Cap 4 DNA, Cromosomas, Genes - En.es

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
I III IV V
RT
PAG II
A
MECANISMOS GENÉTICOS BÁSICOS
4
APÉTER
ADN, cromosomas,
y genomas CH
La vida depende de la capacidad de las células para almacenar, recuperar y traducir las
instrucciones genéticas necesarias para crear y mantener un organismo vivo. Esteinformación
EN ESTE CAPÍTULO
hereditariase transmite de una célula a sus células hijas durante la división celular y de una
generación de un organismo a la siguiente a través de las células reproductivas del organismo.
La estructura y función del
Las instrucciones se almacenan en los genes de cada célula viva, las unidades que contienen
ADN
información en su genoma y que determinan las características de una especie en su conjunto y
de los individuos que la componen.
ADN cromosómico y su empaquetado
Tan pronto como la genética surgió como ciencia a principios del siglo XX, los
científicos quedaron intrigados por la naturaleza de la información hereditaria. Sabían en la fibra de cromatina
que se copiaba y transmitía de célula a célula hija millones de veces para producir las
El efecto de la estructura de la
muchas generaciones de un organismo multicelular, y que sobrevivía al proceso
esencialmente sin cambios. ¿Qué forma de molécula podría ser capaz de realizar una cromatina sobre la función del ADN
replicación tan precisa y casi ilimitada y también ejercer un control preciso, dirigiendo
el desarrollo multicelular así como la vida diaria de cada célula? ¿Qué tipo de La estructura global de los
instrucciones contiene la información hereditaria? ¿Y cómo puede caber en el cromosomas
minúsculo espacio de una célula la enorme cantidad de información necesaria para el
desarrollo y mantenimiento de un organismo? Cómo evolucionan los genomas
Las respuestas a algunas de estas preguntas comenzaron a surgir en la década de 1940. En
esa época los investigadores descubrieron, a partir de estudios en hongos simples, que los genes
consisten en gran medida en instrucciones para producir proteínas. Las proteínas son
macromoléculas extraordinariamente versátiles que realizan la mayoría de las funciones
celulares. Como vimos en el capítulo 3, sirven como componentes básicos de las estructuras
celulares y forman las enzimas que catalizan la mayoría de las reacciones químicas de la célula.
También regulan la expresión genética (Capítulo 7) y permiten que las células se comuniquen
entre sí (Capítulo 15) y se muevan (Capítulo 16). Las propiedades y funciones de las células y de
los organismos están determinadas en gran medida por las proteínas que son capaces de
producir, y éstas están determinadas por sus genes.
Las minuciosas observaciones de células y embriones a finales del siglo XIX prepararon el
terreno para experimentos que llevaron a la comprensión de que la información hereditaria se
transmitecromosomas—estructuras similares a hilos en el núcleo de una célula eucariota que se
vuelven visibles mediante microscopía óptica cuando la célula comienza a desarrollarse. 183
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184 Capítulo 4:ADN, cromosomas y genomas
Figura 4–1Cromosomas en las células. (A) Dos células vegetales adyacentes fotografiadas a través de un microscopio cromosoma único
óptico. El ADN ha sido teñido con un tinte fluorescente (DAPI) que se une a él. El ADN está presente en los cromosomas,
que se vuelven visibles como estructuras distintas en el microscopio óptico sólo cuando se convierten en estructuras
compactas con forma de salchicha justo antes de la división celular. Esto se puede ver fácilmente en la celda de la
izquierda, donde para mayor claridad se ha sombreado un solo cromosomamarron oscuro. La celda en elbienContiene
cromosomas idénticos, pero no se pueden distinguir claramente en esta fase del ciclo de vida de la célula porque se
encuentran en una conformación más extendida. (B) Diagrama esquemático de los contornos de las dos células junto con
sus cromosomas. (A, cortesía de Peter Shaw.)
dividir (Figura 4–1). Más tarde, cuando se hizo posible el análisis bioquímico, se descubrió que los
cromosomas estaban compuestos de ácido desoxirribonucleico (ADN) y proteínas, y que ambos
estaban presentes aproximadamente en las mismas cantidades. Durante muchas décadas, se (A)
celda en división célula que no se divide
pensó que el ADN era simplemente un elemento estructural. Sin embargo, el otro avance crucial
logrado en la década de 1940 fue la identificación del ADN como el probable portador de
información hereditaria. Este avance en nuestra comprensión de las células provino de estudios
de herencia en bacterias (Figura 4–2). Pero aún así, a principios de la década de 1950, tanto cómo
se podían especificar las proteínas mediante instrucciones en el ADN como cómo se podía copiar
esta información para su transmisión de una célula a otra parecían completamente misteriosos.
El enigma se resolvió repentinamente en 1953, cuando James Watson y Francis Crick obtuvieron
las respuestas de su modelo para la estructura de una molécula de ADN. Como se describió en el
Capítulo 1, la determinación de la estructura de doble hélice del ADN resolvió inmediatamente el
problema de cómo podría copiarse o copiarse la información de esta molécula.replicado.
(B)
También proporcionó las primeras pistas sobre cómo una molécula de ADN podría utilizar la 10 µm
secuencia de sus subunidades para codificar las instrucciones para producir proteínas. Hoy en
día, el hecho de que el ADN sea el material genético es tan fundamental para el pensamiento
biológico que resulta difícil apreciar el enorme vacío intelectual que llenó este repentino y
revolucionario descubrimiento.
Comenzamos este capítulo describiendo la estructura del ADN. Vemos cómo, a pesar
de su simplicidad química, la estructura y las propiedades químicas del ADN lo hacen ideal
como materia prima de genes. Luego consideramos cómo las proteínas cromosómicas
organizan y empaquetan este ADN. El empaquetado debe realizarse de forma ordenada
para que los cromosomas puedan replicarse y distribuirse correctamente entre las dos
células hijas en cada división celular. Y también debe permitir el acceso al ADN
cromosómico, tanto para las enzimas que constantemente reparan el daño del ADN como
para las proteínas especializadas que dirigen la expresión de sus numerosos genes.
La bacteria patógena suave

cepa S células de cepa S
causa neumonía.
Figura 4–2La primera demostración

experimental de que el ADN es el material
genético.Estos experimentos, llevados a cabo en
áspero no patógeno FRACCIONAMIENTO DE EXTRACTO las décadas de 1920 (A) y 1940 (B), finalmente
cepa R LIBRE DE CÉLULAS EN CLASES DE
bacteria encontrada como demostraron que la adición de ADN purificado a
una variante MOLÉCULAS PURIFICADAS
una bacteria cambiaba las propiedades de la
bacteria y que este cambio se transmitía
fielmente a las generaciones posteriores. Dos
células vivas de la cepa R cultivadas en ARN proteína ADN carbohidratos lipídicos cepas de la bacteria estrechamente
presencia de células de la cepa S muertas relacionadassteotococos neumonia se
por calor o libres de células diferencian entre sí tanto por la apariencia de
extracto de células de cepa S
Moléculas probadas para la transformación de células de cepa R. sus colonias cultivadas en una superficie de
agar como por su patogenicidad. Una cepa
TRANSFORMACIÓN parece suave (S) y causa la muerte cuando se
inyecta en ratones, y la otra parece rugosa (R) y
no es letal. (A) Un experimento inicial muestra
algunas células de la cepa R que alguna sustancia presente en la cepa S
se transforman en células de
puede cambiar (o transformar) la cepa R en la
la cepa S, cuyas hijas
son patógenos y R R S R R cepa S y que este cambio es heredado por
cepa S cepa cepa cepa cepa cepa generaciones posteriores de bacterias.
causar neumonía
(B) Este último experimento, en el que la

CONCLUSIÓN: Las moléculas que pueden CONCLUSIÓN: La molécula que
transportar información hereditaria están transporta la información hereditaria
cepa R se incubó con varios tipos de
presentes en las células de cepa S. es el ADN. moléculas biológicas que se purificaron a
partir de la cepa S, identifica la sustancia
(A) (B) activa como ADN.
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LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL ADN 185
En las últimas décadas se ha producido una revolución en nuestra capacidad para determinar el
orden exacto de las subunidades de una molécula de ADN, como se describe en el capítulo 8. Como
resultado, ahora conocemos la secuencia de todas las subunidades.Genoma humano—los 3.100
millones de pares de nucleótidos que proporcionan la información para producir un adulto humano a
partir de un óvulo fertilizado. También tenemos las secuencias de ADN de muchos miles de otros
organismos. Los análisis detallados de estas secuencias proporcionan interesantes conocimientos sobre
el proceso de evolución del genoma, y es con este tema con el que termina el capítulo.
Este es el primero de cuatro capítulos que tratan de los mecanismos genéticos básicos:
las formas en que la célula mantiene, replica y expresa la información hereditaria
contenida en su ADN. En el próximo capítulo (Capítulo 5), analizaremos los mecanismos
mediante los cuales la célula replica y repara con precisión el ADN; También describimos
cómo se pueden reorganizar las secuencias de ADN mediante el proceso de recombinación
genética. La expresión genética, el proceso mediante el cual la célula interpreta la
información codificada en el ADN para guiar la síntesis de proteínas, es el tema principal
del Capítulo 6. En el Capítulo 7, describimos cómo la célula controla esta expresión genética
para garantizar que cada una de los miles de proteínas y moléculas de ARN cifradas en su
ADN se fabrica en el momento y lugar adecuados de la vida de la célula.
LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL ADN

Los biólogos de la década de 1940 tenían dificultades para concebir cómo el ADN podía ser el
material genético. La molécula parecía demasiado simple: un polímero largo compuesto por sólo
cuatro tipos de subunidades de nucleótidos, que se parecen químicamente entre sí. A principios
de la década de 1950, el ADN se examinaba mediante análisis de difracción de rayos X, una
técnica para determinar la estructura atómica tridimensional de una molécula (que se analiza en
el capítulo 8). Los resultados de la difracción de rayos X indicaron que el ADN estaba compuesto
por dos hebras del polímero enrolladas en una hélice. La observación de que el ADN era
bicatenario proporcionó una de las principales pistas que condujeron al modelo de Watson-Crick
para la estructura del ADN que, tan pronto como fue propuesto en 1953, hizo inmediatamente
evidente el potencial del ADN para la replicación y el almacenamiento de información.
Una molécula de ADN consta de dos cadenas complementarias de

nucleótidos
Aácido desoxirribonucleico (ADN)La molécula consta de dos largas cadenas de
polinucleótidos compuestas por cuatro tipos de subunidades de nucleótidos. Cada
una de estas cadenas se conoce comoCadena de ADN. Las dos hebras son
antiparalelas entre sí y enlaces de hidrógenoentre las porciones de base de los
nucleótidos mantienen unidas las dos hebras (Figura 4–3). Como vimos en el capítulo
2 (panel 2 a 6, págs. 104 y 105), un nucleótido está compuesto de un azúcar de cinco
carbonos al que están unidos un grupo fosfato y una base que contiene nitrógeno. En
el caso de los nucleótidos del ADN, el azúcar es desoxirribosa unida a un grupo
fosfato (de ahí el nombre de ácido desoxirribonucleico) y la base puede seradenina(A),
citosina(C), guanina(GRAMO), otimina(t). Los nucleótidos están unidos
covalentemente en una cadena a través de azúcares y fosfatos, que forman así una
“columna vertebral” de alternancia azúcar-fosfato-azúcar-fosfato (Figura 4–4). Como
sólo la base difiere en cada uno de los cuatro tipos de subunidades de nucleótidos,
cada cadena de polinucleótidos del ADN es análoga a un collar de azúcar y fosfato (la
columna vertebral), del que cuelgan cuatro tipos de cuentas (las bases A, C, G y T).
Estos mismos símbolos (A, C, G y T) se utilizan comúnmente para indicar las cuatro
bases o los cuatro nucleótidos completos; es decir, las bases con sus grupos azúcar y
fosfato unidos.
La forma en que se unen los nucleótidos le da a la cadena de ADN una polaridad
química. Si pensamos en cada azúcar como un bloque con una perilla que sobresale (los 5′
fosfato) en un lado y un agujero (los 3′hidroxilo) por el otro (ver Figura 4-3), cada cadena
completa, formada por perillas entrelazadas con orificios, tendrá todas sus subunidades
alineadas en la misma orientación. Además, los dos extremos de la cadena se distinguirán
fácilmente, ya que uno de ellos tiene un agujero (los 3).′hidroxilo) y
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(A) bloques de construcción del ADN (B) Cadena de ADN

Figura 4–3ADN y sus cuatro componentes
básicos de nucleótidos. (A) Cada nucleótido está
azúcar
compuesto por un azúcar-fosfato unido
fosfato covalentemente a una base: guanina (G) en esta
+ GRAMO
5′
fin
3′
fin
figura. (B) Los nucleótidos están unidos
covalentemente en cadenas de polinucleótidos,
C A t
base
GRAMO
azúcar- GRAMO
con un esqueleto de azúcar-fosfato a partir del
fosfato (guanina)
nucleótido cual se extienden las bases (adenina, citosina,
guanina y timina (A, C, G y T).
(C) ADN bicatenario (D) doble hélice del adn (C) Una molécula de ADN está compuesta por dos
cadenas de polinucleótidos (cadenas de ADN
3′ 3′
5′ complementarias) unidas por enlaces de
5′
hidrógeno entre las bases emparejadas,
indicadas aquí por dos líneas rojas (AT) o tres
C GRAMO GRAMO C
(GC). Las flechas en las cadenas de ADN indican
las polaridades de las dos cadenas, que son
A t t A
0,34 nanómetros
antiparalelas entre sí (con polaridades químicas
opuestas) en la molécula de ADN. (D) Aunque la
t A A t molécula de ADN se muestra enderezada en el
panel C, en realidad está enrollada en una doble
t A A hélice, como se muestra aquí. Para más detalles,
consulte las figuras siguientes.
GRAMO C azúcar-fosfato GRAMO C
columna vertebral
C GRAMO C GRAMO
C GRAMO
C GRAMO
A
A t
GRAMO C C GRAMO
t A A t Extremo de cadena de 5'
5′ 5′
3′ 3′ enlaces de hidrógeno oh
unido por puentes de hidrógeno
– Oh PAG oh
pares de bases
oh base
el otro un pomo (el 5′fosfato) en su extremo. Esta polaridad de una cadena de ADN se CH2oh
indica haciendo referencia a un extremo como el3- final(pronunciado “3 extremo primo”) y
azúcar
el otro como el5- fin(pronunciado “5 extremo primo”), nombres derivados de la orientación
del azúcar desoxirribosa (ver Figura 4-4). Con respecto a la capacidad del ADN para 3'
transportar información, la cadena de nucleótidos en una hebra de ADN, al ser tanto oh fosfodiéster
vínculo
direccional como lineal, se puede leer de manera muy similar a las letras de esta página. –oh PAG oh
La estructura tridimensional del ADN: el ADN.doble hélice—surge de las características oh base

químicas y estructurales de sus dos cadenas de polinucleótidos. Debido a que las cadenas de
5'CH2
ADN se mantienen unidas mediante enlaces de hidrógeno entre las bases de las dos cadenas oh
diferentes, todas las bases están en el interior de la doble hélice y las cadenas principales de 4' azúcar 1'
azúcar-fosfato están en el exterior (consulte la figura 4-3). En cada caso, una base de dos anillos
más voluminosa (una purina; véase el panel 2-6, págs. 104-105) se combina con una base de un 3' 2'
oh
solo anillo (una pirimidina): A siempre se combina con T y G con C (Figura 4-5A). Este
emparejamiento de bases complementariaspermite elpares de basesestar empaquetados en la
disposición energéticamente más favorable en el interior de la doble hélice. En esta disposición, 3' extremo de la cadena
cada par de bases tiene un ancho similar, lo que mantiene las cadenas principales de azúcar-
Figura 4–4Las subunidades de nucleótidos
fosfato a una distancia constante a lo largo de la molécula de ADN. Para maximizar la eficiencia
dentro de una cadena de ADN se mantienen
del empaquetamiento de pares de bases, las dos cadenas principales de azúcar y fosfato se unidas mediante un enlace fosfodiéster.Este
enrollan entre sí para formar una doble hélice a derechas, con una vuelta completa cada 10,4 vínculo conecta un azúcar con el siguiente. Las
pares de bases (Figura 4-5ByFigura 4–6). diferencias químicas en los enlaces éster entre
los 5′carbono de un azúcar y los 3′carbono del
Los miembros de cada par de bases pueden encajar dentro de la doble hélice sólo si las dos
otro—da lugar a la polaridad de la cadena de
hebras de la hélice estánantiparalelo; es decir, sólo si la polaridad de una hebra está orientada
ADN resultante, como se indica. Para simplificar,
en sentido opuesto a la de la otra hebra (véanse las figuras 4-3 y 4-5). Como consecuencia de la aquí sólo se muestran dos nucleótidos.
estructura del ADN y los requisitos de emparejamiento de bases, cada cadena de un
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LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL ADN 187
hidrógeno 3′
vínculo
5′ 5′fin _
citosina h guanina oh oh_
h PAG
h norte h oh oh oh
norte
C
C C C C bases
C oh
h C C norte h norte GRAMOC norte oh
PAGoh
3′fin _
C C HO oh oh
norte
norte
0,34 nanómetros
_ GRAMO
oh h azúcar- oh oh
norte
oh oh
fosfato
PAGoh GRAMO
h columna vertebral
_ oh oh
oh
oh C
oh PAG
PAG oh oh _oh
h adenina oh
timina oh oh
h oh PAG
CH3 oh h _ t azúcar
oh oh oh A
norte
norte
C
C C C C GRAMO oh_
oh oh oh PAG
oh
h C tnorte h norte AC norte
oh
_ C
oh
fosfodiéster
oh PAGoh OH
C CN _ vínculo
oh
norte
oh h enlace de hidrógeno
5′fin
3′fin
5′
3′
(A) (B)
1 nanómetro
Figura 4–5Cómo se mantienen unidas las dos hebras de la doble hélice del ADN mediante enlaces de hidrógeno entre pares de bases complementarias.
(A) Ilustración esquemática que muestra cómo las formas y estructuras químicas de las bases permiten que se formen enlaces de hidrógeno de manera eficiente solo entre A y T y
entre G y C. Como se muestra, se forman dos enlaces de hidrógeno entre A y T, mientras que se forman tres entre G y C. Las bases pueden aparearse de esta forma sólo si las dos
cadenas de polinucleótidos que las contienen son antiparalelas; es decir, orientados en direcciones opuestas. (B) Una sección corta de la doble hélice vista desde un lado. Se ilustran
cuatro pares de bases; tenga en cuenta que se encuentran perpendiculares al eje de la hélice, a diferencia de los que se muestran en el esquema del panel A. Como se muestra en la
figura 4-4, los nucleótidos están unidos entre sí covalentemente por unenlace fosfodiésterque conecta los 3'-grupo hidroxilo (–OH) de un azúcar y el 5′fosfato (–PO3) unido al
siguiente (consulte la Figura 4-4 para revisar cómo se numeran los átomos de carbono en el anillo de azúcar). Este enlace le da a cada cadena de polinucleótido una polaridad
química; es decir, sus dos extremos son químicamente diferentes. Los 3′El extremo lleva un grupo –OH no unido unido al 3′posición sobre el anillo de azúcar; el 5′El extremo lleva un
grupo fosfato libre unido al 5′posición en el anillo de azúcar.
La molécula de ADN contiene una secuencia de nucleótidos que es exactamente

complementario a la secuencia de nucleótidos de su cadena asociada.
La estructura del ADN proporciona un mecanismo para la herencia

El descubrimiento de la estructura del ADN sugirió inmediatamente respuestas a las dos
preguntas más fundamentales sobre la herencia. En primer lugar, ¿cómo podría transportarse en
forma química la información necesaria para especificar un organismo? Y segundo, ¿cómo podría
duplicarse y copiarse esta información de generación en generación?
La respuesta a la primera pregunta surgió al comprender que el ADN es un polímero lineal importante
ranura
formado a partir de cuatro tipos diferentes de monómeros, dispuestos en una secuencia muy
larga y definida, como las letras de un documento escrito en una escritura alfabética.
La respuesta a la segunda pregunta provino de la naturaleza bicatenaria de la
estructura: debido a que cada cadena de ADN contiene una secuencia de nucleótidos que
es exactamente complementaria a la secuencia de nucleótidos de su cadena asociada, cada menor
cadena puede actuar como unplantilla, o molde, para la síntesis de una nueva hebra ranura
complementaria. En otras palabras, si designamos las dos cadenas de ADN como S y S',el
hilo S puede servir como plantilla para hacer un nuevo hilo S',mientras que la hebra S′
puede servir como plantilla para hacer una nueva hebra S (Figura 4–7). Así, la genética
Figura 4–6Un modelo que llena el espacio de la doble hélice del ADN.Las dos hebras se enrollan entre sí
para formar una hélice derecha (consulte la figura 3-23). Cada vuelta de esta hélice contiene 10,4 pares
de nucleótidos y la distancia de centro a centro entre pares de nucleótidos adyacentes es de 0,34 nm. El
enrollamiento de las dos hebras entre sí crea dos surcos en la doble hélice: el surco más ancho se llama
surco mayor y el surco más estrecho se llama surco menor, como se indica. Los colores de los átomos
son N,azul; Oh,rojo; PAG,amarillo; h,blanco; y C,negro. (VerPelícula 4.1.) 2 millas náuticas
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plantilla S hebra Figura 4–7El ADN como plantilla para su propia

5′ 3′ duplicación.Debido a que el nucleótido A se
empareja exitosamente sólo con T, y G se empareja
con C, cada hebra de ADN puede actuar como
hebra S 3′ 5′ plantilla para especificar la secuencia de
5′ 3′ noticias′hebra nucleótidos en su hebra complementaria. De esta
manera, el ADN de doble hélice se puede copiar
con precisión, produciendo cada hélice de ADN
3′ 5′ nueva hebra S madre dos hélices de ADN hija idénticas.
S′hebra 5′ 3′
doble hélice del ADN original
3′ 5′
plantilla S′hebra
dobles hélices del ADN hija
La información del ADN se puede copiar con precisión mediante el proceso

maravillosamente simple en el que la cadena S se separa de la cadena S.',y cada hebra
separada sirve entonces como plantilla para la producción de una nueva hebra
complementaria que es idéntica a su anterior.
La capacidad de cada hebra de una molécula de ADN para actuar como plantilla para
producir una hebra complementaria permite que una célula copie oreproducir exactamente, su
genoma antes de transmitirlo a sus descendientes. En el capítulo 5 describiremos la elegante
maquinaria que utiliza la célula para realizar esta tarea.
Los organismos se diferencian entre sí porque sus respectivas moléculas de ADN tienen
diferentes secuencias de nucleótidos y, en consecuencia, transportan diferentes mensajes
biológicos. Pero, ¿cómo se utiliza el alfabeto de nucleótidos para crear mensajes y qué se
escribe?
Como se analizó anteriormente, se sabía mucho antes de que se determinara la
estructura del ADN que los genes contienen las instrucciones para producir proteínas. Si
los genes están hechos de ADN, el ADN debe codificar de alguna manera proteínas. Como
se analizó en el capítulo 3, las propiedades de una proteína, que son responsables de su
función biológica, están determinadas por su estructura tridimensional. Esta estructura
está determinada a su vez por la secuencia lineal de los aminoácidos que la componen. Por
lo tanto, la secuencia lineal de nucleótidos en un gen debe explicar de alguna manera la
secuencia lineal de aminoácidos en una proteína. La correspondencia exacta entre el
alfabeto de nucleótidos de cuatro letras del ADN y el alfabeto de proteínas de 20 letras de
aminoácidos: elcodigo genetico— no es nada obvio a partir de la estructura del ADN, y
pasó más de una década después del descubrimiento de la doble hélice antes de que se
descubriera. En el Capítulo 6, describiremos este código en detalle en el curso de la
elaboración del proceso dela expresion genica, mediante el cual una célula convierte la
secuencia de nucleótidos de un gen primero en la secuencia de nucleótidos de una
molécula de ARN y luego en la secuencia de aminoácidos de una proteína (Figura 4–8).
El almacén completo de información en el ADN de un organismo se llamagenoma,
y especifica todas las moléculas de ARN y proteínas que el organismo alguna vez
gen A gen B gen C gen D
ADN doble
hélice
Figura 4–8La mayoría de los genes contienen información

para producir proteínas.Como analizamos en el capítulo
ARN A ARN B ARN C ARN D
6, cada uno de los genes codificadores de proteínas
produce un conjunto de moléculas de ARN (llamadas
ARNm), que luego dirigen la producción de una molécula
de proteína específica. Tenga en cuenta que para una
minoría de genes, el producto final es la propia molécula
de ARN, como se muestra aquí para el gen C.
proteína A proteína B proteína D
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ADN CROMOSÓMICO Y SU ENVASADO EN LA FIBRA DE CROMATINA 189
Figura 4–9La secuencia de nucleótidos del ser humano.b-gen de globina.Por convención, una secuencia de 5′
nucleótidos se escribe a partir de sus 5′fin de sus 3′final, y debe leerse de izquierda a derecha en líneas
sucesivas a lo largo de la página como si fuera un texto normal en inglés. Este gen transporta la información
de la secuencia de aminoácidos de uno de los dos tipos de subunidades de la molécula de hemoglobina; un
gen diferente, el gen de la α-globina, transporta la información para el otro. (La hemoglobina, la proteína que
transporta oxígeno en la sangre, tiene cuatro subunidades, dos de cada tipo). Sólo se muestra una de las dos
hebras de la doble hélice del ADN que contiene el gen de la β-globina; la otra hebra tiene la secuencia
complementaria exacta.
Las secuencias de ADN resaltadas enamarillomuestran las tres regiones del gen que especifican la
secuencia de aminoácidos de la proteína β-globina. En el capítulo 6 veremos cómo la célula une estas tres
secuencias a nivel de ARN para producir una molécula de ARN mensajero, y cómo este ARNm guía luego la
síntesis de una proteína β-globina de longitud completa.
sintetizar. (El término “genoma” también se utiliza para describir el ADN que transporta
esta información). La cantidad de información contenida en los genomas es asombrosa. La
secuencia de nucleótidos de un gen humano muy pequeño, escrita en el alfabeto de
nucleótidos de cuatro letras, ocupa un cuarto de página de texto (Figura 4–9), mientras
que la secuencia completa de nucleótidos del genoma humano llenaría más de mil libros
del tamaño de éste. Además de otra información crítica, el genoma humano contiene
aproximadamente 20 000 genes codificadores de proteínas que (mediante corte y
empalme alternativo y otros mecanismos descritos en los capítulos 6 y 7) pueden dar lugar
a un número mucho mayor de proteínas distintas.
En los eucariotas, el ADN está encerrado en un núcleo celular
Como se describe en el capítulo 1, casi todo el ADN de una célula eucariota está secuestrado en
un núcleo, que en muchas células ocupa alrededor del 10% del volumen celular total. Este
compartimento está delimitado por unmembrana nuclearformado por dos membranas bicapa
lipídicas concéntricas (Figura 4–10). Como se ilustra, estas dos membranas están perforadas a
intervalos por grandes poros nucleares, a través de los cuales se mueven las moléculas entre el
núcleo y el citosol. La membrana nuclear externa está directamente conectada al extenso sistema
de membranas intracelulares llamadoretículo endoplásmico, que se extienden desde él hacia el
citoplasma. Y la envoltura nuclear está sostenida internamente por una red de filamentos
intermedios llamadoslámina nuclear—una malla delgada parecida a un fieltro justo debajo de la
membrana nuclear interna (consulte la figura 4-10B).
La envoltura nuclear permite que las muchas proteínas que actúan sobre el ADN se
concentren donde son necesarias en la célula y, como veremos en capítulos posteriores, también
mantiene separadas las proteínas nucleares y citosólicas, una característica crucial para el
funcionamiento adecuado del ADN. células eucariotas.
Resumen
La información genética se transporta en la secuencia lineal de nucleótidos del ADN. Cada
molécula de ADN es una doble hélice formada a partir de dos hebras antiparalelas
complementarias de nucleótidos unidas por enlaces de hidrógeno entre los pares de bases GC y
AT. La duplicación de la información genética se produce mediante el uso de una cadena de ADN
como plantilla para la formación de una cadena complementaria. La información genética
almacenada en la secuencia de ADN de un organismo contiene las instrucciones para todas las
moléculas de ARN y proteínas que el organismo alguna vez sintetizará, y se dice que es el
genoma de ese organismo. En los eucariotas, el ADN está contenido en el núcleo celular, un gran
compartimento rodeado de membranas.
ADN CROMOSÓMICO Y SU ENVASADO EN

LA FIBRA DE CROMATINA
La función más importante del ADN es formar genes, que son las unidades portadoras de
información que especifican todas las moléculas de ARN y proteínas que componen un
organismo, incluida información sobre cuándo, en qué tipos de células y en qué cantidad
cada molécula de ARN y proteína. está por hacerse. El ADN nuclear de los eucariotas se 3′
divide en un conjunto de cromosomas, cada uno de los cuales contiene un
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heterocromatina retículo endoplásmico heterocromatina

ADN y asociados
proteínas (cromatina),
nuclear
además de muchas moléculas
sobre
de ARN y proteínas.
CITOSOL
nucléolo
nucléolo centrosoma
NÚCLEO
microtúbulos
lámina nuclear
poro nuclear
membrana nuclear externa envoltura nuclear

(A) (B) membrana nuclear interna
2µmetro
Molécula de ADN enormemente larga. En esta sección vemos cómo se organizan los genes Figura 4–10Una vista transversal de un
en los cromosomas. Además, describimos tres secuencias de ADN especializadas que se núcleo celular típico. (A) Micrografía
electrónica de una sección delgada del
requieren para que un cromosoma se duplique con precisión como una entidad separada y
núcleo de un fibroblasto humano.
se transmita de una generación a la siguiente. (B) Dibujo esquemático que muestra que la
También nos enfrentamos al grave desafío del empaquetado del ADN. Si las dobles envoltura nuclear consta de dos membranas,
hélices de los 46 cromosomas de una célula humana pudieran colocarse una al lado de la la externa es continua con la membrana del
otra, alcanzarían aproximadamente 2 metros; sin embargo, el núcleo, que contiene el ADN, retículo endoplásmico (RE) (véase también la
figura 12-54). El espacio dentro del retículo
tiene sólo unas 6 µm de diámetro. Esto equivale geométricamente a meter 40 kilómetros
endoplásmico (la luz del RE) está coloreado.
(24 millas) de hilo extremadamente fino en una pelota de tenis. La compleja tarea de amarillo; es continuo con el espacio entre las
empaquetar el ADN se logra mediante proteínas especializadas que se unen al ADN y lo dos membranas nucleares. Las bicapas
pliegan, generando una serie de espirales y bucles organizados que evitan que el ADN se lipídicas de las membranas nucleares interna y
convierta en una maraña inmanejable. Sorprendentemente, aunque el ADN está muy externa están conectadas en cada poro
nuclear. Una red laminar de filamentos dentro
compactado, sigue siendo accesible a las numerosas enzimas de la célula que lo replican, lo
del núcleo forma la lámina nuclear.(marrón),
reparan y utilizan sus genes para producir moléculas de ARN y proteínas. proporcionando soporte mecánico a la
envoltura nuclear (para más detalles, consulte
el Capítulo 12). Fuera de la envoltura nuclear,
El ADN eucariota está empaquetado en un conjunto de cromosomas
un centrosoma forma microtúbulos que
Cadacromosomaen una célula eucariota consta de una única molécula de ADN lineal, ayudan a organizar el citoplasma, como se
explica en el capítulo 16. La heterocromatina
enormemente larga, junto con las proteínas que pliegan el fino hilo de ADN en una estructura
que se tiñe de oscuro contiene regiones de
más compacta. Además de las proteínas implicadas en el empaquetado, los cromosomas ADN especialmente condensadas que se
también están asociados con muchas otras proteínas (así como con numerosas moléculas de analizarán más adelante.
ARN). Estos son necesarios para los procesos de expresión genética, replicación y reparación del
ADN. El complejo formado por ADN y una proteína estrechamente unida se llama cromatina(del
Las células procarióticas (arqueas y bacterias) no
griegocroma, “color”, debido a sus propiedades colorantes).
tienen núcleo. Al carecer de una envoltura nuclear, su
Las bacterias carecen de un compartimento nuclear especial y generalmente ADN está ubicado junto con todos los demás
transportan sus genes en una sola molécula de ADN, que a menudo es circular (consulte la componentes celulares en un solo compartimento,
figura 1-38). Este ADN también está asociado a proteínas que lo empaquetan y condensan, delimitado por la membrana plasmática de la célula. (A,
cortesía de
pero son diferentes a las proteínas que realizan estas funciones en los eucariotas. Aunque
EG Jordan y J. McGovern.)
el ADN bacteriano con las proteínas que lo acompañan a menudo se denomina
“cromosoma” bacteriano, no tiene la misma estructura que los cromosomas eucariotas en
los que nos centraremos principalmente.
Con la excepción de los gametos (óvulos y espermatozoides) y algunos tipos de
células altamente especializadas que no pueden multiplicarse y carecen por completo
de ADN (por ejemplo, glóbulos rojos) o han replicado su ADN sin completar la división
celular (por ejemplo, megacariocitos), Cada núcleo de célula humana contiene dos
copias de cada cromosoma, una heredada de la madre y otra del padre. Los
cromosomas maternos y paternos de un par se llamancromosomas homólogos
(homólogos). Los únicos pares de cromosomas no homólogos son los cromosomas
sexuales de los hombres, donde uncromosoma Yse hereda del padre
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Figura 4–11El conjunto completo de cromosomas

humanos.Estos cromosomas, de una mujer, fueron
aislados de una célula en proceso de división
nuclear (mitosis) y, por lo tanto, están muy
compactados. Cada cromosoma ha sido “pintado”
1 2 3 4 5
de un color diferente para permitir su identificación
inequívoca bajo el microscopio de fluorescencia,
utilizando una técnica llamada “cariotipo espectral”.
La pintura cromosómica se puede realizar
6 7 8 9 10 11 12
exponiendo los cromosomas a una gran colección
de moléculas de ADN (llamadas sondas de ADN)
cuyas secuencias coinciden con secuencias de ADN
13 14 15 dieciséis 17 18
conocidas del genoma humano. Un conjunto de
secuencias que coinciden con un cromosoma
19 20 21 22 específico se acopla a una combinación de tintes
XX
fluorescentes. Las moléculas de ADN derivadas del
(A) (B) cromosoma 1 se marcan con una combinación de
10µmetro
colorantes específica, las del cromosoma 2 con otra,
y así sucesivamente. Debido a que el ADN marcado
puede formar pares de bases, o hibridarse, sólo con
y uncromosoma Xde la madre. Por tanto, cada célula humana contiene un total de 46 el cromosoma del que deriva, cada cromosoma
cromosomas: 22 pares comunes tanto a hombres como a mujeres, más dos de los queda marcado con una combinación diferente de
llamados cromosomas sexuales (X e Y en los hombres, dos X en las mujeres). Estos colorantes. Para tales experimentos, los
cromosomas se someten a tratamientos que
cromosomas humanos se pueden distinguir fácilmente “pintando” cada uno de un color
separan las dos hebras de ADN de doble hélice de
diferente usando una técnica que se basa enhibridación de ADN (Figura 4–11). En este una manera que permite el emparejamiento de
método (ver pág. 505), hebras cortas de ácido nucleico marcadas con tintes fluorescentes bases con el ADN monocatenario marcado pero
sirven como “sondas” que seleccionan su secuencia de ADN complementaria, iluminando el mantiene la estructura cromosómica general
cromosoma objetivo en cualquier sitio donde se unen. La pintura cromosómica se realiza relativamente intacta. (A) Los cromosomas se
visualizaron tal como se derramaron originalmente
con mayor frecuencia en la etapa del ciclo celular llamada mitosis, cuando los cromosomas
de la célula lisada. (B) Los mismos cromosomas
están especialmente compactados y son fáciles de visualizar (que se analiza en breve). alineados artificialmente en su orden numérico. Esta
disposición del conjunto completo de cromosomas
Otra forma más tradicional de distinguir un cromosoma de otro es teñirlos con se llama cariotipo. (Adaptado de
tintes que revelan un patrón llamativo y reproducible de bandas a lo largo de cada

cromosoma mitótico.Figura 4–12). Estos patrones de bandas reflejan variaciones en
la estructura de la cromatina y/o la composición de bases, aunque su base no se
comprende bien. Sin embargo, el patrón de estas bandas en cada tipo de cromosoma N. McNeil y T. Ried,Experto Rev. Mol.
es único y proporcionó los medios iniciales para identificar y numerar cada Medicina.2:1–14, 2000. Con autorización de
Cambridge University Press.)
cromosoma humano de manera confiable.
La presentación de los 46 cromosomas humanos en la mitosis que se muestra en la figura 4-11B se
llama cromosoma humano.cariotipo. Si partes de los cromosomas se pierden o se intercambian entre
cromosomas, estos cambios pueden detectarse mediante cambios en los patrones de bandas o, con
mayor sensibilidad, mediante cambios en el patrón de pintura de los cromosomas.Figura 4–13). Los
citogenetistas utilizan estas alteraciones para detectar anomalías cromosómicas hereditarias y revelar
los reordenamientos cromosómicos que se producen en las células cancerosas a medida que progresan
hacia la malignidad (que se analizan en el capítulo 20).
Los cromosomas contienen largas cadenas de genes

