesgo asociados y las manifestaciones clínicas de la EFI, pueden ser
causada por hongos filamentosos en los pacientes onco-hematológico. indistinguibles de las causadas por las especies de Candida (Tabla 8).
Actualmente, las especies del género Aspergillus son la principal causa
de EFI por mohos en estos pacientes y la AI, una causa importante de
morbilidad y mortalidad. En los pacientes onco-hematológicos la 4.2. PACIENTE RECEPTOR DE TRASPLANTE
incidencia reportada de EFI probable o probada es del 4% al 22%; Aunque existe un desconocimiento general del impacto real de las
aunque la verdadera dimensión del problema puede ser aún mayor y la EFI en los pacientes receptores de trasplantes, se considera que hay
tasa puede variar, de acuerdo al diagnóstico, hasta el 34% en leucemia diferencias entre los pacientes RTHP y los pacientes RTOS desde el
mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD), 51% en punto de vista epidemiológico, la presencia de los factores de riesgo,
receptores de trasplantes de progenitores hematopoyéticos (RTPH) y las características clínicas y las pautas de manejo terapéutico.14-16 En
26% en receptores de trasplante de órgano sólido (RTOS). A. fumigatus, este grupo de pacientes, el riesgo de infección persiste mientras el
es la especie más frecuentemente implicada, responsable de paciente requiera altas concentraciones de fármacos
aproximadamente el 90% de las infecciones por este género, otras inmunosupresores, necesarios para control de la respuesta
especies, como Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans y Aspergillus inmunológica del receptor contra el órgano trasplantado y evitar así su
terreus se aíslan cada vez con más frecuencia, dependiendo de factores rechazo (Tablas 9 y 10).
geográficos, tipo de hospedador o la prescripción de antifúngicos.10,12,13
Los actuales métodos diagnósticos no son suficientemente sensibles para

TENGA PRESENTE:
detectar todos los casos de AI, y el diagnóstico debe realizarse a través de una En los pacientes receptores de trasplantes el
alta sospecha clínica, agrupando los principales factores de riesgo en: riesgo de infección oportunista va a persistir
1) Los que dependen del paciente y su situación clínica. mientras se necesiten altas concentraciones
2) Los relacionados con el tratamiento que ha recibido. de agentes inmunosupresores.
3) Los específicos de los pacientes que se someten a trasplante
hematológico (procedimiento, donante, complicaciones).
Existe un gran número de hongos causantes de EFI en los pacientes
4) Los relativos a las condiciones medioambientales.
RTPH, pero los más comunes continúan siendo, Aspergillus spp.
5) Los derivados de la patogenicidad intrínseca de cada especie de
(51%) y Candida spp. (32%). Además un 7% de EFI puede ser causado
Aspergillus.
por hongos hialinos y mucorales. Alrededor del 15% de los pacientes
receptores de órganos puede presentar una EFI después del trasplante,
En relación al hospedador, los factores de riesgo más frecuentes
con una mortalidad cruda que alcanza el 80% dependiendo de la
son la neutropenia profunda y prolongada, la existencia de
especie de hongo filamentoso implicado.14 Entre los factores de riesgo
disfunciones orgánicas (renal y hepática, fundamentalmente) y la
atribuidos a la presencia de una EFI en estos pacientes se encuentran:
presencia de patología pulmonar subyacente que facilite el desarrollo
de aspergilosis pulmonar invasora (API), a partir de una colonización 1) Antecedentes de exposición, por actividad laboral o recreativa en
previa. Entre los factores asociados al tratamiento destacan la ciertas zonas geográficas de alta endemicidad.
quimioterapia de inducción o rescate de las LA o de los SMD, así 2) Presencia de una disfunción inmune, ya sea innata o asociada al
como la terapia esteroide prolongada y/o a altas dosis. En cuanto a tratamiento inmunosupresor o al uso de terapia biológica.
los condicionamientos medioambientales, se debe tener presente que, 3) Uso de dispositivos intravasculares permanentes.
72 Separata 4
Tabla 8. Características y factores de riesgo de las principales especies de Candida y de otras levaduras emergentes causantes de candidiasis invasora, de
fungemia o de EFI.
Género/especie Frecuencia y características Factores de riesgo Mortalidad
Todas (C. albicans, Fungemia, endocarditis, endoftalmitis, Cirugía abdominal, CVC, nutrición Global, del 30 al 65%,
principalmente) osteomielitis, artritis, formas hepato- parenteral, antibióticos amplio espectro, dependiendo de scores de
esplénicas, abscesos cerebrales o inmunosupresores, corticoides, diabetes gravedad (APACHE II, SOFA),
meningitis, asociadas a cuerpos extraños mellitus, insu ciencia renal, hemodiálisis, especie, tipo de hospedador,
y dispositivos endovasculares, etc. trasplantes, pancreatitis presencia de shock séptico, etc.
C. krusei 2-25% de las fungemias. Leucemia, TPH, neutropenia, pro laxis o Global 30-70%; atribuible 40%
13% en pacientes con cáncer uso previo de uconazol
13-25% en pacientes con leucemia
C. glabrata 8-37% de las candidemias Tumor sólido, cirugía abdominal, CVC, edad Global 45%
4,5-13% en pacientes con cáncer avanzada, neoplasias, grandes quemados,
pro laxis o uso previo de fluconazol
C. parapsilosis 12-15% de las candidemias en pacientes Dispositivos intravasculares, CVC, nutrición Global 8%
con cáncer parenteral, neonatos
C. tropicalis 4-25% de las candidemias Leucemia aguda, neutropenia, mucositis Global 33-90%
11-25% en TPH
18% en neoplasias hematológicas
4-9% en tumores sólidos
C. lusitaniae 2-9% de las candidemias TPH, neutropenia, quimioterapia a altas Global 35%; atribuible 25%
Candidemia de brecha dosis, neoplasia hematológica, uso previo
de polienos
C. guilliermondii 0,7-5,5% de las fungemias Cáncer, TPH, neutropenia, uso previo de Atribuible 24%
polienos
C. dubliniensis 3-25% de candidiasis orofaríngeas en Neutropenia, mucositis, lesiones No hay datos
enfermos VIH orofaríngeas en enfermos VIH
Género Trichosporon Fungemia, endocarditis, formas Leucemia, CVC, UDVP, válvulas protésicas 80% en los neutropénicos
hepato-esplénicas, pápulas purpúricas,
coriorretinitis
Saprochaete capitata Fungemia, neumonía, formas Leucemia, CVC, antibióticos previos, > 50% en los neutropénicos
hepato-esplénicas, nódulos cutáneos lácteos contaminados
rojizos
Género Malassezia Relacionada con formulaciones lipídicas Neonatos (RNBP), leucemia, CVC, Baja, salvo afectación pulmonar
parenterales; requiere lípidos para su quemados, TOS
crecimiento
Género Hansenula Desde fungemias asintomáticas a forma Neonatos (RNBP), leucemia, CVC, ADVP Baja, < 10%
graves (con endocarditis)
Género Saccharomyces Fungemia, endocarditis; 0,5% de las Estancia prolongada en UCI, neonatos, Global 30%
fungemias por levaduras en UCI quemados, uso de corticoides y
probióticos, CVC
Género Cryptococcus Meningitis, neumonía, fungemia y VIH, leucemia, linfomas, TOS, corticoides, 20-30% en VIH; 30-40% en
nódulos o pápulas cutáneas cirrosis neoplasias
UDVP: Usuarios de drogas por vía parenteral; CVC: Catéter venoso central; EFI: Enfermedad fúngica invasora; RNBP: Recién nacido de bajo peso; TOS: Trasplante de
órgano sólido; TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos; UCI: Unidad de cuidados intensivos; VIH: Virus de la inmunode ciencia humana.
Separata 4 73
Tabla 9. Factores de riesgo para EFI en pacientes trasplantados.

Factores de riesgo clásicos Factores de riesgo emergentes
· Neutropenia profunda y prolongada (> 7 días) · Infección por CMV
· EFI previa · Uso de ATG
· Tratamiento con corticoides · Infección por virus respiratorios
· Ciclos repetidos de neutropenia · Uso de ganciclovir
· Altas dosis de ARA-C · Linfopenia
· EICH agudo · Uso de alentuzumab
· Mielodisplasia previa de LMA · Incremento depósitos de hierro en médula ósea
· EICH crónico
· TPH no compatible > no familiar > familiar > autólogo
· Aumento de edad al trasplante
Ara-C: Arabinósido de citosina; EICH: Enfermedad del injerto contra hospedador; CMV: Citomegalovirus; ATG: Globulina anti-timocito; LMA: Leucemia mieloide aguda;
TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Adaptado de: Jantunen E y col. Transpl Infect Dis. 2008 Jun;10(3):156-61
4) Rotura en las barreras mucosas, con traslocación de especies de 4.2.1. Candida spp. y otras levaduras
Candida en la mucosa intestinal (Tabla 9). Todas las especies de Candida pueden causar enfermedad
infecciosa en los pacientes RTPH llegando a afectar hasta el 28% de
Las infecciones más comunes en los pacientes RTOS se pueden los mismos. Entre los factores de riesgo asociados a CI se encuentran:
dividir en dos grupos: las producidas por hongos oportunistas y las
causadas por hongos endémicos. Las EFI por hongos oportunistas 1) Uso previo o concomitante de antifúngicos, que determinan un
presentan una distribución universal y son causadas principalmente aumento en la colonización fúngica.
por Candida spp. (54%) y Aspergillus spp. (26%). En menor medida, 2) Ruptura de la integridad de la piel y barreras mucosas del tracto
un 6% es producida por Cryptococcus spp. y un 10% es producida por gastrointestinal.
especies de mucorales y otros hongos filamentosos. Las EFI por 3) Rechazo agudo o crónico del trasplante.
hongos endémicos, bien sean infecciones primarias o reactivación de 4) Edad del paciente, que puede favorecer la aparición de ciertas
infecciones latentes, suelen observarse en áreas geográficas especies de Candida o que otras especies de levaduras se establezcan
restringidas. La incidencia acumulada de infección en este grupo de como patógenos emergentes (Tabla 8).
pacientes es del 5 a 10%, dependiendo del tipo de trasplante, y su
mortalidad atribuible alcanza el 35% (Tabla 11).15 La mayoría de las EFI en pacientes RTOS son causadas por C.
albicans y otras especies de Candida; la incidencia de la CI varía según el
Las EFI en los pacientes RTOS se producen generalmente en el órgano trasplantado y puede estar entre un 1,5% y 6%, siendo
período postoperatorio temprano (< 1 mes) y se relacionan con factores especialmente elevada en el trasplantes hepático, pancreático e intestinal.
perioperatorios conocidos, como el retrasplante, el fallo renal, las La epidemiología de las EFI está en constante evolución, observándose
transfusiones importantes y las cirugías altamente agresivas. El riesgo una disminución de las CI y un incremento de las otras levaduras como
de infección está determinado por la interacción de cuatro factores: Cryptococcus, Rhodotorula, Saccharomyces, que aunque menos
frecuentes, tienen una mortalidad asociada más elevada.
1) Estado neto de inmunosupresión
Relacionado con la intensidad de terapia inmunosupresora y el
grado de compromiso de las diferentes líneas celulares, así como las 4.2.2. Aspergillus spp.
vías de acceso venoso, la malnutrición calórica y otros trastornos El cambio epidemiológico en las especies causantes de EFI es
metabólicos como uremia e hiperglucemia, o la infección sistémica debido en gran parte al uso profiláctico de antifúngicos, con una
por virus inmunomoduladores como Herpes virus. disminución significativa de las infecciones invasoras causadas por C.
albicans que favorece el surgimiento de otras especies levaduriformes y
miceliales. En los pacientes RTPH, A. fumigatus es el hongo más
2) Exposición ambiental excesiva
frecuentemente asociado a infecciones invasoras; en estos pacientes, la
Tanto en la comunidad como en el medio hospitalario
incidencia de AI se ha mantenido estable, con reportes variables en la
(remodelaciones o construcciones nuevas, jardines, fincas...)
prevalencia de hasta el 43%, dependiendo de la exposición ambiental y
del área geográfica.16 El intervalo de tiempo entre el trasplante y la
3) Presencia de anormalidades anatómicas o técnicas invasivas presentación de una AI sigue incrementándose debido, entre otras
Que pueden facilitar las colecciones de líquido sin drenar (sangre, razones, al cambio en las prácticas del trasplante, como el uso de sangre
orina, bilis, y/o linfa), tejidos desvitalizados, catéteres de drenaje y cuerpos periférica como fuente de progenitores hematopoyéticos, el manejo de
extraños que comprometen la barrera mucocutánea, errores durante el regímenes no mieloablativos y la presencia de polimorfismos genéticos
procedimiento quirúrgico o la necesidad de ventilación mecánica. específicos de la inmunidad innata, tales como IL-10 y TLR 4-2
(Tablas 7 y 10).
4) Otros factores de riesgo
Como el uso de una terapia antibiótica de amplio espectro y la En los pacientes RTOS la AI se ha considerado una complicación del
sobrecarga de hierro, pueden facilitar las infecciones por agentes periodo inmediatamente posterior al trasplante, pero persiste como
etiológicos específicos. complicación una vez superado ese periodo. La AI se concentra en
74 Separata 4
Tabla 10. Factores que incrementan el riesgo de EFI en pacientes receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Candidiasis Infecciones invasoras por mohos*

Hospedador
Edad avanzada Enfermedad de base: malignidad hematológica en primera remisión, anemia aplásica, SMD,
mieloma múltiple
Enfermedad de base, excepto anemia aplásica Edad avanzada
CMV donante+/receptor+
Sobrecarga de hierro pre/pos-trasplante
Colonización conocida y/o infección super cial antes del trasplante (Ej. onicomicosis)
Diabetes
Malnutrición
Tratamiento/complicaciones del TPH
Accesos venosos permanentes Tipo de trasplante (alogénico > autólogo)
Colonización del tracto gastrointestinal Tipo de donante (HLA familiar/no familiar )
Mucositis grave de vías digestivas (asociada a Células progenitoras: Sangre de cordón >médula ósea o progenitores de sangre periférica
régimen de acondicionado o EICH) Regímenes especí cos de acondicionamiento y de células progenitoras
Manipulación del producto (Ej. selección de CD34)
Altas dosis de irradiación corporal total EICH grave, aguda o crónica y terapias especí cas (Ej. dosis altas y prolongadas de corticoides)
Neutropenia prolongada Enfermedad por CMV
Condiciones ambientales durante el trasplante (Ej. construcciones en el edi cio, verano y ausencia
de ltros HEPA)
Infecciones por virus respiratorios (parain uienza y virus respiratorio sincitial)
Neutropenia secundaria y otros factores que disminuyan los neutró los y el injerto de células T
* La mayoría de los datos son obtenidos de estudios especí cos para aspergilosis.
RTPH: Receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos; EICH: Enfermedad injerto contra hospedador; SMD: Síndrome mielodisplásicos; CMV: Citomegalovirus;
HEPA: Partículas de aire de alta e ciencia; TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos; HLA: Anticuerpos de los leucocitos humanos.
Adaptado de: Barnes PD y Marr KA.14
Tabla 11. Incidencia de EFI y sus agentes causales en pacientes receptores de órgano sólido.
Incidencia Agente causal (%)

Órgano
EFI (%) Aspergillus Candida Cryptococcus Otros
Riñón 0-20 11,9 60,6 19,3 8,2
Corazón 5-21 25,0 65,0 2,5 7,5
Hígado 5-42 7,9 78,7 7,1 6,3
Pulmón y pulmón-corazón 15-35 63,0 23,9 2,2 14,2
Intestino delgado 40-59 2,2 80-100 Nd 0-11
Páncreas y páncreas-riñón 6-38 10,5 76,3 0 13,2
RTOS: Receptores de trasplante de órgano sólido; EFI: Enfermedad fúngica invasora; Nd: Sin datos.
Adaptado de: Barnes PD y Marr KA.14
poblaciones específicas de pacientes con un porcentaje de riesgo diferente meses después del trasplante tienen una probabilidad 11 veces mayor de
que depende del órgano trasplantado. Su frecuencia es variable alcanzando presentar una AI que los no colonizados.13,16
el 63% en receptores de corazón/pulmón, 25% en receptores de hígado,
12% en receptores de riñón y 10% en receptores de páncreas. Se han
descrito una serie de factores comunes que aumentan el riesgo de una 4.2.3. Micosis por hongos emergentes
infección precoz (<3 meses postrasplante) en estos pacientes: a) En los últimos años se ha documentado un mayor número de
postoperatorio complicado, b) infección bacteriana recurrente, c) infección infecciones asociadas a otras especies de hongos, con una mortalidad
por CMV y d) hemodiálisis. Entre los riesgos reconocidos para una asociada mas elevada, en la que la instauración del tratamiento antifúngico
aspergilosis tardía (> 3 meses postrasplante) estarían: a) insuficiencia renal, suele ser tardío e ineficaz. Especies de mucorales, Fusarium y otros
b) rechazo del trasplante y c) necesidad de mantener un grado mayor de hongos filamentosos, P. jirovecii y los hongos endémicos están
inmunosupresión (Tabla 12). Se estima que alrededor de la mitad de los emergiendo como patógenos importantes en RTPH y, aunque su
pacientes receptores de trasplante de pulmón están colonizados por incidencia es cada vez mayor, se sabe muy poco de los factores de riesgos
Aspergillus spp.; además, los pacientes colonizados durante los primeros 6 asociados diferentes a la neutropenia absoluta y prolongada.
Separata 4 75
Tabla 12. Factores de riesgo de aspergilosis invasora en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido.
AI precoz AI tardía (>90 días postrasplante)

Trasplante hepático · Retrasplante · Más 6 g de prednisona en mes + 3 postrasplante
· Insu ciencia renal, especialmente si requiere hemodiálisis · Hemodiálisis postrasplante
postrasplante · Insu ciencia renal postrasplante
· Trasplante por insu ciencia hepática fulminante · Leucopenia postrasplante (< 500/mm3)
· Cirugía complicada o reintervención quirúrgica
Trasplante pulmonar · Isquemia de la anastomosis bronquial o colocación de stent · Rechazo crónico
bronquial
· Infección por CMV
· Rechazo agudo
· Trasplante unipulmonar
· Colonización por Aspergillus spp. pretrasplante o en primer
año
· Hipogammaglobulinemia (IgG < 400 mg/dl)
Trasplante cardíaco · Aislamiento de Aspergillus spp. en cultivos del tracto · Reingreso en UCI
respiratorio · Insu ciencia renal postrasplante
· Reintervención quirúrgica · Niveles FK > 15 o CyA > 500 en mes + 3
· Enfermedad por CMV > 2 episodios derechazo agudo
· Hemodiálisis tras el trasplante
Trasplante renal · Pérdida del injerto
· Hemodiálisis
· Dosis altas y prolongadas de corticoides
CMV: Citomegalovirus; UCI: Unidad de cuidados intensivos; CyA: Ciclosporina; FK: Tacrolimus; RTOS: Receptores de trasplante de órgano sólido; AI: Aspergilosis invasora.
Adaptado de: Gavalda J y col. Clin Infect Dis. 2005;41:52 9.
Por su parte, la ausencia de neutropenia en la mayoría de los pacientes 4) Administración de nutrición parenteral.
RTOS, hace que su pronóstico, sea más favorable; aunque puede alcanzar 5) Necesidad de ventilación mecánica invasiva.
hasta el 20% en algunos tipos de trasplantes, como el de pulmón, por su 6) Falla renal o hepática.
mayor tendencia a la diseminación.16 La mayoría de estas infecciones están 7) Colonización multifocal (Tabla 14).
asociadas con especies de mucorales y otros hongos hialinos, donde la
experiencia en su diagnóstico y manejo continúa siendo limitada. En el entorno del paciente crítico, con múltiples y muchas veces
simultáneos factores de riesgo y comorbilidades, la mayor parte de las EFI
se asocian a especies de Candida y en algunas ocasiones a Aspergillus spp.
4.3. PACIENTE CRÍTICO
Las principales características de los pacientes críticos que los
hace especialmente susceptibles de una EFI, y que tienen una relación Tabla 13. Población de enfermos de UCI con riesgo para una EFI.
directa con el pronóstico, se relacionan con la gravedad de su estado y
el compromiso de la función orgánica. Los pacientes críticos Neutropénicos
ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) constituyen el · Enfermedades oncohematológicas
segundo grupo en frecuencia en micosis invasoras (40,2%), tan sólo por · RTPH y RTOS
detrás de los pacientes quirúrgicos (44,7%) (Tabla 13).17-20 · Tratamientos inmunosupresores
No neutropénicos
Al evaluar el riesgo presente en estos pacientes, destacan tres aspectos: · Disfunción de la inmunidad celular por SRIS grave
· Quirúrgicos, quemados, trauma
1) Los relacionados con el hospedador (presencia de comorbilidades, · Tratamientos invasores: CVC, VM, etc.
gravedad clínica). · Hemodiálisis, NPT
2) Los relacionados con el patógeno (sensibilidad antifúngica,
virulencia fúngica). RTPH: Receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos; RTOS: Recep-
3) Los relacionados con el tratamiento antifúngico (espectro de tores de órgano sólido; SRIS: Síndrome de respuesta in amatoria sistémica;
actividad, características PK/PD, seguridad e interacciones). CVC: Catéter venoso central; VM: Ventilación mecánica; NPT: Nutrición parenteral
total.
Entre los riesgos a considerar para la presencia de una EFI se Adaptado de: Galván B y Mariscal F. Rev Iberoam Micol 2006; 23:12-15
encuentran:
1) Uso previo de antibióticos. 4.3.1. Candida spp.

2) Cirugía mayor (principalmente abdominal). Candida spp. es el género fúngico más frecuente causante de una
3) Presencia de CVC. EFI en los pacientes críticos y ocupa el tercer lugar en orden de
76 Separata 4
Tabla 14. Factores de riesgo para una EFI en pacientes críticos.
Posquirúrgicos (principalmentede cirugía abdominal) Neutropénicos
· Nutrición parenteral total · Colonización multifocal

· Uso previo de antifúngicos · Uso previo de antibacterianos (principalmente de amplio espectro)
· Fallo renal · Hemodiálisis
· Presencia de vía venosa central · Ventilación mecánica invasiva
· Tumor sólido · Uso de quimioterapia u otros inmunosupresores
· Edades extremas (pacientes prematuros o ancianos) · Gravedad clínica (según índices)
· Uso de esteroides · Pancreatitis (nosocomial)
Adaptado de: Guery BP y col.19
frecuencia por detrás de las infecciones bacteriana. En esta población mellitus, hemodiálisis, nutrición parenteral total o antibióticos de
de pacientes, se estima una frecuencia de aparición del 12,5-30% y amplio espectro presentaron una tasa de candidemia del 16,6%,
entre los factores asociados a una mayor mortalidad se encuentran: significativamente superior a la tasa de los pacientes que no presentaron
ninguno de esos factores de riesgo, 5,1% (p=0,001). Aunque
1) Especie de Candida implicada, ya que algunas especies tienen un aparentemente favorable, la regla de Ostrosky-Zeichner es útil solo en
mayor grado de virulencia. el 10% de los pacientes en UCI. Nuevas combinaciones realizadas de
2) Tratamiento antifúngico inadecuado, relacionado con un peor pronóstico. las variables incluidas en esta regla de predicción mejoran ligeramente
3) Retraso en el inicio de un tratamiento antifúngico adecuado. su capacidad diferenciadora, alcanzando una sensibilidad de 50% y una
4) Grado de compromiso de los pacientes, a mayor APACHE II peor especificidad de 83%, aunque su valor predictivo positivo y negativo no
pronóstico. variaron (1 y 97%, respectivamente), mejorando también la capacidad
5) Otros predictores de mal pronóstico son: Estancia prolongada en de inclusión a 18% de los pacientes en UCI.
UCI, presencia de CVC, fallo renal, trombocitopenia, neoplasias
hematológicas, necesidad de ventilación mecánica o de soporte 2) Candida score
inotrópico. Este sistema de puntuación (score) permite identificar a los
pacientes críticos no neutropénicos con sospecha de una candidemia22
que se beneficiarían de un tratamiento antifúngico temprano. Se basa
TENGA PRESENTE: en el valor predictivo de diferentes factores de riesgo, previamente
demostrados, donde mediante un análisis de regresión logística se
En el paciente crítico la identi cación de los ajustó el modelo para posibles variables de confusión. La puntuación
criterios clínicos y el diagnóstico de certeza de aproximada, obtenida para cada factor de riesgo fue: nutrición
parenteral 1, cirugía previa 1, colonización multifocal por Candida 1 y
una EFI son importantes para de nir el paciente sepsis grave 2. Un valor “Candida score” superior a 2,5 puede
que puede recibir un tratamiento antifúngico y seleccionar a los pacientes que se beneficiarían de un tratamiento
antifúngico temprano bajo la sospecha de CI, con una sensibilidad de
mejorar su pronóstico. 81% y una especificidad de 74%. Posteriormente, de una manera
prospectiva se validó este índice23 y se demostró la hipótesis de que
menos el 5% de los pacientes con un “Candida score” menor de 3
4.3.1.1. Evaluación de riesgo de candidiasis invasora desarrollan una CI, donde el área bajo la curva fue de 0,77, mejorando
En los pacientes críticos, la mortalidad cruda se estima entre 40- la regla de Ostrosky-Zeichner y el índice de colonización de Pittet.
75% y la atribuible entre 25-43%.3 El inicio temprano y adecuado de un Además, se demostró una correlación lineal entre el valor del
tratamiento antifúngico se asocia con una disminución en las tasas de “Candida score” y la incidencia de CI, principalmente en los pacientes
morbilidad y mortalidad, la estancia hospitalaria y costos asociados. sometidos a cirugía abdominal, ya que, cuando presentan un score
La identificación temprana de los factores de riesgo para el mayor de 3 puntos, uno de cada tres pacientes desarrollan CI,
desarrollo de CI se ha convertido en la herramienta fundamental a la sugiriéndose el tratamiento empírico de los pacientes con un “Candida
hora de iniciar el tratamiento de estas infecciones y poder reducir la score” de 4-5 puntos.
tasa de mortalidad asociada a las mismas.
3) Índice de colonización corregido
1) Regla de Ostrosky-Zeichner Piarroux y colaboradores24 confirmaron la eficacia del tratamiento
Ostrosky-Zeichner y colaboradores21 han propuesto una regla para antifúngico anticipado para prevenir una CI demostrada, en pacientes
predecir el desarrollo de CI en pacientes críticos. Esta regla tiene como quirúrgicos críticos, utilizando el índice de colonización corregida
base el riesgo particularmente elevado de CI en los pacientes tratados (ICC). Este índice (número de muestras con colonización alta/número
con antibióticos de amplio espectro y portadores de un CVC y al menos total de muestras analizadas) cuantifica la intensidad de la colonización
dos de los siguientes riesgos: nutrición parenteral total (1-3 días), de mucosas por Candida. Los pacientes con un ICC 0,4 recibieron
cualquier tipo de diálisis (1-3 días), cirugía mayor (−7-0 días), tratamiento antifúngico anticipado con fluconazol y la incidencia de
pancreatitis (−7-0 días), corticoides (−7-3 días) u otros tratamientos candidiasis probada intra-UCI disminuyó de modo significativo de
inmunodepresores (−7-0 días). A la hora de predecir una CI, esta regla 2,2% a 0%. Sin embargo, es posible que por la sobrecarga de muestras
tiene una sensibilidad del 34% y una especificidad del 90%; con un enviadas al laboratorio de microbiología que la aplicación de esta
valor predictivo positivo de 1% y un valor predictivo negativo de 97%. estrategia implica, se limite su uso generalizado.
En este estudio, los pacientes con cualquier combinación de: diabetes
Separata 4 77
Tabla 15. Población de enfermos pediátricos con riesgo de EFI.

adultos (Tabla 15). Para valorar el riesgo de en estos pacientes se
debe tener presente:
· Pacientes inmunodeprimidos
· Neonatos, sobre todo grandes prematuros (< 1500 g) 1) Los agentes etiológicos implicados, que pueden llegar a ser
· Pacientes ingresados en la UCI diferentes a la que afectan a la población adulta.
· Pacientes onco-hematológicos y RTPH 2) Frecuencia mayor de una infección focal tras una fungemia, con la
· Receptores de trasplante de órgano sólido
presencia de hallazgos y manifestaciones clínicas más
inespecíficas.
· Niños con infección VIH
3) La sensibilidad y especificidad de los recursos diagnósticos
· Inmunode ciencias congénitas
disponibles es menor y existe una menor evidencia para la
UCI: Unidad de cuidados intensivos; RTPH: Receptores de trasplante de proge- aplicación de un tratamiento anticipado.
nitores hematopoyéticos; VIH: Virus de inmunode ciencia humana. 4) Hay limitación en el uso de los antifúngicos debido a la diferencia
Adaptado de: Manejo de la infección fúngica del paciente pediátrico. IV en su farmacocinética, toxicidad y a la necesidad de realizar una
Curso Antibioterapia Hospitalaria. Hospital Son Dureta 11-Febrero-2010. mayor monitorización.
5) A excepción de la población neonatal, existen pocos estudios que
consideren el riesgo por grupos de edad.26,27
4.3.2. Aspergillus spp. y otros hongos lamentosos
Se ha documentado un aumento de la incidencia de AI en pacientes
críticos sin diagnóstico de hemopatía o neutropenia. La incidencia de AI TENGA PRESENTE:
en pacientes ingresados en UCI varía entre 0,3-5,8%, con una
mortalidad global cercana a 80% y una mortalidad atribuible del 20%.13 Existen diferencias en la EFI de la población
pediátrica: en su etiología, sus manifestaciones
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el
tratamiento con corticoides se identifican como factores asociados con y hallazgos clínicos, la utilidad de las pruebas
el aislamiento de Aspergillus spp. (Figura 4), con una mortalidad diagnósticas y la pauta terapéutica disponible.
asociada del 50% en los pacientes colonizados y del 80% en el grupo
de pacientes con AI.19,20 Otro factor de riesgo presente es el diagnóstico
de una neoplasia, principalmente hematológica; además, se ha Entre los pacientes pediátricos con mayor riesgo para el desarrollo de
sugerido la posibilidad de que el estado de inmunoparálisis presente en EFI se encuentran:
el paciente crítico pueda ser un factor de riesgo de adquisición de
infecciones oportunistas, donde se han descrito casos en aquellos 1) Los prematuros, debido fundamentalmente a la inmadurez del
pacientes con un síndrome de disfunción orgánica de larga evolución, sistema inmunitario.
sin la existencia de criterios clásicos de inmunodeficiencia y con una 2) Los sometidos a procedimientos médicos invasivos.
infección viral previa, en especial tras presentar una infección grave 3) Los ingresados en UCI.
respiratoria por gripe A. 4) Los sometidos a cirugía mayor.
5) Los diagnosticados de cardiopatías congénitas, enfermedades
Las infecciones invasoras producidas por mucorales, Fusarium pulmonares o inmunodeficiencias primarias (Tabla 16).
spp. y Scedosporium spp. son raras en este grupo de pacientes.25
4.4.1.1. Candida spp. y otras levaduras
4.4. OTRAS SITUACIONES DE RIESGO Candida spp. es el principal agente responsable de EFI en el
paciente pediátrico. La mayoría de las CI en estos pacientes son
4.4.1. Paciente pediátrico producidas por C. albicans (40-60%),26 observándose un aumento
infecciones asociadas a otras especies debido, en parte, al uso previo de
Las características y las manifestaciones clínicas de los azoles.
pacientes en edad pediátrica son diferentes de las de los pacientes
Existen determinados factores de riesgo que predisponen a la CI en
la población pediátrica:
1) Colonización cutáneo-mucosa: 5-10% de los recién nacidos (RN)

que ingresan en UCI se encuentran colonizados por Candida spp.; en
los RN de bajo peso (RNBP) el porcentaje de colonización es
ligeramente mayor. A la semana de ingreso la colonización aumenta al
50% y al mes es del 64%.
2) Antibioterapia de amplio espectro más de 5 días: asociada a la
destrucción de la flora bacteriana intestinal y a la colonización por
Candida spp., con posterior invasión de la mucosa.
3) La presencia de CVC: especialmente en pacientes críticos e
inmunodeprimidos, sometidos a quimioterapia, trasplantados, con
nutrición parenteral, etc. Algunas especies, como Candida
parapsilosis y Candida tropicalis, pueden producir biofilms
Figura 4. Conidióforo, vesícula y alide de Aspergillus spp. en tejido pulmonar dificultando su correcta eliminación.
(Tinción PAS 1000X).
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
78 Separata 4
Tabla 16. Factores de riesgo para el desarrollo de EFI por Candida spp. 4.4.1.2. Aspergillus spp. y otros hongos lamentosos
en población pediátrica. La incidencia de AI y EFI por otros hongos filamentosos en
oncohematología pediátrica se ha incrementado en la última década.
· Edad: neonatos y lactantes (dado que la microbiota y la inmunidad local A la fecha, la incidencia acumulada descrita es cercana al 2%, con una
están insu cientemente desarrollados).
mortalidad relacionada del 55%.13 Entre los pacientes pediátricos con
un mayor riesgo de padecer una EFI se encuentran los pacientes con
· Cambios siológicos: embarazo, disfunciones endocrinas o admi-
un compromiso hematológico/oncológico, los cuales pueden
nistración de esteroides. representar hasta el 75% de todos los casos de AI en niños, seguidos
· Antibioterapia: alteración de la microbiota bacteriana habitual. de los pacientes RTOS y los que padecen inmunodeficiencias
· Desnutrición o alteración de la inmunidad: hipovitaminosis, neoplasias primarias o adquiridas. Otros pacientes con riesgo son los neonatos
y enfermedades o tratamientos que alteren la inmunidad celular. prematuros y niños en situación crítica bajo cuidados intensivos.28
· Rotura física de las barreras naturales del organismo: Uso de dispo-
sitivos externos como catéteres vasculares y peritoneales, prótesis Al igual que en los adultos, la neutropenia prolongada y profunda,
valvulares o cualquier material que se coloque en músculo, piel, con recuento de neutrófilos <500/mm3 por más de 10 días, es
torrente sanguíneo o sistema nervioso central. considerada el principal factor de riesgo para AI y la infección por
· Nutrición parenteral. otros hongos filamentosos. Otros factores adicionales son:
· Cirugía abdominal previa. quimioterapia previa, administración de antibióticos de amplio
· Ventilación mecánica. espectro y corticoides a altas dosis, así como el uso de agentes
· Colonización por Candida en más de una localización. inmunosupresores específicos (análogos de las purinas, anticuerpos
monoclonales, ciclosporina o tacrolimus).
Adaptado de: Figueras C y col.26
La epidemiología y el perfil clínico de otras EFI asociadas a
hongos filamentosos diferentes a Aspergillus, como las
4) La hiperglicemia: que puede favorecer el crecimiento fúngico y mucormicosis o las hialomicosis son menos conocidos en la
disminuir la capacidad de defensa del hospedador al alterar la población pediátrica (Figura 5).
regulación de los genes de adhesión a proteínas y la capacidad del
complemento para la opsonización.
5) La pérdida de las barreras protectoras: como la cutánea (por 4.4.2. Micosis oportunistas en VIH-sida
heridas, quemaduras) y también la disminución de la acidez gástrica Gracias al advenimiento del tratamiento antirretroviral de gran
con el empleo de inhibidores de la bomba de protones, favoreciendo el actividad, la frecuencia y gravedad de las EFI en estos pacientes ha
crecimiento fúngico en el tracto gastrointestinal. cambiado favorablemente, observándose una disminución en su
6) Otros factores que alteran directamente los mecanismos de defensa del frecuencia, de un 25% en los primeros años a un 15% después de la
paciente serían: ventilación mecánica, cirugía mayor abdominal, implementación de la terapia, asociándose a una disminución de la
pancreatitis aguda, diabetes mellitus, corticoterapia, neutropenia, morbilidad y mortalidad, aunque su impacto real se desconoce.29
disfunción neutrofílica y otras alteraciones inmunológicas (Tabla 16 y 17).
Siempre deben considerarse los factores de riesgos ambientales,
En los neonatos prematuros, especialmente en los RNBP (1.000- estructurales e inmunológicos al evaluar la presencia de esta patología
1.500 g), el riesgo se encuentra asociado a: a) pérdida de la integridad infecciosa. En este grupo de pacientes, uno de los factores de riesgo
de la barrera protectora cutánea y gastrointestinal; b) malnutrición más importantes es un recuento bajo de células CD4+, especialmente
crónica; c) ventilación mecánica invasiva; d) uso de dispositivos cuando es inferior a 200 células/mm3. El riesgo de desarrollar una EFI
endovasculares, e) nutrición parenteral; f) antibioterapia de amplio depende, entre otros, de los siguientes factores:
espectro por tiempo prolongado; g) uso de antiácidos sistémicos, el
tratamiento esteroideo y la colonización fúngica previa. 1) Gravedad del daño de la inmunidad celular.
2) Amplio uso de la terapia antifúngica.
En los neonatos pretérmino, el principal factor de riesgo es la 3) Riesgo de exposición ambiental.
inmadurez del sistema inmune; especialmente los niveles bajos de 4) Presencia de neutropenia.
inmunoglobulina G de transmisión materna, la disminución de la
opsonización y de las funciones del complemento. En este grupo de
edad también es común la disrupción de las barreras epiteliales por TENGA PRESENTE:
procedimientos invasores, como catéteres, intubación o cirugía, y el
incremento de la densidad de colonización por Candida promovido El paciente infectado con VIH es un hospedador
fundamentalmente por el uso frecuente de antibióticos de amplio fácil para algunas EFI: neumocistosis,
espectro.
candidiasis orofaríngea, criptococosis
En la población pediátrica, fundamentalmente en pacientes críticos meníngea (o diseminada), histoplasmosis y
o inmunodeprimidos, los factores de riesgo asociados al desarrollo de
CI no suelen diferir de los descritos en los adultos. coccidioidomicosis (en áreas endémicas).
Las EFI asociadas a levaduras emergentes, como Cryptococcus o
Trichosporon son poco frecuentes y afectan, por lo general, a niños La neumocistosis es la EFI más frecuente en este grupo de
con inmunosupresión secundaria a la infección por el VIH, pacientes pacientes y representa un 44% de los casos descritos seguidas por
con RTOS, RTPH, con enfermedad del tejido conectivo, con la aspergilosis y la criptococosis con un 28% y 21%, respectivamente.
inmunodeficiencias primarias o con ciertas neoplasias hematológicas. En la actualidad la frecuencia de criptococosis es cercana al 0% en
Separata 4 79
Tabla 17. Especies de Candida y factores predisponentes para EFI en paciente pediátrico.
Especie Factor predisponente de EFI
C. albicans UCI, CVC, tratamiento antibiótico o corticoideo, cirugía
C. parapsilosis Prematuridad, CVC, nutrición parenteral
C. tropicalis Inmunodepresión, enfermedades neoplásicas
C. glabrata Tratamiento previo con uconazol, inmunodepresión grave
C. krusei Tratamiento previo con uconazol, inmunodepresión, enfermedades neoplásicas
EFI: Enfermedad fúngica invasora; CVC: Catéter venoso central; UCI: Unidad de cuidados intensivos.
Adaptado de: Figueras C y col.26
profilaxis contra PjP las tasas de EFI aumentan del 2% al 45%.30

La alteración de la inmunidad celular se considera el principal factor de
riesgo asociado a la infección por P. jirovecii. La disfunción inmune
celular puede ser secundaria a linfocitopenia idiopática, fármacos,
terapias (Ej. fludarabina o corticoides) o por defectos genéticos de la
inmunidad innata (Tabla 6). Actualmente, se están estudiando otros
posibles factores de riesgo asociados como los agentes
inmunomoduladores específicos, la terapia con anticuerpos
monoclonales (anti-CD52 y anti-CD20) así como los inhibidores de la
calcineurina y antagonistas del FNT-α (Tabla 18).
4.4.3.2. Paciente con EPOC cortico-dependiente

Figura 5. Micelio septado y macroconidias tipo fragmoconidias de Fusarium Los pacientes con un diagnóstico de EPOC que requieren ingreso
spp. en sangre (Tinción de Gram, 1000X). en UCI presentan distintos factores de riesgo para desarrollar AI; el
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) factor de riesgo más importante es la administración de corticoides por
vía sistémica y, en menor grado, por vía inhalatoria. Su diagnóstico es
los países desarrollados y la neumocistosis no alcanza el 3%. particularmente complejo y tardío.
Estas micosis han cedido lugar a las EFI endémicas como la
histoplasmosis en un 6,4% y a micosis de origen endógeno como La AI es, sin duda, la neumonía más grave que se presenta en este
C. albicans en un 3,4%. grupo de pacientes que tienen como antecedente común una marcada
inmunosupresión y cuya tasa de mortalidad puede estar entre el 75%
4.4.3. Nuevos grupos de riesgo y 95%.31,32 El riesgo mayor de infección se presenta en las etapas
En los últimos años ha aumentado el número de pacientes avanzadas de la enfermedad (etapas III y IV), donde, aparte de la
sometidos a nuevas terapias inmunológicas o con diferentes grados administración de corticoides a altas dosis, se encuentra el
de inmunosupresión que se consideran “Nuevos Grupos” de riesgo antecedente de la administración de antibióticos de amplio espectro en
especialmente susceptibles de sufrir EFI. La mayor parte de la los 3 meses previos. Para el desarrollo de una AI se deben combinar
información disponible se debe a casos aislados o institucionales; sin dos eventos independientes de la enfermedad subyacente del
embargo, todos estos pacientes comparten el antecedente de la paciente: a) deterioro del estado inmunológico y b) exposición/
administración de agentes inmunosupresores (Tabla 18). colonización por esporas de Aspergillus spp.
Hay un incremento en la presentación de 4.4.3.3. Paciente sometido a terapias biológicas

Las IL proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (FNT-
nuevos grupos de riesgo de EFI asociado α) y la IL-1, contribuyen a la patogénesis de enfermedades crónicas
autoinmunes como la artritis reumatoide y enfermedad de Crohn.
al avance en el tratamiento de Durante la última década se han desarrollado agentes biológicos
determinadas enfermedades inmunomoduladores dirigidos contra estas IL, como etanercept,
infliximab y adalimumab (Tabla 17). Los inhibidores de FNT-α se han
utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil, la
En este grupo de pacientes se encuentran: pacientes no VIH con espondiloartritis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, la
neumonía por P. jirovecii, pacientes con EPOC en tratamiento con hidradenitis supurativa y la EICH en los pacientes RTPH. Cada vez son
corticoides, pacientes con procesos crónicos inflamatorios bajo más frecuentes los reportes de una CI o AI asociadas al uso de estos
tratamiento biológico (bloqueadores del FNT- α) así como pacientes medicamentos ya sea en monoterapia o en combinación con otros
no hematológicos ingresados en UCI.30-34 agentes inmunosupresores como los corticoides.33
4.4.3.1. Neumonía por P. jirovecii (PjP) en paciente no VIH Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, se
A diferencia de los pacientes inmunodeprimidos por el VIH, los encuentran dentro del grupo de pacientes especialmente susceptibles
pacientes no infectados con VIH y con PjP típicamente presentan de una EFI al coincidir varios de los factores de riesgo conocidos:
insuficiencia respiratoria fulminante con fiebre y tos seca, tratamiento con corticoides y otras terapias inmunosupresoras
consecuencia del grado de inmunosupresión subyacente, asociada a (ciclosporina, fármacos inhibidores de FNT-α), además de otros
una tasa de mortalidad del 40%. Al evaluar el riesgo en este grupo de tratamientos adicionales por complicaciones como antibióticos de
pacientes, se observa que en aquellos pacientes que no reciben amplio espectro y nutrición parenteral.
80 Separata 4
4.4.3.4. Otros pacientes

Recientemente, se ha reportado el riesgo de AI en pacientes con subestimado y con tasas de mortalidad que pueden llegar al 100% en
insuficiencia hepática y cirrosis avanzada, un factor de riesgo pacientes no tratados y al 34 - 50% en pacientes tratados.34
Tabla 18. Riesgo de EFI por el uso de terapias biológicas.

Terapias con anticuerpos Calcineurina/ Inhibidores de Inhibidores de transducción
Otros agentes
monoclonales interleukina-2 de señales
Rituximab: Sirolimus y tracolimus: Dasatinib: Temozolomida:
· Se utiliza en combinación con · Para evitar rechazo en trasplante · Tratamiento de LMC resistente · Tratamiento de astrocitoma,
R-CHOP para el tratamiento del de órgano sólido Factor de riesgo: glioma y melanoma
linfoma y condiciones no Factor de riesgo: · Complicación del tratamiento Factor de riesgo:
hematológicas (granulomatosis · Inmunosupresión: bloqueo de la · Presencia de neutropenia · Complicación de la terapia
de Wegener, trasplante renal, activación de células T y B
escleritis) · Combinación de regímenes de Bortezomib:
Factor de riesgo: inmunosupresión · Tratamiento de mieloma múltiple y
· Desconocido si es individual o neumocistosis extrapulmonar
asociado al tratamiento con otros (intestinal)
inmunosupresores Factor de riesgo:
· Por aumento de la dosis de · Desconocido
R-CHOP
In iximab y adalimumab:
· Tratamiento de artritis reumatoide
y colitis ulcerativa
Factor de riesgo:
· Desconocido
Alemtuzumab:
· Tratamiento de LLC
Factor de riesgo:
· Ausencia de pro laxis antifúngica
· Antecedente de tratamiento con
análogos de la purina y agentes
alquilantes
R-CHOP: Ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisolona; LMC: Leucemia mieloide crónica; LLC: Leucemia linfoide crónica.
Adaptado de: Reid AB. y col.30
Glosario de Abreviaturas LECTURAS SUGERIDAS

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DIAGNÓSTICO CONVENCIONAL DE LA
ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA Cristina Canteros*, Emilia Cantón**, Susana Córdoba***, Pilar Rivas****, Marcia Melhem*****
Colaboración: Roberto Suárez-Alvarez*†, Javier Pemán******
* Servicio de Micosis Profundas, Departamento Micología, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, “Dr. C. G. Malbrán” (Buenos Aires, Argentina)
*** Servicio de Antifúngicos, Departamento Micología, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, “Dr. C. G. Malbrán",
Micología Médica e Industrial, Carrera de Microbiólogo Clínico e Industrial, Universidad Nacional de la Plata (Buenos Aires, Argentina.)
**** Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)
***** Programa de posgrado de la Secretaria del Estado de La Salud e Instituto Adolfo Lutz,
Laboratorio Central de Referencia en Salud Pública, Secretaria de Salud del Estado, Gobierno de São Paulo (São Paulo-Brasil)
******Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
El diagnóstico microbiológico convencional de la enfermedad fúngica invasora se

basa principalmente en la microscopía directa, así como el aislamiento y la
identi cación del agente etiológico, lo que permite ante la sospecha clínica, el inicio
de una terapia antifúngica apropiada y precoz. Para ello es fundamental la adecuada
recolección del especímen clínico, y su correcta manipulación, conservación y
transporte al laboratorio. Entre los métodos de diagnóstico micológico considerados
como convencionales se destacan el cultivo en medios arti ciales para poder
identi car el agente causal de la micosis invasora y el estudio microscópico directo
Observación microscópica de especímenes clínicos. de los especímenes clínicos que permite observar estructuras características de los
(Shutterstock)
hongos y la respuesta in amatoria del enfermo frente a estos patógenos.
El diagnóstico microbiológico convencional, mediante técnicas procedimientos invasivos, lo que obligaría a utilizar especímenes
adecuadas, rápidas y confiables, es el paso esencial para el biológicos alternativos.
establecimiento de la etiología infecciosa. En la actualidad, junto a la
identificación del agente etiológico, también se incluye la Las técnicas de recolección de los especímenes clínicos para el
determinación de su sensibilidad in vitro a los antifúngicos y la estudio de las EFI deben ser las adecuadas al síndrome o patología
utilización de los métodos de tipado molecular que permitan la que presenta el paciente o acorde a la micosis sospechada (Tabla 1).
diferenciación intra-específica de los diferentes aislamientos. En el La conservación y el transporte de los especímenes (que deben ser
diagnóstico de la enfermedad fúngica invasora (EFI) se están refrigerados una vez obtenidos y durante su transporte) es crucial en
produciendo avances importantes que permiten un diagnóstico más la etapa pre-analítica. El tiempo máximo que puede transcurrir
eficiente, donde la rapidez en la obtención de este diagnóstico es un entre su recolección, procesamiento y siembra en los medios de
aspecto fundamental, ya que permite el inicio de un tratamiento cultivo no debe ser mayor a dos horas.
antifúngico específico, el uso adecuado de los protocolos de manejo y
limita el posible desarrollo de resistencia antifúngica. El hemocultivo, mediante sistemas automatizados de
monitorización continua, sigue siendo la técnica de referencia para
el diagnóstico de las EFI, sobre todo a las asociadas a especies
5.1. CONSIDERACIONES DE LA TOMA Y MANEJO levaduriformes, a pesar de su variada sensibilidad (50-75%). El
DEL ESPÉCIMEN CLÍNICO volumen de sangre extraída, no debe ser inferior a 10 mL, en dos o
La correcta recolección, transporte y procesamiento de los tres extracciones independientes por episodio séptico, inoculando
diferentes especímenes clínicos es esencial para la recuperación e
identificación del agente etiológico de cualquier micosis. Si el
especímen clínico recibido en el laboratorio para su análisis es de Es muy importante obtener el volumen
mala calidad, serán inútiles los esfuerzos para detectar y recuperar los
hongos que parasitan los tejidos del hospedador. El mejor espécimen necesario del especímen clínico para
clínico es aquel que procede directamente de la zona activa de lograr la recuperación de ciertos
infección, cuya obtención puede limitarse por el
inmunocompromiso del paciente y su imposibilidad de someterse a agentes etiológicos
Separata 5 83
Diagnóstico Convencional de la Enfermedad Fúngica Invasora
Tabla 1. Especímenes clínicos sugeridos para estudios micológicos respiratorios poseen valor diagnóstico aunque la observación y/o
dependiendo del síndrome clínico. recuperación de éstos agentes sea pobre. Los especímenes clínicos de
origen respiratorio se deben recoger en recipientes herméticos,
Síndrome Material de estudio irrompibles y bioseguros, que proporcionen un ambiente húmedo y
Pulmonar Esputo seriado (tres muestras) que permita la supervivencia de los hongos patógenos.
Aspirado transtraqueal
Lavado bronquial Los líquidos corporales estériles, como el líquido cefalorraquídeo
Lavado broncoalveolar (LCR), y otros como líquido pleural, peritoneal, pericárdico o
Cepillado broncoalveolar sinovial, se consideran como muestras adecuadas para el diagnóstico
Biopsia de tejido de una micosis invasora, pero deben obtenerse bajo condiciones de
Líquido pleural máxima asepsia y enviarse rápidamente al laboratorio.
Suero
Ante la sospecha de una micosis invasora, con evidencia de
Mucocutáneo Raspado de lesión compromiso de uno o varios órganos profundos y siempre que las
Exudados o abscesos condiciones del paciente lo permitan, se debe plantear la
Biopsia de tejido realización de una biopsia del tejido afectado y su recogida
Suero mediante técnica quirúrgica, bajo máximas medidas de asepsia y
Meningo-encefálico Líquido cefalorraquídeo enviarse rápidamente al laboratorio, evitando su desecación. El tejido
Biopsia de tejido obtenido por biopsia debe homogenizarse y triturarse
Suero adecuadamente, aunque ante la sospecha de una micosis por
mucorales debe evitarse el homogeneizado para evitar que disminuya
Séptico Hemocultivo seriado (3 muestras) la viabilidad del hongo implicado. En el caso de tejidos de tamaño
Retrocultivos y punta de catéter pequeño (< 1 mm) es conveniente colocarlos en un tubo con solución
Sangre total para lisis centrifugación fisiológica estéril para evitar que se deshidraten.
Suero
Cuando se realizan raspados de úlceras de piel se recomienda
Adaptado de: Canteros CE y col.11
tomar las muestras en el laboratorio, inocular los tubos "in situ" y
realizar los frotis para los exámenes microscópicos bajo condiciones
de esterilidad.
entre 6 y 10% del volumen de medio de cultivo (Ej. 5 mL de sangre
para 50 mL de medio líquido); en los pacientes pediátricos los El transporte de los especímenes clínicos desde el lugar de toma
volúmenes pueden disminuir hasta de 1 mL. Los hemocultivos de muestras hasta el laboratorio debe realizarse en condiciones de
suelen presentar una baja rentabilidad diagnóstica en las bioseguridad, utilizando el sistema de triple envase según
infecciones asociadas a hongos miceliales oportunistas y hongos recomendaciones del Organización Mundial de la Salud.1 Una vez
endémicos, ya que este tipo de infecciones no suelen cursar con que el especímen clínico ingresa en el laboratorio comienza el
fase hematógena. Una excepción son los hongos que tienen fases de proceso de identificación, mediante el examen microscópico para
esporulación aceleradas o con capacidad de producir formas pseudo- detectar la presencia de las estructuras características de estos
levaduriformes como Fusarium spp. Scedosporium spp., Penicillium microorganismos.
marneffei o Aspergillus terreus.
TENGA PRESENTE:
La elección del método de observación
Los hemocultivos no deben considerarse como o el tipo de tinción depende del tipo de
una técnica de diagnóstico precoz de la EFI, ya especímen clínico a estudiar y del hongo
que se positivan cuando la infección se o grupo de hongos que se sospeche
encuentra avanzada y necesitan cierto tiempo
de incubación para detectar su crecimiento. El examen microscópico se puede realizar directamente (entre
portaobjeto y cubreobjeto), por medio de tinciones microbiológicas
que permiten observar casi todos los hongos en los especímenes
El lavado broncoalveolar (LBA) es el material de elección para clínicos o mediante tinciones histopatológicas que permiten
el diagnóstico de las micosis invasoras debidas a hongos miceliales observar la invasión fúngica en tejido. En general, la mayoría de
y patógenos endémicos que ingresan a través del tracto respiratorio los hongos pueden observarse con las tinciones de uso rutinario
ya que posee un valor predictivo positivo ≥ 80%, dependiendo del en el laboratorio de microbiología como Gram o Giemsa.
tipo de paciente. Otros tipos de muestras respiratorias (esputo,
obtenido por expectoración espontánea o inducida y el aspirado
traqueal) se consideran de valor diagnóstico presuntivo, ya que no El objetivo principal del examen directo es
existen criterios que permitan diferenciar entre infección, detectar rápida y e cazmente la presencia
colonización o contaminación. En las infecciones asociadas a hongos
dimórficos (Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides spp., etc.) y de los hongos en los especímenes clínicos
en la neumonía por Pneumocystis jirovecii, los materiales
84 Separata 5
Cristina Canteros, Emilia Cantón, Susana Córdoba, Pilar Rivas, Marcia Melhem, Roberto Suárez-Alvarez, Javier Pemán
La segunda parte del procesamiento de los especímenes clínicos

incluye el cultivo e identificación del agente etiológico. El cultivo SOSPECHA CLÍNICA
permite demostrar la etiología fúngica cuando se trata de hongos CORRECTA ANAMNESIS
endémicos; para establecer un valor diagnóstico en el caso de
MÉDICO
hongos saprófitos o comensales que actúan como oportunistas, los
resultados deben ser congruentes con el examen directo del
material, con especímenes clínicos secuenciales (con el mismo
resultado) y/o con el examen histológico y/o con los estudios Correcta elección, recolección, conservación
serológicos. y transporte del espécimen clínico
Para el primo-cultivo de los especímenes clínicos, se utilizan tres

tipos de medios:
PROCESAMIENTO ADECUADO DEL ESPÉCIMEN CLÍNICO
1) Los que permiten el desarrollo de todos los hongos Examen directo, cultivo e identi cación
2) Los enriquecidos que permiten recuperar hongos dimórficos de
LABORATORIO
difícil desarrollo.
3) Los medios con antibióticos que inhiben el desarrollo bacteriano y
de hongos saprófitos ambientales.
Experiencia en la observación del examen
microscópico directo
Se debe procurar que todas las muestras Y
CORRECTA IDENTIFICACIÓN DEL AGENTE
clínicas se cultiven en medios de ETIOLÓGICO IMPLICADO
micología (se hayan observado o no
estructuras fúngicas en el examen
microscópico directo) ÉXITO DIAGNÓSTICO
(Cortesía: Dra. Cristina Canteros)
Se recomienda, por razones de
Figura 1. Algoritmo de los principales pasos para establecer un diagnóstico
bioseguridad, que los medios de cultivo micológico.
para uso en micología sean
elementos fúngicos, siendo el más rápido (< 1 h), útil y costo-
preparados en tubos efectivo para el diagnóstico, de la EFI. Recientemente, se informan
como agentes causales de EFI, especies que hasta hace poco se
consideraban contaminantes y se ha incrementado el número de
La selección de los medios de cultivo dependerá del tipo de
micosis asociadas a hongos de micelio hialino septado, micelio
agente que se desee aislar y del tipo de especímen clínico, estos
pigmentado septado (demateáceo), micelio aseptado (cenocítico) y
medios de cultivo se pueden preparar a partir de sus componentes o
en áreas endémicas las producidas por hongos termo-dimórficos
adquirirse comercialmente deshidratados. La mayoría de los hongos
como la histoplasmosis y la coccidioidomicosis.2-4
crecen bien en medios de cultivos estándares, como el agar sangre o el
chocolate, pero los medios de cultivo específicos para hongos como el
El examen directo del especímen clínico es crucial ya que con
agar Sabouraud glucosa (AGS), el agar papa dextrosa (PDA) o los
frecuencia los hongos en cultivo tardan en desarrollar las estructuras
medios cromógenos diferenciales, facilitan el crecimiento fúngico. La
características para su identificación definitiva. Además, tiene una
elección de unos u otros dependen en gran parte de la experiencia
utilidad única en pacientes que están recibiendo tratamiento
personal, los costos o la disponibilidad de los mismos.
antifúngico ya que puede detectar microorganismos no viables. En
muchos casos, el diagnóstico microscópico puede ser la única
El éxito diagnóstico de la EFI, depende de una serie de pasos que
evidencia de infección fúngica y su negatividad puede sustentar la
comienzan con la sospecha clínica de enfermedad fúngica y una buena
interpretación de posibles aislamientos de contaminantes. Además,
anamnesis epidemiológica (Figura 1). Los pasos intermedios deben ser
puede orientar sobre la mejor técnica de cultivo para recuperación
correctamente seguidos, ya que cada uno de ellos puede ser
del agente etiológico sospechoso. El examen directo además, es el
determinante para el diagnóstico micológico exitoso (Tablas 1, 2 y 3).
único método para diagnosticar micosis producidas por patógenos no
cultivables como P. jirovecii (Tablas 4 y 5).4-7
Véase también:
Patogenésis de la Enfermedad Fúngica Invasora
Para realizar una aproximación diagnóstica
5.2. DIAGNÓSTICO MICROSCÓPICO DE LAS e caz, siempre se debe considerar el posible
MICOSIS INVASORAS agente causal (SOSPECHA CLÍNICA)
Un examen microscópico directo adecuado es un
procedimiento de primera línea, crucial en la detección de
Separata 5 85
Tabla 2. Muestras clínicas y agentes etiológicos de micosis invasora que pueden recuperarse mediante cultivo.
Hongos dimór cos Hongos oportunistas
Aspergillus spp. y hongos de

Complejo Sporothrix spp.
Blastomyces dermatitidis
Histoplasma capsulatum
Complejo Cryptococcus
micelio hialino septado
Pneumocystis jirovecii
Mucorales (hongos de
Paracoccidioides spp.
Hongos dematéaceos
Microorganismos
Candida albicans y
micelio aseptado)
Trichosporon spp.
Coccidioides spp.
otras levaduras
neoformans
Muestras estériles
Sangre X X X X X X X X X X
Médula ósea X X X X
LCR X X X X X X X X
Líquidos de punción X X X X X X X
Biopsias de muestras estériles X X X X X X X X X X X
Muestras no estériles
Materiales respiratorios X X X X X X X X X X X
Exudados o abscesos X X X X X X X
Raspado de lesiones oculares X X X X X
Material ótico X X
Material de senos paranasales X X X X X
Biopsia o raspados de piel y
secreción de mucosas X X X X X X X X X X
Tabla 3. Recomendaciones sobre las técnicas convencionales de diagnóstico de la EFI.
Toma de muestras adecuada siguiendo procedimientos habituales.

