UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA- ESCUELA DE MEDICINA HUMANA

CICLO: XI CURSO: CLINICA Y TERAPEUTICA EN GINECO OBSTETRICIA

SEDE:SBJ ESTUDIANTE: ZELA ARIAS STEPHANY MARILYN

LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES

ENDOMETRIALESMODIFICADAS GENÉTICAMENTE COMO
TERAPIA CELULARPARA LA ENDOMETRIOSIS

INTRODUCCIÓN

La comprensión del sistema reproductivo femenino ha avanzado significativamente,

integrando conceptos médicos y fisiopatológicos modernos. Este artículo revisa tres
aspectos cruciales: la endometriosis, las Células Madre Mesenquimales (MSCs) y la
modificación genética de estas células como terapia celular.

La endometriosis, una enfermedad ginecológica compleja, se caracteriza por síntomas

como dismenorrea, dispareunia, dolor pélvico crónico e infertilidad, afectando gravemente
la salud reproductiva de las mujeres. A pesar de los avances, el tratamiento de la infertilidad
causada por la endometriosis sigue siendo un desafío, requiriendo nuevas terapias seguras
y eficaces.

Investigaciones recientes han encontrado una relación entre la endometriosis y las células
madre presentes en el tejido endometrial, las cuales desempeñan un papel crucial en la
regeneración y diferenciación del tejido endometrial. Sin embargo, un funcionamiento
irregular de estas células puede contribuir a la patogénesis de la endometriosis y otros
desórdenes endometriales.

A pesar de la alta prevalencia de la endometriosis, su fisiopatología no se comprende

completamente, y no existe un tratamiento altamente efectivo. La enfermedad impacta
negativamente la calidad de vida de las mujeres, siendo física, psicológica y
económicamente demandante. Por ello, se considera un problema de salud pública que
requiere de nuevas estrategias biotecnológicas.

El objetivo de este artículo es explorar el uso de Células Madre Mesenquimales

Endometriales (enMSCs) modificadas genéticamente como una potencial terapia celular
para tratar la endometriosis.

La endometriosis:

La endometriosis es una enfermedad ginecológica crónica, benigna y compleja,

caracterizada por la formación ectópica de tejido endometrial en el peritoneo pélvico.
Dependiente de estrógeno e inflamatoria, afecta al 6-15% de las mujeres en edad
reproductiva, causando infertilidad y dolor pélvico en un alto porcentaje de casos.

El diagnóstico de la endometriosis es complicado, y se estima que muchos casos no son

detectados. El mecanismo patogénico más aceptado es la teoría de la menstruación
retrógrada, aunque no explica todos los fenómenos observados, por lo que se consideran
también factores inflamatorios, inmunitarios, genéticos y ambientales.

Las células madre endometriales desempeñan un papel crucial en esta enfermedad, ya que
su comportamiento anómalo puede contribuir a la endometriosis. Estas células están
presentes tanto en el endometrio sano como en el tejido endometriósico, y se ha
demostrado su implicación en la progresión de la enfermedad y en la infertilidad asociada.

El tratamiento de la endometriosis incluye antiinflamatorios, anticonceptivos hormonales,

análogos de GnRH, inhibidores de aromatasa y, en algunos casos, cirugía. Sin embargo,
las cirugías repetidas pueden disminuir la reserva ovárica y tienen una alta tasa de
recurrencia. La fertilización in vitro es una opción para tratar la infertilidad.

La comprensión limitada de la etiología de la endometriosis hace que los tratamientos

actuales sean ineficaces a largo plazo. Se necesita una mejor comprensión de su
patogénesis para desarrollar tratamientos no hormonales más efectivos que alivien el dolor
y la infertilidad sin afectar la ovulación y la menstruación. Además, es crucial evaluar la
seguridad y eficacia de nuevas terapias dirigidas para maximizar los efectos terapéuticos y
minimizar los efectos secundarios.