Los cromosomas transportan genes, las unidades funcionales de la herencia. Un gen se define a
menudo como un segmento de ADN que contiene las instrucciones para producir una proteína
particular (o un conjunto de proteínas estrechamente relacionadas), pero esta definición es
demasiado estrecha. Los genes que codifican proteínas son de hecho la mayoría, y la mayoría de
los genes con fenotipos mutantes bien definidos se incluyen en este título. Sin embargo, además,
hay muchos “genes de ARN”: segmentos de ADN que generan una molécula de ARN
funcionalmente significativa, en lugar de una proteína, como producto final. Más adelante
hablaremos más sobre estos genes de ARN y sus productos.
Como era de esperar, puede haber una correlación entre la complejidad de un organismo y
la cantidad de genes en su genoma (consulte la tabla 1-2, pág. 29). Por ejemplo, algunas
bacterias simples tienen sólo 500 genes, en comparación con los aproximadamente 25.000 de los
humanos. Las bacterias, las arqueas y algunos eucariotas unicelulares, como la levadura, tienen
genomas concisos, que consisten en poco más que cadenas de genes muy juntos. Sin embargo,
los genomas de plantas y animales multicelulares, así como de muchos otros eucariotas,
contienen, además de genes, una gran cantidad de ADN intercalado cuya función
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Figura 4–12Los patrones de bandas de los

cromosomas humanos.Los cromosomas del 1 al
22 están numerados en orden aproximado de
tamaño. Una célula humana típica contiene dos
de cada uno de estos cromosomas, más dos
cromosomas sexuales: dos cromosomas X en
una mujer, un cromosoma X y un cromosoma Y
en un hombre. Los cromosomas utilizados para
hacer estos mapas se tiñeron en una etapa
temprana de la mitosis, cuando los cromosomas
no están completamente compactados. Ellínea
roja horizontal representa la posición del
centrómero (véase la figura 4-18), que aparece
como una constricción en los cromosomas
mitóticos. Las protuberancias rojas en los
cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22 indican las
posiciones de los genes que codifican los ARN
ribosómicos grandes y forman el nucléolo (que
se analiza en el capítulo 6). Estos patrones de
bandas se obtienen tiñendo los cromosomas
con tinción de Giemsa y se observan con un
9 10 11 microscopio óptico. (Adaptado de U. Francke,
8 12
7 Citogenet. Genética celular. 31:24–32, 1981.)
3
4 6
5
1
2
Y
21
19 20
22
18
17
dieciséis
50 millones
pares de nucleótidos
14 15 1µmetro
13
X
es poco entendido. Parte de este ADN adicional es crucial para el control adecuado de la
expresión genética, pero esto explica sólo en parte por qué hay tanto en los organismos
multicelulares, cuyos genes necesitan activarse y desactivarse según reglas complicadas
durante el desarrollo (que se analizan en los capítulos 7 y 21).
Las diferencias en la cantidad de ADN no codificante, la mayor parte intercalado entre genes
(mucho más que las diferencias en el número de genes), explican las sorprendentes variaciones
en el tamaño del genoma que observamos cuando comparamos una especie con otra (consulte
la figura 1-30). Por ejemplo, el genoma humano es 200 veces más grande que el de la levadura.
Saccharomyces cerevisiae,pero 30 veces más pequeño que el de algunas plantas y anfibios y 200
veces más pequeño que el de una especie de ameba. Además, debido a las diferencias en la
cantidad de ADN no codificante, los genomas de organismos estrechamente relacionados (peces
óseos, por ejemplo) pueden variar varios cientos de veces en su contenido de ADN, aunque
(A) cromosoma 6 cromosoma 4
contengan aproximadamente el mismo número de genes. Cualquiera que sea el efecto del
exceso de ADN, parece claro que no supone un gran obstáculo para una célula eucariota
transportar una gran cantidad de él.
Figura 4–13Cromosomas humanos aberrantes. (A) Dos cromosomas humanos normales, 4 y 6. (B) En un
individuo que porta un cromosoma recíprocotranslocación cromosómica, la doble hélice de ADN en un
cromosoma se ha cruzado con la doble hélice de ADN en el otro cromosoma debido a un evento de
recombinación anormal. La técnica de pintura cromosómica utilizada en los cromosomas de cada uno de los
conjuntos permite identificar fragmentos cortos de cromosomas que se han translocado, un evento frecuente
en las células cancerosas. (Cortesía de Zhenya Tang y el Repositorio de Células Genéticas Humanas NIGMS en
el Instituto Coriell de Investigación Médica). (B) translocación cromosómica recíproca
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Y2XY1
XY
munjac chino muntjac indio
La forma en que se divide el genoma en cromosomas también difiere de una especie Figura 4–14Dos especies de ciervos
eucariota a otra. Por ejemplo, mientras que las células de los humanos tienen 46 cromosomas, estrechamente relacionadas con números de
cromosomas muy diferentes.En la evolución del
las de algunos ciervos pequeños tienen sólo 6, mientras que las de la carpa común contienen
muntjac indio, inicialmente los cromosomas
más de 100. Incluso especies estrechamente relacionadas con tamaños de genoma similares separados de un ancestro se fusionaron, sin
pueden tener números y tamaños de cromosomas muy diferentes (Figura 4–14). Por tanto, no tener un efecto importante en el animal. Estas
existe una relación simple entre el número de cromosomas, la complejidad del organismo y el dos especies contienen una cantidad similar de
tamaño total del genoma. Más bien, los genomas y cromosomas de las especies modernas han genes. (Foto de muntjac chino cortesía de
Deborah Carreno, Natural Wonders
sido moldeados por una historia única de eventos genéticos aparentemente aleatorios,
Photography; foto de muntjac indio cortesía de
influenciados por presiones de selección mal comprendidas durante largos tiempos evolutivos. Beatrice Bourgery).
La secuencia de nucleótidos del genoma humano muestra cómo están Figura 4–15La organización de los genes en un
cromosoma humano, determinada a partir de la
organizados nuestros genes
secuenciación inicial del genoma humano. (A) El
Con la determinación de la secuencia completa de ADN del genoma humano, fue posible cromosoma 22, uno de los cromosomas humanos más
pequeños, contiene 48×106pares de nucleótidos y
ver en detalle cómo se organizan los genes a lo largo de cada uno de nuestros
constituye aproximadamente el 1,5% del genoma
cromosomas (Figura 4–15). Aunque pasarán muchas décadas antes de que se analice humano. La mayor parte del brazo izquierdo del
completamente la información contenida en la secuencia del genoma humano, ya ha cromosoma 22 consta de secuencias cortas repetidas de
estimulado una enorme cantidad de nuevos experimentos que han tenido efectos ADN empaquetadas en una forma particularmente
compacta de cromatina (heterocromatina), que se analiza
importantes en el contenido de cada capítulo de este libro.
más adelante en este capítulo. (B) Una expansión diez
veces mayor de una porción del cromosoma 22, con
aproximadamente 40 genes indicados. aquellos en
(A) cromosoma 22 humano en su conformación mitótica, compuesto por dos moléculas
marron oscuroeran genes conocidos, y aquellos en rojo
de ADN bicatenario, cada una de 48×106pares de nucleótidos largos
fueron genes predichos. (C) Una porción ampliada de B
que muestra cuatro genes. (D) La disposición intrón-exón
de un gen típico se muestra después de una expansión
adicional diez veces mayor. Cada exón(rojo)codifica una
heterocromatina porción de la proteína, mientras que la secuencia de ADN
×10 de los intrones(gris) es relativamente poco importante,
como se analiza en detalle en el Capítulo 6. (Adaptado del
Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma
10% del brazo cromosómico que contiene ~40 genes Humano, Naturaleza409:860–921, 2001.)
(B)
ElGenoma humano(3.1×109
×10 pares de nucleótidos) es la totalidad de la
información genética perteneciente a nuestra
1% del brazo cromosómico que contiene 4 genes.
especie. Casi todo este genoma se distribuye en 22
(C) autosomas diferentes y dos cromosomas sexuales
(véanse las figuras 4-11 y 4-12) que se encuentran
×10 dentro del núcleo. Una fracción diminuta del genoma
humano (16 569 pares de nucleótidos, en múltiples
copias por célula) se encuentra en las mitocondrias
un gen de 3,4×104pares de nucleótidos
(introducida en el capítulo 1 y analizada en detalle en
(D) el capítulo 14). El término "secuencia del genoma
exón intrón la expresion genica humano" se refiere a la secuencia completa de
ADN regulatorio
nucleótidos del ADN en los 24 cromosomas nucleares
secuencias
ARN y las mitocondrias. Al ser diploide, el núcleo de una
célula somática humana contiene el doble de
proteína cantidad de ADN haploide, o 6,2×109
pares de nucleótidos, antes de duplicar sus

proteína plegada
cromosomas en preparación para la división.
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TABLA 4-1Algunas estadísticas vitales del genoma humano
Longitud del ADN del genoma humano 3.1×109pares de nucleótidos*
Número de genes que codifican proteínas. Alrededor de 20.000 (19.116, más cientos de
genes que codifican proteínas de 50
aminoácidos o menos)**
El gen más grande que codifica proteínas 2.5×106pares de nucleótidos
Tamaño mediano de los genes codificadores de proteínas. 26.000 pares de nucleótidos
Tamaño medio de los ARN mensajeros 2938 nucleótidos

(incluidos 5′y 3′regiones no traducidas)
Tamaño mediano para la codificación de 1290 nucleótidos

aminoácidos en secuencias de ARN mensajero
Características del gen codificador de proteínas.
Tamaño medio de proteína producida 430 aminoácidos
Número más pequeño de exones por gen. 1 (1068 de estos genes no empalmados)
Mayor número de exones por gen. 363

Número medio de exones por gen 9.0
Tamaño medio del exón 131 pares de nucleótidos
Tamaño medio del intrón 1747 pares de nucleótidos
Número de genes de ARN no codificantes Alrededor de 5000, con 4849 anotados***
Número de pseudogenes Más de 20.000****
Porcentaje de secuencia de ADN codificante de 1%

proteínas (en exones)
Porcentaje de ADN en otras secuencias 3,5%

altamente conservadas (A)
Porcentaje de ADN transcrito (en genes de ARN 45%

codificantes de proteínas más genes de ARN no
codificantes anotados)
Porcentaje de ADN en elementos repetitivos con Aproximadamente el 50%

alto número de copias
* La secuencia de 2,85 mil millones de nucleótidos se conoce con precisión (tasa de error de sólo aproximadamente 1 en
100.000 nucleótidos). El ADN restante consiste principalmente en secuencias cortas que se repiten en
tándem muchas veces, con números de repetición que difieren de un individuo a otro. Estos bloques
altamente repetitivos son difíciles de secuenciar con precisión.
* * Genes RefSeq, con al menos un ARNm revisado/validado (A. Piovesan et al.,Res. BMC. Notas12:315–319,
2019). Para genes que codifican proteínas diminutas, véase TF Martinez et al.,Nat. Química. Biol.16:458–468,
2020).
* * * Un número considerable de genes potenciales de ncRNA aún no están caracterizados ni anotados.
* * * * Un pseudogén es una secuencia de ADN que se parece mucho a la de un gen funcional pero que
contiene numerosas mutaciones que impiden su expresión o función adecuada; la mayoría aún no están
caracterizadas ni anotadas en las bases de datos. (B)
Cortesía de Allison Piovesan, Universidad de Bolonia, Bolonia, Italia.
Figura 4–16Escala de algunas características del
genoma humano.Si se dibujara con un espacio
de 1 mm entre cada par de nucleótidos (como
La primera característica sorprendente del genoma humano es lo poco que de la secuencia de ADN
en A), el genoma humano se extendería 3.100
(sólo alrededor del 1%) codifica proteínas (Tabla 4-1yFigura 4–16). También es notable que casi la mitad km (casi 2.000 millas), lo suficiente como para
del ADN cromosómico está formado por fragmentos móviles de ADN que se han insertado abarcar el centro de África, el lugar de nuestros
gradualmente en los cromosomas a lo largo del tiempo evolutivo, multiplicándose como parásitos en el orígenes humanos (línea rojaen B). A esta
escala, habría, en promedio, un gen codificador
genoma y apareciendo como secuencias repetidas en todo el genoma (consulte la Figura 4). 63).
de proteínas cada 160 metros. Un gen
Discutimos estoselementos transponiblesen detalle en capítulos posteriores.
promedio se extendería por 26 metros, pero las
Una segunda característica notable del genoma humano es el gran tamaño medio de los secuencias codificantes en este gen suman sólo
genes: unos 26.000 pares de nucleótidos. Como se analizó anteriormente, un gen típico lleva en poco más de un metro.
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su secuencia lineal de nucleótidos la información para la secuencia lineal de los aminoácidos de

una proteína. Sólo se necesitan unos 1.300 nucleótidos para codificar una proteína de tamaño
medio (unos 430 aminoácidos en los seres humanos). La mayor parte de la secuencia restante de
un gen consta de largos tramos de ADN no codificante que interrumpen los segmentos
relativamente cortos de ADN que codifican proteínas. Como se discutirá en detalle en el Capítulo
6, las secuencias codificantes se incluyen en elexones; las secuencias intermedias en los genes
no son codificantes y se denominanintrones(consulte la Figura 4-15 y la Tabla 4-1). Por tanto, la
mayoría de los genes humanos constan de una larga cadena de exones e intrones alternados, y
la mayor parte del gen consta de intrones. Por el contrario, la mayoría de los genes de
organismos con genomas concisos carecen de intrones (como en los procariotas) o los contienen
relativamente cortos. Esto ayuda a explicar el tamaño mucho más pequeño de sus genes, así
como la fracción mucho mayor de ADN codificante en sus cromosomas.
Además de los intrones y exones, cada gen está asociado consecuencias reguladoras
de ADN, que son responsables de garantizar que el gen se active o desactive en el
momento adecuado, se exprese en el nivel apropiado y solo en el tipo de célula adecuado.
En los seres humanos, las secuencias reguladoras de un gen típico se distribuyen en
cientos de miles de pares de nucleótidos. Como era de esperar, estas secuencias
reguladoras son mucho más compactas y menos numerosas en organismos con genomas
concisos. En el Capítulo 7 analizamos cómo funcionan las secuencias reguladoras de ADN.
Los estudios detallados de las secuencias del genoma han sorprendido a los biólogos con el Figura 4–17Una visión simplificada del ciclo
descubrimiento de que, además de 20.000 genes codificadores de proteínas, el genoma humano celular eucariota.Durante la interfase, la célula
contiene miles de genes que codifican moléculas de ARN que no producen proteínas, sino que expresa activamente sus genes y, por tanto,
sintetiza proteínas. Además, durante la interfase
tienen una variedad de otras funciones importantes. Aunque las funciones de algunos de estos
y antes de la división celular, el ADN se replica y
genes de ARN no codificantes se conocen desde hace décadas, muchos más siguen siendo un
cada cromosoma se duplica para producir dos
misterio, como se analizará en los capítulos 6 y 7. moléculas de ADN hermanas estrechamente
Por último, pero no menos importante, la secuencia de nucleótidos del genoma humano ha emparejadas (llamadas cromátidas hermanas).
revelado que el archivo de información necesario para producir un ser humano parece Aquí se ilustra una célula con un solo tipo de
cromosoma, presente en copias materna y
encontrarse en un alarmante estado de caos. Como describió un comentarista nuestro genoma:
paterna.
“En algunos aspectos puede parecerse a su garaje/dormitorio/refrigerador/vida: muy Una vez que se completa la replicación del ADN,
individualista, pero descuidado; poca evidencia de organización; mucho desorden acumulado (al la célula puede entrarFase M, cuando se produce la
que los no iniciados se refieren como "basura"); prácticamente nada se descarta; y los pocos mitosis y el núcleo se divide en dos núcleos hijos.
objetos evidentemente valiosos, indiscriminadamente, aparentemente descuidadamente, Durante esta etapa, los cromosomas se condensan,
la envoltura nuclear se rompe y se forma el huso
esparcidos por todas partes”. Analizaremos cómo se cree que ocurrió esto en la sección final de
mitótico a partir de microtúbulos y otras proteínas.
este capítulo, que se titula “Cómo evolucionan los genomas”. Los cromosomas mitóticos condensados son
capturados por el huso mitótico y luego se arrastra
un conjunto completo de cromosomas a cada
Cada molécula de ADN que forma un cromosoma lineal debe
extremo de la célula separando los miembros de
contener un centrómero, dos telómeros y orígenes de replicación. cada par de cromátidas hermanas. Se vuelve a
formar una envoltura nuclear alrededor de cada
Para formar un cromosoma funcional, una molécula de ADN debe poder hacer más que conjunto de cromosomas y, en el paso final de la fase
simplemente transportar genes: debe poder replicarse, y las copias replicadas deben M, la célula se divide para producir dos células hijas.
separarse y dividirse de manera confiable en células hijas en cada división celular. Este La mayor parte del tiempo del ciclo celular transcurre
en interfase; En comparación, la fase M es breve y
proceso ocurre a través de una serie ordenada de etapas, conocidas colectivamente como
ocupa sólo alrededor de una hora en muchas células
ciclo celular, que prevé una separación temporal entre la duplicación de los cromosomas y
de mamíferos.
su segregación en dos células hijas. El ciclo celular eucariota se resume brevemente en
Figura 4–17, y se analiza en detalle en el Capítulo 17.
cromosoma en interfase paterna mitótico

cromosoma en interfase materna huso
LA EXPRESION GENICA MITOSIS CELÚLA
Y CROMOSOMA DIVISIÓN
DUPLICACIÓN
membrana nuclear
mitótico
rodeando el núcleo
cromosoma
INTERFASE FASE M INTERFASE
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Brevemente, durante un largointerfase, los genes se expresan y los cromosomas se duplicado

cromosoma
replican, permaneciendo las dos réplicas juntas como un par decromátidas hermanas.
Durante este tiempo, los cromosomas se extienden y gran parte de su cromatina existe
como largos hilos en el núcleo, de modo que los cromosomas individuales no se pueden
distinguir fácilmente. Sólo durante un período mucho más breve demitosisque cada
cromosoma se condensa para que sus dos cromátidas hermanas puedan separarse y
distribuirse a los dos núcleos hijos. Los cromosomas altamente condensados en una
centrómero
célula en división se conocen comocromosomas mitóticos(Figura 4–18). Ésta es la forma en
que se visualizan más fácilmente los cromosomas; de hecho, las imágenes de cromosomas
mostradas hasta ahora en el capítulo son de cromosomas en mitosis.
Cada cromosoma opera como una unidad estructural distinta. Para que una copia fiel
de un cromosoma pase a cada célula hija en el momento de la división, debe haberse
replicado completamente durante la interfase para producir dos moléculas de ADN
idénticas. Además, estas copias de ADN enormemente largas recién replicadas deben cromátida
1 µm
separarse y dividirse correctamente en las dos células hijas. Estas funciones básicas están (A) (B)
controladas por tres tipos de sitios especializados en el ADN, cada uno de los cuales se une
Figura 4–18Un cromosoma mitótico.En la
a proteínas específicas que guían la maquinaria que replica y segrega los cromosomas.
etapa metafase de la fase M, cada cromosoma
Figura 4–19). existe como un cromosoma duplicado
Experimentos en levaduras en ciernes, cuyos cromosomas son relativamente pequeños y condensado, en el que los dos cromosomas
fáciles de manipular, han identificado los elementos mínimos de la secuencia de ADN replicados, llamados cromátidas hermanas,
responsables de cada una de estas funciones. Un tipo de secuencia de nucleótidos actúa como todavía están unidos entre sí (consulte la
figura 4-17). La región constreñida indica la
ADN. origen de replicación, el lugar en el que comienza la duplicación del ADN. Los cromosomas
posición del centrómero. (A) Micrografía
eucariotas contienen muchos orígenes de replicación para garantizar que todo el cromosoma electrónica; (B) dibujo esquemático. (A,
pueda replicarse rápidamente, como se analiza en detalle en el Capítulo 5. cortesía de Terry D. Allen.)
Después de la replicación del ADN, las dos cromátidas hermanas que forman cada
cromosoma permanecen unidas entre sí y, a medida que avanza el ciclo celular, se
condensan aún más para producir cromosomas mitóticos. En las levaduras en ciernes, la
presencia de una segunda secuencia de ADN especializada, llamadacentrómero, permite
introducir una copia de cada cromosoma duplicado y condensado en cada célula hija
cuando una célula se divide. Un complejo proteico llamadocinetocoroSe forma en el
centrómero y une los cromosomas duplicados al huso mitótico, de una manera que hace
que las dos cromátidas hermanas se separen (lo que se analiza en el capítulo 17).
Se forma la tercera secuencia de ADN especializada.telómeros, los extremos de un

cromosoma. Los telómeros contienen secuencias de nucleótidos repetidas que permiten que los
extremos de los cromosomas se repliquen de manera eficiente. Los telómeros también
desempeñan otra función: las secuencias repetidas de ADN de los telómeros, junto con las
regiones adyacentes, forman estructuras que protegen el extremo del cromosoma de
Figura 4–19Los tres sitios especializados en el
ADN son necesarios para producir un
cromosoma eucariota que pueda replicarse y
luego segregarse con precisión en la mitosis.
INTERFASE FASE M INTERFASE Cada cromosoma tiene múltiples orígenes de
replicación, un centrómero y dos telómeros.
telómero
Aquí se muestra la secuencia de eventos que
sigue un cromosoma típico durante el ciclo
celular. El ADN se replica durante la porción de
la interfase conocida como fase S, comenzando
replicación cinetocoro en los orígenes de la replicación y avanzando
origen
bidireccionalmente desde los orígenes a través
CELÚLA
DIVISIÓN del cromosoma. En la fase M, el centrómero une

+ los cromosomas duplicados al huso mitótico de
modo que se distribuye una copia del genoma
completo a cada célula hija durante la mitosis;
centrómero
La estructura especial que une el centrómero al
huso es un complejo proteico llamado
cinetocoro.(verde oscuro). El centrómero
también ayuda a mantener unidos los
cromosomas duplicados hasta que estén listos
para separarse. Como se explica en el texto, los
Una porcion de telómeros forman tapas especiales en cada
duplicado huso mitótico cromosoma extremo de los cromosomas.
cromosomas copias en
celdas separadas
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ser confundido por la célula con una molécula de ADN rota que necesita reparación.
Analizamos tanto este tipo de reparación como la estructura y función de los telómeros en
el Capítulo 5.
En las células de levadura en ciernes, los tres tipos de secuencias necesarias para propagar
un cromosoma son relativamente cortas (normalmente menos de 1.000 pares de bases cada una)
y, por tanto, utilizan sólo una pequeña fracción de la capacidad de transporte de información de
un cromosoma. Aunque las secuencias de los telómeros son bastante simples y cortas en todos
los eucariotas, las secuencias de ADN que forman los centrómeros y los orígenes de replicación
en organismos más complejos son mucho más largas que las de las levaduras. Por ejemplo, los
experimentos sugieren que un centrómero humano puede contener hasta un millón de pares de
nucleótidos y que puede no requerir un tramo de ADN con una secuencia de nucleótidos
definida. En cambio, como veremos más adelante en este capítulo, se cree que un centrómero
humano está formado por una estructura grande de proteína y ácido nucleico que se repite
regularmente y que puede heredarse cuando se replica un cromosoma.
Las moléculas de ADN están altamente condensadas en los cromosomas
Todos los organismos eucariotas tienen formas especiales de empaquetar el ADN en

cromosomas. Así, si los 48 millones de pares de nucleótidos del ADN del cromosoma 22 humano
pudieran disponerse como una larga doble hélice extendida de extremo a extremo, la molécula
se extendería aproximadamente 1,5 cm. Pero el cromosoma 22 mide sólo alrededor de 2 μm de
longitud en la mitosis (véase la figura 4-11), lo que representa una relación de compactación de
extremo a extremo de más de 7 000 veces. Esta notable hazaña de compresión la realizan
proteínas que sucesivamente enrollan y pliegan el ADN en niveles superiores de organización.
Aunque está mucho menos condensado que los cromosomas mitóticos, el ADN de los
cromosomas humanos en interfase todavía está muy compacto. Pero los cromosomas en
interfase tienen una estructura dinámica. Regiones específicas de los cromosomas en interfase
se descondensan para permitir el acceso a secuencias de ADN específicas para la expresión
genética, la reparación y la replicación del ADN, y luego se vuelven a condensar cuando se
completan estos procesos. Por lo tanto, el empaquetado del ADN en los cromosomas se logra de
una manera que permite un acceso rápido, localizado y bajo demanda al ADN. En las siguientes
secciones, analizamos las proteínas especializadas que hacen posible este tipo de envase.
Los nucleosomas son una unidad básica de la estructura de

los cromosomas eucarióticos
Las proteínas que se unen al ADN para formar cromosomas eucariotas se dividen
tradicionalmente en dos clases: lashistonasy elproteínas cromosómicas no histonas, cada uno de
los cuales contribuye aproximadamente con la misma masa a un cromosoma. El complejo de
ambas clases de proteínas con el ADN nuclear de las células eucariotas se conoce como
cromatina(Figura 4–20;Película 4.2).
Las histonas son responsables del primer y más básico nivel de empaquetamiento
cromosómico, un complejo proteína-ADN llamadonucleosoma. Cuando los núcleos
en interfase se abren muy suavemente y se examina su contenido bajo el microscopio
electrónico, la mayor parte de la cromatina parece tener la forma de una fibra.
cromatina
ADN
Figura 4–20Cromatina.Como se ilustra, la
cromatina consiste en ADN unido a proteínas
histonas y no histonas. La masa de proteína
histona presente es aproximadamente igual a la
masa total de proteína no histona, pero, como se
indica esquemáticamente aquí, esta última clase
está compuesta por una enorme cantidad de
especies diferentes. En total, un cromosoma tiene
aproximadamente un tercio de ADN y dos tercios
proteína histona proteínas no histonas de proteína en masa.
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(A) Figura 4–21Nucleosomas vistos en el

microscopio electrónico. (A) La cromatina aislada
directamente de un núcleo en interfase aparece
en el microscopio electrónico como un hilo de
nucleosomas asociados.
(B) Esta micrografía electrónica muestra un
trozo de cromatina que se ha
descondensado experimentalmente
(B) después del aislamiento para mostrar los
nucleosomas. (A, cortesía de Barbara
Hamkalo; B, cortesía de Victoria Foe.)
50 nanómetros
(Figura 4-21A). Si esta cromatina se somete a tratamientos que hacen que se despliegue
parcialmente, puede verse bajo el microscopio electrónico como una serie de “cuentas en un
hilo” (Figura 4-21B). El hilo es ADN y cada cuenta es unpartícula del núcleo del nucleosomaque
consiste en ADN enrollado alrededor de un núcleo de histona.
Las partículas centrales del nucleosoma se pueden aislar digiriendo la cromatina con
enzimas particulares (llamadas nucleasas) que cortan el ADN. Después de la digestión por
un corto período, el ADN expuesto entre las partículas del núcleo del nucleosoma, elADN
enlazador, está degradado. Cada partícula central de nucleosoma individual consta de un
complejo de ocho proteínas histonas (dos moléculas cada una de las histonas H2A, H2B, H3
y H4) y ADN bicatenario de 147 pares de nucleótidos de largo. Este octámero de histonas
Forma un núcleo proteico alrededor del cual se enrolla el ADN bicatenario (Figura 4–22).
histonas centrales
ADN enlazador de nucleosoma
La región del ADN conector que separa cada partícula central del nucleosoma de la siguiente puede
variar en longitud desde unos pocos pares de nucleótidos hasta aproximadamente 80. (El término
"nucleosoma" técnicamente se refiere a una partícula central del nucleosoma más uno de sus
"cuentas de un collar" el nucleosoma incluye
conectores de ADN adyacentes, pero a menudo se utiliza como sinónimo de “partícula central de ~200 nucleótidos
forma de cromatina
nucleosoma”). Por lo tanto, en promedio, los nucleosomas se repiten a intervalos de aproximadamente pares de ADN
200 pares de nucleótidos. Por ejemplo, una célula humana diploide con 6,2×109Los pares de nucleótidos NUCLEASA
contienen aproximadamente 30 millones de nucleosomas. La formación de nucleosomas convierte una COMPENDIOS
ADN ENLAZADOR
molécula de ADN en un hilo de cromatina que mide aproximadamente un tercio de su longitud inicial.
La estructura de la partícula central del nucleosoma revela