Remisión de muestras al laboratorio en < 2 horas; si no es posible, conservar a 4ºC.
Realizar siempre examen microscópico directo e histopatológico de la muestra.
Cultivar en varios medios de cultivo, incluyendo medios selectivos.
Los medios de cultivo diferenciales son útiles para algunas especies de Candida.
Debe identi carse la especie en todos los aislamientos clínicos causantes de infección.
Los criterios morfológicos y bioquímicos identi can la mayor parte de levaduras patógenas.
La identi cación molecular de los aislamientos clínicos debe realizarse en casos seleccionados y en centros de referencia.
Adaptado de: Ayats J. y col.2
El siguiente paso es determinar si el hongo

TENGA PRESENTE:
aislado es:
Existe un incremento en la frecuencia y
Un contaminante de la microbiota del
mortalidad de la EFI asociada a patógenos
paciente.
fúngicos emergentes.
Una contaminación por manipulación del
especímen clínico.
El patógeno responsable.
86 Separata 5
Tabla 4. Diferentes formas de observación microscópica directa y medios de cultivo recomendados según el tipo de espécimen clínico obtenido.
Tinción metenamina de plata
BHI sangre / AGS-E sangre

Tinción de Gram-Weigert /
Medio de ácido caféico*

EXAMEN DIRECTO
Medio comerciales
de Gomori-Grocott
Tinción de Giemsa
Tinción Kinyoun /
Tinción de Gram
automatizados
Ziehl-Neelsen
O-toluidina
AGS-E-Ccx
Tinta china
AGS-E-C
CULTIVO
Fresco
AGS-E
Muestras estériles
Sangre para lisis centrifugación X X 0 X X X

Hemocultivo X X 0 X
Médula ósea X X X X 0 X X X X
LCR X X X X X 0 X X X X X
Líquidos de punción X X X X X 0 X X X X
Biopsias de áreas estériles X X X X X 0 X X X X
Muestras no estériles
Materiales respiratorios X X X X X* X X* X X X X
Exudados o abscesos X X X X X 0 X X X X
Raspado de lesiones oculares X X X X X X X
Material ótico X X X X X X X
Material de senos paranasales X X X 0 X X X X
Biopsia o raspados de piel y
secreción de mucosas X X X X 0 X X X X
*Para detección rápida de levaduras del complejo C. neoformans.
X: Recomendable X : Diagnóstico; X*: Ante sospecha de P. jirovecii; O: Opcional.

LCR: Líquido cefalorraquídeo; BHI: Infusión cerebro-corazón; AGS-E: Agar Sabouraud modi cado por Emmons; C: Cloranfenicol; Ccx: Cloranfenicol cicloheximida.
Figura 2. Blastoconidias y pseudomicelio de Candida spp. en lavado Figura 3. Micelio septado hialino en lavado broncoalveolar (KOH, 1000X).
broncoalveolar (KOH, 400X). (Cortesía: Dr. Roberto Suárez-Alvarez)
(Cortesía: Dr. Roberto Suárez-Alvarez)
Separata 5 87
Tabla 5. Ventajas y utilidad de los diferentes tipos de exámenes microscópicos directos.
Examen microscópico Tipo de examen Utilidad diagnóstica en EFI

Elementos diagnósticos
directo
Preparaciones Fresco con KOH Presencia o ausencia de los En ocasiones, cuando se observan
microbiológicas Fresco con KOH+colorante agentes etiológicos implicados estructuras características
Tinta china/Nigrosina Detectar características género-especí cas
Tinciones Gram Presencia o ausencia de los Sí, en presencia de estructuras
microbiológicas Giemsa agentes etiológicos implicados características
Diff-Quick Detectar características género-especí cas
Kinyoun (modi cado de Observar el comportamiento celular
Ziehl-Neelsen)
Wright
Verde de malaquita
Gram-Weigert*
O-toluidina*
Tinciones H&E Presencia o ausencia de los Sí, en presencia de estructuras
histopatológicas PAS agentes etiológicos implicados características
Gomori-Grocott
Reconocer los cambios tisulares
Masson-Fontana
(in amación, migración celular, fagocitosis,
Azul-alcian
etc.) provocados por el patógeno y el grado
Mucicarmín de Meyer
de la lesión
* Tinciones especí cas para observar P. jirovecii
KOH: Hidróxido de potasio; H&E: Hematoxilina-eosina; Gomori-Grocott: Metenamina de plata de Gomori-Grocott; PAS: Ácido peryódico de Schiff.
Cuando están presentes elementos fúngicos patognomónicos se

puede establecer una aproximación diagnóstica presuntiva y en
ocasiones definitiva de la EFI, permitiendo el inicio de una terapia
antifúngica temprana, esencial para el buen pronóstico de las micosis
en los pacientes inmunodeprimidos (Tabla 5).
TENGA PRESENTE:
Las preparaciones y tinciones microbiológicas
e histopatológicas permiten el diagnóstico
presuntivo de una micosis invasora.
Los hongos levaduriformes pueden distinguirse fácilmente con

cualquier método microscópico directo, ya sea una preparación o una
tinción, por la presencia de blastoconidias y pseudomicelios (Figura
2). Los hongos miceliales se observan mejor en preparaciones con
KOH (Figura 3 y 4), ya que su observación con algunos colorantes Figura 4. Micelio hialino aseptado (cenocítico) en material de secreción
puede presentar cierta dificultad al teñirse irregularmente. Si el (KOH, 400X).
número de hifas presente es elevado pueden reconocerse fácilmente, (Cortesía: Dra. Cristina Canteros)
incluso a pequeños aumentos; además, algunas características de las
hifas como la presencia o ausencia de pigmentación y septos, Una de las principales limitaciones del examen microscópico
permiten distinguir entre los diferentes tipos de hongos miceliales. directo es su baja sensibilidad; por lo que un resultado negativo no
La observación de estructuras levaduriformes de pequeño tamaño (2- excluye la patología infecciosa. Paralelamente, carece de
5 µm) como es el caso de H. capsulatum o P. jirovecii, especificidad y siempre debe realizarse un diagnóstico diferencial
necesariamente requiere tinciones específicas como Giemsa, entre los diferentes hongos que presentan estructuras microscópicas
metenamina de plata (Gomori-Grocott), Gram-Weigert, O-toluidina, similares. Además se debe considerar la presencia de artefactos que
además de la experiencia del observador .8-11 pueden confundirse con elementos fúngicos (Tabla 6).4,5,10
88 Separata 5
La observación microscópica de la fase

parasítica de un hongo dimór co en
preparaciones y tinciones es diagnóstica de
este tipo de micosis
Tabla 6. Desventajas de la microscopía directa.
Un resultado negativo nunca descarta una infección fúngica.

Posee una sensibilidad diagnóstica relativamente baja (103-105
elementos fúngicos por mL) y depende del lugar anatómico, tipo de
paciente, tinción y experiencia del observador.
La presencia de falsos positivos (gotas de grasa o agua, hilos de
algodón, restos celulares, etc.) puede minimizarse con un segundo
examen directo, distintas tinciones o con la experiencia del observador. Figura 5. Blastoconidias multigemantes compatibles con Paracoccidioides spp.
en raspado de piel (KOH, 400X).
En la mayoría de los casos, no es posible identi car la especie fúngica. (Cortesía: Dra Cristina Canteros)
No permite la realización de estudios de sensibilidad a los antifúngicos.
Adaptado de: Pemán J y col.3
5.2.1. Preparaciones micológicas

Las preparaciones micológicas directas (como el fresco con o
sin KOH y la tinta china o nigrosina) proporcionan un diagnóstico
presuntivo si se observan los elementos fúngicos característicos.
Mediante un examen directo con KOH se pueden observar:
blastoconidias en gemación con o sin pseudomicelio o micelio
verdadero (Figura 2); hongos miceliales con hifas septadas hialinas
(Figura 3), con hifas de escasos o ningún septo o micelio aseptado
(Figura 4); algunas estructuras características de hongos termo-
dimórficos como blastoconidias compatibles con Paracoccidioides
spp. (Figura 5), esférulas compatibles con Coccidiodes spp. (Figura
6) o blastoconidias con gemación única de base ancha compatible
con Blastomyces dermatitidis. Con la utilización de nigrosina se
puede detectar la cápsula de Cryptococcus spp. (Figura 7).
La preparación micológica es muy importante para interpretar Figura 6. Esférulas de Coccidioides posadasii en esputo (KOH, 400X).
la presencia de hongos oportunistas o contaminantes, e inclusive (Cortesía: Dr. Roberto Suárez-Alvarez)
las características de las hifas (septadas o no) que en el caso de las
EFI permiten tomar conductas terapéuticas tempranas.4,9 En el caso del hospedador sin destruir los hongos que están protegidos por la
de las micosis endémicas la observación de estructuras fúngicas pared celular. Por tanto, el KOH clarifica todo tipo de especímenes
compatibles con hongos dimórficos es una importante aproximación clínicos, permitiendo la observación de la morfología y la
al diagnóstico de las mismas (Figuras 5 y 6). pigmentación fúngica. Algunos autores sugieren la utilización de
colorantes como azul de metileno o tinta azul-negra Quink® (Parker)
para mejorar la visualización de las estructuras fúngicas.
TENGA PRESENTE:
Desventajas del KOH: la reacción con el material clínico puede
Las preparaciones micológicas pueden ayudar generar artefactos que pueden confundirse con estructuras
en la aproximación diagnóstica able de fúngicas, por lo que es necesario la experiencia del observador;
ademas, el KOH es corrosivo y puede con el tiempo deteriorar el
algunas micosis invasoras. objetivo del microscopio y dificultar su observación. El uso de estas
preparaciones no asegura una clara diferenciación entre una
colonización de una infección real, excepto en el caso de hongos
1) Hidróxido potásico (KOH) patógenos primarios como los hongos dimórficos (excepto H.
Es el medio de montaje en fresco universalmente aceptado para capsulatum), donde su observación es suficiente para iniciar un
especímenes clínicos ya que ayuda a disolver rápidamente las células tratamiento antifúngico. Las preparaciones con KOH se utilizan para
Separata 5 89
clínico positivo ya que puede contaminarla con células de

Cryptococcus spp.
Para realizar la prueba se coloca una gota de tinta china o

nigrosina, se agrega una gota del espécimen en el centro de una
lámina portaobjetos limpia y se cubre con un cubreobjetos. Este tipo
de preparación debe observarse en el momento, porque a medida que
pasa el tiempo la preparación se deshidrata dificultando su
observación.
5.2.2. Tinciones microbiológicas

El uso de las tinciones microbiológicas (Gram, Giemsa, Gram-
Weigert, etc.) puede proporcionar un diagnóstico definitivo si se
observan estructuras características de algunas especies fúngicas.
Además, sirven para establecer un diagnóstico presuntivo del agente
implicado (sea levaduriforme o micelial) y se puede establecer la
2,9
respuesta celular del hospedador.
Para realizar la prueba se agrega una gota de la muestra sobre un

portaobjetos limpio y se extiende con un asa (frotis). Luego se deja
Figura 7. Blastoconidias encapsuladas compatibles con levaduras del complejo
secar para realizar la o las tinciones elegidas. Antes de colorear hay
Cryptococcus neoformans en LCR (Nigrosina, 400X).
que fijar el preparado, con calor en el caso de las tinciones de Gram o
(Cortesía: Drs. Roberto Suárez-Alvarez y Cristina Canteros)
Ziehl Neelsen, o con alcohol metílico para el Giemsa prolongado.
También se pueden utilizar tinciones basadas en la precipitación de
examinar muestras espesas, viscosas u opacas, tales como esputo, sales de plata como la de Gomori-Grocott o sus variantes.
abscesos y exudados que necesitan ser ablandados y/o aclarados Específicamente, para poder detectar levaduras intracelulares
antes de la observación microscópica. Es una técnica muy eficiente compatibles con H. capsulatum es imprescindible utilizar la tinción
para detectar blastoconidias, micelio septado o sin septos, y los de Giemsa prolongado y para detectar P. jirovecii las tinciones de
agentes causales de micosis endémicas excepto Histoplasma spp. y P. Gram-Weigert, O-toluidina o Gomori-Grocott (Tabla 4).
marneffei (Tabla 4).
El procedimiento consiste en colocar en el centro de una lámina

portaobjetos limpia una gota de KOH (10-30%), se agrega una gota La tinción microbiológica puede ser el
de la muestra y se cubre con el cubreobjetos. Se puede calentar método más rápido y preciso para una
suavemente a la llama (sin dejar hervir) varias veces para acelerar la
acción del KOH que disgrega los tejidos, se deja descansar 20 aproximación diagnóstica asociada a
minutos en cámara húmeda y se examina al microscopio con luz algunas especies fúngicas y
reducida y mediano aumento (200X y 400X). También se puede
agregar una gota de agua glicerinada (1:1) en el borde del el único recurso para aquellos
cubreobjetos para que penetre por capilaridad; esto evita la
deshidratación del especímen clínico y permite repetir la observación
hongos no cultivables
hasta 24 y 72 h.
La presencia de blastoconidias, pseudomicelios o micelios
2) Tinción negativa verdaderos de manera conjunta puede diagnosticar una candidiasis
Para detectar la presencia de la cápsula polisacarídica invasora dependiendo del espécimen clínico (Figura 8); de igual
extracelular de hongos como C. neoformans y Cryptococcus gattii, forma, la presencia de blastoconidias redondas y de apariencia
se pueden utilizar suspensiones coloidales de partículas de carbón; simétrica, con o sin gemación, puede diagnosticar una criptococosis
entre las más utilizadas se encuentran la tinta china y la nigrosina, diseminada (Figura 9); La observación de micelios con septos y la
donde la cápsula aparece como un halo claro y nítido en torno a una presencia de estructuras conidiales específicas, puede ser sugestiva
blastoconidia redonda contra un fondo negro o violáceo (Figura 7). de una hialo-hifomicosis (Figuras 10 y 11). De igual manera, la
presencia de micelios aseptados o cenocíticos indica una
La principal ventaja del uso de una tinción negativa es su alta mucormicosis (Figura 12). Finalmente, la observación de levaduras
sensibilidad ante la observación de levaduras encapsuladas intracelulares compatibles con H. capsulatum en tinción de Giemsa
permitiendo iniciar el tratamiento antifúngico. Su principal prolongado (Figura 13) permite una aproximación muy confiable al
desventaja está relacionada con la experiencia del observador, ya que diagnóstico definitivo de histoplasmosis; por su parte, la observación
pueden existir numerosos artefactos (hematíes, burbujas de aire, microscópica de estructuras compatibles con P. jirovecii en tinciones
leucocitos, partículas de talco y gotas de grasa) que pueden confundir, de Gram-Weigert (Figura 14), O-toluidina o Giemsa permite hacer un
más aún, cuando se encuentran levaduras de Cryptococcus spp. con diagnóstico de neumocistosis. Es importante señalar que las tinciones
cápsulas pequeñas. La cantidad de tinta utilizada no debe ser ni microbiológicas son poco recomendables para detectar
excesiva ni escasa, ya que en ambos casos la sensibilidad es baja y el Paracoccidioides spp, Coccidioides spp. y B. dermatitidis porque en
riesgo de artefactos se incrementa. Es importante manipular con general éstos hongos no se tiñen adecuadamente y pueden pasar
cuidado el frasco de tinta evitando todo contacto con el especímen desapercibidos.
90 Separata 5
Figura 8. Blastoconidias, pseudomicelios y micelio verdadero en sangre (Tinción Figura 10. Micelio septado en lavado broncoalveolar (Tinción de Gram, 1000X).
de Gram, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
Figura 9. Blastoconidias en gemación compatibles con el complejo Figura 11. Micelio septado y macroconidias fragmoconidias de Fusarium spp.
Cryptococcus neoformans en sangre (Tinción de Gram, 1000X). en sangre (Tinción de Gram, 1000X).
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
permite discernir claramente si se trata de una posible contaminación,

1) Tinción de Gram colonización o infección real. Además, puede llegar a ser poco
Es el método de tinción más común en los laboratorios de específica, ya que hongos miceliales hialinos (Aspergillus spp,
microbiología, y puede aportar información importante para el Fusarium spp., Pseudallescheria boydii, etc.) pueden presentar un
diagnóstico de una EFI, ya que de manera habitual, las levaduras y los aspecto similar, por lo que siempre es necesario su identificación
hongos miceliales se tiñen como Gram positivos (Figuras 8 y 11). mediante cultivo.4,10
La principal ventaja del uso de esta tinción es la rapidez y 2) Tinciones Romanowsky

facilidad para acceder a un diagnóstico pudiendo establecer Aunque es una tinción de uso cotidiano para el diagnóstico
claramente la morfología fúngica (levaduriforme o micelial). hematológico de los frotis de sangre periférica y de médula ósea,
Entre las desventajas del uso de esta tinción resalta su poca tiene utilidad en la aproximación diagnóstica de las micosis,
sensibilidad, por lo que es recomendable realizar una primera empleándose varias modificaciones, entre ellas las tinciones de
observación a menor aumento (400X) para detectar estructuras Giemsa, Wright y Diff-Quik, que han demostrado ser eficaces en la
fúngicas y una a mayor aumento para determinar características detección de la fase levaduriforme intracelular de H. capsulatum
diferenciales. Algunas especies fúngicas no se tiñen con la tinción de (Figura 13), Sporothrix spp. o P. jirovecii (Figura 14). Una de las
Gram, tal es el caso de H. capsulatum, y otras se tiñen mal como desventajas del uso de estas tinciones es su baja sensibilidad y una
Paracoccidioides spp., Coccidioides spp. y B. dermatitidis. Tampoco especificidad supeditada a un observador experimentado que
Separata 5 91
Figura 12. Micelio aseptado (cenocítico) en lavado broncoalveolar (Tinción de Figura 14. Agrupación de quistes de Pneumocystis jirovecii en lavado
Gram, 1000X). broncoalveolar (Tinción de Gram-Weigert, 1000X).
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) (Cortesía: Dra Cristina Canteros)
características morfológicas claves para diferenciar los géneros y

especies implicadas, asi como reconocer el tipo de respuesta tisular
(Tabla 7). Ninguna lesión histopatológica es específica de las micosis
invasoras; además, se puede observar un amplio espectro de lesiones
inflamatorias, especialmente reacciones granulomatosas y presencia
de células gigantes multinucleadas, aunque siempre se debe valorar
el potencial inmunológico del paciente, ya que condiciona su grado
de respuesta .8,12-13
El material es, en general, fijado con formol al 10%. Se incluye en

parafina y posteriormente se realizan cortes con micrótomo de entre 3
y 8 µm de espesor dependiendo del tejido. Estos cortes se colocan
sobre un portaobjeto para realizar tinciones como hematoxilina
eosina (H&E), ácido peryódico de Schiff (PAS), Gomori-Grocott u
otra tinción específica para hongos. En el caso de realizar tinciones
inmunohistoquímicas (IHQ), los cortes se deben colocar sobre
portaobjetos cargados positivamente y que se utilizan para buscar
hongos dimórficos en tejidos mediante anticuerpos específicos.
Figura 13. Blastoconidias intracelulares compatibles con Histoplasma
capsulatum en tejido pulmonar (Tinción de Giemsa, 1000X).
(Cortesía: Dr. Roberto Suárez-Alvarez) Las tinciones histopatológicas son el
método indiscutible de diagnóstico
pueda detectar hongos patógenos intracelulares y diferenciarlos
de algunos parásitos intracelulares, tal es el caso de Leishmania spp. para algunas EFI
o de estructuras intracelulares como las granulaciones
intracitoplasmáticas en las células fagocíticas.
En las candidiasis invasoras se pueden observar focos de necrosis
con mayor o menor respuesta inflamatoria y la presencia de
5.2.3. Tinciones histopatológicas blastoconidias ovales que miden entre 4 y 8 μm, con una o varias
El estudio de especímenes clínicos obtenidos por biopsia o gemaciones, acompañadas de pseudomicelios o micelios septados,
citología se basa, fundamentalmente, en el reconocimiento de la visibles con la tinción de H&E, siendo más fácilmente observables
morfología fúngica y la observación de determinados aspectos con tinciones como PAS o Gomori-Grocott (Figura 15).
patogénicos (Ej. el daño tisular), la respuesta celular y las
estructuras tisulares afectadas, por lo que es una herramienta muy Cryptococcus spp. posee una característica única que hace fácil
útil en pacientes graves que precisan de un tratamiento rápido y su diagnóstico: la cápsula de mucina de entre 2 y 20 μm de grosor. En
específico. El rendimiento diagnóstico de este tipo de tinciones la tinción de H&E se observan blastoconidias encapsuladas de
depende en gran medida de cuán representativas sean las piezas tamaño considerable, entre 3 y 8 μm con gemación uni o multipolar,
anatomo-patológicas disponibles y en la posibilidad de distinguir las de pared no muy gruesa y un gran halo claro a su alrededor (Figura 16)
92 Separata 5
Tabla 7. Principales morfologías y reacciones tisulares observadas utilizando tinciones histopatológicas que orientan a un probable patógeno fúngico.
Morfología observada Reacción tisular Etiología probable

(H&E, PAS, Gomori-Grocott) (H&E)
Blastoconidias pequeñas (3-5 µm) In amatoria variada, dependiendo del estado inmune Candida spp.
pseudomicelios y/o hifas del hospedador; principalmente in amación supurativa,
presencia de granulomas, invasión de vasos sanguíneos,
vasculitis necrotizante
Blastoconidias con pared bien demarcada, In amatoria variada, dependiendo del estado inmune del Cryptococcus spp.
gemación múltiple (10-15 µm) con base delgada, hospedador. Las abundantes blastoconidias extracelulares
y cápsulas gruesas pueden borrar la arquitectura del tejido, se puede observar
áreas de necrosis
Hifas no pigmentadas (hialinas), septadas con Angio-invasión por hifas con necrosis o hemorragia del Aspergillus spp.
rami cación en ángulo agudo tejido circundante Fusarium spp.
Scedosporium spp.
Trichoderma spp.
Paecilomyces spp.
Hifas anchas, no pigmentadas (hialinas), Angio-invasión por hifas con necrosis o hemorragia del Mucorales
pauciseptadas, de apariencia en cinta, con tejido circundante; si se observa in amación, es
rami cación en ángulo recto frecuentemente supurativa o con menor frecuencia
granulomatosa, esto varía dependiendo de estado inmune
del hospedador
Hifas pigmentadas, irregulares y estructuras Similar a la producida por hialohifomicetos Hongos demateáceos:
levaduriformes, con presencia de septos Madurella spp.
Fonsecaea spp.
Cladophialophora spp.
Exophiala spp.
Curvularia spp.
Bipolaris spp.
Estructuras esféricas de pared delgada Mínima; ocasionalmente se presentan reacciones Pneumocystis jirovecii
(2- 5 µm), agrupadas dentro de los macrófagos atípicas tales como brosis y granulomas
Blastoconidias en gemación (10-15 µm), con In amatoria variada, dependiendo del estado inmune Blastomyces dermatitidis
base ancha del hospedador
Blastoconidias con gemación múltiple, pared In amatoria variada, dependiendo del estado inmune Paracoccidiioides spp.
gruesa e inclusiones intra-citoplasmáticas del hospedador
Blastoconidias pequeñas (2-4 µm) con base In amatoria variada, dependiendo del estado inmune del Histoplasma capsulatum
estrecha agrupadas dentro de macrófagos hospedador. Las abundantes levaduras intracelulares
pueden borrar la arquitectura del tejido, puede observarse
áreas de necrosis
Esférulas con múltiples endosporas In amatoria variada, dependiendo del estado inmune del Coccidioides immitis/posadasii
hospedador. Se pueden observar formación de células
gigantes
H&E: Hematoxilina-eosina; PAS: Ácido peryódico de Schiff; Gomori-Grocott: Metenamina de plata de Gomori-Grocott.
Adaptado de: Guarner J y Brandt ME.13
que la separa del tejido, esta cápsula no suele colorearse con las una respuesta inflamatoria variable, sobre todo crónica con células
tinciones de PAS o Gomori-Grocott. En la criptococosis la respuesta gigantes multinucleadas que pueden estar fagocitando a las células
inflamatoria también va a depender del estado inmunitario del fúngicas. Las hifas septadas se disponen de forma paralela, con una
hospedador. distribución a intervalos regulares, de entre 3 y 6 μm de grosor
(Figura 18). Hay que considerar que determinado grupo de hongos
hialinos emergentes (Fusarium spp., Paecilomyces spp.,
Un hongo es considerado patógeno cuando Scedosporium spp. y Trichoderma spp.) pueden tener una apariencia
produce daño tisular similar de Aspergillus spp. (Figura 19). Además, hongos
pigmentados productores de feohifomicosis (Alternaria spp.,
Cladophialophora spp.) (Figura 20) pueden tener difícil diagnóstico
El agente etiológico de la aspergilosis invasora, habitualmente en y diferenciación con tinciones de PAS y Gomori-Grocott, siendo muy
el estudio histopatológico, presenta una disposición radial de las probablemente confundidos con Aspergillus spp., donde la
hifas, (Figura 17) con tejido necrótico hemorrágico a su alrededor y identificación se basa en la observación de sus estructuras
Separata 5 93
Figura 15. Blastoconidias en gemación y pseudomicielios compatibles con una Figura 17. Hifas con rami cación dicótoma en proyección radiada compatible
candidiasis invasora en tejido pulmonar (Tinción de Gomori-Grocott, 1000X). con una aspergilosis invasora en tejido pulmonar (Tinción de Gomori-Grocott,
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) 100X).
Figura 16. Blastoconidias encapsuladas compatibles con una criptococosis Figura 18. Micelio septado compatibles con una hialohifomicosis diseminada
diseminada en tejido pulmonar (Tinción de H&E, 400X). tipo aspergilosis en tejido pulmonar (Tinción de Gomori-Grocott, 1000X).
(Cortesía: Dra. Roosecelis Brasil Martines) (Cortesía: Dra. Roosecelis Brasil Martines)
características y donde tinciones como de Fontana-Masson, cultivables como P. jirovecii, suele ser posible mediante tinciones
permiten observar los pigmentos melanínicos que puede ser difícil de como PAS y/o Gomori-Grocott, con las cuales se observa la
visualizar con la tinción de H&E. presencia de agrupamientos de estructuras globosas de entre 5-7 μm
con una muesca central, siempre acompañadas por material
Una de las micosis más fácilmente reconocibles con tinciones mucoproteico (Figura 24).
histopatológicas son las mucormicosis. La presencia de hifas no
septadas de 15-30 μm, irregulares, anchas, de pared delgada y con Una de las tinciones histopatológicas más específicas es la IHQ.
ramificaciones irregulares, normalmente en ángulo de 90°, son los Esta tinción es laboriosa que revela, a través de una reacción
rasgos morfológicos que destacan preferentemente en la tinción de antígeno-anticuerpo específica, la presencia del hongo en los
PAS, Gomori-Grocott y H&E (Figuras 21 y 22). Es muy frecuente tejidos (Figura 25).
hallarlas embolizando vasos, acompañadas de necrosis y donde las
hifas pueden atravesar las paredes arteriales.
1) Tinción hematoxilina-eosina (H&E)
La observación de levaduras intracelulares de entre 2 y 4 μm en Es una herramienta fundamental para establecer el diagnóstico de
tinciones como Gomori-Grocott o PAS es característica de H. una EFI, determinar si existe invasión de los tejidos y reconocer la
capsulatum (Figura 23). Asimismo, el diagnóstico de hongos no reacción del hospedador a la presencia del hongo.
94 Separata 5
Figura 19. Micelio septado hialino compatible con una hialohifomicosis en Figura 21. Micelio aseptado compatibles con una mucormicosis diseminada
tejido cerebral (Tinción de H&E, 1000X). en tejido celular subcutáneo (Tinción de Gomori-Grocott, 400X).
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
Figura 20. Hifas septadas demateáceas compatibles con una feohifomicosis Figura 22. Micelio aseptado de apariencia en cinta compatibles con una
en tejido pulmonar (Tinción de H&E, 1000X). mucormicosis diseminada en tejido celular subcutáneo
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) (Tinción de PAS, 1000X).
Una de las ventajas de esta tinción es la rapidez para evidenciar tienden a tomar una tonalidad negra por la precipitación de la plata,
la infección y permitir un diagnóstico presuntivo, con la permitiendo una visión más clara y fácil localización del material
discriminación de una posible contaminación, colonización o biológico. Se considera la tinción de elección para diagnóstico de
infección real. una EFI.
La desventaja en el uso de esta tinción es la posible confusión 3) Tinción ácido peryódico de Schiff (PAS)
diagnóstica por la similitud en la morfología de los diferentes agentes Es considerada una de las tinciones clásicas para la mayoría de los
etiológicos (incluidos los parásitos), pudiendo ser dificil la diferenciación hongos, porque las características basófilas o eosinófilas de muchas
de las posibles estructuras fúngicas y la interpretación de estructuras estructuras fúngicas permiten que estas estructuras sean visibles de
fúngicas observadas en diferentes ángulos, su fragmentación o la manera clara y nítida.
presencia de hongos que tengan una capacidad pleomórfica.
4) Tinción mucicarmín de Meyer
2) Tinción metenamina de plata de Gomori-Grocott (Gomori- Esta tinción está dirigida a estructuras fúngicas que presentan
Grocott) cápsula polisacarídica, especialmente Cryptococcus spp. y
Se considera una tinción de rutina para identificación de la Rhodotorula spp., tiñéndolas de manera eficiente y resaltándolas en
mayoría de las infecciones fúngicas, donde las estructuras fúngicas el material biológico (LCR u otros fluídos corporales) o en biopsias.
Separata 5 95
Figura 23. Blastoconidias Intracelulares compatibles con Histoplasma Figura 25. Esférulas de Coccidioides spp. en tejido dérmico.
capsulatum en tejido pulmonar (Tinción de PAS, 1000X). El anticuerpo anti-Coccidioides se pega especí camente al antígeno fúngico
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas) revelando las estructuras, obsérvese en la esférula sin pared de la derecha
cada una de las endosporas (Tinción de IHQ, 200X).
(Cortesía: Dr. Roberto Suarez Alvarez)
tiempo de caducidad corto, incluso preservados como indica el

fabricante.
5.3. CULTIVO E IDENTIFICACIÓN DEL AGENTE

ETIOLÓGICO
A pesar de la utilidad del diagnóstico microscópico directo sus
resultados son menos sensibles que el aislamiento del agente etiologico
a través del cultivo micológico. El cultivo de los especímenes clínicos
continua siendo el método más utilizado para el diagnóstico de las
micosis, ya que permite la identificación de la especie, determinar su
sensibilidad in vitro a diferentes antifúngicos y realizar estudios de
caracterización de los aislamientos. Para algunos hongos el cultivo es
considerado la “prueba de oro” o método de referencia para conseguir
Figura 24. Estructuras agrupadas, algunas con forma de media luna compatibles el diagnóstico definitivo.
con Pneumocystis jirovecii en tejido pulmonar (Tinción de Gomori-Grocott,
1000X). El examen microscópico de los cultivos fúngicos se realiza
(Cortesía: Dra. Roosecelis Brasil Martines) utilizando colorantes como el azul de lactofenol (LFAA), que facilita
la observación de la micro-morfología presente, permitiendo su
identificación. El reactivo posee fenol, el cual inactiva los hongos por
5) Tinción Fontana-Masson contacto, con lo que manipular los disgregados luego del agregado
Es una tinción para estructuras con pigmentos melanínicos, por lo del reactivo elimina el riesgo biológico.
cual es conveniente emplearla cuando se tiene sospecha de micosis
causadas por hongos negros o demateáceos, para hacer resaltar con En la práctica diaria, los especímenes clínicos normalmente
mayor claridad el pigmento melanínico. estériles se siembran en un medio de cultivo que permita el
desarrollo de todos los hongos, para ello se puede usar AGS
6) Tinción inmunohistoquímica (IHQ) (pH=5,6) o AGS modificado por Emmons (AGS-E). Este último
Es una de las tinciones histológicas más específicas, ya que posee la mitad de azúcares que el medio original y pH neutro (pH=
identifica la presencia de antígenos propios del hongo y los hace 7,0), lo que mejora la recuperación de algunas especies dimórficas y
evidentes mediante el uso de anticuerpos específicos y evita que el hongo pierda rápidamente las características macro o
sustancias amplificadoras de la reacción. Existen en el mercado microscópicas como el color de las colonias y presencia de conidias u
equipos, que facilitan la identificación del agente fúngico con otras estructuras que permiten su identificación. Como medio
alta especificidad y en poco tiempo. Sin embargo, no existen aún enriquecido se usa la infusión cerebro corazón (BHI) adicionado con
anticuerpos para todos los hongos, incluso para los de mayor sangre desfribrinada de oveja al 5-10% (BHI-S). Para inhibir el
importancia médica; otra desventaja es el alto precio de los desarrollo bacteriano en general se utiliza cloranfenicol (C) en una
reactivos utilizados en la tinción, que, además suelen tener un concentración de 250 mg/litro (AGS-E-C).
96 Separata 5
Cuando se sospecha que el especímen clínico puede estar El tiempo de crecimiento de los hongos varía según la especie
contaminado con bacterias u hongos ambientales, se inoculan medios y está determinado genéticamente. Existen hongos de
de cultivo básicos como el AGS-E-C con cicloheximida -Cx- (AGS- crecimiento muy rápido como las levaduras que pueden
E-CCx). La Cx en concentraciones de 400 mg/L inhibe el desarrollo desarrollarse entre 24 y 72 h, pero la mayoría de los hongos
de los hongos saprófitos pero también puede inhibir algunas miceliales necesitan hasta 7 días, aunque otros como Histoplasma
levaduras y otros hongos patógenos, por lo que debe usarse siempre spp., Paracoccidioides spp., y B. dermatitidis pueden requerir
simultáneamente un medio sin antibióticos o al menos sin Cx, para hasta 40 días para desarrollarse.
evitar resultados falsos negativos.
Es aconsejable sembrar más de un medio de cultivo y, en ciertas
situaciones, puede estar indicada la utilización de medios específicos Es importante tener en cuenta que el medio
para el aislamiento de determinados agentes etiológicos, o utilizar de cultivo, la temperatura y la humedad son
medios de cultivo diferenciales, muchos de ellos comerciales, que
debido a ciertos componentes pueden permitir la identificación factores cruciales para obtener el desarrollo
presuntiva de los hongos basándose en la macro-morfología de las óptimo del microorganismo
colonias aisladas.
La temperatura de incubación de los medios de cultivo inoculados

puede variar desde 28ºC a 37ºC pero, generalmente, se incuban a 30ºC. TENGA PRESENTE:
Sin embargo, cuando se sospecha una micosis por hongos termo-
dimórficos se sugiere incubar dos juegos de tubos, uno a temperatura Los cultivos deben ser observados por lo menos
ambiente (25-28ºC) y otro a temperatura de infección (35-37ºC), para durante 40 días antes de descartarlos puesto
acortar el tiempo de identificación de especies como H. capsulatum
que requiere de la prueba de termo-conversión que no siempre es que algunas especies son de crecimiento lento.
posible a partir de la fase micelial. Los tubos que se incuban a 35-37ºC
por más de 15 días (hongos dimórficos) pueden protegerse de la
deshidratación colocándolos en incubadoras con humedad controlada. La interpretación de los cultivos siempre se debe realizar de
acuerdo a la situación clínica del paciente, sus antecedentes y
El período de incubación depende del agente sospechado y/o de lo factores de riesgo asociados. El cultivo negativo se descarta,
observado en el examen directo. Cuando se sospecha Cryptococcus generalmente, a las cuatro semanas de incubación, con las
spp., Candida spp., Aspergillus spp. o Fusarium spp. los tubos se excepciones citadas, para algunos de los patógenos termo-dimórficos.
incuban durante 7 días. Sin embargo, lo más aconsejable es incubar Los cultivos que resulten positivos se informan primero
como mínimo 40 días con el fin de detectar los hongos de crecimiento presuntivamente de acuerdo a las características macroscópicas y
lento y de difícil recuperación como son los hongos termo-dimórficos microscópicas y, posteriormente cuando se realice la identificación
(Histoplasma spp., Paracoccidioides spp.) y algunos hongos definitiva.
demateáceos que pueden requerir hasta 4 semanas.
El aislamiento de un patógeno primario (endémico), en cualquier
Cuando en todos los tubos se observa desarrollo de más de un hongo tipo de muestra siempre tiene valor diagnóstico. En los hemocultivos y
contaminante, exógeno o endógeno, y no queda ningún medio de las biopsias de tejidos estériles, el aislamiento de cualquier hongo
cultivo donde continuar el estudio, se debe solicitar una nueva muestra debería considerarse significativo, pero la posibilidad de una
explicando detalladamente las razones por las cuales se debe descartar contaminación accidental, hace que sea recomendable disponer de
el cultivo o considerar inadecuado el espécimen clínico. estudios histopatológicos que confirmen la invasión tisular. Todos los
aislamientos fúngicos a partir de líquidos corporales estériles suelen
ser significativos.
La identi cación del agente etiológico a partir
de los cultivos permite: El aislamiento de agentes fúngicos a partir de muestras
respiratorias como esputo o LBA, siempre plantea dificultad en su
• Interpretación clínica. interpretación y siempre debe hacerse en el contexto del paciente. La
mayoría de las EFI en tracto respiratorio inferior son producidas por
· Clasi cación taxonómica. hongos miceliales como A. fumigatus. El aislamiento de levaduras
· Realizar estudios epidemiológicos. como Candida spp., puede tratarse de una colonización, ya que se
encuentran presentes en las secreciones respiratorias en el 20% de la
· Plantear estrategias terapéuticas. población sana y en más del 50% en los pacientes tratados con
antibióticos, y solo serían responsables de infecciones respiratorias en
neumonías por aspiración o secundarias a diseminación hematógena.14
Es importante controlar cada nuevo lote de
medios de cultivo realizando pruebas de TENGA PRESENTE:
calidad con cepas de referencia para Un error en la identicación de la especie fúngica
asegurar su e ciencia en la recuperación implicada en una EFI puede conducir a un
de agentes fúngicos tratamiento antifúngico inadecuado.
Separata 5 97
La identi cación de la especie es prioritaria,

no solo para conocer la epidemiología de las
especies circulantes, sino también porque
dentro de una misma especie se puede
observar distinta sensibilidad
a los antifúngicos
5.3.1. Candida spp. y otros hongos levaduriformes

La correcta identificación de las levaduras aisladas de sangre es
fundamental para establecer el diagnóstico etiológico, elegir el
tratamiento antifúngico adecuado y aportar al conocimiento de la
epidemiología microbiana. Los sistemas automáticos de monitoreo
continuo de cultivos de sangre son métodos sensibles para la
detección de especies levaduriformes pero son positivos sólo en el
50% de los casos. En la Figura 27 se resume los pasos a seguir para
identificar levaduras de importancia clínica.
Las levaduras se desarrollan bien en la mayoría de los medios de

cultivo utilizados en los laboratorios de microbiología (agar
Mueller-Hinton, agar sangre, agar chocolate, etc.) aunque el
medio habitual de aislamiento es el ASG-E o el caldo con o sin Figura 26. Aspecto macroscópico de las colonias de diversos tipos de levaduras
antibióticos añadidos. (AGS-C).
(Cortesía: Dra. Sandra R.B.S Pukinshas)
La mayoría de levaduras se identifican en función de la
asimilación y/o fermentación de hidratos de carbono, así como identificar la especie en pocas horas sin necesidad de aislar el
por sus características morfológicas después de crecimiento en los hongo en medios de cultivo (PCR-secuenciación) o inclusive en
medios de crecimiento especializados. En la actualidad se dispone apenas 30 minutos (MALDI-TOF).
de métodos rápidos y económicos que identifican las levaduras
mas habituales en la clínica. Estos métodos se basan en la 5.3.1.1. Identi cación mediante criterios morfológicos
utilización de medios cromogénicos (identificación presuntiva),
pruebas bioquímicas, moleculares o inmunológicas. 1) Características macroscópicas de las colonias
La observación macroscópica de la morfología de la colonia es
Las técnicas moleculares como la PCR y posterior análisis de el primer paso para la identificación presuntiva de las levaduras. El
la secuenciación del ADN amplificado, y la espectrofotometría de aspecto y color de la colonia en el medio de AGS puede orientar la
masas (matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight identificación de algunos géneros de levadura que posteriormente
mass spectrometry-MALDI-TOF MS) han mejorado la debe verificarse por estudios de micro-morfología y pruebas
capacidad de diferenciación entre las especies con una mayor complementarias (Figura 26).
rapidez en la identificación. Estas técnicas han permitido separar
nuevas especies que tienen el mismo fenotipo pero diferente Una colonia de color salmón, naranja o rojo anaranjado es
perfil molecular, así se ha podido separar C. parapsilosis de indicativa de levaduras ricas en compuestos carotenoides, tal es el
Candida orthopsilosis y Candida metapsilosis. Lo mismo ha caso de especies de Rhodotorula y Sporobolomyces. Si el aspecto y la
ocurrido con C. glabrata (de la que se han diferenciado C. consistencia de la colonia es mucoide sugiere presencia de células
glabrata, C. nivariensis y C. bracariensis), con Candida rugosa con cápsulas y puede ser el primer paso para la identificación de
(diferenciada en C. rugosa y C. pseudorugosa), y C. albicans que Cryptococcus spp. (Tabla 8).
se ha separado en C. albicans, C. dubliniensis (aislada
principalmente en muestras orofaríngeas) y C. africana (aislada La observación de un micelio aéreo definido formado en pocos
de muestras genitales femeninas). La frecuencia de aislamiento días puede ser indicativo de levaduras con micelio verdadero como
de estas nuevas especies es baja; en el caso de C. africana Geotrichum, Galactomyces, Trichosporon o Blastoschizomyces. De
constituye el 6% de los aislados identificados como C. albicans en otra manera, si el micelio se desarrolla después de dos semanas,
muestras genitales. 15 puede ser indicativo de un hongo dimórfico.
Los principales factores limitantes para el uso de las 2) Características microscópicas de las colonias
técnicas moleculares de manera universal son la falta de El primer estudio que se realiza cuando se obtiene el desarrollo de
disponibilidad de recursos en la mayoría de los laboratorios y la una levadura es la presencia de tubo germinativo. Tradicionalmente,
insuficiente evaluación y estandarización de las mismas. La C. albicans se ha identificado por su capacidad para desarrollar tubo
identificación utilizando técnicas moleculares permite germinativo en suero humano o de conejo a 37ºC a las 3 horas de
98 Separata 5
ESPECÍMEN CLÍNICO
Observación microscópica directa en

fresco y mediante tinciones Siembra y sub-cultivos para obtener colonias aisladas en AGS-CCx
Blastoconidias en cultivo puro

KOH 20%
Color y aspecto de la colonia
Tinta China Pigmentada de color rosa NO Pigmentada de color

o salmón blanco o crema
Tinción de Gram
IDENTIFICACIÓN PRESUNTIVA
Siembra en medios cromogénicos
Formación de tubo germinativo
Formación de clamidosporas
Tinción de Giemsa Prueba de urea
Asimilación de trehalosa
IDENTIFICACIÓN DEFINITIVA
MÉTODO DE REFERENCIA - MÉTODOS COMERCIALES
Identi cación morfológica y bioquímica
Estudios de ácidos nucleicos
AGS-CCx: Agar Sabouraud cloranfenicol cicloheximida.

(Cortesía: Dra Susana Córdoba)
Figura 27. Algoritmo de identi cación de levaduras de importancia clínica.
Separata 5 99
Tabla 8. Características de la macro-morfología y micro-morfología de algunas levaduras de importancia clínica.
CARACTERÍSTICA
Agente Cultivo Micromorfología
ASG-E a 30ºC, 72 h. Extracto de malta 30 ºC, 72 h.

C. neoformans
Colonia cremosa, mucoide, húmeda, Blastoconidias esféricas, sin cápsula,

Complejo
color crema a beige sin pseudomicelio. Los medios

cromogénicos no son de utilidad
para la identi cación de
Cryptococcus spp.
Agar harina de maíz, 30ºC, 72 h. Suero bovino, 37ºC, 3 h.

Colonia cremosa, blanca, húmeda. Formación de tubos germinativos
Se puede observar formación de luego de incubar durante
clusters de blastoconidias a lo largo 30 min-3 h
del pseudomicelio
Complejo C. albicans
CHROMagar Candida®, 35ºC, 72 h. Bilis de Feo, 30ºC, 72 h.

Colonias verdes Formación de blastoconidias
y pseudomicelios
Trichosporon spp.
Cultivo en ASG-E, 30ºC, 72 h. Extracto de Malta líquido, 30ºC, 72 h.

Colonia cerebriforme, blanca, crema Formación de blasto-artroconidias
luego de incubar a 30ºC durante 72 h
Medio Dixon, 32ºC, 7 días. Medio Dixon, 32ºC, 7 días.

Malassezia spp.
Son lípido-dependientes y forman Blastoconidias con gemación

colonias secas, rugosas, granulares. monopolar, de base ancha
M. pachydermatis no requiere lípidos
para su desarrollo y se desarrollan en
ASG-E
AGS-E: Agar Sabouraud con modi caciones de Emmons.

100 Separata 5
La elección del método de identi cación

de los aislamientos levaduriformes debe
basarse en la economía, el nivel de
complejidad y la epidemiología local
La identi cación de las levaduras se puede

realizar atendiendo a cuatro criterios:
morfológicos, bioquímicos, inmunológicos
y moleculares
incubación. Es importante notar que las tres especies del complejo

producen tubos germinativos en las condiciones de la prueba. Figura 28. Formación de pseudomicelio y clamidosporas por Candida albicans
(Directo, 400X).
a) Prueba de tubos germinativos para complejo C. albicans (Cortesía: Dra. Marcia Melhem )
i) Resuspender una parte de la colonia a identificar en 0,5 mL de utilizando la prueba de aglutinación con partículas de látex (ver
suero humano o de conejo. apartado identificación mediante criterios inmunológicos).
ii) Incubar a 35ºC hasta 3 horas.
iii) A cada hora, depositar una gota de la suspensión en un
portaobjetos, cubrir con el cubreobjetos y observar al
microscopio óptico a 400X, hasta que se observen los tubos Es importante tener en cuenta que el medio
germinativos. de cultivo, la temperatura y la humedad son
Lectura: presencia de una extensión filamentosa de la célula de
levadura, sin estrechamiento en su origen, con una longitud de factores cruciales para obtener el desarrollo
tres a cuatro veces mayor que la célula progenitora y de un ancho óptimo del microorganismo
de la mitad de la célula madre (tubo germinativo) (Tabla 8).
Nota: si el inóculo es muy espeso puede no producir tubo
germinativos. No confundir los tubos germinativos con los
pseudomicelios de otras especies en las que puede observarse un Las características en el cultivo aportan
estrechamiento característico adyacente a la célula madre.
Aproximadamente, un 5% de las cepas del complejo C. albicans datos útiles para la identi cación de las
dan negativa la prueba. especies aunque pueden variar
b) Formación de hifas, clamidosporas y artroconidias según el medio que se utilice
El siguiente paso en la identificación de levaduras es reconocer si
esta forma pseudomicelios, hifas o ambas, la forma de fragmentación
de las hifas y la formación de estructuras características que permitan 5.3.1.2. Identi cación mediante criterios bioquímicos
orientar la identificación presuntiva (Figura 28).
1) Utilización de medios cromogénicos
Por ejemplo, la utilización de agar harina de maíz o leche diluida
En los últimos años se han desarrollado medios de cultivo
con el tensioactivo Tween 80 (0.02%) se utiliza para revelar la
adicionados de sustratos cromogénicos que permiten la
presencia de clamidosporas (Tabla 8), éstas estructuras indican que la
identificación presuntiva de distintas especies entre 24 y 72 horas,
levadura a identificar pertenece a una especie de Candida. Si se
en función del color, textura y morfología de las colonias. Una de sus
observan hifas y artroconidias orienta a los géneros Trichosporon,
principales ventajas es que permite diferenciar los cultivos mixtos.
Geotrichum o Blastoschizomyces.
Es importante recalcar que en la identificación de la especies de
Candida, específicamente C. albicans, el color de las colonias de C.
3) Diferenciación fenotípica de las especies del complejo dubliniensis y C. africana en los medios cromogénicos es muy
C. albicans parecido por ello hay que realizar pruebas complementarias para
C. albicans es la única del grupo que puede crecer a 45ºC mientras confirmar y diferenciar estas tres especies (Tabla 9).
que C. dubliniensis es incapaz de hacerlo y el crecimiento de C.
africana es apenas perceptible. La prueba se puede realizar en caldo Existen varios medios cromogénicos para la identificación
glucosa, peptona con extracto de levadura (YPD) o en ASG-E. En la presuntiva de especies del género Candida: Candida ID®, Cromogen
Tabla 9 se especifican las características fenotípicas de las 3 especies Albicans®, CandiSelect®, CHROMagar Candida®. Todos los medios
del complejo. También se puede diferenciar C. dubliniensis cromogénicos requieren posterior confirmación con otros métodos.
Separata 5 101
Tabla 9. Características fenotípicas de las especies del complejo C. albicans.
Método de Dalmau Crecimiento Asimilación Actividad Color de la colonia en

Especie
Hifas Clamidosporas a 42ºC trehalosa HXM CHROMagar Candida
C. albicans Abundantes Si ++ + + verde

C. dubliniensis Abundantes Si - + + verde esmeralda
C. africana Escasas No - - - verde turquesa
+: Positivo; -: Negativo; HXM: Hexosaminidasa.

Adaptado de: Borman AM y col.15
a) Candida ID® (bioMérieux). Medio diferencial y selectivo para f) C. tropicalis, colonia color azul.
aislar e identificar C. albicans. El color de las colonias es azul g) C. glabrata, colonia brillante de color rosa oscuro o claro.
verdoso, las colonias de otras especies de levadura son de color h) C. krusei, colonia seca de color rosado con los bordes blancos.
blanco. i) Otras especies y géneros, colonias color blanco, lilas o rosado
b) Albicans ID2® (bioMérieux). Es una mejora del medio Candida (Figura 29).
ID que identifica C. albicans y presuntivamente C. tropicalis. (a) C. Nota: Se han descrito colonias de C. albicans que desarrollan color
albicans presenta colonias color azul más intenso, (b) C. tropicalis blanco y colonias de C. viswanathii que desarrollan de color
desarrolla colonias de un color verdoso, (c) Otras especies forman verde. 16
colonias de color blanco.
c) CandiSelect® (Bio-Rad Laboratories, Inc). Diferencia C. 2) Asimilación de fuentes de carbono
albicans por el color de las colonias (azul) de otras levaduras (color En el mercado existen diversos sistemas que cada vez incluyen
blanco). más especies de levaduras en su base de datos. Los más utilizados
d) CHROMagar Candida® (CHROMagar company) (Figura 29). son: API 20C AUX®, Galería ID 32 C®, AUXACOLOR 2® y VITEK
Es un medio selectivo de aislamiento e identificación presuntiva 2®. Ninguno de los métodos bioquímicos identifica las especies de los
para C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei. Inhibe, con complejos C. parapsilosis, C. glabrata y C. rugosa ya que no existen
relativa eficacia bacterias mezcladas en la colonia y también puede diferencias substanciales en su perfil bioquímico.
utilizarse como medio de aislamiento de otras especies de levaduras
y hongos miceliales. Es uno de los medios cromogénicos más a) API 20C AUX (bioMérieux)
utilizados. Permite identificar en forma presuntiva las cuatro Se compone de 20 cúpulas con sustratos deshidratados que
especies de Candida que se aíslan con mayor frecuencia. permiten realizar 19 pruebas de asimilación. El crecimiento de las
e) C. albicans, colonia color verde esmeralda. levaduras se visualiza comparando la turbidez de la cúpula con la de
C. tropicalis C. krusei Bacterias
A Candida spp. C. albicans B
Figura 29. (A) Crecimiento en CHROMAgar Candida®; (B) Candida albicans, colonia color verde esmeralda; Candida tropicalis, colonia color azul; Candida krusei,
colonia seca de color rosado con los bordes blancos.
102 Separata 5
d) Sistema VITEK 2 (bioMérieux)

Es un sistema automatizado, basado en tecnología de fluorescencia
que permite identificar organismos levaduriformes en 15 horas. La
tarjeta de análisis contiene 64 pocillos con 47 pruebas bioquímicas,
además contiene las pruebas de fosfatasa, urea, nitrato y actidiona. El
sistema inocula las tarjetas, las sella y transfiere al incubador
automáticamente. Cada 15 minutos hace una lectura de la
fluorescencia, va interpretando los resultados y creando el perfil
bioquímico. Después de 15 horas compara los resultados con su base
de datos ofreciendo automáticamente la identificación junto con el
porcentaje de probabilidad e indicando las pruebas no típicas de la
especie identificada. En caso de que la identificación tuviera baja
discriminación, el sistema sugiere realizar pruebas adicionales
(generalmente morfológicas). El sistema permite identificar 51
especies; 92 % de las especies más comunes y el 64 % de las especies
raras. Este sistema puede presentar errores en la identificación, como
por ejemplo algunas cepas identificadas como Candida famata y
Candida guilliermondii suelen corresponder a C. parapsilosis cuando
17
se identifican por PCR (Figura 30) .
Figura 30. Sistema Vitek 2® (bioMérieux). Técnica comercializada para la En las Figuras 27 y 31 se pueden observar los algoritmos de
identi cación y pruebas de sensibilidad de levaduras. identificación de las especies de levaduras de aislamiento clínico más
(Cortesía: Dra. Marcia Melhem) frecuentes.
la cúpula control negativo. La identificación se obtiene a partir de un 5.3.1.3. Identi cación mediante criterios inmunológicos
código numérico que proporciona la casa comercial. La Estas técnicas están basadas en una reacción de aglutinación de
identificación requiere la observación de la micro-morfología y, a partículas de látex recubiertas con un anticuerpo que reacciona de
veces, pruebas suplementarias como utilización de KNO 3 , forma específica con un antígeno soluble formando un entramado
crecimiento a 42 ºC y producción de ureasa. Permite identificar 34 que precipita. Son métodos muy rápidos entre los que cabe destacar:
especies de levaduras en 24 - 48 h.
1) Bichrolatex Albicans® (Fumouze Diagnostics)
b) Galería ID 32 C (bioMérieux) Permite identificar los aislamientos de C. albicans utilizando un
La galería contiene 32 pocillos: 29 con un sustrato carbonado anticuerpo monoclonal específico.
deshidratado (carbohidratos, ácidos orgánicos y aminoácidos), uno
con esculina para detectar levaduras capaces de hidrolizar este 2) Krusei color® (Fumouze Diagnostics)
sustrato por viraje del medio al color negro, un pocillo con actidiona Identifica los aislamientos de C. krusei utilizando un anticuerpo
(cicloheximida) para detectar sensibilidad a este antifúngico y un monoclonal específico. La reacción positiva se obtiene en menos de 5
control negativo. La lectura visual se realiza comparando con el minutos. Las partículas aglutinadas son de color rojizo.
control y sumando los valores correspondientes a los resultados
positivos obteniéndose un perfil numérico de 7 dígitos en cada 3) Bichro.Dubli® (Fumouze Diagnostics)
grupo. La identificación de la levadura se realiza utilizando el ID 32 Identifica C. dubliniensis mediante una reacción de aglutinación de
C Index. La identificación requiere la observación de la micro- las blastoconidias con partículas de látex (en suspensión con un
morfología y, a veces, pruebas complementarias como utilización colorante rojo). La reacción positiva se puede observar visualmente a los
de KNO3, crecimiento a 42ºC y producción de ureasa. La lectura de 2-5 minutos, por unos aglutinantes de color azul sobre un fondo rosado.
los resultados se puede automatizar mediante los sistemas ATB de Nota: algunas levaduras no C. dubliniensis pueden producir
bioMérieux. Permite identificar 63 especies de organismos agregados de color blanco (Ej.: C. parapsilosis) o color violeta (Ej.:
levaduriformes; 94% de las especies más comunes y el 56% de las C. albicans).
especies raras.17
c) AUXACOLOR 2 (Bio-Rad Laboratories)

La galería contiene 16 pocillos con 13 fuentes de carbono:
glucosa (control positivo), maltosa, celobiosa, sacarosa,
TENGA PRESENTE:
trehalosa y 3 pruebas enzimáticas entre las que se encuentra la Todas las aproximaciones diagnósticas se deben
detección de la actividad fenoloxidasa de C. neoformans. El realizar bajo condiciones estandarizadas. Esto
crecimiento de las levaduras se visualiza mediante el viraje de un
indicador de pH (púrpura de bromocresol) de azul a amarillo y por signi ca utilizar controles de procedimiento
la aparición de turbidez en el pocillo. La identificación se obtiene (positivo y negativo), medios de cultivo
a partir de un código numérico que proporciona el fabricante.
Permite identificar 33 especies de levaduras; 95% de las especies adecuados y respetar las temperaturas y
más comunes y 43% de las especies raras. tiempos de incubación.
Separata 5 103
IDENTIFICACIÓN PRESUNTIVA
Color y aspecto en medios cromogénicos + micro-morfología
Otros colores
Verde* Azul* Rosa seca* (ver aspecto colonias)
Tubo germinativo (+) Tubo germinativo (-) Tubo germinativo (-)

Clamidosporas (+) Clamidosporas (-) Clamidosporas (-)
Trehalosa +
C. glabrata
Complejo Fenoloxidasa +
C. tropicalis C. krusei
C. albicans Ureasa +
Complejo
C. neoformans
Trichosporon spp.
Candida spp.
PRUEBAS DE IDENTIFICACIÓN DEFINITIVA
* Aspecto de las colonias en CHROMagar Candida®