Las Células Madre Mesenquimales Endometriales (enMSCs)

Las células madre adultas son relativamente indiferenciadas, se replican continuamente y

dan lugar a células adultas funcionales completamente diferenciadas. En el útero humano,
existen dos grupos principales de células madre: endometriales y miometriales. Dentro de
las endometriales se incluyen las endoteliales, estromales y epiteliales, las cuales
contribuyen a la rápida regeneración del endometrio.

Las células progenitoras estromales multipotentes del endometrio, denominadas enMSCs,

comparten similitudes con las MSCs de otros tejidos. Estas células madre, localizadas en
nichos específicos del endometrio, permiten la renovación estromal y vascular durante el
ciclo menstrual. Las enMSCs, encontradas en las capas basal y funcional del endometrio,
se autorenuevan, son clonogénicas, tienen un alto potencial proliferativo y no expresan el
receptor de estrógenos α (ER-α).

Las enMSCs tienen un alto potencial de diferenciación y pueden ser aisladas y expandidas
fácilmente, sin conflictos éticos. Estas células muestran una capacidad proliferativa notable,
produciendo grandes cantidades de células, lo que es interesante para aplicaciones en
ingeniería de tejidos.

A diferencia de las células madre epiteliales endometriales, las enMSCs se aíslan

fácilmente, se localizan en áreas perivasculares y son responsables de generar el estroma
funcional endometrial. Pueden ser aisladas de biopsias endometriales o de sangre
menstrual utilizando marcadores como CD146+, PDGFR-β+ y SUSD2+. El marcador
SUSD2, en particular, permite obtener enMSCs mediante separación con perlas
magnéticas, proporcionando una población más clonogénica y con mejor viabilidad celular
comparada con la separación por citometría de flujo.

Acción Paracrina de las enMSCs

Las células madre mesenquimales endometriales (enMSCs) tienen una capacidad

paracrina inherente, secretando biomoléculas como factores de crecimiento, angiogénicos
e inmunomoduladores. En condiciones patológicas, las MSCs regulan el ambiente inmune
interactuando con células del sistema inmune innato y adaptativo, liberando moléculas
antiinflamatorias y antiapoptóticas. Se ha demostrado que estos efectos se deben a la
secreción de vesículas extracelulares (EVs), incluidas exosomas, que contienen proteínas
implicadas en la activación del complemento, presentación de antígenos, regulación inmune
y control de apoptosis.

Acción moduladora de la Angiogénesis

La angiogénesis juega un papel crucial en la endometriosis, convirtiéndola en un objetivo

terapéutico importante. El endometrio humano es altamente angiogénico, atrayendo vasos
sanguíneos cercanos, y el VEGF es un factor clave en este proceso. En mujeres con
endometriosis, hay un aumento en la proliferación celular endotelial, densidad
microvascular y niveles de VEGF-A y ARN mensajero de angiopoetinas 1 y 2. Las enMSCs
también contribuyen a la supervivencia y proliferación del tejido endometrial mediante la
formación de nuevos vasos sanguíneos, secretando factores pro-angiogénicos como
VEGF, angiopoetinas y EGF.

Aunque se ha demostrado que las enMSCs expresan altos niveles de VEGF y FGF2,
promoviendo una gran vascularización, el mecanismo específico de la endometriosis y el
papel de las enMSCs requieren más estudio. Se cree que la angiogénesis y la migración
celular son esenciales para la formación de lesiones endometriósicas ectópicas, con
enMSCs migrando a estas lesiones y secretando factores pro-angiogénicos. En estas
lesiones se ha encontrado una mayor expresión de OCT4, SOX15 y TWIST1, lo que sugiere
que las enMSCs son claves para comprender la patología y desarrollar tratamientos.

Una estrategia para inhibir la angiogénesis mediada por las enMSCs es la liberación de
miRNAs dirigidas al VEGF. Se ha demostrado que el miR-199a-5p suprime la expresión de
VEGFA en enMSCs in vitro, reduciendo su movilidad, proliferación y propiedades
angiogénicas.