cómo se empaqueta el ADN
La estructura de alta resolución de una partícula central de nucleosoma revela un núcleo
de histona en forma de disco alrededor del cual el ADN está firmemente envuelto en una liberado
nucleosoma
bobina izquierda de 1,7 vueltas (Figura 4–23). Las cuatro histonas que forman el núcleo del
11 millas náuticas
partícula central
nucleosoma son proteínas relativamente pequeñas (102 a 135 aminoácidos) y comparten
un motivo estructural, conocido comopliegue de histonas, formado por tres hélices α
DISOCIACIÓN
conectadas por dos bucles (Figura 4–24). Al ensamblar un nucleosoma, los pliegues de CON ALTURA
histonas primero se unen entre sí para formar dímeros H3-H4 y H2A-H2B, y los dímeros H3- CONCENTRACIÓN
DE SAL
H4 se combinan para formar tetrámeros. Luego, un tetrámero H3-H4 se combina con dos
dímeros H2A-H2B para formar un compacto.octámero de histonas,el núcleo alrededor del
cual se enrolla el ADN.
La interfaz entre el ADN y las histonas es extensa: se forman 142 enlaces de hidrógeno
histona par de 147 nucleótidos
entre el ADN y el núcleo de histonas en cada nucleosoma. Cercano a la mitad octámero doble hélice del adn
Figura 4–22Organización estructural del nucleosoma.Un nucleosoma contiene un núcleo proteico formado por
ocho moléculas de histonas. En experimentos bioquímicos, la partícula central del nucleosoma puede liberarse DISOCIACIÓN
de la cromatina aislada mediante la digestión del ADN conector con una nucleasa, una enzima que hidroliza los
enlaces fosfodiéster que conectan los nucleótidos en el ADN. (La nucleasa puede degradar el ADN conector
expuesto, pero no puede atacar el ADN enrollado firmemente alrededor del núcleo del nucleosoma). Después
de la disociación del nucleosoma aislado en su núcleo proteico y su ADN, se puede determinar la longitud del
ADN enrollado alrededor del núcleo. Esta longitud de 147 pares de nucleótidos es suficiente para enrollar 1,7
veces el núcleo de la histona. H2A H2B H3 H4
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una cola de histona H3
visto
afróntalo
visto
desde el
borde
doble hélice del adn
histona H2A histona H2B histona H3 histona H4
Muchos de estos enlaces se forman entre el esqueleto de aminoácidos de las histonas y el Figura 4–23La estructura de una partícula central
esqueleto de azúcar-fosfato del ADN. Numerosas interacciones hidrófobas y enlaces salinos de nucleosoma, determinada mediante análisis
de difracción de rayos X de cristales.Cada
también mantienen unidos el ADN y las proteínas en el nucleosoma. Más de una quinta parte de
histona se colorea según el esquema de la figura
los aminoácidos en cada una de las histonas centrales son lisina o arginina (dos aminoácidos con 4-22, con la doble hélice del ADN engris claro.
cadenas laterales básicas), y sus cargas positivas pueden neutralizar eficazmente la columna Una cola H3 N-terminal(verde)se puede ver
vertebral del ADN con carga negativa. Estas numerosas interacciones explican en parte por qué extendiéndose desde el núcleo del nucleosoma;
el ADN de prácticamente cualquier secuencia puede unirse a un núcleo de octámero de histona. Las posiciones de las colas de las otras histonas
no pudieron determinarse debido a su desorden.
El camino del ADN alrededor del núcleo de la histona no es fluido; más bien, se observan varias
(Adaptado de K. Luger et al., Naturaleza389:251–
torceduras en el ADN, como se esperaba de la superficie no uniforme del núcleo. 260, 1997.)
La curvatura del ADN requiere una compresión sustancial del surco menor de la
hélice del ADN. Ciertos dinucleótidos en el surco menor son especialmente
(A)
H2A
norte C
H2B norte C
H3 norte C
H4 norte C
cola N-terminal pliegue de histonas
(B) (D) Figura 4–24La organización estructural

norte
general de las histonas centrales.
(A) Cada una de las histonas centrales contiene una
norte
C cola N-terminal, que está sujeta a varias formas de
modificación covalente, y una región de pliegue de
norte
histonas, como se indica. (B) La estructura del
pliegue de histonas, que está formado por las cuatro
histonas centrales. (C) Las histonas H2A y H2B
histona
forman un dímero mediante una interacción
octámero
(C) conocida como "apretón de manos". Las histonas H3
norte y H4 forman un dímero mediante el mismo tipo de
interacción. (D) El octámero de histona final
C alrededor del cual se enrolla el ADN. Tenga en
C cuenta que las ocho colas N-terminales de las

norte
histonas sobresalen de la estructura central en
norte
norte forma de disco.
norte
norte Sus conformaciones son muy flexibles y sirven
como sitios de unión para conjuntos de otras
norte norte
proteínas.
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Es fácil de comprimir y algunas secuencias de nucleótidos se unen al núcleo de histonas con más fuerza GC preferido aquí
(ranura menor en el exterior)
que otras.Figura 4–25). Esto probablemente explica algunos casos sorprendentes, pero inusuales, de
posicionamiento muy preciso de nucleosomas a lo largo de un tramo de ADN. Sin embargo, la
preferencia de secuencia de los nucleosomas debe ser lo suficientemente débil como para permitir que
dominen otros factores, ya que los nucleosomas pueden ocupar cualquiera de varias posiciones
relativas a la secuencia de ADN en la mayoría de las regiones cromosómicas.
Además de su pliegue de histonas, cada una de las histonas centrales tiene una “cola” de
aminoácido N-terminal en gran medida no estructurada, que se extiende desde el núcleo de
ADN-histona (consulte la figura 4-24D). Estas colas de histonas son "puntos calientes" para
Dinucleótidos AA, TT y TA
diferentes tipos de modificaciones covalentes que controlan aspectos críticos de la estructura y preferido aquí
función de la cromatina, como veremos en breve. (ranura menor en el interior)
Como reflejo de su papel fundamental en la función del ADN mediante el control de la núcleo de histonas ADN de
estructura de la cromatina, las histonas se encuentran entre las proteínas eucariotas mejor de nucleosoma nucleosoma
(octámero de histonas)
conservadas. Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos de la histona H4 de un guisante
difiere de la de un ser humano sólo en dos de las 102 posiciones. Aunque las histonas H2A Figura 4–25La curvatura del ADN en un
y H2B han estado algo menos restringidas en su evolución que las histonas H3 y H4, una nucleosoma.La hélice del ADN realiza 1,7
vueltas cerradas alrededor del octámero de
conservación evolutiva tan fuerte sugiere que las funciones de las histonas involucran a
histonas. Este diagrama ilustra cómo se
casi todos sus aminoácidos, de modo que un cambio en cualquier posición es perjudicial comprime la ranura menor en el interior de la
para la célula. . vuelta. Debido a las características estructurales
Además de esta notable conservación, los organismos eucariotas también producen cantidades de la molécula de ADN, los dinucleótidos
más pequeñas de histonas centrales variantes especializadas que difieren de las principales en la indicados se alojan preferentemente en un
surco menor tan estrecho, lo que ayuda a
secuencia de aminoácidos. Como se analiza más adelante, estas variantes, combinadas con el número
explicar por qué ciertas secuencias de ADN se
sorprendentemente grande de modificaciones covalentes que se pueden agregar a las histonas en los unirán más estrechamente que otras al núcleo
nucleosomas, dan lugar a una variedad de estructuras de cromatina en las células. del nucleosoma.
Los nucleosomas tienen una estructura dinámica y con frecuencia están

sujetos a cambios catalizados por complejos remodeladores de
cromatina dependientes de ATP
Durante muchos años, los biólogos pensaron que, una vez formado en una posición particular del ADN,
un nucleosoma permanecería fijo en su lugar debido a la estrecha asociación entre sus histonas
centrales y el ADN. De ser cierto, esto plantearía problemas para los mecanismos de lectura genética,
que requieren un fácil acceso a muchas secuencias de ADN específicas. También dificultaría el paso
rápido de la maquinaria de transcripción y replicación del ADN a través de la cromatina. Pero los
experimentos cinéticos muestran que el ADN en un nucleosoma aislado se desenvuelve desde cada
extremo a un ritmo de aproximadamente cuatro veces por segundo, permaneciendo expuesto durante
10 a 50 milisegundos antes de que la estructura parcialmente desenvuelta se vuelva a cerrar. Por lo
tanto, la mayor parte del ADN en un nucleosoma aislado está en principio disponible para unirse a otras
proteínas (consulte la figura 7-12).
Dentro de una célula, es evidente que se requiere una mayor relajación de los contactos
entre el ADN y las histonas, porque las células eucariotas contienen una variedad de compuestos
dependientes de ATP.complejos de remodelación de cromatina. Estas abundantes proteínas
incluyen una subunidad que hidroliza ATP (una ATPasa relacionada evolutivamente con las ADN
helicasas analizadas en el capítulo 5). Esta “subunidad motora” se une tanto al núcleo proteico del
nucleosoma como al ADN bicatenario que lo rodea. Al utilizar la energía de la hidrólisis del ATP
para mover este ADN con respecto al núcleo, el complejo de remodelación cambia
temporalmente la estructura de un nucleosoma, haciendo que el ADN se una menos
estrechamente al núcleo de histonas. A través de ciclos repetidos de hidrólisis de ATP que
arrastran la hélice del ADN a lo largo del núcleo del nucleosoma, un complejo de remodelación
puede catalizardeslizamiento del nucleosoma(Figura 4–26). Debido a que los nucleosomas
frecuentemente se reposicionan de esta manera, todas las secuencias de ADN en la cromatina
están potencialmente disponibles para unirse a otras proteínas de la célula.
Además, algunos tipos de complejos de remodelación son capaces de eliminar
todo o parte del núcleo del nucleosoma de un nucleosoma, catalizando ya sea un
intercambio de sus histonas H2A-H2B o la eliminación completa del núcleo
octamérico del ADN.Figura 4–27). Como resultado, un nucleosoma típico se
reemplaza en el ADN cada 1 o 2 horas dentro de la célula.
Las células contienen docenas de diferentes complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP
que están especializados para diferentes funciones, con aproximadamente un complejo presente por cada cinco
nucleosomas. La mayoría son grandes complejos proteicos que pueden contener 10 o
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ADN
histonas
+
PAG
atp ADP
MOVIMIENTO
DE ADN
subunidad motora cromatina-

cromatina dependiente de ATP remodelación
(A) complejo de remodelación (B) complejo
Figura 4–26Los movimientos de los nucleosomas catalizados por complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP. (A) Utilizando
la energía de la hidrólisis del ATP, un complejo de remodelación que cataliza el deslizamiento del nucleosoma tira del ADN de su nucleosoma
unido y afloja su unión al octámero de histonas. Cada ciclo de unión de ATP, hidrólisis de ATP y liberación de productos de ADP y fosfato
mueve el ADN en la dirección de las flechas de este diagrama. Debido a que cada ciclo mueve el ADN un par de bases, se requieren muchos
de esos ciclos para producir el deslizamiento del nucleosoma que se muestra. (B) La estructura del complejo de remodelación de cromatina
SWR1 de levadura. Este complejo cataliza el intercambio de un dímero H2A-H2B por un dímero que contiene una variante de histona H2A. Su
subunidad motora impulsada por ATP está coloreada.púrpura. (B, código PDB: 6GEJ.)
más subunidades, algunas de las cuales se unen a modificaciones específicas en las histonas. La
actividad de estos complejos está controlada por la célula. A medida que los genes se activan y
desactivan, los complejos de remodelación de la cromatina se llevan a regiones específicas del ADN
donde actúan localmente para influir en la estructura de la cromatina (lo que se analiza en el capítulo 7).
Aunque algunas secuencias de ADN se unen más estrechamente que otras al núcleo del
nucleosoma (véase la figura 4-25), la influencia más importante en el posicionamiento de los
nucleosomas parece ser la presencia de otras proteínas estrechamente unidas en el ADN.
Algunas proteínas unidas favorecen la formación de un nucleosoma adyacente a ellas. Otros
crean obstáculos que obligan a los nucleosomas a moverse a otra parte. Por lo tanto, las
posiciones exactas de los nucleosomas a lo largo de un tramo de ADN dependen principalmente Figura 4–27Eliminación de nucleosomas e
intercambio de histonas catalizados por complejos
remodeladores de cromatina dependientes de ATP.
Algunos complejos de remodelación de la
cromatina pueden eliminar los dímeros H2A-H2B de
un nucleosoma (serie superior de reacciones) y
reemplazarlos con dímeros que contienen una
atp ADP histona variante, como el dímero H2AZ-H2B (véase

la figura 4-36). Otros complejos de remodelación
son atraídos a sitios específicos de la cromatina
para eliminar completamente el octámero de
dependiente de ATP
cromatina- variante histonas y/o reemplazarlo con un núcleo de
remodelación H2A-H2B nucleosoma diferente (serie inferior de reacciones).
complejo dímero
Aquí se ilustran vistas muy simplificadas de los
INTERCAMBIO DE procesos.
DÍMEROS H2A–H2B
atp ADP
atp
INTERCAMBIO DE
falta de ADN
NÚCLEO DE NUCLEOSOMA
nucleosoma
(OCTÁMERO DE HISTONA)
histona
acompañante
histona
centro
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(B) (C)
Figura 4–28Un modelo en zigzag para la fibra de cromatina. (A) La conformación de dos de los cuatro nucleosomas de un
tetranucleosoma, a partir de una estructura determinada por cristalografía de rayos X. (B) Esquema del tetranucleosoma
(A) completo; el cuarto nucleosoma no es visible, ya que está apilado en el nucleosoma inferior y detrás de él en este diagrama.
(C) Ilustración esquemática de una posible estructura en zigzag en la fibra de cromatina. (A, código PDB: 1ZBB; C, adaptado de
CL Woodcock,Nat. Estructura. Mol. Biol.12:639–640, 2005.)
sobre la presencia y naturaleza de otras proteínas unidas al ADN. Y debido a la presencia

de complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP, la disposición de los
nucleosomas en el ADN puede ser muy dinámica y cambiar rápidamente según las
necesidades de la célula.
Las atracciones entre los nucleosomas compactan la fibra de cromatina

Aunque se forman cadenas enormemente largas de nucleosomas en el ADN cromosómico, la
cromatina en una célula viva probablemente rara vez adopta la forma extendida de "cuentas en
una cuerda". En cambio, los nucleosomas se empaquetan uno encima del otro, generando
matrices en las que el ADN está más condensado. Por lo tanto, cuando los núcleos se lisan muy
suavemente en una rejilla de microscopio electrónico, se ve que gran parte de la cromatina tiene
la forma de una fibra que es considerablemente más ancha que un nucleosoma individual
(consulte la figura 4-21A).
No está claro cómo se organizan los nucleosomas en matrices condensadas. La estructura de un
tetranucleosoma (un complejo de cuatro nucleosomas) obtenida mediante cristalografía de rayos X y
Figura 4–29Un modelo del papel que desempeñan
microscopía electrónica de alta resolución de cromatina reconstituida se ha utilizado para respaldar un las colas de histonas en la compactación de la
modelo en zigzag para el apilamiento de nucleosomas (Figura 4–28). Pero la microscopía crioelectrónica cromatina. (A) Un diagrama esquemático muestra
de núcleos cuidadosamente preparados sugiere que la mayoría de las regiones de la cromatina están los puntos de salida aproximados de las ocho colas
estructuradas de manera menos regular. de histonas N-terminales, una de cada proteína

histona, que se extienden desde cada nucleosoma.
¿Qué causa que los nucleosomas se apilen unos sobre otros? Las atracciones nucleosoma a
La estructura real se muestra a subien. En la
nucleosoma que involucran colas de histonas, más notablemente la cola H4, constituyen un estructura de alta resolución del nucleosoma, la
factor importante.Figura 4–29). Además, a menudo hay una histona adicional presente en una mayoría de las colas de histonas no son visibles, lo
proporción de 1 a 1 con los núcleos de nucleosoma, conocida comohistona H1. este llamado que sugiere que están relativamente
desestructuradas y son muy flexibles. (B) Como se
histona enlazadoraes más grande que las histonas centrales individuales y se ha conservado
indicó, se cree que las colas de histonas participan
considerablemente menos bien durante la evolución. Un nucleosoma puede unirse a una sola
en interacciones entre nucleosomas que ayudan a
molécula de histona H1; esta molécula H1 contacta tanto con el ADN como con el octámero de mantenerlos unidos. (A, código PDB: 1KX5.)
histonas y cambia la ruta del ADN cuando sale del nucleosoma.
cola h4
cola H2B
cola H2A cola H3
cola H2A
cola h4
cola H2B
cola H3
(A) (B)
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EL EFECTO DE LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA SOBRE LA FUNCIÓN DEL ADN 203
histona H1 Figura 4–30Cómo se une la histona enlazadora

al nucleosoma.Se muestran la posición y
estructura de la histona H1. H1 restringe el ADN
donde sale del nucleosoma y, por lo tanto,
compacta la cromatina. (A) Esquema y (B)
estructura inferida para un único nucleosoma a
partir de una estructura determinada mediante
microscopía electrónica de alta resolución de
una fibra de cromatina reconstituida. (B,
adaptado de F. Song et al.,Ciencia344:376–380,
C 2014.)
histona H1
(A) norte (B)
(Figura 4–30). Se cree que el cambio en la ruta de salida del ADN ayuda a compactar el ADN
nucleosomal. La presencia de muchas otras proteínas de unión al ADN, así como de proteínas
que se unen directamente a las histonas, seguramente agregará características adicionales
importantes a cualquier conjunto de nucleosomas.
Resumen
Un gen es una secuencia de nucleótidos en una molécula de ADN que actúa como unidad funcional para
la producción de una proteína, un ARN estructural o una molécula de ARN catalítica o reguladora. En los
eucariotas, los genes codificadores de proteínas suelen estar compuestos por una cadena de intrones y
exones alternos asociados con regiones reguladoras del ADN. Un cromosoma se forma a partir de una
única molécula de ADN enormemente larga que contiene una serie lineal de muchos genes, unidos a un
gran conjunto de proteínas. El genoma humano contiene 3,13109Pares de nucleótidos de ADN, divididos
en 22 autosomas diferentes (presentes en dos copias cada uno) y 2 cromosomas sexuales. Sólo un
pequeño porcentaje de este ADN codifica proteínas o moléculas de ARN funcionales. Una molécula de
ADN cromosómico también contiene otros tres tipos de secuencias de nucleótidos importantes: los
orígenes de replicación y los telómeros permiten que la molécula de ADN se replique eficientemente,
mientras que un centrómero une las moléculas de ADN hermanas al huso mitótico, asegurando su
segregación precisa a las células hijas durante la fase M. Fase del ciclo celular.
El ADN en los eucariotas está estrechamente unido a una masa igual de histonas, que forman
conjuntos repetidos de partículas de ADN y proteínas llamadas nucleosomas. El nucleosoma está
compuesto por un núcleo octamérico de proteínas histonas alrededor del cual se envuelve la doble
hélice del ADN. Los nucleosomas están espaciados a intervalos de aproximadamente 200 pares de
nucleótidos y se asocian con nucleosomas vecinos para crear una fibra de cromatina más compacta. La
estructura de la cromatina debe ser muy dinámica para permitir el acceso al ADN. Parte del ADN se
desenvuelve y se desenvuelve espontáneamente en el propio nucleosoma; sin embargo, la estrategia
general para cambiar reversiblemente la estructura local de la cromatina en una célula presenta
complejos de remodelación de la cromatina impulsados por ATP. Las células contienen un gran
conjunto de complejos de este tipo, que se dirigen a regiones específicas de la cromatina en los
momentos adecuados. Los complejos de remodelación permiten reposicionar los núcleos de
nucleosomas, reconstituirlos con diferentes histonas o eliminarlos por completo para exponer el ADN
subyacente.
EL EFECTO DE LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA SOBRE

LA FUNCIÓN DEL ADN
Habiendo descrito cómo se empaqueta el ADN en nucleosomas para crear una fibra de
cromatina, a continuación describimos los mecanismos que crean diferentes estructuras de
cromatina en diferentes regiones del genoma de una célula y cómo esto afecta la función del
ADN en las células. Lo más sorprendente es que veremos que algunos tipos de estructura de la
cromatina pueden heredarse; es decir, la estructura puede transmitirse directamente de una
célula a sus descendientes. Debido a que esto crea una memoria celular que no se basa en un
cambio heredado en la secuencia del ADN, crea una forma deherencia epigenética. el prefijo epi
en griego significa "sobre"; esto es apropiado, porque la epigenética representa una forma de
herencia que se superpone a la herencia genética basada en el ADN.
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El capítulo 7 explica las diferentes formas en que se regula la expresión de los genes; allí
discutiremos la herencia epigenética en detalle y presentaremos varios mecanismos diferentes
que pueden producirla. Aquí, nos preocupamos únicamente de aquellos mecanismos
epigenéticos basados en la estructura de la cromatina. Destacaremos parte de la química que
hace esto posible: la modificación covalente de las histonas en los nucleosomas. Estas
modificaciones sirven como sitios de reconocimiento para dominios proteicos que unen
diferentes complejos proteicos distintos de histonas a diferentes regiones de la cromatina. En
total, estos complejos son tan abundantes que, en términos generales, la cromatina consta de un
tercio de ADN, un tercio de histonas y un tercio de proteínas no histonas en masa (véase la figura
4-20). Las variedades de estructuras de cromatina producidas tienen efectos críticos no sólo en la
expresión genética sino también en muchos otros procesos dependientes del ADN,
desempeñando un papel importante en el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de todos los
organismos eucariotas, incluidos nosotros mismos.
Diferentes regiones del genoma humano están empaquetadas de manera

muy diferente en cromatina
Los estudios con microscopio óptico realizados en la década de 1930 distinguieron dos tipos de
cromatina en los núcleos en interfase de las células eucariotas superiores: una forma muy
condensada, llamadaheterocromatina, y todo lo demás, llamadoeucromatina, que está menos
condensado. Nuevos y potentes tipos de análisis moleculares han permitido a los científicos
clasificar estos dos tipos de cromatina con mayor precisión. Ahora se considera que la cromatina
está “abierta y activa” o “cerrada e inactiva”. Como se ilustra en Figura 4–31, aproximadamente el
80% del genoma humano está en forma cerrada, la mitad del cual está empaquetado de forma
compacta en heterocromatina, y la otra mitad, menos condensada (parte de la eucromatina),
designada como "inactiva". Sólo alrededor del 20% del genoma está empaquetado en esa
porción de la eucromatina asociada con los genes expresados activamente que serán el tema
central de los Capítulos 6 y 7.
La heterocromatina está altamente condensada y restringe la

expresión genética
La heterocromatina representa una forma especialmente compacta de cromatina (consulte la
figura 4-10) y finalmente estamos comenzando a comprender sus propiedades moleculares.
Parte de la heterocromatina se concentra en regiones cromosómicas especializadas, sobre todo
en los centrómeros y telómeros introducidos anteriormente (figura 4-19). Pero la
heterocromatina también está presente en muchas otras ubicaciones a lo largo de los
cromosomas que pueden variar según el estado de desarrollo de la célula.
El empaquetado del ADN en heterocromatina normalmente previene la expresión
genética. Sin embargo, ahora sabemos que el términoheterocromatinaabarca una serie de
EUCROMATINA HETEROCROMATINA
abierto, activo cerrado, inactivo

cromatina cromatina
Figura 4–31Algunas formas distintas en que el ADN
20% 80% se empaqueta en cromatina en una célula de
mamífero.Aunque todos estos tipos de cromatina
se basan en largas cadenas de nucleosomas, los
muy accesible nucleosomas se organizan de manera diferente a
enclenque facultativo constitutivo
promotores, quieto, sin marcar,
transcrito heterocromatina, heterocromatina, través de
potenciadores, enlazador unido a histona
genes regulado permanente asociación con diferentes proteínas no histonas.
genes activos
Como veremos en breve, estas asociaciones
pueden depender de las formas particulares en
~8% ~12% ~40% ~20% ~20%
que las histonas en cada nucleosoma han sido
"marcadas" covalentemente. Por ejemplo, como
se indica aquí, las moléculas de histona H3 en la
evolutivamente centrómeros, satélites,
heterocromatina están marcadas con lisina
genes reprimidos telómeros otras repeticiones
trimetilada 9 (H3K9me3) o con lisina trimetilada
27 (H3K27me3), según la estructura particular
marcado por marcado por H3K9me3
H3K27me3 que se forme (consulte la figura 4-40).
o H3K9me3
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12345 12345 12345
barrera
genes
heterocromatina eucromatina temprano en t he embrión en desarrollo, heterochr oh
Matin se forma y se propaga en nuevas vecino
12345 eucromatina a diferentes extensiones en diferentes células.
12345 12345 12345

CROMOSOMA
TRANSLOCACIÓN
proliferación celular
12345
heterocromatina eucromatina
clon de células con clon de células con los clon de células sin
gen 1 inactivo genes 1, 2 y 3 inactivos genes inactivados
(A) (B)
distintos modos de compactación de la cromatina que tienen diferentes funciones. Hay dos Figura 4–32La causa de la variación
clases amplias, que se distinguen comoheterocromatina constitutivayheterocromatina del efecto de posición enDrosofila.
(A) Heterocromatina(verde)Normalmente se evita que
facultativa(consulte la Figura 4–31). La clase constitutiva condensa permanentemente
se propague a regiones adyacentes de eucromatina.(
muchas regiones del genoma (de ahí su nombre), mientras que la clase facultativa de rojo)porbarreraSecuencias de ADN, que discutiremos
heterocromatina puede regularse para controlar la expresión génica. en breve. Sin embargo, en las moscas que heredan
Como se describe a continuación, la heterocromatina tiene la propiedad crítica de poder ciertos reordenamientos cromosómicos, esta barrera
autopropagarse. ya no está presente. (B) Durante el desarrollo

temprano de estas moscas, la heterocromatina
puede propagarse al ADN cromosómico vecino,
El estado heterocromático puede propagarse a lo largo de un recorriendo diferentes distancias en diferentes
células. Esta propagación pronto se detiene, pero el
cromosoma y heredarse de una generación celular a la siguiente patrón establecido de heterocromatina se hereda
posteriormente, de modo que se producen grandes
A través de errores que pueden ocurrir en la reinserción de los cromosomas cuando se reparan las
clones de células de progenie que tienen los mismos
roturas de la doble cadena del ADN, un fragmento de cromosoma que normalmente es eucromatado
genes vecinos condensados en heterocromatina y,
puede translocarse accidentalmente a la vecindad de la heterocromatina. Sorprendentemente, esto a por lo tanto, inactivados (de ahí la apariencia
menudo causa quesilenciando—inactivación—de genes normalmente activos, fenómeno conocido "variada" de algunas de estas moscas; ver Figura
comoefecto de posición. Reconocido por primera vez en la mosca de la fruta.Drosofila, estos efectos de 4-33).
posición se han observado ahora en muchos eucariotas, incluidas levaduras, plantas y humanos. Los
efectos de posición son causados por una expansión del estado heterocromático a una región
originalmente eucromática, y estudios detallados de este fenómeno han proporcionado pistas
importantes sobre los mecanismos que crean y mantienen la heterocromatina.
Figura 4–33El descubrimiento de los efectos de
Después del tipo anterior de evento de rotura y reinserción de cromosomas, se descubre que
posición en la expresión genética.ElBlanco gen en la
la zona de silenciamiento, donde la eucromatina se convierte a un estado heterocromático, se mosca de la frutaDrosofilacontrola la producción de
extiende a diferentes distancias en diferentes células del embrión temprano de mosca. pigmento ocular y lleva el nombre de la mutación
Sorprendentemente, estas diferencias se perpetúan por el resto de la vida del animal: en cada que lo identificó por primera vez. Moscas de tipo
salvaje con vuelo normal.Blancogen (Blanco1) tienen
célula, una vez que la condición heterocromática se establece en un trozo de cromatina, tiende a
una producción normal de pigmento, lo que les da
ser heredada de manera estable por toda la progenie de esa célula (Figura 4–32). Este notable
ojos rojos, pero si elBlancoEl gen está mutado y
fenómeno, llamadovariegación del efecto de posición, se reconoció por primera vez como una desactivado, el mutante vuela (Blanco–) no producen
pérdida moteada de pigmento rojo en el ojo de la mosca (Figura 4–33). pigmentos y tienen ojos blancos. En moscas en las
Estas observaciones, tomadas en conjunto, apuntan a una característica fundamental de la que una normalBlanco El gen se ha movido cerca de
una región de heterocromatina, los ojos están
formación de heterocromatina: la heterocromatina engendra más heterocromatina. Este
moteados, con manchas rojas y blancas. Las
manchas blancas representan linajes celulares en los
Blancogene que laBlancoEl gen ha sido silenciado por los efectos
en condiciones normales barrera de la heterocromatina. Por el contrario, las manchas
ubicación
rojas representan linajes celulares en los que la
heterocromatina
Blancose expresa el gen. En las etapas tempranas
del desarrollo, cuando se forma por primera vez la
heterocromatina, se propaga a la eucromatina
cromosoma raro vecina en diferentes grados en diferentes células
inversión embrionarias (consulte la figura 4-32). La presencia
de grandes parches de glóbulos rojos y blancos
revela que el estado de actividad transcripcional,
determinado por el empaquetado de este gen en la
cromatina de esas células ancestrales, lo heredan
Blancogene
todas las células hijas.
barrera cerca de heterocromatina
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(A) LA ACETILACIÓN Y METILACIÓN DE LISINA SON REACCIONES COMPETENTES
h oh h oh h oh h oh h oh
norte C C norte C C norte C C norte C C norte C C
h CH2 h CH2 h CH2 h CH2 h CH2
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2

+ + + +
norte NUEVA HAMPSHIRE3 norte norte norte
h C oh h3C h HC
3 CH3 h3 C CH3
lisina h h CH3
CH3
lisina acetilada monometil lisina dimetil lisina trimetil lisina
Figura 4–34Algunos tipos destacados de modificaciones de la cadena lateral de aminoácidos covalentes se encuentran en
las histonas nucleosomales. (A) Se muestran tres niveles diferentes de metilación de lisina; cada uno puede ser
reconocido por una proteína de unión diferente y, por tanto, cada uno puede tener un significado diferente para la célula. (B) FOSFORILACIÓN DE SERINA
Tenga en cuenta que la acetilación elimina la carga positiva de la lisina y que, quizás lo más importante, una lisina
h oh h oh
acetilada no puede metilarse y viceversa. (B) La fosforilación de serina agrega una carga negativa a una histona. Las
modificaciones de histonas que no se muestran aquí incluyen la mono o dimetilación de una arginina, la fosforilación de norte C C norte C C
una treonina, la adición de ADP-ribosa a un ácido glutámico y la adición de un grupo ubiquitilo, sumoílo o biotina a una
lisina. h CH2 h CH2
OH oh
La retroalimentación positiva puede operar tanto en el espacio, provocando que el estado serina oh PAGoh
heterocromático se propague a lo largo del cromosoma, como en el tiempo, a través de
_
generaciones celulares, propagando el estado heterocromático de la célula madre a sus hijas. El oh
desafío es explicar los mecanismos moleculares que subyacen a este notable comportamiento.
fosfoserina
Como primer paso, se puede realizar una búsqueda de las moléculas implicadas. Esto se ha
hecho mediantepantallas genéticas, en el que se generan grandes cantidades de mutantes, tras
lo cual se seleccionan aquellos que muestran una anomalía en el proceso en cuestión. Extensos
exámenes genéticos enDrosofila, hongos y ratones han identificado más de 100 genes cuyos
productos mejoran o suprimen la propagación de la heterocromatina y su herencia estable; en
otras palabras, genes que sirven comopotenciadoresosupresoresde variación del efecto de
posición. Muchos de estos genes codifican proteínas cromosómicas no histonas que interactúan
con las histonas y participan en la modificación o el mantenimiento de la estructura de la
cromatina. Estos incluyen genes que codifican algunas de las enzimas que agregan o eliminan
modificaciones covalentes a las cadenas laterales de las histonas, como veremos a continuación.
Las histonas centrales se modifican covalentemente en muchos sitios diferentes
Las cadenas laterales de aminoácidos de las cuatro histonas en el núcleo del nucleosoma
están sujetas a una notable variedad de modificaciones covalentes, incluida la acetilación
de lisinas, la mono, di y trimetilación de lisinas y la fosforilación de serinas.Figura 4–34). Un
gran número de estas modificaciones de las cadenas laterales ocurren en las ocho “colas
de histonas” N-terminales relativamente no estructuradas que sobresalen del nucleosoma.
Figura 4–35). Sin embargo, también hay más de 20 modificaciones específicas de la cadena
lateral en el núcleo globular del nucleosoma.
Todos los tipos de modificaciones anteriores son reversibles: una enzima sirve para crear un
tipo particular de modificación y otra enzima diferente sirve para eliminarla. Estas enzimas son
muy específicas. Así, por ejemplo, los grupos acetilo se añaden a lisinas específicas mediante un
conjunto de diferenteshistonas acetil transferasas(HAT) y eliminado por un conjunto decomplejos
de histona desacetilasa(HDAC). Asimismo, los grupos metilo se añaden a las cadenas laterales de
lisina mediante un conjunto de diferenteshistonas metil transferasasy eliminado por un conjunto
dehistonas desmetilasas. Cada enzima se recluta en sitios específicos de la cromatina en
momentos definidos en la historia de vida de cada célula. El reclutamiento inicial puede depender
deproteínas reguladoras de la transcripción(a veces
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H3 A A
H3 PPAMP
PAG PAG METRO PAG A METRO
A
vista lateral MM METRO PAG A METRO A METRO PAG METRO
A R t k q t A R k S TGG k AP R k qlat k AutomóvilRclub