Figura 31. Algoritmo de identi cación presuntiva de levaduras.
5.3.1.4. Identi cación mediante métodos moleculares MM18-A propone utilizar la región ITS para la identificación
Las técnicas de identificación molecular están basadas en la patógenos fúngicos. En la actualidad el sistema más utilizado es la PCR
amplificación de los ácidos nucleicos e hibridación de los mismos, en tiempo real y las especies de los complejos C. parapsilosis y C.
además de análisis de proteínas. glabrata pueden identificarse mediante esta metodología. 3,18-19
1) Identi cación por secuenciación del ADN 2) Identi cación por espectrometría de masas (MALDI-TOF)
No es una técnica estandarizada por completo. Diversos autores Es la técnica más rápida. Puede identificar las levaduras en 30 minutos
utilizan diferentes dianas para identificación del ADN aunque las y las bacterias en 3 minutos. La técnica es sencilla y puede identificar las
ribosómicas (genes 18S, 5.8S y 28S) son las más utilizadas. Estos especies de los complejos C. parapsilosis y C. glabrata.3,20-21
genes contienen secuencias conservadas comunes a todos los hongos,
así como dominios variables y regiones espaciadoras internas (ITS1 e
ITS2) que son altamente variables y, junto con las zonas D1/D2 del gen 5.3.2. Aspergillus y otros hongos miceliales
28S, son las que más se utilizan para la identificación de levaduras. El Los métodos clásicos de diagnóstico microbiológico basados en
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) en su documento la microscopía directa y el cultivo son de gran ayuda en el diagnóstico
104 Separata 5
de micosis cutáneas y subcutáneas, pero para el diagnóstico de una Tradicionalmente la identificación de los hongos miceliales se
EFI, pueden llegar a tener una utilidad limitada. El desarrollo de basa en el examen de sus características macroscópicas (aspecto de
hongos miceliales oportunistas en los cultivos era considerado como la colonia) así como de las características microscópicas de los
contaminante antes de la década de los 80's. Debido a los cambios y cultivos. Actualmente la clasificación se basa en la forma en que se
alteraciones en el estado inmunológico de los pacientes, bien sea producen las esporas asexuales. La forma y color de la colonia así
por agentes infecciosos o por maniobras diagnósticas o como la producción de pigmentos, son datos importantes para la
terapéuticas invasoras, estos hongos han emergido como identificación del hongo micelial.
patógenos capaces de infectar al hombre con consecuencias
muchas veces letales. La observación microscópica es un paso esencial en la
identificación. La forma, tamaño y disposición de los conidias en el
Después del examen microscópico directo, los especímenes micelio son datos indispensables para consultar las claves
clínicos deben sembrarse en medios de cultivos específicos. Aunque dicotómicas. En ocasiones hay que agregar pruebas complementarias
la mayoría de los hongos crecen en los medios de cultivo para completar la identificación, como incubación en distintas
convencionales, como agar sangre y agar chocolate, se deben utilizar temperaturas, adición de nutrientes, vitaminas y oligo-elementos. Con
medios selectivos específicos como ASG, agar extracto de malta la información que se obtiene luego de realizar el estudio de la macro y
(MEA) o PDA. micro-morfología es posible consultar las claves dicotómicas para la
identificación.
Aunque algunos hongos miceliales como Fusarium spp. y
Scedosporium spp., pueden aislarse a partir de cultivos de sangre;
en general, los hemocultivos tienen una baja sensibilidad para
recuperar este tipo de agentes etiológicos. El aislamiento de un hongo Para la identi cación de especies
micelial a partir de un especímen clínico debe someterse a una miceliales responsables de una EFI:
evaluación cuidadosa. Muchos de los hongos miceliales son
contaminantes habituales de laboratorio o son parte de la flora saprofita No existe ningún método rápido,
humana, lo que disminuye la especificidad de los cultivos. Sin miniaturizado o automatizado, o pruebas
embargo, antes de descartar los hongos saprófitos como contaminantes
o flora normal, se debe tener en cuenta si el paciente tiene factores de nutricionales o siológicas que permitan
riesgo para una EFI y si estos hongos han sido recuperados en otros la identi cación de la mayoría
sitios anatómicos en el mismo paciente.
de las especies implicadas
La caracterización a nivel de especie es esencial y puede presentar
muchas dificultades ya que se basa fundamentalmente en la
morfología y las estructuras características de especies son de
desarrollo lento apareciendo luego de días o semanas de incubación. Los medios de cultivo para identi cación de
La mayoría de los hongos crecen en ASG, PDA y MEA; la elección del
medio de cultivo es determinante a la hora de identificar a los hongos especies miceliales son útiles para:
miceliales debido a las exigencias propias de cada microorganismo. · Estimular la esporulación.
Los hongos se desarrollan bien en medios ricos con glucosa y peptona
aunque, a veces, el exceso de formación de micelio es · Desarrollar estructuras fértiles similares a
contraproducente ya que limita la formación de conidias dificultando las que presenta en la naturaleza.
la identificación. Si esto ocurre es necesario sub-cultivar al hongo en
medios más pobres. · Producir pigmentos.
· Determinar tasas de crecimiento.
En la Tabla 10 se muestran los medios de cultivo recomendados
para aislamiento e identificación de los principales hongos miceliales.
Tabla 10. Medios de cultivo de uso habitual para aislamiento e identi cación de hongos miceliales.
Género Medios de cultivo

Orden Mucorales Mucor, Lichtheimia, Rhizopus, SyncephalastrumPDA y MEA 4%
Hifomicetes demateáceos Alternaria, Bipolaris, Drechslera PDA , AGS-E y MEA 2%
Cladosporium, Phialophora, Exophiala PDA y MEA 2%
Hifomicetes hialinos Aspergillus, Penicillium AGS-E y agar Czapeck/Extracto de levadura
Fusarium, Scedosporium PDA y AGS-E
Acremonium, Paecilomyces MEA 2% y AGS-E
PDA: Agar papa dextrosa; AGS-E: Agar Sabouraud con modi caciones de Emmons; MEA: Agar extracto de malta.
Adaptado de: de Hoog GS y col.22
Separata 5 105
5.3.2.1. Identi cación mediante criterios morfológicos pueden formar estructuras llamadas esporodoquios (Ej.: Fusarium
Existen dos formas básicas de analizar el cultivo de hongo spp.), o bien, si son largos dan lugar a la formación de empalizadas
22-24
micelial: disgregado y cultivo en lámina o microcultivo. llamadas sinemas (Ej.: Graphium spp.). Cuando el conidióforo tiene
forma de botella se llama fiálide (es la presentación más frecuente) y
1) Disgregado las conidias emergen desde su interior. Según los nutrientes presentes
Consiste en colocar sobre un portaobjetos limpio y en el medio de cultivo, algunas especies pueden formar estructuras de
desengrasado unas gotas de líquido de contraste o de montar resistencia (esclerocios), consisten en un ovillado de hifas de
(Gueguén, Patterson, LFAA o inclusive una gota de solución aproximadamente 1 mm.
salina) y sobre éste una pequeña porción del cultivo. Se cubre con
el cubreobjetos y se observa al microscopio óptico a bajo aumento La identificación morfológica de los hifomicetes se basa
(100X o 200X) y posteriormente a mayor aumento (400X). Se principalmente en el estudio de las características microscópicas e
recomienda tomar la porción del cultivo de la parte central de la incluye:
colonia, que es más vieja y por lo tanto se espera que tenga mayor
cantidad de conidias. Si la cantidad de conidias es tan abundante 1) Morfología de las conidias, tamaño, forma, color, textura de la
que dificulta la visualización, tomar del borde de la colonia, en pared.
donde el desarrollo es menor. Las estructuras se observan sin 2) Origen de las conidias y forma en que son generadas por la célula
orden, de modo que no siempre es posible identificar el origen del conidiógena (Ej. si son únicas o agrupadas).
conidio o su disposición en el micelio.
11,14 3) Características de la célula conidiógena (Ej. si son hifas, fiálides,
anélidos).
2) Cultivo en lámina o microcultivo 4) Presencia de estructuras especiales (como esporodoquios o
sinemas).
Consiste en colocar una lámina delgada del medio de cultivo
sobre un portaobjetos estéril, luego se inocula una pequeña
porción del hongo en estudio. Se cubre con un cubreobjetos estéril Hifomicetes hialinos:
0
ejerciendo una presión suave. Se incuba a 28-30ºC, en placa de 1) Género Aspergillus
Petri con cámara húmeda. Se realiza la observación cada 24 h hasta De amplia distribución, son cosmopolitas. Las infecciones
visualizar la formación y disposición del micelio y conidia .11,14 causadas por las especies de Aspergillus pueden ser localizadas
(aspergiloma en cavidades preformadas), invasoras o inflamatorias,
llegando a afectar distintos órganos. La enfermedad sistémica suele
Véase también: ser de pronóstico grave, muchas veces con desenlace fatal. La
Diagnóstico de la Enfermedad Fúngica Invasora mediante nomenclatura de las especies del género Aspergillus se encuentra en
técnicas microbiológicas no basadas en cultivo constante cambio debido a la identificación de las especies mediante
el estudio de los ácidos nucleicos. Así, dentro del género Aspergillus
se describen subgéneros y secciones (Tabla 11).
TENGA PRESENTE: En la Tabla 12 se muestra una clave resumida para identificar a las
La mayoría de los hongos lamentosos especies de Aspergillus aisladas con mayor frecuencia de micosis en
humanos.
patógenos humanos crecen habitualmente en
los primeros 7-8 días de cultivo, por lo que si no a) Descripción de la colonia
han crecido a los 10 días de incubación y la En general, las especies de Aspergillus se desarrollan a partir de las
48-72 h, pueden mostrar textura vellosa, granular y/o yesosa. El color
sospecha de infección fúngica sigue existiendo, del micelio aéreo varía según la especie y puede ser blanco, verde,
es aconsejable enviar nuevas muestras para su negro o tostado. El reverso del cultivo suele ser incoloro o mostrar
tonos claros, nunca negro.
cultivo micológico.
b) Micro-morfología
Los conidióforos son aislados y nacen directamente de las hifas,
HIFOMICETES: son largos, erectos y con una dilatación terminal, la vesícula o cabeza
Es el grupo con más número de especies, más amplia distribución aspergilar. Sobre la vesícula se forman células que la cubren
geográfica y de mayor impacto clínico. Si bien, los dermatofitos completamente y según la especie, pueden producirse uno o dos
pertenecen a este grupo, no serán tratados en esta sección. En este estratos de esterigmas y a partir de estas se originan las cadenetas
grupo se incluye a los hialohifomicetes (micelio hialino) y a los basípetas de conidias, conformando así la cabeza aspergilar madura.
feohifomicetes (micelio pigmentado o demateáceo). Los esterigmas que originan a las conidias tienen generalmente forma
de botella (fiálides). La célula basal o célula pie da origen a los
a) Estructuras características conidióforos. Algunas especies forman esclerotes.
Estos hongos se caracterizan por presentar micelio septado. Las
conidias se forman a partir de hifas especializadas llamadas Para la identificación de las especies de Aspergillus se
conidióforos y en algunas especies pueden originarse directamente consideran: forma y tamaño de la vesícula aspergilar, características
del micelio (rabdoconidios o esporo sésil). A su vez, los conidióforos de los conidióforos, disposición columnar o radiada de las fiálides,
pueden estar solos o agrupados. Los conidióforos cortos agrupados caracteristicas de las conidias y presencia de células de Hülle.
106 Separata 5
Tabla 11. Clasi cación de Aspergillus spp.
Subgénero Sección Especies

Aspergillus Aspergillus Eurotium amstelodami, Eur. chevalieri, Eur. herbariorum
Restrict A. restrictus, A. penicillioides
Fumigati Fumigati A. fumigatus, A. lentulus, A. fumiatiaf nis, Neosartorya udagawae
Clavati A. clavatus
Cervini A. cervinus
Circumdati Circumdati A. sclerotiorum, A. ochraceus
Nigri A. niger, A. carbonarius, A. foetidus, A. bresiliensis
Flavi A. avus, A. oryzae, A. parasiticus, A. sojae, A. arachidicola
Cremei A. wentii
Candidi Candidi A. candidus, A. tritici
Terrei Terrei A. terreus, A. albamensis, A. carneus, A. pseudoterreus

Flavipedes A. avipes
Nidulantes Nidulantes A. sydowii, A. versicolor, Emericella nidulans
Usti A. ustus, A. calidoustus
Sparsi A. sparsus
Warcupi Warcupi A. spinulosa
Zonati A. zonatus
Ornati Ornati Sclerocleistas
Tabla 12. Clave resumida para identi car a las especies de Aspergillus aisladas con mayor frecuencia.
Descripción
1 Colonias de color negro, conidióforos estrictamente biseriados, conidias ornamentadas. Sección Nigri (A. niger)
1´ Colonias de otro color. 2
2 Colonias de color amarillo a marrón claro, conidióforos estrictamente biseriados. Sección Terrei (A. terreus)
2´ Colonias en tonos de color verde. 3
3 Colonias de color amarillo verdoso, vesícula globosa, conidióforos uni y biseriados. Estípite rugoso. Sección Flavi (A. avus)
Sección Fumigati
3´ Colonia de color verde azul oscuro, vesícula no clavada, conidióforos estrictamente uniseriados. Estípite liso.
(A. fumigatus)
Los hifomicetes pertenecen a la clase Ascomycetes y como resultado Sección Fumigati: A. fumigatus
de su reproducción sexual se forman ascos dentro de cuerpos de Es una especie cosmopolita, es la que se aísla con mayor
fructificación (ascomas), denominados cleistotecios. Al madurar los ascos frecuencia y sobre la que mayor número de estudios se han realizado.
se produce la ruptura y liberación de las ascosporas de formas variables
según la especie. En algunas especies se forman células de pared a) Descripción de la colonia: de color verde azuladas, pulverulentas a
engrosada denominadas células Hülle cuya función se desconoce.22-26
terciopeladas, margen blanco o crema. Desarrollo completo en MEA
luego de 7 días de incubación a 25-28 ºC (Figura 33).
Sección Flavi: A. avus
a) Descripción de la colonia: son de color verde-amarillento, b) Micro-morfología: conidióforo de pared lisa, a veces con una
pulverulentas y granulosas. Desarrollo completo en MEA luego de 7 pigmentación verdosa. Cabezas conidiales columnares, uniseriadas.
días a 25-28 ºC. Conidias rugosas (2,5 - 3µ m) (Figura 33).
b) Micro-morfología: conidióforo simple, de pared rugosa, hialina. Sección Nigri: A. niger

Conidios equinulados (3,5µm). Cabezas conidiales radiales, a) Descripción de la colonia: blancas al inicio y luego negras,
esféricas, uni y biseriadas (Figura 32).
Separata 5 107
A A
B B
Figura 32. (A) Cabezas uni y biseriadas, columnares y radiadas, Figura 33. (A) Cabezas columnares uniseriadas con vesículas piriformes, células
respectivamente; vesícula subglobosa y conidias globosas de Aspergillus conidiógenas ( álides) ubicadas en la mitad o tercio superior de la vesícula,
Sección Flavi. (Cultivo en lámina. PDA, 28ºC, 7 días; LFAA, 200X); (B) Cultivo de A. conidias globosas de Aspergillus fumigatus (Cultivo en lámina. PDA, 28ºC, 7
avus (PDA). días; LFAA, 400X); (B) Cultivo de A. fumigatus (PDA).
(Cortesía: Drs. Nicolás Refojo, Ruben Abrantes y Pilar Rivas) (Cortesía: Drs. Nicolás Refojo, Ruben Abrantes y Pilar Rivas)
108 Separata 5
granular. El reverso de la colonia no es negro. Desarrollo completo en días. El micelio aéreo es blanco con zonas púrpura. Reverso hialino,
MEA luego de 7 días de incubación a 25-28ºC. azul o púrpura oscuro.
b) Micro-morfología: los conidióforos son hialinos o coloreados, de pared b) Micro-morfología: las fiálides son cortas, únicas o ramificadas,
lisa. Las vesículas son subesféricas. Cabezas conidiales radiadas, biseriadas. sobre el micelio aéreo. Macroconidias en forma de huso, curvadas, 3 a
Las conidias son ornamentadas y de color marrón, sub-esféricas. 5 septos. Microconidias abundantes, nunca en cadenas, unicelulares,
elipsoidales a cilíndricas, rectas o a veces curvadas. Clamidoconidias
Sección Terrei: A. terreus terminales o intercalares, hialinas, de pared lisa o rugosa (Figura 34).
a) Descripción de la colonia: al inicio es amarillenta, luego marrón
canela, pulverulenta, aterciopelada. Desarrollo completo en MEA F. solani
luego de 7 días de incubación a 25-28ºC. a) Descripción de la colonia: crecimiento rápido en PDA, 25ºC, 7
días. El micelio aéreo es blanco a crema, a veces pardo claro, con zonas
b) Micro-morfología: conidióforos de pared lisa, hialinos. Cabeza púrpura, lanosa, esporodoquios verdes a azul tostado. Reverso incoloro,
conidial subesférica, columnar compacta, biseriadas y métulas tan largas algunas cepas pueden presentar un pigmento borravino o anaranjado.
como las fiálides. Las conidias son hialinas, esféricas a elipsoidales.
b) Micro-morfología: macroconidias originadas en esporodoquios.
2) Género Fusarium Son poco curvadas, con célula apical corta y roma, y célula pie no
Distribución cosmopolita. Agentes de enfermedad fúngica grave y diferenciada de 3 septos. Microconidias ovales, fusiformes,
desenlace fatal en la mayoría de los casos. Causan lesiones unicelulares o con 1 septo, producidas en falsas cabezas a partir de
localizadas (queratitis, onicomicosis) y sistémicas. fiálides largas, solitarias o ramificadas. Clamidosporas únicas o en
pares, terminales o intercalares, de pared lisa o rugosa (Figura 35).
a) Descripción de la colonia: de crecimiento rápido, en PDA, 25ºC,
7 días. Algodonosa, micelio aéreo blanco, suele estar mezclado con 3) Género Paecilomyces
tostado, lila, rosado a rojo carmín o púrpura por la formación de Paecilomyces lilacinus y Paecilomyces variotti son las dos
conidias, el reverso es incoloro a anaranjado, marrón, púrpura, carmín especies aisladas con mayor frecuencia principalmente de pacientes
o lila por la formación de pigmentos difusibles. con graves deficiencias inmunológicas.22-23
b) Micro-morfología: las células conidiógenas se forman en las hifas P. lilacinus
aéreas o sobre conidióforos cortos, agrupados (esporodoquios). Pueden
formarse macro y microconidias. Los macroconidias son largas, a) Descripción de la colonia: desarrollan crecimiento moderado
septadas, se producen a partir de fiálides y suelen encontrarse formando en PDA, 25ºC, 14 días. Blancas, marrones, borravino o de colores
falsas cabezas (húmedas) aunque también pueden formarse sobre el brillantes.
micelio aéreo. El número de septos presentes en las macroconidias, la
relación largo/ancho, la curvatura y la forma de la célula apical y basal b) Micro-morfología: los conidióforos son simples o con
difiere de acuerdo a las especies. Las macroconidias, son ovoidales, ramificaciones irregulares o verticiladas. Células conidiógenas
sub-esféricas, piriformes, clavadas o alantoides, unicelulares; pueden fialídicas. Las conidias unicelulares, hialinas o pigmentadas, de
quedar agrupadas en una cabeza falsa o formando cadenas. Pueden pared lisa o equinulada.
formarse clamidoconidias terminales o intercalares, lisas o rugosas.
P. variotti
En la Tabla 13 se muestra una clave reducida para identificar a las a) Descripción de la colonia: crecimiento moderado en PDA,
especies de aislamiento más frecuentes. 22-24 Se describen brevemente a F. 25ºC, 7 días. Inician blancas, luego amarillo-verdosas, pardas,
oxysporum y F. solani, por ser las especies aisladas con mayor frecuencia. pulverulentas.
F. oxysporum b) Micro-morfología: los conidióforos son simples o ramificados,

a) Descripción de la colonia: crecimiento rápido en PDA, 25ºC, 7 irregulares o verticilados. Las conidias, unicelulares, con extremos
Tabla 13. Clave resumida para identi car a las especies de Fusarium aisladas con mayor frecuencia.
Descripción
1 Microconidias agrupadas en cadenas. 2
1´ Microconidias agrupadas en cabezas. 3
2 Microconidias en cadenas (y cabezas) originadas únicamente a partir de mono álides. F. verticillioides
2´ Microconidias en cadenas (y cabezas) originadas a partir de mono y poli álides. F. proliferatum
3 Microconidias originadas a partir de mono álides cortas. F. oxysporum
3´ Microconidias originadas a partir de mono álides largas que generalmente presentan 1 o 2 septos transversales. F. solani
22
Adaptado de: de Hoog GS y col.
Separata 5 109
b) Micro-morfología: las células conidiógenas son fialídicas, largas

y delgadas hacia el ápice, no ramificadas, generalmente erectas, con
un septo basal. Los conidias se forman en masas globosas y viscosas
(cabezas húmedas) o en cadenas basípetas, son unicelulares, de pared
lisa y fina, esféricas a cilíndricas.
5) Género Scedosporium
De amplia distribución en la naturaleza. Puede causar enfermedad
en pacientes neutropénicos o inmunodeprimidos. El espectro de
infecciones incluye pulmón, hueso, tejido celular subcutáneo, SNC.
Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans son las
22-23
especies aisladas con mayor frecuencia.
S. apiospermum
El estado sexual de Scedosporium apiospermum es
Pseudallescheria apiosperma y no Pseudallescheria boydii como se
A mencionaba hasta hace poco tiempo.
a) Descripción de la colonia: crecimiento moderado en PDA,

25ºC, 7 días. Vellosas, algodonosas, inicialmente blancas, con el
tiempo gris a gris-pardo en el centro, con márgenes blancos
irregulares. Pueden desarrollarse a 37 y 40ºC.
b) Micro-morfología: las células conidiógenas anelídicas originan

conidias únicas o en pequeñas cabezas, ovoides o elipsoidales de pared
lisa. Puede originar conidias sésiles, de color marrón, esféricas y de pared
gruesa. Algunas cepas pueden presentar un sinanamorfo de Graphium,
formando un sinema erecto, oscuro, que origina conidias ramificadas
hacia el ápice, cilíndricas a claviformes de base truncada (Figura 36).
S. proli cans
S. prolificans se aísla principalmente en osteomielitis, artritis e
infecciones diseminadas. Es de distribución geográfica más limitada.
a) Descripción de la colonia: crecimiento moderado en PDA,

B 25ºC, 7 días, color verde-grisáceo, el micelio es algodonoso, blanco
en el centro de la colonia. Pueden desarrollarse a 37 y 40ºC.
Figura 34. (A) Clamidospora intercalar y macronidios de Fusarium oxysporum. b) Micro-morfología: los conidióforos son cortos y dilatados,
(Cultivo en lámina. PDA, 28ºC, 7 días; LFAA, 400X); (B) Cultivo de F. oxysporum suelen ser ramificados, con más de una fialide por rama. Las conidias
(AGS-CCx) pueden estar en masas mucosas, son lisas, subhialinas o de color
(Cortesía: Dras. Susana Córdoba y Pilar Rivas) pardo oliváceo, ovoides. Conidias sésiles, oscuras y globosas.
truncados, se disponen en largas cadenas divergentes, son hialinas o

pigmentadas, de pared lisa, en cultivos suelen ser rugosas. 6) Género Scopulariopsis
4) Género Sarocladium (-antes Acremonium-) Scopulariopsis brevicaulis

De amplia distribución en la naturaleza. Se aísla de onicomicosis,
Se publicó recientemente una revisión del género, donde por
y en algunos casos esporádicos de endocarditis y de micosis
estudios de ácidos nucleicos, se reubicó al Acremonium kiliense y A.
sistémicas.
strictum, dentro del género Sarocladium.22-23
Sarocladium (Acremonium) strictum a) Descripción de la colonia: colonias expandidas, en PDA, 25ºC,

14 días, tostadas, marrones o negras con bordes blancos,
De distribución cosmopolita. Se describen casos de infecciones pulverulentas, aterciopeladas a veces funiculosas. Se desarrollan
de sistema nervioso central (SNC), queratitis, endoftalmitis. también a 37ºC.
a) Descripción de la colonia: crecimiento moderado en PDA o en b) Micro-morfología: los conidióforos son erectos, cortos, ramificados.
MEA 2%, 25ºC, 7 días. El micelio aéreo es inicialmente blanco - Células conidiógenas ampuliformes a cilíndricas. Las conidias sub-
grisáceo y luego rosa - ladrillo o marrón. Vellosa, aunque en los esféricas, ovoides o en forma de bala, base truncada, de pared lisa o
primo-cultivos es levaduriforme. verrugosa, hialinas a marrón pálido, en cadenas basípetas secas.
110 Separata 5
1) Género Alternaria
a) Descripción de la colonia: las colonias crecen en forma
expandida, de color gris a oliva, pulverulentas a lanosas.
b) Micro-morfología: los conidióforos son erectos, multicelulares y

producen conidias en arreglo simpodial; las escaras conidiales son
planas y de color marrón. Las conidias son de color marrón, con
22-24
septación muriforme en cadenas o solitarias. (Figura 37)
TENGA PRESENTE:
La mayoría de las EFI causadas por hongos
miceliales oportunistas se deben a especies
pertenecientes a hifomicetes y mucorales.
ORDEN MUCORALES:
En las últimas décadas se registra un aumento en la frecuencia de
aparición de los mucorales como agentes de micosis invasoras. Según sea
la puerta de entrada, la enfermedad involucra el área rino-facial-craneal,
A pulmones, tracto gastrointestinal, piel y es menos común en otros
órganos. Los hongos tienen especial predilección por los vasos sanguíneos
arteriales, causando embolia y necrosis en el tejido periférico. Los agentes
aislados habitualmente son miembros de los géneros Mucor, Lichtheimia
(Absidia) y Rhizopus. Con menor frecuencia también se aíslan
Cunninghamella, Mortierella, Rhizomucor y Saksenaea. Las infecciones
causadas por estos hongos suelen denominarse mucormicosis siendo
prioritaria la identificación de las especies y el tratamiento inmediato pues,
la mayoría de las veces, las infecciones suelen tener desenlace fatal.
a) Estructuras características
Hifas anchas (10-15 µm), irregulares, sin septos o bien son
rudimentarios. De rápido desarrollo en el cultivo en las primeras 24 h
de cultivo. El micelio aéreo suele ser abundante y si se cultiva en
placas, alcanza a tocar la tapa en pocas horas. El color de las colonias
varía de beige a negro. La reproducción asexual se caracteriza por la
producción de esporas asexuales (esporangiosporas) contenidas en una
estructura cerrada denominada esporangio. El esporangióforo es la hifa
que sostiene al esporangio, cuyo ápice puede terminar en una
estructura estéril denominada columela. En algunas especies, el
esporangióforo puede presentar una dilatación y a esta estructura se la
conoce como apófisis (Figura 38). La presencia de rizoides permite
B caracterizar a algunos géneros dependiendo de la localización en la que
se encuentren en el micelio. Se denomina estolón a la hifa que conecta
dos grupos de rizoides nodo al punto donde el estolón toca el sustrato.
Figura 35. (A) Macronidias de Fusarium solani (Cultivo en lámina. PDA, 28ºC, 7
días; LFAA, 400X); (B) Cultivo de F. solani (Agar avena). Los elementos que se tienen en cuenta para la clasificación del
(Cortesía: Dra. Susana Córdoba y Pilar Rivas) orden mucorales son: variaciones en el tipo de columela, variaciones
en la característica de la membrana peridial del esporangio,
variaciones en el número de esporas del esporangio, disposición de los
Hifomicetes demateáceos: esporóforos, formación de esporóforos en nodos e internodos y
Los hongos demateáceos tienen distribución cosmopolita y formación de zigosporas e hifas ornamentales (fulcras), entre otras.22-24
pueden causar infecciones en humanos aunque menos
frecuentemente que los hifomicetes hialinos. En general se los asocia En la Tabla 14 se muestra una clave reducida para identificar a las
con la producción de micetomas y otras lesiones subcutáneas. especies de mucorales más frecuentes.
Esporádicamente se describen lesiones por Alternaria spp., 1) Género Lichtheimia (Absidia)

Cladophialophora bantiana, Curvularia spp., Bipolaris spp. y La especie asociada a infecciones en el hombre, ha sido reubicada
Exophiala spp. dentro del género Lichtheimia que pertenece al orden
Separata 5 111
A A
B B
Figura 36. (A) Conidias dematéaceas sobre el micelio de Scedosporium Figura 37. (A) Conidias demateáceas con septación muriforme en cadenas y
apiospermum. (Cultivo en lámina. PDA, 28ºC, 7 días; LFAA, 400X); (B) Cultivo de S. conidióforos erectos y multicelulares de Alternaria spp. (LFAA, 400X); (B) Cultivo
apiospermum (PDA). de Alternaria spp. (Agar avena)
(Cortesía: Dras. Susana Córdoba y Pilar Rivas) (Cortesía: Dras. Dulcilena de Matos Castro e Silva y Pilar Rivas)
112 Separata 5
apófisis cónica (Figura 38). Las esporangiosporas son esféricas a

ovoidales, de pared lisa, a veces equinuladas.
2) Género Actinomucor
a) Descripción de la colonia: en PDA son de rápido desarrollo,
flocosas y con abundante micelio aéreo de color blanco pardo.
b) Micro-morfología: esporangióforos hialinos, nacen desde

estolones generalmente con rizoides no opuestos, ramificados en la
parte superior en forma de verticilo y cada ramificación termina en un
esporangio. A veces una de las ramificaciones vuelve a ramificarse
dicotómicamente. Esporangios subesféricos de pared equinulada,
con columela y sin apófisis. Esporangiosporas esféricas a ovoidales,
de pared lisa (Figura 39).
3) Género Rhizopus
R. arrhizus (Sinonimia: R. oryzae) una de las especies de mayor
importancia clínica.
A
Importante agente de mucormicosis en humanos, causa
infecciones cutáneas, subcutáneas, gastrointestinales, rinocerebrales
y pulmonares; la mayoría de los casos se asocian a diabetes mellitus,
leucemia y trasplante de médula ósea. La enfermedad es de rápida
evolución y pronóstico muy grave.
a) Descripción de la colonia: de rápido crecimiento en a 37ºC, vellosa,

inicialmente blanca, con el tiempo parda o gris.
b) Micro-morfología: los esporangióforos son únicos, nacen en

línea con los rizoides. Los esporangios son terminales,
multiesporados, con apófisis, la columela es esférica a ligeramente
elipsoidal. Esporangiosporas angulares o sub-esféricas,
ornamentadas (Figura 40).
4) Género Saksenaea
Saksanaea vasiformis
Agente de infecciones superficiales y cutáneas, asociadas a
B lesiones por quemaduras o tatuajes. Con menor frecuencia se
describen infecciones rinocerebrales o micosis sistémicas. En todos
los casos y de pronóstico grave.
Figura 38. (A) Esporangio globoso a piriforme con columela y una marcada
apó sis cónica de Lichtheimia (Absidia) spp. (Cultivo en lámina. PDA, 28ºC, 3 días;
LFAA, 200X); (B) Cultivo de Lichtheimia spp. (AGS-CCx).
a) Descripción de la colonia: de crecimiento rápido a 37°C,
(Cortesía: Drs. Nicolás Refojo, Ruben Abrantes, Pilar Rivas)
algodonosas, con abundante micelio aéreo, inicialmente blanco,
luego grisáceo.
Entomophthorales, así Absidia corymbifera ahora se denomina L. b) Micro-morfología: estolones y rizoides presentes.
corymbifera. Las especies dentro del género Lichtheimia son Esporangióforos no ramificados. Esporangios en forma de botella o
termofílicas, con una temperatura óptima de crecimiento a 37ºC, esto florero, de pared equinulada color gris pardo; columela hemiesférica.
no ocurre en las especies del género Absidia. Esporangiosporas grises, lisas, elipsoidales o cilíndricas.
L. (Absidia) corymbifera 5) Género Syncephalastrum

a) Descripción de la colonia: crecimiento rápido en PDA a 37ºC, a) Descripción de la colonia: de rápido desarrollo, con abundante
algodonosa, de color blanco, gris a pardo grisáceo, micelio aéreo micelio aéreo de color gris.
abundante.
b) Micro-morfología: los esporangióforos crecen opuestos a los
b) Micro-morfología: los esporangióforos se elevan desde los rizoides, irregularmente ramificados, cada ramificación tiene una
estolones o desde el micelio aéreo. Los esporangios son terminales, vesícula terminal que produce merosporangios en una sola fila.
multiesporados, esféricos a piriformes; la columela posee una Merosporas de pared lisa, color beige (Figura 41).22-24
Separata 5 113
Tabla 14. Clave resumida para identi car a las especies de Mucorales y Mortierellales aisladas con mayor frecuencia.
Descripción
1 Esporangios uniesporados. Cunninghamella
1´ Esporangios multiesporados. 2
2 Esporangios cilíndricos (merosporangios) dispuestos sobre una vesícula, esporangiosporas dispuestas siempre en
Syncephalastrum
una hilera.
2´ Esporangios multiesporados de otra forma. 3
3 Esporangios en forma de botella o orero. Saksenaea
3´ Esporangios globosos, esféricos o piriformes, esporangiosporas irregularmente ordenadas, nunca en una sola hilera. 4
4 Esporangios piriformes con apó sis en forma de embudo, esporangióforos conectados por estolones y rizoides que
Lichtheimia
no nacen opuestos al esporangióforo.
4´ Esporangios globosos. 5
5 Esporangios sin columela. Mortierella
5´ Esporangios con columela. 6
6 Rizoides ausentes. Mucor
6´ Rizoides presentes. 7
7 Esporangios con apó sis, esporangióforos conectados por estolones, rizoides desarrollados que nacen en la base de los Rhizopus
esporangióforos.
7´ Esporangios sin apó sis, rizoides que no nacen en la base de los esporangióforos. 8
8 Pequeños esporangios rami cados en verticilos por debajo de los esporangios terminales. No termofílicos (no crecen a 45ºC). Actinomucor
8´ Sin verticilos por debajo de los esporangios terminales. Termofílicos (45ºC). Rhizomucor
A B
B
Figura 39. (A) Esporangióforos hialinos rami cados que pueden volver a rami carse dicotónicamente, cada rami cación termina en un esporangio con columela y
sin apó sis de Actinomucor elegans. (Cultivo en lámina. PDA, 28ºC, 3 días; LFAA, 200X); (B) Cultivo de A. elegans (AGS-CCx).
(Cortesía: Drs. Ruben Abrantes y Pilar Rivas)
114 Separata 5
A A
B B
Figura 40. (A) Esporangióforo único en línea con el rizoide, esporangio terminal, Figura 41. (A) Merosporangios de Syncephallastrum spp. (Cultivo en lámina.
multiesporados, con apó sis y columela esférica de Rhizopus arrhizus. (Cultivo PDA, 28ºC, 7 días; LFAA, 400X); (B) Cultivo de Syncephallastrum spp. (AGS-CCx).
en lámina. PDA, 28ºC, 7 días; LFAA, 200X); (B) Cultivo de R. arrhizus ( AGS-CCx). (Cortesía: Drs. Nicolás Refojo, Ruben Abrantes y Pilar Rivas)
(Cortesía: Drs. Nicolás Refojo, Ruben Abrantes y Pilar Rivas)
Separata 5 115
posteriormente producir un micelio aéreo blanco algodonoso y con el

5.3.3. Hongos endémicos tiempo pueden tomar un color tostado. Algunas colonias pueden
Pertenecen a este grupo de patógenos H. capsulatum, presentar color lavanda, rosado o amarillo (Figura 43a). El reverso es
Coccidioides spp., Paracoccidioides spp., B. dermatitidis, P. incoloro. Su crecimiento no es inhibido por la cicloheximida.
marneffei y Sporothrix spp.
b) Micro-morfología: en ASG-E a 25ºC y a 37ºC. A partir de los 10
Los hongos endémicos se caracterizan por ser dimórficos, lo que días se observan hifas ramificadas y tabicadas que forman cadenas de
significa que poseen una morfología micelial en la naturaleza en su artrosporas rectangulares o en forma de barril de pared gruesa, de 1,5-
fase infectiva o en cultivos in vitro a 25-27 ºC (fase micelial) y una 2,3 x 1,5 µm separadas entre sí por una célula vacía característica. En
morfología de levadura (fase levaduriforme) en su fase parasítica o en los cultivos envejecidos casi todas las hifas forman artrosporas
cultivos in vitro a 35-37ºC. Una excepción es Coccidioides spp. que (Figura 43b). Es importante realizar el diagnóstico diferencial con
forma estructuras denominadas esférulas con endosporas internas en los Malbranchea spp., un hongo saprófito ambiental microscópicamente
tejidos del hospedador y en cultivos a 35-37 °C en medios especiales. muy semejante a Coccidioides spp.
La identificación del género requiere demostración de la producción

El desarrollo de una EFI asociada a hongos de esférulas in vitro o in vivo y la producción de exoantígenos
específicos frente a sueros y antígenos de referencia. La conversión
dimór cos dependen en gran medida de las dimórfica in vitro se realiza en un medio especial llamado medio de
defensas del hospedador y el número de Converse. Previamente se cultiva el hongo en un medio empobrecido
para favorecer la producción de artroconidias con las cuales se inocula
partículas infectantes inhaladas el medio de Converse que se mantiene a 37ºC en atmósfera de 20% de
CO2. Luego de 3 semanas se pueden observar cadenas de esférulas en
La identificación definitiva de los hongos dimórficos se realiza formación de diferentes tamaños y restos de micelio (Figura 43c). En
basándose en: los medios de rutina a 37ºC no se observan esférulas de Coccidioides
spp. la conversión requiere condiciones especiales de cultivo.
a) La producción de estructuras micro-morfológicas características
en los medios de cultivo a diferentes temperaturas. 2) Histoplasma spp.
b) La conversión dimórfica de la fase micelial a fase levaduriforme Se reconocen dos especies causantes de enfermedad en humanos
parasitaria o viceversa. dentro de éste género: H. capsulatum var. capsulatum (H.
c) La detección de exoantígenos específicos para los aislamientos de capsulatum), endémico de América, e H. capsulatum var. duboisii (H.
Histoplasma spp., Coccidioides spp. y Paracoccidioides spp. En duboisii), endémico de África. Actualmente se están detectando
algunas especies la identificación definitiva requiere la utilización de casos autóctonos en otros lugares del mundo fuera de las áreas
técnicas moleculares. endémicas reconocidas, convirtiendo a la micosis en cosmopolita.
En la Figura 42 se resume el algoritmo de identificación de los a) Descripción de la colonia: en ASG a 25 °C. Desarrollan colonia de
hongos dimórficos exceptuando P. marneffei.11 crecimiento lento (dos semanas como mínimo), algodonosa, de micelio
fino y denso de color blanco pardo o amarronado. El reverso es incoloro,
amarillo o anaranjado parduzco. Algunas colonias pueden ser
TENGA PRESENTE: granulares o pulverulentas (Figura 44a).
Los cultivos de hongos dimór cos, excepto
En agar BHI a 37 °C. Colonia de aspecto pastoso o seroso, lisas y de
Sporothrix spp. y P. marneffei, requieren ser color blanco, crema o rosado. Tienen tendencia a revertir a la fase
manipulados en estrictas condiciones de filamentosa y necesitan medios adicionados con sangre para mantener la
forma de levadura (Figura 44b).
bioseguridad.
b) Micro-morfología: en ASG a 25ºC. Se observan hifas ramificadas
Los medios de cultivo usualmente utilizados para aislar estos
y tabicadas, macroconidias esféricas y más raramente piriformes de 8-
hongos son: el agar BHI con una fuente de sangre (generalmente de
10 μm, de paredes lisas o verrugosas (tuberculadas) que nacen de
carnero) más antibióticos y el AGS-CCx.
conidióforos tubulares dispuestos en ángulo recto con las hifas.
Microconidias de 2-3 μm, redondas o piriformes de paredes lisas o
1) Coccidioides spp. equinuladas que nacen simples sobre cortos conidióforos o sésiles a los
Actualmente se reconocen dos especies dentro de este género: C. lados de las hifas. Es importante poder diferenciarlo de hongos
immitis y C. posadasii, ambas morfológicamente idénticas, pero monomórficos como Chrysosporium spp. cuyos macroconidias son
genética y epidemiológicamente diferenciables. C. immitis está muy parecidas a H. capsulatum pero de paredes lisas y de Sepedonium
limitado a la región del valle de San Joaquín en E.E.U.U. mientras spp. que no produce microconidias. De aquí la importancia de
que C. posadasii se encuentra en diversas áreas geográficas en las confirmar la identificación con la conversión a la fase levaduriforme
Américas. Los casos clínicos informados en el resto del mundo son y/o la producción de exoantígeno, puesto que existen cepas de H.
importados de América.27 capsulatum con macroconidias lisas y otras cepas que producen muy
escasas microconidias.28 La producción de exo-antígenos muchas veces
a) Descripción de la colonia: en ASG a 25 y a 37ºC. Coccidioides no permite diferenciar H. capsulatum de Emmonsia crescens, especie
spp. presenta colonias de crecimiento rápido (3 a 10 días) y morfología que produce exo-antígenos que reaccionan con el suero policlonal anti-
variable que pueden ser al principio glabras y de un color acerado y Histoplasma (Canteros, comunicación personal) (Figura 44c).
116 Separata 5
Colonia vellosa, de colores blanco, amarillo o crema, con o sin pigmento compatible con hongo dimorfo en AGS E a 25-27ºC
Disgregar el cultivo en LFAA y realizar la observación con microscopía óptica (200X y 400X)
Microconidias esféricas o
Conidias ovaladas o Hifas delgadas
piriformes 2-4 μm y/o Conidias piriformes de
Cadenas de artroconidias redondas de 2-10 m y conidias dispuestas en
macroconidias de 6-12 μm 2-4 m escasas o
con célula intercalada sobre conidióforo delgado, forma de margarita a los
verrugosas dispuestas en ausentes clamidosporas
vacía ( ) compatible con clamidosporas laterales lados de la hifa, compatible
conidióforos cortos, intercalares compatible
Coccidioides spp. compatible con, con Sporothrix spp.
compatible con con Paracoccidioides spp.
B. dermatitidis
H. capsulatum
400X 400X 400X 400X 400X
Sembrar una porción de

Sembrar una porción
micelio en agar BHI e
de micelio en agar BHI,
Conversión "in vitro" a incubar a 35-37ºC en Sembrar una porción de micelio en PYG e incubar a
incubar a 35-37ºC en
esférulas en medio Co2 20% , realizar 35-37ºC en CO220% hasta que desarrolle una
Co2 20% hasta que
de Converse múltiples subcultivos colonia levaduriforme
desarrolle una
hasta que desarrolle una
colonia levaduriforme
colonia levaduriforme
Conversión+ Conversión
Coccidioides Probable no
spp. Coccidioides Disgregado del cultivo LFAA. Se ven restos de estructuras miceliales y levaduras
spp.
3-5 x 2-3 m ovales 10-25 m multigemantes 8-15 m con una gema 1-3 x 3-10 m alargadas o redondas
Se deriva la
cepa para
identi car
hongos
miceliales
Probable H. capsulatum Probable Paracocidoides spp. Probable B. dermatitidis Probable Sporothrix spp.
Producción de exo-antígenos y estudios moleculares
LFAA: Preparación con azul de lactofenol;; BHI: Infusión cerebro-corazón; PYG: Peptona, extracto de levadura y glucosa.
(Cortesía: Drs. Cristina Canteros y Roberto Suárez-Alvarez)
Figura 42. Algoritmo de identi cación de hongos dimór cos.
Separata 5 117
En agar BHI a 37ºC 20% CO2, se observan levaduras ovales de 3-5

x 2-3 µm, con uno o más gemas que nacen en el extremo de la célula
(Figura 44d).
3) Paracoccidioides spp.
Actualmente se reconocen dos especies dentro de este género: P.
brasiliensis y el recientemente descrito P. lutzii, ambas morfológicamente
29
idénticas, pero genética y patogénicamente diferenciables.
La enfermedad está asociada a áreas geográficas en cuencas

hídricas de Sur y Centro América. No se detectan casos autóctonos en
América del Norte.
a) Descripción de la colonia: en ASG-E a 25ºC. Desarrollan

colonias de crecimiento lento (2 a 3 semanas), rugosas o
membranosas, cubierta por un micelio aéreo blanco (pardo con la
A edad) y de vellosidades cortas. El reverso puede ser de tostado a
marrón. Algunos primo-cultivos desarrollan colonias rugosas y
cerebriformes. Crece en presencia de cicloheximida (Figura 45a).
En agar BHI a 37ºC 20% de CO2 desarrollan colonias de

crecimiento lento (2 a 3 semanas), cerosas o pastosas, cerebriformes y
glabras de color blanco. Con la edad adquieren color tostado. Pueden
ser inhibidas por cicloheximida (Figura 45b).
b) Micro-morfología: en agar PYG a 25ºC se observan hifas

ramificadas y tabicadas con clamidosporas intercalares o terminales;
raramente se observan conidias sésiles, redondas u ovales con la base
ancha (aleuroconidia) ubicadas a lo largo de la hifa (Figura 45c).
En agar PYG 37ºC con 20% de CO2, se observan levaduras

esféricas de brotación múltiple y anisométrica, de paredes gruesas y
refringentes. Los brotes están unidos a la célula principal por un fino
cuello. Se ven con frecuencia células en diferentes estados de la
transición dimórfica: células ovaladas o alargadas con o sin
B gemación, micelio rudimentario (Figura 45d).
La identificación definitiva requiere demostración de la

conversión dimórfica y la producción de exo-antígenos específicos.
Cuando no se observan células multigemantes en la fase parasítica es
importante diferenciar este hongo de B. dermatitidis, que presenta en
general una gema con la base de unión a la célula madre muy ancha.
TENGA PRESENTE:
La mayoría de las EFI causadas por hongos
dimór cos se deben a Histoplasma spp. y
Coccidiodes spp.
4) Sporothrix spp.
C Actualmente se reconocen las siguientes especies dentro de este
género: S. schenckii complex: Sporothrix albicans, Sporothrix
(Cortesía: Drs. Roberto Suárez-Alvarez y Cristina Canteros) brasiliensis, Sporothrix globosa, Sporothrix luriei, Sporothrix
mexicana y S. schenckii.30
Figura 43. (A) Cultivo de Coccidioides spp. (ASG-E, 25ºC y 37ºC) (B)
Aunque la micosis es cosmopolita, existen regiones de América
Micro-morfología de Coccidiodes spp. (ASG-E, 25ºC y 37ºC; LFAA, 400X);
donde es más común. La forma clínica más frecuente es la
(C) Esférulas de Coccidiodes spp. en formación en el medio de Converse
subcutánea, sin embargo en pacientes inmunodeprimidos puede
(LFAA, 400X). presentarse como una enfermedad sistémica.
118 Separata 5
A B
C D
(Cortesía: Dr. Roberto Suárez-Alvarez)
Figura 44. (A) Cultivo de Histoplasma capsulatum (ASG-E, 25ºC) ;(B) Cultivo de H. capsulatum (Caldo BHI a 37ºC; (C) Micro-morfología de H. capsulatum (ASG-E,
25ºC; LFAA, 400X); (D) Micro-morfología de H. capsulatum (Caldo BHI a 37ºC; LFAA, 400X).
a) Descripción de la colonia: en MEA a 28°C la colonia es de En agar BHI a 37ºC se observan colonias de crecimiento lento (2 a
crecimiento rápido (2 a 3 días), lisa y plegada en la zona central, de 3 semanas), cerosas o pastosas de color blanco a crema. Con la edad
color blanco "sucio". El reverso es de color gris a negro amarronado. adquiere color tostado. Pueden ser inhibidas por cicloheximida.
A veces la colonia puede presentar un pigmento obscuro y en el centro
un micelio blanco. No es inhibida por cicloheximida (Figura 46a). b) Micro-morfología: en PDA a 25 ºC se observan hifas hialinas
septadas con conidias ovaladas o redondas de 2-10 µm sobre
En agar BHI a 37 °C se observan colonias de desarrollo rápido (2 a conidióforos delgados y clamidosporas intercalares y laterales
3 días), levaduriformes, de color blanco a gris amarillento, semejante (Figura 42).
a colonias bacterianas. Las cepas aisladas de lesiones cutáneas
pueden no crecera 37ºC (Figura 46b). En Agar PYG a 37ºC se pueden observar células globosas de entre
8-12 µm de diámetro y con una gema de base ancha unida a la célula
b) Micro-morfología: en PDA a 25ºC las células conidiógenas madre (Figura 42). Se debe diferenciar de Paracoccidioides spp.
nacen a partir de hifas no diferenciadas; las conidias se forman en
grupos sobre pequeños ramilletes de dentículos. Conidios de una sola 6) P. marneffei
célula, en forma de lágrima a claviformes de 5,5 x 1,5-2,5 µm. P. marneffei es la única especie del género Penicillium que se
También se forman conidas a lo largo de la hifa (Figura 46c). caracteriza por ser termo-dimórfica. El hongo se asocia
particularmente a pacientes con HIV y en las áreas endémicas es
En agar BHI a 37ºC con 5% de CO2 se observan levaduras ovales, marcador de sida. Es endémico en sudeste Asiático, especialmente en
redondas, alargadas de 3-5 x 2-3 µm, con uno o más brotes (Figura 46d). Tailandia, Taiwán e India, y se encuentra infectando a las ratas del
bambú (Rhizomys sinensis y R. pruinosus), quienes actúan como su
5) B. dermatitidis principal reservorio.23
a) Descripción de la colonia: en PDA a 25ºC se desarrollan
colonias de crecimiento lento (3 a 4 semanas), rugosa o membranosa, a) Descripción de la colonia: en ASG a 25ºC, presenta colonias de
cubierta por un micelio aéreo que puede tornarse pardo. El reverso crecimiento rápido, planas con surcos radiales de color azulado
puede ser de blanco a tostado. verdosos en el centro y blancas en la periferia. En el reverso se puede
Separata 5 119
A B
C D
(Cortesía: Drs. Roberto Suárez-Alvarez y Cristina Canteros)
Figura 45. (A) Cultivo de Paracoccidioides spp. (ASG-E, 25ºC); (B) Cultivo de Paracoccidioides spp. (Caldo BHI; 37ºC 20% CO2); (C) Micro-morfología de
Paracoccidioides spp. (YPDa, 25ºC; LFAA, 400X); (d) Micromorfología de Paracoccidioides spp. (Agar PYG, 37ºC; LFAA, 400X).
observar un pigmento rojo fácilmente difusible.
En ASG a 37ºC. desarrollan colonias pequeñas de textura glabras

TENGA PRESENTE:
de color crema o rosa suave. Las colonias son sensibles a la La recuperación e identi cación del agente
cicloheximida. etiológico a través de tinciones y cultivos
b) Micro-morfología: en ASG a 25ºC se observan hifas hialinas microbiológicos son la "Prueba de Oro" para el
septadas, con conidióforos (penicillus) simples o ramificados. Las diagnóstico de una EFI.
células conidiógenas son fiálides en forma de botellas agrupadas
sobre un conidióforo simple o sobre una ramificación central del
mismo llamada métula. El número de métulas varía de 3 a 5. Las
fialoconidias son generalmente redondas, unicelulares y se producen
en cadenas. La organización de las fiálides sobre el conidióforo es Se debe considerar a todos los hongos
característica. como oportunistas y posibles agentes
En agar BHI a 37ºC se observan células ovales alargadas, de 3 a 6
etiológicos de EFI en pacientes
μm de diámetro, algunas con septos transversales (artroconidias). inmunodeprimidos
o críticamente enfermos
La identificación definitiva requiere demostración de la
producción de la fase parasítica in vitro.
120 Separata 5
A B
C D
Figura 46. (A) Cultivo de Sporothrix spp. (MEA, 25ºC); (B) Cultivo de Sporothix spp. (caldo BHI a 37ºC); (C) Micro-morfología de Sporothrix spp.
( PDA, 25ºC; LFAA, 1000X); (D) Micro-morfología de Sporothrix spp. (BHI, 37ºC; LFAA, 400X).
Glosario de Abreviaturas LECTURAS SUGERIDAS

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AGS-CCx Agar Sabouraud cloranfenicol cicloheximida laboratorio Disponible en: ww.who.int/csr/resources/publications
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BHI Infusión cerebro-corazón 2. Ayats J, Martín-Mazuelos E, Pemán J, Quindós G, Sánchez F, García-
Rodríguez J, Guarro J, Guinea J, Linares MJ, Pontón J, Rodríguez-Tudela
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COECA 1413042

DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA
MEDIANTE TECNICAS
MICROBIOLOGICAS
INDEPENDIENTES DEL CULTIVO
Javier Pemán*, Rafael Zaragoza**, Cristina Canteros***
Colaboración: Pilar Rivas****, Guillermo Quindós*****
* Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
** Programa Interdisciplinar de Atención Precoz de la Sepsis Grave, Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia, España)
*** Servicio de Micosis Profundas, Departamento Micología, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, “Dr. C. G. Malbrán” (Buenos Aires, Argentina)
**** Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)
***** Unidad de Formación e Investigación 11/25 “Microbios y Salud”, Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina y Odontología,
Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU) (Bilbao, España)
Para contrarrestar la moderada sensibilidad diagnóstica y lentitud del cultivo

micológico convencional, en la última década se han desarrollado diversos métodos
diagnósticos alternativos para el diagnóstico de la enfermedad fúngica invasora.
Suelen agruparse bajo el término de técnicas alternativas o independientes del
cultivo y se basan en la detección de antígenos fúngicos, componentes estructurales
como el (1-3)-β-D-glucano, anticuerpos producidos por el propio paciente o ADN
fúngico mediante técnicas moleculares. A pesar de los resultados prometedores y
utilidad práctica demostrada por la mayoría de estas técnicas, estos nuevos
Muestras biológicas para pruebas inmunológicas procedimientos diagnósticos también tienen limitaciones. Por el momento deben ser
y moleculares. (Shutterstock)
considerados como un complemento al cultivo y sus resultados interpretarse en el
contexto clínico de cada paciente de forma individualizada.
La enfermedad fúngica invasora (EFI) se asocia a elevadas tasas Véase también:
de mortalidad ya que suele desarrollarse en pacientes con graves
enfermedades de base. Además, habitualmente se diagnostican
Diagnóstico convencional de
cuando ya ha causado lesiones extensas y/o cuadros diseminados, por la Enfermedad Fúngica Invasora
lo que es muy difícil que respondan al tratamiento antifúngico.
El examen microscópico directo y el cultivo microbiológico de

TENGA PRESENTE:
las muestras clínicas siguen siendo las herramientas más utilizadas Los procedimientos molecularese inmunológicos:
para el diagnóstico de una EFI. Además de permitir diagnosticar la · Proveen una evidencia presumible y rápida de la
enfermedad, el cultivo es necesario para identificar correctamente la
especie aislada y poder valorar su sensibilidad a los antifúngicos. Sin infección.
embargo, el hemocultivo solo es eficaz en el 50% de las infecciones · Ofrecen los primeros indicios que permiten
invasoras por Candida y Fusarium y es habitualmente negativo en la
aspergilosis invasora (AI). Los cultivos de lavado broncoalveolar revelar la existencia de infección fúngica.
(LBA) o cepillado bronquial son positivos en < 50% de los pacientes
con aspergilosis pulmonar invasora. Además, los cultivos positivos Una excepción son los agentes de micosis endémicas
de muestras no estériles pueden ser debidos tanto a colonización (Histoplasma spp., Coccidioides spp., Paracoccidioides spp. y
como a infección y la distinción entre ambas no siempre es fácil. Blastomyces dermatitidis) cuya simple observación o aislamiento a
partir de cualquier muestra clínica es indicativo de la micosis que
ellos provocan.
El diagnóstico de una infección fúngica
La baja sensibilidad diagnóstica de los cultivos micológicos
invasora no siempre puede realizarse convencionales junto con el tiempo necesario para que los
mediante cultivo e histología patógenos fúngicos crezcan en los medios de cultivo (2-7 días,
habitualmente y hasta 3 semanas en algunas especies de hongos
Separata 6 123
Diagnóstico de la EFI mediante técnicas microbiológicas independientes del cultivo
dimórficos) hacen necesaria la búsqueda de métodos alternativos Véase también:

para realizar un diagnóstico precoz y preciso de la EFI que puedan Patogenésis de la Enfermedad Fúngica Invasora
proporcionar al clínico información rápida y fiable cuando sospecha
una micosis invasora.
El diagnóstico inmunológico es útil para:
La mayoría de los métodos diagnósticos alternativos al cultivo
se basan en la detección de antígenos fúngicos (antígeno capsular · Pacientes de alto riesgo
de Cryptococcus, galactomanano de Aspergillus y manano (MN) · Evaluar elevación progresiva
de Candida spp.), componentes estructurales como el (1-3)--D-
glucano, anticuerpos producidos por el propio paciente · Seguimiento de tratamiento
(anticuerpos anti-MN, o anticuerpos anti-micelio) o ADN fúngico · Descartar falsos positivos o reacciones
mediante técnicas moleculares. Hasta la fecha, los resultados
publicados con alguno de estos métodos son prometedores y podrían
cruzadas
ser muy útiles como guía del tratamiento antifúngico anticipado y de
la monitorización de la respuesta terapéutica. 6.1. DETECCIÓN DE ANTÍGENOS
La detección de componentes antigénicos ha sido siempre uno
de los pilares del diagnóstico serológico de las enfermedades
TENGA PRESENTE: infecciosas, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos donde la
El diagnóstico de la EFI puede lograrse, respuesta inmunitaria a las mismas es deficiente y la producción o
detección de anticuerpos muy limitada.
independientemente del cultivo microbiológico,
mediante la detección de componentes del
patógeno invasor y/o de la respuesta del Existen diversas técnicas para detección
hospedador: antigénica:
· Antígenos fúngicos · Aglutinación en látex (LA)
· Anticuerpos del hospedador · Inmunoblotting
· Ensayo por inmunoabsorción ligado a
· Metabolitos fúngicos
enzimas (ELISA)
· Ácidos nucleicos fúngicos · Radioinmunoensayo (RIA)
Todos estos procedimientos diagnósticos también tienen Criptococosis, aspergilosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis y
limitaciones y, por el momento, deben ser considerados como un candidiasis invasora (CI) son las EFI donde la detección de antígenos
complemento al cultivo y no una alternativa. Además, al igual que fúngicos ha demostrado mayor utilidad práctica para su diagnóstico,
ocurre con el cultivo microbiológico, sus resultados deben interpretarse existiendo en equipos en el mercado comercializados para tal fin.
en el contexto clínico de cada paciente de forma individualizada. En la
Tabla 1 se incluye una clasificación del grado de recomendación de 6.1.1. Aspergilosis
estas técnicas diagnósticas en función del grado de evidencia científica El antígeno galactomanano (GM) es un componente de la pared
según la calidad de los estudios publicados. La utilidad de estas nuevas celular de Aspergillus que se libera durante la invasión de los
técnicas para el diagnóstico y tratamiento de la EFI en pacientes críticos tejidos y puede ser detectado en el suero, LBA, biopsias, orina, y
se esquematiza en la Figura 1 como un algoritmo de toma de líquido cefalorraquídeo (LCR), pericárdico y pleural de los
decisiones. En este algoritmo se sugiere una estrategia basada en el uso enfermos con AI.
de técnicas alternativas al cultivo junto con la realización de
hemocultivos en pacientes con sospecha de micosis invasora.
Tabla 1. Evidencia cientí ca de las recomendaciones diagnósticas.
Categoría de la evidencia
A Técnica diagnóstica útil o able, que permite recomendar su uso en todos los casos
B Técnica diagnóstica con una utilidad moderada que puede ser recomendable emplear en determinadas ocasiones
C Técnica diagnóstica cuya utilidad no ha sido demostrada
Calidad de la evidencia
I Evidencia obtenida en por lo menos un estudio multicéntrico, con un diseño correcto, de casos y controles o de cohortes
II Evidencia obtenida en por lo menos un estudio de casos y controles o de cohortes realizado en un solo centro, de múltiples series o de
resultados relevantes de series no controladas
III Evidencia obtenida de opiniones de expertos, basadas en la experiencia clínica, casos anecdóticos o estudios descriptivos
Adaptado de: Quindós G. y col.43
124 Separata 6
Javier Pemán, Rafael Zaragoza, Cristina Canteros, Pilar Rivas, Guillermo Quindós
Su detección en suero, mediante el ELISA (Ensayo por Para aumentar la rentabilidad diagnóstica de la técnica se
inmunoabsorción ligado a enzimas) comercializado Platelia recomienda realizar determinaciones seriadas, ya que la detección
®
Aspergillus (Bio-Rad, Marnes-La-Coquette, Francia), se considera de GM >0,5 en dos sueros consecutivos aumenta tanto la
la técnica alternativa más interesante para el diagnóstico de la AI en especificidad como el VPP de la prueba. Si se realiza una única
pacientes neutropénicos (Figura 2). Es una técnica sencilla, determinación, un índice de GM >0,7 se considera positivo. La
reproducible y rápida (4 h) que ha sido incluida como uno de los detección de GM en LBA con índices >0,5-1, también se considera
criterios micológicos de AI en las definiciones de consenso de la como un criterio diagnóstico de AI probable.
European Organization for Research and Treatment of Cancer/
Mycoses Study Group of the Nacional Institute of Allergy and
1
Infectious Diseases (EORTC/MSG). Considerando positivos los
sueros con un índice > 0,5, varios estudios prospectivos en pacientes
La técnica de detección de GM es muy sensible
oncohematológicos adultos han constatado unos valores elevados de y permite el diagnóstico precoz de la AI.
sensibilidad (70-100%), especificidad (70-97,5%), predictivo La detección de GM es el principal método
positivo (VPP) (47-87,5%) y predictivo negativo (VPN) (98,5-
2
100%) con escasos resultados falsos positivos (3-10%). Además, los inmunológico con capacidad de mejorar
índices de GM se correlacionan con la carga fúngica, permitiendo la el diagnóstico de la AI por
monitorización de la respuesta al tratamiento antifúngico. Por todo
ello, esta prueba es una excelente técnica para el diagnóstico y su precocidad y especi cidad
seguimiento de la AI en adultos neutropénicos. Sin embargo, los
valores diagnósticos de la detección de GM en suero han sido peores
en pacientes sin neutropenia, como los receptores de trasplante de La detección de GM puede originar resultados falsamente
hígado u otros órganos sólidos. positivos en la población pediátrica, sobre todo en neonatos con
colonización intestinal por Bifidobacterium spp., así como en
La detección de GM en el LBA de pacientes críticos con neumonía pacientes con enfermedad de injerto contra hospedador y en personas
también ha demostrado su utilidad diagnóstica por lo que se ha que siguen dietas ricas en proteínas de soja. También se ha descrito
convertido en una herramienta muy útil en pacientes críticos una reactividad cruzada con otros hongos (Penicillium spp.,
inmunodeprimidos, neutropénicos o receptores de trasplante Alternaria spp., Paecilomyces spp. y Cryptococcus spp.) y con
pulmonar.3 fármacos derivados total o parcialmente de estos (piperacilina-
Paciente en UCI+factores
Candida score >3, Neutropenia, Trasplante alogénico, riesgo EFI
Neoplasias hematológicas, EPOC, TOS,
Gran quemado, Cirrosis, Tratamiento corticoides
Si No
BG y hemocultivos
No tratamiento
(2 / semana)
Positivo Negativo
Manano/anti-manano
CAGTA
PCR Candida
PCR Aspergillus
GM en suero Repetir
Iniciar tratamiento GM en LBA (2 / semana)
Positivo Negativo
BG: (1,3)-β-D-glucano; CAGTA: Anticuerpos anti-micelio; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; GM: Galactomano; LBA: Lavado broncoalveolar;
TOS: Trasplante de órgano sólido; UCI: Unidad cuidados Intensivos.
Adaptado de: Pemán J y Zaragoza R.48
Figura 1. Nueva aproximación para el diagnóstico de la EFI en el paciente crítico basado en la combinación de técnicas microbiológicas.
Separata 6 125
Tabla 2. Indicaciones y limitaciones diagnosticas de la detección de galactomanano.
Indicación y grado de evidencia: Diagnostico precoz de la aspergilosis invasora:

• Enfermos oncohematológicos: A-I/A-II
• Otros pacientes con inmunode ciencia: B-II
• Pacientes críticos o sin inmunode ciencia: B-II
Método y sugerencia de uso: • ELISA sándwich con el anticuerpo monoclonal EBA-2 (Platelia Aspergillus EIA, Bio-Rad Laboratories, Francia)
• La detección de GM en suero debe realizarse cada 3 o 4 días; en LBA y LCR, cuando estén disponibles estas
muestras clínicas
Valor diagnóstico y puntos • Criterio micológico de probable en las de niciones de consenso de EORTC/MSG
de corte: • Su detección antecede a otras pruebas diagnósticas de laboratorio
• La combinación con técnicas de diagnóstico de imagen de alta resolución aumenta su utilidad
• Índice positivo único de >0,7 o dos consecutivos de >0,5 en suero (>1 en LBA; >0,5 en LCR)
Valor pronóstico: • La disminución de la concentración de GM se considera de buen pronóstico
• Índices de GM >1 en suero, iniciado el tratamiento o que no disminuyen después de una semana, son
indicadores de fallo terapéutico
Falsos positivos: • Reactividad cruzada con otros hongos: Acremonium, Alternaria, Botrytis, Cladosporium, Cryptococcus, Fusarium,
Paecilomyces, Penicillium, Rhodotorula, Wangiella, etc.
• Fármacos derivados de hongos (betalactámicos, sobre todo amoxicilina-ácido clavulánico y piperacilina-
tazobactam), ciclofosfamida, inmunoglobulinas, hemoderivados y soluciones de alimentación parenteral (Plasma-
Lyte, Baxter, EEUU)
• Dietas ricas en proteínas de soja
• Colonización digestiva por Bi dobacterium spp. (en neonatos y niños)
• EICH
Falsos negativos (infrecuentes): • Aspergilosis localizadas (osteomielitis o traqueobronquitis)

• Dependiente de la especie de Aspergillus (A. fumigatus tiene menos de GM que otras especies)
• Pro laxis o tratamiento empírico con antifúngicos activos frente a Aspergillus (como caspofungina e itraconazol)
AI: Aspergilosis invasora; LBA: Lavado broncoalveolar; LCR: Líquido cefalorraquídeo; EORTC/MSG: European Organization for Research and Treatment of
Cancer/Mycoses Study Group; GM: Galactomanano; EICH: Enfermedad del injerto contra hospedador.
Adaptado de: Quindós G y col.43
tazobactam o amoxicilina-ácido clavulánico). Por su parte, los falsos 6.1.3. Candidiasis invasora
negativos son infrecuentes y se asocian a las aspergilosis muy El antígeno MN es un componente de la pared celular de
localizadas como traqueobronquitis en receptores de trasplante de Candida spp. puede ser detectado en suero durante una CI pero es
pulmón. Igualmente se ha descrito que las infecciones por degradado y eliminado rápidamente del torrente sanguíneo. Por su
Aspergillus fumigatus puede ocasionar menor concentración de GM parte, los anticuerpos anti-MN pueden detectarse en pacientes
en suero que otras especies de Aspergillus. Además, la profilaxis colonizados o infectados por Candida; sin embargo, en pacientes
antifúngica o el tratamiento empírico con fármacos frente a
Aspergillus spp. también reduce la sensibilidad de esta técnica.4,5 TENGA PRESENTE:
En la Tabla 2 se resume la metodología, indicaciones y limitaciones
diagnósticas de la detección de GM. Para evitar falsos positivos, la realización de la
prueba de GM se debe llevar a cabo en una
6.1.2. Blastomicosis habitación donde no se realicen cultivos de
Para el diagnóstico alternativo de la blastomicosis se han Aspergillus, evitando el contacto de las conidias
desarrollado técnicas de detección antigénica en orina y en
muestras respiratorias, hasta la fecha no comercializadas. La que puedan estar presentes en el aire con los
sensibilidad de estas técnicas alcanza el 90% en orina y el 75% en tampones, soluciones y material que entra en
LBA (evidencia científica B-III), siendo su principal limitación las
posibles reacciones cruzadas con otras infecciones fúngicas tanto contacto con las muestras. Dicho material debe
endémicas como oportunistas, principalmente aspergilosis y ser desechable y encontrarse en condiciones
criptococosis (Tabla 3).
óptimas de limpieza y esterilización.
126 Separata 6
con CI los títulos de antígeno y anticuerpos se complementan frente a este antígeno está disponible comercialmente desde hace
® ®
mutuamente. años (Platelia Candida Ag Plus y Platelia Candida Ab Plus ; Bio-
Rad, Francia), considerándose positivos títulos de MN >0,5 ng/mL y
La detección mediante ELISA de antígeno MN y de anticuerpos de anti-MN>10 unidades/mL (Figura 3). Pero para evitar el escaso
Tabla 3. Recomendaciones y grado de evidencia de las técnicas diagnósticas alternativas al cultivo en otras especies fúngicas.
Infección fúngica/Técnica o método diagnoóstico Grado de recomendación

Criptococosis
Detección de antígeno en LCR y en suero en enfermo VIH+ con infección diseminada o meníngea A-I
Detección de antígeno en enfermos no VIH+ A-II
Detección de antígeno sérico en enfermos con infección localizada (pulmonar o cutánea) B-II
Detección de antígeno para seguimiento de la respuesta al tratamiento B-II
Detección sérica de (1-3)-β-D-glucano C-III
Detección de ácidos nucleicos Sin resolver
Mucormicosis y otros hongos oportunistas
Detección sérica de (1-3)-β-D-glucano para diagnosticar la zigomicosis C-III
Detección de ácidos nucleicos para diagnosticar la zigomicosis B-III
Utilización de técnicas alternativas al cultivo en especies emergentes como Fusarium, Scedosporium, Trichosporon y Saccharomyces Sin resolver
Neumocistosis
Detección sérica de (1-3)-β-D-glucano B-II
Detección de ácidos nucleicos en enfermos VIH+ en muestras respiratorias A-II
Detección de ácidos nucleicos en enfermos no VIH+ en muestras respiratorias B-II
Histoplasmosis
Detección de antígeno en orina de enfermos VIH+ con infección diseminada A-II
Detección de antígeno en sangre o lavado broncoalveolar de enfermos VIH+ con infección diseminada B-II
Detección de antígeno en orina o en sangre de enfermos no VIH+ B-II
Detección de antígeno en lavado broncoalveolar de enfermos no VIH+ con infección pulmonar localizada A-II
Detección de antígeno para seguimiento de la respuesta al tratamiento B-II
Detección de anticuerpos en enfermos VIH+ C-II
Detección de anticuerpos en enfermos inmunocompetentes con histoplasmosis en fase aguda C-II
Detección de anticuerpos en enfermos con histoplasmosis crónica o meníngea A-II
Detección de ácidos nucleicos B-II
Blastomicosis
Detección de anticuerpos C-II
Detección de antígenos en sangre, orina o muestras respiratorias B-III
Detección de ácidos nucleicos B-III
Coccidioidomicosis
Detección de anticuerpos para diagnosticar la infección A-II
Detección de anticuerpos para realizar seguimiento de la respuesta al tratamiento B-II
Detección de antígenos en sangre, orina o muestras respiratorias B-III
Paracoccidioidomicosis
Detección de anticuerpos para diagnosticar la infección, combinando dos técnicas serológicas diferentes A-II
Detección de anticuerpos en enfermos inmunodeprimidos C-II
Detección de anticuerpos para realizar seguimiento de la respuesta al tratamiento C-II
Detección de antígenos en sangre de enfermos inmunodeprimidos B-II
Detección de antígenos en sangre para realizar seguimiento de la respuesta al tratamiento B-III
Infección por Penicillium marneffei
Detección de anticuerpos C-III
Detección de antígenos en sangre y otras muestras B-II
Adaptado de: Ayats J y col. 9
Separata 6 127
Tabla 4. Recomendaciones y grados de evidencia de las técnicas

alternativas al cultivo para el diagnóstico de la candidiasis invasora.
Técnica diagnóstica Grado de evidencia

Antígeno manano y Anticuerpo anti-manano
B-II
combinados
Anticuerpo anti-micelio B-II
Detección de (1-3)-ß-D-glucano A-I
Detección de ácidos nucleicos B-II
9
Adaptado de: Ayats J y col.
Figura 2. Platelia Aspergillus® (Bio-Rad, Francia). Técnica comercializada para la

detección del antígeno galactomanano.
rendimiento de estas técnicas cuando se emplean por separado, se

recomienda la realización conjunta de ambas pruebas en todo
paciente con sospecha de CI (Tabla 4).
En una revisión de la literatura, incluyendo pacientes

oncohematológicos y críticos, la detección combinada de MN y
anticuerpos anti-MN demostró globalmente una sensibilidad del
83% y una especificidad del 86% en pacientes con CI, siendo la
detección de estos títulos más precoces que el hemocultivo.6
Además, la detección conjunta de MN y anticuerpos anti-MN
también ha demostrado ser útil en sujetos neutropénicos debido a su
elevado valor predictivo negativo (95%).7
Figura 3. Platelia Candida Ag Plus® y Platelia Candida Ab Plus®; Bio-Rad,
No obstante, los resultados varían dependiendo de la especie de Francia. Técnicas comercializadas para la detección del antígeno manano de
Candida implicada, siendo más útil en las infecciones invasoras Candida y de anticuerpos anti-manano, respectivamente.
por Candida albicans, Candida glabrata y Candida tropicalis que
en las producidas por Candida parapsilosis y Candida krusei. 6.1.5. Criptococosis
La detección de antígeno glucuroxilomanano presente en la
cápsula de Cryptococcus neoformans es uno de los métodos
La no detección de antígeno MN no excluye alternativos al cultivo que ha demostrado una mayor utilidad
el diagnóstico de CI, ya que la mananemia es diagnóstica en el campo de las enfermedades infecciosas. Desde
1970 se han diseñado, desarrollado y comercializado varias técnicas.
de corta duración En su mayoría son técnicas de aglutinación de partículas de látex o en
técnicas de ELISA que utilizan anticuerpos policlonales o
Los títulos de anticuerpos anti-MN y de MN monoclonales antiglucuroxilomanano (Figura 5). La detección de
son complementarios, por lo que un suero este antígeno es una técnica sensible y específica (Tabla 3) que ha
demostrado su utilidad tanto diagnóstica como pronóstica en
de un paciente con riesgo de CI que no tenga múltiples estudios y en la práctica clínica habitual en LCR o en suero
MN puede tener altos títulos de anticuerpos de pacientes infectados por el VIH (evidencia científica A-I)9 o
pacientes oncohematológicos con criptococosis meníngea y
anti-MN y viceversa diseminada (evidencia científica A-II).10
Esta técnica es aplicable en LCR y también puede ser útil para

6.1.4. Coccidioidomicosis otras muestras (sangre, orina y secreciones respiratorias). Es una
El diagnóstico serológico de coccidiodomicosis en enfermos técnica fácil y rápida, aunque de manera infrecuente puede presentar
inmunodeprimidos es más complicado, por ello se están falsos positivos: factor reumatoide, infecciones por Trichosporon
desarrollando técnicas de detección antigénica como el MVista spp., bacterias y algunas neoplasias, contaminación de la muestra con
Coccidioides antigen EIA® (IMMY, Norman, OK, EEUU). Aunque restos del agar utilizado en los medios de cultivo, talco de los guantes
se ha aplicado en pocos casos, su sensibilidad alcanza el 73% en suero durante el manipuleo de las muestras y el uso de tubos y tapones
y el 50% en orina, con una especificidad del 100%.8 Los grados de siliconados para almacenar el espécimen. Por ello, se recomienda
recomendación y evidencia científica se detallan en la Tabla 3. La separar una alícuota de la muestra para detección de antígeno
Figura 4 muestra una placa de microtitulación de ELISA con criptocócico antes de sembrarla en los medios habituales y evitar
resultados positivos (pocillos amarillos). todas las posibles fuentes de contaminación.
128 Separata 6
En pacientes no infectados por el VIH, la sensibilidad de la

detección de antígeno es solo del 75% en LCR y sangre e incluso
menor cuando la infección es solo pulmonar. Un trabajo reciente
sobre criptococosis en pacientes trasplantados de órgano sólido,
muestra que un título de antígeno de 1/64 en suero, puede ser
11
diagnóstico. Esta técnica está incluida por la EORTC/MSG como
criterio diagnóstico de criptococosis.
La sensibilidad de las diferentes técnicas

comercializadas para diagnóstico de
criptococosis varía entre el 93 y 100% con
un 93-98% de especi cidad.
Figura 4. Placa de microtitulación de la técnica MVista Coccidioides antigen Puede haber falsos positivos debidos a
EIA® (IMMY, EEUU). El color amarillo en los pocillos indica presencia de
antígeno. la presencia de factor reumatoide o en
pacientes con lupus o sarcoidosis, que
desaparecen al tratar la muestra con
pronasa o 2-mercaptoetanol
6.1.6. Histoplasmosis
La detección de un antígeno polisacárido de Histoplasma
capsulatum en suero y orina se ha convertido en una técnica de
gran utilidad diagnóstica como alternativa al cultivo. Actualmente
solo se ha comercializado una técnica de ELISA (MVista
Histoplasma Antigen EIA®; IMMY, Norman, OK, EEUU) pero su
principal limitación es que únicamente se encuentra disponible en
EEUU (Figura 6).12 La sensibilidad es más elevada en orina (80-
90'%) que en suero (50-80%) y ha sido validada para enfermos
infectados por el VIH con histoplasmosis diseminada (evidencia
Figura 5. CALAS ® Cryptococcal Antigen Latex Agglutination System
científica A-II), donde también ha demostrado su utilidad para
(Meridiam Bioscience, EEUU). Una de las técnica comercializadas para
la detección del antígeno capsular de Cryptococcus neoformans mediante
monitorizar la respuesta al tratamiento (Tabla 3). Sin embargo, en
aglutinación de partículas de látex.
pacientes no infectados por el VIH, la sensibilidad de este test
desciende al 60-75% (evidencia científica B-II). Por ello, en
enfermos sin inmunodeficiencias con histoplasmosis aguda
pulmonar, se recomienda su uso en LBA, donde ha mostrado una
La detección del antígeno polisacárido sensibilidad del 93% (evidencia científica A-II).13
de C. neoformans es una de las pruebas
6.1.7. Paracoccidioidomicosis
micológicas disponibles más útiles ya que Para el diagnóstico de la paracoccidioidomicosis en enfermos
inmunodeprimidos y realizar el seguimiento de la infección se han
es sencilla de realizar, rápida y cuantitativa. desarrollado diferentes técnicas de detección antigénica. El
En general, los títulos elevados tienen antígeno más utilizado, el gp43, ha demostrando una gran
sensibilidad diagnóstica y utilidad para realizar el seguimiento de
relación directa con una mayor carga fúngica esta infección, incluso en LCR y muestras respiratorias (Tabla 3).
También se han publicado algunos estudios que demuestran la
utilidad (con una sensibilidad y especificidad del 100%) de la
En pacientes infectados por el HIV presenta una sensibilidad detección del antígeno gp70 para el diagnóstico de esta micosis
cercana al 100% en LCR y del 97% en suero.10 Un suero positivo endémica.14
> 1/4 indica infección y si el título es 1/8 indica enfermedad activa.
La prueba puede ser positiva antes que el cultivo. A mayor título, 6.1.8. Peniciliosis
mayor gravedad de la enfermedad, y la caída de los títulos indica un La infección por Penicillium marneffei es una micosis oportunista
buen pronóstico. La cuantificación del título es útil para conocer el endémica que afecta a personas VIH+ del sudeste asiático. En
pronóstico de la enfermedad, así un titulo 1/1.024, indica un mal estudios realizados con pacientes infectados por el VIH y sida, la
pronóstico, con un alto inóculo fúngico y baja respuesta inmune y una detección de antígenos mediante técnicas de ELISA no
mayor posibilidad de fracaso terapéutico, mientras que si es menor, el comercializadas ha mostrado una sensibilidad y una especificidad
pronóstico mejora y la probabilidad de éxito terapéutico aumenta. superiores al 90% (Tabla 3).15
Separata 6 129
Resultados similares a la ID se obtienen con la técnica de CIE, que

posee la ventaja de ser más rápida y más sensible, pero requiere de
una electroforesis, con lo que hay que sumar reactivos adicionales
como soluciones tampones, además de la cuba de electroforesis y la
fuente de energía.
Por su parte la FC, es una técnica mucho más sensible que las de
precipitación en geles, pero el principal inconveniente es su
laboriosidad por lo que actualmente está siendo reemplazada por el
ELISA.
Para considerar una prueba de ID positiva

debe observarse reacción de identidad
Figura 6. MVista Histoplasma Antigen EIA ® (IMMY, EEUU). Técnica
comercializada para la detección del antígeno polisacárido de Histoplasma
Si en las pruebas de ID se observan bandas
capsulatum. de no identidad con el suero control, éstas
6.2. DETECCIÓN DE ANTICUERPOS se deben a reacciones inespecí cas
La detección de anticuerpos frente antígenos fúngicos carece
de utilidad práctica en el diagnóstico de la mayoría de las EFI
debido a su baja sensibilidad y especificidad en pacientes 6.2.1. Candidiasis invasora
inmunodeprimidos. Hasta la fecha, la CI junto con la La presencia de anticuerpos anti-MN se asocia a un mayor
coccidioidomicosis, la histoplasmosis y la paracoccidioidomicosis riesgo de desarrollo de CI en pacientes neutropénicos y, en muchos
son las EFI donde la detección de anticuerpos puede jugar un papel casos, se adelanta a la aparición de las manifestaciones clínicas. La
relevante para su diagnóstico. detección mediante ELISA de anticuerpos anti-MN y de antígeno MN
(Platelia Candida Ab Plus® y Platelia Candida Ag Plus®; Bio-Rad) ya
Las pruebas serológicas más usadas para la búsqueda de ha sido comentada anteriormente así como su necesidad de ser
anticuerpos son las de precipitación en geles de agar o agarosa utilizadas conjuntamente en pacientes con sospecha de CI (Tabla 4).
(inmunodifusión radial doble -ID- y contrainmunoelectroforesis-
CIE-), la fijación de complemento (FC) y el ELISA. La limitación de Sin embargo, debido a la alta prevalencia de anticuerpos anti-MN
estos métodos radica en la calidad de los antígenos utilizados, la en la población sana o colonizada, se han investigado otros
capacidad de producción de anticuerpos que tiene el paciente y el anticuerpos más específicos de CI. Entre ellos, destacan los dirigidos
tiempo de evolución de la enfermedad. frente a antígenos expresados en la fase micelial de C. albicans. La
detección de anticuerpos anti-micelio (CAGTA) es una técnica
La ID está ampliamente difundida por ser rápida, segura, económica, desarrollada en el Departamento de Inmunología, Microbiología y
sencilla y permitir diagnosticar el 85% de los casos de histoplasmosis, el Parasitología de la Universidad del País Vasco (España),
94% de las paracoccidioidomicosis y más del 90% de las comercializada en forma de inmunofluorescencia indirecta, Candida
coccidioidomicosis en pacientes sin defectos en la inmunidad humoral. albicans IFA IgG® (Laboratorios Vircell, Granada, España). Este
La alta especificidad de la ID se debe a que la prueba, una precipitación método detecta anticuerpos contra antígenos expresados en la fase
en gel, se realiza utilizando siempre un antisuero control positivo que micelial de C. albicans pero que también es positiva en los pacientes
reacciona con el antígeno específico. La reacción se considera positiva con CI por C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata, C.
cuando se observan bandas de identidad total o parcial. Si se observan guilliermondii o C. dubliniensis (Figura 7). La técnica presenta
bandas pero estas no son de identidad la reacción se debe considerar buenos resultados de sensibilidad (84,4%) y especificidad (94,7%)
negativa. La ID puede convertirse en semicuantitativa realizando para el diagnóstico de CI, cuando se utiliza un título de CAGTA
diluciones sucesivas (factor 2) del suero u otros fluidos, de esta manera >1:160 (Tabla 4). Además de su utilidad diagnóstica, también
puede utilizarse para monitorear los tratamientos.16 permite el seguimiento de la infección ya que en los pacientes que
responden al tratamiento antifúngico se detectan títulos decrecientes
Existen diversas técnicas para detección de de anticuerpos, que finalmente llegan a desaparecer.17
anticuerpos fúngicos:
· Precipitinas en tubo (PT) El MN es un componente de
· Inmunodifusión (ID) la pared celular de Candida
· Fijación de complemento (FC)
La detección simultánea del antígeno MN y
· Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas
de anticuerpos anti-MN mejora la
(ELISA)
precocidad y la sensibilidad diagnóstica
· Radioinmunoensayo (RIA)
130 Separata 6
La prueba de ELISA para detectar cuantitativamente anticuerpos

del tipo IgG e IgM es altamente sensible, pero de especificidad es
baja. Habitualmente se utiliza para evaluar la respuesta al tratamiento
en pacientes diagnosticados. Las pruebas serológicas tienen una
sensibilidad de 83% para ELISA, 71% para ID y 56% para FC en
21
pacientes en la fase activa de la infección.
En enfermos inmunodeprimidos el diagnóstico es más

complicado aconsejándose técnicas de detección antigénica y de
ácidos nucleicos (Tabla 3).
6.2.3. Histoplasmosis
En esta micosis endémica la detección de anticuerpos tiene una
utilidad diagnóstica limitada. Los anticuerpos aparecen entre la
segunda y la sexta semana de infección y por tanto, no suelen servir
Figura 7. Detección de anticuerpos anti-micelio mediante inmuno uorescencia para detectar la infección aguda aunque pueden ayudar a
indirecta utilizando la técnica Candida albicans IFA IgG® (Laboratorios Vircell, diagnosticar las complicaciones crónicas de esta infección, así
España). 12
como la meningitis. En enfermos infectados por el VIH con
(Cortesía: Drs. Moragues MD, Pontón J y Quindós G.) histoplasmosis sólo son detectables en el 50% de los casos y la
presencia de un título aislado sólo indica que el paciente ha tenido
En 2006, nuestro grupo evaluó esta técnica para detectar contacto con H. capsulatum (Tabla 3).
anticuerpos CAGTA en una población seleccionada de pacientes
críticos. En el estudio no se apreciaron diferencias de edad, sexo, fallo En el suero de pacientes con histoplasmosis, utilizando la prueba
hepático o renal entre los pacientes CAGTA-positivos y de ID, se pueden detectar anticuerpos contra dos antígenos
CAGTA–negativos; sin embargo, la tasa de mortalidad dentro de la extracelulares producidos por el hongo, estos son conocidos como
UCI fue significativamente más baja en pacientes CAGTA-positivos anti H y anti M (ambos son anticuerpos del tipo precipitina), que se
(25% vs 65,2%; P=0,025). 18 Un posterior análisis encontró revelan como bandas de precipitación. La banda correspondiente al
diferencias estadísticamente significativas en mortalidad a favor de antígeno M (banda M) se forma cerca del pocillo del antígeno y la
aquellos pacientes que tuvieron titulaciones crecientes y recibieron correspondiente al antígeno H (banda H), menos frecuente, cerca del
tratamiento antifúngico.19 Además su positividad se asoció a pocillo del suero. Ambas bandas tienen valor semiológico y se
pacientes quirúrgicos sin modificarse por la colonización ni el considera que pacientes con histoplasmosis activa dan reacciones de
tratamiento antifúngico previo.20 Por lo tanto, el empleo de una identidad para ambas bandas. La banda H se encuentra con mayor
estrategia basada en la determinación precoz CAGTA puede frecuencia en pacientes con histoplasmosis activa y progresiva, rara
reducir la mortalidad de los pacientes críticos con riesgo de vez se encuentra en ausencia de la banda M y no se encuentra en
desarrollar una CI, en especial de los pacientes quirúrgicos. No pacientes sanos después de una prueba cutánea con histoplasmina. La
obstante, son necesarios más estudios para confirmar estos resultados banda M es menos específica, puede ser indicio de una
en el paciente crítico y trasladarlos a otro tipo de paciente. histoplasmosis aguda o crónica, de una infección pasada e inclusive
de una prueba cutánea reciente. Si sólo aparece la banda M y no se
6.2.2. Coccidioidomicosis realizó una prueba cutánea reciente se interpreta como indicativo de
La detección de anticuerpos mediante ID, ELISA, aglutinación una infección precoz, ya que este anticuerpo aparece antes que la
de partículas de látex o FC son útiles para diagnosticar la infección precipitina H y desaparece más lentamente (Figura 8).16
en enfermos sin inmunodeficiencias, presentando elevados valores
de sensibilidad y especificidad. Los anticuerpos tipo IgM suelen Aproximadamente, en el 70% de los pacientes con histoplasmosis
detectarse durante la primera semana de infección, mientras entre la comprobada se detecta la banda M y alrededor del 10%, las bandas M
segunda y tercera semana aparecen las IgG. y H. La ID pueden aplicarse en muestras de suero, líquido peritoneal
o LCR (histoplasmosis meníngea) de pacientes con sospecha de
La detección de anticuerpos utilizando técnicas de ID es histoplasmosis que vivieron, trabajaron o transitaron por zonas
ampliamente utilizada en las áreas endémicas para el diagnóstico y donde H. capsulatum es endémico.
pronóstico de la enfermedad, reflejando el nivel de actividad del
microorganismo en el hospedador. La prueba debe ser evaluada 6.2.4. Paracoccidioidomicosis
conjuntamente con datos clínicos (pacientes que presenten Para el diagnóstico de la paracoccidioidomicosis existen
sintomatología pulmonar o meníngea y hayan vivido o trabajado en pruebas de detección de anticuerpos, que muestran una gran
área endémica de Coccidioides spp.). Es raro que los anticuerpos sensibilidad en enfermos sin inmunodeficiencias, sobre todo si se
aparezcan en LCR de pacientes con meningitis coccidioidal. La combinan dos de estas técnicas. Se han desarrollado métodos
realización de pruebas intradérmicas previas a una ID no influye en el basados en ID, CIE, FC, inmunofluorescencia indirecta y ELISA.
resultado de ésta. Hay que considerar que en algunos pacientes los Los títulos son más elevados en aquellos pacientes que tienen la
anticuerpos detectables suelen mantenerse hasta 6 meses, aunque en forma grave de la enfermedad, pudiéndose detectar durante dos años
algunos casos excepcionales se mantienen aun después de la cura después de tratar la infección (Tabla 3).22
clínica. La reaparición de anticuerpos en un paciente con
antecedentes de coccidioidomicosis se correlaciona con una
reactivación de la enfermedad.
Separata 6 131
Lectura de las pruebas de inmunodifusión
Reacción de identidad para H. capsulatum. Los anticuerpos en el suero del paciente reaccionan con todo el
antígeno probado al igual que el suero hiperinmune testigo (bandas H y M). Se observa dos líneas continúas entre el
suero del paciente y el suero testigo.
EXISTEN ANTICUERPOS CONTRA EL HONGO
Reacción de identidad parcial para H. capsulatum. Los anticuerpos en el suero del paciente reaccionan con
uno de los antígenos (banda M) de manera parcial. Se observa una línea que se desdobla a la altura del suero
del paciente.
EXISTEN ANTICUERPOS CONTRA EL HONGO
Reacción de no identidad para H. capsulatum. Los anticuerpos en el suero del paciente reaccionan inespe-
cí camente con el antígeno probado a diferencia del suero hiperinmune testigo. Se observan bandas que se
cruzan, la ausencia de banda o la presencia de bandas cruzadas.
NO EXISTEN ANTICUERPOS CONTRA EL HONGO
Lectura luego del lavado, desecación del agar y coloración con azul de Comassie.
1- antígeno, 2- suero hiperinmune homólogo, 3- suero de paciente
Figura 8. Pruebas de inmunodifusión para detección de anticuerpos contra Histoplasma capsulatum.
6.3. DETECCIÓN DE COMPONENTES NO TENGA PRESENTE:

ANTIGÉNICOS El BG es una prueba de tamizaje que permite
identi car los pacientes con EFI, como una
6.3.1. Detección de (1,3)--D-glucano
El (1-3)--D-glucano (BG) es un componente estructural de la estrategia diagnóstica apropiada.
pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, con la
excepción de Cryptococcus y mucorales, que se libera con el Es una nueva herramienta que permite la
desarrollo de la infección y puede detectarse en el suero de los detección presuntiva de muchos patógenos
pacientes. Se comporta como un biomarcador panfúngico que no es
específico de ninguna micosis invasora concreta. Su presencia puede fúngicos que a menudo precede al diagnóstico
detectarse mediante el método comercializado Fungitell (Associates of clínico o microbiológico.
Cape Cod Inc., EEUU), es una técnica que permite detectar infecciones
invasoras por Aspergillus, Candida, Fusarium, Acremonium,
Scedosporium, Pneumocystis jirovecii, etc., pero, que al ser una técnica En un estudio retrospectivo que incluía 871 pacientes con riesgo
panfúngica, todo resultado positivo debe ser confirmado por otras de sufrir una micosis invasora la sensibilidad y especificidad de la
técnicas micológicas para identificar la especie causal. Además, la detección de BG ( 80 pg/mL) fueron 64 y 84%, respectivamente.
interpretación de los resultados deben realizarla profesionales con La sensibilidad de la prueba aumentaba cuando se realizaba de forma
experiencia en la prueba debido a su complejidad (Figura 9). seriada y fue mayor en la AI que en la CI, permitiendo excluir la
presencia de neumocistosis. En el 71,4% de los pacientes con
neumonía por P. jirovecii se encontraba una concentración alta de BG
(>500 pg/mL) y con frecuencia precedía en varios días al diagnóstico
microbiológico convencional.23
Un meta-análisis reciente ha comprobado la utilidad diagnóstica

de la detección de BG en pacientes con micosis invasoras
(exceptuando la neumocistosis) basándose en las definiciones de la
EORTC/MSG.1 Los 16 estudios seleccionados incluían 2.979
pacientes de los cuales 595 sufrían micosis invasoras probadas o
probables. La sensibilidad y la especificidad diagnósticas de la
detección de BG fueron 76,8 y 85,3%, respectivamente.24
Figura 9. Fungitell (Associates of Cape Cod Inc., EEUU). Técnica comercializada
para la detección (1-3)--D-glucano. En la Tabla 5 se muestra un resumen de la metodología,
132 Separata 6
indicaciones y limitaciones diagnósticas. los hemocultivos, por lo que a partir del cuarto día podría ser una
27
técnica muy válida para anticipar de forma correcta el tratamiento.
La detección de BG no suele afectarse por el tratamiento
antifúngico. Además, esta técnica puede ser útil tanto si se utiliza de Un estudio español recientemente publicado asigna para esta
forma aislada como si se incluye en una estrategia de vigilancia en técnica un área bajo la curva de 0,60 para pacientes críticos y CI,
pacientes de alto riesgo. Sin embargo, la técnica no detecta niveles presentando un valor predictivo negativo del 94% siendo sólo el
elevados de BG en pacientes con infección por Mucor, Rhizopus o 30% de las determinaciones positivas diagnosticadas de CI.28
Cryptococcus spp. y el uso de azitromicina y pentamidina
intravenosas puede provocar falsos negativos.
6.4. DETECCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS
A pesar de las posibles causas de resultados falsamente positivos Las técnicas de detección de ADN fúngico mediante la reacción
en pacientes sometidos a hemodiálisis con equipos que tengan en cadena de la polimerasa (PCR) se encuentran muy
membranas de acetato de celulosa, o en tratamiento con albúmina, desarrolladas y estandarizadas en estudios individuales; sin
inmunoglobulinas, algunos agentes anticancerosos y sulfamidas, esta embargo, aún deben ser validadas en estudios multicéntricos. Son
técnica ha sido incluida como criterio diagnóstico en las nuevas técnicas de enorme sensibilidad diagnóstica que pueden detectar
definiciones de infección fúngica invasora de la EORTC/MSG y en concentraciones mínimas de ADN fúngico en cualquier muestra
25,26
las últimas guías terapéuticas de la ESCMID. clínica, aunque la sangre entera es la muestra más utilizada en la
mayoría de los estudios publicados. Las regiones ITS (internal
En un trabajo realizado en 57 pacientes críticos quirúrgicos transcribed spacer) 1 y 2 son las secuencias genéticas utilizadas más
usando un punto de corte igual o mayor de 80 pg/mL, la técnica comúnmente para la identificación fúngica de género y especie y la
presentó una sensibilidad del 87% y una especificidad del 73%, PCR en tiempo real, al permitir la cuantificación del producto
siendo llamativa su positivización detectada entre 4 y 8 días antes de amplificado, la tecnología diagnóstica más utilizada en la actualidad.
Tabla 5. Indicaciones y limitaciones diagnosticas de la detección de (1-3)--D-glucano.

Indicación y grado de evidencia: Diagnóstico temprano de micosis invasora (biomarcador panfúngico):
Aspergilosis y candidiasis invasoras: A-I
Neumocistosis: B-II
Criptococosis y mucormicosis: B-III
Método y sugerencia de uso: Fungitell (Associates of Cape Cod Inc., EE.UU.)
Wako WB003 (Wako Pure Chemical Industries, Japon)
Fungitec G (Seikagaku Kogyo Corporation, Japon)
B-G Star (Maruha Corporation, Japon)
La detección de BG en suero debería realizarse cada 3 o 4 días
Valor diagnóstico y puntos de Criterio micológico de micosis invasora probable en las de niciones de consenso de EORTC/MSG
corte (EFI probable): Su detección antecede a otras pruebas diagnósticas de laboratorio
La combinación con la deteccion de GM o CAGTA aumenta su valor diagnostico en aspergilosis y candidiasis
invasoras, respectivamente
>60-80 pg/mL (Fungitell) o 7 pg/mL (Wako) en suero
Valor pronóstico: La disminución de la concentración de BG se considera de buen pronóstico
Falsos positivos: Contaminación de los materiales de laboratorio
Bacteriemia por cocos Gram positivos (Streptococcus) y bacilos Gram negativos (Alcaligenes y Pseudomonas
aeruginosa)
Contacto con gasas y esponjas durante procesos quirúrgicos
Hemodiálisis con membranas o ltros de acetato de celulosa
Tratamiento intravenoso con albúmina, inmunoglobulinas, factores de coagulación y/o proteínas plasmáticas
Algunos fármacos antineoplásicos (lentinano y polisacárido K) y antibacterianos (amoxicilina-ácido clavulánico
y piperacilina-tazobactam)
Falsos negativos (infrecuentes): Sueros hiperpigmentados (bilirrubina y triglicéridos elevados)
Pro laxis y tratamiento empírico con antifúngicos
Azitromicina y pentamidina intravenosas
EFI: Enfermedad fúngica invasora; LBA: Lavado broncoalveolar; LCR: Liquido cefalorraquídeo; EORTC/MSG: European Organization for Research and
Treatment of Cancer/Mycoses Study Group; BG: (1-3)--D-glucano.
Adaptado de: Quindós G y col.43
Separata 6 133
La detección de BG parece ser más sensible

que la de GM en pacientes con AI, pero al ser
un marcador panfúngico es necesaria la
integración de otros datos microbiológicos,
radiológicos y clínicos para su correcta
interpretación
Debido a su complejidad, se recomienda su
realización en laboratorios de referencia, con
una periodicidad, al menos, semanal mientra Figura 10. Sistema de detección múltiple de patógenos causantes de
exista riesgo de EFI sepsis, incluidos A. fumiga tus y varias especies de Candida.
FilmArray (BioFire, EEUU)
En el caso de los hongos dimorfos también se utilizan genes
constitutivos como blanco para el diagnóstico y la identificación de Los métodos basados en la PCR pueden ser
especies e inclusive las técnicas de PCR anidada son validas para el
diagnóstico de estos patógenos primarios.29,30 útiles en el cribado de la EFI en pacientes de
alto riesgo aunque no existen evidencias
La mayoría de estos estudios utilizan técnicas desarrolladas en
cada laboratorio (in house) presentando gran variabilidad sólidas para recomendarlos como métodos
(sensibilidad: 36-100%; especificidad: 28-100%) y dificultando la habituales en un laboratorio asistencial
comparación entre resultados (Tablas 3 y 4). En los últimos años se
han comercializado en Europa varias técnicas para la detección en
sangre de ADN bacteriano y fúngico mediante técnicas de PCR en
Los métodos basados en PCR permiten la
tiempo real (Light Cycler SeptiFast®, Roche Molecular Systems, detección de microorganismos, viables y no
Suiza; SepsiTest®, MolzymGmbH& Co., Alemania; FilmArray®,
BioFire, EEUU). Entre los patógenos que detectan se encuentran la viables, de forma rápida y e caz en sangre,
especies más habituales de Candida así como A. fumigatus (Figura líquidos orgánicos y tejidos
10). En los escasos estudios publicados, la sensibilidad y
especificidad de estas técnicas es elevada para el diagnóstico de la
Las técnicas moleculares aplicadas al diagnóstico de
sepsis de origen bacteriano; sin embargo, el escaso número de
histoplasmosis permiten detectar pequeñas cantidades de ADN de
fungemias incluidas impide sacar conclusiones sobre su utilidad en el
Histoplasma en muestras clínicas, Considerando que la
diagnóstico de EFI.
histoplasmosis es una enfermedad marcadora de sida y que aparece
Recientemente se han desarrollado técnicas diagnósticas basadas entre las cuatro primeras micosis en áreas endémicas su utilización
en la PCR para el diagnóstico de la histoplasmosis, sobre todo en pacientes inmunodeficientes ha adquirido relevancia debido a que
cuantitativa en tiempo real. Son métodos muy específicos y con una reducen el tiempo de diagnóstico, lo que se traduce en una mejora en
sensibilidad muy elevada en muestras respiratorias y en biopsias, la supervivencia de los pacientes por la rápida implementación de las
aunque algo inferior en sangre y suero (Tabla 3).31 terapias adecuadas.33 Además, disminuyen el riesgo biológico para el
personal de laboratorio, permitiendo ampliar la cobertura diagnóstica
de la enfermedad e implementarla en centros donde las condiciones
de bioseguridad no permiten trabajar con cultivos de H. capsulatum.
La detección de ácidos nucleicos permite: Estas técnicas ofrecen grandes perspectivas desde el punto de vista
· La identi cación de género y especie de los clínico y se posicionan como complementarias al examen directo, al
cultivo y la serología, sobre todo en pacientes infectados con el VIH y
hongos y su ubicación taxonómica. con otro tipo de inmunodeficiencias.
· La cuanti cación de la carga fúngica.
Las técnicas de PCR más evaluadas en muestras clínicas de
· La monitorización del tratamiento. pacientes con histoplasmosis probable o probada son: (a) PCR
· Establecer relaciones logenéticas y anidada cuyo blanco es una región del gen Hcp100 específica de H.
capsulatum; y (b) PCR en tiempo real (qPCR) para detectar ADN de
per les epidemiológicos. H. capsulatum utilizando como blanco la región ITS1 del gen
· El estudio de factores de virulencia. rRNA.31,33
· Mayor conocimiento de la siología y La PCR anidada ha demostrado una sensibilidad de 70-100% y

ecología de los hongos. una especificidad de 90-100% dependiendo del tipo de muestra
clínica analizada.29,34-36 La misma fue evaluada en muestras de
134 Separata 6
Tabla 6. Resumen de los métodos moleculares evaluados en muestras clínicas de pacientes con histoplasmosis.
Número de muestras analizadas

Sensibilidad Especi cidad Referencia
Método / números de pacientes con Tipo de muestra utilizada
(%) (%)
histoplasmosis
PCR anidada Biopsias de tejidos embebidos en para na
50 / ND 70* 100 29
(gen Hcp100) Biopsias
Muestras respiratorias: LBA, aspirado bronquial
LCR
40 / 21 Sangre entera 100 100 35
Suero
MO
31 / 19 Sangre entera# 89 96 34
Biopsias
Muestras respiratorias: LBA, LB, esputo
LCR
146 / 135 Líquido pleural 100 92 36
Líquido peritoneal
Sangre entera
Secreciones respiratorias
qPCR (ITS) 22 /14 78-100 100 31
Medula ósea
Suero
qPCR (ITS) Biopsias
LBA
348/ND LCR 95* 96 33
Sangre entera
MO
*sensibilidad calculada considerando las muestras con ADN ampli cable.
# Se incluyeron otros materiales, pero la sensibilidad y especi cidad fue calculada con base a las muestras de sangre entera.
LBA: Lavado broncoalveolar; LB: Lavado bronquial; LCR: Líquido cefalorraquídeo MO: Médula ósea; ND: No determinado
biopsias frescas, biopsias incluidas en parafina, muestras qPCR (genes multicopias) frente a diferentes concentraciones de
respiratorias, medula ósea, LCR y otros líquidos de punción, suero y ADN de H. capsulatum y de otra especie fúngica. La sensibilidad
sangre entera. Esta PCR presenta como principal desventaja los global de las técnicas fue del 86% y la especificidad del 100%.
cuidados que deben tenerse para evitar contaminaciones por Los protocolos basados en qPCR probados fueron altamente
amplicones: realizar la mezcla de reacción en áreas del laboratorio reproducibles, sensibles y específicos.37
apartado de donde se realiza la reacción en sí, el agregado del
templado de la primera y segunda PCR se debe realizar en cabinas o En la Tabla 6 se presenta un resumen de las PCR más utilizadas en
laboratorios independientes previamente irradiados con luz UV. el diagnóstico de histoplasmosis, las muestras clínicas que se
Todos estos cuidados dificultan la transferencia del método a los utilizaron y la sensibilidad y especificidad informada por cada autor.
laboratorios asistenciales.34
Los métodos moleculares aplicados al diagnóstico de
Por su parte, la qPCR ha demostrado una sensibilidad de 78-100% coccidioidomicosis actualmente se utilizan para identificar la especie
y una especificidad de 98-100%.31,33 La técnica ha sido evaluada en fúngica y menos frecuentemente para el diagnóstico directo a partir
biopsias, muestras respiratorias, LCR, médula ósea, suero y sangre de materiales clínicos. La técnica de PCR basada en la amplificación
entera. Sus principales ventajas son posibilidad de monitorizar la de gen específico Ag2/PRA30 ha sido utilizada para identificar a nivel
evolución clínica puesto que permite medir la cantidad de ADN, su de especie38 y también en muestras clínicas de pacientes con
sencillez de realización y los menores riesgos de contaminación. Su coccidioidomicosis.39
principal desventaja es la de requerir un equipo costoso y, por lo tanto,
no es accesible a los laboratorios diagnósticos de rutina en países de En los últimos años se han desarrollado técnicas alternativas a la
bajos recursos, que es donde las micosis como histoplasmosis son microscopía para el diagnóstico de las infecciones por P. jirovecii. La
endémicas. mayoría están basadas en la detección de ADN fúngico mediante
PCR, siendo de mayor aplicabilidad clínica las PCR cuantitativas en
En un reciente estudio multicéntrico realizado por miembros de la tiempo real realizadas en muestras de esputo inducido y en LBA, que
red MICOMOL del programa CYTED, se evaluaron siete protocolos han permitido distinguir la colonización de la infección mediante el
de PCR basados en técnicas de PCR anidada (genes unicopias) y establecimiento de un punto de corte (cut-off). En pacientes
infectados por el VIH, la sensibilidad y especificidad de estas pruebas
Separata 6 135
superan el 95%. En enfermos no infectados por el VIH, la

sensibilidad es algo inferior, con VPP del 50% y VPN del 98% (Tabla
40,41
La detección de Candida mediante técnicas
3). Por tanto, en este último tipo de pacientes, una PCR negativa
podría descartar la presencia de neumocistosis. moleculares puede ser muy útil en el
diagnóstico de las CI en los pacientes en los
Al igual que con otros patógenos fúngicos, la mayoría de los
estudios moleculares publicados utilizan técnicas in house dificultando que el hemocultivo tiene poca rentabilidad:
su comparación y estandarización, pero recientemente ha sido pacientes con candidiasis hepatoesplénica o
comercializada una técnica de PCR en tiempo real para el diagnóstico
®
de la neumocistosis (MycAssay Pneumocystis , Myconostica, Ltd., pacientes que están recibiendo antifúngicos
Reino Unido) (Figura 11). Los pocos resultados publicados con esta en el momento de la extracción del
técnica son muy alentadores en muestras de LBA, donde llega alcanzar
el 100% de sensibilidad, especificidad, VPP y VPN.42 hemocultivo
A la vista de la experiencia acumulada hasta la fecha, las diagnóstico de AI se ha mejorado sensiblemente con la detección
44 45
técnicas moleculares deben ser todavía consideradas una combinada de GM y BG, así como con la combinación de GM y PCR.
herramienta complementaria de los métodos de diagnóstico Además, en pacientes neutropénicos con alto riesgo de CI, el uso
convencional y no su sustituto. Sin embargo, la detección de ácidos combinado de CAGTA y BG incrementa la especificidad y el VPP hasta el
nucleicos puede ser muy útil en el diagnóstico de las EFI causadas por 100%, confirmando su utilidad para el diagnóstico y seguimiento de esta
46
hongos filamentosos donde el cultivo convencional y el hemocultivo entidad. Este hecho adquiere especial relevancia cuando se combinan BG
tienen una rentabilidad muy pobre.43 o PCR de Candida con hemocultivos ante una sospecha de candidemia: la
sensibilidad del hemocultivo combinado con PCR o BG en pacientes con
CI puede alcanzar el 98 y 79%, respectivamente.47 En la Tabla 7 se
resumen las principales características de las técnicas diagnósticas
TENGA PRESENTE: alternativas al cultivo, así como la combinación de las mismas.
Una PCR negativa no descarta una infección por
Histoplasma spp. o Coccidioides spp. Por lo tanto, la detección combinada de varios biomarcadores,
como GM, BG y ácidos nucleicos, puede mejorar el diagnóstico de
Una PCR positiva debe evaluarse en su contexto
clínico y requiere una con rmación Una estrategia basada en la determinación
microbiológica. seriada de BG, CAGTA, MN y anti-MN, GM, o
del antígeno capsular de C. neoformans
6.5. COMBINACIÓN DE TÉCNICAS MICRO- puede ser una herramienta útil para la
BIOLÓGICAS monitorización de la respuesta terapéutica
La utilidad del uso combinado de técnicas microbiológicas ha sido
confirmada en varios estudios multicéntricos. Concretamente, el en pacientes con EFI
Tabla 7. Técnicas microbiológicas para el diagnóstico de candidiasis invasora.

Sensibilidad Especi cidad
Técnica Ventajas Inconvenientes
(%) (%)
Marcador panfúngico, sensibilidad y VPP Falsos +, experiencia limitada,
(1,3)-β-D-Glucano 70-100 87-96 elevados, útil en suero y otras muestras di cultades metodológicas
Ag manano y Ac anti-manano Buena especi cidad y sensibilidad Experiencia limitada

60-89 80-84
en combinación
Ac anti-micelio Diagnóstico y monitorización de la evolución, Experiencia limitada

77-89 91-100 elevada especi cidad
Diagnóstico y monitorización evolución,
Galactomanano 70-100 70-97 amplia experiencia Falsos +
Elevada especi cidad, útil en suero y Escasos métodos

ADN fúngico 90 100 comercializados
otras muestras
Elevada especi cidad, sensibilidad y VPP,
Combinación métodos sin cultivo 87 70-97 diagnóstico y monitorización de la evolución Costo elevado
Prueba de Oro, permite estudios de Sensibilidad baja, lentitud

Cultivo 50 100
sensibilidad
VPP: Valor predictivo positivo; +: Positivo; Ag: Antígeno; Ac: Anticuerpo.
136 Separata 6
la EFI debido a que desciende el número de resultados falsos Aunque se recomienda la realización de hemocultivos de control
positivos, mejorando la especificidad global y, por ende, el VPP. Sin para controlar la respuesta al tratamiento en toda CI, su baja
embargo, aunque debería considerase su empleo en hospitales con sensibilidad dificulta su utilidad en la práctica diaria. Por lo tanto, y
una población importante de pacientes de alto riesgo para padecer en función de los resultados publicados hasta la fecha sobre
una micosis invasora, su aplicabilidad en el laboratorio no es tan biomarcadores, puede recomendarse la determinación seriada de
sencilla ni económica, requiriendo estudios adicionales que permitan MN y anti-MN, BG y CAGTA para la monitorización terapéutica en
48
valorar adecuadamente su validez y costo-eficacia. la CI, de GM en la AI, así como de la detección de antígeno
criptocócico en la criptococosis como una nueva herramienta para
6.6. MONITORIZACIÓN DEL TRATAMIENTO optimizar el tratamiento antifúngico de la EFI en pacientes graves. En
la Tabla 8 se resume una propuesta especulativa de la monitorización
ANTIFÚNGICO Y TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS del tratamiento basada en los escasos datos publicados y la
experiencia de los autores.
Tabla 8. Propuesta de monitorización del tratamiento antifúngico basado en técnicas microbiológicas.
Técnica microbiológica recomendada (durante las

Tipo de EFI Periodicidad Estrategia
2 semanas posteriores al inicio del tratamiento)
Suspender tratamiento 14 días después
Candidiasis invasora Hemocultivo 2 veces/semana del 1er hemocultivo negativo
Anticuerpos anti-micelio Si hemocultivo negativo, considerar suspender

(1,3)-β-D-glucano 2 veces/semana tratamiento si los títulos de CAGTA se elevan o
los de BG descienden
Ajustar tratamiento dependiendo de los títulos
Criptococosis Antígeno criptocócico 2 veces/mes de antígeno y/o situación clínica
Ajustar tratamiento dependiendo de los títulos
Aspergilosis invasora Galactomanano en suero 1 vez/semana de antígeno y/o situación clínica
EFI: Enfermedad fúngica invasora; CAGTA: Anticuerpos anti-micelio; BG: (1-3)-β-D-glucano.
El uso de técnicas moleculares e

TENGA PRESENTE:
Limitaciones de las técnicas inmunológicas y inmunológicas permite una aproximación
moleculares: diagnóstica e ciente de la EFI y facilitando
Detección de anticuerpos el inicio de un tratamiento
- El paciente inmunodeprimido no desarrolla una antifúngico especí co
respuesta ante antígenos especí cos.
- No hay distinción entre infección aguda,
Glosario de Abreviaturas
infección crónica y colonización.
Detección de antígenos AI Aspergilosis invasora
BG (1-3)-β-D-glucano
- Naturaleza transitoria de la antigenemia en
CAGTA Anticuerpos anti-micelio
algunos hospedadores. CI Candidiasis invasora
- Reacciones antigénicas cruzadas entre CIE Contrainmunoelectroforesis
DID Doble Inmunodifusión
diferentes especies de hongos. EFI Enfermedad fúngica invasora
- Falta de especi cidad por determinado antígeno ELISA Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas
cuando se utilizan anticuerpos policlonales. EORTC/MSG European Organization for Research and Treatment of
Cancer /Mycoses Study Group of the Nacional Institute of
Detección de ácidos nucleicos Allergy and Infectious Diseases
- Incapacidad para distinguir una colonización y FC Fijación de complemento
GM Galactomanano
una verdadera infección. ID Inmunodifusión
- Falsos positivos por reacción cruzada. LBA Lavado broncoalveolar
- Existen muchas técnicas para diferentes LCR Líquido cefalorraquídeo
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
patógenos y sin validación clínica. VIH Virus de inmunode ciencia humana
Separata 6 137
LECTURAS SUGERIDAS
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ESTUDIO DE LA SENSIBILIDAD A LOS ANTIFÚNGICOS EN LOS
PACIENTES CON ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA Emilia Cantón*, Susana Córdoba**
Marcia Melhem***, Javier Pemán****, Pilar Rivas*****
*Unidad de Microbiología Experimental, Centro de Investigación, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
**Servicio de Antifúngicos, Departamento Micología, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, ”Dr. C. G. Malbrán,”
Micología Médica e Industrial, Carrera de Microbiólogo Clínico e Industrial, Universidad Nacional de La Plata (Buenos Aires, Argentina.)
***Programa de posgrado de la Secretaria del Estado de La Salud e Instituto Adolfo Lutz, Laboratorio Central de Referencia en Salud Pública,
Secretaria de Salud del Estado, Gobierno de São Paulo (São Paulo-Brasil)
****Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
*****Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia;
Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)
En la actualidad se ha incrementado el interés en el uso de las pruebas de

sensibilidad antifúngica, debido entre otras razones, al aumento de pacientes
inmunodeprimidos, la disponibilidad de nuevas moléculas antifúngicas y el cambio
epidemiológico de las especies causantes de micosis invasora. La enfermedad
fúngica invasora, a veces asociada a especies nuevas y con di cultades en su
aproximación diagnóstica, son difíciles de tratar independientemente de la
sensibilidad del agente causal a los antifúngicos disponibles. Por lo tanto, es
prioritario conocer el per l de sensibilidad de las especies circulantes en la región y
así colaborar en la elección del tratamiento más adecuado.
Microplaca para pruebas de sensibilidad antifúngica
(Shutterstock)
Hasta la década de los 80, el número de enfermedades fúngicas

invasoras (EFI) producidas por levaduras u hongos filamentosos era Idealmente, una prueba de sensibilidad
muy escaso y el único antifúngico disponible hasta la introducción antifúngica debe:
del fluconazol en 1990 fue la anfotericina B, por lo que las pruebas
de sensibilidad in vitro a los antifúngicos no se consideraban · Ser reproducible.
necesarias. La pandemia del sida, los trasplantes de órgano sólido y · Ser capaz de distinguir entre poblaciones
de progenitores hematopoyéticos, la quimioterapia y los
tratamientos inmunosupresores, entre otros, han favorecido un sensibles y resistentes.
rápido aumento de enfermos inmunodeprimidos altamente · Predecir la respuesta a la terapia.
susceptibles de adquirir una EFI. Además, la aparición de aislados
resistentes y la introducción de nuevos antifúngicos han dado · Determinar el potencial terapéutico de
nuevo protagonismo a las pruebas de sensibilidad in vitro para nuevas moléculas farmacológicas.
guiar la instauración y seguimiento del tratamiento antifúngico
más adecuado (Figura 1).
DEFINICIONES
El principal fundamento de las pruebas de sensibilidad in 1. Concentración mínima inhibidora (CMI): es la concentración
vitro es detectar los aislados resistentes entre la población más baja de antifúngico que inhibe el crecimiento del
sensible o el desarrollo de resistencia durante el tratamiento. Para microorganismo.
ello se necesitan métodos reproducibles y puntos de corte clínicos 2. Concentración mínima efectiva (CME): es la concentración
para interpretar sus resultados. El Clinical and Laboratory más baja de candina que produce un cambio morfológico (colonias
Standards Institute (CLSI, antes NCCLS) y el European Committee pequeñas, redondeadas y compactas compuestas de hifas
on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) han desestructuradas). Se utiliza para definir la actividad de las candinas
desarrollado métodos reproducibles para determinar la sensibilidad sobre hongos filamentosos.
a los antifúngicos de levaduras, hongos filamentosos y 3. Punto de corte clínico (CBP, abreviatura inglesa de clinical
dermatofitos. También han definido los puntos de corte para break point): es la concentración de antifúngico que clasifica a los
interpretar los resultados de las pruebas de sensibilidad a los aislados en sensibles (S), cuando la CMI es a la concentración del
antifúngicos. CBP y resistente (R) si es mayor.
Separata 7 139
Estudio de la sensibilidad a los antifúngicos en los pacientes con enfermedad fúngica invasora
Estado inmune
Patología asociada
Localización de la infección
Hospedador Cuerpos extraños
Actividad
R
Tamaño del inóculo
Posología
Toxicidad Fármaco Hongo Especie
Resistencia microbiológica
Farmacocinética Presencia de biopelícula
Interacción farmacológica
El fracaso terapéutico es multifactorial

Adaptado de: Espinel-Ingroff A y col. Rev Iberoam Micol 2000; 38: 293-304.
Figura 1. Factores a tener en cuenta a la hora de de nir la resistencia antifúngica.
SDA 24h a 35oC M44-A2

Tocar 4-5
colonias
5 mL
1 mL
SS Neo-Sensitabs C. krusei
1 mL 2 mL
(70% T)
McFarland 0,5
(1-5 x 106 ufc/mL) Neo-Sensitabs Candida spp.
1 mL 10 µL 20 µL
Dilución Dilución Sensitltre Etest