Acción Inmunomoduladora

Estudios indican que las enMSCs tienen propiedades inmunomoduladoras similares a las
MSCs de otros tejidos. Las MSCs son conocidas por su baja inmunogenicidad, ya que
expresan bajos niveles del Complejo Mayor de Histocompatibilidad I (CMH-I), no expresan
CMH-II y carecen de los ligandos CD40, CD80 y CD86, lo que les permite evitar el
reconocimiento por células T circundantes. Nuevas investigaciones sugieren que las
enMSCs ejercen su efecto terapéutico modulando el sistema inmune, posiblemente
mediante su propia muerte tras la infusión, siendo secuestradas por monocitos periféricos
y ajustando el entorno hacia la tolerancia y efectos antiinflamatorios posteriores.

Acciones de migración y co-localización en lesiones

Las enMSCs tienen una notable capacidad de migración, lo que es clave para entender su
papel en la fisiopatología de diversas enfermedades y en el desarrollo de estrategias
terapéuticas. Un experimento en ratones demostró la presencia de enMSCs marcadas con
proteína verde fluorescente en el estroma ovárico. Esta alta capacidad de migración se
debe a su elevada expresión de CXCR4 de superficie. En modelos patológicos, como el
cáncer, se ha observado que las MSCs se localizan en el estroma tumoral en varios tipos
de cáncer, incluyendo el pancreático, ovárico, prostático, gástrico, carcinoma hepatocelular
y glioma. La localización perivascular de las enMSCs les permite detectar daño tisular y
migrar para participar en la regeneración. Además, las enMSCs contribuyen a la
regeneración del endometrio, lo que las convierte en candidatas para terapias celulares.

Acciones de transdiferenciación a otros tipos celulares

El endometrio se deriva embriológicamente del mesodermo, lo que influye en las

transiciones celulares de las enMSCs. Estas células pueden diferenciarse en epitelio
endometrial, células estromales y células tipo granulosa bajo la inducción con estradiol. En
modelos de cáncer, las MSCs pueden transdiferenciarse a fibroblastos asociados al cáncer
y miofibroblastos, promoviendo el crecimiento tumoral. Estudios han demostrado que las
enMSCs pueden diferenciarse en varios tipos celulares, incluyendo epiblastos,
mesoblastos, hipoblastos, fibroblastos, células deciduales, ovocitos, células pancreáticas,
células de Schwann, osteoblastos, células epiteliales endometriales, adipocitos, neuronas
y hepatocitos. Esta capacidad de transdiferenciación es prometedora para investigaciones
terapéuticas en diversas patologías, incluyendo el endometrio.

Fuentes de obtención de enMSCs

La investigación en aislamiento, cultivo y caracterización de enMSCs ha contribuido

significativamente al desarrollo de terapias con células madre, ampliamente utilizadas en
medicina. Protocolos estándar emplean métodos de aislamiento como fuerza mecánica y
digestión enzimática de biopsias endometriales transcervicales, considerados técnicamente
fáciles. Las enMSCs se pueden aislar de diversas fuentes como cordón umbilical, médula
ósea, tejido adiposo, sangre menstrual, fluido amniótico y endometrio, siendo esta última
una fuente óptima. Las enMSCs de sangre menstrual muestran morfología fibroblástica
adherente, alta proliferación y actividad telomerasa comparada con bmMSCs. Sin embargo,
las diferencias fisiológicas entre MSCs eutópicas y ectópicas del endometrio sugieren
comportamientos distintos en respuesta a su ambiente, influenciando su aplicación
terapéutica.

Terapia celular empleando MSCs en patologías endometriales

La investigación sobre células madre endometriales (enMSCs) subraya su importancia

fundamental en la salud del endometrio y su potencial terapéutico en trastornos
ginecológicos como la infertilidad y la endometriosis. Estudios recientes han destacado las
propiedades regenerativas y moduladoras del sistema inmune de las enMSCs, apuntando
hacia su capacidad para mejorar la receptividad endometrial y promover la angiogénesis.
Aunque se han realizado avances significativos en la comprensión y aplicación de estas
células en modelos preclínicos, la traducción clínica requiere más ensayos rigurosos para
validar su eficacia y seguridad en pacientes.