k británico
S APATGGV k 135aa
H3
234 6 8910 11 14 1718 23 262728 36
H4
41 45 56 79 80
A
ub
PAG METRO A A A A METRO
S GRAMO
R GRAMO
k GG k GLGGGA
k k RHR k VLRDNIQGITKPAIRR 102aa
H4
3 5 8 12 dieciséis 20
91
ub
H2B
PAG
PAG A SOY ub ub
H2B H2A ub
S GRGOGGAAASRSSSRAGLQFPV
k k R k k GRVHRLLRK H2A 129aa
H2A 5 911 13 15
63 119 120
H4
H3
PAG
H3 A A A A ub
H2A
k
PEPASAPAPK k GRAMO
S k KAVTAQKKDSKKRKRSRKES
k H2B 125aa
120
5 12 1415 20
colas N-terminales dominios globulares
H2B H2B
LLAVE: M metilación Fosforilación de P A acetilación Ub ubiquitilación
H4
H2A
vista inferior
(A) (B)
Figura 4–35La modificación covalente de las histonas centrales. (A) La estructura del nucleosoma que resalta la ubicación de los primeros 30 aminoácidos
aproximadamente en cada una de sus ocho colas de histonas N-terminales.(verde). Estas colas no están estructuradas y son muy móviles y, por lo tanto,
cambiarán su conformación dependiendo de otras proteínas unidas. (B) Se indican algunas modificaciones bien documentadas de las cuatro proteínas
centrales de histonas. En particular, aunque aquí solo se usa un símbolo para la metilación (M), cada lisina (K) o arginina (R) se puede metilar de varias
maneras diferentes. Así, por ejemplo, los grupos mono, di o trimetil lisina pueden tener efectos muy diferentes. Tenga en cuenta también que algunas
posiciones (por ejemplo, la lisina 9 de H3) pueden modificarse mediante metilación o acetilación, pero no ambas. La mayoría de las modificaciones
mostradas añaden una molécula relativamente pequeña a una histona; la excepción es la ubiquitina, una proteína de 76 aminoácidos que también se
utiliza para otros procesos celulares (véase la figura 3-65). Tenga en cuenta que, si bien la mayoría de las modificaciones ocurren en regiones no
estructuradas, incluidas las colas cortas en el extremo C de la histona H2A y la histona H2B, también hay modificaciones importantes en los pliegues
estructurados de las histonas. (A, código PDB: 1KX5; B, basado en D. Allis et al., Epigenetics, 2.ª ed., Descripción general y conceptos. Cold Spring Harbor,
NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2015.)
llamados “factores de transcripción”). Como explicaremos en el capítulo 7, estas proteínas

reconocen y se unen a secuencias de ADN específicas en los cromosomas. Se producen en
diferentes momentos y lugares de la vida de un organismo, lo que determina dónde y cuándo
actuarán las enzimas modificadoras de la cromatina. De esta manera, la secuencia de ADN
determina en última instancia cómo se modifican las histonas. Pero, como veremos en breve, las
modificaciones covalentes en los nucleosomas de la heterocromatina pueden persistir mucho
después de que las proteínas reguladoras de la transcripción que las indujeron hayan
desaparecido, proporcionando así a la célula una memoria de su historia de desarrollo. Lo más
notable es que, como en el fenómeno relacionado de la variación del efecto de posición analizado
anteriormente, esta “memoria de heterocromatina” puede transmitirse de una generación celular
a la siguiente.
Se encuentran patrones muy diferentes de modificación covalente en diferentes grupos
de nucleosomas, dependiendo tanto de su posición exacta en el genoma como de la
historia de la célula. Las modificaciones de las histonas están cuidadosamente controladas
y pueden tener consecuencias importantes. La acetilación de lisinas en las colas N-
terminales afloja la estructura de la cromatina, en parte porque agregar un grupo acetilo a
la lisina elimina su carga positiva. Sin embargo, los efectos más profundos de las
modificaciones de las histonas residen en su capacidad para reclutar otras proteínas
específicas en el tramo modificado de cromatina. Por ejemplo, como veremos en breve, la
trimetilación de una lisina específica en la cola de la histona H3 atrae la proteína HP1 y
promueve el establecimiento y la propagación de un tipo de heterocromatina,
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pliegue de histonas FUNCION ESPECIAL Figura 4–36La estructura de algunas variantes de

histonas en comparación con la histona principal a
la que reemplazan en un octámero de histonas.Las
H3 variantes de histonas se insertan en nucleosomas
en sitios específicos de los cromosomas mediante
H3.3 complejos remodeladores de cromatina

activación transcripcional
dependientes de ATP.
(ver Figura 4-26). La variante CENP-A (proteína A del
Función del centrómero y
CENP-A centrómero) de la histona H3 se analiza más
ensamblaje del cinetocoro.
inserción de bucle adelante en este capítulo (figura 4-42); otras
variantes se analizan en el capítulo 7. Las secuencias
de cada variante que están coloreadas de manera
diferente (en comparación con la histona principal
H2A
que se encuentra arriba) denotan regiones con una
secuencia de aminoácidos diferente de esta histona
reparación del ADN y
H2AX principal. (Adaptado de K. Sarma y D. Reinberg, Nat.
recombinación
Rev. Mol. Biol celular.6:139–149, 2005.)
la expresion genica,
H2AZ
segregación cromosómica
represión transcripcional,
macroH2A
inactivación del cromosoma X
pliegue de histonas
mientras que la trimetilación de una lisina diferente atrae una proteína diferente para formar un
segundo tipo de heterocromatina (consulte la figura 4-40). De esta manera y muchas otras, las
proteínas reclutadas actúan con las histonas modificadas para determinar cómo y cuándo se
expresarán los genes, así como otras funciones cromosómicas críticas.
La cromatina adquiere variedad adicional mediante la inserción específica del

sitio de un pequeño conjunto de variantes de histonas
Además de las cuatro histonas centrales estándar altamente conservadas, los eucariotas también
contienen algunas histonas variantes que también pueden ensamblarse en nucleosomas. Estas
histonas están presentes en cantidades mucho menores que las histonas principales y se han
conservado peor durante largos tiempos evolutivos. Se conocen variantes para cada una de las
histonas centrales con excepción de H4; algunos ejemplos se muestran enFigura 4–36.
Las histonas principales se sintetizan principalmente durante la fase S del ciclo celular y
se ensamblan en nucleosomas en las hélices de ADN hijas, justo detrás de la bifurcación de
replicación (consulte la figura 5-32). Por el contrario, la mayoría de las variantes de histonas
se sintetizan durante la interfase. A menudo se insertan en la cromatina ya formada. Esto
requiere un proceso de intercambio de histonas catalizado por un complejo especial de
remodelación de cromatina dependiente de ATP que se une tanto a la histona variante
como al nucleosoma que contiene la histona que se va a intercambiar (figura 4-27). Estos
complejos de remodelación contienen subunidades que hacen que se unan a sitios
específicos de la cromatina. Como resultado, cada variante de histona se inserta en la
cromatina de forma muy selectiva.
Las modificaciones covalentes y las variantes de histonas pueden actuar en conjunto

para controlar las funciones cromosómicas
El número de posibles marcas distintas en un nucleosoma individual es, en principio,

enorme, y este potencial de diversidad se vuelve aún mayor cuando se consideran los
nucleosomas que contienen variantes de histonas. Se sabe que las modificaciones de las
histonas ocurren en conjuntos coordinados, y se pueden identificar más de 15 de estos
conjuntos en células de mamíferos. Sin embargo, aún no está claro cuántos tipos
diferentes de cromatina son funcionalmente importantes.
Se sabe que algunas combinaciones tienen un significado específico para la célula en el
sentido de que determinan cómo y cuándo se debe acceder o manipular el ADN
empaquetado en los nucleosomas, un hecho que llevó a la idea de un "código de histonas".
Por ejemplo, un tipo de marcado indica que un tramo de cromatina se ha replicado
recientemente, otro indica que el ADN de esa cromatina se ha duplicado.
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(A) (B) (C)

CH3
CH3
zinc
h3C norte+
zinc
Arg2
Lys4
Thr6
Thr3
extremo N
gln5 ala
dañado y necesita reparación, mientras que otros señalan cuándo y cómo debe tener lugar la Figura 4–37Cómo se lee una marca en un
expresión genética. Varias proteínas reguladoras contienen pequeños dominios que se unen a nucleosoma.La figura muestra la estructura de
un módulo proteico (llamado dominio ING PHD)
marcas específicas, reconociendo, por ejemplo, una lisina trimetilada en una posición específica
que reconoce específicamente la histona H3
en una de las histonas (Figura 4–37; ver también la Figura 9-52). Estos dominios a menudo están trimetilada en lisina 4. (A) Un grupo trimetilo. (B)
unidos entre sí como módulos en un gran complejo proteico, como en un remodelador de Modelo de relleno de espacio de un dominio ING
cromatina dependiente de ATP, lo que permite que ese complejo reconozca una proteína PHD unido a una cola de histonas (verde, con el
específica.combinaciónde modificaciones de histonas. Estos llamadoscomplejos de proteínas grupo trimetilo resaltado enamarillo). (C) Un
modelo de cinta que muestra cómo se reconocen
lectoras(Figura 4–38) permiten combinaciones particulares de marcas en la cromatina para
los seis aminoácidos N-terminales en la cola H3.
atraer un conjunto de proteínas adicionales, a fin de ejecutar una función biológica apropiada en Ellíneas rojas sombreadas representan enlaces
el momento adecuado. de hidrógeno. Este pertenece a una familia de
dominios PHD que reconocen lisinas metiladas
en histonas; Los diferentes miembros de la
módulos de proteínas andamio
familia se unen estrechamente a lisinas ubicadas
vinculante a específico proteína
en diferentes posiciones y pueden discriminar
modificaciones de histonas
en nucleosoma entre una lisina mono, di y trimetilada. De
manera similar, otros módulos proteicos
pequeños reconocen cadenas laterales de
lector histonas específicas que han sido marcadas con
complejo grupos acetilo, grupos fosfato, etc. (Adaptado de
PV Peña et al., Naturaleza442:100–103, publicado
en 2006 por Nature Publishing Group.
Reproducido con permiso de SNCSC.)
covalente
modificación
en la cola de histonas
(marca)
PROTEÍNA LECTORA
VINCULA Y
ATRAE A OTROS
complejo proteico con
COMPONENTES
actividades catalíticas y
sitios de unión adicionales
Figura 4–38Diagrama esquemático que muestra

cómo un complejo de proteínas lector puede
reconocer una combinación particular de
modificaciones de histonas. Se ilustra
esquemáticamente un gran complejo proteico que
contiene una serie de módulos proteicos, cada uno
de los cuales reconoce una marca de histona
específica.(verde). Estecomplejo de lectorse unirá
firmemente sólo a una región de cromatina que
contenga varias de las diferentes marcas de histonas
que reconoce. Por lo tanto, sólo una combinación
específica de marcas hará que el complejo se una a la
cromatina y atraiga los complejos proteicos
unión a otros componentes del núcleo, adicionales.(púrpura)necesaria para catalizar una
conducente a la expresión genética, el silenciamiento genético, función biológica.
u otra función biológica
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TABLA 4-2Algunos efectos de las modificaciones de histonas
histona Asociación con

modificación tipo de cromatina La expresion genica Abundancia (%)
H4K4me3 Altamente accesible, EN 1

cromatina abierta
H3K9ac Altamente accesible, EN 1

cromatina abierta
H3K9me3 heterocromatina APAGADO 25

(ya sea constitutivo
o facultativo)
H3K27me3 Facultativo APAGADO 13

heterocromatina
En general, los conjuntos de modificaciones actúan en combinación, pero sólo un pequeño número de sus significados son
claros. Para saber cómo se forman los dos tipos diferentes de heterocromatina enumerados aquí, consulte la figura 4-40.
Cada una de las marcas en los nucleosomas se denota de la siguiente manera: primero
aparece una abreviatura de la histona particular involucrada, escrita como H3, H4, H2A o H2B.
Luego sigue la cadena lateral del aminoácido marcado, usando su abreviatura de una letra
seguida de su distancia desde el extremo amino terminal de esa histona; así, por ejemplo, H3K9 o
H4K4 (consulte la figura 4-35). En último lugar se enumera el tipo de modificación en la cadena
lateral de ese aminoácido, como en H3K9ac (acetilado), H3K9me2 (dimetilado) o H3K9me3
(trimetilado).
Todas las adiciones covalentes a las histonas son dinámicas y se eliminan y agregan
constantemente a velocidades que dependen tanto de sus ubicaciones cromosómicas como de estados
específicos de la célula. Debido a que las colas de histonas se extienden hacia afuera desde el núcleo del
nucleosoma y es probable que sean accesibles incluso cuando se condensa la cromatina, parecerían
proporcionar un formato especialmente adecuado para crear marcas que pueden alterarse fácilmente a
medida que cambian las necesidades de una célula. Aunque queda mucho por aprender sobre el
significado de las diferentes modificaciones de las histonas, en la siguiente lista se enumeran algunos
ejemplos bien estudiados de la información que se puede codificar en las modificaciones de las
histonas.Tabla 4-2.
Un complejo de proteínas lectoras y escritoras puede difundir modificaciones

específicas de la cromatina a lo largo de un cromosoma
El fenómeno de variegación del efecto de posición descrito anteriormente requiere que algunas
formas modificadas de cromatina tengan la capacidad de propagarse a distancias sustanciales a
lo largo de una molécula de ADN cromosómico (consulte la figura 4-32). ¿Cómo es esto posible?
Las enzimas que añaden o eliminan modificaciones a las histonas en los nucleosomas son
parte de complejos multisubunitarios. Inicialmente pueden ser llevados a una región particular
de la cromatina mediante una de las proteínas de unión al ADN de secuencia específica
(reguladores de la transcripción) analizadas en los capítulos 6 y 7 (para ver un ejemplo específico,
consulte la figura 7-23). Pero después de que una enzima modificadora "escribe" su marca en
uno o varios nucleosomas vecinos, pueden sobrevenir acontecimientos que se asemejan a una
reacción en cadena. En tal caso, elenzima escritoratrabaja en concierto con unproteína lectora
Ubicado en el mismo complejo proteico. La proteína lectora contiene un módulo que reconoce la
marca y se une firmemente al nucleosoma recién modificado (consulte la figura 4-37), activando
alostéricamente una enzima escritora adjunta y colocándola cerca de un nucleosoma adyacente.
A través de muchos de estos ciclos de lectura-escritura, la proteína lectora puede transportar la
enzima escritora a lo largo del ADN, extendiendo la marca manualmente a lo largo del
cromosoma.Figura 4-39A; Película 4.2).
Como ejemplos importantes, hay dos clases principales de heterocromatina
en células de mamíferos, una centrada en la trimetilación de H3K9 y la otra en la
trimetilación de H3K27 (consulte la figura 4-31). La clase H3K27me3
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modificaciones de la cola de histonas Figura 4–39Cómo el reclutamiento de

específicas de heterocromatina complejos lector-escritor y lector-
barrera de ADN
borrador puede propagar los cambios de
secuencia cromatina a lo largo de un cromosoma.
(A) El escritor es una enzima que crea una
modificación particular en una de las cuatro
histonas nucleosomales. Después de que una
enzima escritora modifica algunos nucleosomas
heterocromatina
ENLACES COMPLEJOS LECTOR-ESCRITOR luego de su reclutamiento en un sitio específico
lector escritor en un cromosoma (por ejemplo, mediante una
proteína reguladora de la transcripción), el
escritor colabora con una proteína lectora para
difundir su marca de un nucleosoma a otro por
medio del lector indicado. complejo de escritor.
Para que este mecanismo funcione, el lector
debe reconocer la misma marca de modificación
EL COMPLEJO LECTOR-ESCRITOR PROPAGA MODIFICACIONES DE
de histonas que produce el escritor, y su unión a
LA COLA DE HISTONA ESPECÍFICAS DE LA HETEROCROMATINA Y SE
esa marca debe activar al escritor. En este
UNEN LAS PROTEÍNAS ESPECÍFICAS DE LA HETEROCROMATINA
ejemplo esquemático, se induce una onda
expansiva de condensación de cromatina,
formando heterocromatina. (B) Un complejo
lector-borrador (no mostrado) invierte la
cambio de cromatina ilustrado en A. Como se

LA HETEROCROMATINA SE PROPAGA
describe en el texto, en estos dos tipos de eventos de
proteínas específicas de heterocromatina HASTA ENCONTRAR UNA SECUENCIA
DE ADN BARRERA propagación participan proteínas adicionales,
incluidos los complejos de remodelación de
cromatina dependientes de ATP.
heterocromatina
(A)
LA PROTEÍNA LECTOR-BORRADOR SE UNE Y

heterocromatina- ELIMINA LAS MARCAS ESPECÍFICAS DE LA
proteínas específicas HETEROCROMATINA
(B)
de heterocromatina es generada por el ampliamente estudiadocomplejo represivo policomb(República

Popular China). Debido a que esta clase está altamente regulada, se denomina heterocromatina
facultativa. La clase H3K9me3 de heterocromatina desempeña un papel estructural importante en la
formación del centrómero (que se describirá en breve) y en el silenciamiento de una variedad de
elementos del “ADN egoísta” (v. pág. 465). Alguna vez se pensó que permanecía sin cambios en todas las
células de un organismo multicelular (“heterocromatina constitutiva”). Sin embargo, datos recientes
revelan que algunas de sus formas son reversibles y que puede usarse para regular la expresión
genética. Por ejemplo, se utiliza para reprimir estrictamente genes que están activos en las primeras
etapas del desarrollo embrionario, una vez que ya no son necesarios (consulte el Capítulo 7).
La clase de heterocromatina H3K9me3 también sirve para bloquear la frecuente

recombinación genética que de otro modo ocurriría entre las secuencias de ADN altamente
repetidas en los genomas. En términos generales, 40% del genoma humano está
empaquetado en heterocromatina, siendo la proporción entre la clase H3K9me3 y la clase
H3K27me3 de heterocromatina aproximadamente 2:1 (consulte la figura 4-31).
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H3K27me3 República Popular China2 Dímero HP1 (lector) escritor Figura 4–40Algunas de las proteínas necesarias
lector escritor para la formación de dos clases de
H3K9me3
heterocromatina en células de mamíferos.
(A) Diagramas esquemáticos que comparan los
complejos lector-escritor de dos clases de
heterocromatina: uno que cataliza la
propagación de las marcas H3K27me3 a lo
largo de la cromatina y el otro que cataliza la
propagación de las marcas H3K9me3.
H3K9me3
H3K27me3 dímero HP1 (B) La clase H3K27me3 de heterocromatina es
producida por la complejo represivo policomb(
República Popular China). Este complejo,
descubierto por primera vez enDrosofila, está
compuesto por un complejo proteico PRC1, que crea
la marca inicial, más un complejo PRC2 que la
propaga. Aquí se muestra la estructura
Heterocromatina H3K27me3 Heterocromatina H3K9me3 tridimensional de un complejo lector-escritor PRC2
(A) que une dos nucleosomas adyacentes. (C) El lector
de la clase H3K9me3 de heterocromatina, la
dímero HP1
proteína HP1, está presente en cantidades muy
ADN lector escritor cola de histona H3
grandes en comparación con su enzima escritora.
Además de unirse al escritor, existe como un

dímero cuyos dos sitios de unión H3K9me3 le
permiten unir dos nucleosomas adyacentes
como se muestra, ayudando así a empaquetar
cola de histona H3 cola de histona H3 los nucleosomas marcados (ver también el
nucleosoma
panel A, arriba). (B, basado en S. Poepsel et
complejo PRC2
5 millas náuticas
ADN enlazador
5 millas náuticas
al.,Nat. Estructura. Mol. Biol.25:154–162, 2018;
(B) (C) C, basado en S. Machida et al.,Mol. Celúla
69:385–397, 2018.)
Figura 4–40describe lo que se sabe sobre los dos procesos diferentes que propagan y
mantienen estas abundantes formas de heterocromatina.
Se utiliza un tipo de proceso relacionado para eliminar modificaciones de histonas
específicas de una región del ADN. En este caso, unenzima borrador, como una histona
desmetilasa o una histona desacetilasa, se recluta en el complejo, produciendo un ciclo de
lectura-borrado que se propaga a lo largo de un cromosoma (Figura 4-39B).
En realidad, el proceso es más complicado que los esquemas que acabamos de describir. Tanto los
lectores como los escritores son parte de un complejo proteico que puede contener múltiples lectores y
escritores, así como borradores, y requiere múltiples marcas en el nucleosoma para propagarse.
Además, muchos de estos complejos lector-escritor también contienen una proteína remodeladora de la
cromatina dependiente de ATP (consulte la figura 4-27), en la que el lector, el escritor y las proteínas
remodeladoras trabajan en conjunto para alterar largos tramos de cromatina a medida que el lector se
mueve progresivamente. a lo largo del ADN empaquetado en nucleosomas. Se puede obtener una idea
de la complejidad de los resultados de las pruebas genéticas en busca de genes que mejoren o
supriman la propagación y la estabilidad de la heterocromatina, como se manifiesta, por ejemplo, en los
efectos sobre la variación del efecto de posición enDrosofila(consulte la Figura 4–33). Como se señaló
anteriormente, se conocen más de 100 de estos genes, y es probable que muchos de ellos codifiquen
subunidades en uno o más complejos de proteínas lector-escritor-remodeladora. Sin embargo, casi
todos los detalles aún deben ser descifrados en futuras investigaciones.
Los complejos de barrera ADN-proteína bloquean la propagación de los

complejos lector-escritor y, por lo tanto, separan los dominios de cromatina
vecinos
Los mecanismos anteriores para difundir las estructuras de cromatina plantean un
problema potencial. Dado que cada cromosoma contiene una molécula de ADN continua y
muy larga, ¿qué evita una cacofonía de interferencias confusas entre dominios de
cromatina adyacentes de diferente estructura y función? Los primeros estudios sobre la
variegación del efecto de posición habían sugerido una respuesta: ciertas secuencias de
ADN marcan los límites de los dominios de cromatina y separan uno de esos dominios de
otro (consulte la figura 4-32). Varios de estossecuencias de ADN de barreraten ahora
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(A) poro nuclear Figura 4–41Algunos mecanismos de acción

barrera.Estos modelos se derivan de análisis
experimentales de la acción de barrera, y una
combinación de varios de ellos puede
funcionar en cualquier sitio.
(A) La unión de una región de cromatina a un gran
sitio fijo, como el complejo de poros nucleares
ilustrado aquí, puede formar una barrera que
detiene la propagación de la heterocromatina. (B) La
estrecha unión de las proteínas de barrera a un
extensión eucromatina grupo de nucleosomas puede hacer que esta
heterocromatina proteína de barrera
cromatina sea resistente a la propagación de la
heterocromatina. (C) Al reclutar un grupo de enzimas
(B) modificadoras de histonas altamente activas, las
barreras pueden borrar las marcas de histonas
necesarias para que se propague la heterocromatina.
Por ejemplo, una potente acetilación de lisina 9 en la
histona H3 competirá con la metilación de lisina 9,
evitando así la unión de la proteína HP1 necesaria
para formar una forma principal de heterocromatina.
proteína de barrera
(Residencia en
(C) AG West y P. Fraser,Tararear. Mol. Gineta.
14:R101–R111, 2005.)
proteína de barrera
Se han identificado y caracterizado mediante el uso de técnicas de ingeniería

genética que permiten eliminar o insertar segmentos específicos de ADN en los
cromosomas.
El análisis de un tipo de secuencia de barrera revela que contiene un grupo de sitios de unión
para las enzimas histona acetilasa. La acetilación de una cadena lateral de lisina es incompatible
con la metilación de la misma cadena lateral y se requieren metilaciones de lisina específicas para
propagar la heterocromatina (consulte la figura 4-40). Por lo tanto, las histonas acetilasas son
candidatas lógicas para la formación de barreras que detienen la propagación de la
heterocromatina, al igual que las enzimas desmetilantes de histonas que borran las marcas de
las histonas específicas de la heterocromatina. También se conocen otros tipos de mecanismos
de barrera (Figura 4–41).
Los centrómeros tienen una estructura de cromatina especial heredada
Hay una estructura de cromatina especializada en el centrómero, la región de cada

cromosoma necesaria para su unión ordenada al huso mitótico. En muchos organismos
complejos, incluidos los humanos, cada centrómero está incrustado en una extensión de
cromatina centroméricaque persiste durante toda la interfase, a pesar de que la unión
mediada por el centrómero al huso y el movimiento del ADN ocurren solo durante la
mitosis. Esta cromatina contiene una histona H3 variante específica del centrómero,
conocida como CENP-A (proteína A del centrómero; ver figura 4-36), además de proteínas
adicionales que empaquetan los nucleosomas en disposiciones particularmente densas y
forman el cinetocoro, la estructura necesaria para el desarrollo mitótico. accesorio del
husillo (consulte la Figura 4-19).
en la levaduraSaccharomyces cerevisiae, una secuencia de ADN específica de
aproximadamente 125 pares de nucleótidos es suficiente para servir como centrómero. A pesar
de su pequeño tamaño, en esta secuencia de ADN se ensamblan más de una docena de
proteínas diferentes; las proteínas incluyen la variante de histona H3 CENP-A que, junto con las
otras tres histonas centrales, forma un nucleosoma específico del centrómero. Las proteínas
adicionales en el centrómero de la levadura forman un cinetocoro, que une este nucleosoma a
un solo microtúbulo del huso mitótico de la levadura.Figura 4–42).
Los centrómeros de organismos más complejos son considerablemente más grandes que los de las
levaduras en ciernes. Por ejemplo, los centrómeros humanos se extienden a lo largo de varios millones
de pares de nucleótidos y, si bien contienen múltiples copias de CENP-A y se unen
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más el extremo del microtúbulo

centromérico
nucleosoma
normal
nucleosoma
ADN centromérico de levadura
microtúbulos
nucleosoma con
específico del centrómero anillo Dam1 secuencia específica
histona H3 proteína de unión al ADN
(A) (B) cinetocoro de levadura
Alrededor de 20 microtúbulos, no parecen contener una secuencia de ADN específica del Figura 4–42La estructura de un centrómero simple.
centrómero. Estos centrómeros consisten en gran medida en secuencias cortas y repetidas de (A) En la levadura Saccharomyces cerevisiae, una
secuencia especial de ADN centromérico ensambla
ADN, conocidas comoADN satélite alfa. Pero las mismas secuencias repetidas también se
un único nucleosoma en el que dos copias de una
encuentran en otras posiciones (no centroméricas) de los cromosomas, lo que indica que no son histona variante H3 (llamada CENP-A en la mayoría
suficientes para dirigir la formación de centrómeros. Y lo más sorprendente es que, en algunos de los organismos) reemplazan la H3 normal. (B)
casos inusuales, se ha observado que nuevos centrómeros humanos (llamados neocentrómeros) Cómo las secuencias de aminoácidos exclusivas de
se forman espontáneamente en cromosomas fragmentados en posiciones que originalmente esta variante de histona (consulte la figura 4-36)
ayudan a ensamblar proteínas adicionales, algunas
eran eucromaticas y carecen por completo de ADN satélite alfa (Figura 4–43).
de las cuales forman un cinetocoro. El cinetocoro
Parece que los centrómeros en organismos complejos están definidos por un conjunto de de levadura es inusual al capturar solo un
proteínas más que por una secuencia de ADN específica. Esencial para este ensamblaje es un microtúbulo; los humanos tienen centrómeros
conjunto de nucleosomas CENP-A. Y una vez que se forma una región especial de cromatina mucho más grandes y forman cinetocoros que
pueden capturar 20 o más microtúbulos. El
centromérica, este ensamblaje se hereda fielmente cuando un cromosoma se replica, a pesar de
cinetocoro se analiza en detalle en el Capítulo 17.
que no es necesario que intervenga una secuencia especial de ADN.
La inactivación de algunos centrómeros y la génesis de otros.de novoocurren a medida que los
organismos evolucionan. Diferentes especies, incluso cuando están estrechamente relacionadas, a
menudo tienen diferente número de cromosomas (consulte la figura 4-14 para ver un ejemplo extremo).
Y, como veremos más adelante, las comparaciones detalladas del genoma muestran que muchos
cambios en los cromosomas han surgido a través de eventos de rotura y unión de cromosomas; estos
crean nuevos cromosomas, algunos de los cuales inicialmente deben haber contenido un número
anormal de centrómeros, ya sea más de uno o más.
repetición de orden superior
monómero de ADN satélite alfa

(171 pares de nucleótidos)
pericéntrico centrómero inactivo

centrómero activo heterocromatina con no funcional
ADN satélite alfa neocentrómero formado
(A) (B) sin ADN satélite alfa
Figura 4–43Evidencia de la plasticidad de la formación de centrómeros humanos. (A) Una serie de secuencias de ADN satélite alfa ricas en AT
se repite miles de veces en cada centrómero humano(rojo)y está rodeado deheterocromatina pericéntrica (marrón).La heterocromatina
pericéntrica contiene H3K9me3, junto con la proteína HP1, y es un ejemplo de “clásico”heterocromatina constitutiva(consulte la Figura 4–31).
Como se indicó, algunos cromosomas humanos contienen dos bloques de ADN satélite alfa.,cada uno de los cuales presumiblemente
funcionaba como centrómero en su cromosoma original. (B) En una pequeña fracción (1/2000) de los nacimientos humanos, se observan
cromosomas adicionales en las células de la descendencia. Algunos de estos cromosomas adicionales, que se han formado a partir de un
evento de rotura, contienen secuencias de ADN satélite alfa que han sido cooptadas para formar nuevos centrómeros (neocentrómeros);
otros neocentrómeros carecen por completo de ADN satélite alfa y han surgido de lo que originalmente era ADN eucromático.
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ninguno en absoluto. Sin embargo, la herencia estable requiere que cada cromosoma contenga
un centrómero, y sólo uno. Parece que los centrómeros excedentes deben haber sido inactivados
y/o creados nuevos centrómeros, para permitir que los conjuntos de cromosomas reordenados
se mantengan estables.
Algunas formas de cromatina se pueden heredar directamente
Los cambios en la actividad del centrómero que acabamos de comentar, una vez establecidos,
deben perpetuarse a lo largo de las generaciones celulares posteriores. ¿Cuál podría ser el
mecanismo de este tipo de herencia epigenética?
Se ha propuesto quede novoLa formación del centrómero requiere un evento de siembra
inicial, al que sigue la formación de una estructura de proteína de ADN especializada que
contiene nucleosomas formados con la variante CENP-A de la histona H3. En los seres humanos,
este evento de siembra ocurre más fácilmente en conjuntos de ADN satélite alfa que en otras
secuencias de ADN. Luego, todo el centrómero se forma como una entidad todo o nada, lo que
sugiere que la creación de cromatina centromérica es un proceso altamente cooperativo, que se
extiende desde una semilla inicial. Y una vez establecida, esta forma especial de cromatina pasa a
cada célula hija cuando una célula se divide.
Tanto la propagación como la herencia de la cromatina centromérica imitan el fenómeno de
variación del efecto de posición que analizamos anteriormente (consulte la figura 4-32). La
propagación de una estructura de cromatina particular puede explicarse por la acción de los
complejos lector-escritor (consulte la figura 4-39A). Pero, ¿cómo podemos explicar la herencia de
la cromatina centromérica de una generación celular a la siguiente?
En particular, los experimentos han revelado que los tetrámeros H3-H4 de cada
nucleosoma en la hélice de ADN original son heredados directamente por ambas hélices de
ADN hermanas en una bifurcación de replicación, y se dividen por igual entre ellas. A esto
le sigue rápidamente la adición de dos dímeros H2A-H2B para completar cada nucleosoma
"medio viejo" y el depósito de los nuevos octámeros de histonas necesarios para restaurar
el complemento normal de nucleosomas (véase la figura 5-32). Por lo tanto, una vez que se
ha ensamblado un conjunto de nucleosomas que contienen CENP-A en un tramo de ADN,
es fácil entender cómo se podría generar un nuevo centrómero en el mismo lugar en
ambos cromosomas hijos después de cada ronda de división celular. Sólo hay que suponer
que la presencia de la histona CENP-A en un nucleosoma heredado recluta selectivamente
más histona CENP-A para sus vecinos recién formados.
Se cree que un esquema análogo explica la observación de que las formas de

heterocromatina H3K9me3 y H3K29me3, una vez formadas, se heredan directamente
después de cada ronda de replicación cromosómica. En esos casos, los tetrámeros H3-H4
que contienen una histona modificada particular pasarán a cada hélice de ADN hija,
seguido de la rápida adición de H2A-H2B para volver a formar nucleosomas
específicamente marcados. La acción de los complejos lector-escritor puede luego
propagar las marcas idénticas a los nuevos nucleosomas vecinos, ya sea H3K9me3 o
H3K27me3 (consulte la figura 4-40). Por lo tanto, las actividades de los complejos lector-
escritor pueden explicar no sólo la propagación de formas específicas de cromatina a lo
largo de un cromosoma, sino también la propagación de la heterocromatina a través de
generaciones celulares, desde la célula madre a la célula hija.Figura 4–44).
En los vertebrados, pero no en las moscas, esta herencia de la heterocromatina suele
verse reforzada por un segundo proceso que silencia los mismos genes. Como se describe
en el capítulo 7, este proceso se basa en un sistema de metilación del ADN que genera un
patrón hereditario de nucleótidos C metilados (véanse las figuras 7-47 y 7-48).
Las perturbaciones anormales de la heterocromatina que surgen durante la

progresión del tumor contribuyen a muchos cánceres
Como se describe en el capítulo 20, el cáncer surge de una serie de cambios accidentales en los
sistemas de control de una célula, cada uno de los cuales se hereda y se acumula
progresivamente en un clon de células hijas. Muchos de estos cambios secuenciales son el
resultado de mutaciones que alteran la secuencia del ADN que codifica una proteína reguladora
importante, como una proteína quinasa involucrada en la señalización celular. Otro
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CÉLULA MADRE
histona
modificación nucleosomas no marcados
proteínas específicas de heterocromatina
heterocromatina cromatina abierta
CROMOSOMA
DUPLICACIÓN
LOS COMPLEJOS DE LECTOR-ESCRITOR MARCAN NUEVOS NUCLEOSOMAS
PROTEÍNAS ESPECÍFICAS DE HETEROCROMATINA AÑADIDAS A LA REGIÓN