1:1000 1:1000
(1-5 x 105 ufc/mL) (1-5 x 103 ufc/mL)
EUCAST M27-A3
SDA: Agar Sabouraud dextrosa; SS: Solución salina; ufc: Unidad formadora de colonias.
(Cortesía: Dra. Emilia Cantón)
Figura 2. Esquema para la preparación del inóculo de levaduras para los distintos métodos de sensibilidad antifúngica.
140 Separata 7
Emilia Cantón, Susana Córdoba, Marcia Melhem, Javier Pemán, Pilar Rivas
4. Punto de corte epidemiológico (ECV, abreviatura inglesa de frecuencia en los pacientes infectados por el VIH con candidiasis
epidemiological cutoff value, también llamado ECOFF por el orofaríngea y en tratamiento prolongado con fluconazol así como en
EUCAST): es la concentración más elevada que separa la población los que han recibido tratamiento profiláctico con azoles.
salvaje (sin ningún mecanismo de resistencia) de los aislados con 9. Resistencia clínica: es aquella que aparece cuando el fracaso del
algún mecanismo de resistencia, no pertenecientes a la población tratamiento antifúngico no se asocia con una disminución de la
salvaje. Los valores del ECV se pueden utilizar para controlar la sensibilidad in vitro. Este tipo de resistencia puede deberse a varios
aparición de aislados resistentes en ausencia de puntos de corte factores, tanto relacionados con el paciente (estado inmunitario,
clínicos. presencia de catéteres intravasculares o prótesis infectadas) como
5. Población salvaje (WT, abreviatura inglesa de wild type): para con el antifúngico (farmacocinética, interacciones farmacológicas,
una especie determinada, un aislado se define como perteneciente a la etc.). Asimismo, hay que tener en cuenta los factores relacionados
población salvaje si la CMI del antifúngico en cuestión es ECV. con la propia virulencia del microorganismo que ocasiona la
6. Población no-salvaje (non-WT): si la CMI es > ECV, el aislado no infección.
pertenece a la población salvaje y se clasifica como aislado con 10. Sensible (S): aislado para el que la CMI del antifúngico es al
sensibilidad reducida, puede responder al tratamiento si la CMI es CBP del mismo; tiene alta probabilidad de responder al tratamiento.
inferior al CBP. 11. Sensible dependiendo de la dosis (SDD): no existe en las
7. Resistencia in vitro primaria: también llamada intrínseca o innata, bacterias, se ha establecido en función de la dosis de antifúngico
es la que presenta el microorganismo de forma natural (por ejemplo administrada y para fluconazol e itraconazol exclusivamente. La
Candida krusei frente a fluconazol). respuesta al tratamiento dependerá de que se administre la dosis
8. Resistencia in vitro secundaria: es la que aparece cuando un máxima de antifúngico (para fluconazol supone una dosis diaria en
microorganismo inicialmente sensible se hace resistente. Aparece con adultos 400 mg/día).
12. Resistente (R): aislado para el que la CMI del antifúngico es
mayor al CBP del mismo; tiene poca probabilidad de responder al
tratamiento con dicho antifúngico.
13. Intermedio (I): cuando la CMI del aislado no permite clasificarlo
de forma segura como sensible. Los datos clínicos que se tienen no
permiten una categorización clara del aislado como S o R.
7.1. UTILIDAD DE LAS PRUEBAS DE

S E N S I B I L I DA D A L O S A N T I F Ú N G I C O S
7 días PDA a 35oC ESTANDARIZADAS Y COMERCIALES
Los resultados de las pruebas de sensibilidad ayudan al clínico
Tween 20 Resuspender conidias a establecer el tratamiento antifúngico adecuado o confirmar dicho
tratamiento cuando este se ha establecido empíricamente. También
permiten conocer el porcentaje de aislados resistentes en cada
institución y localizar las unidades de hospitalización donde se aíslan
SS Sobrenadante SS las especies resistentes.
7.1.1. Métodos de referencia para determinar la

sensibilidad in vitro de las levaduras y hongos
dejar sedimentar Ajustar DO adecuada
3-5 minutos lamentosos no dermato tos
El CLSI ha estandarizado métodos de sensibilidad de dilución en
100 µL caldo para levaduras (documento M27-A3),1 hongos filamentosos y
dermatofitos (documento M38-A2),2 y de difusión en agar para
levaduras (documentos M44-A2 y M44-S2)3,4 y hongos filamentosos
no dermatofitos (documento M51-A).5 El EUCAST también ha
estandarizado un método de microdilución para levaduras
100 µL 1mL 100 µL 5 mL (documento E.DEF 7.2) 6 y otro para hongos filamentosos
RPMI (documento E.DEF 9.1).7
Los métodos del CLSI y del EUCAST son muy similares;

SDA 24-48h Dilución difieren en la concentración de glucosa del medio de cultivo, forma
Contar ufc 1:50 del fondo de la microplaca, inóculo, tipo de lectura y tiempo de
(0,5-2,5 x 105 ufc/mL) incubación. Los resultados por ambos métodos son muy parecidos
aunque las CMI obtenidas por EUCAST son sistemáticamente 1 ó
PDA: Agar papa dextrosa; SS: Solución salina; DO: Densidad óptica; 2 diluciones más bajas. La descripción de los parámetros esenciales
SDA: Agar Sabouraud dextrosa; ufc: Unidad formadora de colonias. para realizar las pruebas de sensibilidad (CLSI y EUCAST) de las
levaduras, hongos filamentosos y dermatofitos (como el medio de
cultivo, temperatura y tiempo de incubación, lectura de los resultados
etc.) están detallados en las Tablas 1 y 2 y Figuras 2 y 3. Es importante
Figura 3. Esquema de preparación del inóculo de hongos lamentosos para los
realizar las pruebas de sensibilidad siguiendo estrictamente los
distintos métodos de sensibilidad antifúngica.
Separata 7 141
Tabla 1. Parámetros para la realización de las pruebas de sensibilidad de las levaduras, según el CLSI y el EUCAST
http://www.eucast.org/ leadmin/src/media/PDFs/EUCAST_ les/AFST/EUCAST_E.Def_7_2_revision.pdf
CLSI (M27-A3) EUCAST (E.DEF 7.2) CLSI (M44-A2)
(microdilución) (microdilución) (difusión)
Formato Microplacas fondo en U Microplacas fondo plano Placas de Petri
Medio de cultivo RPMI 1640 con glutamina sin RPMI 1640 con glutamina sin Mueller Hinton agar + 2% glucosa
CO3HNa y con 0,2% glucosa CO3HNa y con 2% glucosa + 0,5 mg/mL azul de metileno
Tampón y pH MOPS 0,164M; pH 7±0,1 MOPS 0,164M; pH 7±0,1 pH 7,2-7,4
3 5
Inóculo 0,5 a 2,5 ×10 ufc/mL (ver Figura 2) 0,5 a 2,5 ×10 ufc/mL (ver Figura 2) 1-5 ×106 ufc/mL (ver Figura 2)
Tiempo de incubación 24-48 h para Candida spp. (azoles 24 h para Candida spp. 20-24 h. Algunos aislados de
y anfotericina B) y 24 h (candinas). 48 h para C. neoformans o cuando C. parapsilosis, C. krusei y
72 h para C. neoformans DO 0,2 C. glabrata necesitan 48 h
Temperatura 35ºC 35ºC 35ºC
Lectura Visual Espectrofotométrica (405 ó 450 nm) Visual
Concentraciones a ensayar Fluconazol y 5- uorocitosina: 64- Fluconazol y 5- uorocitosina: 64- Fluconazol: 25 µg
/Carga discos 0,12 mg/L. Anfotericina B, itraconazol, 0,12 mg/L. Anfotericina B, itraconazol, Voriconazol: 1 µg
voriconazol, posaconazol y candinas: voriconazol, posaconazol, y candinas: Posaconazol: 5 µg
16-0,03 mg/L 16-0,03 mg/L Caspofungina: 5 µg
De nición CMI/halo de Anfotericina B: concentración más baja Anfotericina B: concentración más baja Medir halo de inhibición donde se
inhibición que produce una inhibición total del que produce una inhibición del produce una reducción importante del
crecimiento. crecimiento del 90%. crecimiento. (ver Figura 6)
Azoles, candinas y 5- uorocitosina: Azoles, candinas y 5- uorocitosina:
concentración más baja que produce concentración más baja que produce
una inhibición del crecimiento 50%, una inhibición del crecimiento 50%,
comparada con el control (ver Figura 4) comparada con el control
Cepas control C. parapsilosis ATCC 22019 C. parapsilosis ATCC 22019 C. parapsilosis ATCC 22019
C. krusei ATCC 6258 C. krusei ATCC 6258 C. krusei ATCC 6258
CMI: Concentración mínima inhibidora.
(Cortesía: Dras. Emilia Cantón y Susana Córdoba)
documentos, ya que cualquier variable (medio de cultivo, Limitaciones del método de referencia para levaduras
incubación, inóculo, etc.) puede alterar los resultados; además, 1) Los métodos han sido descritos únicamente para determinar la
siempre se debe incluir una cepa control de calidad para confirmar la sensibilidad de Candida spp. y C. neoformans; no obstante,
validez del ensayo. En la Figura 2 se ilustra la preparación del inóculo pueden aplicarse a otras levaduras con la excepción de Malassezia
para realizar las pruebas de sensibilidad a los antifúngicos de las spp. debido a sus especiales requerimientos nutricionales.
levaduras en los métodos descritos (estandarizados y comerciales) y 2) La lectura de los resultados es difícil y requiere personal
en la Figura 3 la de los hongos filamentosos. La Figura 4 muestra la entrenado.
lectura de la CMI utilizando un espejo invertido. 3) Los puntos de corte son aplicables a los antifúngicos sistémicos.
Por lo tanto, no se han de aplicar a los antifúngicos administrados
Un resumen de los tiempos de lectura y definición de la CMI para por otras vías (Ej.: vía tópica ó inhalatoria).
cada método y antifúngico se expone en la Tabla 3. 4) El último documento del CLSI (M27-S4) ofrece los puntos de
corte clínicos para las especies C. albicans, C. parapsilosis, C.
Los métodos de dilución estandarizados son muy laboriosos glabrata, C. tropicalis y C. krusei. Para las otras especies de
para utilizarlos en la rutina diaria del laboratorio. En la actualidad, Candida se pueden aplicar los del documento M27-S3.
se disponen de métodos estandarizados de difusión en disco para 5) Carece de puntos de corte clínicos para anfotericina B, itraconazol
levaduras (M44-A) y para hongos filamentosos (M51-A) (Tablas 1 y y posaconazol. Los puntos de corte para itraconazol están en
2) más baratos y sencillos de realizar. En la Figura 6 se muestra como revisión, no obstante hasta nueva información se pueden aplicar
deben medirse los halos de inhibición. los del documento M27-S3.
7.1.1.1. Limitaciones de los métodos de referencia Limitaciones del método de referencia para hongos
Los métodos de referencia para levaduras del CLSI y EUCAST lamentosos no dermato tos
son aplicables a las especies del género Candida y a 1) Los puntos de corte son epidemiológicos y no clínicos; por lo tanto,
Cryptococcus neoformans, pero no están validados para la forma los hongos filamentosos solo se pueden clasificar como sensibles
levaduriforme de los hongos dimórficos, tales como Blastomyces (pertenecientes a WT), cuando la CMI es menor o igual al ECV o con
dermatitidis, Sporothrix spp., o Histoplasma capsulatum var. sensibilidad reducida al antifúngico (no-WT) cuando la CMI es mayor
capsulatum. que el ECV.
2) Son aplicables a las especies de Aspergillus, Fusarium, Rhizopus,
142 Separata 7
En este apartado se realiza una breve mención de los sistemas

comerciales que muestran elevada concordancia con los métodos de
8-10
referencia.
Ante un aislado considerado resistente por el

método de difusión, debe con rmarse por el
método estandarizado de dilución
TENGA PRESENTE:
Todos los métodos para el estudio de
sensibilidad antifúngica presentan di cultades
en la lectura de los azoles.
Para los azoles, la CMI es la concentración más
baja que produce una inhibición del crecimiento
A
50%, comparada con el control (sin
antifúngico). Este crecimiento puede continuar
CT
a concentraciones superiores a la CMI (trailing
para los anglosajones). Por ello la lectura de los
CT resultados debe realizarse por un experto.
7.1.2.1. ATBTM Fungus (bioMérieux)

CT Se basa en el método de microdilución del CLSI. Es aplicable a
Candida spp. y a C. neoformans.
El equipo consiste en una galería que contiene 8 pares de cúpulas;

CT el 1º par es el control de crecimiento, los siguientes 7 pares contienen
5 antifúngicos: 5-fluorocitosina (4-16 mg/L), anfotericina B (0,5-16
B mg/L), fluconazol (0,25-128 mg/L), itraconazol (0,125-4 mg/L) y
voriconazol (0,06-8 mg/L) (Figura 9).
El circulo rojo indica la CMI (concentración más baja que produce una
inhibición del crecimiento 50%). CT, crecimiento del pocillo control La lectura se puede realizar visual y/o automáticamente con un
(sin antifúngico) programa experto (usando los sistemas ATB™ o mini API®).
(Cortesía: Dras. Emilia Cantón y Marcia Melhem) Porcentaje de precisión (lectura visual): 97,05% (CLSI) y 94,3%
(EUCAST) (www.bioMerieux.com).
Figura 4. Lectura visual de la CMI. (A) A través de un espejo invertido. (B)
Efecto trailing.
El ATBTM Fungus, es una técnica de fácil
Pseudallescheria boydii, zigomicetos, hongos oportunistas hialinos y realización, reproducible y de costo accesible.
dematiáceos, a la forma micelial de Sporothrix spp. No se aplica a la Tiene buena concordancia con los métodos de
fase micelial de los hongos dimórficos H. capsulatum, B. dermatitidis,
Coccidioides spp., ni a Penicillium marnefei.
referencia (CLSI-EUCAST), principalmente con
6) Los ECV para los dermatofitos no están definidos. anfotericina B y 5- uorocitosina
7.1.2. Métodos comerciales para determinar la

sensibilidad in vitro TENGA PRESENTE:
En las últimas décadas se ha avanzado en el desarrollo de Limitaciones de ATBTM Fungus para el estudio de
pruebas de sensibilidad, en medio sólido y líquido, de costo sensibilidad antifúngica:
accesible, fácil realización, fiables y que puedan realizarse en el
laboratorio asistencial. Así, se encuentran disponibles sistemas No incluye candinas.
comerciales que permiten determinar la CMI (dilución/difusión) y Discrepancias al evaluar uconazol e itraconazol.
otros que permiten obtener resultados de sensibilidad cualitativos
(difusión en agar).
Separata 7 143
Tabla 2. Parámetros para la realización de las pruebas de sensibilidad de los hongos lamentosos no dermato tos, según el CLSI y el EUCAST
http://www.eucast.org/ leadmin/src/media/PDFs/4ESCMID_Library/3Publications/EUCAST_Documents/Other_Documents/EUCAST_moulds_DEFINITIVE_
document_V_ISO_April_08%20 nal.pdf
CLSI (M38-A2) EUCAST (E.DEF 9.1) CLSI (M51-A )

(microdilución) (microdilución) (difusión)
Formato Microplacas fondo en U Microplacas fondo plano Placas de Petri
Medio de cultivo RPMI 1640 con glutamina sin CO3HNa RPMI 1640 con glutamina sin CO3HNa Mueller Hinton agar
y con 0,2% glucosa. y con 2% glucosa
Tampón y pH MOPS 0,164M; pH 7±0,1 MOPS 0,164M; pH 7±0,1 pH 7,2-7,4
Inóculo 0,4-5 ×104 ufc/Ml (ver Figura 3) 2- 5 ×105 ufc/mL (ver Figura 3) 0,4-5 ×106 ufc/mL (ver Figura 3)
Incubación Rhizopus spp.: 21-26 h. 48 h A. avus, A. fumigatus y A. niger: 24

Aspergillus spp., Fusarium spp., h. Otros Aspergillus spp.: 24-48 h.
S. schenckii 46-50 h. P. boydii y Mucorales: 16-24 h.
Scedosporium spp.: 70-74 h. Alternaria spp., Bipolaris spp.,
Alternaria spp.: 48-72 h. Fusarium spp., Paecilomyces spp.,
Otros hongos oportunistas: hasta Pseudallecheria boydii complex y
observar crecimiento con uente S. proli cans: 28-72 h
en el pocillo control
Temperatura 35 ºC. Alternaria spp. 30 ºC 35 ºC 35 ºC
Lectura Visual Visual Visual
Concentraciones a ensayar 5- uorocitosina: 64-0,12 mg/L. 5- uorocitosina: 64-0,12 mg/L. Itraconazol: 10 µg (no recomendado
/Carga discos Anfotericina B, itraconazol, Anfotericina B, itraconazol, en Mucorales). Voriconazol: 1 µg,
voriconazol, posaconazol y voriconazol, posaconazol y posaconazol: 5 µg, caspofungina: 5 µg,
candinas: 16 - 0,03 mg/L candinas: 16-0,03 mg/L anfotericina B: 10 µg (recomendado
solo para Mucorales)
De nición CMI/CME/Medida Anfotericina B y azoles: concentración Anfotericina B y azoles: concentración Medir halo de inhibición donde se
halo de inhibición más baja que produce una inhibición más baja que produce una inhibición produce una reducción importante del
total del crecimiento (100%). del crecimiento >90%). crecimiento ( 80%) (Figura 2).
Candinas: La CME es la concentración Azoles, candinas y 5- uorocitosina: Para la caspofungina ignorar las
más baja que produce un cambio concentración más baja que produce microcolonias dentro del halo de
morfológico (colonias pequeñas, una inhibición del crecimiento 50% inhibición.
redondeadas y compactas en lugar de Para los triazoles, ignorar las hifas
hifas) que pasan el borde del halo de
inhibición y el ligero crecimiento
alrededor del halo de inhibición
(trailing)
Cepas control P. variotii MYA-3630 A. fumigatus ATCC 204305 P. variotii MYA 3630
C. krusei ATCC 6258 A. avus ATCC 204304 C.krusei ATCC 6258
CMI: Concentración mínima inhibidora; CME: Concentración mínima efectiva.

7.1.2.2. Vitek® 2 (bioMérieux) antifúngicos fluconazol, 5-fluorocitosina, anfotericina B y voriconazol

Es un método automatizado. La determinación de la CMI es por (Figura 10). La lectura la realiza el equipo automaticamente. Los resultados
dilución, y se basa en el documento M27-A del CLSI. Es aplicable a se obtienen entre 13-36 h para Candida spp., y 48 h para C. neoformans. El
Candida spp. y C. neoformans. equipo cuenta con un programa que interpreta y devuelve los resultados al
usuario basándose en los puntos de corte del CLSI.
El equipo consiste en un panel de microdilución (tarjeta), que contiene
los antifúngicos a ensayar. Existen distintas combinaciones de los TENGA PRESENTE:
Limitaciones de Vitek®2 para el estudio de
El Vitek® 2, es una técnica automatizada y fácil, sensibilidad antifúngica:
permite determinar la CMI. Discrepancias al evaluar los antifúngicos con
Tiene buena concordancia con los métodos de aislados levaduriformes poco frecuentes.
referencia (CLSI-EUCAST) No incluye candinas ni itraconazol.
144 Separata 7
Control de crecimiento 0,015 mg/L
0,03 mg/L 0,06 mg/L
Comparar con el crecimiento control formando un entramado algodonoso de hifas

La CME se observa con 0,06 mg/L de caspofungina
CME: Concentración mínima efectiva.
Adaptado de: Manual Determinación de la sensibilidad a los antifúngicos . Departamento Micología. INEI ANLIS Dr. C. Malbrán
(Cortesía: Dra. Guillermina Isla)
Figura 5. Observación microscópica de la CME de caspofungina (colonias pequeñas y compactas con hifas desestructuradas) frente a Aspergillus avus.
7.1.2.3. Sensititre YeastOne TM (Thermo Scienti c)

Es un método colorimétrico de dilución, basado en el
1°) determinar la mejor zona de método de microdilución del documento M27-A del CLSI.
lectura, tomando una diagonal
que corte al disco por su centro
Tiene incorporado el colorante de óxido-reducción azul de
2°) medir el halo
Alamar, que cambia de color cuando hay crecimiento (rojo) y
de inhibición, a se mantiene azul cuando no hay crecimiento. La CMI se
partir de la zona determina por el cambio de color, no por la turbidez del pocillo.
donde comienza Puede ser utilizado para determinar la CMI en Candida spp. y
a disminuir el Aspergillus spp.
crecimiento de
las colonias El equipo consiste en una placa de 96 pocillos que contiene
distintas concentraciones de los antifúngicos a ensayar
(anfotericina B, 5-fluorocitosina, anidulafungina,
3°) marcar los puntos caspofungina, micafungina, fluconazol, itraconazol,
que corresponden al
posaconazol y voriconazol). La lectura se realiza visualmente a
diámetro y medirlo
las 24 h, o cuando el pocillo control (sin antifúngico) vira a color
rojo, en levaduras y a las 48 h en filamentosos. La CMI es la
No tener en cuenta las colonias en el concentración del primer pocillo azul (no crecimiento). En la
interior del halo de inhibición Figura 7 se muestra como realizar la lectura.
Sensititre YeastOneTM es una técnica que tiene

Adaptado de: Manual Determinación de la sensibilidad a los antifúngicos .
como ventaja una lectura más objetiva
Departamento Micología. INEI ANLIS Dr. C. Malbrán No se debe leer la turbidez,
(Cortesía: Dr. Walter Vivot) ó el cambio de color
Figura 6. Lectura visual del halo de inhibición. Documento M44-A, CLSI.
Separata 7 145
Control AMB
AND 0,12
MCF 0,25
CAS 0,5
5FL Antifúngico Intervalo concentraciones CMI (mg/L)

1
Anfotericina B (AMB) 8 0,12 1
Fluconazol (FCZ) 0,125 - 256 16
POS 2
Itraconazol (ITZ) 0,015 - 16 >16
Voriconazol (VOR) 0,008 - 8 0,5
VOR 4 Posaconazol (POS) 0,008 - 8 2
Fluorocitosina (5FL) 0,06 - 64 0,006
ITZ 8 Caspofungina (CAS) 0,008 - 8 0,015
Micafungina (MCF) 0,008 - 8 0,008
FCZ Anidulafungina (AND) 0,015 - 8 0,015
El circulo amarillo indica la CMI

Adaptado de: Trek Diagnostic system®
Figura 7. Interpretación de la CMI por el método Sensititre YeastOne.
A B
A B A B
CMI
CMI
CMI CMI
A: Etest de anfotericina B (CMI = 0,125 mg/L) A: Etest de uconazol (CMI = 2 mg/L)

B: Etest de anfotericina B (CMI = 32 mg/L) B: Etest de uconazol (CMI = 8 mg/L)
Con anfotericina B deben considerarse las colonias crecidas en el Con los azoles los halos de inhibición al 80% . No debe tenerse en
interior de la elipse de inhibición cuenta las colonias pequeñas en el interior de la elipse de inhibición.
La colonias grandes se considera como resistencia.

Figura 8. Lectura de la elipse de inhibición (CMI) con tiras de Etest®.
146 Separata 7
(Cortesía: Dra. Maria Walderez Szeszs)
Figura 9. Galerías ATB fungus®. Técnica comercializada para pruebas de sensibilidad antifúngica.
TENGA PRESENTE: TENGA PRESENTE:

Al realizar la lectura de las placas de YeastOneTM: Limitaciones de Neo-SensitabsTM para el estudio
Puede ser difícil apreciar el cambio de color en de sensibilidad antifúngica:
algunos aislamientos con trailing. Problemas de lecturas con los azoles:
El efecto paradójico (crecimiento que se observa presencia de colonias en el interior del halo.
a concentraciones superiores a la CMI) es Problemas de interpretación con algunos
frecuente con itraconazol y candinas. aislamientos.
Porcentaje elevado (>5%) de errores muy
7.1.2.4. Tabletas de antibióticos Neo-Sensitabs TM gra ves con uconazol (identi ca como
(Rosco) sensibles aislados que son en realidad
El antifúngico, en forma cristalina, se mezcla con una resistentes).
sustancia inerte sin actividad antimicrobiana que no interfiere con
ningún aspecto del proceso. La principal ventaja de este
procedimiento es la estabilidad de las tabletas ya que duran 4 años concentración del antifúngico. Cuando se deposita sobre la placa
en refrigerador (4 a 8ºC). Permite la determinación cualitativa de la de agar inoculada, el antifúngico se difunde en el medio
sensibilidad frente a los antifúngicos (sensible/resistente). Su uso formando una elipse de inhibición. La CMI es la concentración
está dirigido a Candida spp. y a C. neoformans. El halo de inhibición del punto de intersección de la elipse de inhibición con la tira
se mide como en el documento M44-A2 (Figura 6). plástica (Figura 8). La lectura debe realizarse siguiendo las
indicaciones del fabricante. Para los azoles y las candinas, la
El procedimiento es el mismo que se utiliza para la difusión en CMI es la concentración de antifúngico en el punto de
agar con discos. Para la interpretación de los resultados, el fabricante intersección de la elipse que inhibe 80% del crecimiento. Si se
provee una cartilla con los puntos de corte. observan colonias de menor tamaño en el interior de la elipse de
inhibición no hay que considerarlas (Figura 8A). Para
anfotericina B, toda colonia en el interior de la elipse de
El uso de tabletas cargadas con antifúngicos inhibición, independientemente de su tamaño, debe considerarse
Neo-SensitabsTM es un recurso económico, como resistente. La inhibición dentro de la elipse debe ser del
100% (Figura 8B). La correlación de este método con el M27-A3
reproducible y fácil de realizar en la rutina y con el E.DEF 7.2 es >90%. 8,10
del laboratorio.
En la Figura 11 se presenta un algoritmo del procesamiento
Es útil para conocer la sensibilidad a los de las muestras para realizar los tests de sensibilidad con los
antifúngicos sistémicos métodos disponibles.
7.1.2.5. Etest® (bioMérieux) y MICTM (Oxoid) El Etest® y MICTM, son técnicas rápidas,
Es un sistema cuantitativo de difusión en agar que permite la reproducibles y permiten estimar la CMI.
determinación de la CMI. Aplicable a Candida spp., C.
neoformans y hongos filamentosos. Son útiles para determinar la sensibilidad in
vitro de hongos lamentosos
Son tiras de plástico inerte que incorporan un gradiente de
Separata 7 147
corte para interpretar los resultados de las pruebas de sensibilidad.

Para establecer estos puntos de corte, los comités se han basado en
TENGA PRESENTE: factores dependientes del paciente, de la especie aislada, del
Di cultades del Etest® y MICTM para el estudio de antifúngico utilizado en el tratamiento y del resultado obtenido, y en
sensibilidad antifúngica: los mecanismos de resistencia (Figura 1). Entre los factores
dependientes del antifúngico se tiene en cuenta: a) la distribución de
Subjetividad y di cultad en la lectura de la CMI de las CMIs (deben estar todas determinadas por el mismo método
los azoles para las levaduras. estándar); b) los mecanismos de resistencia al antifúngico, en este
caso debe cumplirse que las CMIs de los aislamientos con algún
mecanismo de resistencia han ser más elevadas; c) la farmacocinética
y farmacodinamia del antifúngico (lo que se denomina PK/PD del
7.2. PUNTOS DE CORTE CLÍNICOS E INTERPRETACIÓN antifúngico); d) las interacciones farmacológicas del antifúngico con
Tanto el CLSI como el EUCAST han desarrollado métodos otros fármacos; e) además, debe cumplirse la regla “90-60”, es decir
reproducibles para determinar la sensibilidad a los antifúngicos de las que si el microorganismo es sensible tiene una probabilidad del 90%
levaduras, hongos filamentosos y dermatofitos y definido los puntos de de responder al tratamiento mientras que si es resistente la
Tabla 3. Resumen de los tiempos de lectura y de nición de la CMI en los métodos descritos
Método Hongo Antifúngico Tiempo Lectura CMI Comentarios

Anfotericina B 24 y 48 h Visual 100% inhibición de crecimiento
M27-A3 Levaduras Azoles 24 y 48 h Visual 50% inhibición de crecimiento Trailing (ver Figura 4)
Caspofungina 24 h Visual 50% inhibición de crecimiento Trailing (ver Figura 4)
Anfotericina B Variable según especie Visual 100% inhibición de crecimiento
M38-A2 Filamentosos Azoles Variable según especie Visual 100% inhibición de crecimiento
Equinocandinas 24 h Visual CME (ver Figura 5)
Anfotericina B 24 h Espectrofotométrica 90% inhibición de crecimiento
EUCAST Levaduras Azoles 24 h Espectrofotométrica 50% inhibición de crecimiento
Caspofungina 24 h Espectrofotométrica 50% inhibición de crecimiento
Anfotericina B Variable según especie Visual 100% inhibición de crecimiento
Filamentosos Azoles Variable según especie Visual 100% inhibición de crecimiento
Anidulafungina 24 h Visual CME (ver Figura 5)
M44-A2 Fluconazol (25 µg) 24 h Medir halo hasta 80% inhibición de crecimiento
Levaduras (ver Figura 6) C. krusei y C. glabrata
(difusión)
Voriconazol (1 µg) 24 h Medir halo hasta 80% inhibición de crecimiento leer hasta 48 h
Caspofungina (5 µg) 24 h Medir halo hasta 80% inhibición de crecimiento
Disco Filamentosos Mucorales 16-24 h Medir halo hasta 80% inhibición de crecimiento
Aspergillus spp. 24 h Medir halo hasta 80% inhibición de crecimiento
Otras especies 24-72 h Medir halo hasta 80% inhibición de crecimiento
Anfotericina B 24 h Cambio de color De rosa a azul
Sensititre Levaduras ( 100% inhibición de crecimiento) Rosa=crecimiento,
YeastOne Azoles 24 h Cambio de color De rosa a púrpura Azul=no crecimiento,
( 50% inhibición de crecimiento) Púrpura= 50%
Caspofungina 24 h Cambio de color De rosa a púrpura inhibición
( 50% inhibición de crecimiento) de crecimiento
5- ucitosina 24 h Cambio de color De rosa a púrpura (ver Figura 7)
( 50% inhibición de crecimiento)
Buena correlación
Anfotericina B 48 h Cambio de color De rosa a azul con M38-A para
Filamentosos ( 100% inhibición de crecimiento) Aspergillus spp. y
Azoles 48 h Cambio de color De rosa a azul variable para otros
( 100% inhibición de crecimiento) géneros
(ver Figura 7)
Etest Levaduras Anfotericina B 48 h 100% inhibición de crecimiento (ver Figura 8)
Azoles 24 h 80% inhibición de crecimiento (ver Figura 8)
Caspofungina 24 h 80% inhibición de crecimiento
Anfotericina B Variable según especie 100% inhibición de crecimiento
Azoles Variable según especie 80% inhibición de crecimiento
Caspofungina Variable según especie 80% inhibición de crecimiento
CMI: Concentración mínima inhibidora; CME: Concentración mínima efectiva.

148 Separata 7
(Cortesía: bioMérieux Colombia SAS)

Figura 10. Sistema ID /AST VITEK®2 XL. Sistema automatizado para pruebas de sensibilidad antifúngica.
obtención de colonias puras

Aislamiento
Pruebas de sensibilidad a los antifúngicos
Métodos de referencia Sistemas comerciales
Levaduras Hongos miceliales Difusión Microdilución
M27-A3 (CLSI) M44-A2 (CLSI) M38- A2 (CLSI) M51 A (CLSI) Etest Disco/Tableta SYO Tarjeta Vitek 2
E.DEF-7.2 E.DEF. 9.1
(EUCAST) (EUCAST) Galerías
(Cortesía: Dra. Marcia Melhem)
Figura 11. Algoritmo del procesamiento de la muestra para realizar las pruebas de sensibilidad antifúngica.
probabilidad es del 60%. Esta regla tiene en cuenta que la CMI es sólo las diferencias en la respuesta a los antifúngicos según la especie
uno de los factores que influyen en el éxito terapéutico.11 evaluada y, en algunos casos, la falta de correlación con la evolución
clínica, son objeto de continua revisión.
Entre los factores dependientes del paciente no hay que olvidar su
estado inmunológico, enfermedad de base, o las interacciones En los últimos tres años, se han determinado los ECVs de
medicamentosas. Asimismo, hay que tener en cuenta los factores anfotericina B, fluconazol, 5-fluorocitosina, itraconazol,
relacionados con la propia virulencia del microorganismo que posaconazol, voriconazol, anidulafungina, caspofungina y
ocasiona la infección. micafungina para 11 especies de Candida13,14 y se han revisado los
CBPs. Inicialmente, el CLSI determinó como punto de corte de
sensibilidad para cualquier especie de Candida 8 mg/L para
7.2.1. Puntos de corte clínicos para las levaduras fluconazol, 0,12 mg/L (itraconazol), 1mg/L (voriconazol) y 2
Los primeros puntos de corte fueron propuestos en 1996 por Rex y mg/L (candinas). Actualmente, el CLSI ha reconsiderado estos puntos y
col., para fluconazol e itraconazol.12 Se basaron en la respuesta clínica revisado las bases de datos de los estudios de correlación in vitro-in vivo
al tratamiento en especies de Candida aisladas de pacientes HIV+ con en los que se basaron. En esta nueva revisión se ha adjuntado la
candidiasis orofaríngea (80% de los aislamientos), y aislados de identificación de los mecanismos de resistencia de los aislamientos con
candidemia o candidiasis visceral (20%).12 En otros contextos clínicos CMIs superiores al punto de corte epidemiológico. De esta forma, el
la relevancia clínica es incierta. Esos puntos de corte son los aprobados último documento del CLSI (M27-S4)15 contiene los CBPs específicos
en los documentos M27-A, M27-A2 y M27-S3. Sin embargo, debido a para 6 especies de Candida, proporcionando así un medio más preciso
Separata 7 149
para identificar los aislados con posibles mecanismos de resistencia. En

la Tabla 4 se muestran los ECV, CBP del CLSI y EUCAST. TENGA PRESENTE:
Comparando los anteriores CBPs con los ECVs de cada especie, se
observa que para algunas especies los CBPs eran muy elevados (por La predicción de la respuesta clínica está dada
ejemplo el de fluconazol para C. albicans y C. tropicalis). En cambio, por:
con itraconazol se observa lo contrario, los ECVs son mucho más
elevados que el anterior CBP (R 1 mg/L), excepto en C. albicans, única
· CMI.
especie donde coinciden el CBP con el ECV. · Otros factores: inmunidad, estado general,
localización de la infección, presencia de cuerpos
Los estudios en los que se han basados para definir los nuevos
puntos de corte están muy bien argumentados en las referencias.
16-19 extraños que di culten la llegada del fármaco al
sitio de infección, etc.
7.2.2. Puntos de corte clínicos y puntos de corte
epidemiológicos para Cryptococcus neoformans y
Cryptococcus gattii 7.3. CONTEXTO DEL PACIENTE CON EFI.
El CLSI y el EUCAST han estandarizado los métodos para CORRELACIÓN IN VITRO-IN VIVO
determinar las CMI del género Cryptococcus pero ninguno de los Los primeros indicios de la eficacia de un antifúngico los
comités ha establecido los puntos de corte para estas especies. proporcionan los estudios de correlación in vitro-in vivo realizados
Recientemente se han publicado diversos trabajos que han determinado en animales y los casos clínicos publicados en la literatura médica.
los puntos de corte epidemiológicos de estas especies para anfotericina Estos estudios se pueden realizar utilizando el modelo animal o el
B, 5-fluorocitosina, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol humano. El modelo animal tiene la ventaja de partir de grupos
(Tabla 5).20-22 homogéneos y, por tanto, puede ser controlado más fácilmente que
los ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, tiene como
7.2.3. Puntos de corte clínicos para hongos lamentosos inconveniente la dificultad para extrapolar las conclusiones
En los hongos filamentosos no se han establecido los puntos de obtenidas al modelo humano debido, entre otras causas, a la diferente
corte clínicos, aunque en el documento M38-A2 se tuvieron en farmacología existente entre ambos.
cuenta los resultados de CMI de itraconazol, posaconazol,
voriconazol, anfotericina B y caspofungina, obtenidos en estudios En el modelo humano se puede estudiar a partir de dos tipos de
previos. Con esa información, fijaron las siguientes posibles categorías: infecciones, las cutáneo-mucosas y las profundas. Las primeras
tienen la ventaja de la mayor frecuencia con que se producen y de
sensible (CMI o CME 1 mg/L), intermedio (CMI o CME 2 mg/L)
presentar, habitualmente, un cuadro clínico uniforme lo que facilita
y resistente (CMI o CME 4 mg/L)2. Estas categorías pueden ser su diagnóstico y, además, un fracaso en el tratamiento no es tan grave
aplicadas a la mayoría de las especies de Aspergillus para los cinco como en el caso de las infecciones fúngicas profundas. Todos estos
antifúngicos, para Alternaria spp. y Bipolaris spicifera a los triazoles, y, factores han contribuido a que este sea uno de los modelos más
finalmente, para algunos Mucorales con posaconazol y anfotericina B. utilizados en los estudios de correlación. Sin embargo, este modelo
presenta como limitaciones la dificultad de extrapolar los resultados a
Es muy importante la correcta identificación de la especie las EFI, entre otras causas por la diferente farmacocinética y
implicada para anticipar, en algunos casos, la sensibilidad a biodisponibilidad de los fármacos en la piel y en los órganos
determinados antifúngicos. El ejemplo más conocido es con profundos, y por los defectos en las defensas de los pacientes, que
Aspergillus terreus o Aspergillus flavus, especies que muestran menor suelen ser distintos en ambos casos.
sensibilidad a anfotericina B.
La evolución de los pacientes con EFI es el modelo que más
En la Tabla 6 se muestran los ECV y los CBP del CLSI y del información proporciona aunque presenta importantes limitaciones,
EUCAST para las principales especies del género Aspergillus .23-25 como la dificultad en el diseño del estudio, la lentitud en la ejecución,
la dificultad en el diagnóstico de estas infecciones, los factores
Los aislados sólo se pueden clasi car como dependientes del paciente (que pueden ser decisivos en la evolución
clínica) y el hecho de que muchos pacientes están tratados con más de
resistentes a un antifúngico cuando se ha un antifúngico, de forma simultánea o secuencial.
de nido previamente el punto de corte clínico
La CMI no es un parámetro físico ni químico; tampoco una
para ese antifúngico medida absoluta; su valor depende del tamaño del inóculo, el medio
de cultivo, la temperatura y el tiempo de incubación utilizados en su
determinación. Cualquier variación en estos parámetros pueden
TENGA PRESENTE: hacer variar los resultados de la CMI, de ahí la importancia de la
estandarización de las pruebas de sensibilidad in vitro. Por otro
A la hora de predecir la respuesta al tratamiento y lado, debido al gran número de factores que pueden influir en la
elegir la mejor alternativa terapéutica se debe evolución clínica de una infección fúngica, la sensibilidad in vitro
considerar: no predice necesariamente el éxito terapéutico in vivo; en cambio,
la resistencia in vitro es altamente indicativa de un fracaso
· La sensibilidad del aislado a los antifúngicos y la terapéutico.
presencia de mecanismos de resistencia.
150 Separata 7
Tabla 4. Puntos de corte epidemiológico (ECV) y clínicos (CBP) para Candida spp. utilizando el método del CLSI (M27-A3) y puntos de corte (BP) del
EUCAST (E.DEF 7.2) http://www.eucast.org/ leadmin/src/media/PDFs/EUCAST_ les/AFST/Antifungal_breakpoints_v_6.1.pdf
CLSI-ECV1 CLSI CBP2 (mg/L) EUCAST BP3 (mg/L)

Especie Antifúngico
(mg/L) S SDD I R S I R
Anidulafungina 0,12 0,25 0,5 >0,5 0,03 >0,03
Caspofungina 0,12 0,25 0,5 >0,5 .. ..
Micafungina 0,03 0,25 0,5 >0,5 .. ..
Fluconazol 0,5/0,5 2 4 >4 2 4 >4
C. albicans Itraconazol 0,12 .. .. ..
Posaconazol 0,06 .. .. .. 0,06 >0,06
Voriconazol 0,03 0,12 0,25 - 0,5 >0,5 0,125 >0,125
Anfotericina B 2 .. .. .. 1 >1
5- uorocitosina 0,5 .. .. .. .. ..
Anidulafungina 4 2 4 >4 0,002* 0,002-4 >4
Caspofungina 1 2 4 >4
Micafungina 4 2 4 >4 0,002* 0,002-2 >2
Fluconazol 2 2 4 >4 2 4 >4
C. parapsilosis Itraconazol 0,5 .. .. .. .. ..
Posaconazol 0,25 .. .. .. 0,06 >0,06
Voriconazol 0,12 0,12 0,25-0,5 >0,5 0,125 >0,125
5- uorocitosina 0,5 .. .. .. .. ..
Anidulafungina 0,12 0,25 0,5 >0,5 0,06 >0,06
Caspofungina 0,12 0,25 0,5 >0,5
Micafungina 0,12 0,25 0,5 >0,5
Fluconazol 2/2 2 4 >4 2 4 >4
C. tropicalis Itraconazol 0,5 .. .. .. .. ..
Posaconazol 0,12 .. .. .. 0,06 >0,06
Voriconazol 0,06 0,12 0,25-0,5 >0,5 0,125 >0,125
5- uorocitosina 0,5 .. .. .. .. ..
Anidulafungina 0,25 0,12 0,25 >0,25 0,06 >0,06
Caspofungina 0,12 0,12 0,25 >0,25
Micafungina 0,03 0,06 0,12 >0,12 0,03 >0,03
Fluconazol 32 32 >32 0,002* 0,002-32 >32
C. glabrata Itraconazol 2 .. .. .. .. ..
Posaconazol 2/4 .. .. .. .. ..
Voriconazol 0,5/1 .. .. .. .. ..
5- uorocitosina 0,5 .. .. .. .. ..
Anidulafungina 0,12 0,25 0,5 >0,5 0,06 >0,06
Caspofungina 0,25 0,25 0,5 >0,5 .. ..
Micafungina 0,12 0,25 0,5 >0,5 .. ..
Fluconazol 64 NR NR ..
C. krusei Itraconazol 1 .. .. .. .. ..
Posaconazol 0,5/1 .. .. .. .. ..
Voriconazol 0,5/1 0,5 1 >1 .. ..
Anfotericina B 2 .. .. .. 1 1
5- uorocitosina 32 .. .. .. .. ..
Separata 7 151
Continuación tabla 4
Anidulafungina 4 2 4 >4 .. ..
Caspofungina 2 2 4 >4 .. ..
Micafungina 2 2 4 >4 .. ..
Fluconazol 8 .. .. .. .. ..
C. guilliermondii Itraconazol 1 .. .. .. .. ..
Posaconazol 0,5 .. .. .. .. ..
Voriconazol 0,25 .. .. .. .. ..
Anfotericina B 2 .. .. .. .. ..
5- uorocitosina 1 .. .. .. .. ..
Anidulafungina 2 .. .. .. .. ..
Caspofungina 1 .. .. .. .. ..
Micafungina 0,5 .. .. .. .. ..
Fluconazol 2 .. .. .. .. ..
C. lusitaniae Itraconazol 0,5 .. .. .. .. ..
Posaconazol 0,12 .. .. .. .. ..
Voriconazol 0,03 .. .. .. .. ..
5- uorocitosina 0,5 .. .. .. .. ..
Anidulafungina 0,12 .. .. .. .. ..
Caspofungina 0,12 .. .. .. .. ..
Micafungina 0,12 .. .. .. .. ..
Fluconazol 0,5 .. .. .. .. ..
C. dubliniensis Itraconazol 0,25 .. .. .. .. ..
Posaconazol 0,12 .. .. .. .. ..
Voriconazol 0,03 .. .. .. .. ..
5- uorocitosina 0,5 .. .. .. .. ..
Anidulafungina 2 .. .. .. .. ..
Caspofungina 0,5 .. .. .. .. ..
Micafungina 1 .. .. .. .. ..
Fluconazol 2 .. .. .. .. ..
C. orthopsilosis Itraconazol .. .. .. .. .. ..
Posaconazol 0,25 .. .. .. .. ..
Voriconazol 0,06 .. .. .. .. ..
Anfotericina B .. .. .. .. .. ..
5- uorocitosina .. .. .. .. .. ..
Anidulafungina 0,25 .. .. .. .. ..
Caspofungina 0,03 .. .. .. .. ..
Micafungina 0,12 .. .. .. .. ..
Fluconazol 1 .. .. .. .. ..
C. kefyr Itraconazol .. .. .. .. .. ..
Posaconazol 0,25 .. .. .. .. ..
Voriconazol 0,015 .. .. .. .. ..
5- uorocitosina .. .. .. .. .. ..
152 Separata 7
Continuación tabla 4
Anidulafungina .. .. .. .. .. ..
Caspofungina 0,12 .. .. .. .. ..
Micafungina .. .. .. .. .. ..
Fluconazol 4 .. .. ..
C. pelliculosa Itraconazol .. .. .. .. .. ..
Posaconazol 2 .. .. .. .. ..
Voriconazol 0,25 .. .. .. .. ..
5- uorocitosina .. .. .. .. .. ..
S: Sensible; I: Intermedio; R: Resistente; SDD: Sensible dependiendo de la dosis.
voriconazol no se aplican a C. glabrata. Así mismo, las guías de

Véase también: tratamiento excluyen a los azoles en los esquemas terapéuticos
Aproximación a los escenarios terapéuticos de los cuando se aíslan estas especies.27
pacientes con Enfermedad Fúngica Invasora
Si bien existe un consenso general en relación a la escasa
Véase también: actividad de los azoles frente a C. glabrata, es importante conocer
la epidemiología de la resistencia local de los aislamientos debido a
Tratamiento dirigido según la etiología fúngica
las diferencias que se observan según la región geográfica en
establecida estudio.28-30
En los estudios in vivo, para evaluar correctamente un caso de En la evolución de las EFI influyen muchos factores inherentes al
resistencia se debe disponer: 1) de un método de sensibilidad in vitro propio enfermo, como son el estado inmunológico, la enfermedad
estandarizado con el que se hayan de nido los puntos de corte clínicos de base, el antifúngico y dosis del mismo administrada, así como el
para categorizar los aislamientos en S o R al antifúngico, 2) de una tiempo que se ha tardado en instaurarlo, etc. Por tanto, el fracaso
descripción del fracaso terapéutico (incluyendo dosis, concentraciones terapéutico no siempre es imputable al antifúngico. El hecho de que
séricas alcanzadas y posibles interacciones del antifúngico con otros el aislamiento sea S al antifúngico no asegura que haya una
respuesta favorable al tratamiento, ya que depende de los factores
fármacos), y 3) de una evaluación de los factores especí cos del
del hospedador y del tiempo que se ha tardado en instaurar el
paciente. tratamiento. En cambio, si el aislado es R al antifúngico la
probabilidad de obtener un fracaso terapéutico es muy elevada.12
7.3.1. Candida spp.
Las bases de datos y los estudios de correlación in vitro-in vivo en A diferencia de las infecciones bacterianas, para las que se
los que se ha basado el CLSI para definir los nuevos puntos de corte dispone de numerosos antibacterianos para su tratamiento, el
y sus valores están referenciados en la Tabla 4. En el documento número de antifúngicos sistémicos es muy limitado por lo que ante
M27-S4 se han eliminado los puntos de corte de itraconazol debido una fiebre mantenida en enfermos con EFI, antes de sustituir el
a que los anteriores puntos de corte de este antifúngico estaban antifúngico es conveniente comprobar sí el fracaso terapéutico se
basados en los resultados clínicos obtenidos de candidiasis debe a una resistencia del microorganismo causante de la infección
orofaríngeas tratadas con itraconazol oral y, además, el 90% de las o a otras causas inherentes a la complejidad del proceso infeccioso
especies causales eran C. albicans. (inmunosupresión, farmacocinética inadecuada, etc.). Por lo tanto,
el fracaso terapéutico es una de las principales indicaciones para
Para anfotericina B y posaconazol tampoco se ha establecido el realizar las pruebas de sensibilidad a los antifúngicos.
punto de corte. En el caso de anfotericina B, los estudios de
correlación in vitro-in vivo realizados hasta ahora no han podido
encontrar ninguna relación entre el valor de la CMI (determinada
por distintos método, incluido el Etest) y el resultado terapéutico.26 En el caso de no disponer de punto de corte
Basándose en las concentraciones alcanzadas en suero y otros clínico, se recomienda utilizar los puntos de
parámetros farmacocinéticos (Cmax/CMI) se ha utilizado como
medida de resistencia a anfotericina B las CMIs >1 mg/L,
corte epidemiológicos para separar la población
concentración menor al ECV (2 mg/L), para la mayoría de las salvaje (sin ningún mecanismo de resistencia)
especies de Candida (Tabla 4). de la no salvaje (con algún mecanismo de
Es importante recordar que los azoles tienen escasa o nula resistencia)
actividad sobre C. krusei y C. glabrata de modo que los puntos de
corte de fluconazol no son aplicables para C. krusei así como los de
Separata 7 153
7. 3. 2. C. neoformans y C. gattii para itraconazol, los estudios en modelos animales permiten

En la actualidad, ni el CLSI ni el EUCAST han definido los distinguir los aislados sensibles y resistentes de A. fumigatus,
puntos de corte para estas especies pero, recientemente, se han con una correlación clara entre CMIs y fallo terapéutico.
publicado diversos trabajos que han determinado los puntos de
corte epidemiológicos para ambas (Tabla 5).
19-22
También se han Actualmente voriconazol es el fármaco de elección para la AI
publicado varios estudios de correlación in vitro-in vivo, entre ellos ya que exhibe una actividad in vitro y una eficacia in vivo
35
31
el de Aller y col., realizado con 25 pacientes tratados con superior a la de anfotericina B. Los estudios en modelos
fluconazol (10 semanas), en el que obtuvo mejores resultados animales con aislados de A. fumigatus y A. terreus correlacionan
terapéuticos cuando la CMI de fluconazol para los aislamientos de la eficacia in vivo de voriconazol con CMIs 0,25 mg/L y <1
C. neoformans era 8 mg/L. El estudio de Dannaoui y col.,
32
mg/L, respectivamente, mientras que para los aislados inhibidos
realizado con 74 pacientes con criptococosis, no pudo establecer con CMIs superiores a esos valores los resultados in vivo son
36
correlación con la CMI pero todos sus aislados se inhibieron con variables. Las especies del complejo A. fumigatus (A. lentulus,
33
4 mg/L de fluconazol. El trabajo de Lee y col., realizado con 46 A. pseudofisheri y A fumigatiaffinis), así como A. calidoustus
pacientes con meningitis criptocócica encuentra más aislados que (antes A. ustus), presentan resistencia intrínseca a los azoles. A.
requieren >8 mg/L de fluconazol para ser inhibidos entre los nidulans, A. glaucus, A. versicolor y especies crípticas de A.
23
pacientes en los que el tratamiento fracasó que entre los que niger también suelen ser resistentes a los azoles.
evolucionaron satisfactoriamente. Recientemente, el estudio de
34
Sudan y col., utilizando un modelo murino de meningitis Sobre posaconazol son escasos los datos clínicos y
criptocócica concluye que el punto de corte para fluconazol en este experimentales; en las publicaciones existentes, la respuesta in
vivo está relacionada con la concentración sérica y, en especial,
tipo de infecciones debería ser 2 mg/L para definir sensibilidad y
con el valor de la CMI. 37
>2 mg/L para resistencia, siempre que se administre la dosis
máxima de fluconazol. Este punto de corte propuesto por Sudan es
La resistencia a las candinas de aislamientos clínicos de
mucho más bajo que el ECV (Tabla 5).
Aspergillus no es común; sin embargo, se han documentado
fracasos terapéuticos en grupos de enfermos con AI por A.
fumigatus, sometidos o no a periodos de exposición largos con
Tabla 5. Puntos de corte epidemiológicos (mg/L) de Cryptococcus spp. estos fármacos. Existen diferencias entre los perfiles de
determinados según CLSI (M27-A3) sensibilidad de las distintas especies de Aspergillus, por ej. A.
Antifúngico C. neoformans C. gattii niger y A. flavus son sensibles in vitro a las candinas mientras
que A. lentulus es menos sensible a caspofungina, aunque no hay
1
Anfotericina B 1 1 evidencia de mutación genética que explique tal hecho; esta
5- uorocitosina1 16 4 especie sigue sensible a anidulafungina y micafungina. 38
Fluconazol 8/16* 32/8
Con respecto a anfotericina B, en general, las especies de
Voriconazol 0,12/0,25 0,5/0,25
Aspergillus son sensibles a este antifúngico pero se ha documentado
Itraconazol ND/0,5 1/0,5 resistencia adquirida y resistencia intrínseca en A. nidulans y A.
Posaconazol 0,25/0,25 1/0,5 terreus. Algunas especies del complejo A. fumigatus (A. lentulus y A.
1
Datos tomados de las ref. 20-22. *Datos ref. 21/ref. 22.
fumigatiaffinis) y de A. nidulans parecen ser resistentes a anfotericina
B.24-25 En particular, para A. terreus hay datos de resistencia clínica, y,
ND: no determinado. en modelos murinos, se ha asociado con alta mortalidad en aislados
inhibidos con > 2 mg/L.37 En un estudio reciente en modelo murino
con A. terreus, se ha demostrado que en los aislados sensibles (CMI <
Para Cryptococcus spp., es difícil obtener resultados 2 mg/L) no ocurre pérdida de la virulencia y la terapia con
concluyentes de los estudios de correlación in vitro-in vivo ya anfotericina B es más efectiva que en las infecciones por
que la sensibilidad de estas especies depende mucho del lugar aislamientos resistentes (CMI > 2 mg/L). Además, no parece que el
geográfico de su aislamiento y de la gravedad y localización del contenido de ergosterol sea tan importante para la resistencia a
proceso infeccioso;34 además, los procesos infecciosos son muy anfotericina B, como la concentración intracelular del fármaco. Se ha
graves, las dosis y duración del tratamiento muy variables y demostrado que los aislados de A. terreus resistentes a anfotericina B
dependen mucho del estado del paciente y, también, porque los absorben menos el fármaco, expulsan más los componentes
pacientes suelen estar tratados con más de un antifúngico intracelulares y presentan más mecanismos de protección contra
administrados simultáneamente o seriados. daños oxidativos que los aislados sensibles.39
7.3.3. Aspergillus spp. Recientemente el EUCAST ha propuesto nuevos puntos de

La alta morbilidad y gravedad de la aspergilosis invasora (AI) ha corte de los azoles para Aspergillus spp. (Tabla 6). En la
sido el motivo por el que los investigadores buscan conocer el perfil actualidad no hay puntos de corte basados en la eficacia clínica de
de resistencia a distintos antifúngicos en las especies de los demás antifúngicos frente a todas las especies de Aspergillus.
Aspergillus. Los estudios de farmacodinamia permiten evaluar la validez de
los valores de CMI y proponen el cociente AUC (area under
Itraconazol, posaconazol y voriconazol son usados para la curve)/ CMI como un parámetro predictivo de respuesta clínica.
prevención y el tratamiento de la AI y la resistencia a esos Sin embargo, en los enfermos con AI no siempre se observa una
fármacos es poco frecuente. No obstante, desde los años 90 se relación significativa entre la mortalidad a las 6 y 12 semanas con
describen infecciones primarias en pulmón, huesos y cerebro la CMIs de voriconazol o de anfotericina B. En realidad, el
por aislamientos de Aspergillus resistentes a los azoles. Así, determinante primario de la evolución clínica en la aspergilosis
154 Separata 7
Tabla 6. Puntos de corte epidemiológicos (mg/L) para Aspergillus spp.