Además de su potencial en la regeneración endometrial, las enMSCs han demostrado

beneficios en el tratamiento de la falla ovárica prematura y otras condiciones mediante
mecanismos de señalización paracrina y transdiferenciación celular. La bioingeniería y las
modificaciones celulares ofrecen nuevas oportunidades para mejorar la eficacia de estas
terapias, utilizando desde nanopartículas hasta sistemas de transporte genético. Sin
embargo, aún es necesario investigar más a fondo los mecanismos de acción específicos
y adaptar las estrategias terapéuticas para cada patología y tipo celular, antes de que las
terapias con enMSCs puedan ser ampliamente implementadas en la práctica clínica.

Las enMSCs modificadas genéticamente como Terapia Celular

Las células madre endometriales (enMSCs) han suscitado interés debido a su potencial en
el tratamiento de la endometriosis y otras enfermedades. Se propone modificar
genéticamente estas células para mejorar su efectividad terapéutica, utilizando estrategias
similares a las empleadas en el tratamiento del cáncer, donde las MSCs modificadas actúan
como vehículos de terapias específicas con menor toxicidad sistémica. Sin embargo, la
implementación clínica de estas terapias requiere resolver desafíos significativos
relacionados con la estandarización de protocolos y la comprensión detallada de sus
mecanismos de acción.

La capacidad de las enMSCs para ser modificadas genéticamente se considera crucial para
mejorar la precisión y efectividad de las terapias celulares. Estudios preclínicos han
explorado el potencial de estas células para expresar factores terapéuticos como el
interferón beta (IFN-β) y moléculas apoptóticas, demostrando resultados prometedores en
la inhibición del crecimiento tumoral y la regeneración del endometrio. Aunque los ensayos
clínicos son limitados y se necesitan más investigaciones para confirmar su seguridad y
eficacia, las enMSCs modificadas representan una innovadora estrategia para abordar
enfermedades ginecológicas complejas como la endometriosis.

Además, la creación de biobancos de enMSCs podría facilitar su uso clínico futuro,

aprovechando la sangre menstrual como una fuente accesible y éticamente aceptable. A
medida que avanza la investigación en ingeniería genética y terapias celulares, se espera
que las enMSCs jueguen un papel crucial en la medicina regenerativa y en el tratamiento
personalizado de enfermedades uterinas, abriendo nuevas posibilidades para mejorar la
calidad de vida de las pacientes.

CONCLUSIONES

Las células madre mesenquimales del endometrio (enMSCs) representan una prometedora
herramienta terapéutica debido a su capacidad única para migrar hacia sitios de lesión,
modular el sistema inmune y diferenciarse en diversos tipos celulares. Estas propiedades
las hacen especialmente relevantes en el contexto de enfermedades ginecológicas como
la endometriosis y la infertilidad, donde se han explorado como agentes regenerativos y
moduladores del microambiente tisular.

La investigación ha destacado que las enMSCs poseen un perfil de expresión génica y

proteica que las distingue de otras MSCs, lo que las hace idóneas para aplicaciones
específicas en el endometrio. Además, se ha explorado activamente la modificación
genética de estas células para mejorar su capacidad terapéutica, incluyendo la entrega de
factores terapéuticos como interferones y moléculas apoptóticas, lo cual podría ser crucial
para el tratamiento de enfermedades complejas como el cáncer de ovario y la
endometriosis.

A pesar de los avances prometedores, queda claro que aún hay desafíos significativos por
abordar, como la estandarización de protocolos de cultivo, la optimización de técnicas de
modificación genética y la evaluación exhaustiva de la seguridad y eficacia en ensayos
clínicos. El establecimiento de biobancos de enMSCs y el continuo progreso en ingeniería
genética son pasos críticos hacia la implementación exitosa de estas terapias celulares en
el ámbito clínico. En conjunto, las enMSCs ofrecen un potencial considerable para
transformar el manejo de enfermedades uterinas, pero es necesario continuar con la
investigación para alcanzar su pleno potencial en medicina regenerativa y terapia
personalizada.