CON HISTONAS MODIFICADAS
heterocromatina heterocromatina
CÉLULA HIJA CÉLULA HIJA
Figura 4–44La propagación de la heterocromatina a través de generaciones.Después de la replicación del ADN, todas las antiguas moléculas H3-H4 de la
cromatina original pasarán directamente a las hélices hijas del ADN, la mitad a cada hija (consulte la figura 5-32). Esto hace que los nucleosomas
especialmente marcados en la heterocromatina se hereden, como se indica. Los complejos lector-escritor pueden luego agregar el mismo patrón de
modificación de histonas a sus nuevos nucleosomas vecinos no marcados, como se ilustró anteriormente en la figura 4-40. A medida que se restablece el
patrón original de las marcas de histonas, se crean sitios de unión para las proteínas no histonas específicas de la heterocromatina que se ensamblan
para reproducir la estructura de la cromatina original. Se cree que este tipo de proceso ocurre tanto para las clases de heterocromatina H3K9me3 como
para H3K27me3, así como para la cromatina en los centrómeros; se cree que no ocurre en la estructura abierta de la cromatina en los genes activos.
las mutaciones que se sabe que impulsan la progresión tumoral alteran la estructura de la cromatina,
por ejemplo, afectando a los lectores, escritores o borradores de las marcas de histonas, o alterando un
complejo de remodelación de la cromatina. Como los cambios en la cromatina pueden alterar la
expresión genética, como exploraremos más a fondo en el capítulo 7, este hallazgo no es sorprendente.
Mucho más sorprendente es el descubrimiento de que un cambio en un solo aminoácido de

una histona puede provocar cáncer. Como proteínas muy abundantes, cada histona está
codificada por múltiples copias de su gen de histona. Como resultado, cualquier mutación que
cambie una histona debería alterar menos del 10% de las moléculas, lo que significa que
cualquier efecto observado debe ser dominante, anulando la presencia de un gran exceso de
histona normal. SemejanteoncohistonaLas mutaciones parecen estar presentes en
aproximadamente el 4% de todos los tumores, y para algunos cánceres especiales son un factor
predominante del cáncer. En particular, una mutación que cambia la lisina en la posición 27 de la
histona H3 a metionina (denominada H3K27M) está casi universalmente presente en un tipo letal
de tumor cerebral pediátrico (glioma pontino intrínseco difuso; DIPG), aunque también se
encuentra ocasionalmente en leucemias mieloides agudas y melanomas en adultos. Se ha
demostrado que esta mutación ejerce su efecto dominante al unirse de manera anormal
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LA ESTRUCTURA GLOBAL DE LOS CROMOSOMAS 217
estrechamente al complejo proteico PCR2, alterando así el patrón general y el nivel de

modificaciones de H3K27me3 en todo el genoma humano (consulte la figura 4-40), un hallazgo
que ilustra el importante papel que desempeña la heterocromatina en el control de los genes.
Resumen
En los cromosomas de los eucariotas, el ADN se ensambla en largas cadenas de nucleosomas,
pero es posible una variedad de estructuras de cromatina diferentes. Esta variedad se basa en un
gran conjunto de modificaciones covalentes reversibles de las cuatro histonas del núcleo del
nucleosoma. Las modificaciones incluyen la mono, di y trimetilación de muchas cadenas laterales
de lisina diferentes, una reacción importante que es incompatible con la acetilación que puede
ocurrir en las mismas lisinas. Combinaciones específicas de modificaciones marcan muchos
nucleosomas y gobiernan sus interacciones con otras proteínas. Estas marcas se leen cuando los
módulos proteicos que forman parte de un complejo proteico más grande se unen a los
nucleosomas modificados en una región de la cromatina. Estas proteínas lectoras luego atraen
proteínas adicionales que realizan diversas funciones.
Algunos complejos de proteínas lectoras contienen una enzima modificadora de histonas,

como una histona lisina metilasa, que "escribe" la misma marca que reconoce el lector. Un
complejo lector-escritor-remodelador de este tipo puede propagar una forma específica de
cromatina a lo largo de un cromosoma. En particular, se cree que de esta manera se forman
grandes regiones de heterocromatina condensada. La heterocromatina se encuentra
comúnmente alrededor de los centrómeros y cerca de los telómeros, pero también está presente
en muchas otras posiciones de los cromosomas. El apretado empaquetado del ADN en la
heterocromatina suele silenciar los genes que contiene.
El fenómeno de la variegación por efecto de posición proporciona pruebas sólidas de la herencia de
estados condensados de cromatina de una generación celular a la siguiente. Un mecanismo similar parece ser
responsable del mantenimiento de la cromatina especializada en los centrómeros. De manera más general, la
capacidad de propagar estructuras de cromatina específicas a través de generaciones celulares hace posible un
proceso de memoria celular epigenética que desempeña un papel en el mantenimiento del conjunto de
diferentes estados celulares requeridos por organismos multicelulares complejos.
LA ESTRUCTURA GLOBAL DE LOS CROMOSOMAS

Habiendo analizado el ADN y las moléculas proteicas a partir de las cuales se fabrica la fibra
de cromatina, pasemos ahora a la organización del cromosoma a una escala más global y a
la forma en que sus diversos dominios están dispuestos en el espacio. Empaquetado en
nucleosomas, un cromosoma humano típico podría abarcar el núcleo miles de veces. Por
tanto, se requiere un mayor nivel de plegamiento, incluso en cromosomas en interfase.
Como veremos, este empaquetado de orden superior implica el plegamiento de cada
cromosoma en una serie de bucles grandes a través de un proceso catalizado por
complejos proteicos SMC (mantenimiento estructural de los cromosomas) en forma de
anillo.
Comenzamos esta sección describiendo algunos cromosomas inusuales que pueden
visualizarse fácilmente. Por excepcionales que sean, estos casos especiales revelan características
que son relevantes para todos los cromosomas eucariotas. A continuación, describimos cómo se
organizan los cromosomas en interfase en el núcleo de las células de mamíferos. Finalmente,
discutimos los mecanismos que provocan una especial compactación de los cromosomas
durante su paso de la interfase a la mitosis.
Los cromosomas se pliegan en grandes bucles de cromatina

Una primera comprensión de la estructura de los cromosomas en las células en interfase provino
de los estudios de los cromosomas rígidos y enormemente extendidos en los ovocitos de anfibios
en crecimiento (óvulos inmaduros). Estos muy inusualescromosomas del cepillo de lámpara(los
cromosomas más grandes conocidos), emparejados en preparación para la meiosis, son
claramente visibles en el microscopio óptico, donde se ve que contienen un
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Figura 4–45Una micrografía ligera de cromosomas en

cepillo de lámpara en un ovocito de anfibio.Al comienzo
de la diferenciación de los ovocitos, cada cromosoma se
replica para comenzar la meiosis, y los cromosomas
replicados homólogos se emparejan para formar esta
estructura altamente extendida. Cada cromosoma tipo
cepillo de lámpara consta de dos conjuntos alineados de
parescromátidas hermanas, con grandes bucles de
cromatina como característica destacada. El conjunto de
cromosomas contiene miles de bucles, cada uno de los
cuales contiene una secuencia particular de ADN que
permanece extendida de la misma manera a medida que
crece el ovocito, produciendo enormes cantidades de ARN
para su almacenamiento en el ovocito. La etapa del
cromosoma en cepillo de lámpara persiste durante meses
o años, mientras el ovocito acumula un suministro de
materiales necesarios para su desarrollo final hasta
convertirse en un nuevo individuo. Estos cromosomas se
describieron por primera vez en 1878. (Cortesía de Joseph
100µmetro G. Gall.)
serie de grandes bucles de cromatina que emanan de un eje cromosómico lineal (

Figura 4–45).
Figura 4–46resume la estructura del cromosoma en cepillo de lámpara. Cada
cromosoma está formado por una hélice de ADN muy larga empaquetada en cromatina y
unida a una hélice de ADN hermana, llamadacromátida hermana. La mayor parte del ADN
se encuentra cerca de la unión de las dos cromátidas y está muy condensado y
transcripcionalmente inerte; este ADN sirve para organizar cada cromátida a lo largo de un
eje cromosómico lineal. Por el contrario, las regiones del ADN altamente transcritas se
extienden desde el eje como grandes bucles, cuya longitud varía entre decenas de miles y
cientos de miles de pares de nucleótidos.
Se ha descubierto que los cromosomas meióticos adoptan el estado cromosómico en cepillo de
lámpara en los ovocitos en crecimiento de todos los vertebrados, excepto los mamíferos. Sin embargo,
si se incuban en el citoplasma de ovocitos de anfibios, los cromosomas de los espermatozoides
humanos formarán cromosomas en cepillo de lámpara. Esto revela que los cromosomas son estructuras
altamente dinámicas que pueden reestructurarse en diferentes entornos.
Los cromosomas politenos son excepcionalmente útiles para visualizar

estructuras de cromatina
Los primeros conocimientos sobre la estructura de los cromosomas en interfase provinieron de un
segundo tipo inusual de célula: lacélulas de politenode moscas, como la mosca de la frutaDrosofila.
Algunas células especiales, en muchos organismos, crecen anormalmente grandes a través de
Figura 4–46La estructura de los cromosomas del
cepillo de lámpara. (A) Modelo para una
pequeña porción de un par de cromátidas
cromatina extendida en dominio en bucle
hermanas. Dos dobles hélices de ADN idénticas
transcripcionalmente activo
están alineadas una al lado de la otra,
empaquetadas en diferentes tipos de cromatina
(consulte la figura 4-45). (B) Micrografías ópticas
fusionadas de los cromosomas del cepillo de
lámpara en un ajolote (un tipo de salamandra),
altamente
teñidas para transcripcionalmente activa (ARN
condensado polimerasa, rojo) e inactivo (ADN que contiene
cromatina 5-metil C,verde) regiones de cromatina. Los
bucles son rígidos y extendidos porque están
siendo inusualmente transcritos, con ARN
polimerasas espaciadas sólo unos 100 pares de
hermana nucleótidos. La mayor parte del resto del ADN
cromátidas de cada cromosoma (la gran mayoría)
permanece condensado y situado cerca del eje
de las cromátidas. (B, de GT Morgan et al.,Res
cromosómica. 20:925–942, 2012. Reproducido
(A) (B) con autorización de SNCSC.)
10µmetro
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Figura 4–47El conjunto completo de cromosomas

politenos en uno.Drosofilacélula salival.En este dibujo
de una micrografía óptica, los cromosomas gigantes
mitótico normal brazo derecho de
se han extendido para verlos aplastándolos contra un
cromosomas en cromosoma 2
misma escala portaobjetos de microscopio.Drosofila tiene cuatro
cromosomas y hay cuatro pares de cromosomas
región diferentes presentes. Pero cada cromosoma está
donde dos
estrechamente emparejado con su homólogo (de
homólogo
cromosomas modo que cada par aparece como una estructura
están separados única), lo que no ocurre en la mayoría de los núcleos
brazo izquierdo de (excepto en la meiosis). Cada cromosoma ha pasado
cromosoma 2 por múltiples rondas de replicación, y los homólogos
y todos sus duplicados han permanecido en registro
cromosoma X exacto entre sí, lo que ha dado lugar a enormes
cables de cromatina de muchas hebras de ADN de
espesor.
cromosoma 4
Los cuatro cromosomas politenos

brazo izquierdo de
normalmente están unidos entre sí por
cromocentro cromosoma 3 20µmetro
regiones heterocromáticas cerca de sus
centrómeros que se agregan para crear un
brazo derecho de único cromocentro grande.(región rosada).Sin
cromosoma 3
embargo, en esta preparación el cromocentro
se ha dividido en dos mitades mediante el
procedimiento de aplastamiento utilizado.
(Adaptado de TS Painter,J. Hered. 25:465–476,
Múltiples ciclos de síntesis de ADN sin división celular. Se dice que estas células, que 1934. Con permiso de Oxford University
contienen un mayor número de cromosomas estándar, sonpoliploide. En las glándulas Press.)
salivales de las larvas de mosca, este proceso se lleva a un grado extremo, creando células
enormes que contienen cientos o miles de copias del genoma. Además, en este caso, todas
las copias de cada cromosoma están alineadas una al lado de la otra en un registro exacto,
como pajitas en una caja, para crear gigantes.cromosomas politenos. Estos cromosomas
permiten detectar características que se cree que comparten con los cromosomas
ordinarios en interfase, pero que normalmente son difíciles de ver.
Cuando se observan con el microscopio óptico los cromosomas politenos de las glándulas
salivales de una mosca, se distinguen colores oscuros alternos.bandasy ligerointerbandasson
visibles (Figura 4–47), cada uno formado a partir de mil secuencias de ADN idénticas dispuestas
una al lado de la otra en un registro. Aproximadamente el 95% del ADN de los cromosomas
politenos está en bandas y el 5% en interbandas. Una banda muy fina puede contener 3.000
pares de nucleótidos, mientras que una banda gruesa puede contener 200.000 pares de
nucleótidos en cada una de sus cadenas de cromatina. La cromatina en cada banda aparece
oscura porque el ADN está más condensado que el ADN en las interbandas; También puede
contener una mayor concentración de proteínas (Figura 4–48).
Figura 4–48Micrografías de cromosomas
politenos deDrosofilaglándulas salivales. (A)
Micrografía óptica de una porción de un
cromosoma. El ADN ha sido teñido con un tinte
fluorescente, pero aquí se presenta una imagen
inversa que muestra el ADN.negroen vez de
blanco; Se ve claramente que las bandas son
regiones de mayor concentración de ADN. Este
cromosoma ha sido procesado mediante un
tratamiento de alta presión para mostrar más
claramente su patrón distintivo de bandas e
interbandas. (B) Una micrografía electrónica de
una pequeña sección de unDrosofila
Cromosoma politeno visto en sección delgada.
Se pueden distinguir fácilmente bandas de muy
interbandas diferente espesor, separadas por interbandas,
bandas
que contienen cromatina menos condensada.
(A, adaptado de DV Novikov et al.,Nat. Métodos
4:483–485, publicado en 2007 por Nature
Publishing Group. Reproducido con
autorización de SNCSC; B, cortesía de Veikko
(A) (B) Sorsa.)
2µmetro 1µmetro
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Hay aproximadamente 3700 bandas y 3700 interbandas en el conjunto completo de

Drosofilacromosomas politenos, un número que debe compararse con los 14 000 genes de
esta mosca de la fruta (consulte la tabla 1-2, pág. 29). Las bandas pueden reconocerse por
sus diferentes espesores y espaciamientos, y a cada una se le ha asignado un número para
generar un “mapa” cromosómico que se ha indexado a la secuencia genómica terminada
deDrosofila.
ElDrosofilaLos cromosomas politenos proporcionan un buen punto de partida para examinar
cómo se organiza la cromatina a gran escala. En la sección anterior vimos que puede haber
muchas formas de cromatina, cada una de las cuales contiene nucleosomas con una
combinación diferente de histonas modificadas. Conjuntos específicos de proteínas no histonas
se ensamblan en estos nucleosomas para afectar la función biológica de diferentes maneras. El
reclutamiento de algunas de estas proteínas no histonas puede extenderse a largas distancias a
lo largo del ADN, impartiendo una estructura de cromatina similar a amplias extensiones del
genoma (consulte la figura 4-39A). Por lo tanto, a baja resolución, el cromosoma en interfase
puede considerarse como un mosaico de estructuras de cromatina, cada una de las cuales
contiene modificaciones de nucleosomas particulares asociadas con un conjunto particular de
proteínas no histonas.
Los cromosomas politenos nos permiten ver detalles de este mosaico de dominios en
el microscopio óptico y observar algunos de los cambios asociados con la expresión
genética. Por ejemplo, al teñirDrosofilacromosomas politenos con anticuerpos y utilizando
el análisis ChIP (inmunoprecipitación de cromatina) (consulte el Capítulo 8), las ubicaciones
de modificaciones de histonas específicas y proteínas no histonas en la cromatina se
pueden mapear en todo el espectro.DrosofilaSecuencia de ADN. Estos resultados sugieren
que en este organismo predominan tres tipos de cromatina represiva, junto con dos tipos
de cromatina en genes transcritos activamente, y que cada tipo está asociado con un
complejo diferente de proteínas no histonas. Además de estos cinco tipos principales de
cromatina, parecen estar presentes otras formas menores de cromatina, cada una de las
cuales puede estar regulada de manera diferente y tener funciones distintas en la célula.
Queda mucho por aprender sobre las estructuras moleculares que subyacen a estos
hallazgos.
Los bucles cromosómicos se descondensan cuando se expresan los genes

que contienen
Cuando un organismo que contiene cromosomas politenos progresa de una etapa de
desarrollo a otra, se distinguenbocanadas de cromosomasSurgen y las viejas bocanadas
retroceden en sus cromosomas politenos a medida que se expresan nuevos genes y los
viejos se desactivan (Figura 4–49). Al inspeccionar cada bocanada cuando es relativamente
pequeña y el patrón de bandas aún es discernible, parece que la mayoría de las bocanadas
surgen de la descondensación de una sola banda cromosómica.
síntesis de ARN 10µmetro
Las fibras de cromatina individuales que forman una bocanada se pueden visualizar con un
microscopio electrónico. En casos favorables se observan bucles. Cuando los genes del bucle no
Figura 4–49Síntesis de ARN en bocanadas de
se expresan, el bucle asume una estructura espesa y condensada, pero cuando se produce la cromosomas politenos.Una autorradiografía de
expresión genética, el bucle se vuelve más extendido, parecido a los bucles que se ven en los una única bocanada en un cromosoma politeno
cromosomas del cepillo de lámpara. Esto demuestra nuevamente que las estructuras de las glándulas salivales del mosquito de agua
cromosómicas son dinámicas, como habíamos concluido a partir de experimentos con pincel de dulce.Chironomus tentans,la mosca en la que se
descubrieron por primera vez los cromosomas
lámpara.
politenos en 1881. Como se describió en el
capítulo 1 y se describe en detalle en el capítulo
Los cromosomas en interfase de los mamíferos ocupan territorios discretos 6, el primer paso en la expresión génica es la
síntesis de una molécula de ARN utilizando el
en el núcleo, con su heterocromatina y eucromatina distribuidas de manera ADN como plantilla. La porción descondensada
diferente del cromosoma está experimentando síntesis de
ARN y ha quedado marcada con3H-uridina, una
La microscopía óptica después de pintar los cromosomas revela que cada uno de los 46 molécula precursora de ARN que se incorpora a
cromosomas en interfase de una célula humana ocupa su propio territorio discreto dentro las cadenas de ARN en crecimiento. Los puntos
del núcleo; es decir, los cromosomas no están muy entrelazados entre sí (Figura 4–50). Sin negros se producen cuando la radiactividad
emitida interactúa con una emulsión fotográfica
embargo, imágenes como estas presentan sólo una vista promedio del ADN en cada
superpuesta. (De JJ Bonner y ML Pardue,Celúla
cromosoma. Al teñir una región heterocromática de un cromosoma, se descubre que a 12:227–234, 1977. Con autorización de Elsevier.)
menudo está estrechamente asociada con la envoltura nuclear,
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celda de interfase
5
3
11
5 11
nuclear núcleo
sobre 10µmetro
(A) (B)
Figura 4–50Visualización simultánea de los territorios cromosómicos de todos los cromosomas humanos en un único
núcleo en interfase.Aquí, las sondas de ADN para un cromosoma específico están marcadas para que emitan
fluorescencia en longitudes de onda específicas, y se utiliza una combinación diferente de colorantes para marcar las
sondas para cada cromosoma de modo que cada cromosoma emita fluorescencia de manera diferente. Esta técnica de
“pintura cromosómica” permite utilizar la hibridación ADN-ADN para detectar cada cromosoma, como se muestra en la
figura 4-11. Luego se realizaron reconstrucciones tridimensionales.
(A) Visto con un microscopio de fluorescencia, se ve que el núcleo está lleno de un mosaico de colores
discretos. (B) Para resaltar sus distintas ubicaciones, se distinguen tres conjuntos de cromosomas: los
cromosomas 3, 5 y 11. Tenga en cuenta que los pares de cromosomas homólogos, como las dos copias del
cromosoma 3, generalmente no están ubicados en la misma posición. (Adaptado de MR Hübner y DL Spector,
Año. Rev. Biofísica.39:471–489, 2010. Con autorización de Annual Reviews.)
independientemente del cromosoma examinado. Y las sondas que tiñen preferentemente

regiones cromosómicas que contienen una alta densidad de genes activos revelan que la
mayoría de estas regiones se extienden desde el territorio de cada cromosoma hacia el
nucleoplasma y lejos de la envoltura nuclear.Figura 4–51).
Los estudios de células de mamíferos también muestran que los bucles de cromatina
altamente plegados se expanden hasta ocupar un mayor volumen cuando se expresa un gen
dentro de ellos. Por ejemplo,Figura 4–52demuestra cómo un gen grande y altamente transcrito
en una célula humana, que aparece como un punto en una célula en interfase cuando está
inactivo, se extiende como un bucle de lámpara mediante su transcripción extensa.
Como veremos en el capítulo 6, el interior del núcleo es muy heterogéneo, con
regiones funcionalmente diferentes que son producidas porcondensados biomoleculares
especializados para acelerar diferentes procesos bioquímicos, como la síntesis de ARN, el
empalme de ARN y la replicación de ADN. El hecho de que una sección de un cromosoma
pueda alejarse de su territorio cromosómico, como acabamos de ver, ayuda a las células a
utilizar condensados nucleares para acelerar diversas reacciones. Estos condensados
incluyen el nucléolo especializado en producir ribosomas y las motas nucleares
involucradas en la producción de ARN (véanse págs. 353-357).
Aunque se sabe mucho sobre la transcripción del ADN y cómo se activan y desactivan los
genes a nivel molecular, pospondremos esa discusión para los Capítulos 6 y 7. En cambio, aquí
nos concentraremos en el mecanismo que empaqueta la larga molécula lineal de ADN en cada
cromosoma de los mamíferos en un serie de bucles en el núcleo celular.
Una técnica bioquímica llamada Hi-C revela detalles de la

organización cromosómica
Como se explica en el capítulo 8, las nuevas tecnologías automatizadas permiten a los científicos
determinar cantidades masivas de secuencias de ADN a bajo costo. Un poderosocaptura de
conformación cromosómicamétodo que explota esta capacidad,Hola-C, ha hecho posible
Figura 4–51La salida de regiones del genoma ricas en genes de los territorios cromosómicos.En esta
micrografía óptica del núcleo de una célula, el ADN ha sido marcado con fluorescencia con un tinte.(
azul). Además, mediante el uso de una técnica de pintura cromosómica, se ha teñido todo el ADN de un
cromosoma de ratón en particular.verde, y las regiones ricas en genes de ese mismo cromosoma se han
teñidorojo. (De WA Bickmore y B. van Steensel,Celúla152:1270–1284, 2013. Con permiso de Elsevier.)
5µmetro
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Figura 4–52Un gen grande forma un bucle

cromosómico muy extendido cuando se expresa
altamente en una célula humana en interfase.El gen
de la tiroglobulina codifica la proteína extracelular
tiroglobulina, que es secretada por las células de la
glándula tiroides. Este gen es inusualmente grande
(270 kb) y tiene una transcripción inusualmente alta.
Las técnicas de hibridación de ADN y ARN revelan
que forma un gran bucle rígido que se extiende
hacia el interior del núcleo desde cada uno de los
dos cromosomas homólogos que lo expresan. (A)
Una imagen de una célula que no produce
tiroglobulina revela el locus de tiroglobulina como
un pequeño punto. (B) Una imagen de una célula de
la glándula tiroides que expresa el gen. Los
experimentos demuestran que estos bucles se
retraen hasta formar un punto si el tratamiento
farmacológico bloquea la síntesis de ARN. (Cortesía
(A) (B)
5µmetro de Irina Solovei, Universidad Ludwig-Maximilians,
Munich.)
para evaluar la frecuencia con la que dos loci genómicos cualesquiera, ya sea a lo largo de
un solo cromosoma o entre cromosomas, se mantienen unidos (Figura 4–53).
La aplicación de la técnica Hi-C ha revelado algunas características fundamentales de la
organización cromosómica. Una es que cada cromosoma en interfase ocupa su propio
territorio discreto dentro del núcleo. Es decir, los loci genómicos dentro de un cromosoma
contactan entre sí con más frecuencia que los loci de diferentes cromosomas, lo que
demuestra que los cromosomas no están muy entrelazados. Esto se esperaba de los
hallazgos anteriores de territorios cromosómicos discretos mediante microscopía óptica,
como se acaba de describir. Además, Hi-C y los métodos de captura de cromosomas
relacionados han revelado que el cromosoma en interfase se pliega en una larga serie de
dominios topológicamente asociados, oTAD, en el que dos cualesquiera
proteínas de unión al ADN
Sondas de ADN utilizadas para PCR.
enlazador
MARCA ELIMINAR PURIFICAR LA BIOTINA- PRUEBA PARA UNIRSE

TRATAR CON CORTAR CON TERMINA ADN TERMINAL QUE CONTIENE ADN; SEGMENTOS POR
FORMALDEHÍDO RESTRICCIÓN CON LIGACIÓN BIOTINA LUEGO AGREGAR ENLACEADORES PCR Y SECUENCIACIÓN
NUCLEASA BIOTINA HACIA EL FINAL DEL ADN
enlace cruzado El producto de ADN se obtiene sólo

formado si las proteínas mantienen juntas
las dos secuencias de ADN.
juntos en la celda
biotina
Figura 4–53Uso de Hi-C para determinar la frecuencia con la que dos secuencias de ADN cualesquiera son adyacentes entre sí en los cromosomas.En la
técnica Hi-C, las células se tratan con agentes de entrecruzamiento como formaldehído para crear enlaces cruzados covalentes ADN-proteína-ADN, como
se indica. Luego, el ADN se trata con una enzima (llamada nucleasa de restricción) que lo corta en muchos pedazos, cortando en secuencias de
nucleótidos estrictamente definidas y formando conjuntos de “extremos cohesivos” idénticos (consulte la figura 8-23). A continuación, estos extremos se
marcan mediante la incorporación de nucleótidos biotinilados, para permitir posteriormente su purificación selectiva. Cualquier par de extremos del ADN
pueden unirse covalentemente si se incuban con una enzima ADN ligasa. Pero lo más importante es que antes del paso de ligadura del ADN que se
muestra, el ADN se diluye de modo que sólo los fragmentos que se han mantenido muy cerca unos de otros (mediante entrecruzamiento) puedan unirse.
Después del paso de ligación, se invierten los enlaces cruzados y se elimina toda la biotina en los extremos del ADN no ligado. Esto permite que los
fragmentos de ADN recién ligados se purifiquen selectivamente mediante su unión a perlas de estreptavidina, se amplifiquen mediante PCR (reacción en
cadena de la polimerasa) y luego se secuencien (mediante los métodos descritos en el Capítulo 8). Los resultados, combinados con el conocimiento de la
secuencia completa de ADN de cada cromosoma, generan modelos detallados de la conformación de los cromosomas.
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Figura 4–54Las técnicas de captura de

cromosomas revelan dominios en bucle
topológicamente asociados en cromosomas en
interfase. (A) Un gráfico de resultados para una
posición a lo largo del cromosoma
pequeña porción del cromosoma 8 humano en

fibroblastos humanos. La intensidad delnaranja
El color indica el número de veces que cualquier
1.
9×
secuencia de ADN de una región de 2 kilobases
10
6p
(kb) cuya posición cromosómica se indica en el
ar
es
eje X se encontró ligada a cualquier secuencia
de
nu
de ADN de una región de 2 kb cuya posición
cl
e
cromosómica se indica en el eje X. Eje Y
ót
id
os
(consulte la Figura 4-53). Cuanto más oscuro
era el color, más a menudo estas dos regiones
estaban ubicadas muy cerca una de otra dentro
de la célula. La fuerte franja a lo largo de la
diagonal se debe al hecho de que las
(A) posición a lo largo del cromosoma (B) secuencias de ADN que están muy cerca entre
sí a lo largo del cromosoma lineal tienen una
alta probabilidad de interactuar entre sí.
Es mucho más probable que las secuencias de ADN se encuentren entre sí que las
secuencias de ADN fuera de ese dominio. Sus ubicaciones a lo largo de cada cromosoma se El cuadrado más grande revela un dominio
pueden derivar de la serie de cuadrados observados en gráficos de resultados como los de topológicamente asociado (TAD), con los puntos en
el diagrama (resaltados aquí porpuntas de flecha
Figura 4–54. Estos revelan que los segmentos de ADN en un conjunto contiguo (aquellos
negras) que muestra los contactos inusualmente
dentro de un TAD) tienen una probabilidad relativamente alta (color oscuroen la figura) de persistentes entre las secuencias de ADN ubicadas
quedar ligados entre sí. Y debido a que cualquier segmento de ADN en un TAD puede en la base de un dominio en bucle simple que
ligarse a muchos otros en ese TAD, se concluye que la cromatina dentro de cada TAD debe contiene alrededor de un millón de pares de
plegarse de una manera que permita que sus secuencias de ADN encuentren con nucleótidos. La caja en el arriba a la izquierda
muestra una estructura TAD "anidada" más
frecuencia cualquier otra secuencia de ADN dentro de él.
compleja. Aquí, los múltiples puntos se interpretan
Numerosos datos de este tipo han llevado a la conclusión de que todos los como un "ramo" de subdominios de bucle más
cromosomas en interfase están organizados como una larga serie lineal de plegados. pequeños reunidos para formar un dominio
dominios en bucle de cromatina, con el ADN en cada bucle compactado, pero muy móvil. plegable más grande, como se indica en (B), que
Aunque un bucle típico en un cromosoma humano puede contener entre 50.000 y 200.000 compara esquemáticamente las estructuras
inferidas para los dos.
pares de nucleótidos de ADN, también existen bucles de un millón de pares de nucleótidos,
diferentes TAD. [A, Cortesía de Oliver
y parece haber aproximadamente 10.000 bucles en el genoma humano. Cómo se forman Rando, Facultad de Medicina de la
estos bucles es el tema que discutiremos a continuación. Universidad de Massachusetts. Los datos
del cromosoma 8 humano (125.034.652 a
126.909.657) proceden de N. Krietenstein
El ADN cromosómico está organizado en bucles mediante grandes anillos et al.,Mol. Celúla78:554–565, 2020.]
de proteínas
Las enormes moléculas de ADN que forman los cromosomas deben organizarse para que
sean eficaces como portadoras de la información genética que cada célula necesita para
sobrevivir y multiplicarse. Un mecanismo para crear esta organización que parece ser
universal implica el plegamiento del ADN en bucles mediante uncomplejo de proteínas
SMC, un gran anillo proteico que se une a la doble hélice del ADN y la rodea. Estos anillos,
que funcionan de manera similar en arqueas, bacterias y eucariotas, tienen la estructura
ilustrada enFigura 4-55A. Las subunidades que dan nombre al complejo son el par de
proteínas SMC (mantenimiento estructural de los cromosomas) largas y enrolladas. Cada
cadena larga de proteína SMC se pliega sobre sí misma para formar un dominio ATPasa
globular, y dos de estas cadenas se unen para crear un anillo que es lo suficientemente
grande como para que el ADN empaquetado en cromatina lo atraviese fácilmente
(compare el tamaño del anillo con los nucleosomas enFigura 4-55B).
Al asociarse con proteínas adicionales, los dos dominios ATPasa en un complejo de
proteínas SMC permiten que el anillo se mueva rápidamente a lo largo del ADN. Por qué
este tipo de actividad es útil para la célula quizás se entienda mejor si se considera el papel
de estos anillos en las bacterias. El cromosoma bacteriano es una gran molécula de ADN
circular que se duplica a partir de un único origen de replicación de ADN para producir dos
círculos de ADN idénticos. Cada uno de estos dos cromosomas hijos debe transferirse a
una célula hija diferente cuando la célula madre se divide. El proceso de segregación
requerido comienza cuando se carga una serie de complejos de proteínas SMC en el ADN
cerca del origen de replicación del ADN; Estos anillos de proteínas crean un bucle en cada
nueva doble hélice de ADN y proceden a moverse continuamente a lo largo de la cadena.
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(A) norte (B)
Proteína SMC
enroscado
bobina
+ adicional ADN
proteínas
bisagra cohesina
nucleosoma
C
norte
ATPasa Proteína SMC

dominio dímero
C 20 millas náuticas
condensación
Figura 4–55Formación de complejos proteicos SMC. (A) Estas estructuras tienen funciones importantes en bacterias, arqueas y eucariotas. Como se
indicó, su núcleo se forma a partir de una proteína grande de 1000 a 1500 aminoácidos que se pliega sobre sí misma para formar una espiral
antiparalela con una cabeza globular; Luego, dos de estas moléculas se emparejan para producir una estructura de anillo con una bisagra flexible en
un extremo y un dominio de unión a ATP en el otro extremo. Luego se agregan subunidades adicionales para formar cohesina
o condensación, como se indica. (B) Un complejo SMC comparado con el tamaño de un nucleosoma.
ADN, separando limpiamente los dos cromosomas hijos entre sí de la manera