estudio de los ácidos nucleicos ha originado cambios importantes en
http://www.eucast.org/ leadmin/src/media/PDFs/EUCAST_ les/
su taxonomía. Las especies patógenas constituyen un grupo
AFST/Antifungal_breakpoints_v_6.1.pdf
heterogéneo de hongos con diferentes patrones de sensibilidad in
40
Puntos de corte vitro a los antifúngicos.
Especie Antifúngico CLSI1 EUCAST2
WT non-WT S R El tratamiento de la mucormicosis se basa en 4 condiciones:
.. .. rapidez en el diagnóstico, tratamiento con fármacos antifúngicos,
Anfotericina B 2 >2 resección quirúrgica y eliminación de los factores de riesgo. La
Caspofungina 0,25 >0,25 .. .. identificación de la especie causal, la actividad antifúngica in vitro y
A. avus Posaconazol 0,25 >0,25 .. .. su comportamiento en modelos experimentales con animales,
Voriconazol 1 >1 .. .. sumada a los resultados de estudios clínicos, han orientado la
Itraconazol 1 1 1 >2 elección del antifúngico adecuado. Anfotericina B y sus
Anfotericina B 2 >2 1 >2 formulaciones lipídicas son los antifúngicos de primera elección, a
Caspofungina 0,5 >0,5 .. .. pesar de las controversias existentes con respecto a su uso.
A. fumigatus Posaconazol 0,5 >0,5 0,125 >0,25
Voriconazol 1 >1 1 >2 En general, los azoles no son efectivos sobre los mucorales, con la
Itraconazol 1 1 1 >2 excepción de posaconazol el cual presenta una buena actividad in
vitro frente a distintas especies y es considerado el fármaco de
Anfotericina B 4 >4 .. .. elección para el tratamiento de las mucormicosis; a pesar de eso,
Caspofungina 0,5 >0,5 .. .. Mucor circinelloides es menos sensible a este antifúngico en
A. nidulans Posaconazol 1 >1 .. .. comparación con otras especies del género.41 En estudios con
Voriconazol 2 >2 .. .. modelos murinos anfotericina B fue más activa que posaconazol,
Itraconazol 1 1 1 >2 tanto en la prolongación de la supervivencia animal como en
A. niger Anfotericina B 2 >2 1 >2 reducción de carga fúngica en tejidos. La eficacia en modelos
Caspofungina 0,25 >0,25 .. .. experimentales es todavía motivo de controversia en las infecciones
por Rhizopus arrhizus, la principal especie causal de la
Posaconazol 0,5 >0,5 .. ..
mucormicosis. Frente a R. microsporus, los estudios basados en datos
Voriconazol 2 >2 .. .. de eficacia en casos clínicos y modelos animales han demostrado que
Itraconazol 1 >1 .. .. cuando el pico sérico de posaconazol alcanza de 2 a 10 veces el valor
Anfotericina B 4 >4 .. .. de la CMI hay un buen pronóstico clínico.
Caspofungina 0,25 >0,25 .. ..
A. terreus Posaconazol 0,5 >0,5 0,125 >0,25 Otros agentes de mucormicosis, como Apophysomyces spp. y
Voriconazol 1 >1 .. .. Saksenaea spp. han adquirido importancia en las últimas décadas,
Itraconazol 1 >1 1 >2 por el aumento de su incidencia y por afectar hospedadores inmuno
competentes. Los escasos estudios experimentales y clínicos han
Anfotericina B 2 >2 .. ..
demostrado una moderada eficacia de anfotericina B y posaconazol
Caspofungina 0,25 >0,25 .. .. en infecciones por esas especies y, además, correlacionan con datos
A. versicolor Posaconazol 1 >1 .. .. de sensibilidad in vitro.
Voriconazol 2 >2 .. ..
Itraconazol 2 >2 .. ..
1
7.3.4.2. Fusarium spp.
Datos tomados de las refs 23, 24 y 25. 2Datos tomados del EUCAST versión 6.1,
válidos desde el 11 marzo de 2013. Fusarium es un género taxonómicamente complejo, con más de
70 especies. Las especies más involucradas en infecciones humanas
Non-WT: Non wild type o no-salvaje; WT: Wild type o salvaje; S: Sensible;
R: Resistente; ..: No determinado. son: F. solani, F. oxysporum, F. moniliforme, F. incarnatum, F.
(Cortesía: Dra. Emilia Cantón) chlamydosporum, y F. dimerum. Cada especie puede albergar otras
crípticas, como p. ej. F. solani que posee al menos 45 especies,
todavía no completamente descritas, así como su sensibilidad
es el estado inmune del hospedador, como se ha demostrado en antifúngica. Aún no ha sido establecida la orientación terapéutica
modelos murinos y en pacientes que han evolucionado bien basándose en valores de CMI. El perfil de sensibilidad típico de
después de la remisión de la inmunodepresión. Fusarium spp. es de resistencia a la mayoría de los antifúngicos,
aunque las diferentes especies tienen distintos patrones de
sensibilidad; así, F. solani y F. verticilloides suelen ser resistentes a
Es muy importante identi car los factores que los azoles y, además, las CMIs de anfotericina B son elevadas en
comparación con otras especies, en cambio F. oxysporum suele ser
repercuten en la evolución clínica. sensible a voriconazol y posaconazol. Las candinas no son activas
Es importante mejorar la prevención frente a Fusarium spp.42
Anfotericina B es el antifúngico recomendado para el

tratamiento de pacientes con fusariosis, aún cuando resulte poco
7.3.4. Hongos lamentosos diferentes a Aspergillus spp. eficaz en la clínica. En enfermos neutropénicos que reciben
corticosteroides, la supervivencia es prácticamente nula, a pesar de
7.3.4.1. Mucorales recibir tratamientos agresivos. Los estudios en modelos
La identificación de los agentes de mucormicosis mediante el experimentales también demuestran escaso efecto terapéutico. 42
Separata 7 155
Voriconazol está indicado para casos refractarios de fusariosis, fármacos puede ser una opción para el tratamiento de infecciones por
aunque las CMIs son siempre superiores a 2 mg/L; sin embargo, el especies no-P. lilanicus. Itraconazol y posaconazol muestran actividad
fármaco ha sido efectivo en algunos casos que no estaban infectados clínica en infecciones por P. variotii. Las CMIs de voriconazol y
43
por F. solani. ravuconazol son altas (>4 mg/L) indicando que esos fármacos pueden
no ser efectivos in vivo. Sin embargo, voriconazol es activo frente a P.
Con posaconazol puede haber buena respuesta clínica con dosis lilanicus. La actividad de caspofungina es muy variable, con amplio
adecuadas (100 mg/kg) en presencia de aislamientos para los que la rango de valores de CMIs para aislados de misma especie.
CMI fueron elevadas (2 mg/L para F. solani y 16 mg/L para F.
oxysporum).44 En resumen, los hongos filamentosos presentan importantes
diferencias de género y especie en sus respuestas in vitro e in vivo
7.3.4.3. Otros hongos lamentosos frente a los antifúngicos, por lo que es necesaria la correcta
Los hongos del género Scedosporium (teleomorfo Pseudallescheria) identificación de los aislados clínicos. El CLSI no ha establecido los
son parte de un complejo de especies identificadas molecularmente: S. puntos de corte clínico para los hongos filamentosos. El EUCAST ha
aurantiacum, S. apiospermum, P. boydii y S. prolificans. publicado los puntos de corte de itraconazol, voriconazol,
posaconazol y anfotericina B solo para las especies de Aspergillus
S. apiospermum, es, en general, resistente a anfotericina B, las (Tabla 5). Mientras no se establezcan los puntos de corte clínicos para
CMI son elevadas y tienen escasa o nula respuesta clínica aún con cada combinación especie-antifúngico, se pueden utilizar los puntos
dosis altas. Por otra parte, voriconazol y posaconazol son activos de corte epidemiológicos. Es evidente la necesidad de determinar la
contra aislamientos de S. apiospermum y se han utilizado para el sensibilidad in vitro de los aislados, con la especie adecuadamente
tratamiento de abscesos cerebrales por esta especie.42 identificada, para monitorizar los cambios en los patrones de
sensibilidad a los distintos antifúngicos, conocer la epidemiología de
S. prolificans es considerado resistente a todos los antifúngicos la resistencia y permitir la orientación terapéutica empírica.
convencionales, incluyendo los triazoles de amplio espectro y las
candinas. La combinación del voriconazol con terbinafina se ha Consideraciones nales
mostrado sinérgica in vitro en esta especie y tiene buena respuesta ¿Cuándo deben realizarse las pruebas de sensibilidad antifúngica?
clínica cuando se acompaña con procedimiento quirúrgico y El mejor test de sensibilidad es una correcta identificación del
reconstitución inmunológica. El uso clínico de terbinafina en microorganismo causante de la infección. Conociendo la especie se
infecciones invasoras es limitado por sus propiedades puede predecir su sensibilidad por los datos epidemiológicos locales
farmacológicas. disponibles.
Paecilomyces spp. es un agente oportunista involucrado en Las pruebas de sensibilidad a los antifúngicos deben realizarse en:
infecciones invasoras con dos especies reconocidas: P. lilacinus y P. 1). Todas las micosis invasoras, levaduriformes y miceliales, en el
variotii. El tratamiento de infecciones por P. lilacinus puede ser difícil contexto del diagnóstico de una EFI.
pues anfotericina B no posee actividad in vitro; aunque, es activa para 2). Las micosis orofaríngeas y mucofaríngeas que no responden al
otras especies, así como 5-fluorocitosina. La combinación de esos dos tratamiento.
Tabla 7. Sensibilidad habitual de las levaduras a los antifúngicos sistémicos.
Especies Anfotericina B Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Candinas*

C. albicans S S S S S S
C. tropicalis S S S S S S
a
C. parapsilosis S S S S S I
b c
C. glabrata S R SDD R SDD R S Sd S
C. krusei S R R SDD Rc S Sd S
C. lusitaniae S R S S S S S
C. guilliermondii S R S SDD S S S
C. dubliniensis S Rf S SDD R S S S
Trichosporon spp. S R S SDD R S SDD S R
Blastoschizomyces S R S SDD R S SDD S R
Malassezia spp. S R S S S
Rhodotorula spp. S S SDD S SDD S SDD R
Cryptococcus spp. S S SDD S S S R
a
El grupo C. parapsilosis está formado por tres especies: C. metapsilosis, C. orthopsilosis y C. parapsilosis. bEn C. glabrata la sensibilidad depende del área geográ ca, uconazol no
está recomendado. cEl ~ 50% y ~ 30% de los aislados de C. glabrata y C. krusei, respectivamente, son resistentes a itraconazol. dSensibles aunque se dispone de pocos datos
clínicos. e20% de los aislados son resistentes a anfotericina B. fEn esta especie no se ha de nido el punto de corte de resistencia.
*Anidulafungina, caspofungina y micafungina.
S: Sensible; I: Intermedio; R: Resistente; SDD: Sensible dependiendo de la dosis.
(Cortesía: Dra. Emilia Cantón )
156 Separata 7
Tabla 8. Sensibilidad habitual de los hongos lamentosos a los antifúngicos sistémicos.
Especies Anfotericina B Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Candinas*

A. fumigatus S R S R S S S
A. terreus R R S S S S
A. niger S R S S S S
A. avus S R S S S S
F. solani R R R S S R
S. apiospermum R R R S S S
S. proli cans R R R R R R
Mucorales S R R R S R
*Anidulafungina, caspofungina y micafungina.
S: Sensible; I: Intermedio; R: Resistente.
(Cortesía: Dra. Emilia Cantón )
3. En las micosis producidas por patógenos emergentes sin datos

previos de su sensibilidad. TENGA PRESENTE:
4. Cualquier tipo de micosis que no responda al tratamiento
administrado. Las pruebas de sensibilidad antifúngica pueden
5. En aislamientos procedentes de pacientes que han recibido predecir la e cacia terapéutica en el paciente
profilaxis antifúngica.
6. En fungemias de brecha.
con EFI.
7. Cuando se quiere conocer la prevalencia de cepas resistentes en el
centro hospitalario.
8. Para realizar estudios epidemiológicos. Glosario de Abreviaturas
Conclusiones AI Aspergilosis invasora
La utilidad práctica de conocer los valores de la CMI es la de CBP Punto de corte clínico
predecir el resultado del tratamiento antifúngico. Sin embargo, los CME Concentración mínima efectiva
ensayos de sensibilidad in vitro no siempre predicen el éxito CMI Concentración mínima inhibidora
terapéutico ya que otros factores inherentes al paciente como el DO Densidad óptica
estado inmunológico, su enfermedad de base, etc. tienen mucha ECV Punto de corte epidemiológico
influencia. En cambio, la resistencia in vitro a menudo predice el EFI Enfermedad fúngica invasora
fracaso terapéutico. Los puntos de corte clínicos se han determinado No-WT Non-Wild type o población no salvaje
correlacionando la CMI del antifúngico con el resultado terapéutico, R Resistente
teniendo en cuenta la farmacocinética, farmacodinamia, dosis y S Sensible
mecanismos de resistencia del antifúngico y la regla “90-60”, según SDD Sensible dependiendo de la dosis
la cual el 90% de las infecciones debidas a aislamientos sensibles al ufc Unidades formadoras de colonias
antifúngico responden al tratamiento mientras que si es resistente VIH Virus inmunode ciencia humana
responden aproximadamente el 60% de las veces.11 WT Wild type o población salvaje
Ante un aislado resistente al antifúngico, se recomienda

comprobar la identificación de la especie, la pureza del cultivo y LECTURAS SUGERIDAS
repetir la prueba de sensibilidad.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference method for broth dilution
antifungal susceptibility testing of yeasts. Approved standard Third Edition. CLSI document
Cuando no se dispone de puntos de corte clínicos, el ECV permite M27-A3. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA,
determinar si el aislado pertenece a la población salvaje (sin ningún 2008.
mecanismo de resistencia) o a la población no-salvaje (puede tener 2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference method for broth dilution
antifungal susceptibility testing of lamentous fungi; Approved Standard-Second Edition.
algún mecanismo de resistencia). El ECV sirve para predecir la CLSI. Document M38-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania
sensibilidad hasta disponer de suficientes datos clínicos para 19087-1898 USA, 2008.
establecer los puntos de corte clínicos. 3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Method for antifungal disk diffusion
susceptibility testing of yeasts; approved Guideline-Second Edition. CLSI document M44-A2.
Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2009.
En las Tablas 7 y 8 se presentan los patrones de sensibilidad a los 4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Zone diameter interpretive standards,
antifúngicos sistémicos de las levaduras y hongos filamentosos más corresponding minimal inhibitory concentration (MIC) interpretive breakpoints, and quality
comúnmente aislados en las micosis invasoras. control limits for antifungal disk diffusion susceptibility testing of yeasts; Third Informational
Supplement. CLSI document M44-S3. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne,
Pennsylvania 19087-1898 USA, 2009.
5. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Method for antifungal disk difusion
susceptibility testing of nondermatophyte lamentous fungi; Approved Guideline. CLSI
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Separata 7 157
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FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS DISPONIBLES PARA EL TRATAMIENTO
DE LA ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA Javier Pemán*, Pilar Rivas**
**Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)
El uso de los fármacos antifúngicos sistémicos "clásicos", junto con las de nuevas
moléculas antifúngicas ha brindado nuevas alternativas para el tratamiento de la
infección fúngica invasora en monoterapia o en combinación farmacológica. El
conocimiento de los mecanismos de acción, la dosis, la interacción con otros
fármacos así como las indicaciones de acuerdo al agente antifúngico implicado y su
per l de sensibilidad (Tablas 1 y 2) es imprescindible para establecer la mejor opción
terapéutica frente a las diferentes micosis invasoras.
Tratamiento antifúngico (Shutterstock).
Tabla 1. Clasi cación de los antifúngicos.

Según su mecanismo de acción: Según su estructura química:
Interferentes del ergosterol Azoles Lipopéptidos
Inhibidores de síntesis de pared Polienos Pirimidinas
Inhibidores del metabolismo de ácidos nucleicos Alilaminas Poliquétidos
Inhibidores del ensamblaje de microtúbulos Equinocandinas
Adaptado de: Cuenca-Estrella M. Rev Esp Quimioter 2010;23(4):169-176
Terpenoides
Tabla 2. Mecanismo y tipo de acción de los antifúngicos utilizados en el tratamiento de las EFI.
Actividad
Clase Antifúngico Mecanismo de acción
Candida Aspergillus
Polienos Anfotericina B deoxicolato Alteración de la propiedades de barrera Fungicida Fungicida
Anfotericina B liposomal de la membrana celular y efectos sobre
Anfotericina B en complejo lipídico vías de oxidación intracelulares
Nistatina
Nistatina liposomal
Pirimidinas Fluorocitosina Inhibición de la síntesis de ácidos Fungistática
nucleicos
Azoles, imidazoles Miconazol Inhibición de la síntesis de ergosterol al Fungistática
Ketoconazol interactuar con la 14-alfa-demetilasa
Azoles, triazoles Fluconazol Inhibición de la síntesis de ergosterol al Fungistática Fungistática

Itraconazol interactuar con la 14-alfa-demetilasa.
Voriconazol Tienen una a nidad superior a la de los
Posaconazol imidazoles por las enzimas fúngicas
Equinocandinas Caspofungina Inhibición de la síntesis de glucano Fungicida Fungistática

Anidulafungina al interactuar con la
Micafungina 1,3-beta-glucano-sintetasa
*Excepto uconazol que no es activo frente a Aspergillus spp.

Adaptado de: Cuenca-Estrella M. Rev Esp Quimioter 2010;23(4):169-176
Anexo a. Separata 8 199

Fármacos antifúngicos disponibles para el tratamiento de las EFI
8.a. POLIENOS • Agentes de la cromoblastomicosis (Cladosporium carrionii y

Phialophora verrucosa)
• Dermatofitos: Trichophyton spp. Microsporum spp. y
ANFOTERICINA B: Epidermophyton floccosum
Fórmula química: C47H73NO17 Pruebas de sensibilidad antifúngica: (Ver Separata 7)
Estructura molecular: Dosis:
Consultar las distintas preparaciones farmacéuticas.
OH
OH
H 3C O OH Farmacocinética:
HO O OH OH OH OH O OH
CH3
Interacción con otros fármacos:
O
H3C HO
O NH2
Efectos adversos:
H Consultar las distintas preparaciones farmacéuticas.
O
OH
CH3
1. Anfotericina B deoxicolato
Peso molecular: 924 Mecanismo de acción:

Consultar anfotericina B.
Mecanismo de acción:
Formación de poros de polieno-ergosterol que permeabilizan la Espectro de acción:
membrana y permiten la salida de cationes intracelulares; además, Consultar anfotericina B.
produce daño celular secundario a la auto-oxidación del polieno.
Dosis:
Espectro de acción:
Actividad fungicida concentración-dependiente. El desarrollo de Paciente Vía administración, dosis y uso
resistencia en hongos previamente sensibles es muy raro excepto en Adulto iv., 0,3-1,5 mg/kg/día
Candida lusitaniae y se asocia a una mutación que disminuye el
Niño iv., 0,3-1,5 mg/kg/día
contenido de ergosterol de la membrana, a incrementos en la
actividad de catalasa o a cambios fenotípicos de naturaleza Insu ciencia renal Sin cambios (en hemodiálisis o diálisis
desconocida. peritoneal dializa <5%)
Insu ciencia hepática Sin cambios
Espectro de actividad: Embarazo Puede emplearse en casos de necesidad estricta
Lactancia Contraindicado
Hongos sensibles:
• Candida albicans, Candida tropicalis, C. glabrata, Candida Farmacocinética:
krusei y otras Candida spp. excepto C. lusitaniae (aunque un
porcentaje significativo de aislados de C. glabrata y C. krusei Parámetro Valor
pueden presentar sensibilidad disminuida).
• Cryptococcus neoformans Cmáx 2 mg/L (con 50 mg iv.)
• Aspergillus spp. (excepto A. terreus) ABC24 h 17 mg x h/L (con 50 mg iv.)
• Mucorales T1/2 24 h
• Trichosporon spp. (≈60% aislados) Fijación proteica >90 %
• Malassezia spp.
Vd 4 L/kg
• Sporothrix schenckii
•Agentes de micosis endémicas: Histoplasma capsulatum, Metabolismo Degradación
Vía en tejidos
administración, dosis y uso
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis y Eliminación Renal, <10% no modi cado; biliar, 15%
Paracoccidioides brasiliensis. FC/FD Concentración fármaco libre 4-10 superior a la CMI
• Agentes de feohifomicosis: Bipolaris spp. Exserohilum spp. y
Alternaria spp.
Interacción farmacológica:
Hongos resistentes: Solo puede diluirse en suero glucosado al 5%. La administración
• Pseudallescheria boydii y otros agentes de micetoma (Madurella de amimoglucósidos, ciclosporina, tacrólimus, AINE, foscarnet,
mycetomatis, Leptosphaeria spp. y Acremonium spp.) cidofovir, cisplatino y arabinósido de citosina potencia su
• Agentes de hialohifomicosis (Fusarium spp. Paecilomyces nefrotoxicidad. En pacientes VIH+, la asociación con pentamidina
lilacinus, Scopulariopsis spp.) y Scedosporium prolificans. puede producir insuficiencia renal aguda reversible.
200 Anexo a. Separata 8

Javier Pemán, Pilar Rivas
En pacientes neutropénicos, su administración simultánea con Mecanismo de acción:

transfusiones de granulocitos puede causar neumonitis. Consultar anfotericina B.
Puede aumentar el efecto farmacológico de algunos citostáticos
(doxorrubicina, carmustina, ciclofosfamida, fluoracilo). Espectro de acción:
Su administración conjunta con 5-fluorocitosina o terbinafina Consultar anfotericina B. a la misma dosis es 4-6 veces menos
puede ser sinérgica frente a Candida spp. y Cryptococcus spp. activa que anfotericina B deoxicolato.
La asociación con una equinocandina puede ser sinérgica frente
Aspergillus spp., Fusarium spp. y mucorales. Dosis:
Efectos adversos: Paciente Vía administración, dosis y uso

Fiebre y escalofríos durante la infusión (pueden controlarse con Adulto iv., 3 mg/kg/día (C. albicans ), 5 mg/kg/día
meperidina, AAS o paracetamol). Náuseas y vómitos relacionados
con la perfusión (>50% de los pacientes tratados) que suelen (otras levaduras y mohos)
desaparecer con la administración repetida del fármaco. Niño iv., 3 mg/kg/día (C. albicans ), 5 mg/kg/día
Elevación de la creatinina (25-50% de los pacientes); ante un (otras levaduras y mohos)
aumento de creatinina >2 mg/L, es aconsejable suprimir Insu ciencia renal Sin cambios (en hemodiálisis o diálisis
temporalmente su administración. La administración en perfusión peritoneal dializa <5%)
continua, durante 24 h, se tolera mejor, es menos nefrotóxica y
mantiene la misma eficacia clínica. Insu ciencia hepática Sin cambios
El aporte suplementario de 70-150 mEq/día de Na puede disminuir Embarazo Puede emplearse
su nefrotoxicidad. Hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis tubular Lactancia Contraindicado
renal, nefrocalcinosis. Disminución del flujo y filtrado glomerular.
Tromboflebitis. Anemia normocítica-normocrómica (a partir de 7-10
días de tratamiento) que mejora con eritropoyetina. e. Farmacocinética:
Excepcionalmente pueden observarse reacciones alérgicas,
disnea, hipoxemia, hipotermia, shock anafiláctico, insuficiencia Parámetro Valor
hepática aguda, fibrilación ventricular, hipertensión arterial,
hipotensión, convulsiones, hipoacusia o vértigo. Cmáx 1,7 mg/L (con 5 mg/kg/día iv.)
ABC24 h 14 mg x h/L (con 5 mg/kg/día iv.)
2. Anfotericina B complejo lipídico T 1/2 19-45 h
Fijación proteica 90 %
Estructura molecular: Vd 130 L/kg
Anfotericina B integrada en estructuras lipídicas no liposómicas Metabolismo Degradación en tejidos
de 1,6-11µm de diámetro.
Eliminación Renal, <1% no modi cado
FC/FD Sin datos (actividad concentración dependiente)
Vista cenital
La administración conjunta con 5-fluorocitosina puede ser
Interior polar sinérgica frente a Candida spp. y Cryptococcus spp. La asociación
OH OH
OH OH con una equinocandina puede ser sinérgica frente Aspergillus spp.,
OH OH
Fusarium spp. y mucorales.
OH OH Puede favorecer la toxicidad de digoxina debido a la
hipopotasemia. La asociación con corticoides aumenta el riesgo de
Lípidos hipopotasemia.
Efectos adversos:
Fiebre y escalofríos durante la infusión (pueden controlarse con
Anfotericina B meperidina, AAS o paracetamol). Náuseas y vómitos relacionados
con la perfusión (10-20%) que suelen desaparecer con la
Vista lateral administración repetida del fármaco.
Elevación de la creatinina (20%) por disminución del flujo y
fi l t r a d o g l o m e r u l a r. L a a d m i n i s t r a c i ó n c o n j u n t a d e
aminoglucósidos, ciclosporina, tacrolimus, AINE, foscarnet,
cidofovir, cisplatino o arabinósido de citosina potencia su
-25 A nefrotoxicidad. Hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis
tubular renal, nefrocalcinosis. Tromboflebitis. Colestasis que
puede aumentar por la ciclosporina. Anemia normocítica-
normocrómica (a partir de 7-10 días de tratamiento) que mejora
con eritropoyetina.

Excepcionalmente pueden observarse reacciones alérgicas, Efectos adversos:

disnea, hipoxemia, hipotermia, shock anafiláctico o fibrilación Los pacientes que presentan toxicidad aguda con anfotericina B
ventricular. deoxicolato suelen tolerar bien la formulación liposomal.
Alrededor del 20% refieren dolor torácico, con disnea e hipoxia,
dolor en flanco, abdomen o piernas, enrojecimiento o urticaria
3. Anfotericina B liposomal relacionados con la infusión. Casi el 10% de los pacientes
presentan toxicidad aguda o nefrotoxicidad leves casi siempre
Estructura molecular: relacionada con el empleo simultáneo de otros fármacos
nefrotóxicos.
Pueden observarse alteraciones de la función hepática (sobre
todo, elevación de la fosfatasa alcalina) hasta en un 25% de los
enfermos, especialmente en receptores de trasplante hepático.
Hasta en un 30% de los pacientes se ha descrito hipopotasemia,
Bicapa de reacciones alérgicas, obnubilación, disnea, pancreatitis o
fosfolípidos fibrilación ventricular atribuibles al vehículo lipídico.
Resistencia antifúngica:
Molécula de
anfotericina B La resistencia a anfotericina B es poco frecuente, aunque se ha
reportado cepas levaduriformes y miceliales con mecanismos de
resistencia. Estos mecanismos son poco conocidos, aunque la mayor
parte de ellos están relacionados con un descenso en la cantidad de
ergosterol de la membrana o un aumento de los fosfolípidos que
Mecanismo de acción: reduce la interacción del fármaco con los esteroles. Estas alteraciones
Consultar anfotericina B. se han asociado con mutaciones en los genes ERG2 ó ERG3, que
codifican enzimas que participan en la vía de síntesis del ergosterol.
Espectro de acción: Se han propuesto otros mecanismos de resistencia a anfotericina B
Consultar anfotericina B. A la misma dosis es 4-8 veces menos relacionados con el efecto oxidativo que presenta el polieno en el
activa que anfotericina B deoxicolato. interior celular. Aspergillus terreus y otros hongos filamentosos que
muestran resistencia a anfotericina B tienen un aumento en la
Dosis: actividad de su catalasa, lo que podría colaborar a reducir el daño
oxidativo originado por este antifúngico.
Paciente Vía administración, dosis y uso
Adulto iv., 3-5 mg/kg/día
Niño iv., 3-5 mg/kg/día 8.b. EQUINOCANDINAS
Insu ciencia renal Sin cambios (en hemodiálisis o diálisis
peritoneal dializa <5%)
1. Anidulafungina
Insu ciencia hepática Sin cambios
Embarazo Puede emplearse Fórmula química: C58H73N7O17
Estructura molecular:
Farmacocinética:
HO OH O
Parámetro Valor
HN
Cmáx 80 mg/L (con 5 mg/kg/día iv.) OH
HN
ABC24 h 555 mg x h/L (con 5 mg/kg/día iv.) O
T1/2 24-30 h O HN
N
Fijación proteica 90 % HO O O OH
Vd 0,15 L/kg O O N O
Metabolismo Degradación en tejidos HN
HO NH OH
Eliminación Renal
FC/FD Frente a Candida spp., concentración sérica/CMI 40 OH
HO
Consultar anfotericina B complejo lipídico.

Peso molecular: 1.140,2 Farmacocinética:
Mecanismo de acción: Parámetro Valor

lnhibición no competitiva de la enzima que cataliza la síntesis Cmáx 7,2 mg/L (con 100 mg iv.)
de beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared de
ABC24 h 105 mg x h/L (con 100 mg/día iv.)
numerosos hongos.
Actividad concentración-dependiente, fungicida contra T1/2 26 h
Candida y fungistática/fungicida contra Aspergillus. In vitro es 2- Fijación proteica 99 %
4 veces más activa que caspofungina. Vd 0,56 L/kg
Metabolismo Degradación química espontánea
Similar al resto de equinocandinas. Renal (<1%), fecal (>90%); como metabolitos
Eliminación
inactivos
FC/FD Frente a Candida spp., se alcanza la actividad
Espectro de actividad:
máxima a partir de concentraciones séricas 4 x CMI
y/o ABC24h de la fracción libre/CMI 20.
Hongos sensibles:
Frente a Aspergillus spp. Cmáx/CME 10
• C. albicans y otras Candida spp. incluidas C. tropicalis, C.
glabrata, Candida dubliniensis, C. krusei y C. lusitaniae, con
independencia de su sensibilidad a anfotericina B y azoles (C. Interacción con otros fármacos:
parapsilosis, Candida famata y Candida guilliermondii son La administración conjunta con anfotericina B puede ser aditiva o
menos sensibles) sinérgica frente Candida, Aspergillus, mucorales y Fusarium. La
• Aspergillus spp., incluidos A. fumigatus, A. flavus, A. terreus administración conjunta con un azol puede ser aditiva frente a Candida.
y A. niger La combinación con itraconazol, voriconazol o posaconazol puede
• Hialohifomicetos como P. boydii, P. variotii y Acremonium ser sinérgica frente Aspergillus y otros hongos filamentosos. La
spp. ciclosporina eleva en un 22% la concentración plasmática de
• Hongos dimórficos como Blastomyces spp. y Coccidioides anidulafungina (interacción clínicamente no significativa).
spp.
• Hongos dematiáceos como Alternaria spp., Curvularia spp., Efectos adversos:
Exophiala spp. y Fonsecaea spp. (Bipolaris spp., Su incidencia global es < 9%. Puede observarse flebitis en el lugar
Phialophora spp. y, en particular, Cladophialophora de la administración, cefalea, signos relacionados con la liberación de
bantiana son menos sensibles) histamina (eritema o edema facial, urticaria, broncoespasmo,
• Pneumocystis jirovecii. náuseas, dolor abdominal y disnea), hipotensión, toxicodermia,
• La actividad in vitro frente a hongos dimorfos (H. fiebre, elevación de transaminasas y gama-glutamil transpeptidasa
capsulatum, B. dermatitides, C. immitis, S. schenckii) es (habitualmente transitoria), hipopotasemia e hipomagnesemia.
variable aunque, en términos generales, es moderada o
escasa.
2. Caspofungina
Hongos resistentes:
• C. neoformans Fórmula química: C52H98N10O15
• Fusarium spp.
• Trichosporon spp. Estructura molecular:
• Rhodotorula spp.
• Mucorales
• S. prolificans
• P. lilacinus H 2N
NH OH
Pruebas de sensibilidad antifúngica: (Ver Separata 7) HO O O
NH
Dosis: N
H
H 2N N O
H3C
Paciente Vía administración, dosis y uso O HN OH
CH3 CH3
Adulto iv., 200 mg el 1er día (en 3 h), seguidos de
100 mg/día (en 1,5 h) HO NH O CH3
O H N
Niño iv., 3 mg/kg el 1er día, seguidos de 1,5 mg/kg/día N
Insu ciencia renal Sin cambios (en diálisis peritoneal no dializa) HO OH
O
Insu ciencia hepática Sin cambios OH
Embarazo Evitarlo si existe otra alternativa
Lactancia Evitarlo
HO


lnhibición no competitiva de la enzima que cataliza la síntesis de Cmáx 12 mg/L (con 50 mg iv.)
beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared de
ABC24 h 75 mg x h/L (con 50 mg/día iv.)
numerosos hongos. Actividad concentración-dependiente, fungicida
contra Candida y fungistática/fungicida contra Aspergillus. T1/2 9-11 h
Fijación proteica 97 %
Espectro de acción: Vd 0,3 L/kg
Similar al resto de equinocandinas. Metabolismo Hepático y degradación química espontánea
Renal (41% como metabolitos inactivos), fecal
Espectro de actividad: Eliminación (35% como metabolitos inactivos)
FC/FD Frente a Candida spp., se alcanza la actividad
Hongos sensibles:
máxima a partir de concentraciones séricas 4 x CMI
• C. albicans y otras Candida spp. incluidas C. tropicalis, C.
y/o ABC24h de la fracción libre/CMI 20.
glabrata, C. dublinensis, C. krusei y C. lusitaniae, con
Frente a Aspergillus spp. Cmáx/CME 10
independencia de su sensibilidad a anfotericina B y azoles (C.
parapsilosis, C. famata y C. guilliermondii son menos
sensibles) Interacción con otros fármacos:
• Aspergillus spp, incluidos A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y La administración conjunta con anfotericina B puede ser
A. niger aditiva o sinérgica frente Candida, Aspergillus, mucorales y
• Hialohifomicetos como P. boydii, P. variotii y Acremonium Fusarium.
spp. Caspofungina reduce en un 20% la concentración plasmática de
• Hongos dimórficos como Blastomyces spp. y Coccidioides tracrolimus. Clclosporina eleva en un 35% la concentración
spp. plasmática de caspofungina. Se ha observado una reducción de la
• Hongos dematiáceos como Alternaria spp., Curvularia spp., concentración plasmática de caspofungina en pacientes tratados
Exophiala spp. y Fonsecaea spp. (Bipolaris spp., Phialophora con efavirenz, nevirapina, fenitoína, rifampicina, dexametasona y
spp. y, en particular, C. bantiana son menos sensibles) carbamazepina.
• P. jirovecii.
• La actividad in vitro frente a hongos dimorfos (H. capsulatum, Efectos adversos:
B. dermatitides, C. immitis, S. schenckii) es variable aunque, en Su incidencia global es en torno al 14% (similar al
términos generales, es moderada o escasa. fluconazol).Puede observarse flebitis en el lugar de la
administración, cefalea, signos relacionados con la liberación de
Hongos resistentes: histamina (eritema o edema facial, urticaria, broncoespasmo,
• C. neoformans náuseas, dolor abdominal y disnea), hipotensión, toxicodermia
• Fusarium spp. (más frecuente en pacientes que reciben concomitantemente
• Trichosporon spp. itraconazol), fiebre y elevación de transaminasas (habitualmente
• Rhodotorula spp. transitoria).
• Mucorales
• S. prolificans
3. Micafungina
• P. lilacinus
Pruebas de sensibilidad antifúngica: (Ver Separata 7) Fórmula química: C56H71N9O23S
Dosis: Estructura molecular:
Paciente Vía administración, dosis y uso OH

HO O OH
Adulto iv., 70 mg el 1er día, seguidos de 50 mg/día O OH S
H
(70 mg/día si pesa >80 kg), perfundir las dosis N O O
H2N NH OH
en 60 min
O
Niño iv., 25 mg/m2 (< 3 meses edad), 50 mg/m2 N O O
OH
(3-11 meses edad) O O N
Insu ciencia renal Sin cambios (en hemodiálisis no dializa) HO NH

HN
HO
Insu ciencia hepática Child-Pugh A: sin cambios; Child-Pugh B: OH
O
70 mg 1er día, seguidos de 35 mg/día; HO
N H NH
Child-Pugh C: no hay datos O
Embarazo Evitarlo si existe otra alternativa O
Lactancia Evitarlo O


Inhibición no competitiva de la enzima que cataliza la síntesis de
beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared de Cmáx 7 mg/L (con 100 mg iv.)
numerosos hongos. Actividad concentración-dependiente, fungicida ABC24 h 103 mg x h/L (con 100 mg/día iv.)
contra Candida y fungistática/fungicida contra Aspergillus.
1/2
T 15 h
Similar al resto de equinocandinas. Fijación proteica >99 %
Vd 0,3 L/kg
Metabolismo Hepático (vía catecol-O-metiltrasferasa)
Hongos sensibles:
• C. albicans y otras Candida spp. incluidas C. tropicalis, C. Eliminación Renal, 10-30% (<1% sin modi car); fecal,
glabrata, C. dublinensis, C. krusei y C. lusitaniae, con 70% (como metabolitos)
independencia de su sensibilidad a anfotericina B y azoles
(C. parapsilosis, C. famata y C. guilliermondii son menos FC/FD Frente a Candida spp., se alcanza la actividad
sensibles) máxima a partir de concentraciones séricas 4 x CMI
• Aspergillus spp., incluidos A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y/o ABC24h de la fracción libre/CMI 20.
y A. niger Frente a Aspergillus spp. Cmáx/CME 10
• Hialohifomicetos como P. boydii, Paecilomyces variotii y
Acremonium spp.
• Hongos dimórficos como B. dermatitidis y Coccidioides spp.
• Hongos dematiáceos como Alternaria spp., Curvularia Interacción con otros fármacos:
spp., Exophiala spp. y Fonsecaea spp. (Bipolaris spp., La administración conjunta con anfotericina B puede ser
Phialophora spp. y, en particular, C. bantiana son aditiva o sinérgica frente Candida, Aspergillus, mucorales y
menos sensibles) Fusarium. Micafungina eleva el ABC del sirolimus en un 21%
• P. jirovecii (sin afectar su Cmáx) y eleva las Cmáx de nifedipina en un 42%.
• La actividad in vitro frente a hongos dimorfos (H. No se han descrito interacciones significativas con
capsulatum, B. dermatitides, C. immitis, S. schenckii) es ciclosporina, tacrolimus, micofenolatomofetil, rifampicina,
variable aunque, en términos generales, es moderada o fluconazol o ritonavir. Aunque micafungina es un sustrato y un
escasa. inhibidor del CYP3A, la hidroxilación por el CYP3A no
constituye una vía metabólica importante in vivo. Micafungina
Hongos resistentes: no es un sustrato ni un inhibidor de la glucoproteína P.
• C. neoformans
• Fusarium spp. Efectos adversos:
• Trichosporon spp. Puede observarse flebitis en el lugar de la administración,
• Rhodotorula spp. cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, toxicodermia, fiebre,
• Mucorales elevación de transaminasas y síntomas relacionados con la
• S. prolificans liberación de histamina (erupción cutánea, prurito,
• P. lilacinus vasodilatación y edema facial), leucopenia, trombocitopenia.
Se han descrito casos aislados de hemólisis y anafilaxia.
Pruebas de sensibilidad antifúngica: (Ver Separata 7).
Dosis:
Se han descrito resistencias intrínsecas en especies que
Paciente Vía administración, dosis y uso tienen 1,6-beta glucano en su pared, como Cryptococcus spp.,
Fusarium spp. y otras especies, particularmente de
Adulto iv., 100-150 mg/día (en perfusión durante 1 h) Basidiomycota y Zygomycota. Se han descrito mutaciones y
sustituciones de aminoácidos en dos regiones (FKS1 y 2) del
Niño No hay datos gen Fks1, que codifica la subunidad mayor de la glucano-
Insu ciencia renal
sintetasa. Estas mutaciones generan resistencia a las tres
Sin cambios (en hemodiálisis no dializa)
equinocandinas y se han asociado a fracasos terapéuticos. Su
Insu ciencia hepática Child-Pugh A y B: sin cambios; Child-Pugh prevalencia es baja, aunque podría ser la causa de la menor
C: no hay datos. sensibilidad de Candida parapsilosis, ya que se ha descrito un
cambio de esta clase (alanina por prolina) en la región Fks1 en
Embarazo Evitarlo si existe otra alternativa todas las cepas de esta especie.
Lactancia Evitarlo

8.c. TRIAZOLES • Agentes de la hialohifomicosis (P. boydii, Fusarium spp.,

S. brevicaulis y S. prolificans)
• Agentes de la cromoblastomicosis (C. carrionii, P. verrucosa y
1. Fluconazol Fonsecaea pedrosoi)
Fórmula química: C13H12F2N60 Pruebas de sensibilidad antifúngica: (Ver Separata 7).
Estructura molecular: Dosis:
N Paciente Vía administración, dosis y uso

Adulto Oral 50-800 mg/día, via iv. 50-800 mg/día
N N Niño > 1 año, 3-12 mg/kg/día; neonatos 5 mg/kg/día
OH Insu ciencia renal Filtración glomerular >50: sin cambios;
F Filtración glomerular 20-50: 400 mg/día;
Filtración glomerular <20: 50-200 mg/día.
N N Hemodiálisis: dializa 50%.
Diálisis peritoneal: no hay datos
N Insu ciencia hepática Sin cambios
Embarazo Evitarlos si existe otra alternativa
F
Lactancia Puede emplearse
Peso molecular: 306

Farmacocinética:
El principal mecanismo de acción consiste en la inhibición de Parámetro Valor
las enzimas fúngicas del sistema del citocromo P-450, que
Cmáx 6 mg/L con 100 mg oral, 20-30 mg/L con 400 mg oral
catalizan la c-14-alfa-desmetilación de lanosterol, paso esencial en
la síntesis del ergosterol. ABC24 h 412 mg x h/L con 400 mg/día iv.
T 1/2 30 h, 18 h en niños (en insu ciencia renal grave
no hay datos)
Actividad fungistática. Fijación proteica 11%
Vd 0,6-0,8 L/kg
Espectro de actividad: Metabolismo Hepático, 10% (CYP34A4)
Eliminación Renal, 70-80% (filtrado glomerular y reabsorción
Hongos sensibles: tubular)
• C. albicans (puede aparecer resistencia a fluconazol en C. FC/FD ABC24h/CIM 25-100 (referido a antifúngico libre)
albicans y C. dubliniensis hasta en el 15-30% de los pacientes
con infección avanzada por el VIH después de cursos repetidos
de tratamiento o profilaxis prolongada) y otras Candida spp. Interacción con otros fármacos:
excepto C. krusei, Candida norvegensis, Candida ciferrii y Rifampicina disminuye la concentración sérica de fluconazol e
Candida inconspicua, 50% de las cepas de C. glabrata, casi hidroclorotiacida los eleva.
el 50% de las de C. famata y el 10% de las de C. tropicalis son Puede aumentar el efecto anticoagulante de los cumarínicos y la
parcial o totalmente resistentes. concentración sérica de cliclosporina, tacrolimus, difenilhidantoína,
• C. neoformans barbitúricos, amitriptilina, hipoglucemiantes orales, rifabutina, teofilina,
• Agentes de las micosis endémicas (H.capsulatum, B. zidovudina, alfentanilo, metadona, etinil-estradiol, anti-H1(terbinafina y
dermatitidis, C. inmitis, P. brasiliensis) astemizol), con prolongación del QT y riesgo de taquicardia ventricular, y
• Dermatofitos: Trichophyton spp. Microsporum spp. y E. floccosum cisaprida (mismo efecto que con los anti-H1).
• Algunos agentes del micetoma (M. mycetomatis)
• Trichosporon spp. (alrededor del 50% de las cepas muestran Efectos adversos:
sensibilidad intermedia, con CMI entre 10 y 20 mg/L) Intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor
• Malassezia furfur abdominal); elevación de transaminasas en cerca del 10% de casos
• Algunos agentes de la feohifomicosis (Curvularia spp.) (aunque se considera menos hepatotóxico que ketoconazol, hasta un 20%
de los niños o pacientes VIH positivos presentan elevación de
Hongos resistentes: transaminadas y se han descrito varios casos de necrosis hepática). Prurito,
• Aspergillus spp. con o sin erupción cutánea (se han descrito reacciones cutáneas graves
• Mucorales incluido el síndrome de Stevens-Johnson en algunos pacientes infectados
• S. schenckii por el VIH).
• Penicillium marneffei (La mayoría de las cepas muestran una Cefalea. Raramente se han descrito alopecia reversible con dosis altas,
sensibilidad intermedia) hipocalemia en pacientes con leucemia mieloide aguda y convulsiones.
Sobreinfección por C. krusei y C. glabrata.

2. Itraconazol i. Farmacocinética:
Fórmula química: C36H38Cl2N8O4 Parámetro Valor

Cmáx 0,25-1 mg/L con 200 mg oral, 1,9 mg/L con 200 mg oral
Estructura molecular:
ABC24 h 15 mg x h/L con 200 mg/día iv.
N T 1/2 20-42 h
H3 C
N Fijación proteica 99%
N
O
O
Vd 9 L/kg
H3 C
N
Metabolismo Hepático extenso a través del CYP34A4, metabolito
N N N O hidroxi-itraconazol (actividad similar al Itraconazol)
OH N
H F F Eliminación Renal, < 1% inmodi cado, 40% metabolitos; biliar, 55%
metabolitos
FC/FD ABC24h/CIM de 25-100 (referido a antifúngico libre)
Peso molecular: 705,6 frente a Candida spp. Concentración sérica en el valle
> 0,5 mg/L frente a hongos lamentosos.
Similar al fluconazol
Espectro de acción: La asociación con terbinafina puede ser aditiva o sinérgica
Espectro análogo al del fluconazol contra Candida, Cryptococcus, Aspergillus y S. prolificans. Los
antiácidos (alcalinos, anti-H2, anticolinérgicos, omeprazol,
Espectro de actividad: sucralfato), didanosina, rifampicina, rifabutina, fenitoína,
fenobarbital, carbamazepina e isoniazida disminuyen la
Hongos sensibles: concentración sérica del itraconazol al dificultar su absorción o
• Aspergillus spp. aumentar su metabolismo hepático, debe evitarse cualquiera de
• S. schenckii estas asociaciones. Itraconazol puede incrementar el efecto
• P. marneffei anticoagulante de los cumarínicos y potenciar la neurotoxicidad
• Agentes de la cromoblastomicosis (Fonsecaea spp., de la vincristina. Eleva además la concentración sérica de
Cladosporium spp.) ciclosporina, tacrolimus, difenilhidantoína, barbitúricos,
• Agentes de la feohifomicosis (Exophiala spp., Exserohilum spp., hipoglucemiantes orales, digoxina, felodipino y otros
C. bantiana, Bipolaris spp., Alternaria spp.,Curvularia spp.) calcioantagonistas dihidropiridínicos, quinidina, varias
• Alrededor de un tercio de cepas de C. tropicalis pueden ser benzodiacepinas (triazolam, alprazolam, midazolam y
resistentes in vitro clordiacepóxido), los anti-H1, terfenadina y astemizol
• Otros microorganismos sensibles: Leishmania mexicana, L. (prolongación del QT y riesgo de taquicardia ventricular
tropica y L. mayor polimórfica) por lo tanto, debe evitarse la asociación; cilostazol,
cisaprida, corticoides, buspirona e inhibidores de la protesas del
Pruebas de sensibilidad antifúngica: (Ver Separata 7). VIH (saquinavir, ritonavir).
Puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y

Dosis: debe evitarse su empleo con lovastatina por el posible riesgo de
rabdomiolisis. En caso de asociación con atorvastatina debe
Paciente Vía administración, dosis y uso reducirse la dosis de ésta. La asociación con ciclofosfamida y
Adulto Solución oral 200 mg/8 h durante 3 días seguido probablemente con busulfán origina la formación de metabolitos
de 200 mg/12 h (biodisponibilidad del 55%). Por hepatotóxicos.
vía iv. 200 mg/12 h, 2-3 días seguido de
Efectos adversos:
200 mg/día. Intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea,
No se recomienda la administración en forma de dolor abdominal) especialmente con la solución oral por efecto
cápsulas porque la absorción es escasa y muy osmótico de la ciclodextrina; prurito y/o erupción cutánea;
irregular elevación reversible de las transaminasas en 1-5% de los casos
Niño > 5 años, 2,5 mg/kg/12 h (puede ocurrir hepatitis colestásica en pacientes mayores de 50 años
Insu ciencia renal Filtración glomerular > 10: sin cambios tratados durante más de 4 semanas); más raramente se ha descrito
(la formulación iv. no debe emplearse si la trastornos cerebelosos, alucinaciones, hipertrigliceridemia,
ltración glomerular < 30), ginecomastia, pustulosis exantemática y reacciones de tipo
Filtración glomerular < 10: 50% de la dosis oral. disulfiram con etanol. Neuropatía periférica con tratamientos
Hemodiálisis: dializa < 5%,
Diálisis peritoneal: dializa < 5%
prolongados. Dosis 600 mg/día pueden causar insuficiencia
suprarrenal o síntomas de hiperaldosteronismo (hipertensión,
Insu ciencia hepática Sin cambios edemas, hipocaliemia). Evitar el empleo en pacientes con
Embarazo Evitarlo si existe otra alternativa insuficiencia cardíaca (tiene efecto inotrópico negativo).
Lactancia Evitarlo

3. Voriconazol Pruebas de sensibilidad antifúngica: (Ver Separata 7).
Fórmula química: C16H14F3N5O Dosis:
Estructura molecular: Paciente Vía administración, dosis y uso

Adulto iv. 6 mg/kg/12 h el 1er día seguidos de 4
mg/kg/12 h. Vía oral > 40 kg, 400 mg/12 h el 1er
N N día seguido de 200 mg/12 h; < 40 kg, 200
mg/12 h el 1er día seguido de 100 mg/12 h.
N Biodisponibilidad del 95%, la administración
con la comida la disminuye en un 20-30%
OH CH3 (administrar en ayunas)
Niño 2- >12 años o 12-14 años y peso < 50 kg, 9
F F mg/kg/12 h iv. el 1er día seguido de 8 mg/kg/12
H h iv. o de 9 mg/kg/12 h oral (dosis máxima 350
mg/12 h). Niño > 12 años y peso 50 kg o > 15
N años, igual que en el adulto
Por vía oral sin cambios. Administrado por vía iv.
N Insu ciencia renal puede acumularse el diluyente (ciclodextrina) si
la ltración glomerular es < 50 mL/min. Si se
F produce un aumento de la creatinina sérica
debe considerarse el paso a la vía oral.
Hemodiálisis: no dializa
Peso molecular: 349,3 Diálisis peritoneal: no dializa
Child-Pugh A: propablemente sin cambios. Child-
Mecanismo de acción: Insu ciencia hepática Pugh B. dosis de carga idéntica, reducir dosis de
Similar al de fluconazol. Actividad fungistática contra Candida y mantenimiento a la mitad (1,5-2 mg/kg/12 h).
fungicida contra Aspergillus. Child-Pugh C: evitarlo
Espectro de acción: Embarazo Evitarlo si existe otra alternativa

Similar al resto de azoles Lactancia Evitarlo
Farmacocinética:
Hongos sensibles:
• C. albicans y otras especies de Candida, incluidas C. tropicalis,
C. glabrata, C. parapsilosis, C. dubliniensis, C. krusei y C. Parámetro Valor
lusitaniae (C. guilliermondii puede ser menos sensible) Cmáx 3-6 mg/L con 4 mg/kg iv.; 2-3 mg/L con 200 mg oral
• C. neoformans (ambas en estado estacionario)
• Trichosporon spp. ABC 24 h 16 mg x h/L con 4 mg/día iv.
• Blastoschizomyces capitatus T 1/2 6 h (en insu ciencia renal grave: no hay datos)
• Especies de Aspergillus incluidas A. fumigatus, A. flavus, A.
terreus y A. niger Fijación proteica 60%
• P. boydii Vd 4,6 L/kg
• Acremonium spp. Metabolismo Hepático
• P. lilacinus Eliminación Renal, 85% en forma de metabolitos inactivos y 2%
• Varios hongos demateáceos como Curvularia spp., Exophiala inmodi cado; fecal, 20% en forma de metabolitos
spp., Fonsecaea spp., Phialophora spp.(excepto P. parasítica), inactivos
Bipolaris spp., C. bantiana y Wangiella dermatitidis FC/FD ABC24h/CIM de 25-100 (referido al fármaco libre) frente
• Agentes de micosis endémicas (H. capsulatum, B. dermatitidis, a Candida spp. Valle > 1,5 mg/L frente a hongos
C. inmitis, P. marneffei) lamentosos.
• Dermatofitos (Trichophyton spp., Microsporum spp., E.
flocossum)
• M. furfur Interacción con otros fármacos:
Fenitoína, carbamacepina, rifampicina, rifabutina,
Hongos menos sensibles o resistentes: fenobarbital y ritonavir inducen el metabolismo de voriconazol
• Mucorales y reducen su concentración sérica. Voriconazol incrementa la
• S. schenckii concentración sérica de omeprazol, fenitoína, ciclosporina,
• Fusarium spp. tacrolimus, sirolimus (evitarlo), astemizol, cisaprida,
• S. prolificans a l c a l o i d e s d e l a e rg o t a m i n a , q u i n i d i n a , t e r f e n a d i n a ,
• P. variotii anticoagulantes cumarinicos, estatinas, benzodiacepinas y
• S. brevicaulis prednisolona.

Cimetidina puede aumentar la concentración sérica de voriconazol. • Agentes de micosis endémicas (H. capsulatum, B. dermatitidis,
Terfenedina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina producen C. inmitis, P. marneffei)
prolongación del espacio QTc y torsades de pointes por lo que su • S. schenckii
administración conjunta está contraindicada. • Mucorales
Efectos adversos: Hongos menos sensibles o resistentes:

Alteraciones gastrointestinales, elevación de transaminasas • Rhodotorula spp.
(10-15%), hepatitis, alteraciones visuales reversibles (fotofobia, • S. prolificans
fotopsias, visión borrosa y cambios en la percepción de los • Fusarium spp.
colores) hasta 30%, alucinaciones (concentración sérica > 5,5
mg/L), toxicodermia (1-5%) y fototoxicidad. Casos Pruebas de sensibilidad antifúngica: (Ver Separata 7).
excepcionales de fluorosis ósea y de neuropatía periférica cuando
se emplea durante varios meses.
Dosis:
4. Posaconazol Paciente Vía administración, dosis y uso

Adulto Via oral 200 mg/6-8 h. La administración con
Fórmula química: C37H42F2N8O4 comida (preferentemente grasa) aumenta
signi cativamente la absorción. En cambio, el
Estructura molecular: aumento del pH gástrico (antiácidos,
antagonistas H2, inhibidores de la bomba de
protones) y la mucosistis grado I-II la
N disminuyen
Niño No hay datos
N
Insu ciencia renal Sin cambios. Hemodiálisis: no dializa.
O Diálisis peritoneal: no hay datos
O Insu ciencia hepática Sin cambios
N N O O Embarazo Evitarlos si existe otra alternativa
H 3C H CI
CI
Farmacocinética:
Peso molecular: 700,8
Parámetro Valor
Mecanismo de acción: Cmáx 0,22 mg/L
Similar al de fluconazol ABC 24 h 7,7-33,8 mg x h/L
T 1/2 35 h
Actividad por lo general fungistática contra Candida y fungicida Fijación proteica 98-99%
contra Aspergillus Vd 4,9-18,8 L/kg
Metabolismo Hepático (glucoronoconjugación). Metabolismos
f. Espectro de actividad: inactivos
Eliminación Renal, 14% en forma de metabolitos inactivos; fecal,
Hongos sensibles: 77% (66% inmodi cado)
• C. albicans y otras Candida spp., incluidas C. tropicalis, C. FC/FD ABC24h/CIM de 25-100 (referido al fármaco libre)
parapsilosis, C. dubliniensis, C. krusei y C. lusitaniae; C. frente a Candida spp. Valle > 1 mg/L frente a hongos
glabrata y Candida pelliculosa son menos sensibles lamentosos.
• C. neoformans
• Trichosporon spp.
• Especies de Aspergillus incluidas A. fumigatus, A. flavus, A. Interacción con otros fármacos:
terreus y A. niger Eleva la concentración sérica de ciclosporina, tacrolimus,
• P. boydii rifabutina, midazolam y posiblemente los de cualquier fármaco
• Paecilomyces spp. que sea metabolizado por el CYP3A4. Puede elevar la
• Dermatofitos (Trichophyton spp., Microsporum spp., E. concentración sérica de fenitoína; probablemente rifabutina,
flocossum) fenitoína y cimetidina reducen la concentración sérica de
• M. furfur posaconazol; tengan el mismo efecto otros inductores del
• Varios hongos demateáceos como Curvularia spp., Exophiala CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina). Evitar la asociación
spp., Fonsecaea spp., Bipolaris spp., C. bantiana y W. de posaconazol con cimetidina, fenitoina, rifabutina y
dermatitidis sirolimus.

Aproximación a los escenarios terapéuticos de los pacientes con EFI
Efectos adversos:
Fatiga, cefalea, dolor ocular, somnolencia, sequedad de Glosario de Abreviaturas
boca, anorexia, dolor abdominal, náuseas, vómitos, flatulencia,
diarrea, trastornos menstruales, toxicodermia, elevación de ABC24h Área bajo la curva (fármaco total, incluyendo unido a proteínas)
transaminasas. Con la administración prolongada se han Cmáx Concentración máxima (pico sérico)
observado casos de insuficiencia suprarrenal. Prolongación del
CME Concentración mínima efectiva
espacio QT. Síndrome hemolítico-urémico, púrpura trombótica
trompocitopénica (especialmente en pacientes tratados con CMI Concentración mínima inhibitoria
ciclosporina o tacrolimus). Neuropatia periférica en caso de FC/FD Farmacocinética/Farmacodinamia
tratamiento prolongado. h Hora
iv. Intravenoso
kg Kilogramo
L Litro
mEq Miliequivalente
La diana de estos fármacos es la 14-alfa lanosterol demetilasa,
producto del gen ERG11 en levaduras, conocido como CYP51 en mg Microgramo
hongos miceliales. Se han descrito alteraciones del ERG11 min Minuto
relacionadas con la resistencia, como mutaciones puntuales, T½ Semivida de eliminación
sobrexpresión del gen, amplificación genética debida a la duplicación Vd Volumen de distribución
cromosómica, conversión genética y recombinación mitótica. Entre
estos, el mecanismo más frecuente son las mutaciones puntuales que
producen una enzima alterada, con un descenso en la afinidad por los LECTURAS SUGERIDAS
azoles.
1. Mensa J, Gatell J, García J, Letang E, López-Suñé E, Marco F. Guía
En hongos filamentosos también se han encontrado varios
de terapéutica antimicrobiana (23ª Ed). Barcelona, España,
mecanismos de resistencia, siendo también más habituales las
Antares, 2013.
mutaciones puntuales y la sobrexpresión o amplificación genética.
En Aspergillus spp. se han descrito dos genes que codifican la 14-alfa
lanosterol demetilasa, CYP51A y CYP51B, lo que complica el
estudio de las resistencias.
No obstante, el mecanismo de resistencia que se detecta con mayor

frecuencia en cepas clínicas de levaduras y con menor frecuencia en
hongos filamentosos, es la reducción de la concentración intracelular
de los azoles.
Esta reducción puede deberse a una disminución en la captación

del fármaco o mucho más frecuentemente, a un aumento en la
expulsión del azol por incremento en el número y en la actividad de
las bombas de flujo o transportadores. Es un mecanismo de
resistencia secundaria que se debe a la sobrexpresión de los genes que
los regulan. Existen dos tipos de bombas, transportadores ABC (ATP
binding cassette) y los MFS (major facilitators superfamily). Los
transportadores ABC se asocian con la expulsión de todos los azoles.
Los MFS parece que sólo se relacionan con la resistencia a
fluconazol.
COVFE1113037
210 Anexo a. Separata 8 Material de uso exclusivo para el cuerpo médico

TRATAMIENTO DIRIGIDO SEGÚN
LA ETIOLOGÍA FÚNGICA
ESTABLECIDA Javier Pemán*, Miguel Salavert**, Pilar Rivas***, Carlos Humberto Saavedra****, Rafael Zaragoza*****,
Germán Camacho*******, Jaime Patiño*******, Francisco Javier Candel********
Colaboración: Mayra Matesanz*********, Emilia Cantón**********
**Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
***Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)
****Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Servicio de Infectología, Hospital Universitario Clínica San Rafael (Bogotá, Colombia)
*****Programa Interdisciplinar de Atención Precoz de la Sepsis Grave, Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia, España)
******Fundación Hospital de la Misericordia; Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia (Bogotá, Colombia)
*******Fundación Cardioinfantil – Instituto de Cardiología; Programa del Postgrado de Infectología Pediátrica de la Universidad El Bosque (Bogotá, Colombia)
********Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas en el Hospital Clínico San Carlos (Madrid, España)
*********Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico San Carlos (Madrid, España)
**********Unidad de Microbiología Experimental, Centro de Investigación, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
La necesidad de iniciar de una manera temprana y e caz una terapia antifúngica

luego del diagnóstico de una enfermedad fúngica invasora es incuestionable, a pesar
de la di cultad de su diagnóstico precoz. Para disminuir la elevada morbi-mortalidad
de este tipo de infecciones invasoras es importante adecuar la estrategia terapéutica
de acuerdo al riesgo del paciente, su condición de base y la etiología implicada,
basándose en la evidencia cientí ca a través de uso de guías de práctica clínica,
consensos y opiniones de expertos pero considerando siempre la realidad
epidemiológica de cada centro hospitalario, los recursos disponibles y la situación de
cada paciente.
Tratamiento antifúngico (Shutterstock).
Al establecer el diagnóstico de certeza de una enfermedad El uso de guías de manejo y basadas

fúngica invasora (EFI) y para elevar las probabilidad de éxito de la
terapia antifúngica, el tratamiento dirigido debe ser administrado en
en la evidencia puede mejorar
todos los pacientes que cumplan los criterios de EFI (probada, el tratamiento dirigido
probable o posible) según la EORTC/MSG (Ver Separata 6), ya que
un retraso en el inicio de la terapia adecuada se asocia a tasas elevadas
1
de morbi-mortalidad. TENGA PRESENTE:
Para que el tratamiento dirigido sea e caz
La utilización de pruebas de diagnóstico no Se aconseja:
convencionales puede ayudar a un correcto · Utilizar las guías terapéuticas basadas en
tratamiento anticipado y dirigido evidencias.
Además:
La aparición de fármacos antifúngicos más seguros y eficaces, · Debe basarse en la experiencia propia y el sentido
junto con el manejo racional de los fármacos ya conocidos, basado común.
en la evidencia científica de estudios multicéntricos bien diseñados
y en las recomendaciones de las sociedades de expertos en patología
Sin olvidar que:
infecciosa, ha aumentado las probabilidades del éxito terapéutico · Cada Hospital/Unidad debe tener protocolos
en la EFI (ver Separata 8, Tabla 1). La duración y el manejo óptimo propios de actuación.
de un tratamiento dirigido es variable y siempre en función del
agente etiológico responsable de la infección, aunque · Estos protocolos deben modi carse en función de
necesariamente debe sopesarse la extensión de la enfermedad, la la experiencia de los profesionales, del propio
evolución clínica, la respuesta al tratamiento y la respuesta inmune hospital y de las evidencias cientí cas.
del paciente (Figuras 1 y 2).
Separata 9 211
Tratamiento dirigido según la etiología fúngica establecida
¿Qué les falta a las guías y recomendaciones?