Figura 4–56Cómo funcionan los anillos de proteínas en
ilustrada enFigura 4-56A. También se muestra un modelo propuesto para explicar
movimiento que contienen SMC para separarse
este movimiento (Figura 4-56B). cromosomas bacterianos. (A) Una secuencia de ADN
Las moléculas de ADN que forman los cromosomas eucariotas son generalmente mucho más adyacente al origen de replicación en la circular.
largas que las que forman los cromosomas bacterianos y, por lo tanto, se necesitan muchos Bacillus subtilisEl cromosoma se une a una proteína
orígenes diferentes de replicación del ADN para copiar cada cromosoma (consulte el Capítulo 5). (ParB) que carga repetidamente complejos de
proteínas bacterianas SMC. Luego, estos complejos
Además, la separación precisa de dos cromosomas hijos implica un proceso que es
utilizan la energía liberada por ciclos repetidos de
considerablemente más elaborado que el proceso en las bacterias (descrito en el capítulo 17). Por hidrólisis de ATP para viajar a lo largo de todo el
lo tanto, los complejos de proteínas SMC se han diversificado durante la evolución de los cromosoma hasta el sitio donde se unen las dos
eucariotas para desempeñar dos funciones diferentes, cada una de las cuales es crítica para la horquillas de replicación del ADN que se formaron en
el origen, dividiendo así las dos moléculas hijas de
función de los cromosomas.
ADN muy grandes de una manera que permite que
se puedan segregar fácilmente en dos células hijas
diferentes. (B) Un modelo propuesto para explicar
anillo SMC origen de replicación cómo se mueven los complejos SMC. Estos complejos
cargador replicación tenedor
funcionan como máquinas proteicas sofisticadas
(ParB)
(consulte la figura 3-72) y aún no se sabe cómo
impulsan la formación de bucles. En este modelo de
“pulgada”, los dos dominios ATPasa se separan y se
ADN hija
vuelven a unir en secuencia para moverse a lo largo
moléculas
del ADN; para ver una alternativa, consulte la Figura
17-25B. (A, adaptado de X. Wang et al.,Ciencia
bacteriana circular Proteína SMC 355:524–527, 2017; B, adaptado de MH Nichols y VG

cromosoma complejo Corces,Nat. Estructura. Mol. Biol.25:906–910, 2018.)
(A)
bisagra ADN adjunto

bisagrar bucle de ADN
2p 2 ADP
2 atp
atp
atp
hidrólisis
(B)
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(A) (B) Figura 4–57Los anillos de cohesina en movimiento

CTCF interfase bucles de cromosoma en interfase dividen los cromosomas en la interfase eucariota en
complejo cromosoma una larga serie de dominios en bucle.
(A) El complejo proteico SMCcohesina, con la
ayuda de proteínas accesorias que no se
CARGA DE COHESINA muestran, se carga en la cromatina para formar
CREA PEQUEÑO un pequeño bucle de ADN. Luego, impulsado por
BUCLE DE ADN la energía de la hidrólisis del ATP
(Véase la figura 4-56B), los anillos de cohesina en
cohesina movimiento agrandan continuamente el bucle y se
detienen cuando encuentran un complejo CTCF
unido a ADN en cada lado. Un complejo proteico
CICLOS DE ATP
que contiene el dímero CTCF se convierte entonces
HIDRÓLISIS
en la base del bucle. (B) Ilustración esquemática de
complejo dímero CTCF una porción de un cromosoma en interfase,

organizado como una serie de dominios en bucle.
los complejos CTCF unidos se detienen

bucle adicional
Durante la interfase, el complejo proteico SMC se denominacohesinaeso es crítico (veremos

que es relativo,condensación, funciona en la mitosis). Se cree que la cohesina funciona de
manera similar a la de su contraparte bacteriana, excepto que los anillos de cohesina están
cargados en múltiples sitios a lo largo de un cromosoma y sirven para plegar la molécula de ADN
cromosómico lineal en una larga serie de bucles. Como se ilustra enFigura 4-57A, debido a que
los anillos de cohesina en movimiento tienden a detenerse en sitios específicos del ADN, se forma
un bucle en un lugar específico de un cromosoma. En los vertebrados, estos sitios de parada
favorecidos suelen estar marcados por la proteína de unión al ADN específica de la secuencia.
CTCF, que forma un complejo proteico que no sólo detiene o detiene el anillo de cohesina en
movimiento, sino que también mantiene unidos los dos extremos de cada bucle de ADN.
Como se describirá en el Capítulo 7, CTCF es uno de losproteínas aislantesque ayuda a

mantener dominios discretos de la función de la cromatina (consulte la figura 7-28). También
puede servir como parte de una barrera que previene la propagación de estructuras de
cromatina por parte de complejos de remodelación lector-escritor (consulte la figura 4-39A).
Debido a que esta proteína comúnmente marca la base de cada dominio en bucle en un
cromosoma, se puede proponer un modelo general para la estructura de los cromosomas
eucariotas que tenga en cuenta las observaciones realizadas en una amplia gama de organismos.
Desde este punto de vista, no sólo la larga molécula de ADN lineal que forma el núcleo de cada
cromosoma está plegada en una serie de dominios en bucle, sino que también la cromatina en
cada dominio a menudo diferirá con respecto tanto a sus proteínas no histonas como a sus
proteínas. modificaciones de histonas covalentes, tal como ocurre en los cromosomas politenos
de los insectos discutidos anteriormente (Figura 4-57B). Estas diferencias son importantes
porque ayudan a controlar la expresión selectiva de los genes.
Es satisfactorio descubrir que un modelo recientemente derivado para los cromosomas en
interfase de los vertebrados es consistente con las observaciones realizadas hace muchas
décadas en Drosofilacromosomas politenos y en los cromosomas en cepillo de lámpara de los
anfibios. Sin embargo, nuevos métodos que permiten determinar la organización de los
cromosomas en interfase en células individuales revelan que, a diferencia de la situación en esos
casos especiales, la mayoría de los bucles en un cromosoma en interfase típico son inestables:
aunque esos bucles se forman en lugares favorecidos, sus posiciones puede fluctuar
rápidamente. Además, se pueden formar bucles dentro de bucles (consulte la Figura 4-54). Por
tanto, durante la interfase un cromosoma eucariota típico tiene una estructura muy dinámica.
La eucromatina y la heterocromatina se separan espacialmente

en el núcleo
Los mismos experimentos Hi-C que revelan los límites de dominios en bucle (consulte la figura
4-54) también detectan una frecuencia más baja de contactos vecinos más cercanos entre
segmentos de ADN que pueden estar en cromosomas diferentes o muy lejos de ellos.
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H3K4me3 H3K27me3 H3K9me3 Figura 4–58La distribución de heterocromatina y

eucromatina en un núcleo en interfase. (A) En
este núcleo de un fibroblasto de ratón, la
cromatina se ha teñido con anticuerpos contra
histonas que contienen tres modificaciones
covalentes diferentes: una reconoce la marca
H3K4me3 en los genes activos de la eucromatina
(consulte la tabla 4-2) y las otras reconocen la
marca de silenciamiento H3K27me3 o H3K9me3
en heterocromatina (consulte la tabla 4-2). Esta
segregación de heterocromatina hacia la
periferia nuclear se encuentra en casi todas las
(A) células animales. (B) El modelado polimérico de
5µmetro la cromatina puede explicar la disposición casi
universal de los tres tipos de cromatina en A, así
H3K27me3 como la disposición inusual que se observa en
H3K9me3
los núcleos invertidos especiales de las células
fotorreceptoras de los animales nocturnos,
suponiendo que la única La diferencia en estos
SIN INTERACCIONES
ENTRE LAMINA Y últimos núcleos es la ausencia de interacciones
HETEROCROMATINA lámina-heterocromatina. Estos modelos
suponen que las interacciones cromatina-
cromatina son más fuertes entre la
heterocromatina del tipo HK9me3, más débiles
entre la heterocromatina del tipo H3K27me3 y
eucromatina inexistentes entre la eucromatina. (A, cortesía de
Irina Solovei; B, adaptado de M. Falk et al.,
Naturaleza570:395–399, 2019. Reproducido con
núcleo normal núcleo invertido
permiso de SNCSC.)
(B)
entre sí con respecto a la secuencia de ADN en el mismo cromosoma. El análisis de estos

segmentos revela que cada cromosoma se puede subdividir en dos compartimentos,
dentro de los cuales los loci interactúan preferentemente entre sí pero evitan interacciones
con el otro compartimento, independientemente de si pertenecen al mismo cromosoma o
a otro. Se ha demostrado que estos dos compartimentos coinciden estrechamente con la
eucromatina y la heterocromatina con respecto a su riqueza genética, expresión genética y
tiempo de replicación.
Este hallazgo es consistente con las imágenes obtenidas al tratar células con sondas de
anticuerpos que tiñen preferentemente estos diferentes tipos de cromatina; Esta tinción
produce una imagen sorprendente del núcleo en interfase, en el que la heterocromatina
H3K9me3 se ubica preferentemente cerca de la periferia nuclear, la heterocromatina
H3K27me3 en el interior y la cromatina abierta agrupada en regiones más interiores.
Figura 4-58A).
La tendencia de la heterocromatina a autoasociarse se puede imitar en experimentos
con fragmentos de cromatina reconstituidos que contienen la abundante proteína HP1
específica de heterocromatina (consulte la figura 4-40). Estos experimentos han llevado a la
propuesta de que un fenómeno similar a la separación de fases mantiene unida a la
heterocromatina, mediado por muchas interacciones débiles fluctuantes (Figura 4–59).
Esta heterocromatina autoasociada luego se une a la periferia nuclear a través de un
conjunto de proteínas que unen las células heterocromáticas.
Figura 4–59Un modelo para la compactación y

agrupación de heterocromatina a través de
nucleosoma nucleosomas deformados asociaciones débiles y fluctuantes que impulsan la
HP1 separación de fases.Según esta propuesta, tanto las
ADN asociaciones entre las moléculas de HP1 como entre
los aminoácidos de histonas expuestos
transitoriamente en nucleosomas deformados
contribuyen a las múltiples interacciones débiles que
condensan la heterocromatina. Para una discusión
asociado a HP1 Asociación HP1-HP1 sobre la separación de fases, consulte la pág. 173.
heterocromatina e histona-histona (Adaptado de S. Sanulli et al.,Puerto de primavera
asociación fría. Síntoma. Cuant. Biol.84:217–225, 2019.)
separados por fases
heterocromatina
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regiones marcadas con modificaciones de histonas específicas en la lámina nuclear. Y la

lámina, a su vez, está anclada al borde interno de la envoltura nuclear mediante un
conjunto de proteínas transmembrana incrustadas en la membrana nuclear interna (véase cromátida 1
la figura 16-67).
La relevancia funcional del posicionamiento de la heterocromatina en la periferia nuclear aún
no está clara. Sin embargo, esta disposición nuclear de la cromatina prevalece en los eucariotas
con sólo una excepción conocida: la llamadainvertidoNúcleos de los bastones de los mamíferos
nocturnos, en los que la eucromatina y la heterocromatina han intercambiado posiciones. El
centro mismo del núcleo de los bastones está ocupado por cromatina inerte altamente
condensada, mientras que la eucromatina activa con expresión genética en curso está exprimida
hacia la periferia nuclear.Figura 4-58B). Sorprendentemente, a pesar de la inversión, los núcleos cromátida 2
de los bastones permanecen completamente funcionales y son altamente activos desde el punto
de vista transcripcional.
Los cromosomas mitóticos están altamente condensados

0.1µmetro
Habiendo discutido la estructura dinámica de los cromosomas en interfase, pasemos ahora a

cromosomas mitóticos. Los cromosomas de casi todas las células eucariotas se vuelven Figura 4–60Una micrografía electrónica de barrido
de una región cercana a un extremo de un
fácilmente visibles mediante microscopía óptica durante la mitosis, cuando se enrollan para
cromosoma mitótico típico.Se cree que cada
formar estructuras altamente condensadas. Esta condensación reduce aproximadamente diez proyección en forma de nudo representa la punta
veces la longitud de un cromosoma en interfase típico y produce un cambio dramático en la de un dominio en bucle independiente. Tenga en
apariencia del cromosoma. cuenta que los dos pares de cromátidas idénticas se
pueden distinguir claramente. (De MP Marsden y UK
En la figura 4-18 se muestra un cromosoma mitótico típico en la etapa metafase de la
Laemmli,Celúla17:849–858, 1979. Con permiso de
mitosis (para las etapas de la mitosis, véase el panel 17-1, págs. 1048-1049). Las dos
Elsevier.)
moléculas de ADN producidas por la replicación del ADN durante la interfase del ciclo de
división celular se pliegan por separado para producir doscromátidas hermanasunidos por
sus centrómeros. Estos cromosomas normalmente están cubiertos por una variedad de
moléculas, incluidas grandes cantidades de complejos de ARN y proteínas. Una vez que se
ha quitado esta cubierta, se puede ver en micrografías electrónicas que cada cromátida
está organizada en bucles de cromatina que emanan de un andamiaje central (Figura 4–60
).
Experimentos recientes han comenzado a descifrar cómo los cromosomas en interfase
se condensan para formar cromosomas mitóticos. El proceso está íntimamente
relacionado con la progresión del ciclo celular, que será el tema central del capítulo 17.
Comienza en la fase M temprana, cuando se detiene la expresión genética y se realizan
modificaciones específicas en las histonas que pueden ayudar a reorganizar la cromatina.
La mayoría de los que tienen forma de anillo.cohesinaLas proteínas que organizan los
Figura 4–61Cómo se pliegan los cromosomas en la fase
cromosomas en interfase dejan paso a suscondensaciónparientes, cuyos movimientos
M.Hay dos tipos de condensinas en las células de
impulsados por ATP, con la ayuda de la enzima topoisomerasa II que corta y vuelve a unir
mamíferos, denominadas condensinas I y II. A medida
el ADN, impulsan la compactación y forman un eje cromosómico lineal (Figura 4–61). Este que las células entran en la mitosis, la organización
eje está altamente enriquecido tanto en condensina II como en topoisomerasa II, y se cree interfásica de los bucles de cromatina creada por la
que es la acción combinada de estas dos enzimas la que separa cada cromosoma en dos cohesina (véase la figura 4-57) se pierde en cuestión de
minutos. Una proteína SMC diferente, la condensina II,
cromátidas hermanas.
ahora comienza a formar nuevos bucles de cromatina
muy grandes mediante un mecanismo similar impulsado
por ATP. Estos nuevos bucles están organizados
cohesina 12 Mb/vuelta
radialmente por un eje cromosómico central y, a medida
condensación I que los bucles de condensina II crecen cada vez más, se
forma un segundo conjunto de bucles con la condensina I
en su interior. Esta organización de “bucles dentro de
condensación II
bucles”, cuando
condensación II
condensación I
+ atp forma bucles combinado con un enrollamiento cada vez más
dentro de bucles
apretado de los bucles de cromatina alrededor del
+ atp metafase eje del cromosoma mitótico, crea la cromatina
+ atp cromosoma compacta que se observa en el cromosoma en
metafase final. No se muestran las moléculas
especiales de cohesina que mantienen unidas a las
condensación II dos cromátidas hermanas; como se describe en el
capítulo 17, estas cohesinas se liberan sólo en la
anafase. (Adaptado de JH Gibcus et al.,Ciencia
359:eaao6135, 2018.)
eje cromosómico
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región corta de Figura 4–62Organización cromosómica. Este

2 millas náuticas
doble hélice del adn modelo muestra algunos de los niveles de
empaquetamiento de cromatina que dan lugar al
cromosoma mitótico altamente condensado.
"cuentas de un collar" 11 millas náuticas
forma de cromatina
fibra de cromatina
de asociado 30 millas náuticas
nucleosomas
fibra de cromatina
700 nanómetro
doblado en bucles
centrómero
completo
1400 nanómetro
mitótico
cromosoma
RESULTADO NETO: CADA MOLÉCULA DE ADN HA SIDO

EMPAQUETADA EN UN CROMOSOMA MITÓTICO QUE
ES 10.000 VECES MÁS CORTO QUE SU TOTALMENTE
DURACIÓN EXTENDIDA
La condensación cromosómica mitótica se puede considerar como el nivel final en una

jerarquía de empaquetamiento cromosómico.Figura 4–62). Este plegamiento final del ADN tiene
al menos dos propósitos importantes. Primero, cuando se completa la condensación (en
metafase), las cromátidas hermanas se han desenredado entre sí y se encuentran una al lado de
la otra. Por lo tanto, las cromátidas hermanas pueden separarse fácilmente cuando el aparato
mitótico comienza a separarlas. En segundo lugar, la compactación de los cromosomas protege a
las moléculas de ADN, relativamente frágiles, de que se rompan cuando el huso mitótico las
empuja para separar las células hijas. Estos y otros detalles críticos de la mitosis se analizarán en
profundidad en el capítulo 17.
Resumen
Los cromosomas generalmente se descondensan durante la interfase, de modo que los detalles de su
estructura son difíciles de visualizar. Excepciones notables son los cromosomas especializados en cepillo
de lámpara de los ovocitos de vertebrados y los cromosomas politenos de las células secretoras
gigantes de los insectos. Los estudios de estos dos tipos de cromosomas en interfase revelan que cada
molécula larga de ADN en un cromosoma se divide en una gran cantidad de dominios discretos
organizados como largos bucles de cromatina que se compactan mediante un mayor plegamiento.
Cuando se expresan los genes contenidos en un bucle, el bucle se despliega y permite que la
maquinaria de la célula acceda al ADN. Nuevos estudios que utilizan técnicas bioquímicas sensibles
muestran que los cromosomas en interfase en una amplia gama de eucariotas también están plegados
en una serie de dominios en bucle, y revelan un papel de plegamiento central para los complejos de
proteínas cohesina en forma de anillo.
Los cromosomas en interfase ocupan territorios discretos en el núcleo celular; es decir, no
están muy entrelazados. Gran parte de la cromatina en la interfase existe como fibras de
nucleosomas ligeramente plegadas. Sin embargo, esta cromatina abierta se ve interrumpida por
tramos de heterocromatina, en los que los nucleosomas están sujetos a un empaquetamiento
adicional que hace que el ADN sea resistente a la expresión genética. La heterocromatina tiene la
importante propiedad de que su tipo de empaquetamiento de nucleosomas puede heredarse
directamente durante la replicación cromosómica, generando así una forma epigenética de
memoria celular. Dos clases principales de heterocromatina contienen diferentes
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CÓMO EVOLUCIONAN LOS GENOMAS 229
marcas de histonas covalentes propagadas por distintos complejos enzimáticos lector-escritor. La

heterocromatina constitutiva se forma en secuencias repetidas de ADN; marcado por H3K9me3, se
encuentra en grandes bloques que permanecen sin cambios dentro y alrededor de los centrómeros y
cerca de los telómeros. Esta heterocromatina bloquea tanto la expresión genética como la
recombinación genética. La heterocromatina facultativa está presente en muchas otras posiciones de
los cromosomas, donde su presencia puede controlarse para desempeñar un papel fundamental en la
regulación de los genes. La heterocromatina H3K27me3 es siempre facultativa; por el contrario, sólo
una parte de la heterocromatina H3K9me3 es facultativa, dependiendo de su ubicación.
El interior del núcleo es muy dinámico, con la heterocromatina a menudo situada cerca
de la envoltura nuclear y los bucles de cromatina alejándose de su territorio cromosómico
cuando los genes están muy expresados. Esto refleja la existencia de subcompartimentos
nucleares, donde diferentes conjuntos de reacciones bioquímicas se ven facilitados por una
mayor concentración de proteínas y ARN seleccionados.
Durante la mitosis, la expresión genética se detiene y todos los cromosomas adoptan una
conformación organizada y altamente condensada en un proceso que comienza temprano en la
fase M. Esta condensación empaqueta las dos moléculas de ADN de cada cromosoma replicado
como dos cromátidas plegadas por separado, y es catalizada por los movimientos impulsados
por ATP de complejos de proteínas de condensina en forma de anillo.
CÓMO EVOLUCIONAN LOS GENOMAS
En esta sección final del capítulo, ofrecemos una visión general de algunas de las formas en que
los genes y los genomas han evolucionado a lo largo del tiempo para producir la gran diversidad
de formas de vida modernas en nuestro planeta. La secuenciación completa de los genomas de
miles de organismos está revolucionando nuestra visión del proceso de evolución, descubriendo
una asombrosa riqueza de información no sólo sobre las relaciones familiares entre organismos,
sino también sobre los mecanismos moleculares mediante los cuales se ha producido la
evolución.
Gran parte de la química de la vida es compartida por todos los organismos, desde las
bacterias hasta los humanos, y por ello no sorprende que se puedan encontrar genes con
funciones similares en una amplia gama de seres vivos. Pero la gran revelación de los últimos 40
años ha sido hasta qué punto se han conservado las secuencias de nucleótidos reales de muchos
genes. Los genes homólogos (es decir, genes que son similares tanto en su secuencia de
nucleótidos como en su función debido a una ascendencia común) a menudo pueden
reconocerse a través de grandes distancias filogenéticas. Homólogos inconfundibles de muchos
genes humanos están presentes en organismos tan diversos como gusanos nematodos, moscas
de la fruta, levaduras, plantas e incluso bacterias. En muchos casos, el parecido es tan estrecho
que, por ejemplo, la porción codificante de proteínas de un gen de levadura puede sustituirse por
su homólogo humano, aunque los humanos y la levadura están separados por más de mil
millones de años de historia evolutiva.
Ahora que la secuenciación del genoma humano se está llevando a cabo a nivel
poblacional, con más de un millón de genomas disponibles hasta el momento para
comparar, se está analizando en detalle hasta qué punto la selección natural limita nuestra
propia secuencia de ADN. Los resultados son útiles para revelar exactamente qué partes de
nuestro genoma son funcionales. Además, los datos están avanzando en el campo de la
medicina de precisión, con implicaciones para la salud tanto de las personas cuyos
genomas se secuencian como de sus generaciones futuras.
Como se destacó en el Capítulo 3, el reconocimiento de la similitud de secuencias se ha
convertido en una herramienta importante para inferir la función de genes y proteínas. Aunque
una coincidencia de secuencia no garantiza similitud en la función, ha demostrado ser una pista
excelente. Por lo tanto, a menudo es posible predecir la función de genes en humanos para los
cuales no se dispone de información bioquímica o genética simplemente comparando sus
secuencias de nucleótidos con las secuencias de genes que se han caracterizado en otros
organismos más fácilmente estudiados.
En general, las secuencias de genes individuales están mucho más conservadas que la estructura
general del genoma. Se ha descubierto que las características de la organización del genoma, como el
tamaño del genoma, el número de cromosomas, el orden de los genes a lo largo de los cromosomas, la
abundancia y el tamaño de los intrones y la cantidad de ADN repetitivo, difieren.
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enormemente al comparar organismos distantes, al igual que la cantidad de genes que

contiene cada organismo.
Las comparaciones del genoma revelan secuencias de ADN funcionales

mediante su conservación a lo largo de la evolución
Un primer obstáculo en la interpretación de la secuencia de los 3.100 millones de pares de nucleótidos
del genoma humano es el hecho de que la secuencia de nucleótidos de la mayor parte (alrededor del
90%) probablemente no sea funcionalmente importante. Las regiones del genoma que codifican las
secuencias de aminoácidos de las proteínas (los exones) se encuentran típicamente en segmentos
cortos (tamaño medio de unos 130 pares de nucleótidos), pequeñas islas en un mar de ADN cuya
secuencia exacta de nucleótidos se cree que es en su mayor parte de poca consecuencia. Esta
disposición puede dificultar la identificación de todos los exones en un tramo de ADN y, a menudo,
también es difícil determinar exactamente dónde comienza y termina un gen.
Un enfoque muy importante para descifrar nuestro genoma es buscar secuencias de ADN
que sean muy similares entre diferentes especies, basándose en el principio de que las
secuencias de ADN que tienen una función tienen muchas más probabilidades de conservarse
que aquellas que no la tienen. Por ejemplo, se cree que los humanos y los ratones se separaron
de un ancestro mamífero común hace unos 90 años.×106hace años, tiempo suficiente para que la
mayoría de los nucleótidos de sus genomas hayan sido modificados por eventos mutacionales
aleatorios. En consecuencia, las únicas regiones que habrán permanecido muy similares en los
dos genomas son aquellas en las que las mutaciones habrían deteriorado la función y puesto a
los animales que las portan en desventaja, lo que resultaría en su eliminación de la población por
selección natural. Partes de secuencia de ADN tan similares se conocen comoregiones de ADN
conservadas. Además de revelar aquellas secuencias de ADN que codifican exones y moléculas
de ARN funcionalmente importantes, estas regiones conservadas incluirán secuencias de ADN
reguladoras, así como secuencias de ADN con funciones que aún no se conocen pero que se
infiere que son de alguna manera importantes. En contraste, la mayoríaregiones de ADN no
conservadas reflejará ADN cuya secuencia es mucho menos probable que sea crítica para la
función.
El poder de este método puede incrementarse incluyendo en tales comparaciones los
genomas de un gran número de especies cuyos genomas han sido secuenciados, como ratas,
pollos, peces, perros y chimpancés, así como ratones y humanos. Al revelar de esta manera los
resultados de un “experimento” natural muy largo, que duró cientos de millones de años, estos
estudios comparativos de secuenciación de ADN han resaltado algunas de las regiones más
interesantes de nuestro genoma. Las comparaciones revelan que alrededor del 4,5% del genoma
humano se compone desecuencias conservadas multiespecie. Para nuestra gran sorpresa, sólo
alrededor de una cuarta parte de estas secuencias codifican proteínas (véase el cuadro 4-1, pág.
194). La mayoría de las secuencias conservadas restantes consisten en ADN que se cree que
contiene grupos de sitios de unión a proteínas implicados en la regulación genética, mientras
que otras producen moléculas de ARN que no se traducen en proteínas pero que son
importantes por otras razones.
Cuando se comparan las secuencias de ADN de cientos de miles de humanos
individuales, un 5% adicional de nuestro genoma muestra una variación reducida en la
población humana, lo que implica que las secuencias de este 5% del genoma también son
importantes. En conjunto, estos análisis sugieren que sólo alrededor del 10% del genoma
humano contiene secuencias de nucleótidos que realmente importan.
La importante cuestión de qué parte de la secuencia de ADN del genoma humano es
funcionalmente relevante fue confusa brevemente por un conjunto de publicaciones de alto
perfil que aparecieron en 2012 de un gran proyecto genómico estadounidense financiado con
fondos federales llamado ENCODE. Estas publicaciones, que informaron los resultados de una
encuesta masiva que utilizó ensayos sensibles que pueden detectar la presencia de moléculas de
ARN en las células en niveles extremadamente bajos, informaron que el 76% de la secuencia total
de ADN en las células humanas se transcribe para producir moléculas de ARN. Aunque muchas
de estas transcripciones se encontraron en niveles de menos de una molécula de ARN por célula,
los científicos de ENCODE utilizaron esos datos para afirmar que la mayor parte del ADN humano
es funcional, con muy poca "basura". Esta afirmación recibió una amplia publicidad, junto con su
creencia de que nuestro genoma contiene decenas de miles de genes no detectados
previamente que producen moléculas de ARN que no codifican proteínas.
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Como se indicó anteriormente, existe un fuerte consenso científico de que la mayor parte del
genoma humano está formado por ADN cuya secuencia de nucleótidos no es relevante para la
función biológica, lo que se denomina basura. Esta conclusión se basa en el hallazgo de que la
selección natural no logra preservar estas secuencias frente a los inevitables cambios aleatorios
en los genomas que ocurren con el tiempo, como puede verse tanto cuando se comparan
diferentes especies como a partir de análisis detallados de la variación humana. El hecho de que
estas secuencias de ADN produzcan, no obstante, ocasionalmente una molécula de ARN puede
explicarse por la aparición de un “ruido” de fondo en la expresión genética. Aunque la expresión
genética es muy precisa, no es perfecta y ocasionalmente se producen errores bioquímicos. Estos
errores son de esperarse y, mientras se mantengan en un nivel bajo, se cree que tienen pocas o
ninguna consecuencia para la célula.
Las alteraciones del genoma son causadas por fallas en los

mecanismos normales de copia y mantenimiento del ADN, así como
por elementos transponibles del ADN.
La evolución depende de accidentes y errores seguidos de una supervivencia no aleatoria. La
mayoría de los cambios genéticos que ocurren resultan simplemente de fallas en los mecanismos
normales mediante los cuales los genomas se copian o reparan cuando están dañados, aunque
el movimiento de elementos transponibles del ADN (que se analizan en breve) también juega un
papel importante. Como explicaremos en el capítulo 5, los mecanismos que mantienen las
secuencias de ADN son notablemente precisos, pero se producirán errores. Las secuencias de
ADN se heredan con una fidelidad tan extraordinaria que normalmente, a lo largo de una
determinada línea de descendencia, sólo alrededor de un par de nucleótidos entre mil cambia
aleatoriamente en la línea germinal humana cada millón de años. Aun así, en una población de
10.000 individuos diploides, cada posible sustitución de nucleótidos habrá sido “probada” unas 20
veces en el transcurso de un millón de años, un lapso de tiempo corto en relación con la
evolución de las especies.
Los errores en la replicación, recombinación o reparación del ADN pueden provocar
cambios locales simples en la secuencia del ADN, los llamadosmutaciones puntualescomo
la sustitución de un par de bases por otro, o reordenamientos del genoma a gran escala,
como deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones de ADN de un cromosoma a
otro. Además de estas raras fallas de la maquinaria genética, los genomas contienen
elementos de ADN móviles que son una fuente importante de cambio genómico (véase el
cuadro 5-3, pág. 286). Estos elementos de ADN transponibles (transposones) son
secuencias de ADN parásito que pueden propagarse dentro de los genomas que colonizan.
En el proceso, a menudo interrumpen la función o alteran la regulación de genes
existentes. En ocasiones, han creado genes completamente nuevos mediante fusiones Figura 4–63Una representación del contenido de la
entre secuencias de transposones y segmentos de genes existentes. Durante largos secuencia de nucleótidos del genoma humano
períodos de tiempo evolutivo, los eventos de transposición de ADN han afectado secuenciado.Los LINE (elementos nucleares
intercalados largos), los SINE (elementos nucleares
profundamente los genomas, hasta el punto de que casi la mitad del ADN en el genoma
intercalados cortos), los elementos de tipo retroviral
humano consiste en reliquias reconocibles de eventos de transposición pasados.Figura 4– y los transposones exclusivos de ADN son elementos
63). Se cree que incluso una mayor parte de nuestro genoma se derivó de transposiciones genéticos móviles que se han multiplicado en
que ocurrieron hace tanto tiempo (>108años) que, debido a la acumulación de mutaciones, nuestro genoma replicándose e insertando las
nuevas copias en diferentes posiciones. Estos
las secuencias ya no pueden atribuirse a transposones.
elementos genéticos móviles se analizan en el
capítulo 5 (véase el cuadro 5-3, pág. 286). Las
repeticiones de secuencia simple son secuencias de
porcentaje nucleótidos cortas (menos de 14 pares de

nucleótidos) que se repiten una y otra vez durante
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
largos períodos. Las duplicaciones segmentarias son
grandes bloques de secuencia de ADN (1.000 a
Líneas
200.000 pares de nucleótidos) que están presentes
SENOS intrones
en dos o más ubicaciones del genoma. La mayoría de
elementos similares a los retrovirales regiones codificantes de proteínas
los bloques de ADN muy repetidos en la
“Fósiles” de transposones exclusivos de ADN GENES heterocromatina aún no se han secuenciado por
TRANSPOSONES completo; por lo tanto, alrededor del 10% de las
ADN no repetitivo que no se encuentra
secuencias de ADN humano no están representadas
repeticiones de secuencia simple ni en intrones ni en codones.
en este diagrama. (Datos cortesía de E. Margulies.)
duplicaciones segmentarias
SECUENCIAS REPETIDAS SECUENCIAS ÚNICAS
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15 Figura 4–64Un árbol filogenético que muestra la

último ancestro común
relación entre los humanos y los grandes simios
1.5
millones de años antes del presente

basándose en datos de secuencias de nucleótidos.
porcentaje de sustitución de nucleótidos

Como se indicó, se estima que las secuencias de
porciones homólogas de los genomas de las cuatro
10 especies difieren de la secuencia del genoma de su
1.0
último ancestro común en poco más de un 1,5%.
Debido a que los cambios ocurren de forma
independiente en ambos linajes divergentes, las
5 comparaciones por pares revelarán el doble de
0,5
secuencia de divergencia desde el último ancestro
común. Por ejemplo, las comparaciones entre
humanos y chimpancés muestran divergencias de
aproximadamente el 1,2%. (Modificado de FC Chen
0 0.0
humano gorila chimpancé orangután y WH Li,Soy. J. hum. Gineta.68:444–456, 2001.)
Las secuencias del genoma de dos especies difieren en proporción al

tiempo transcurrido desde que evolucionaron por separado
Las diferencias entre los genomas de todas las especies vivas hoy se han acumulado a lo largo de más
de 3 mil millones de años. Aunque carecemos de un registro directo de los cambios a lo largo del
tiempo, los científicos pueden reconstruir el proceso de evolución del genoma a partir de
comparaciones detalladas de los genomas de organismos contemporáneos.
El marco organizativo básico para la genómica comparada es el árbol filogenético. Un
ejemplo sencillo es el árbol que describe la divergencia entre los humanos y los grandes
simios (Figura 4–64). El principal respaldo de este árbol proviene de las comparaciones de
secuencias del genoma. Por ejemplo, las comparaciones entre las secuencias de genes o
proteínas humanos y las de los grandes simios suelen revelar las menores diferencias
entre humanos y chimpancés y las mayores entre humanos y orangutanes.
Figura 4–65Seguimiento de la secuencia ancestral a
Para organismos estrechamente relacionados, como los humanos y los chimpancés, es partir de una comparación de secuencias de las
relativamente fácil reconstruir las secuencias genéticas del último ancestro común extinto regiones codificantes de genes de leptina humanos y
de las dos especies (Figura 4–65). La estrecha similitud entre humanos y chimpancés de chimpancé.Leyendo de izquierda a derecha y de
arriba a abajo, se ilustra un segmento continuo de
300 nucleótidos de un gen codificante de leptina. La
leptina es una hormona que regula la ingesta de
CAA gorila
q alimentos y la utilización de energía en respuesta a la
1 60
humanoGTGCCCATCCAAAAAGTC CAAGATGACACCAAAACCCTCATCAAGACAATTGTCACCAGG adecuación de las reservas de grasa. Como lo indican
los codones encuadrados enverde, sólo 5 nucleótidos
chimpanceGTGCCCATCCAAAAAGTC CAGGATGACACCAAAACCCTCATCAAGACAATTGTCACCAGG
(de 441 en total) difieren entre las dos especies.
proteína VPIQKV q DDTKTLIKTIVTR
Además, sólo en una de las cinco posiciones la
diferencia de nucleótidos conduce a una diferencia
en el aminoácido codificado. Para cada una de las
61 k 120 cinco posiciones variantes de nucleótidos, también se
humanoATCAATGACATTTCACACACGCAGTCAGTCTCCTCCAAACAG aaa GTCACCGGTTTGGAC
indica la secuencia correspondiente en el gorila. En
chimpanceATCAATGACATTTCACACACGCAGTCAGTCTCCTCCAAACAG AAGGTCACCGGTTTGGAC dos casos, la secuencia del gorila concuerda con la
proteína INDISHTOSVSSKQ k VTGLD secuencia humana, mientras que en tres casos
gorila AAG concuerda con la secuencia del chimpancé.
CCC gorila
121 PAG 180
humanoTTCATTCCTGGGCTCCAC CCCATCCTGACCTTATCCAAAGATGGACCAGACACTGGCAGTC ¿Cuál fue la secuencia del gen de la leptina en
el último ancestro común? La suposición más
chimpanceTTCATTCCTGGGCTCCAC CCTATCCTGACCTTATCCAAAGATGGACCAGACACTGGCAGTC económica es que la evolución ha seguido un
proteína FIPGLH PAG
ILTLSKMDQTLAV
camino que requiere el número mínimo de
mutaciones consistentes con los datos. Por
tanto, parece probable que la secuencia de
181 V 240 leptina del último ancestro común fuera la
humanoTACCAACAGATCTCACCAGTATGCCTTCCAGAAAC GTGATCCAAATATCCAACGACCTG misma que la de los humanos y los chimpancés
cuando coinciden. Cuando no están de acuerdo,
chimpance TACCAACAGATCTCACCAGTATGCCTTCCAGAAAC ATGATCCAAATATCCAACGACCTG
proteína YQQILTSMPSRN METRO IQISNDL la secuencia del gorila puede usarse como
gorila ATG desempate, una conclusión que debería
probarse incluyendo las secuencias de otros
grandes simios. Por conveniencia, sólo se
241 D 300 proporcionan los primeros 300 nucleótidos de
humano GAGAACCTCCGG REVÓLVERCTTCTTCAGGTGCTGGCCTTCTCTAAGAGCTGCCACTTGCCCTGG
las secuencias codificantes de leptina. Los 141
chimpance GAGAACCTCCGG GACCTTCTTCAGGTGCTGGCCTTCTCTAAGAGCTGCCACTTGCCCTGG restantes son idénticos entre humanos y
proteína ENLR D LLHVLAFSKSCHLPW chimpancés.
gorila GAC
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genes se debe principalmente al poco tiempo disponible para la acumulación de

mutaciones en los dos linajes divergentes, más que a limitaciones funcionales que han
mantenido las secuencias iguales. La evidencia de este punto de vista proviene de la
observación de que los genomas humano y de chimpancé son casi idénticos incluso
cuando no existe ninguna restricción funcional en la secuencia de nucleótidos, como en la
tercera posición de los codones "sinónimos" (codones que especifican el mismo
aminoácido pero difieren en su tercer nucleótido).
Para organismos mucho menos estrechamente relacionados, como los humanos y los pollos (que
han evolucionado por separado durante unos 300 millones de años), la conservación de la secuencia
encontrada en los genes se debe casi por completo aselección purificadora(es decir, selección que
elimina individuos portadores de mutaciones que interfieren con funciones genéticas importantes), en
lugar de a un momento inadecuado para que se produzcan las mutaciones.
Los árboles filogenéticos construidos a partir de una comparación de

secuencias de ADN rastrean las relaciones de todos los organismos
Los árboles filogenéticos basados en datos de secuencias moleculares se pueden comparar con
el registro fósil, y obtenemos nuestra mejor visión de la evolución integrando los dos enfoques.
El registro fósil sigue siendo esencial como fuente de fechas absolutas, que se basan en la
desintegración de los radioisótopos en las formaciones rocosas en las que se encuentra cada
fósil. Sin embargo, debido a que el registro fósil tiene muchas lagunas, es difícil establecer
tiempos precisos de divergencia entre especies, incluso para especies que dejan buenos fósiles
con una morfología distintiva.
Los árboles filogenéticos cuya sincronización ha sido calibrada de acuerdo con el
registro fósil sugieren que los cambios en las secuencias de genes o proteínas particulares
tienden a ocurrir a un ritmo casi constante, aunque en linajes particulares se observan
ritmos que difieren de la norma hasta en dos veces. Esto nos proporciona unareloj
molecularpara la evolución, o más bien un conjunto de relojes moleculares
correspondientes a diferentes categorías de secuencia de ADN. Como en el ejemplo de
Figura 4–66, el reloj corre más rápida y regularmente en secuencias que no están sujetas a
selección purificadora. Estos incluyen porciones de intrones que carecen de señales
reguladoras o de empalme, la tercera posición en codones sinónimos y genes que han sido
inactivados irreversiblemente por mutación (los llamados pseudogenes). El reloj corre más
lento para secuencias que están sujetas a fuertes restricciones funcionales; por ejemplo,
las secuencias de aminoácidos de proteínas como las histonas que participan en
interacciones específicas con un gran número de otras proteínas y cuya estructura está,
por tanto, muy limitada, o las secuencias de nucleótidos que codifican las subunidades de
Figura 4–66Las muy diferentes tasas de evolución de
ARN del ribosoma, de las que depende toda la síntesis de proteínas. .
exones e intrones, como se ilustra al comparar una
parte de los genes de leptina de ratón y humanos.
Ocasionalmente, se observan cambios rápidos en una secuencia previamente altamente Comenzando en la parte superior izquierda y
conservada. Como se analiza más adelante en este capítulo, estos episodios son especialmente terminando en la parte inferior derecha, se
comparan las secuencias de ADN de un exón y su
interesantes porque se cree que reflejan períodos de fuerte selección positiva para mutaciones
intrón adyacente para genes de leptina humanos y
que han conferido una ventaja selectiva en el linaje particular donde ocurrió el cambio rápido.
de ratón. Las posiciones donde las secuencias
difieren por una única sustitución de nucleótidos se
El ritmo al que funcionan los relojes moleculares durante la evolución está determinado no sólo por encuadran enverde, y las posiciones que difieren por
el grado de selección purificadora sino también por la tasa de mutación. En particular, en los animales, la adición o eliminación de nucleótidos están
encuadradas enamarillo. Tenga en cuenta que,
aunque no en las plantas, los relojes basados en secuencias de ADN mitocondrial funcionalmente no
gracias a la selección purificadora, la secuencia
restringidas funcionan mucho más rápido que los relojes basados en secuencias nucleares
codificante del exón está mucho más conservada
funcionalmente no restringidas, porque la tasa de mutación en las mitocondrias animales es que la secuencia adyacente.
excepcionalmente alta. secuencia de intrones.
exón intrón
ratón
GTGCCtATCCA AAAGTCCA
GRAMO GATGACACCAAAACCCTCATCAAGAC
GRAMO C
ATTGTCACCAGGATCAATGACATTTCACACACGGTA -
GGAG TCT CATG GGGGACAAA
GRAMO LEY GTAG
REVÓLVER GRAMO AGA
GTGCCCATCCA AAAGTCCA
A A
GATGACACCAAAACCCTCATCAAGAC A
ATTGTCACCAGGATCAATGACATTTCACACACGGTA A
GGAG AGT -ATG GGGGACAAA
C A
- - - LEY GTAG GCA
humano
ratón
ACCAGAGt Ct GRAMO
AGAA ACATG TCAT GCACCT CCT AGA AGC.G.A.
t GRAMO
AGTTTA t - TC GRAMO
AAC CGRAMO
Un TGt AC EN- t ENt CTTGGtCA G
GRAMO t TCGConnecticut
TGt CACTGCTGCConnecticut
GRAMO A A C.A.
REVÓLVER
Connecticut AGGGC TGA
CCAG- - CCC- AGCA CTGGC TCCT AGTGGC ACT GRAMO
GRAMO GA CCC.G.A.
A t AGTCCA AGRAMOTC A
AAA t t Un
t TGAAC GCCt CCt GAATGCCA G CACConnecticut
GRAMO C.A. t GGAAGCTGA- - GRAMO
Automóvil clubt
REVÓLVER
GRAMO TGAAAGC C.A.
británico A
humano
librosmedicos.org
zarigüeya Figura 4–67Un árbol filogenético que muestra

ualabí las relaciones evolutivas de algunos
armadillo mamíferos actuales.La longitud de cada línea
antepasado erizo es proporcional al número de sustituciones
neutrales; es decir, cambios de nucleótidos
murciélago
gato
perro en sitios donde se supone que no hay
caballo selección purificadora. (Adaptado de GM
vaca
Cooper et al.,Genoma Res.15:901–
oveja
muntjac indio 913, 2005. Con permiso de Cold
cerdo Spring Harbor Laboratory Press.)
conejo
rata
ratón
galago
lémur
tití
mono ardilla
verde
babuino
macaco
orangután
gorila
chimpancé
humano
Las categorías de ADN para las cuales el reloj corre rápido son las más informativas
sobre eventos evolutivos recientes; El reloj del ADN mitocondrial se ha utilizado, por
ejemplo, para registrar la divergencia entre el linaje neandertal y el moderno.Homo
sapiens. Para estudiar los acontecimientos evolutivos antiguos, es necesario examinar el
ADN, cuyo reloj corre inusualmente lento; así, la divergencia de las principales ramas del
árbol de la vida (bacterias, arqueas y eucariotas) se ha deducido del estudio de las
secuencias que especifican el ARN ribosómico.
En general, los relojes moleculares, elegidos apropiadamente, tienen una resolución
temporal más fina que la del registro fósil y son una guía más confiable para la estructura
detallada de los árboles filogenéticos que los métodos clásicos de construcción de árboles, que
se basan en semejanzas familiares en Anatomía y desarrollo embrionario. Por ejemplo, el árbol
genealógico preciso de los grandes simios y los humanos no se estableció hasta que en la década
de 1980 se acumularon suficientes datos de secuencias moleculares para producir el pedigrí que
se muestra anteriormente en la figura 4-64. Y ahora que se han determinado enormes
cantidades de secuencias de ADN de una amplia variedad de mamíferos, se están obteniendo
estimaciones mucho mejores de nuestra relación con ellos (Figura 4–67).
Una comparación de cromosomas humanos y de ratón muestra cómo

divergen las estructuras de los genomas
Como era de esperar, los genomas humanos y de chimpancé son mucho más parecidos
que los genomas humanos y de ratón, aunque los tres genomas son aproximadamente del
mismo tamaño y contienen conjuntos de genes casi idénticos. Los linajes de ratones y
humanos han tenido aproximadamente 90 millones de años para divergir a través de
mutaciones acumuladas, frente a los 6 millones de años de los humanos y los chimpancés.
Además, los linajes de roedores (representados por la rata y el ratón en la figura 4-67)
tienen relojes moleculares inusualmente rápidos y se han separado del linaje humano más
rápidamente de lo que se esperaría.
Si bien la forma en que se organiza el genoma en cromosomas es casi idéntica entre
humanos y chimpancés, esta organización ha divergido mucho entre humanos y ratones.
Según estimaciones aproximadas, un total de unos 180 eventos de rotura y reinserción de
cromosomas han movido grandes bloques de secuencia de ADN en los linajes humanos y
de ratones desde la última vez que compartieron un ancestro común. Como resultado,
aunque el número de cromosomas es similar en las dos especies (23 por genoma haploide
en el ser humano frente a 20 en el ratón), sus estructuras generales difieren mucho. Aun
así, hay muchos bloques grandes de ADN en los que el orden de los genes es el mismo en
el ser humano y en el ratón. Estos tramos de orden genético conservado en los
cromosomas se denominan regiones desintenia. Figura 4–68ilustra el alcance de esta
sintenia mostrando cómo segmentos de
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Figura 4–68Sintenia entre cromosomas

humanos y de ratón.En este diagrama, se
muestra el conjunto de cromosomas
humanos, con cada parte de cada cromosoma
coloreada según el cromosoma del ratón con
el que es sinténico. El código de colores
utilizado para cada cromosoma de ratón se
muestra en la parte inferior de la figura.
Las regiones heterocromáticas altamente

repetitivas (como los centrómeros) que son
difíciles de secuenciar no se pueden mapear de
esta manera; estos son de coloresnegro.
(Adaptado de EE Eichler y D. Sankoff,Ciencia
301:793–797, 2003. Con permiso de AAAS.)
1 2 3456 78 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X
ratón
cromosoma
índice 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 X
Los cromosomas del ratón se asignan al conjunto de cromosomas humanos. Para

vertebrados emparentados mucho más lejanamente, como el pollo y el ser humano, el
número de eventos de ruptura y reunificación ha sido mucho mayor, y las regiones de
sintenia son mucho más cortas; Además, estas regiones suelen ser difíciles de discernir
debido a la divergencia de las secuencias de ADN que contienen.
Una conclusión inesperada de una comparación detallada de las secuencias completas del genoma
humano y de ratón, confirmada por comparaciones posteriores entre los genomas de otros
vertebrados, es que pequeños bloques de secuencia de ADN se están eliminando y añadiendo a los
genomas a un ritmo sorprendentemente rápido. Por lo tanto, si asumimos que nuestro ancestro común
tenía un genoma de tamaño humano (alrededor de 3,1 mil millones de pares de nucleótidos), los
ratones habrían perdido un total de aproximadamente el 45% de ese genoma debido a deleciones
acumuladas durante los últimos 90 millones de años, mientras que los humanos habrían perdido perdió
alrededor del 25%. Sin embargo, estas eliminaciones se han compensado con ganancias sustanciales en
las secuencias derivadas de muchas duplicaciones cromosómicas pequeñas y de la multiplicación de
transposones. Como resultado de esta serie de ganancias y pérdidas, se cree que el tamaño de nuestro
genoma prácticamente no ha cambiado con respecto al del último ancestro común de los humanos y los
ratones, mientras que el genoma del ratón es más pequeño en sólo unos 400 millones de nucleótidos.
Se pueden obtener buenas pruebas de la pérdida de secuencias de ADN en pequeños

bloques durante la evolución a partir de una comparación detallada de regiones de
Figura 4–69Comparación de una porción
sintenia en los genomas humano y de ratón. La reducción comparativa del genoma del sinténica de genomas de ratón y humano. De
ratón se puede ver claramente en tales comparaciones, con la pérdida neta de secuencias esta forma se pueden alinear alrededor del 90%
dispersas a lo largo de largos tramos de ADN que de otro modo serían homólogas (Figura de los dos genomas. Tenga en cuenta que si bien
existe un orden idéntico de las secuencias de
4–69).
índice coincidentes(marcas rojas), ha habido una
pérdida neta de ADN en el linaje de ratones que
cromosoma humano 14 se intercala en toda la región. Este tipo de
pérdida neta es típico de todas estas regiones y
explica el hecho de que el genoma del ratón
contiene un 14% menos de ADN que el genoma
humano. (Adaptado del Mouse Genome
Sequencing Consortium,Naturaleza420:520–562,
cromosoma 12 del ratón publicado en 2002 por Nature Publishing Group.
Reproducido con permiso de SNCSC.)
200.000 bases
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grupo de genes de β-globina humana
ε γGRAMO γA δ b
grupo de genes de β-globina de ratón
ε γ bimportante bmenor
10.000
pares de nucleótidos
Figura 4–70Una comparación de lab-grupo de genes de globina en los genomas humano y de ratón, que
muestra la ubicación de los elementos transponibles.Este tramo del genoma humano contiene cinco genes
funcionales similares a la β-globina(naranja); la región comparable del genoma del ratón tiene sólo cuatro.
Las posiciones del ser humano.aluminioLas secuencias están indicadas porcírculos verdes, y las posiciones
del ser humanoL1Las secuencias están indicadas porcírculos rojos.
El genoma del ratón contiene elementos transponibles diferentes pero relacionados: las posiciones de los elementos
B1 (que están relacionados con el genoma humanoaluminiosecuencias) se indican mediantetriangulos azulesy las
posiciones del ratónL1elementos (que están relacionados con el ser humano)L1secuencias) se indican mediante
triangulos naranjas. La ausencia de elementos transponibles de los genes estructurales de la globina puede atribuirse a
una selección purificadora, que habría eliminado cualquier inserción que comprometiera la función del gen. (Cortesía de
Ross Hardison y Webb Miller).
El ADN se añade a los genomas mediante la duplicación espontánea de segmentos

cromosómicos que suelen tener decenas de miles de pares de nucleótidos de largo (como
se analizará en breve) y mediante la inserción de nuevas copias de transposones activos. La
mayoría de los eventos de transposición son duplicativos, porque la copia original del
transposón permanece donde estaba cuando se inserta una copia en el nuevo sitio;
consulte, por ejemplo, la Figura 5-59. La comparación de las secuencias de ADN derivadas
de transposones en humanos y ratones revela fácilmente algunas de las adiciones de
secuencias (Figura 4–70). Por el contrario, las secuencias de nucleótidos y las posiciones de
los transposones en humanos y chimpancés son muy similares, lo que indica que su
movimiento se produjo antes de que las dos especies divergieran.
Sigue siendo un misterio por qué todos los mamíferos han mantenido tamaños de genoma de
aproximadamente 3 mil millones de pares de nucleótidos que contienen conjuntos de genes casi
idénticos, a pesar de que el 90% de este ADN parece no estar bajo restricciones funcionales específicas
de secuencia.
El tamaño del genoma de un vertebrado refleja las tasas relativas

de adición y pérdida de ADN en un linaje
En vertebrados emparentados más lejanamente, el tamaño del genoma puede variar
considerablemente, aparentemente sin un efecto drástico sobre el organismo o su número de
(A)
genes. Así, el genoma del pollo, con mil millones de pares de nucleótidos, tiene sólo 20 centímetros
aproximadamente un tercio del tamaño del genoma de los mamíferos, aunque contiene casi el
mismo número de genes. Un ejemplo extremo es el pez globo,Rubíes fugu(Figura 4-71A), que
tiene un genoma diminuto para un vertebrado (0,4 mil millones de pares de nucleótidos en
comparación con mil millones o más para la mayoría de los demás peces). El pequeño tamaño del
FuguEl genoma se debe en gran medida al pequeño tamaño de sus intrones y regiones
intergénicas. Específicamente,Fuguintrones, así como otros segmentos no codificantes delFugu (B)
40cm
genoma, carecen del ADN repetitivo que constituye una gran parte de los genomas de la mayoría
de los vertebrados bien estudiados. Sin embargo, las posiciones de losFuguLos intrones entre los Figura 4–71Dos peces con tamaños de genoma
exones de cada gen son casi los mismos que en los genomas de los mamíferos (Figura 4–72). muy diferentes.El pez globo,Rubíes fugu(A),
tiene un tamaño de genoma 300 veces más
pequeño que el del pez pulmonado de África
Si bien inicialmente era un misterio, ahora tenemos una explicación simple para diferencias
occidental,Protopterus annectens
tan grandes en el tamaño del genoma entre organismos similares: debido a que todos los
(B). (A, Cortesía de Byrappa Venkatesh;
vertebrados experimentan un proceso continuo de pérdida y adición de ADN, el tamaño de un B, Colección de Historia y Arte/Foto de
genoma simplemente depende del equilibrio entre estos procesos opuestos. Alamy
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gen humano
Fugugene
0.0 100.0 180.0

miles de pares de nucleótidos
Figura 4–72Comparación de las secuencias genómicas del ser humano yFuguGenes que codifican la proteína
Huntingtina.Ambos genes (indicados enrojo) contienen 67 exones cortos que se alinean en correspondencia 1:1 entre sí;
estos exones están conectados por líneas curvas. El gen humano es 7,5 veces más grande que elFugugen (180.000 frente
a 24.000 pares de nucleótidos). La diferencia de tamaño se debe enteramente a intrones más grandes en el gen humano.
El mayor tamaño de los intrones humanos se debe en parte a la presencia de retrotransposones (analizados en el
Capítulo 5), cuyas posiciones están representadas por líneas verticales verdes; elFugulos intrones carecen de
retrotransposones. En los seres humanos, la mutación del gen de la Huntingtina causa la enfermedad de Huntington, un
trastorno neurodegenerativo hereditario. (Adaptado de S. Baxendale et al.,Nat. Gineta.10:67–76, publicado en 1995 por
Nature Publishing Group. Reproducido con permiso de SNCSC.)
actuando durante millones de años. Supongamos, por ejemplo, que en el linaje que conduce a
Fugu, la tasa de adición de ADN se redujo considerablemente. Esto daría como resultado,
durante largos períodos de tiempo, una importante “limpieza” en este genoma de pez de
aquellas secuencias de ADN cuya pérdida podría tolerarse. El resultado es un genoma
inusualmente compacto, relativamente libre de basura y desorden, pero que conserva mediante
una selección purificadora las secuencias de ADN de los vertebrados que son funcionalmente
importantes. Esto haceFugu, con sus 400 millones de pares de nucleótidos de ADN, un recurso
valioso para la investigación del genoma destinada a comprender a los humanos.
En el otro extremo de la escala, algunos peces, como el pez pulmonado de aspecto
primitivo, tienen genomas enormes, más de 300 veces el tamaño del deFugu y 30 veces el
tamaño del de los humanos (Figura 4-71B). La mayor parte del ADN adicional consiste en
transposones y otras secuencias repetidas de ADN, lo que sugiere que las adiciones al
genoma han superado con creces las pérdidas en este linaje.
Las comparaciones de secuencias de múltiples especies identifican muchas

secuencias de ADN conservadas de función desconocida
La masa de secuencias de ADN que ahora se encuentran en bases de datos de libre acceso
(cientos de miles de millones de pares de nucleótidos) proporciona un rico recurso que los
científicos pueden explotar para muchos propósitos. Esta información puede utilizarse no sólo
para descifrar las vías evolutivas que han conducido a los organismos modernos, sino también
para proporcionar información sobre cómo funcionan las células y los organismos. Quizás el
descubrimiento más notable en este ámbito proviene de la observación de que durante la
evolución de los mamíferos se ha conservado una sorprendente cantidad de secuencia de ADN
que no codifica proteínas (véase el cuadro 4-1, pág. 194). Esto se revela más claramente cuando
alineamos y comparamos bloques de síntesis de ADN de muchas especies diferentes,
identificando así un gran número de los llamadossecuencias conservadas multiespecie: algunos
de estos codifican proteínas, pero la mayoría no.
Ahora se sabe que muchas de las secuencias conservadas que no codifican proteínas
producen moléculas de ARN no traducidas, como las miles deARN largos no codificantes(
lncRNA) que se cree que tienen funciones importantes en la regulación de la transcripción
genética. Como también veremos en el Capítulo 7, muchas otras son regiones de ADN
dispersas por todo el genoma que se unen directamente a proteínas.
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implicados en la regulación genética. Pero la función de gran parte del ADN no codificante
conservado sigue siendo un misterio. Este enigma pone de relieve cuánto más necesitamos
aprender sobre los mecanismos biológicos fundamentales que operan en los animales y otros
organismos complejos, y su solución seguramente tendrá profundas consecuencias para la
medicina.
¿Cómo pueden los biólogos celulares abordar el misterio del ADN conservado no codificante?
Tradicionalmente, los intentos de determinar la función de una secuencia de ADN desconcertante
comienzan observando las consecuencias de su alteración experimental. Pero se puede esperar que
muchas secuencias de ADN que son cruciales para un organismo en la naturaleza no tengan ningún
efecto perceptible sobre su fenotipo en condiciones de laboratorio: lo que se requiere para que un ratón
sobreviva en una jaula de laboratorio es mucho menor de lo que se requiere para él. para triunfar en la
naturaleza. Además, los cálculos basados en genética de poblaciones revelan que sólo una pequeña
ventaja selectiva (menos de un 0,1% de diferencia en la supervivencia) puede ser suficiente para
favorecer fuertemente la conservación de una secuencia de ADN particular a lo largo de períodos de
tiempo evolutivos. Por lo tanto, no debería sorprendernos descubrir que muchas secuencias de ADN
conservadas pueden eliminarse del genoma del ratón sin ningún efecto perceptible en ese ratón en un
laboratorio.
Los cambios en secuencias previamente conservadas pueden ayudar a descifrar

pasos críticos en la evolución
Dada la información sobre la secuencia del genoma, podemos abordar otra pregunta intrigante:
¿qué alteraciones en nuestro ADN han hecho a los humanos tan diferentes de otros animales? O,
de hecho, ¿qué hace que una especie individual sea tan diferente de sus parientes? Por ejemplo,
tan pronto como estuvieron disponibles las secuencias del genoma humano y del chimpancé, los
científicos comenzaron a buscar cambios en las secuencias del ADN que pudieran explicar las
sorprendentes diferencias entre nosotros y los chimpancés. Con 3.100 millones de pares de
nucleótidos para comparar en las dos especies, esto podría parecer una tarea imposible. Pero el
trabajo se hizo mucho más fácil al limitar la búsqueda a 35.000 secuencias conservadas de
múltiples especies claramente definidas (un total de alrededor de 5 millones de pares de
nucleótidos), que representan partes del genoma que tienen más probabilidades de ser
funcionalmente importantes. Aunque estas secuencias se conservan fuertemente, no lo están
perfectamente, y cuando se compara la versión de una especie con la de otra, generalmente se
descubre que se han alejado en una pequeña cantidad que corresponde simplemente al tiempo
transcurrido desde el último ancestro común. Sin embargo, en una pequeña proporción de casos
se ven signos de un repentino impulso evolutivo. Por ejemplo, se ha descubierto que algunas
secuencias de ADN que se han conservado altamente en otras especies de mamíferos han
acumulado cambios de nucleótidos con excepcional rapidez durante los 6 millones de años de
evolución humana desde que nos separamos de los chimpancés. Estosregiones aceleradas
humanas(HAR) se cree que reflejan funciones que han sido especialmente importantes para
hacernos diferentes de alguna manera útil.
En un estudio se identificaron alrededor de 50 sitios de este tipo, una cuarta parte de los
cuales estaban ubicados cerca de genes asociados con el desarrollo neuronal. La secuencia que
exhibe el cambio más rápido (18 cambios entre humanos y chimpancés, en comparación con sólo
dos cambios entre chimpancés y pollos) se examinó más a fondo y se encontró que codificaba
una molécula de ARN no codificante de 118 nucleótidos, HAR1F (región acelerada humana 1F), es
decir producido en la corteza cerebral humana en un momento crítico durante el desarrollo del
cerebro. La función de este ARN HAR1F aún no se conoce, pero hallazgos de este tipo están
estimulando estudios de investigación que pueden arrojar luz sobre características cruciales del
cerebro humano.
Un enfoque relacionado en la búsqueda de mutaciones importantes que contribuyeron
a la evolución humana también comienza con secuencias de ADN que se han conservado
durante la evolución de los mamíferos, pero en lugar de detectar cambios acelerados en
nucleótidos individuales, se centra en sitios cromosómicos que han experimentado
deleciones en los 6 millones de años transcurridos desde que nuestro linaje se separó del
de los chimpancés. Se han descubierto más de quinientas secuencias de este tipo,
conservadas entre otras especies pero eliminadas en humanos. Cada eliminación elimina
un promedio de 95 nucleótidos de secuencia de ADN. Sólo una de estas eliminaciones
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afecta una región codificadora de proteínas: se cree que el resto altera regiones que afectan la forma en
que se expresan los genes cercanos, una expectativa que se ha confirmado experimentalmente en
algunos casos. Una gran proporción de las supuestas regiones reguladoras identificadas de esta
manera se encuentran cerca de genes que afectan la función neuronal y/o cerca de genes implicados en
la señalización de esteroides, lo que sugiere que los cambios en el sistema nervioso y en las funciones
inmunes o reproductivas han desempeñado un papel especialmente importante en el ser humano.
evolución.
Las mutaciones en las secuencias de ADN que controlan la expresión genética

han impulsado muchos de los cambios evolutivos en los vertebrados
El enorme tesoro de datos sobre secuencias genómicas que se está acumulando ahora puede
explorarse de muchas otras maneras para revelar acontecimientos que ocurrieron incluso hace cientos
de millones de años. Por ejemplo, se puede intentar rastrear los orígenes de los elementos reguladores
del ADN que han desempeñado un papel fundamental en la evolución de los vertebrados. Uno de esos
estudios comenzó con la identificación de casi 3 millones de secuencias no codificantes, con una
longitud promedio de 28 pares de bases, que se han conservado en la evolución reciente de los
vertebrados, aunque estaban ausentes en ancestros más antiguos. Es probable que cada una de estas
secuencias especiales no codificantes represente una innovación funcional peculiar de una rama
particular del árbol genealógico de los vertebrados, y se cree que la mayoría de ellas consisten en ADN
regulador que gobierna la expresión de un gen vecino. Dadas las secuencias completas del genoma, se
pueden identificar los genes que parecen tener más probabilidades de haber caído bajo el dominio de
estos nuevos elementos reguladores. Al comparar muchas especies diferentes, con tiempos de
divergencia conocidos, también se puede estimar cuándo surgió cada uno de esos elementos
reguladores como característica conservada.
Los hallazgos sugieren diferencias evolutivas notables entre las diversas clases funcionales
de genes (Figura 4–73). Los elementos reguladores conservados que se originaron temprano en
la evolución de los vertebrados (es decir, hace más de 300 millones de años, que es cuando el
linaje de los mamíferos se separó del linaje que condujo a las aves y los reptiles) parecen estar
asociados principalmente con genes que codifican proteínas reguladoras de la transcripción. y
para proteínas con funciones en la organización del desarrollo embrionario. Luego vino una era
en la que las innovaciones reguladoras del ADN surgieron junto a los genes que codificaban
receptores de señales extracelulares. Finalmente, en el transcurso de los últimos 100 millones de
años, las innovaciones regulatorias parecen haberse concentrado en la vecindad de genes que
codifican proteínas (como las proteínas quinasas) que funcionan para modificar otras proteínas
postraduccionalmente.
Quedan muchas preguntas por responder sobre estos fenómenos y lo que significan.
Una posible interpretación es que la lógica (el diagrama de circuito) de la red reguladora de
genes en los vertebrados se estableció tempranamente, y que el cambio evolutivo más
reciente se ha producido principalmente mediante el ajuste de parámetros cuantitativos.
Esto podría ayudar a explicar por qué, entre los mamíferos, por
recepción de
señales extracelulares
HUMANO
RATÓN
Figura 4–73Los tipos de cambios en la
VACA regulación genética que se infiere
predominaron durante la evolución de
ORNITORRINCO
nuestros ancestros vertebrados.Para producir
POLLO la información resumida en este gráfico,
siempre que fue posible, el tipo de gen
desarrollo y RANA regulado por cada secuencia no codificante
transcripción conservada se dedujo de la identidad de su gen
PEZ
regulación codificante de proteínas más cercano. El
postraduccional momento en que cada secuencia conservada
proteína
quedó fijada en el linaje de vertebrados se
modificación
utilizó para derivar las conclusiones mostradas.
500 400 300 200 100 0 (Basado en CB Lowe et al.,Ciencia 333:1019–
millones de años antes del presente 1024, 2011.)
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Por ejemplo, el plan corporal básico (la topología de los tejidos y órganos) se ha
conservado en gran medida.
La duplicación de genes también proporciona una fuente importante de novedad

genética durante la evolución
La evolución depende de la creación de nuevos genes, así como de la modificación de los

que ya existen. ¿Cómo ocurre esto? Cuando comparamos organismos que parecen muy
diferentes (un primate con un roedor, por ejemplo, o un ratón con un pez), rara vez
encontramos genes en una especie que no tengan homólogo en la otra. Los genes sin
homólogos son relativamente escasos incluso cuando comparamos organismos tan
divergentes como un mamífero y un gusano. Por otro lado, frecuentemente encontramos
familias de genes que tienen diferente número de miembros en diferentes especies. Para
crear tales familias, los genes se han duplicado repetidamente y las copias luego
divergieron para asumir nuevas funciones que a menudo varían de una especie a otra.
La duplicación de genes ocurre a tasas elevadas en todos los linajes evolutivos, lo que
contribuye al vigoroso proceso de adición de ADN discutido anteriormente. En un estudio
detallado de duplicaciones espontáneas en levaduras, se observaron comúnmente duplicaciones
de 50.000 a 250.000 pares de nucleótidos, la mayoría de los cuales se repetían en tándem. Estos
parecían ser el resultado de errores de replicación del ADN que conducían a la reparación
inexacta de roturas de cromosomas de doble hebra. Una comparación de los genomas humanos
y de chimpancé revela que, desde el momento en que estos dos organismos divergieron, tales
duplicaciones segmentariasHan añadido unos 5 millones de pares de nucleótidos a cada genoma
cada millón de años, con un tamaño medio de duplicación de unos 50.000 pares de nucleótidos
(aunque hay algunas duplicaciones cinco veces mayores). De hecho, si contamos los nucleótidos,
los eventos de duplicación han creado más diferencias entre nuestras dos especies que las
sustituciones de un solo nucleótido.
Los genes duplicados divergen