¿Qué aspectos no suelen incluirse?
Aspectos epidemiológicos y del hospedador Aspectos diagnósticos
Nuevos hospedadores: niños, Técnicas de imagen (so sticadas):

ancianos, embarazadas Indicación, repetición
Aspectos terapéuticos
In uencia de factores de riesgo Pruebas micológicas/biología molecular
Condicionantes geográ cos
De nición de fracaso o fallo terapéutico, opciones de rescate

Indicación y monitorización de niveles de antifúngicos
Nuevos antifúngicos/Inmunomodulación-Inmunofarmacología
Adaptado de: Visión Crítica de las Guías y Documentos de Consenso en Infección Fúngica Invasora (IFI). IV Curso Antibioterapia Hospitalaria. Hospital Son Dureta
11-febrero-2010.
Figura 1. Consideraciones a las carencias de las guías y recomendaciones para el manejo de la EFI.
No se debe perder de vista la situación especí ca

de cada paciente y de cada patógeno
Situación del paciente Situación del patógeno
Resistencia al tratamiento
Localización
Comorbilidades Aspergillus terreus / A. avus No utilizar anfoterina B, mejor voriconazol
Insu ciencia renal
Insu ciencia hepática Candida parapsilosis Mejor utilizar anfotericina B liposomal
Intolerancia
Candida krusei / C. glabrata No utilizar uconazol
Mucorales Anfotericina B liposomal +/- posaconazol
Adaptado de: Visión Crítica de las Guías y Documentos de Consenso en Infección Fúngica Invasora (IFI). IV Curso Antibioterapia Hospitalaria. Hospital Son Dureta
11-febrero-2010.
Figura 2. Consideraciones sobre el uso de las guías y recomendaciones para el manejo de la EFI.
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE EL TRATAMIENTO pacientes es del 10-15%; pero si el inicio del tratamiento se
ANTIFÚNGICO DIRIGIDO retrasa 48 horas tras la positividad del hemocultivo, la mortalidad
Sin lugar a dudas, la candidiasis invasora (CI), con o sin alcanza el 30-35%. 2
candidemia asociada, constituye la EFI más frecuente en todas las
latitudes. Aunque en algunos pacientes la candidemia puede
resolverse de forma espontánea, como no se conoce ninguna variable Para establecer un tratamiento antifúngico
que prediga esta evolución, se recomienda que todo paciente con
aislamiento de Candida en sangre, independientemente de si la adecuado se debe tener en cuenta:
muestra ha sido obtenida a través del catéter o por punción venosa, · E cacia
reciba tratamiento antifúngico.1
· Comorbilidades
La instauración de un tratamiento antifúngico precoz es un · Intolerancias
factor clave asociado al buen pronóstico de la CI. Si el tratamiento
antifúngico se inicia en el momento de la positividad de los · Vías de administración
hemocultivos o durante las primeras 12 horas, la mortalidad de los
212 Separata 9
Javier Pemán, Miguel Salavert, Pilar Rivas, Carlos Humberto Saavedra, Rafael Zaragoza, Germán Camacho, Jaime Patiño,
Francisco Javier Candel, Mayra Matesanz , Emilia Cantón
Las principales particularidades de los pacientes con

TENGA PRESENTE: neoplasias hematológicas durante el tratamiento de las EFI
En la práctica clínica vienen determinadas por su estado, generalmente grave, o
incluso crítico, y por la trombocitopenia asociada que impide
· Cada paciente tiene su "particular manera de ejercitar con facilidad maniobras diagnósticas instrumentales o
expresar la enfermedad". quirúrgicas agresivas de mayor rentabilidad. El diagnóstico
definitivo de la EFI requiere la práctica de hemocultivos (con
· Cada hospital tiene sus particularidades rentabilidad moderada o baja según el hongo patógeno
epidemiológicas. protagonista) y muestreo mediante aspiración o biopsia de la
· Hay múltiples factores del paciente que lesión clave, pero estos procedimientos instrumentales no
siempre pueden practicarse en pacientes hematológicos por el
in uyen en la respuesta al tratamiento riesgo asociado a la trombocitopenia, lo que ha estimulado la
antifúngico. investigación y desarrollo de las técnicas de diagnóstico precoz
(TACAR, AGA, BG) y, como consecuencia, las nuevas
modalidades de profilaxis antifúngica, tratamiento empírico
El retiro precoz del catéter venoso central (CVC) es otro de los precoz y tratamiento anticipado.
pilares asociado a la buena evolución de la CI. Siempre que sea
posible, todas las guías clínicas y recomendaciones de expertos Asimismo, dados los resultados insatisfactorios de la
aconsejan retirar el CVC en un paciente con candidemia.3,7 Por lo monoterapia, se ha dedicado considerable atención al uso de la
tanto, y a pesar de algún estudio discordante con esta práctica, la terapia antifúngica combinada, especialmente en la AI,
recomendación más razonable y asumida es individualizar el retiro utilizando varias combinaciones pero sin disponer aun de datos
del CVC (en función de la situación clínica de cada paciente) y retirar suficientes para apoyar su aceptación general en primera línea.
precozmente todo catéter prescindible, especialmente en los Tampoco el ensayo clínico aleatorizado prospectivo de
pacientes más graves, sopesando el beneficio en los pacientes más voriconazol frente a voriconazol y anidulafungina
dependientes del acceso venoso.8 (ClinicalTrials.gov identifier, NCT00531479) ha logrado
demostrar la superioridad del tratamiento combinado de la AI en
La endoftalmitis y/o coriorretinitis por Candida es pacientes hematológicos. Por el momento, la elección de la
relativamente frecuente (5-78%) en el curso de una candidiasis combinación de antifúngicos en enfermos hematológicos
diseminada; por lo tanto, todas las guías publicadas recomiendan debería hacerse caso por caso, teniendo en cuenta tanto las
la realización de una exploración del fondo de ojo a todo pa ciente pruebas clínicas como preclínicas. También hay que destacar el
con candidemia. Una fundoscopia precoz puede dar lugar a falsos importante papel de la cirugía en pacientes hematológicos
negativos por lo que se recomienza su realización a los siete días seleccionados, como son los pacientes jóvenes, en remisión de la
de iniciar la terapia y, en caso de objetivarse lesiones oculares, el neoplasia hematológica, con buen estado general, lesión
tratamiento antifúngico debe prolongarse hasta la resolución de residual única y los que son candidatos a trasplante de
las mismas.7,9 progenitores hematopoyéticos (TPH).
Todas las guías concuerdan respecto a la duración del

tratamiento de la candidemia, este debe prolongarse 2 semanas a Véase también:
partir del primer hemocultivo negativo, la resolución de los Aproximación a los escenarios terapéuticos
síntomas atribuibles si no hay complicaciones metastásicas y, en los de los pacientes con Enfermedad Fúngica Invasora
pacientes con neutropenia, hasta la recuperación de la misma.
Otra consideración, no exclusiva pero sí relevante en

9.1. PACIENTE ONCO-HEMATÓLOGICO pacientes hematológicos, es la potencial toxicidad e
El incremento observado de la EFI en la última década se debe a interacciones farmacológicas derivados del metabolismo
la existencia de un mayor número de pacientes sometidos a hepático de los azoles. En el 12-20% de los pacientes tratados con
tratamientos inmunosupresores o a terapias invasivas y también a la voriconazol se constatan elevaciones de las enzimas hepáticas,
mejora de los métodos diagnósticos, microbiológicos y no que suelen normalizarse con la continuación del tratamiento o
microbiológicos: tomografía axial computarizada (TAC) de alta tras la suspensión del mismo (4-8% de los pacientes). Sin
resolución (TACAR), antígeno de galactomanano de Aspergillus embargo, se requiere precaución al prescribir voriconazol a
(AGA), 1-3-β-D-glucano (BG), etc. Pero a pesar del diagnóstico RT P H . E s i m p o r t a n t e s e ñ a l a r q u e v a r i o s f á r m a c o s
más precoz y del uso de los nuevos antifúngicos, la EFI continúa antineoplásicos de uso habitual en el régimen de
asociándose con una elevada morbi-mortalidad. La tasa de acondicionamiento se metabolizan a través del sistema
mortalidad media relacionada con la CI es >30% y la de la AI >50% enzimático CYP3A4. Si un paciente que recibe voriconazol por
en pacientes con hemopatías malignas o receptores de progenitores una EFI previa requiere la realización de un TPH, deberá
hematopoyéticos (RTPH).10 suspenderse el voriconazol al menos 30 horas antes del inicio del
acondicionamiento y reinstaurarse como mínimo unas 48 horas
después de finalizarlo (habitualmente el día +1).
Véase también:
Diagnóstico de la Enfermedad Fúngica Invasora
mediante técnicas microbiológicas independientes del cultivo
Separata 9 213
9.1.1. Tratamiento de la candidiasis invasora en el paciente que en los otros grupos poblacionales (17% vs. 13,5%, p=0,16). La
adulto mortalidad a los 30 días resultó del 29,7% (13,4% en los primeros 7
Desde los años noventa, la incidencia de CI ha disminuido días), sin diferencias entre los pacientes oncológicos y
14
considerablemente en el paciente hematológico (no así en el hematológicos.
paciente con tumores sólidos) debido al uso de fluconazol en
11
profilaxis. Sin embargo, en estos pacientes la CI se asocia a Los factores de riesgo de CI en los enfermos
12,13
elevada mortalidad, entre el 20 y el 50%, según las series. oncohematológicos se dividen en 3 grupos: los relacionados con
el hospedador (mucositis, colonización previa por Candida), los
En el último estudio prospectivo de vigilancia poblacional de relacionados con la enfermedad y su tratamiento (neutropenia,
candidemia (CANDIPOP) realizado en 29 hospitales de 5 ciudades CVC, nutrición parenteral, cirugía abdominal, esteroides) y los
españolas durante 2010 y 2011 se evaluó una población de relacionados con las complicaciones (EICH, infección por
7
9.498.980 personas. En este estudio se incluyeron 752 casos de citomegalovirus, etc.). En la serie española, la candidemia
candidemia en 729 pacientes, lo que supone una incidencia de 8,1 estaba en relación con el CVC en el 37% de los casos, el 35%
5
episodios/10 habitantes/año. De los 752 casos, 283 (38%) habían recibido inmunosupresores previamente (25,1%
correspondían a pacientes oncohematológicos, 45 (15,9%) quimioterapia), el 9,5% presentaba mucositis y tan solo el 11,3%
14
episodios eran fungemias de brecha y 69 (24,4%) pacientes habían tenian neutropenia.
recibido azoles previamente. Candida albicans fue la especie más
frecuentemente aislada (42%), seguida de Candida parapsilosis El hemocultivo, a pesar de su escasa sensibilidad global
(21,5%), Candida glabrata (16%), Candida tropicalis (9,7%), (~50%), sigue siendo la mejor técnica para el diagnóstico de
Candida guilliermondii (3,1%), Candida krusei (3%) y otras candidemia. Para la recuperación de levaduras en la sangre se
especies (4,9%). recomienda el uso de los mismos sistemas automatizados de
monitorización continua utilizados para bacterias. La detección de
En pacientes hematológicos las especies C. no-albicans fueron anticuerpos contra manano y contra el micelio de C. albicans han
más frecuentes que en los oncológicos (77,6% vs. 52%, p <0,001). sido ensayadas en pacientes críticos pero se dispone de pocos datos
En concreto, C. tropicalis y C. guilliermondii fueron más en el paciente oncohematológico. Aunque no sea un método
frecuentes en pacientes hematológicos que en oncológicos (20% comúnmente utilizado, la detección de BG puede servir de ayuda
vs. 7% y 8,8% vs. 1,8%, respectivamente) y C. krusei se relacionó en el diagnóstico de la EFI producida por Candida y Aspergillus.
con el uso previo de azoles. Por último, las técnicas de detección de ADN fúngico mediante la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se encuentra muy
La tasa global de disminución de la sensibilidad al fluconazol desarrollada pero todavía no han sido estandarizadas.
(CMI >4 mg/L) tendió a ser más alta en los pacientes hematológicos
Tabla 1. Tratamiento de la candidiasis invasora en el paciente oncohematológico.
Forma clínica Elección Alternativa Comentariosa

Candidemia CAS (A-II): 70 mg carga y 50 mg/d FLU (A-II): 800 mg carga y 400 mg/d Candina si azoles previos o enfermedad grave
en neutropénicos MIC (A-II): 100 mg/d VOR (A-II): 6 mg/kg/12 h carga y Fluconazol si no se ha utilizado un azol previamente
ANI (A-II): 200 mg carga y 100 mg/d 3 mg/kg/12 hb Retiro de CVC controvertido
AmB-L (A-II): 3 mg/kg/d Pasar de candina a uconazol si es posible
Tratar hasta 14 días después cultivo negativo y
resolución síntomas
Realizar fondo de ojo
Tratamiento empírico AmB-L (A-I): 3 mg/kg/d FLU (B-I): 800 mg carga y 400 mg/d Si azoles previos o pacientes inestables
en neutropénicos CAS (A-I): 70 mg carga y 50 mg/d ITR (B-I): 200 mg/d (3 mg/kg)b mejor candina
VOR (B-I): 6 mg/kg/12 h carga y MIC (B-I): 100 mg/d Duración no determinada
3 mg/kg/12 h
No neutropénicos sin FLU (A-I): 800 mg carga y 400 mg/d Candina* (A-I)
azoles previos y (6 mg/kg)
hemodinámicamente
estables
Candidíasis crónica FLU (A-III): 400 mg/d en pacientes estables Candina y luego FLU 400 mg/d (B-III) Paso a tratamiento oral tras 1-2 semanas
diseminada AmB-L (A-III): 3 mg/kg/d de iv. Duración del tratamiento no resuelta,
AmB-d (A-III): 0,5-0,7 mg/kg/d mantenerlo sí quimioterapia o TPH
si inestable y luego FLU (A-III) 400 mg/d
a
Una vez identi cada la especie de Candida, en infecciones producidas por C. glabrata se pre ere una candina (B-III) o AmB-L (3 mg/kg) (B-III). Si se aísla C. parapsilosis,
uconazol es el tratamiento de elección (B-III) y AmB-L su alternativa (B-III). Para infecciones producidas por C. krusei se recomienda una candina, AmB-L o voriconazol (B-III).
b
Elevado riesgo de interacción con los fármacos inmunosupresores. Determinar niveles plasmáticos de azoles e inmunosupresores.
Las abreviaturas A-I, A-II, A-III, B-I y B-III se re eren a los niveles de evidencia/grados de recomendación estándar.
*Candinas: caspofungina, anidulafungina y micafungina
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-L: Anfotericina B liposomal; ANI: Anidulafungina; CAS: Caspofungina; CVC: Catéter venoso central; FLU: Fluconazol; ITR: Itraconazol;
MIC: Micafungina; TPH: Trasplante progenitores hematopoyéticos; VOR: Voriconazol.
Adaptado de: Aguado JM y col.4
214 Separata 9
Tabla 2. Comparación de las recomendaciones de la IDSA, SEIMC y ESCMID para el tratamiento dirigido de la candidiasis invasora en pacientes neutropénicos
y/o enfermedad hematológica.
Antifúngico IDSA SEIMC ESCMID Comentarios

AmB-d II D-II Toxicidad renal y relacionada con la infusión inaceptables
AmB-CL II C-II Nefrotoxicidad
AmB-DC II C-II Nefrotoxicidad
AmB-L A-I II B-II
Anidulafungina A-I II B-II <3% participantes neutropénicos
Caspofungina A-I II A-II 10% participantes neutropénicos
Micafungina A-I II A-II 10% participantes neutropénicos
Fluconazol A-I II C-II Posibles resistencias. Uso en desescalada
Itraconazol III D-III Mínima experiencia en neutropénicos
Posaconazol III D-III Mínima experiencia en neutropénicos
Voriconazol A-I II C-II Alternativa al uconazol debido a su mayor espectro de acción
Las abreviaturas A-I, A-II, B-I, C-II, D-II,D-III,II y III se re eren a los niveles de evidencia/grados de recomendación estándar.
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipídico; AmB-L: Anfotericina B liposomal.
IDSA: Infectious Diseases Society of America; SEIMC: Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica; ESCMID: European Society of Clinical
Microbiology and Infectious Diseases
Adaptado de: Pappas PG y col.3, Aguado JM y col.4 y Cornely OA y col.5
Las CI pueden presentar diversas formas clínicas de 9.1.2. Tratamiento de la EFI por hongos lamentosos en el
enfermedad: la candidemia (la más habitual, asociada o no a paciente adulto
síntomas de diseminación), la candidiasis crónica diseminada La estrategia de manejo más apropiada de la AI y de otras EFI
(CCD, propia del paciente hematológico cuando recupera la por hongos filamentosos dependerá del tipo de hospedador
neutropenia) y las diferentes infecciones focales invasoras (trasplantado, neutropénico, crítico, etc.), de las herramientas y
(ocular, cardiaca, SNC, urinaria, etc.). La clínica puede oscilar posibilidades diagnósticas disponibles en cada centro (AGA, BG,
desde cuadros febriles sin focalidad aparente hasta un síndrome TACAR) y del rendimiento obtenido con las mismas, de la
séptico indistinguible del bacteriano. Lesiones cutáneas en profilaxis antifúngica previamente seleccionada y realizada, y de
forma de pústulas con base eritematosa pueden aparecer tanto en las características farmacológicas y propiedades de los
sujetos neutropénicos como en aquellos sin neutropenia antifúngicos existentes para su uso en unas circunstancias y
asociada. La existencia de mialgias suele ser frecuente y se tiempo determinados. Con todo ello, en el tratamiento antifúngico
atribuye a la formación de micro abscesos en diferentes grupos dirigido del paciente oncohematológico pueden contemplarse
musculares. dos escenarios clínicos bien diferenciados, el tratamiento
primario y el tratamiento de rescate.
El tratamiento de la CI incluye el retiro de los CVC y de la
sonda urológica cuando se considera que pueden ser el foco de 9.1.2.1. Tratamiento primario
origen de la infección. 15,16 La elección del tratamiento específico Los ensayos clínicos aleatorizados y comparativos sobre
de la CI dependerá de la epidemiología del centro, gravedad de la tratamiento de la AI son escasos. En concreto, la AI pulmonar,
clínica, tipo de paciente (hematológico, trasplantado, portador ejemplo de enfermedad grave asociada con alta morbi-mortalidad
de CVC) y del uso de profilaxis previa con azoles. En la Tabla 1 se y riesgo de diseminación al sistema nervioso central (SNC) y a
exponen los tratamientos recomendados según los grados de otros órganos vitales, es una infección extraordinariamente
evidencia de las principales guías terapéuticas. En la Tabla 2 se dificultosa de estudiar en ensayos prospectivos. De los
resumen y comparan las recomendaciones de la IDSA, ESCMID antifúngicos disponibles, sólo voriconazol y anfotericina B en
y SEIMC para el tratamiento dirigido de la CI en pacientes dispersión coloidal (AmB-DC) se han comparado directamente
neutropénicos y/o enfermedad hematológica. Una vez conocida con la anfotericina B deoxicolato (AmB-d) en el tratamiento
la especie y su sensibilidad a los antifúngicos debe desescalarse primario de la AI. Mientras que voriconazol produjo una mayor
el tratamiento, si las condiciones del paciente lo permiten. 3,4,17,18 tasa de respuestas favorables que la AmB-d, la AmB-DC no mostró
Actualmente, la candidiasis crónica diseminada (CCD) se ventajas sobre la formulación tradicional. 20 Sin embargo, en el
considera como un síndrome de reconstitución inmune en estudio aleatorizado prospectivo más amplio sobre tratamiento de
relación con el hongo, por lo que suele recomendarse la adición la AI, voriconazol fue superior a la AmB-d seguida de otros agentes
de corticoides al tratamiento antifúngico. 19 antifúngicos comercializados. 21 Aproximadamente el 80% de los
pacientes tenían neoplasias hematológicas o eran receptores de
trasplante de progenitores hematopoyéticos y el estudio mostró
Separata 9 215
Tratamiento primario IDSA 2008 ECIL 2009 Comentarios

Voriconazol A-I A-I C-III si se inicia por vía oral
AmB-L A-I B-I Dosis: 3-5 mg/kg
AmB-CL .. B-I Dosis: 5 mg/kg
Caspofungina .. C-III
Itraconazol .. C-III Inicio por vía intravenosa
AmB-d .. D-I
Posaconazol .. .. No evaluado por falta de datos en primera línea
Terapia en combinación B-II D-III
Cirugía B-III C-III
Las abreviaturas A-I, A-II, B-I, B-II, B-III, CIII, D-I y D-III, se re eren a los niveles de evidencia/grados de recomendación estándar.
AmB-L: Anfotericina B liposomal; AmB-CL: AmB complejo lipídico; AmB-d: Anfotericina B deoxicolato.
IDSA: Infectious Diseases Society of America; ECIL: European Conference on Infections in Leukaemia.
Adaptado de: Walsh TJ y col.22 y Maertens J y col.18
Figura 3. Comparación del grado de evidencia de los diversos antifúngicos y cirugía en el tratamiento de la aspergilosis invasora.
una mejora en la supervivencia significativa (71% vs. 58%), una porcentaje de respuesta parcial o completa del 33% y una
mejor tasa de respuesta global a las 12 semanas de tratamiento (53% supervivencia en torno al 50% en una población de enfermos de
vs. 32%) y una mejora en la tasa de respuesta global al final del muy alto riesgo, casi todos los cuales se encontraban con
tratamiento. Las peores respuestas al tratamiento antifúngico se enfermedad de base avanzada y/o activa y con neutropenia grave.
observaron en pacientes con AI extrapulmonar y en RTPH alogénico. Estas tasas de respuesta uniformemente bajas casi se asemejan a las
Los efectos adversos relacionados con el voriconazol fueron escasos, de grupos de pacientes similares sin tratamiento.
salvo trastornos visuales transitorios.
Por lo tanto, en el tratamiento primario de la AI, el
Esta es la razón por la cual, las guías sobre tratamiento de la AI más voriconazol por vía intravenosa u oral es recomendado en la
consultadas o prestigiosas, como las de la Infectious Diseases mayoría de pacientes (A-I), si bien en pacientes graves, la
Society of America (IDSA)22, la European Conference on Infections formulación parenteral es la aconsejada. En enfermos con
in Leukaemia (ECIL)18 o la Asociación Española de Hematología y intolerancia o alergia a los azoles, AmB-L podría considerarse
Hemoterapia en colaboración con la Sociedad Española de una alternativa en el tratamiento primario de la AI (categoría A-I
Quimioterapia (AEHH/SEQ)17, recomiendan el uso de voriconazol según IDSA y B-I según ECIL) (Figura 3). Otros antifúngicos u
como tratamiento primario de la AI (Figura 3). otras familias, como las candinas, deberían ser reservados para
tratamientos de rescate de la AI en casos de fracaso terapéutico
Una información más novedosa es la aportada por otro estudio con los agentes de primera línea o cuando estos no son tolerados o
que comparó dos dosis de anfotericina B liposomal (AmB-L), causan importante toxicidad.
3 mg/kg/día vs. 10 mg/kg/día.23 El estudio no demostró ventaja
alguna con el empleo de dosis elevadas de esta formulación
lipídica que se asociaron a mayor toxicidad y mortalidad. Sin
embargo, no puede descartarse la posibilidad de que una mayor En todo paciente con alta sospecha de
eficacia antifúngica de la dosis alta haya quedado enmascarada aspergilosis invasora, el inicio precoz del
por su mayor toxicidad y, por tanto, no es posible excluir una
eventual mayor eficacia de la dosis habitual de 5 mg/kg/día frente tratamiento antifúngico es mandatorio
a la dosis más baja de 3 mg/kg/día. La eficacia de la AmB-L ha sido mientras se desarrolla la evaluación
comunicada también en otros estudios agrupados de eficacia,
englobando los ensayos previamente publicados de AmB-L para diagnóstica para con rmar la EFI (A-I)
el tratamiento de EFI por hongos filamentosos, encontrando
respuestas favorables en el 47% de los pacientes con AI.24
Salvo contadas excepciones,27 prácticamente no existen guías o
Las candinas, en concreto caspofungina, han sido también documentos de consenso basados en evidencias sólidas o suficientes
evaluadas en ensayos no comparativos como monoterapia de sobre tratamiento antifúngico primario de las EFI por otros hongos
primera línea en AI probada o probable (con documentación filamentosos, pero se dispone de revisiones de las recomendaciones
micológica) en pacientes con leucemia aguda25 o TPH alogénico. 26 que son resumidas en las Tablas 3 y 4.28
Caspofungina a dosis estándar mostró a las 12 semanas un
216 Separata 9
Tabla 3. Tratamiento de las EFI causadas por mucorales, dematiáceos y algunos hongos dimór cos (adaptado de varios autores).
Agente casual Tratamiento de elección Segunda línea
Mucorales:
Rhizopus spp. AmB-d (1-1,5 mg/kg/d) o AmB-CL o AmB-L Posaconazol (como alternativa o rescate)
Mucor spp. (dosis inicial 5 mg/kg/d) Caspofungina (como adyuvante en tratamiento combinado
Lichtheimia (Absidia) spp. ± cirugía exerética (si necesaria) al tener cierta actividad in vitro en algunas especies de
Rhizomucor spp. ± posaconazol (si terapia combinada) Rhizopus ).
Apophysomyces spp. ± oxigenoterapia hiperbárica (controvertido)
Cunninghamella spp. ± factores estimuladores Terapia de combinación (si no instaurada en primera línea)
Cokeromyces spp. con: G-CSF, GM-CSF, desferasirox, oxigenoterapia
Entomophthorales: hiperbárica.
Conidiobolus spp.
Basidiobolus spp.
Dematiáceos: Enfermedad grave:
Bipolaris spp. AmB-d (1-1,5 mg/kg/d) ± 5-FC1 (100 mg/kg/d) Voriconazol o posaconazol (sólos o en combinación), si no
Cladophialophora spp. usados en primera línea.
Dactylaria spp. o formulaciones lipídicas de AmB2 (5 mg/kg/d
Alternaria spp. dosis de inicio) + triazol ± 5-FC
Curvularia spp. Enfermedad moderada-leve:
Wangiella spp. Itraconazol3,4 (200-600 mg/d) o nuevos triazoles Antiséptico local para lavar el lecho quirúrgico y eliminar
(voriconazol, posaconazol) esporas.
Ochroconis spp.
Dimór cos: AmB-d (0,5-1 mg/kg/d)*** Itraconazol3,4 (200-400 mg/d)
Histoplasma capsulatum AmB-CL o AmB-L (5 mg/kg/d)***
Penicillium marneffei AmB-d (0,5-1 mg/kg/d)*** Terbina na (250 mg/d)+
Sporotrix schenkii
¹5- uorocitosina: puede necesitarse monitorizar los niveles séricos (< 100 μg/mL; referencia entre 40-60 μg/mL) y el ajuste de dosis con aclaramiento de creatinina reducido.
2
En enfermos con intolerancia a dosis elevadas de AMB-d. 3En pacientes estables con infecciones no graves (leve a moderada), sin afectación del SNC, o en tratamiento prolongado.4
Conviene monitorizar los niveles séricos (recomendado >0,5 μg/mL por HPLC o >2 μg/mL por bioensayo, antes de la siguiente dosis); dosis de carga: 200 mg/ 8 h durante 3 días,
máximo 600 mg/d. Tratamiento por vía intravenosa: 200 mg/12 h durante 2 días, seguido de 200 mg/día (máximo 14 días).
***Las formulaciones lipídicas (en concreto AMB-L) están en fase de investigación; pueden reemplazar a la AMB-d en pacientes con intolerancia a la misma, aunque las dosis y la
e cacia antifúngica no están formalmente establecidas. Los datos son limitados a unos pocos estudios abiertos, no aleatorizados.+ En fase de investigación y sólo en formas cutáneas.
Am B-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipídico; AmB-L: Anfotericina B liposomal; 5-FC: 5- uorocitosina.
Tabla 4. Tratamiento de las infecciones invasoras causadas por hifomicetos no-Aspergillus. (adaptado de varios autores).
Agente casual Tratamiento de elección Segunda línea
Scedosporium
S. apiospermum Voriconazol, posaconazol1,2 o AmB-d (1-1,5 mg/kg/d) Terapia de combinación
(Pseudallescheria boydii) o AmB-CL, AmB-L (dosis inicial de 5 mg/kg/d)
S. proli cans Ningún tratamiento se ha documentado e caz, Combinación de azoles (itraconazol voriconazol,
considerar AmB-CL, AmB-L (dosis de inicio 5 mg/kg/d) posaconazol) y terbina na; Inmunomoduladores
Paecilomyces
P. variotii Voriconazol, posaconazol o AmB-d (1-1,5 mg/kg/d) o AmB-CL, AmB-L Itraconazol3,4 (200-600 mg/d) sólo para P. variotii (o
P. lilacinus (dosis de inicio 5 mg/kg/d) [primera elección para P. lilacinus ] terapia de combinación)
Fusarium
F. solani AmB-d (1-1,5 mg/kg/d) o AmB-CL, AmB-L (dosis de inicio 5 mg/kg/d) o Terapia de combinación
F. oxysporumn voriconazol, posaconazol
F. moniliforme
Acremonium
Trichoderma
T. longibrachiatum AMB-d (1-1,5 mg/kg/d) o AmB-CL, AmB-L (dosis de inicio 5 mg/kg/d) Voriconazol, posaconazol (o terapia de combinación)
T. viride
Scopulariopsis
S. brevicaulis
Dermato tos
Trichophyton spp. Fluconazol (400 mg/d) o itraconazol (200-400 mg/d)
Microsporum spp. o terbina na (250 mg/d)
Epidermophyton spp.
1
De los nuevos agentes triazoles, sólo voriconazol tiene indicación en cha técnica para el tratamiento de este tipo de escedosporiasis, según aprobación por las agencias
reguladoras de farmacia y productos sanitarios. 2De los nuevos agentes triazoles, tanto voriconazol como posaconazol tienen indicación en cha técnica para el tratamiento de la
fusariosis, según aprobación de las agencias reguladoras de farmacia y productos sanitarios. 3Puede indicarse también como tratamiento de primera elección en pacientes
estables con infecciones no graves. 4Conviene monitorizar los niveles séricos (recomendado > 0,5 g/mL por HPLC o > 2 g/mL por bioensayo, antes de la siguiente dosis); dosis
de carga: 200 mg/8 h durante 3 días, máximo 600 mg/d. Tratamiento por vía intravenosa: 200 mg/12 hd durante 2 días, seguido de 200 mg/día (máximo 14 días).
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipídico; AmB-L: Anfotericina B liposomal.
Separata 9 217
9.1.2.2. Tratamiento de rescate evidencia B-II). El uso de itraconazol no se aconseja como

En las EFI por Aspergillus el tratamiento de rescate se tratamiento de rescate si previamente el paciente ha recibido
recomienda a los pacientes que son refractarios o no toleran el voriconazol como primera línea. La asociación de fármacos no está
29
tratamiento inicial durante al menos siete días. El fallo del indicada inicialmente, aunque esta opción puede ser útil (nivel de
tratamiento antifúngico primario se define como la progresión de la evidencia B-III).
EFI a pesar de recibir tratamiento, hecho que puede ocurrir entre el
30
30-40% de los pacientes. Las causas del fracaso terapéutico son El escaso número de episodios de mucormicosis publicados en la
diversas: dependientes del hospedador (enfermedad de base grave literatura, su alta mortalidad y la necesidad de tratamiento precoz,
y/o persistencia de la inmunodeficiencia), diagnóstico incorrecto hacen muy difícil considerar el tratamiento de rescate en estos
(no identificación de la especie, de sus resistencias o de los niveles pacientes, aunque, se recomienda (y nunca como tratamiento de
terapéuticos de los fármacos en uso), coexistencia de otra infección primera línea) posaconazol asociado o no con formulaciones
y, finalmente, baja concentración del fármaco en el tejido afectado lipídicas de AmB, desferasirox asociado a fórmulas lipídicas de
31
(tejido necrótico), entre otras. AmB, transfusiones de granulocitos o administración de citoquinas
recombinantes (interferón-gamma o factores estimulantes de
La mayoría de los estudios de tratamiento de rescate publicados colonias), aunque estas tres últimas opciones poseen muy poca
33,34
no son comparativos o contienen grupos control no aleatorizados, evidencia clínica.
siendo los criterios de inclusión y los métodos de evaluación de la
respuesta muy variables. Pese a ello, varios antifúngicos han sido La terapia de combinación constituye una de las claves en el
estudiados en el tratamiento de la AI y han demostrado eficacia en el tratamiento de una EFI tan devastadora y de alta morbi-mortalidad
contexto del rescate.32 como la mucormicosis. Aunque con candinas en monoterapia se
han registrado fracasos terapéuticos e incluso EFI de brecha por
La AmB-L (3 mg/kg/día) es una opción válida de tratamiento en estos mohos y a pesar que su actividad in vitro sobre mucorales es
pacientes que presentan contraindicaciones o intolerancia al escasa o nula, en los últimos años se ha destacado el papel de las
tratamiento con voriconazol. Además, también puede emplearse candinas en el tratamiento combinado con otros antifúngicos en
AmB-CL, itraconazol, posaconazol, caspofungina o micafungina.22 mucormicosis.35,36 La eficacia de la combinación entre candinas y
En la Tabla 5 se resumen los fármacos recomendados como polienos en la mucormicosis experimental podría ser un efecto de
tratamiento de rescate por las guías IDSA y ECIL18,22 con su nivel y clase, tal como se ha apreciado en modelos murinos con
grado de evidencia. Ambas guías recomiendan el cambio de familia caspofungina y AmB-CL, al igual que con AmB-L y micafungina o
de antifúngico al iniciar un tratamiento de rescate (nivel de anidulafungina.37
Tabla 5. Recomendaciones de las Guías IDSA y ECIL para el tratamiento de rescate en la aspergilosis invasora.
Antifúngico Dosis Ruta de administración Nivel de evidencia

AmB-L 3-5 mg/kg/d Intravenosa A-I / B-III
AmB-CL 5 mg/kg/d Intravenosa A-II / B-III
Caspofungina Adultos: bolo 70 mg/d, 2º día 50 mg /d Intravenosa B-II / B-II
Niños: 50 mg/m2/d
Micafungina 100-150 mg/d Intravenosa B-II / B-II
Voriconazol* iv.: 6 mg/kg/12 h (primer día) seguido Intravenosa --- / B-II
de 4 mg/kg/12 h (días sucesivos) Oral
vo.: si > 40kg, 400 mg/12 h (primer día) seguido
de 200 mg/12 h (días sucesivos)
Si < 40kg, 200 mg/12 h (primer día) seguido
de 100 mg/12 h (días sucesivos)
Posaconazol 200 mg/6 h Oral B-II / B-II

Itraconazol Dosis de carga: 200 mg /12 h, 2 días Intravenosa B-II / C-III
Mantenimiento: 200 mg/d Oral B-II / C-III
Dosis de carga: 600 mg/d, 3 días
Mantenimiento: 400 mg/d
Combinación Intravenosa B-III / C-II
Oral
Las abreviaturas A-I, A-II, B-II, B-III, C-II y C-III se re eren a los niveles de evidencia/grados de recomendación estándar.
*Si no fue empleado en tratamiento de primera línea.
iv: Vía intravenosa; vo: Vía oral; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipídico; AmB-L: Anfotericina B liposomal.
IDSA: Infectious Diseases Society of America; ECIL: European Conference on Infections in Leukemia.
Adaptado de: Maertens J y col.18 y Walsh T y col.22
218 Separata 9
9.1.2.3. Tratamiento combinado

Actualmente no se dispone de evidencias suficientes para monoterapia obtenidas en los ensayos clínicos. Además se requiere
justificar la administración de terapia antifúngica combinada de una mayor investigación sobre la dosificación más óptima, las
dos o más agentes antifúngicos en la AI y, probablemente, en las interacciones farmacocinéticas existentes, las posibles interacciones
EFI causadas por otros hongos filamentosos. No obstante, según tóxicas, así como las relaciones de costo-beneficio del tratamiento
los datos limitados de estudios in vitro, in vivo en modelos antifúngico combinado primario frente a la monoterapia.
animales y de ensayos clínicos no aleatorizados en humanos,
algunas formas de tratamiento combinado serían beneficiosas La última edición de las guías IDSA considera que el nivel de
38
frente a la AI y EFI por otros mohos. evidencia para apoyar el tratamiento primario de combinación en
22
la AI es del grado B-II, mientras que para el grupo ECIL sería de
18
Por ello, la práctica clínica cotidiana ha instaurado su nivel D-III. En el caso del tratamiento combinado secundario o
particular "sabiduría popular" utilizando trata m i e n t o s de rescate, para las combinaciones aceptadas como no
combinados en aquellos casos o situaciones donde la necesidad, antagónicas (voriconazol + candinas, AmB-L + candinas), la
la experiencia o el sentido común los han hecho recomendables. IDSA otorga una categoría B-II y el ECIL un nivel C-II. Como
Sin embargo, no todas las combinaciones antifúngicas son puede apreciarse, no siempre los expertos obtienen las mismas
beneficiosas y algunas podrían ser hasta perjudiciales. Hasta la conclusiones pese a compartir las únicas evidencias disponibles.
fecha, la tasa de respuestas favorables con tratamientos En España, las recomendaciones de la AEHH y la SEQ establecen
combinados, tanto en indicación primaria como de rescate, no una categoría C-III para la terapia de combinación en la AI en las
supera el techo del 40-50%, cifras muy similares a las de la siguientes situaciones clínicas del paciente hematológico (sin
Tabla 6. Indicaciones de tratamiento antifúngico combinado en las principales EFI1 (adaptado de varios autores).
Tipo de micosis Condiciones favorecedoras Esquema de tratamiento combinado
(grado de evidencia)2 de la indicación Primario Alternativo
Aspergilosis Tratamiento de rescate ante fallo terapéutico con Voriconazol + candina Candina + AmB-L o AmB-CL
(B-II, C-II, C-III) monoterapia (dosis estándar) (dosis estándar para candinas, pudiendo
Afectación SNC aumentar AmB hasta 5-7,5 mg/kg/d)
Formas diseminadas graves (sepsis o disfunción
de órganos) en pacientes muy inmunodeprimidos
(TOS, TPH, VIH con CD4+<100/mm3)
Infección pulmonar con insu ciencia respiratoria
o lesión bilateral, extensa y cavitada
Trasplantados con factores de incremento del
riesgo: insu ciencia renal, EICH, corticoides dosis
altas, anti-FNT
Mucormicosis Tratamiento de rescate ante fallo terapéutico con AmB-L + caspofungina AmB-L o AmB-CL + otras candinas
(A-III, B-II) monoterapia (dosis estándar para caspofungina, (dosis estándar para las candinas,
Formas orbito-rinocerebrales y pulmonares pudiendo aumentar AmB desde 5 a pudiendo aumentar AmB desde
extensas 7,5 mg/kg/d) 5 a 7,5 mg/kg/d)
Formas diseminadas en hospedadores muy Posaconazol + caspofungina
inmunodeprimidos (200 mg/6 h, vo., para el azol, dosis
estándar para la candina)
AmB-L o AmB-CL3 + posaconazol
(dosis máxima para el azol, 800 mg/día,
vo., en varias tomas, pudiendo
aumentar AmB desde 5 a 7,5 mg/kg/d)
Escedosporiasis Voriconazol + terbina na Azoles de 1ª-2ª generación +
(B-III, C-III) (500 mg/d, vo) terbina na ± candina
Fusariosis4 Voriconazol + AmB-L o AmB-CL Voriconazol o AmB-L o AmB-CL+

(B-III, C-III) (dosis y vía estándar) caspofungina,
posaconazol + AmB
1
Se aconseja que el diagnóstico y tratamiento de este tipo de micosis sea consultado y guiado por un micólogo y un consultor en enfermedades infecciosas. 2El grado de evidencia
se basa en la categorización propuesta por la IDSA. 3Los estudios de combinación de antifúngicos in vivo demuestran una menor e cacia de AmB-CL en mucormicosis respecto a
AmB-L. 4En queratitis debe asociarse tratamiento tópico con natamicina al 5%, o anfotericina B o voriconazol, aparte de los antifúngicos por vía sistémica.
Azoles de 1ª generación: ketoconazol, uconazol, itraconazol; Azoles de 2ª generación: voriconazol, posaconazol; Candinas: caspofungina, anidulafungina y micafungina
Las abreviaturas A-III, B-II, B-III, C-II y C-III se re eren a los niveles de evidencia/grados de recomendación estándar.
vo.: Vía oral; iv.: Vía intravenosa; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipídico; AmB-L: Anfotericina B liposomal; SNC: Sistema nervioso central; TOS: Trasplante de órgano sólido;
TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos, VIH: Virus de la inmunode ciencia humana; EICH: Enfermedad injerto contra hospedador; FNT: Factor de necrosis tumoral.
Separata 9 219
diferenciar entre tratamiento primario o de rescate): infección 9.1.2.4. Tratamiento de la EFI con afectación del SNC
del SNC, infección pulmonar con insuficiencia respiratoria o A pesar de las mejoras en las técnicas diagnósticas y de la
imagen radiológica bilateral extensa y cavitada, evidencia de introducción de nuevos antifúngicos, los resultados de la terapia de
diseminación con criterios de sepsis grave o inmunosupresión las EFI con implicación del SNC siguen siendo decepcionantes.
grave sin posibilidad de corregirla (neutropenia prolongada o Los pacientes con afectación del SNC tienen con diferencia el peor
17
tratamiento sostenido con dosis altas de corticoides). pronóstico de todos los pacientes con EFI. Lamentablemente,
pocos antifúngicos tienen buena penetración en el SNC y, por
En nuestra opinión, la terapia antifúngica de combinación tanto, las opciones farmacológicas son muy limitadas. En
estaría claramente justificada en los casos necesarios de terapia pacientes inmunodeprimidos, un 10-20% de los casos de AI tienen
de rescate cuando se hayan definido con precisión los criterios de afectación del SNC, con una mortalidad mayor del 80%. No
fallo terapéutico de la monoterapia y deba hacerse el cambio de obstante, la eficacia del voriconazol en AI del SNC ha sido
39,40
tratamiento con la máxima precocidad posible. documentada desde hace años.
En el caso del tratamiento primario, a falta de ensayos El pronóstico infausto de estas infecciones ha motivado la
prospectivos aleatorizados, la combinación de antifúngicos se exploración de la terapia antifúngica combinada de caspofungina
consideraría válida y permitida en los siguientes supuestos: con voriconazol, itraconazol o AmB-L. También se ha utilizado
formas clínicas diseminadas y graves en hospedadores muy posaconazol como rescate de la AI refractaria, pero no hay datos de
inmunodeprimidos, localizaciones en "santuarios" (como eficacia sobre su uso en EFI del SNC. En cualquier caso, la
cerebro, ojo o hueso), presencia de cuerpos extraños o existencia estrategia de tratamiento de la AI (y de otras EFI por hongos
de biofilms (válvulas cardiacas con endocarditis no operable filamentosos) con extensión al SNC debe incluir, aparte del
quirúrgicamente, prótesis cardiovasculares u ortopédicas, etc.), tratamiento antifúngico (en monoterapia o combinación),
para revertir el potencial "efecto paradójico" de las candinas a procedimientos neuroquirúrgicos (craneotomía, desbridamientos,
dosis altas, para mejorar el comportamiento fungicida o por exéresis, aspiraciones, drenajes, colocación sistema de derivación o
ganancias farmacocinéticas-farmacodinámicas, para cubrir drenaje de LCR, etc.) que ayuden a disminuir el inóculo fúngico
ocasionalmente la coexistencia de clonas resistentes y, por cerebral, el número de lesiones, así como aliviar o resolver
último, en hospedadores considerados de alta gravedad y riesgo potenciales complicaciones neurológicas (hemorragias,
(RTPH alogénico y EICH, enfermos con trasplante de órgano hipertensión endocraneal).
sólido (TOS) e insuficiencia renal, fracaso multiorgánico,
infectados por el VIH-1 con CD4+ <100 células/mm 3). El tratamiento de la mucormicosis del SNC también debe incluir
desbridamiento quirúrgico apropiado del tejido desvitalizado y
La mayoría de las EFI causadas por mohos distintos a necrótico, aunque la cirugía puede ser difícil en algunas situaciones
Aspergillus (que suelen ser multi o pan-resistentes a varias si los pacientes tienen neutropenia profunda o trombocitopenia, o
familias de antifúngicos) también se beneficiarían de las opciones cuando la localización de la infección es inaccesible. En los casos de
de terapia combinada que se resumen en la Tabla 6. Mientras mucormicosis cerebral debe considerarse el tratamiento con dosis
tanto, habrá que esperar los resultados de un ensayo clínico altas de formulaciones lipídicas de AmB (hasta 10 mg/kg/día) o
controlado, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, iniciado en posaconazol (que ha demostrado su actividad en pacientes con
el año 2009 que compara la monoterapia de voriconazol frente a la mucormicosis refractarias).41,42 En la Tabla 7 se resumen las
combinación de voriconazol más anidulafungina en el recomendaciones de tratamiento primario y alternativo de las AI y
tratamiento de la AI en pacientes oncohematológicos. mucormicosis que afectan al SNC.
Tabla 7. Recomendaciones de tratamiento primario y alternativo de la aspergilosis y mucormicosis invasoras con afectación del SNC (adaptado de varios autores).
Tipo micosis Tratamiento recomendado Tratamiento alternativo Comentarios
Aspergilosis Voriconazol iv. (6 mg/kg/12 h durante AmB-L o AmB-CL (5 mg/kg/d) La resección quirúrgica puede ser
1 día, seguido de 4 mg/kg/12 h) Caspofungina (70 mg día 1, seguido el tratamiento de nitivo
Voriconazol vo. (200 mg/12 h) de 50 mg/d) Debe evitarse la corticoterapia y
Posaconazol vo. (200 mg/6 h, luego la administración intralesional e
400 mg 12 h) intratecal de antifúngicos
Combinación de antifúngicos
Mucormicosis AmB-L o AmB-CL (5 mg/kg/d) Posaconazol vo. (200 mg/6 h, luego Exéresis quirúrgica
400 mg/12 h)
Combinación de antifúngicos
vo.: Vía oral; iv.: Vía intravenosa; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipídico; AmB-L: Anfotericina B liposomal.
220 Separata 9
9.1.3. Tratamiento de la aspergilosis invasora en el paciente La determinación de niveles de antifúngicos puede ayudar en
pediátrico el control de algunas toxicidades (como la neurológica o visual
El número de estudios clínicos bien controlados sobre el de voriconazol, permitiendo la reducción de su dosis) además,
tratamiento de infecciones por hongos filamentosos en permite mejorar la eficacia terapéutica ajustando la dosificación
pediatría es muy reducido. Muchos de los datos infantiles se al alza de otros (como posaconazol, en caso de problemas de
han extrapolado de estudios practicados en adultos pero absorción y de biodisponibilidad). No obstante, esta tecnología
existen ciertas diferencias entre los pacientes pediátricos y no siempre está al alcance y disponibilidad de todos los centros.
adultos, sobre todo en la farmacocinética antifúngica. A En todo caso, la demora en obtener resultados no puede anular la
diferencia de los adultos, la cinética de voriconazol es lineal en rápida toma de decisiones en cuanto al ajuste de dosis, el
los niños, por esta razón se requieren dosis más altas para cambio, la sustitución o la adición de fármacos en estas EFI con
alcanzar niveles terapéuticos, si bien los niveles plasmáticos tan alta morbilidad y mortalidad asociada.
son muy variables. Además, la biodisponibilidad de
voriconazol oral se sitúa entre el 45-81% en menores de 12 años,
43
a diferencia del 96% que se ha reportado en los adultos. Indicaciones para la determinación de niveles
Otros antifúngicos, como posaconazol, no están aprobados de antifúngicos:
en menores de 13 años; sin embargo, los estudios publicados
sugieren que la farmacodinamia y el perfil de toxicidad son
· Inicio de terapia para asegurar la correcta
similares a los observados en adultos. La tolerancia y eficacia de absorción.
caspofungina, la única equinocandina aprobada para el · Cambio de dosis o administración.
tratamiento de la AI en mayores de 3 meses de edad, es muy
similar a la de los adultos cuando se dosifica ajustada a la · Inicio o retiro de fármacos con posible
superficie corporal del niño. 44 interacción.
El tratamiento antifúngico de la AI debe ser iniciado de forma · Progresión de la enfermedad.
precoz ante la sospecha clínica, en tanto se completan los
estudios diagnósticos. Los criterios para elegir el agente
antifúngico dependerán de la edad del paciente, alteración Por todo ello, las recomendaciones de monitorización de niveles
funcional de órganos, medicaciones concomitantes, tipo de de antifúngicos en sangre (cronograma, valores de referencia, rangos
estrategia o tratamiento antifúngico previo, epidemiología de eficacia y de toxicidad, etc.) deben incluirse paulatinamente en las
local y tipo de AI (posible, probable o probada). guías y directrices de las diferentes sociedades científicas como una
herramienta más, al igual que otras medidas adyuvantes
El inicio temprano del tratamiento es un factor de buen contrastadas.
pronostico en la AI donde voriconazol es el tratamiento de
elección a dosis de 7-9 mg/kg/12 horas; siendo recomendable la El manejo de la enfermedad subyacente y del estado neto de
monitorización de sus niveles séricos, tanto en la inmunosupresión son elementos clave en el devenir de cualquier
administración oral como parenteral. Como alternativa EFI de pacientes especialmente inmunodeprimidos, como los
terapéutica también puede administrarse AmB-d , AmB-L o oncohematológicos y los sometidos a TPH.
caspofungina. 44
9.1.4. Otras consideraciones

9.2. PACIENTE RECEPTOR DE TRASPLANTE DE
El reconocimiento precoz de cualquier EFI en el paciente ÓRGANO SÓLIDO
hematológico, especialmente por hongos filamentosos, es crucial Las EFI son uno de los problemas más preocupantes en los
para mejorar los resultados del tratamiento antifúngico. La receptores de trasplante de órgano sólido (RTOS) y aunque su
obtención de buenas muestras para cultivo y estudios frecuencia es baja y afectan a poblaciones muy concretas de
histopatológicos sigue siendo necesaria y de alto rendimiento, pacientes sus tasas de morbi-mortalidad y de complicaciones
pese al advenimiento de técnicas complementarias como el AGA y asociadas son muy elevadas. El conocimiento de la etiología
el BG. responsable es fundamental para realizar un tratamiento adecuado
y para mejorar la calidad y esperanza de vida del paciente.
Muchas de estas infecciones necesitan un manejo quirúrgico o
instrumental adicional, intenso y apropiado, junto al tratamiento
antifúngico en cualquiera de sus modalidades (empírico, 9.2.1. Tratamiento de la candidiasis invasora
anticipado o dirigido), pero siempre lo más precoz posible. Para A la fecha no existen datos exclusivos sobre el tratamiento de la
optimizar el empleo de los antifúngicos, además de utilizar las CI en los RTOS, por lo que se suelen aplicar las mismas
dosis más altas y eficaces, sin incrementar la toxicidad ni recomendaciones que a los pacientes no trasplantados. Sin
favorecer las interacciones farmacológicas deletéreas, algunos embargo, existen ciertos aspectos que deben ser considerados a la
autores aconsejan monitorizar los niveles de triazoles en sangre. hora de instaurar un tratamiento antifúngico dirigido en los RTOS:
interacciones medicamentosas, riesgo de daño del órgano
Separata 9 221
trasplantado por efectos adversos reconocidos del antifúngico o la Como alternativa a los azoles, se recomienda el uso de
4
presencia de comorbilidades. Habitualmente, se suele restringir el equinocandinas en pacientes con compromiso leve-moderado,
uso de AmB-d en estos pacientes, pero no hay estudios de exposición previa a los mismos, sospecha de especies diferentes a
nefrotoxicidad en RTOS y hasta la fecha es más una consideración C. albicans, y si existe riesgo de hepatoxicidad o de interacciones
sobre el riesgo potencial de toxicidad que una recomendación medicamentosas. Se puede administrar caspofungina,
basada en algún grado de evidencia. micafungina o anidulafungina ya que ninguna de ellas
interacciona con los anti-calcineurínicos, aunque anidulafungina
Una vez identificada la CI, fluconazol es el tratamiento de es menos hepatotoxica. Por lo tanto, la mayoría de grupos expertos
primera línea en la mayoría de pacientes sin resistencia confirmada recomiendan las equinocandinas como tratamiento de primera
a azoles; sin embargo, en receptores de TOS, especialmente los línea en este grupo de pacientes, por delante de azoles y AmB
tratados con inhibidores de la calcineuirina, es necesario controlar (convencional o liposomal).
los niveles séricos de ambos fármacos debido a la interacción con el
citocromo P450. En los últimos años se ha incrementado el uso de Cuando se confirma compromiso retiniano, endovascular o
equinocandinas en pacientes trasplantados por su perfil de endocárdico en RTOS, el tratamiento de primera elección continúa
seguridad y su escasa interacción medicamentosa. siendo AmB, con o sin 5-fluorocitosina asociada, durante al menos
cuatro semanas, aunque también la anidulafungina ha demostrado
45
En todos los casos de CI es necesario establecer el compromiso su efectividad in vitro sobre biofilms.
particular de órganos blanco, recomendándose realizar estudios de
retinoscopia indirecta, eco-doppler de grandes vasos con catéteres Una vez identificado el microorganismo, se debe ajustar la
centrales, ecocardiograma y ecografía hepática y esplénica. terapia a su sensibilidad in vitro. En caso de C. albicans sensible a
Además, si se confirma la candidemia es necesario retirar todos los azoles y sin riesgo de hepatotoxicidad o interacciones
dispositivos invasivos. medicamentosas, es recomendable desescalar a fluconazol. 3 Por el
contrario, si el aislado presenta sensibilidad disminuida o
Tanto las guías IDSA (EE.UU.) como de la Sociedad Española de resistencia a azoles se recomienda mantener la terapia con
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, SEIMC equinocandinas o AmB.
(España) sugieren el tratamiento empírico con fluconazol
intravenoso para el tratamiento de la CI en RTOS siempre que no En aislamientos de C. parapsilosis se aconseja el tratamiento
exista exposición previa a azoles, evidencia de gravedad, con fluconazol o AmB; sin embargo en pacientes tratados con
neutropenia o daño hepático. Sin embargo, encontrar pacientes con equinocandinas y evidencia de mejoría clínica (y/o cultivos de
TOS en estas condiciones es muy poco probable. Adicionalmente, control negativos) puede mantenerse la terapia. 4 Si el aislado es
los pacientes que desarrollan CI suelen tener riesgo de rechazo y C. krusei o C. glabrata se recomienda el uso de una
necesidad de dosis precisas de anti-calcineurínicos, generando equinocandina o de AmB (y en el momento de cambiar a vía oral
interacciones impredecibles con fluconazol e incrementando el puede utilizarse voriconazol).3 Si existe compromiso
riesgo de hepatotoxicidad. Por lo tanto, en estas condiciones es endocárdico u oftálmico, no es recomendable sustituir la AmB ni
preferible considerar siempre otra alternativa terapéutica. En las siquiera con aislados sensibles a azoles. Candida lusitanie
guías españolas se sugiere uso de voriconazol como alternativa al puede ser intrínsecamente resistente a AmB, en estos casos se
fluconazol; sin embargo, no hay estudios que permitan demostrar su recomienda tratar con una equinocandina. C. guilliermondii
superioridad en CI. Además, voriconazol adolece de los mismos puede ser resistente a AmB y equinocandinas, por lo que se
problemas de hepatotoxicidad por interacciones medicamentosas recomienda tratar con fluconazol o voriconazol 3 (Tabla 8 y 9).
que fluconazol.
Tabla 8. Tratamiento empírico recomendado de la candidiasis invasora en RTOS (adaptado de varios autores).
Condición clínica Antifúngico de elección Alternativa Duración

a a
Enfermedad leve a moderada Fluconazol (800 mg 1 dosis, Caspofungina (70 mg 1 dosis, luego 50 4 semanas (o dos semanas
Sin exposición previa a azoles luego 400 mg/d) mg/d) después del último hemocultivo
Bajo riesgo de hepatotoxicidad Anidulafungina (200 mg 1a dosis, luego negativo).
Baja posibilidad de interacciones 100 mg/d) Si endocarditis y endoftalmitis: 6-
Micafungina (100 mg/d) 12 semanas
Enfermedad grave Caspofungina (70 mg 1a dosis, AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión

Exposición previa a azoles, luego 50 mg/d) continua)
Riesgo de interacciones Anidulafungina (200 mg 1a dosis, AmB-L (3 mg/kg/d)

medicamentosas luego 100 mg/d)
Hepatotoxicidad Micafungina (100 mg/d)
*AmB-d tiene mayor riesgo de nefrotoxicidad que la forma liposomal, aunque la infusión continua puede disminuir la frecuencia de esta.
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-L: Anfotericina B liposomal.
222 Separata 9
Tabla 9. Tratamiento dirigido recomendado de la candidiasis invasora en RTOS (adaptado de varios autores).
Especie casual Antifúngico de elección Alternativa Observaciones
C. parapsilosis Fluconazol (800 mg 1a dosis, luego AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión Si éxito terapéutico/microbiológico al
400 mg/d) continua) momento de la identi cación:
AmB-L (3 mg/kg/d) Caspofungina (70 mg 1a dosis, luego 50 mg/d)
Anidulafungina (200 mg 1a dosis, luego
100 mg/d)
Micafungina (100 mg/d)
C. glabrata Caspofungina (70 mg 1a dosis, AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión De acuerdo a sensibilidad y si éxito clínico /
luego 50 mg/d) continua) microbiológico se puede desescalar a
Anidulafungina (200 mg 1a dosis, AmB-L (3 mg/kg/d) uconazol (800 mg 1 a dosis, luego 400 mg/d)
luego 100 mg/d) o voriconazol (6 mg/kg dos dosis seguido
Micafungina (100 mg/d) de 3 mg /kg/12 h).
C. krusei Caspofungina (70 mg 1a dosis, AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión De acuerdo a sensibilidad se puede
luego 50 mg/d) continua) desescalar a voriconazol (6 mg/kg dos dosis
Anidulafungina (200 mg 1a dosis, AmB-L (3 mg/kg/d) seguido de 3 mg/kg/12 h)
luego 100 mg/d)
C. lusitaniae Fluconazol (800 mg 1a dosis, Caspofungina (70 mg 1a dosis, luego

luego 400 mg/d) 50 mg/d)
Voriconazol (6 mg/kg dos dosis Anidulafungina (200 mg 1a dosis,
seguido de 3 mg/kg/12 h) luego 100 mg/d)
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-L: Anfotericina B liposomal.
9.2.2. Tratamiento de la aspergilosis invasora

La AI en los receptores de RTOS se puede comportar dentro de o terapia combinada de la AI (78-86%). Cuando la respuesta
un amplio rango sindrómico y patológico dependiendo del tipo clínica no es favorable dentro de los primeros siete días y se
de trasplante realizado, características del paciente y el confirma una progresión radiológica, debe considerarse iniciar
momento de presentación. Por lo tanto, la AI puede comportarse terapia de rescate mediante la combinación de AmB (liposomal o
como una emergencia vital en el paciente receptor de trasplante deoxicolato) más caspofungina (Tabla 10).
hepático temprano (con mortalidad cercana al 90%) o ser una
condición crónica en el paciente crónicamente afectado por En todos los casos de AI es recomendable realizar un manejo
traqueobronquitis aspergilar y trasplante tardío de pulmón (con individualizado de la misma, intentando establecer claramente la
escasa mortalidad). evolución clínica y la respuesta a la terapia iniciada, así como los
órganos comprometidos para determinar si es posible realizar un
Una vez sospechada la AI, se debe iniciar lo más precozmente procedimiento quirúrgico que permita la erradicación del foco y
p o s i b l e l a t e r a p i a e m p í r i c a y re a l i z a r l o s e s t u d i o s evitar extensión del compromiso. También se recomienda un
complementarios que permitan confirmar su presencia. A la examen de fondo de ojo y la evaluación de la extensión mediante
fecha, no hay estudios que permitan establecer la seguridad de técnicas de imagen (TAC de cráneo y senos paranasales, TAC de
los diferentes esquemas efectivos en AI y la mayoría de tórax con cortes de alta resolución, TAC de abdomen, ecografía
decisiones se extrapolan de estudios heterogéneos con RTOS. doppler subclavia y de grandes vasos, ecocardiograma, ecografía
Debe tenerse especial consideración a la potencial abdominal).46
hepatotoxicidad e interacciones medicamentosas de los nuevos
azoles anti-Aspergillus como voriconazol y posaconazol.
La aspergilosis invasora se concentra en
Las tasas de éxito de la AmB como monoterapia en AI no
superan el 58%, mientras que la terapia con voriconazol a altas poblaciones especí cas dentro de los
dosis se asocia con tasas de supervivencia superiores al 70%.21 receptores de trasplante de órgano sólido
Siempre que se administre voriconazol a pacientes RTOS tratados
con anti-calcineurínicos se debe medir sus niveles séricos y
asegurar que se mantengan entre 2-4 mcg/mL. Estudios recientes
han demostrado la efectividad de caspofungina como monoterapia
Separata 9 223
Tabla 10. Tratamiento de la aspergilosis invasora en RTOS de pulmón, corazón/pulmón e hígado (adaptado de varios autores).
Órgano Antifúngico de elección Alternativa Observaciones
trasplantado
a
Corazón/pulmón Voriconazol (6 mg/kg/12 h, dos Caspofungina (70 mg 1 dosis, Asegurar niveles séricos de voriconazol entre 3-5
Corazón dosis, seguida por 4 mg/kg/12 h) luego 50 mg/d) mcg/mL
Pulmón AmB-L (3 mg/kg/d) Vigilar estrechamente la función renal si se emplea
AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión AmB
continua) Control clínico y radiológico (TAC)
AmB-L (3 mg/kg/d) Voriconazol (6 mg/kg/12 h, dos Asegurar niveles séricos de voriconazol entre 3-5
Hígado Caspofungina (70 mg 1a dosis, dosis, seguida por 4 mg/kg/12 h) mcg/mL
luego 50 mg/d) Vigilar estrechamente la función renal si se emplea
AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión AmB
continua)
Separata 8
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-L: Anfotericina B liposomal; TAC: Tomografía axial computarizada.
9.2.3. Tratamiento de otras EFI

El tratamiento más recomendado de la criptococosis es la AmB posaconazol y voriconazol con muy pobre respuesta y alta tasa de
en formulación convencional en combinación con 5- mortalidad.
fluorocitosina. Como alternativa puede considerarse la asociación
de AmB y fluconazol o la administración de AmB-L combinada con La fusariosis es la segunda EFI producida por hongos miceliales en
5-fluorocitosina o fluconazol (Tabla 11). RTOS después de la aspergilosis. En estos pacientes se asocia
principalmente a lesiones focalizadas que, en casos graves, pueden
Para el tratamiento de la coccidioidomicosis leve o moderada se manifestarse como queratitis o absceso cerebral. El tratamiento se
recomienda fluconazol, itraconazol o voriconazol. Pero si hay realiza con voriconazol o AmB, aunque su efectividad no supera el
criterios de infección diseminada o fulminante se aconseja el uso de 45%. Posaconazol y equinocandinas también han demostrado
AmB convencional o en forma liposomal (Tabla 11).47 actividad in vitro frente a Fusarium spp. (Tabla 11).
La forma más frecuente de histoplasmosis es la diseminada y para Otros hongos filamentosos como Paecilomyces spp.,
su tratamiento se recomienda AmB (convencional o liposomal) Pseudallescheria boydii, Scopulariopsis spp. o Acremonium spp. han
seguida de itraconazol o fluconazol (Tabla 11).48 sido identificados muy infrecuentemente como causa de EFI en RTOS.
Responden mal a la AmB y los nuevos azoles por lo que se desconoce
La trichosporonosis es una infección muy infrecuente en RTOS y el mejor esquema terapéutico, aunque es muy recomendable la
el tratamiento de la forma diseminada puede intentarse con AmB con resección quirúrgica del segmento de órgano comprometido y la
AMB (deoxicolato o liposomal), en algunos casos se ha empleaso combinación de voriconazol y caspofungina (Tabla 11).
Tabla 11. Tratamiento de la EFI por levaduras y hongos lamentosos poco frecuentes en RTOS (adaptado de varios autores).
Agente casual Antifúngico de elección Alternativa Observaciones
Cryptococcus AmB-L (3 mg/kg/d) o AmB-d AmB-L (3 mg/kg/d) o AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en AmB-L se ha asociado con menor
neoformans (0,7-1 mg/kg/d en infusión continua) más infusión continua) más uconazol mortalidad en RTOS
5-FC (25 mg/kg/6 h) por 2-3 semanas. (400-800 mg/d) por 2-3 semanas.
Seguido de uconazol (200-400 mg/d) Seguido de uconazol (200-400 mg/d) por
por tiempo inde nido, según tiempo inde nido, según inmunosupresión
inmunosupresión.
Coccidiodes immitis AmB-L (3 mg/kg/d) o AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión continua) Alta mortalidad, la duración de la terapia
C. posadasii Fluconazol (400-1.000 mg/d) vo. Voriconazol (6 mg/kg dos dosis seguido no ha sido establecida y depende del
Itraconazol (200-400 mg/12 h) vo. de 3 mg/kg /12 h) seguimiento mediante serología ( jación
Posaconazol (400 mg /12 h) vía oral del complemento)
Histoplasma AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión Voriconazol (6 mg/kg dos dosis seguido La supresión debe ser prolongada de
capsulatum continua) 1-2 semanas de 3 mg/kg/12 h) forma inde nida y determinada de
AmB-L (3-5 mg/kg/d) 1-2 semanas Posaconazol (400 mg/12 h) acuerdo al estado de inmunosupresión.
seguida de itraconazol en suspensión Al suspender la supresión puede existir
(200 mg/día) asegurando niveles >1 mcg/mL el riesgo de recaída.
Fusarium spp. AmB-L (3-5 mg/kg/d) Voriconazol (6 mg/kg dos dosis seguido En infecciones potencialmente
AmB-d (0,7-1 mg/kg/d en infusión de 3 mg/kg/12 h) catastró cas es recomendable la
continua) Posaconazol (400 mg/12 h) asociación de AmB y voriconazol
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-L: Anfotericina B liposomal; 5-FC: 5- uorocitosina; RTOS: Receptores de trasplante de órganos sólidos; vo.: Vía oral.
224 Separata 9
Tabla 12. Ventajas e inconvenientes de los antifúngicos sistémicos para su uso en la unidad de cuidados intensivos (adaptado de varios autores).
Clase Antifúngico Pros Contras
AmB-d E cacia clínica y amplio espectro. Uso seguro en insu ciencia Nefrotoxicidad y otros efectos adversos, especialmente
hepática. Actividad sobre bio lms. aquellos relacionados con la infusión.
AmB-CL E cacia clínica y amplio espectro. Uso seguro en insu ciencia Un único estudio retrospectivo publicado en candidiasis,
hepática. Actividad sobre bio lms. Posibilidad de combinación uso en insu ciencia renal y otros efectos adversos,
Polienos con otros antifúngicos y Efungumab, menor nefrotoxicidad que especialmente aquellos relacionados con la infusión.
AmB-d. Mejor costo-efectividad que AmB-L.
AmB-L E cacia clínica y amplio espectro. Uso seguro en insu ciencia Uso en insu ciencia renal y otros efectos adversos.
hepática. Actividad sobre bio lms. Posibilidad de combinación
con otros antifúngicos y Efungumab, menor nefrotoxicidad que
AmB-d y AmB-CL.
Anidulafungina Superioridad demostrada en ensayo clínico publicado, amplio Menor actividad frente a C. parapsilosis.
espectro, muy buen per l de seguridad, uso en insu ciencia
renal. No metabolismo hepático ni problemas con ciclosporina.
Posibilidad de combinación con otros antifúngicos.
Candinas Caspofungina E cacia clínica demostrada en ensayo clínico, amplio Candidemia de brecha por C. parapsilosis.
espectro, muy buen per l de seguridad, uso en insu ciencia
renal. Posibilidad de combinación con otros antifúngicos.
Micafungina E cacia clínica demostrada en dos ensayos clínicos, amplio Candidemia de brecha por C. parapsilosis. No comercializada
espectro, muy buen per l de seguridad, uso en insu ciencia renal. en algunos países.
Posibilidad de combinación con otros antifúngicos.
Fluconazol E cacia clínica para algunas especies, per l de seguridad, Pobre actividad frente a C. glabrata y nula actividad C. krusei.
bajo costo. Posibilidad de combinación con otros antifúngicos. Inferior a anidulafungina en un estudio comparativo.
Itraconazol Per l de seguridad, bajo costo. No ensayo clínico en infecciones por Candida, interacciones
medicamentosas, la formulación intravenosa no debe ser
utilizada en insu ciencia renal grave. Pobre actividad frente
Azoles a C. glabrata y nula actividad frente a C. krusei.
Posaconazol E cacia clínica amplio espectro, buen per l de seguridad. Posibilidad Sólo disponible vía oral.
de combinación con otros antifúngicos. Actividad frente a Mucor spp.
Voriconazol E cacia clínica demostrada en ensayo clínico, amplio Interacciones medicamentosas, la formulación intravenosa
espectro, muy buen per l de seguridad, posibilidad de no debe ser utilizada en insu ciencia renal grave.
combinación con otros antifúngicos. Primera opción frente a
Aspergillus. Actividad frente a hongos emergentes.
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-L: Anfotericina B liposomal; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipídico.
9.3. PACIENTE CRÍTICO países, la incidencia de candidemia fue de 6,9 candidemias por cada
En los últimos años se ha incrementado notablemente el número 1.000 pacientes en UCI.49
de fármacos antifúngicos y los estudios basados en la evidencia de su
uso han adquirido un importante protagonismo en el tratamiento de Todas las guías publicadas indican que un único aislamiento de
las EFI en los pacientes críticos. Sin embargo, los datos de eficacia en Candida en un hemocultivo de sangre periférica o de una vía central
este tipo de pacientes son más limitados y muchas veces se extrapolan es suficiente para definir candidemia y que todo episodio de
del resto de la población hospitalaria. En la Tabla 12 se resumen las candidemia requiere tratamiento antifúngico dirigido (incluso los
principales ventajas e inconvenientes de los antifúngicos sistémicos detectados con fines de vigilancia mediante hemocultivos en
cuando se utilizan en la UCI. pacientes asintomáticos).5 A pesar de los avances diagnóstico-
terapéuticos, en la actualidad siguen existiendo importantes
cuestiones sin resolver relacionadas con el tratamiento de la CI en
9.3.1. Tratamiento de la candidiasis invasora el paciente crítico no neutropénico (Figura 4).
9.3.1.1. Candidiasis invasora en adultos

La CI es la EFI más frecuente en las UCI de todas las latitudes Ante el aislamiento de levaduras en
pero, a pesar de los nuevos antifúngicos durante la última década,
sigue constituyendo todo un reto terapéutico en pacientes críticos
hemocultivo en un paciente crítico
con enfermedades subyacentes o sometidos a una intervención se debe instaurar de manera precoz
quirúrgica.En el estudio Extended Prevalence of Infection in
Intensive Care II (EPIC II), que incluyó datos de 1.265 UCI en 75 un tratamiento antifúngico dirigido
Separata 9 225
AmB-L (3 mg/kg/día) también recibe una recomendación

Es difícil identi car a los pacientes críticos moderada (B-I), aunque fue tan eficaz como micafungina en un
que pueden bene ciarse de la pro laxis antifúngica estudio clínico de comparación directa, también se asoció a una
mayor toxicidad renal, por lo que no se recomienda con tanta
o de un tratamiento antifúngico precoz fuerza como micafungina.
Fluconazol (400-800 mg/día) solo es marginalmente

recomendado como tratamiento de primera línea (C-I), aunque
Aunque se conoce la importancia del tratamiento las guías de la ESCMID señalan que fluconazol "puede ser
precoz, es difícil de nir el momento óptimo mejor que las equinocandinas en candidemias o CI por C.
de su inicio en la unidad de cuidados intensivos parapsilosis" debido a que las concentraciones inhibitorias
mínimas de las equinocandinas para esta especie pueden ser
más elevadas que en otras especies del género Candida. No
obstante, las guías también indican que el uso de
Las técnicas micológicas disponibles actualmente equinocandinas para tratar las infecciones por C. parapsilosis
no avalan el inicio de un tratamiento precoz es motivo de controversia y las tasas de respuesta total para las
basado en el diagnóstico infecciones por C. parapsilosis no difieren de las obtenidas para
otras especies en estudios clínicos de equinocandinas. Por lo
Adaptado de: Cornely OA y col.5 tanto, no se incluye una recomendación de clasificación aparte
para el uso expreso de fluconazol en el tratamiento de las
Figura 4. Problemas no resueltos del tratamiento de la candidiasis invasora en infecciones por C. parapsilosis.
la unidad de cuidados intensivos.
Las guías ESCMID recomiendan marginalmente AmB
Las siguientes recomendaciones, basadas en las publicadas por la complejo lipídico (AmB-CL) (5 mg/kg/día) (C-II) en estos
ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and pacientes y NO recomiendan el uso (grado D) de:
Infectious Diseases) en 2012,5 deben aplicarse al tratamiento dirigido
inicial de pacientes adultos no neutropénicos con candidemia o CI. 1) AmB-d en monoterapia (0,7-1 mg/kg/día, D-I) o en
Para estos pacientes, las guías ESCMID recomiendan combinación con fluconazol (D-I) o 5-fluorocitosina (D-II)
inequívocamente el tratamiento dirigido con equinocandinas (A-I). 2) Efungumab más AmB-L (D-II)
Para anidulafungina se recomienda una dosis de carga de 200 mg 3) AmB- DC (D-II)
seguida de 100 mg/día; en el caso de caspofungina, la dosis de carga 4) Itraconazol (D-II)
es de 70 mg, seguida de 50 mg/día; y para micafungina la dosis 5) Posaconazol (D-III)
recomendada es de 100 mg/día (sin dosis de carga).
Aunque en el pasado se ha utilizado ampliamente en Europa y
En las últimas guías de la IDSA (publicadas en 2009), se todavía se sigue utilizando en otros países, las guías de la
recomendaba tanto fluconazol como equinocandinas para el ESCMID desaconsejan el uso de AmB-d en este grupo de
tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropénicos (A-I), pacientes adultos, debido a las importantes toxicidades renales
priorizándose las equinocandinas en pacientes con enfermedad y las relacionadas con la infusión que ocasiona este antifúngico.
grave, moderadamente grave o que habían recibido anteriormente En la Figura 5 se resumen las justificaciones de la ESCMID para
un azol.3 Las guías de la SEIMC (publicadas en 2011) recomiendan recomendar las equinocandinas como tratamiento de elección
el uso de equinocandinas en el paciente crítico con sepsis grave (A- en la CI probada del paciente crítico adulto no neutropénico.
I) o con riesgo de infección por una especie de Candida resistente a
fluconazol (A-I) y el uso de fluconazol en el paciente crítico estable, La recomendación para el uso de las candinas se basa en: 1) Su
sin criterios de gravedad y sin riesgo de infección por una especie de actividad antifúngica de amplio espectro contra una gran variedad
Candida resistente al mismo(A-I).4 En el Proyecto Épico, basado en de especies del género Candida; 2) La baja frecuencia de resistencia
la metodología DELPHI, también se recomienda el uso de adquirida frente a las mismas y 3) Su buena tolerabilidad.
equinocandinas como primera línea de tratamiento en el paciente
crítico adulto no-neutropénico.7
No hay advertencias similares en las guías de la ESCMID, las TENGA PRESENTE:

cuales recomiendan fuertemente las equinocandinas
independientemente de la gravedad de la enfermedad del paciente. Para el tratamiento de la candidiasis invasora
en el paciente no neutropénico, los polienos,
En las guías ESCMID, voriconazol (dosis de carga de 6
mg/kg/día seguida de 3 mg/kg/día) recibe una recomendación azoles y candinas tienen una e cacia similar.
moderada (B-I) debido a su espectro de actividad más limitado (en La mejor tolerancia y menor toxicidad de los
comparación con las equinocandinas), el riesgo de interacciones azoles y, en especial, de las candinas favorece
farmacológicas, la recomendación de realizar una evaluación de la
relación riesgo/beneficio antes de utilizar la formulación su empleo frente a las distintas formulaciones
intravenosa en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de anfotericina B.
de creatinina <50 mL/min) y la posible necesidad de
determinación de las concentraciones plasmáticas del fármaco.
226 Separata 9
AMPLIO ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Actividad fungicida Escasas resistencias Buena tolerancia Actividad sobre bio lms
Escasas interacciones farmacológicas
Superiores al uconazol en un estudio aleatorizado

5
Adaptado de: Cornely OA y col.
Figura 5. Justi cación (según la ESCMID) para el uso de equinocandinas como tratamiento de primera línea de la candidiasis invasora en el paciente crítico adulto
no neutropénico.
La ESCMID también destaca el bajo potencial de interacciones

farmacológicas de las equinocandinas: "Con anidulafungina no se Espectro más limitado que
han descrito interacciones y con micafungina son muy pocas las las equinocandinas
interacciones relevantes que hay que tener en cuenta. La co-
(Ej. Candida krusei, Candida glabrata)
administración de caspofungina y rifampicina reduce la exposición a
caspofungina, recomendándose incrementar la dosis de caspofungina
en los raros casos en los que es necesaria la administración
concomitante de ambos fármacos. Además, la dosis de caspofungina
debe aumentarse en pacientes con peso corporal elevado".5 Inferior a anidulafungina
en un estudio comparativo
La e cacia clínica de las tres candinas

es similar. Su elección debe basarse No se dispone de datos clínicos
en las posibles interacciones con otros que demuestren una actividad
superior a las equinocandinas
fármacos, la presencia de insu ciencia frente a Candida parapsilosis
hepática, los posibles efectos secundarios
o el costo del tratamiento Adaptado de: Cornely OA y col.5
Figura 6. Justi cación (según la ESCMID) para el uso marginal de uconazol

En la Figura 6 se sintetizan las justificaciones para recomendar como tratamiento de primera línea de la candidiasis invasora en el paciente
marginalmente el uso de fluconazol en la CI probada del paciente crítico adulto no neutropénico.
crítico adulto no neutropénico. La ESCMID ya no considera que
fluconazol sea el «fármaco de elección» como tratamiento de primera En la Figura 7 se esquematiza el tratamiento de primera línea de la
línea, ya que: 1) Tiene un espectro de actividad más limitado en CI en pacientes adultos no neutropénicos propuesto por las guías de la
comparación con las equinocandinas (por ejemplo, C. krusei es ESCMID. En la Tabla 13 se agrupan y resumen las recomendaciones
resistente a fluconazol y C. glabrata muestra una sensibilidad para el tratamiento de la candidemia que proponen las tres guías
variable) y 2) Ha demostrado su inferioridad con respecto a analizadas (IDSA, SEIMC y ESCMID).
anidulafungina, especialmente contra C. albicans, en pacientes
gravemente enfermos con candidemia y otras formas de CI.50
Sin embargo, y aunque solo se ha demostrado a nivel

NO todos los pacientes son iguales:
microbiológico, fluconazol puede ser más eficaz que las Cuando las guías otorgan a más
equinocandinas en las infecciones por C. parapsilosis. Hasta el
momento esta superior actividad no se ha observado en la clínica y no
de un antifúngico una recomendación
se han descrito diferencias estadísticamente significativas en las tasas de la misma fuerza, las circunstancias
de respuesta entre fluconazol y las equinocandinas en los casos de CI
por C. parapsilosis incluidos en los ensayos clínicos, si bien conviene individuales deben dictar qué opción
señalar que estos ensayos no tenían la potencia suficiente para de tratamiento es la más apropiada
demostrar una diferencia de este tipo.
Separata 9 227
INFECCIÓN PROBADA:
Levaduras del género Candida aisladas en un único cultivo
de sangre periférica o en un único hemocultivo de vía central
Iniciar tratamiento antifúngico (A-II)
Recomendación fuerte Recomendación moderada Recomendación marginal No recomendado (D)

Equinocandina (A-I) AmB-L o voriconazol (B-I) Fluconazol (C-I) o AmB-CL (C-II)
Amb-d
Amb-DC
Itraconazol
Posaconazol
Las abreviaturas A-I, A-II, B-I, C-I, C-II y D se re eren a los niveles de evidencia/grados de recomendación estándar.
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-L: Anfotericina B liposomal; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipidico; AmB-DC: Anfotericina B dispersión coloidal.
Adaptado de: Aguado JM y col.4
Figura 7. Resumen del tratamiento de primera línea de la candidiasis invasora en pacientes adultos no neutropénicos.
Tabla 13. Recomendaciones actuales de las diferentes sociedades cientí cas para el tratamiento farmacológico de la candidiasis invasora en
paciente adulto no neutropénico (grado de evidencia) (adaptado de varios autores).
Antifúngico IDSA SEIMC ESCMID Comentarios
AmB-d D-I Toxicidad renal y relacionada con la infusión inaceptables
AmB-CL C-II Nefrotoxicidad
AmB-DC D-II Nefrotoxicidad
AmB-L A-I A-I B-I
Anidulafungina A-I A-I A-I
Caspofungina A-I A-I A-I
Micafungina A-I A-I A-I
Fluconazol A-I A-I C-I Posibles resistencias. Útil en desescalada
Itraconazol D-II
Posaconazol D-III
Voriconazol A-I A-II B-I Alternativa al uconazol debido a su mayor espectro de acción
Las abreviaturas A-I, A-II, B-I, C-I, C-II, D-II y D-III se re eren a los niveles de evidencia/grados de recomendación estándar.
AmB-d: Anfotericina B deoxicolato; AmB-CL: Anfotericina complejo lipídico; AmB-L: Anfotericina B liposomal.
IDSA: Infectious Diseases Society of America; SEIMC: Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica; ESCMID: European Society of Clinical Microbiology
and Infectious Diseases.
1) Tratamiento combinado a) Duración del tratamiento

A pesar que la alta mortalidad de estos episodios podría Las guías ESCMID recomiendan monitorizar a los pacientes con
justificar el uso de terapia antifúngica combinada, no existen candidemia realizando hemocultivos diarios hasta que sean negativos (B-
ensayos de combinación en infecciones por Candida spp. en III), los pacientes con candidemia sin complicaciones deben continuar
enfermos críticos. Por lo tanto y como norma general, no se recibiendo una equinocandina durante al menos 14 días después del
recomienda el uso de asociaciones de antifúngicos para el primer hemocultivo negativo (B-II). Para detectar la afectación de órganos
tratamiento de una candidemia en la UCI. Sin embargo, el empleo de debe realizarse una ecocardiografía transesofágica (B-II) y una
terapia combinada podría considerarse en casos de mala evolución, fundoscopia retiniana (B-II) a todo paciente crítico con candidemia. En la
con candidemia persistente después del retiro del CVC, Figura 8 se esquematiza un algoritmo sobre la duración del tratamiento, la
especialmente en pacientes neutropénicos. desescalada terapéutica y la monitorización de la respuesta clínica en los
pacientes adultos no neutropénicos con candidemia.
228 Separata 9
Tratamiento con equinocandina Después de 10 días: Considerar

durante al menos 14 días después · Aislado sensible a uconazol la desescalada
de la resolución de SI
· Paciente apto para administración oral a uconazol
la candidemia (B-II) oral (B-II)
· Paciente estable
Continuar con
NO equinocandina
Técnicas recomendadas para monitorizar la respuesta terapéutica:

· Hemocultivo diario hasta obtener un resultado negativo (B-III)
· Oftalmoscopia (B-II)
· Ecocardiografía transesofágica (B-II)
La abreviatura B-II se re ere al nivel de evidencia/grado de recomendación estándar.
Adaptado de: Cornely OA y col.5
Figura 8. Duración del tratamiento, desescalada terapéutica y monitorización de la respuesta clínica en los pacientes adultos no neutropénicos con candidemia.
En el caso de los pacientes con CI o candidemia, se suele iniciar

En ausencia de lesiones metastásicas el tratamiento con una equinocandina y, posteriormente, cambiar a
tratamiento antifúngico de una candidemia fluconazol/voriconazol como se ha descrito anteriormente.
debe mantenerse hasta 14 días después

de la resolución de la clínica y TENGA PRESENTE:
la negativización de los hemocultivos Ventajas de la desescalada terapéutica:
· Impacto bene cioso sobre los per les de
resistencia antifúngica.
En presencia de coriorretinitis candidiásica, · Disminución de los efectos adversos asociados
el tratamiento debe prolongarse al antifúngico.
de 4-6 semanas · Reducción de los costos asociados al tratamiento
antifúngico.
Después de 10 días de tratamiento intravenoso (o antes si se
confirma infección por C. parapsilosis) puede considerarse la Las ventajas de la desescalada terapéutica se han descrito
desescalada a fluconazol oral si se cumplen las siguientes tres ampliamente en relación con el tratamiento antibacteriano y podrían
condiciones (B-II). aplicarse también al tratamiento antifúngico.
i) La especie de Candida es sensible a fluconazol El uso de un antifúngico de amplio espectro como tratamiento
ii) El paciente tolera la administración oral inicial de pacientes con infecciones sistémicas por Candida
iii) El paciente está clínicamente estable constituye un abordaje racional debido a:
En todos los demás casos, deberá continuarse el tratamiento con i) La importancia de un tratamiento precoz apropiado
una equinocandina. Por desescalada terapéutica se entiende ii) Las dificultades para obtener un diagnóstico rápido de la
comenzar el tratamiento con un agente antifúngico de amplio especie casual
espectro y, luego, pasar a un agente de espectro más limitado iii) Las elevadas tasas de mortalidad y costos asociados a un
según los resultados de las pruebas de sensibilidad cuando se tratamiento inadecuado
disponga de ellos.
Separata 9 229
razonable para tratamiento empírico en niños con peso <1.500 g, en

54
TENGA PRESENTE: tratamiento con antibacterianos y factores de riesgo de candidemia.
El término tratamiento antifúngico Los criterios utilizados para seleccionar el tratamiento inicial
«inapropiado» o «inadecuado» suele utilizarse incluyen el estado clínico del paciente, las medicaciones
concomitantes, el antecedente de tratamiento con antifúngicos, la
para describir una de las siguientes situaciones: especie de Candida aislada y su sensibilidad, la toxicidad del
· Ausencia de tratamiento antifúngico. fármaco y su posible relación con alteraciones en el neuro-
55
desarrollo.
· Administración retrasada del tratamiento
antifúngico (> 48 horas después de obtenerse el Los niños en profilaxis con azoles, inestabilidad hemodinámica,
primer hemocultivo positivo). neutropenia, colonizados por C. glabrata o C. krusei (o en
instituciones con alta prevalencia de estas especies) deben recibir
· Administración de un antifúngico al que, 3
tratamiento con AmB o una equinocandina. La AmB-d es el
posteriormente, el aislado de Candida es antifúngico sistémico más utilizado en la candidiasis neonatal ya que
la mayoría de las especies causales son sensibles al mismo (excepto
resistente in vitro. C. lusitaniae) y es bien tolerada. Dosis de 0,5-1 mg/kg/día en
neonatos son seguras y efectivas. Su penetración en el LCR de los
recién nacidos es variable (40-90% del nivel plasmático) por lo que se
Una vez instaurado un tratamiento eficaz, es posible sustituirlo recomienda el uso combinado de 5-fluorocitosina debido a sus
por un fármaco de espectro más limitado (que puede ser de excelentes niveles en LCR.4
administración más cómoda o asociado a menores costos de
adquisición). Recientemente, se ha realizado un estudio usando un Los efectos adversos de AmB-d en neonatos son menos frecuentes
modelo analítico de decisiones para determinar el impacto clínico y que en niños mayores y adultos. La nefrotoxicidad en estos pacientes
económico de comenzar un tratamiento antifúngico con una es moderada y otros efectos secundarios (hipopotasemia,
equinocandina (micafungina) y desescalar, si procede, a fluconazol a hipomagnesemia, anemia, trombocitopenia o aumento de las enzimas
partir de los resultados de las pruebas diagnósticas.51 En este modelo, hepáticas) son escasos, dependientes de la dosis y se resuelven con la
la decisión del cambio se efectuó el día 3, cuando suelen estar disminución de la misma o el retiro del fármaco.
disponibles los resultados del laboratorio de micología.
La terapia antifúngica debe administrarse un mínimo de 14 días
Los datos utilizados en el modelo incluyeron los costos de después de la esterilización del lugar de la infección (especialmente
adquisición de los fármacos antifúngicos, los costos asociados a la sangre y LCR) o se alcance una dosis acumulada de AmB-d de 25-30
estancia hospitalaria/UCI y la prolongación prevista de la mg/kg; sobre todo, en prematuros con peso al nacer <1.500g.4 En
hospitalización asociada a la infección por Candida (según el estudio pacientes con infecciones focales difíciles de erradicar, como
publicado anteriormente por Zilberberg y col.52). En este estudio la endocarditis o masas fúngicas renales, el tratamiento se ha de
desescalada de micafungina a fluconazol se asoció a mejores prolongar más allá de las 4 semanas o hasta que pueda asegurarse una
resultados clínicos. resolución completa del foco de la infección por pruebas de imagen o
por resección quirúrgica del mismo.
En la población general, el tratamiento inicial con micafungina se
asoció a una disminución de la mortalidad en un 1,2% con respecto al Las formulaciones lipídicas de AmB deben usarse en pacientes
tratamiento inicial con fluconazol. Los beneficios de la desescalada que desarrollen intolerancia a la formulación con deoxicolato,
terapéutica se observaron con mayor claridad en los pacientes con reacciones relacionadas con la infusión (raras en neonatos) o con
candidemia por especies resistentes a fluconazol. En este grupo de alteraciones renales secundarias.
pacientes, se observó un 30% menos de mortalidad cuando el
tratamiento se inició con micafungina y no con fluconazol. Debido que el aclaramiento de 5-fluorocitosina es directamente
proporcional a la tasa de filtración glomerular, los niños con un peso
Según los datos económicos del Reino Unido (costos de muy bajo al nacer pueden acumular altas concentraciones en plasma,
adquisición de los fármacos y las hospitalizaciones), la por lo que se recomienda monitorizar sus niveles séricos en este grupo
desescalada terapéutica sería rentable y el costo diferencial por de pacientes.3
años de vida ajustados por calidad (AVAC) caería dentro del
umbral que las autoridades reguladoras británicas estarían
"dispuestas a pagar" (el AVAC es un indicador de la carga de una
enfermedad que incorpora el impacto de la enfermedad sobre la
esperanza y la calidad de vida).
TENGA PRESENTE:
En la elección de la pauta mas apropiada de
9.3.1.2. Candidiasis invasora en neonatos
tratamiento antifungico hay que distinguir dos
Los beneficios de la terapia empírica en niños prematuros no han situaciones bien de nidas: El paciente con
sido evaluados en ensayos aleatorizados pero hay numerosos autores criterios de sepsis grave o inestabilidad
que sugieren su beneficio. En un estudio retrospectivo en UCI
neonatal (UCIN), el tratamiento antifúngico empírico en niños con hemodinámica y el paciente con ebre aislada,
candidemia se asoció con disminución de la infección diseminada y en situación estable y sin signos de gravedad.
de la mortalidad.53 Este estudio sugirió que la AmB-d es una elección
230 Separata 9
Fluconazol es el azol más usado como alternativa a la AmB-d Aunque la dosificación en población infantil no ha sido
para el tratamiento de la candidiasis neonatal ya que alcanza niveles estandarizada, para caspofungina se recomienda una dosis de
2
terapéuticos en SNC y su excreción urinaria en forma activa carga de 70 mg/m (máximo, 70 mg) y seguir con dosis diarias de
2
también le permite alcanzar elevadas concentraciones en 50 mg/m (dosis máxima, 70 mg), para anidulafungina la dosis
parénquima renal. Sin embargo, la farmacocinética de fluconazol en recomendada es 1,5 mg/kg/día y para micafungina 2-4 mg/kg/día
56
niños es muy diferente a la de la población adulta. El fármaco es en niños y 10-12 mg/kg/día en neonatos.
aclarado rápidamente del plasma, por lo que la dosis no ha de ser
inferior a 12 mg/kg/día en niños, neonatos a término y prematuros
(con un máximo de 400 mg/día).
Antifúngicos recomendados por la SEIMC para
Por lo tanto, AmB-d y fluconazol son considerados como terapias el tratamiento de la CI en los pacientes
de primera elección en CI neonatal. Otros triazoles, como itraconazol pediátricos4:
y voriconazol, no han sido evaluados hasta la fecha en la población
neonatal. Los datos sobre el uso de equinocandinas en recién nacidos · Niños inmunocompetentes: anfotericina B
son limitados a excepción de micafungina que es la única que tiene deoxicolato (B-II), caspofungina (B-II) ,
indicación en el tratamiento de la CI neonatal. Micafungina tiene un
aclaramiento superior en neonatos, por lo que puede necesitar dosis uconazol (B-II) o micafungina (B-II).
de 10-12 mg/kg/día para alcanzar concentraciones terapéuticas.
4
· Presencia de nefrotoxicidad: anfotericina B
Dosis superiores (15 mg/kg) estarían indicadas en grandes
prematuros, pero en neonatos a término con CI y clínicamente
lipídica (B-III).
estables 5 mg/kg/día pueden ser suficientes, mientras que en · Niños inmunodeprimidos: igual que en
infecciones más graves podrían administrarse 7 mg/kg/día e incluso adultos (B-III).
superar esta dosis, debido a la buena tolerancia del fármaco y a la
necesidad de alcanzar concentraciones apropiadas en parénquima
cerebral. 9.3.2. Tratamiento de micosis invasora por hongos
lamentosos
El perfil de seguridad y eficacia del resto de candinas y su
Las micosis invasoras por hongos filamentosos en los
dosificación no está bien estudiado en la población neonatal con CI,
pacientes críticos están causadas habitualmente por las distintas
por lo que no pueden recomendarse para uso generalizado.
especies de Aspergillus y, minoritariamente, por mucorales y
otros mohos como Fusarium spp. y Scedosporium spp. Los
9.3.1.3. Candidiasis invasora en niños principales grupos y factores de riesgo para desarrollar AI se
Los antifúngicos más utilizados para el tratamiento de la CI en resumen en la Figura 9.
niños son las diferentes formulaciones de la AmB y el fluconazol,
aunque en los últimos años se ha incrementado el uso de voriconazol El diagnóstico de certeza de AI en el paciente crítico no
y de equinocandinas. La elección del antifúngico en niños con CI neutropénico es difícil, ya que no existe ningún signo clínico o
dependerá de los hallazgos clínicos (edad, estabilidad radiológico patognomónico, la determinación sérica de AGA no
hemodinámica, función renal o estado inmune), la especie causal y su suele ser de utilidad y la realización de un lavado broncoalveolar
perfil de sensibilidad. (LBA) para la determinación de AGA a veces es inviable en estos
enfermos. Por lo tanto, el tratamiento antifúngico debe
AmB-d (1 mg/kg/día) es el antifúngico sistémico con mayor instaurarse de forma precoz y, muchas veces, empíricamente.
experiencia clínica en población infantil ya que posee una cinética
similar a la de los adultos con mejor perfil de seguridad y menor Debido a la alta mortalidad que presentan estos pacientes, en
nefrotoxicidad. Pero en niños con toxicidad renal, o que reciben otros especial aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
fármacos nefrotóxicos, se recomienda utilizar una formulación (EPOC) (90-100%) y el postquirúrgico de cirugía cardiaca (90%),
lipídica de AmB (3-5 mg/kg/día). se deberían implementar medidas tanto de vigilancia ambiental
como de cribado precoz cuando alguno de los factores de riesgo
Fluconazol es un antifúngico seguro y eficaz en niños descritos estén presentes en cada una de las poblaciones
inmunocompetentes y es el recomendado por la IDSA en pacientes enunciadas, valorando el inicio de un tratamiento antifúngico
menos críticos y sin exposición reciente a los azoles como alternativa empírico precoz y haciéndose necesario en ocasiones el uso de
a las equinocandina y a la AmB-L. Pero su farmacocinética varía nuevos fármacos o de la terapia de combinación.
significativamente con la edad: en niños (neonatos incluidos) es
aclarado rápidamente (vida media ~14 horas), por lo que la dosis debe
ser duplicada (12 mg/kg/día).3 De igual manera, en niños menores de La población más importante de
12 años la dosis de voriconazol debe ser 9 mg/kg/12 horas el primer
día y luego 7 mg/kg/12 horas.4 los pacientes no hematológicos con
aspergilosis invasora ingresados en UCI lo
Las equinocandinas pueden utilizarse en población pediátrica
para el tratamiento de la candidemia y la CI. En la actualidad, constituyen aquellos con EPOC o neumonía
caspofungina es la única candina aprobada por la FDA para el estructural, como enfermedad de base,
tratamiento de la CI en pacientes pediátricos, específicamente en
aquellos con 3 o más meses de edad. Pero cada vez hay más
y los que reciben corticoides
experiencia con otras equinocandinas en niños y neonatos.
Separata 9 231
RIESGO ALTO RIESGO MEDIO RIESGO BAJO
· Neutropenia (< 500 mm ) 3 · Corticoterapia previa a ingreso en UCI · Quemaduras graves

· Neoplasia hematológica · RTPH autólogo · TOS
· RTPH alogénico · EPOC + corticoterapia inhalada · Corticoterapia <7 días
· Receptor Tx pulmón sin pro laxis · Cirrosis hepática · Estancia UCI >21 días
· Neoplasia órgano sólido · Malnutrición
· Infección HIV · Post-cirugía cardíaca
· Receptor Tx pulmón con pro laxis · Ahogamiento
· Inmunosupresores sistémicos · Síndrome disfunción multiorgánica
· Infección In uenza A (H1N1)
RTPH: Receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos; Tx: Trasplante; UCI: Unidad de cuidados intensivos; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
HIV: Virus de la inmunode ciencia humana; TOS: Trasplante de órgano sólido.
Adaptado de: Walsh TJ y col.22 y Maertens J y col.18
Figura 9. Principales grupos de riesgo para desarrollar aspergilosis invasora.
La terapia antifúngica precoz también ha demostrado su pacientes críticos con insuficiencia respiratoria, la instauración de
utilidad para disminuir la mortalidad asociada a la AI. Además, en un tratamiento antifúngico precoz dependerá de la presencia de
un reciente estudio retrospectivo el retraso del inicio del factores de riesgo para desarrollar AI. En la Figura 10 se propone
tratamiento se relacionaba con incremento de la estancia un algoritmo terapéutico para aplicar a los pacientes con
hospitalaria y los costos asociados a la misma.57 Por lo tanto, el insuficiencia respiratoria y aislamiento de Aspergillus spp. en el
inicio temprano del tratamiento, y muchas veces empírico, es tracto respiratorio inferior.60
recomendado en todas las guías terapéuticas. 18,22,44,58,59 En los
Aislamiento de Aspergillus
en tracto respiratorio
Considerar repetición del cultivo micológico y con rmar

diagnóstico mediante TAC y/o AGA en suero o LBA
¿Existen 3 factores de riesgo

Iniciar tratamiento antifúngico SI NO Esperar resultados microbiológicos
alto o medio para AI (Figura 6)?a
Tratamiento con fármacos metabolizados por POSITIVO NEGATIVO

· YP3A4 o 2C9b o que prolongan el QTc?
· Insu ciencia hepática grave (Child C)? ¿Síntomas o imágenes compatibles con infección?
· Filtración glomerular < 50 mL/min?
SI NO SI NO
Posible colonización
AmB-L iv.d Voriconazol iv.d Considerar AmB-L nebulizada
a
En pacientes con riesgo medio o alto y criterios de sepsis o shock séptico sin otro foco infeccioso debe iniciarse tratamiento antifúngico sin demora. bCarbamazepina,
barbitúricos, rifamicina, fenitoína, entre otros. cCitolapran, difeninidramina, foscarnet, metronidazol, macrólidos, nortriptilina, entre otros. dSe aconseja el uso de dos
antifúngicos en combinación (voriconazol, anfotericina B, micafungina o caspofungina) y añadir anfotericina B nebulizada en presencia de lesiones extensas, insu ciencia
respiratoria grave, sepsis grave o evolución desfavorable.
TAC: Tomogra a axial computarizada; LBA: Lavado broncoalveolar; AI: Aspergilosis invasora; iv.: Vía intravenosa; AmB-L: Anfotericina B liposomal; AGA: Antigeno galactomanano
de Aspergillus.
Adaptado de: Garnacho-Montero J y col.60
Figura 10. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento del paciente crítico con insu ciencia respiratoria y aislamiento de Aspergillus spp. en muestras respiratorias.
232 Separata 9
Tabla 14. Recomendaciones actuales de las diferentes sociedades cientí cas para el tratamiento farmacológico de la aspergilosis invasora (grado de evidencia)
(adaptado de varios autores).
Antifúngico ATS ECIL IDSA SEIMC
Voriconazol 1ª elección (A-II) 1ª elección (A-I) 1ª elección (A-I) 1ª elección (A-I)
Am B-L 1ª elección (A-II) 1ª elección (B-I) Alternativa (A-I) 1ª elección (A-I)
Am B-CL - 1ª elección (B-II) Alternativa (A-II) -
Caspofungina Alternativa (C-II) Alternativa (C-II) Alternativa (B-II) Alternativa (C-II)
Micafungina Alternativa - Alternativa (B-II) -
Terapia combinada Rescate (C-II) Alternativa (D-III) Rescate (B-III) Rescate (C-III)
Rescate (C-II)
Las abreviaturas A-I, A-II, B-I, B-II, B-III, C-II, C-III y D-III se re eren a los niveles de evidencia/grados de recomendación estándar.
AmB-L: Anfotericina B liposomal; AmB-CL: Anfotericina B complejo lipidico.
ATS: American Thoracic Society; ECIL: European Conference on Infections in Leukemia; IDSA: Infectious Diseases Society of America; SEIMC: Sociedad Española de Enfermedades
Infecciosas y Microbiologia Clinica.
En la Tabla 14 se resumen las recomendaciones actuales (y su voriconazol y equinocandinas augura un enorme potencial para el
grado de evidencia) de diferentes sociedades científicas para el uso de esta combinación.
tratamiento farmacológico de la AI.18,22,44,58
Sin embargo, el papel del tratamiento combinado en la AI aún no
Aunque no hay ensayos clínicos que refrenden el antifúngico ideal está definido. De momento, no hay suficiente evidencia para su
en pacientes críticos con AI, en estos pacientes se recomienda el uso utilización en primera línea y las diferentes guías terapéuticas sólo
de voriconazol iv. (6 mg/kg/12 h seguido de 4 mg/kg/12 h a partir del recomiendan su aplicación como tratamiento de rescate, con un
segundo día), teniendo muy presente las posibles interacciones nivel de evidencia muy limitado (Tabla 14). A pesar de ello,
farmacológicas y el riesgo asociado a la formulación iv si el diversos estudios observacionales resaltan que el 30-50% de los
aclaramiento de creatinina es <50 mL/min. Alternativamente se pacientes con AI reciben tratamiento combinado y que el 30% de los
puede utilizar una formulación lipídica de AmB, como AmB-L (3-5 pacientes críticos requieren terapia combinada de rescate debido al
mg/kg/día). No se recomienda el uso de equinocandinas en fracaso terapéutico del tratamiento inicial.61,62
monoterapia como tratamiento primario de la AI y, siempre que sea
posible, se debe suprimir o reducir el tratamiento con corticoides y
otros inmunosupresores. La monitorización de los nivelesséricos de 1) Otros hongos lamentosos
AGA, aunque es muy útil para predecir la respuesta inicial, no se Actualmente, las infecciones por mucorales constituyen un
recomienda para determinar la duración del tratamiento antifúngico. grave problema, tanto por su incidencia creciente como por su
elevada morbi-mortalidad. Su tratamiento debe ser combinado,
incluyendo la reversión de los factores de riesgo asociados, cirugía
La duración del tratamiento se deberá amplia y tratamiento antifúngico precoz (A-II). El antifúngico de
individualizar en cada paciente crítico elección sigue siendo AmB-L a 5-10 mg/kg/día (B-II) administrada
precozmente. La duración del tratamiento debe individualizarse en
en función de su evolución clínica cada paciente. Posaconazol se ha mostrado eficaz en el tratamiento
y radiológica de rescate (B-III) y puede ser una alternativa válida en casos de
fracaso terapéutico o intolerancia al mismo, pero siempre asociado
a otro antifúngico, ya que no se recomienda su uso en monoterapia y
Las indicaciones quirúrgicas de la AI se han reducido a sus niveles séricos son muy fluctuantes.44
medida que ha mejorado su pronóstico con el tratamiento
farmacológico. La cirugía del episodio agudo debería reservarse Aunque las equinocandinas no poseen actividad in vitro frente a
a los pacientes con riesgo de hemoptisis masiva por cercanía de la los mucorales, la asociación de caspofungina con AmB-CL es
lesión a grandes vasos y en casos de lesiones focales sinérgica in vitro y ha sido eficaz en algún caso clínico. También, la
extrapulmonares, incluido el SNC. asociación con desferasirox, un quelante del hierro de gran
afinidad, se ha mostrado eficaz en algunos casos de mucormicosis.
9.3.2.1. Tratamiento combinado
La disponibilidad de nuevos antifúngicos, con nuevos y distintos La incidencia de otros hongos filamentosos (S. apiospermum,
mecanismos de acción y buena tolerancia clínica, ha ampliado las S. prolificans y Fusarium spp., entre otros) también está
posibilidades para el uso de terapia antifúngica combinada en las aumentado en la última década. Estos mohos responden peor al
micosis diseminadas. Más aún, la sinergia descrita in vitro entre tratamiento antifúngico y en el caso de S. prolificans
Separata 9 233
es resistente a todos los antifúngicos disponibles. Voriconazol 9.4.1.3. Aspergilosis invasora

(B-III) y posaconazol son eficaces en el tratamiento de rescate El tratamiento de elección de la AI en el paciente VIH es
de algunas de estas infecciones y pueden ser considerados voriconazol, como alternativa a éste pueden utilizarse las distintas
tratamiento de primera elección, asociados o no a terbinafina en formulaciones de AmB. El uso de azoles puede alterar los niveles de
casos de escedosporiasis resistentes. Además, el uso de la antirretrovirales; sobre todo, de los inhibidores no análogos de
inmunoterapia con factor estimulante de colonias e interferón-γ nucleótido y de los inhibidores de la proteasa. La asociación de azol o
44
se ha ensayado con éxito en pacientes oncohematológicos. AmB con equinocandina se emplea como rescate en los fracasos
terapéuticos. Resulta útil iniciar o continuar concomitantemente el
tratamiento con TARGA y, eventualmente, el empleo del factor
9.4. OTROS PACIENTES DE RIESGO estimulante de colonias.
65
9.4.1. Paciente VIH-sida

La aspergilosis invasora en el paciente
9.4.1.1. Candidiasis VIH+ se encuentra infravalorada por
El tratamiento de la candidiasis en el paciente VIH dependerá
de la especie implicada, localización de la infección y la gravedad su bajo nivel de sospecha y
de ésta. sus di cultades diagnósticas
Como norma general, fluconazol suele ser el tratamiento de
elección para la candidiasis de mucosas en pacientes VIH. Se
recomienda 7-14 días de tratamiento para la candidiasis oral y 9.4.1.4. Neumocistosis
14-21 días para la esofágica. En candidiasis oral poco extensa Cotrimoxazol es el fármaco de elección en el tratamiento de la
también se puede usar tratamiento tópico como nistatina. Sin neumonía por P. jirovecii en VIH, se administra por vía intravenosa
embargo, en candidiasis esofágica extensa se recomiendan los en el paciente grave ingresado o por vía oral en casos de
antifúngicos sistémicos. El único criterio para decidir el tiempo enfermedad leve. Como alternativas, también puede utilizarse
de tratamiento es la respuesta clínica, ya que los cultivos siguen clindamicina asociada a primaquina, pentamidina, o asociaciones
resultando positivos incluso con respuesta clínica favorable en el como trimetroprim-dapsona o atovaquona-proguanil. El
50-80% de los casos. 5,63 Desde el punto de vista clínico, se tratamiento debe prolongarse 21 días y se recomienda la
considera resistente a fluconazol una candidiasis que no administración de esteroides cuando la PO2 es <70 mmHg o el
responde a los 7 días de tratamiento con 100-200 mg de gradiente alveolo-arterial de O2 >35 mmHg. Después de completar
antifúngico, siendo frecuente la necesidad de doblar su dosis. el tratamiento con cotrimoxazol hay que continuar con este
Las causas más frecuentes de este fenómeno son la selección de fármaco por vía oral, a modo de profilaxis secundaria, hasta que los
cepas resistentes a azoles por tratamientos antifúngicos previos y linfocitos TCD4 se encuentren por encima de 200 cel/mm3.
la biodisponibilidad inadecuada del azol.
La toxicidad es el problema más habitual de las sulfamidas,
Para el tratamiento empírico de la candidemia el antifúngico obligando al empleo de fármacos de segunda línea. Aunque no hay
recomendado dependerá del tratamiento previo con azoles y la muchos datos sobre la utilidad comparativa de estos, la asociación de
estabilidad hemodinámica del paciente. Como norma general, en clindamicina y primaquina parece ser una buena alternativa a la
pacientes inestables se recomienda una equinocandina o AmB en pentamidina iv.66
formulación lipídica (si no existe deterioro de la función renal),
desescalando a un azol si la especie de Candida es sensible. El El empleo generalizado de cotrimoxazol ha incrementado la
tiempo mínimo de tratamiento oscila entre 14 y 21 días después resistencia de P. jirovecii a este antibiótico, al igual que a atovaquona.
del primer hemocultivo negativo, aconsejándose realizar un A diferencia de otros hongos, la imposibilidad de cultivar P. jirovecii
ecocardiograma y una fonduscopia retiniana para descartar ha obligado a estudiar la respuesta a este fármaco mediante el análisis
endocarditis o retinitis que empeorarían el pronóstico y de las mutaciones genéticas de la dehidrofolatoreductasa (DHFR) y
alargarían el tratamiento. 5,63 la dehidrofolatosintetasa (DHFS).
9.4.1.2. Criptococosis La presencia de mutaciones en DHFR se correlaciona, de forma

AmB es el tratamiento de elección de la criptococosis en variable, con el uso previo de cotrimoxazol (desde el 0-7% en
pacientes VIH asociado o no a 5-fluorocitosina; a los 14 días EE.UU. y Japón, hasta el 33% en estudios europeos).67 Por su parte,
puede desescalarse a fluconazol durante 8 semanas y, las mutaciones en la DHFS, que también presentan variabilidad
posteriormente, administrar fluconazol como profilaxis geográfica (del 3,7 al 81%), se correlacionan con mala evolución
secundaria durante 12 meses. En algunos pacientes pueden clínica y mayor mortalidad.68
necesitarse medidas de control de la hipertensión intracraneal
(punciones lumbares periódicas o la implantación de shunts 9.4.1.5. Otras micosis invasoras
ventrículo-peritoneales). En pacientes naives con meningitis Para el tratamiento de la histoplasmosis grave o con afectación
criptocócica, el inicio precoz del tratamiento antirretroviral de meníngea se recomienda AmB en cualquiera de sus formas galénicas
gran actividad (TARGA) podría desencadenar un síndrome de durante 2 semanas, continuando con itraconazol oral (200 mg/12 h)
reconstitución inmune, por lo que se aconseja su instauración una hasta cumplir un mínimo de 12 semanas. En las formas más leves, sin
vez controlada la infección fúngica.64 meningitis, se puede utilizar itraconazol 200 mg/8 h (3 días) seguido
por 200 mg/12 h durante 12 semanas.69
234 Separata 9
En el tratamiento de la coccidioidomicosis grave, con o sin
alteración meníngea, se recomienda AmB-d (0,7 mg/kg/día) hasta
mejoría clínica y, posteriormente, fluconazol oral (400-800 mg/día). Estrategias complementarias a considerar en el
En infecciones leves, se puede iniciar el tratamiento directamente con
itraconazol oral (200 mg/6 h).
69 empleo de antifúngicos:
· Formación en enfermedades infecciosas.
9.4.2. Paciente receptor de terapias biológicas
· Uso de directrices y guías de práctica clínica.
9.4.2.1. Histoplasmosis y blastomicosis · Desescalada antifúngica y uso de modelos de
El tratamiento de elección de la histoplasmosis y de la tratamiento.
blastomicosis aguda grave debe iniciarse con AmB y, posteriormente,
desescalar a itraconazol hasta completar 12 meses. En pacientes · Terapia combinada.
donde la inmunosupresión no se puede revertir el paciente tendrá que · Ordenes de registro y restricción de fármacos
seguir tratamiento supresor de por vida. El tratamiento anti-FNT-α
(factor de necrosis tumoral alfa) debe suspenderse y reiniciarse solo antifúngicos.
70
cuando la infección esté controlada. · Rotación de antifúngicos.
El tratamiento contra la blastomicosis es similar al de la · Optimización de dosis: índices PK/PD.
histoplasmosis, comenzando en cuadros graves con AmB y, · Vías de administración: oral, intravenoso.
posteriormente, itraconazol durante 12 meses. En pacientes donde la
inmunosupresión no se puede revertir el paciente tendrá que seguir
tratamiento supresivo de por vida. El tratamiento anti-FNT-α también
debe suspenderse y reiniciarse solo cuando la infección esté controlada.70
TENGA PRESENTE:
9.4.2.2. Coccidioidomicosis Manejo de la Aspergilosis Invasora en pacientes
A los pacientes que reciben anti-FNT-α se recomienda iniciar el de alto riesgo:
tratamiento con AmB, desescalando a un azol (fluconazol,
itraconazol, voriconazol) cuando se observe respuesta inicial al
· Pro laxis
polieno. Además, como en todas las EFI, debe suspenderse - Posaconazoll (A-I)
tratamiento anti-FNT-α hasta la resolución del proceso infeccioso.71 · Tratamiento empírico
9.4.2.3. Criptococosis - Voriconazol (A-I)
No existen recomendaciones respecto al tiempo de tratamiento de - Caspofungina (A-I)
la criptococosis en pacientes que reciben anticuerpos anti-
linfocitarios, si bien en estos otros supuestos se sugieren tratamientos
- Anfotericina B liposomal (A-I)
entre 6 meses y 1 año. Siendo adecuado suspender el tratamiento con · Tratamiento de aspergilosis probada o
rituximab o alentuzumab ante un episodio de EFI.72 probable
9.4.2.4. Neumocistosis
- Voriconazol (A-I)
El tratamiento de elección es el cotrimoxazol, aunque existen esquemas - Anfotericina B liposomal (A-I)
alternativos con pentamidina, clindamicina o atovaquona-proguanil.
Véase también:
TENGA PRESENTE: Evolución, prevención y profilaxis de
Manejo de la Candidiasis Invasora en pacientes la Enfermedad Fúngica Invasora
neutropénicos:
· Pro laxis
- Fluconazol (A-I) Glosario de Abreviaturas
· Tratamiento empírico AEHH Asociación Española de hematología y Hemoterapia
- Voriconazol (A-I) AGA Antígeno galactomanano de Aspergillus
- Caspofungina (A-I) AI Aspergilosis invasora
AmB Anfotericina B
- Anfotericina B liposomal (A-I) AmB-CL Anfotericina B complejo lipídico
· Tratamiento dirigido AmB-d Anfotericina B deoxicolato
AmB-DC Anfotericina B en dispersión coloidal
- Caspofungina (A-II) AmB-L Anfotericina B liposomal
- Anfotericina B liposomal (A-II) CVC Catéter venoso central
CI Candidiasis invasora
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COECA 114054
238 Separata 9 Material uso exclusivo para el cuerpo médico

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INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LOS

donde se encuentran los patógenos del hombre y los animales,

Zigomicetos Basidiomicetos An bios Mamíferos

Algas verdes Ameboides Crustáceos Moluscos

Algas pardas Ciliados Anélidos

Algunos hongos de gran importancia en patología humana

En los hongos multicelulares, la unidad estructural básica es una

Manoproteinas TENGA PRESENTE:

1.1.4. Reproducción TENGA PRESENTE:

hongos colonizadores pueden invadir tejidos del hospedador o

Algunas de las más frecuentes especies de hongos “oportunistas”

endémicos). Debido a las múltiples variaciones climáticas acaecidas

Diabetes y otras enfermedades/ Mucormicosis

Tabla 4. Clasi cación general de las micosis.

Micosis super ciales

· Esporotricosis (Sporothrix spp.)

infecciones causadas por estos nuevos patógenos van desde

Autor, añoRef Nº episodios C. albicans C. parapsilosis C. glabrata C. tropicalis C. krusei

Las EFI causadas por otras levaduras distintas al género

Las EFI causadas por otros géneros de levaduras como

Inhalación de conidias Neutró los

Invasión de los vasos sanguíneos

Germinación de conidias Invasión del tejido pulmonar

La AI en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La AI casi nunca cursa con hemocultivos positivos. Por tanto, la

La infección causada por Paracoccidioides spp.,

30 Separata 1 Material uso exclusivo para el cuerpo médico

Los pacientes inmunodeprimidos o críticamente enfermos son más susceptibles a las

las células dendríticas (DC). Entre las funciones efectoras de los

Componentes Función principal

Tabla 2. Subpoblaciones de linfocitos T en la respuesta inmune a las infecciones fúngicas.

Tipo celular Factor de diferenciación Citoquina secretada Función

Las DC reconocen e internalizan un número variado de hongos (A.

Una característica notable e importante de las DC es su capacidad

Colonización Barreras físicas, mecánicas y químicas

Invasión Activación de las defensas químicas y celulares

Reconocimiento del hongo a través de diferentes receptores

Receptores transmembrana (TLR y dectina-1) Receptores solubles (lectinas, pentraxina)

Figura 3: Respuesta inmune del hospedador frente a la infección fúngica.

4) Inmunidad adaptativa: Th1, Th2 y Th17

Super cie Celular

Las células Th17, un linaje de células Th efectoras, contribuyen a la

PRR PRR PRR

IL-12 Th1 IFN-γ

Privación de nutrientes Sideróforos (Af)

Temperatura Termotolerancia (Af, Cn, Ca)

Radiación UV Melanina (Af, Cn)

Recombinación sexual Transposones

Af: Aspergillus fumigatus; Cn: Cryptococcus neoformans; Ca: Candida albicans.

La respuesta inmune adaptativa requiere el reconocimiento de 2.2. CONTEXTO DE LA ENFERMEDAD INFECCIOSA

Formación de micelios Fagocitosis

Las líneas negras indican los mecanismos de defensa del hospedador

IL: Interleuquina; Th: Linfocitos T ayudadores.

mucosas oral y vaginal se presentan los dos mecanismos, mientras que

Tabla 3. Papel de los factores de virulencia en la patogenicidad fúngica.

Patógeno Factor de virulencia Papel en la patogenicidad

a. Transición de levadura a hifa d. Inhibición de la degradación o sistema del complemento

Candida Hifas de Candida Proteínas de super cie

β-defensinas β-defensinas Escisión de los componentes del complemento