¿Cuál es el destino de los genes recién duplicados? En la mayoría de los casos, se supone
que hay poca o ninguna selección (al menos inicialmente) para mantener el estado
duplicado porque cualquiera de las copias puede proporcionar una función equivalente.
Por lo tanto, es probable que muchos eventos de duplicación vayan seguidos de
mutaciones con pérdida de función en uno u otro gen. Este ciclo restauraría
funcionalmente el estado de un gen que precedió a la duplicación. De hecho, hay muchos
ejemplos en genomas contemporáneos en los que se puede observar que una copia de un
gen duplicado ha quedado irreversiblemente inactivada por múltiples mutaciones. Con el
tiempo, la similitud de secuencia entre talpseudogény se esperaría que el gen funcional
cuya duplicación lo produjo se erosionara por la acumulación de muchas mutaciones en el
pseudogén, de modo que la relación homóloga eventualmente se volvería indetectable.
Un destino alternativo para las duplicaciones de genes es que ambas copias sigan siendo
funcionales, aunque diverjan en su secuencia y patrón de expresión, asumiendo así funciones
diferentes. Este proceso deduplicación y divergenciaEs casi seguro que explica la presencia de
grandes familias de genes con funciones relacionadas en organismos biológicamente complejos,
y se cree que desempeña un papel fundamental en la evolución de una mayor complejidad
biológica. Un examen de muchos genomas eucarióticos diferentes sugiere que la probabilidad de
que cualquier gen en particular experimente un evento de duplicación que se propague a la
mayoría o a todos los individuos de una especie es aproximadamente del 1% cada millón de
años.
Las duplicaciones de todo el genoma ofrecen ejemplos particularmente dramáticos del ciclo de
duplicación-divergencia. Una duplicación de todo el genoma puede ocurrir de manera muy simple: todo
lo que se requiere es una ronda de replicación del genoma en un linaje de células de la línea germinal
sin una división celular correspondiente. Inicialmente, el número de cromosomas simplemente se
duplica. Estos aumentos abruptos en la ploidía de un organismo son comunes, particularmente en
hongos y plantas. Después de una duplicación de todo el genoma, todos los genes existen como copias
duplicadas. Sin embargo, a menos que el evento de duplicación haya ocurrido tan recientemente que
haya habido poco tiempo para alteraciones posteriores en la estructura del genoma,
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los resultados de una serie de duplicaciones segmentarias, que ocurren en diferentes momentos,
son difíciles de distinguir del producto final de una duplicación de todo el genoma. En los
mamíferos, por ejemplo, el papel de las duplicaciones de todo el genoma frente a una serie de
duplicaciones fragmentadas de segmentos de ADN es bastante incierto. Sin embargo, está claro
que en un pasado lejano se ha producido una gran duplicación de genes.
El análisis del genoma del pez cebra, en el que se cree que al menos una duplicación
del genoma completo ocurrió hace cientos de millones de años, ha arrojado algo de luz
sobre el proceso de duplicación y divergencia de genes. Aunque muchos duplicados de
genes del pez cebra parecen haberse perdido por mutación, una fracción significativa
(quizás hasta entre el 30% y el 50%) ha divergido funcionalmente mientras ambas copias
han permanecido activas. En muchos casos, la diferencia funcional más obvia entre los
genes duplicados es que se expresan en diferentes tejidos o en diferentes etapas de
desarrollo. Una teoría atractiva para explicar tal resultado final imagina que rápidamente
se producen mutaciones diferentes, ligeramente nocivas, en ambas copias de un conjunto
de genes duplicados. Por ejemplo, una copia podría perder expresión en un tejido
particular como resultado de una mutación reguladora, mientras que la otra copia pierde
expresión en un segundo tejido. Después de tal suceso, se necesitarían ambas copias de
genes para proporcionar la gama completa de funciones que antes proporcionaba un solo
gen; por lo tanto, ambas copias ahora estarían protegidas de la pérdida mediante
mutaciones inactivadoras. Durante un período más largo, cada copia podría sufrir más
cambios a través de los cuales podría adquirir características nuevas y especializadas.
La evolución de la familia de genes de la globina muestra cómo las

duplicaciones del ADN contribuyen a la evolución de los organismos
La familia de genes de la globina proporciona un ejemplo especialmente bueno de cómo la
duplicación del ADN genera nuevas proteínas, y su historia evolutiva se ha estudiado
particularmente bien. Las inconfundibles similitudes en la secuencia de aminoácidos y la
estructura entre las globinas actuales indican que todas deben derivar de un gen ancestral
común, aunque algunas ahora están codificadas por genes muy separados en el genoma
La globina monocatenaria se une a
de los mamíferos. una molécula de oxígeno.
Podemos reconstruir algunos de los acontecimientos pasados que produjeron los diversos tipos de
moléculas de hemoglobina transportadoras de oxígeno considerando las diferentes formas de la
proteína en organismos en diferentes posiciones en el árbol de la vida. Era necesaria una molécula
como la hemoglobina para permitir que los animales multicelulares crecieran hasta alcanzar un tamaño
grande, porque los animales grandes no pueden depender simplemente de la difusión de oxígeno a
través de la superficie del cuerpo para oxigenar sus tejidos adecuadamente. Pero el oxígeno desempeña
un papel vital en la vida de casi todos los organismos vivos, y las proteínas transportadoras de oxígeno
oxígeno-
homólogas a la hemoglobina pueden reconocerse incluso en plantas, hongos y bacterias. En los
sitio de unión
animales, la molécula transportadora de oxígeno más simple es una cadena polipeptídica de globina de en hemo
EVOLUCIÓN DE UN
unos 150 aminoácidos que se encuentra en muchos gusanos marinos, insectos y peces primitivos. Sin SEGUNDA GLOBINA
embargo, la molécula de hemoglobina en los vertebrados más complejos está compuesta de dos tipos CADENA POR
DUPLICACIÓN DE GEN
de cadenas de globina. Parece que hace unos 500 millones de años, justo antes de que los peces y los SEGUIDO POR
mamíferos se separaran de su ancestro común, se produjeron una serie de mutaciones y duplicaciones MUTACIÓN
genéticas. Estos eventos establecieron dos genes de globina ligeramente diferentes en el genoma de
b
cada individuo, que codifican las cadenas de globina α y globina β que se asocian para formar una b
molécula de hemoglobina que consta de dos cadenas α y dos cadenas β.Figura 4–74). Los cuatro sitios
de unión de oxígeno en el α2b2La molécula interactúa, permitiendo un cambio alostérico cooperativo en
la molécula a medida que se une y libera oxígeno, lo que permite que la hemoglobina absorba y libere
oxígeno de manera más eficiente que la versión de cadena única.
Aún más tarde, durante la evolución de los mamíferos, el gen de la cadena β aparentemente
sufrió duplicación y mutación para dar lugar a una segunda cadena similar a la β que
Figura 4–74Una comparación de la estructura de globinas de una y cuatro cadenas.La globina de cuatro cadenas α α
que se muestra es la hemoglobina, que es un complejo de dos cadenas de globina α y dos de globina β. La
globina de una cadena presente en algunos vertebrados primitivos representa un intermedio en la evolución de La globina de cuatro cadenas une cuatro
la globina de cuatro cadenas. Con oxígeno unido existe como monómero; sin oxígeno se dimeriza. (Código PDB: moléculas de oxígeno en una
2DHB.) manera cooperativa
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se sintetiza específicamente en el feto. La molécula de hemoglobina resultante tiene una mayor cromosoma cromosoma
dieciséis 11
afinidad por el oxígeno que la de la hemoglobina adulta y, por tanto, ayuda en la transferencia de
varios
oxígeno de la madre al feto. El gen de la nueva cadena tipo β posteriormente se duplicó y mutó ε γGRAMOγA
δ b
αgenes
nuevamente para producir dos nuevos genes, ε y γ; la cadena ε se produjo en una etapa más
temprana del desarrollo (para formar α2ε2) que el fetal γcadena, que forma α2γ2. Una duplicación
del gen de la cadena β del adulto se produjo aún más tarde, durante la evolución de los primates,
para dar lugar a un gen de la δ-globina y, por tanto, a una forma menor de hemoglobina (α2δ2) 100 adulto
que se encuentra sólo en primates adultos (Figura 4–75). fetal b
hace millones de años

Cada uno de estos genes duplicados ha sido modificado por mutaciones puntuales que b
afectan las propiedades de la molécula de hemoglobina final, así como por cambios en las 300
regiones reguladoras que determinan el momento y el nivel de expresión del gen. Como α b
resultado, cada globina se produce en diferentes cantidades en diferentes momentos del
desarrollo humano. 500
translocación
La historia de estas duplicaciones genéticas se refleja en la disposición de los genes de separando α cadena única
y genes β globina
la hemoglobina en el genoma. En el genoma humano, los genes que surgieron del gen β
700
original están organizados como una serie de secuencias de ADN homólogas ubicadas
dentro de 50.000 pares de nucleótidos entre sí en un solo cromosoma. Un grupo similar de Figura 4–75Un esquema evolutivo de las cadenas
genes de α-globina humana se encuentra en un cromosoma separado. No sólo otros de globina que transportan oxígeno en la sangre
mamíferos, sino también las aves tienen sus grupos de genes de globina α y globina β en de los animales.El esquema enfatiza la familia de
genes de globina tipo β. Una duplicación genética
cromosomas separados. en la ranaxenopusSin embargo, están juntos, lo que sugiere que
relativamente reciente del gen de la cadena γ
un evento de translocación cromosómica en el linaje de aves y mamíferos separó los dos produjo γGRAMOy γA, que son cadenas fetales
grupos de genes hace unos 300 millones de años, poco después de que nuestros ancestros similares a β de función idéntica. En la parte
y los de los anfibios divergieran (consulte la figura 4-75). superior de la figura se muestra la ubicación de los
Hay varias secuencias de ADN de globina duplicadas en los grupos de genes de globina genes de globina en el genoma humano.
α y globina β que no son genes funcionales sino pseudogenes. Estos tienen una estrecha
similitud de secuencia con los genes funcionales, pero han sido desactivados por
mutaciones que impiden su expresión como proteínas funcionales. La existencia de estos
pseudogenes deja claro que, como era de esperar, no todas las duplicaciones de ADN
conducen a un nuevo gen funcional. De hecho, se cree que el genoma humano contiene
más pseudogenes que genes.
Se pueden crear genes que codifican nuevas proteínas

mediante la recombinación de exones
El papel de la duplicación del ADN en la evolución no se limita a la expansión de familias de cadena pesada
genes. También puede actuar a menor escala para crear genes únicos uniendo cortos
segmentos duplicados de ADN. Las proteínas codificadas por genes generados de esta
manera pueden reconocerse por la presencia de dominios proteicos similares repetidos,
h2norte
NUEVA HAMPSHIRE2
h2norte
que están unidos covalentemente entre sí en serie. Las inmunoglobulinas (Figura 4–76), NUEVA HAMPSHIRE2
por ejemplo, así como la mayoría de las proteínas fibrosas (como los colágenos) están
codificadas por genes que han evolucionado mediante duplicaciones repetidas de una
secuencia de ADN primordial.
En los genes que han evolucionado de esta manera, así como en muchos otros genes, cada
exón separado a menudo codifica una unidad o dominio de plegamiento de proteínas individual.
cadena de luz
Se cree que la organización de las secuencias codificantes del ADN como una serie de exones
separados por largos intrones ha facilitado enormemente la evolución de nuevas proteínas. Las
duplicaciones necesarias para formar un solo gen que codifica una proteína con dominios
repetidos, por ejemplo, pueden ocurrir fácilmente rompiendo y volviendo a unir el ADN en HOOC COOH
cualquier parte de los intrones largos a cada lado de un exón. Sin intrones, sólo habría unos
pocos sitios en el gen original en los que un intercambio recombinacional entre moléculas de Figura 4–76Vista esquemática de una molécula de
anticuerpo (inmunoglobulina). Esta molécula es un
ADN podría duplicar el dominio y no alterarlo. Además, los intrones suelen contener secuencias
complejo de dos cadenas pesadas idénticas.(
que se repiten muchas veces en un genoma, lo que facilita la recombinación entre diferentes
naranja)y dos cadenas ligeras idénticas(azul). Cada
intrones. Al permitir la recombinación en muchos sitios potenciales en lugar de sólo unos pocos, cadena pesada contiene cuatro dominios similares
los intrones aumentan la probabilidad de que un evento de duplicación produzca una nueva unidos covalentemente, mientras que cada cadena
proteína. ligera contiene dos de esos dominios. Cada uno de
estos dominios está codificado por un exón
De manera más general, sabemos por las secuencias del genoma que las diversas
separado, y se cree que todos los exones
partes de los genes (tanto sus exones individuales como sus elementos reguladores) han evolucionaron mediante la duplicación en serie de
servido como elementos modulares que se han duplicado y movido por el genoma para un único exón ancestral.
crear la gran diversidad de seres vivos. Así, por ejemplo, muchos actuales
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Las proteínas se forman como un mosaico de dominios de diferentes orígenes, lo que refleja su
compleja historia evolutiva (consulte la Figura 3-15).
Las mutaciones neutrales a menudo se propagan hasta quedar fijas en una población, con
una probabilidad que depende del tamaño de la población
En las comparaciones entre dos especies que se han diferenciado entre sí por millones de
años, importa poco qué individuos de cada especie se comparen. Por ejemplo, las
secuencias típicas de ADN de humanos y chimpancés difieren entre sí en
aproximadamente un 1%. Por el contrario, cuando se toma una muestra de la misma
región del genoma de dos humanos elegidos al azar, las diferencias suelen ser de
alrededor del 0,1%. Para los organismos relacionados más lejanamente, las diferencias
entre especies eclipsan aún más dramáticamente la variación intraespecie. Sin embargo,
cada “diferencia fija” entre el humano y el chimpancé (en otras palabras, cada diferencia
que ahora es característica de todos o casi todos los individuos de cada especie) comenzó
como una nueva mutación en un solo individuo. Si el tamaño de la población mestizaje en
la que ocurrió la mutación esnorte, la frecuencia alélica inicial para una nueva mutación
sería 1/(2norte) para un organismo diploide. ¿Cómo es posible que una mutación tan rara
se fije en la población y, por tanto, se convierta en una característica de la especie y no de
unos pocos individuos dispersos?
La respuesta a esta pregunta depende de las consecuencias funcionales de la
mutación. Si la mutación tiene un efecto significativamente nocivo, simplemente será
eliminada mediante selección purificadora y no quedará fijada. (En el caso más extremo, el
individuo que porta la mutación morirá sin producir descendencia). Por el contrario, las
mutaciones raras que confieren una ventaja reproductiva importante a los individuos que
las heredan pueden propagarse rápidamente entre la población. Como los humanos se
reproducen sexualmente y la recombinación genética ocurre cada vez que se forma un
gameto (lo cual se analiza en el capítulo 5), el genoma de cada individuo que ha heredado
la mutación será un mosaico recombinante único de segmentos heredados de un gran
número de ancestros. La mutación seleccionada, junto con una modesta cantidad de
secuencia vecina (en última instancia heredada del individuo en el que se produjo la
mutación), será simplemente una pieza de este enorme mosaico.
La gran mayoría de mutaciones que no son dañinas tampoco lo son. Estos

selectivamenteneutrallas mutaciones también pueden propagarse y fijarse en una
población. De hecho, las mutaciones neutras contribuyen en gran medida al cambio
evolutivo en los genomas. Por ejemplo, como vimos antes, explican la mayoría de las
diferencias en la secuencia de ADN entre simios y humanos. La propagación de mutaciones
neutras no es tan rápida como la propagación de mutaciones raras y fuertemente
ventajosas. Depende de una variación aleatoria en el número de descendientes portadores
de mutaciones producidas por cada individuo portador de mutaciones: a través de una
especie de proceso de “paseo aleatorio”, el alelo mutante puede eventualmente extinguirse
o convertirse en algo común. Esto se puede modelar matemáticamente para una población
mestiza idealizada, suponiendo un tamaño de población constante y apareamiento
aleatorio. Si bien ninguno de estos supuestos coincide con la historia de la población
humana, este caso idealizado revela los principios generales.
Cuando ocurre una nueva mutación neutra en una población de tamaño constantenorteque
está experimentando apareamiento aleatorio, la probabilidad de que finalmente se vuelva fijo es
aproximadamente 1/(2norte). Esto se debe a que hay 2nortecopias del gen en la población
diploide, y cada una de ellas tiene las mismas posibilidades de convertirse en la versión
predominante a largo plazo. Para aquellas mutaciones que se fijan, las matemáticas muestran
que el tiempo promedio hasta la fijación es de aproximadamente 4nortegeneraciones. Análisis
detallados de datos sobre la variación genética humana han sugerido un tamaño de población
ancestral de aproximadamente 10.000 en el momento en que el patrón actual de variación
genética estaba en gran medida establecido. Con una población que ha alcanzado este tamaño,
la probabilidad de que una nueva mutación selectivamente neutral se fije es pequeña (1/20.000),
mientras que el tiempo medio hasta la fijación sería del orden de 800.000 años (suponiendo una
generación de 20 años). tiempo). Así, si bien sabemos que la población humana ha crecido
enormemente desde el desarrollo
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sobrevivientes de enfermedades
Figura 4–77Cómo los efectos fundadores pueden
o inmigrantes determinar el conjunto de variantes genéticas en una
población de individuos pertenecientes a una misma
especie.En este diagrama, cada punto se usa para
representar a un individuo, y se usan diferentes
colores para indicar las diferentes variantes de un
individuo con
gen en particular. Este ejemplo ilustra cómo, por un
alelo raro
evento casual que reduce en gran medida el tamaño
población original grupo fundador nueva población de la población, un alelo que inicialmente es raro en
una población grande(rojo) puede establecerse con
alta frecuencia en una nueva población, incluso
aunque la mutación que la produjo no tenga ninguna
ventaja selectiva o sea incluso levemente nociva.
de la agricultura hace aproximadamente 15.000 años, la mayor parte del conjunto actual de
variantes genéticas humanas comunes refleja una mezcla de variantes que ya estaba presente
mucho antes de esta época, cuando la población humana aún era pequeña.
Argumentos similares explican otro fenómeno con importantes implicaciones prácticas
para el asesoramiento genético. En una comunidad aislada descendiente de un pequeño
grupo de fundadores, como el pueblo de Islandia o los judíos de Europa del Este, una
forma variante de un gen que es raro en la población humana en su conjunto a menudo
puede estar presente con alta frecuencia. incluso si esa variante es levemente nociva (
Figura 4–77).
Podemos rastrear la historia humana analizando los genomas

Se pueden inferir los genomas de organismos ancestrales, pero la mayoría nunca puede
observarse directamente. El ADN es muy estable en comparación con la mayoría de las moléculas
orgánicas, pero no es perfectamente estable, y su degradación progresiva, incluso en las mejores
circunstancias, significa que es extremadamente difícil extraer información de secuencia de
fósiles que tienen más de un millón de años. Aunque un organismo moderno como el cangrejo
herradura parece notablemente similar a sus ancestros fósiles que vivieron hace 200 millones de
años, hay muchas razones para creer que el genoma del cangrejo herradura ha estado
cambiando durante todo ese tiempo de manera muy similar a como lo han hecho otros
organismos evolutivos. linajes, y a un ritmo similar. La selección debe haber mantenido
propiedades funcionales clave del genoma del cangrejo herradura para dar cuenta de la
estabilidad morfológica del linaje. Sin embargo, las comparaciones entre diferentes organismos
actuales muestran que la fracción del genoma sujeta a selección purificadora es pequeña; por lo
tanto, es justo suponer que la secuencia del genoma del cangrejo herradura moderno, si bien
conserva características críticas para su funcionamiento, debe diferir mucho de la de sus
ancestros extintos, que conocemos sólo a través del registro fósil.
Es posible obtener información directa sobre la secuencia examinando muestras de
ADN de materiales antiguos, si no son demasiado antiguos. En los últimos años, los
avances técnicos han permitido secuenciar el ADN a partir de fragmentos óseos
excepcionalmente bien conservados que datan de hace más de 100.000 años. Aunque
cualquier ADN tan antiguo se conservará de forma imperfecta, las secuencias del genoma
pueden reconstruirse a partir de muchos millones de secuencias cortas de ADN. En 2010,
los investigadores completaron el análisis del primer genoma neandertal, obtenido a partir
de ADN extraído de un fragmento de hueso fosilizado encontrado en una cueva de Croacia.
La diferencia promedio en la secuencia de ADN entre humanos y neandertales muestra
que nuestros dos linajes divergieron hace entre 270.000 y 440.000 años, mucho antes de la
época en que se cree que los humanos emigraron de África. Los neandertales son uno de
nuestros parientes evolutivos más cercanos y convivieron con los antepasados de los
humanos modernos en Europa y Asia occidental. Al comparar la secuencia del genoma de
los neandertales con la de personas de diferentes partes del mundo, estos estudios
revelaron que muchos humanos modernos (particularmente los de Europa y Asia)
comparten alrededor del 2% de sus genomas con los neandertales. Esta superposición
genética indica que nuestros ancestros se aparearon con los neandertales (antes de
competir con ellos o exterminarlos activamente) en su salida de África. Éstas y otras
relaciones antiguas que aún se están descubriendo han dejado una huella permanente en
el genoma humano (Figura 4–78).
Pero ¿qué pasa con descifrar los genomas de ancestros mucho más antiguos, aquellos de los cuales
no se pueden aislar muestras de ADN útiles? Para organismos que están tan estrechamente
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región habitada
por los neandertales
45K 25K
45K
41K mestizaje de
humanos y denisovanos
40K
(Hace ~40.000 años)
1,5K
mestizaje
~200K
de humanos y
neandertales
(Hace ~55.000 años) 40K
0,8K
0,8K 15K
Figura 4–78Seguimiento del curso de la historia humana mediante análisis de secuencias del genoma.Los humanos modernos surgieron en África hace
aproximadamente 200.000 a 300.000 años, donde se encontraron los primeros fósiles deHomo sapiensse encuentran. Un pequeño grupo (quizás de tan
solo 10.000 individuos) emigró hacia el norte y sus descendientes se esparcieron por todo el mundo. Cuando estos humanos ancestrales abandonaron
África, hace entre 60.000 y 80.000 años.(flecha morada), se encontraron con neandertales que habitaban la región indicada enazul. Como resultado del
mestizaje, los humanos que posteriormente se extendieron por Europa y Asia (flechas rojas)Llevaban consigo rastros de ADN neandertal. Muchos de los
que se trasladaron hacia el este también se cruzarían más tarde con los denisovanos.(amarillo), un segundo tipo de humano antiguo. Posteriormente,
los humanos ancestrales continuaron su expansión global hacia el Nuevo Mundo, llegando a América del Norte hace aproximadamente 25.000 años y a
las regiones del sur de América del Sur 10.000 años después. Este escenario se basa en muchos tipos de datos, incluidos registros fósiles, estudios
antropológicos y secuencias del genoma de neandertales, denisovanos y humanos modernos de todo el mundo. (Adaptado de MA Jobling et al., Human
Evolutionary Genetics, 2.ª ed. Nueva York: Garland Science, 2014.)
relacionados como humanos y chimpancés, vimos que esto puede no ser difícil: la referencia a la
secuencia del gorila puede usarse para determinar cuáles de las pocas diferencias de secuencia
entre humanos y chimpancés se heredan de nuestro ancestro común hace unos 6 millones de
años (ver Figura 4-65). Y para un ancestro que ha generado una gran cantidad de especies
diferentes vivas hoy, las secuencias de ADN de las especies existentes se pueden comparar
simultáneamente para descifrar gran parte de la secuencia ancestral, lo que permite a los
científicos derivar secuencias de ADN mucho más atrás en el tiempo. Por ejemplo, a partir de las
secuencias del genoma obtenidas de docenas de mamíferos placentarios modernos, debería ser
posible inferir gran parte de la secuencia del genoma de su ancestro común de 100 millones de
años de antigüedad, el precursor de especies tan diversas como el perro, el ratón y el conejo. ,
armadillo y humano (ver Figura 4-67).
Una vez que se ha inferido la secuencia de aminoácidos de una proteína ancestral, esa
proteína puede producirse fácilmente en forma pura usando los métodos de ADN recombinante
descritos en el Capítulo 8. Al “resucitar” así la proteína extinta, sus propiedades bioquímicas
pueden compararse con las de la proteína ancestral. sus homólogos modernos. Estos
procedimientos se pueden repetir en varios puntos de ramificación de la historia evolutiva de la
proteína, lo que permite medir directamente la evolución gradual de esa proteína a lo largo de
muchos millones de años. Este enfoque proporciona a los científicos una forma poderosa de
visualizar la evolución en acción. También puede ayudarnos a comprender por qué las proteínas
modernas se ven y se comportan como lo hacen.
La secuenciación de cientos de miles de genomas humanos

revela mucha variación
Aunque las variantes alélicas comunes entre los humanos modernos se originan a partir de variantes
presentes en un grupo comparativamente pequeño de ancestros, el número total de variantes que
existen entre los humanos modernos es enorme. Esto se debe a que se producen errores inevitables en
la replicación y el mantenimiento de nuestras secuencias de ADN, como se explicará en el Capítulo 5.
Como resultado, cada persona nace con entre 50 y 100 cambios nuevos.
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denominadode novomutaciones, en las secuencias de ADN que heredan de sus padres. Por
lo tanto, constantemente ocurren y se acumulan nuevas mutaciones en las poblaciones
humanas. Pero la gran mayoría de las variantes que crean son extremadamente raras en la
población humana en su conjunto, porque surgieron entre un gran número de nacimientos
relativamente recientes.
Las tecnologías modernas de secuenciación del ADN han hecho posible determinar las
secuencias del genoma de millones de humanos, a costos que ahora han caído por debajo de los
1.000 dólares por genoma. Antes de presentar lo que muestran estos datos, es importante
definir algunos términos básicos. Avariantenormalmente se define como una ubicación
genómica en la que existen dos o más versiones de una secuencia en la población humana,
mientras que unaalelose refiere a la forma específica que adopta cada una de estas variantes en
una persona determinada. Debido a que los humanos son organismos diploides y albergan dos
genomas haploides en sus células (uno de su madre y otro de su padre), si existen alelos A y B
para una variante X, el genotipo de un individuo puede ser “A/A”, “A /B” o “B/B” en ese sitio.
Cada secuencia del genoma humano se compara con un "conjunto del genoma
humano de referencia" producido por el Proyecto Genoma Humano público a partir de
secuencias iniciales de varios individuos. Para esta comparación, una computadora alinea
las “lecturas” de secuencia de millones o miles de millones de fragmentos de ADN
obtenidos de un individuo con el conjunto de referencia (que es una representación
haploide e incluye solo un alelo en cada ubicación). Luego se identifican las ubicaciones en
las que el individuo secuenciado muestra alelos "alternativos" en relación con la referencia.
Cuando esto se hace para muchos individuos, se descubre que las variantes de un solo
nucleótido (SNV) componen la gran mayoría de las diferencias entre los humanos.SNVHay puntos
en la secuencia del genoma donde algunos genomas humanos haploides tienen un nucleótido,
mientras que otros tienen otro. Se han caracterizado ampliamente debido a su abundancia, su
relativa facilidad de detección y su valor para los estudios genéticos. Históricamente, el término
polimorfismo de un solo nucleótido, o SNP, se reservaba para los SNV presentes con una
frecuencia superior al 1% en la población humana. Hoy en día, sin embargo, no se utiliza ningún
umbral preciso para diferenciar las variaciones “raras” y “comunes”, que abarcan frecuencias que
van desde una variación única “privada” (presente en un solo genoma haploide dentro de una
persona) hasta un máximo del 50% (un variante con dos alelos que existen con igual frecuencia
entre los genomas humanos).
Es importante destacar que los SNV son sólo un tipo de variación que existe entre los
humanos. Variantes estructurales, como eliminaciones, duplicaciones, inversiones o
reordenamientos de diversas longitudes, también son características prevalentes en nuestros
genomas. Otros tipos de variación, incluidas las inserciones de elementos móviles y las
expansiones o contracciones repetidas de baja complejidad, también son componentes
importantes de la diversidad genética humana.
Dos genomas humanos haploides tomados de muestras de la población mundial moderna
diferirán entre sí en aproximadamente 1 por 1.000 nucleótidos. Sin embargo, esta cifra varía
considerablemente entre poblaciones humanas y se ve afectada por factores históricos como los
cuellos de botella de la población, los patrones de reproducción y el tamaño de las poblaciones
ancestrales. Y cuanto más estrechamente relacionados estén dos individuos entre sí, más
similares serán sus genomas. El número anterior no incluye la considerable diversidad
estructural presente entre los genomas humanos. De hecho, debido a que a menudo afectan a
decenas o incluso cientos de miles de nucleótidos, las variantes estructurales contribuyen en
gran medida al número total de diferencias a nivel de nucleótidos entre dos genomas humanos
cualesquiera.Tabla 4-3).
La mayoría de las variantes observadas en la población humana son

alelos comunes, con como máximo un efecto débil sobre el fenotipo
Una comparación de cualquier genoma humano con el genoma humano de referencia
normalmente encontrará entre 3 y 5 millones de ubicaciones en las que el individuo
secuenciado alberga al menos un alelo diferente del observado en el conjunto de
referencia. Algunas de estas variantes son heterocigotas dentro de esa persona, es decir, el
individuo alberga dos alelos distintos, normalmente uno que coincide con el alelo de
referencia y otro "alternativo". Más del 95% de las variantes alélicas observadas dentro
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TABLA 4-3Diferencias típicas entre la secuencia del genoma de cualquier ser

humano y el genoma humano de referencia
tipo de diferencia Tamaño en pares de nucleótidos Diferencias por genoma
Un solo nucleótido 1 3-4 millones

variación (SNV)
Pequeña eliminación o 1–49 0,4–0,5 millones

inserción (indel)
Sencillo de baja complejidad 1–200 100.000

secuencia se repite
(microsatélite y
repeticiones de ADN satélite)
Inserción de elementos 300–7000 2000

móviles (SINE, LINE)
Variación estructural 50 a >1.000.000 Decenas de miles; la longitud está

(eliminaciones, inversamente correlacionada con la
duplicaciones e inversiones) frecuencia
Cariotípicamente visible escala cromosómica Muy raro; la mayoría son letales

anomalías (p. ej.,
aneuploidías)
Cortesía de Greg Cooper y Rick Myers, Instituto HudsonAlpha de Biotecnología, Huntsville, AL;
basado en HJ Abel et al.,Naturaleza583:83–88, 2020; gnomAD (https://www.nature.com/immersive /
d42859-020-00002-x/index.html; y https://www.internationalgenome.org).
cualquier persona determinada son relativamente comunes, lo que refleja su origen antiguo. Una
pequeña fracción de alelos variantes será rara; algunos de estos, como se describió anteriormente,
representande novomutaciones y son extremadamente raras y potencialmente existen solo dentro de
ese individuo.
Como se describirá en el Capítulo 8, los SNV que son frecuentes en el genoma humano han
sido extremadamente útiles para los análisis de mapeo genético, conocidos como estudios de
asociación de todo el genoma (GWAS). Aquí se intenta asociar rasgos humanos específicos
(fenotipos) con un gran conjunto de alelos que son relativamente comunes en la población
humana (ver pág. 526). La mayoría de estos frecuentes SNV tienen poco o ningún efecto sobre la
aptitud humana. Esto es lo esperado, ya que los SNV nocivos habrán sido seleccionados durante
la evolución humana y, por lo tanto, deberían ser raros. Es importante destacar que esta
propiedad es generalmente cierta para todas las variaciones, incluida la variación estructural. De
hecho, las variantes estructurales comunes tampoco tienden a ser perjudiciales porque, si lo
fueran, no habrían aparecido con frecuencias apreciables. Entonces, en todas las formas de
variación, la frecuencia de los alelos es de crucial importancia: las variantes alélicas comunes
tienden a tener, como mucho, efectos débiles sobre los fenotipos humanos, y las variantes con
efectos grandes tienden a ser raras. Por otro lado, es importante señalar que el hecho de que
una variante sea rara no significa que influya en un fenotipo; de hecho, las variantes más raras
tienen poco o ningún efecto.
En los últimos años, la investigación del GWAS ha identificado muchas asociaciones entre
rasgos comunes, incluidas enfermedades comunes, y alelos comunes. Esto es el resultado del
hecho de que, si bien los alelos comunes tienden a tener como mucho efectos débiles, los efectos
combinados de muchos alelos comunes pueden, en última instancia, producir un gran impacto
en el fenotipo.
Los análisis forenses explotan secuencias especiales de ADN con tasas de mutación
inusualmente altas
Si bien las tasas de mutación en humanos son generalmente bastante bajas, normalmente se estiman
en el orden de 10–8(es decir, aproximadamente una mutación cada 100 millones de pares de bases),
destacan determinadas secuencias con tasas de mutación excepcionalmente altas. Un dramático
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Un ejemplo lo proporcionan las repeticiones CACA, que abundan en el genoma humano y en los
genomas de otros eucariotas. Segmentos del genoma con el motivo (CA)nortese replican con una
fidelidad relativamente baja porque se produce un deslizamiento entre la plantilla y las hebras recién
sintetizadas durante la replicación del ADN; por lo tanto, el valor preciso denortepuede variar en un
rango considerable de un genoma a otro. Estas repeticiones son marcadores genéticos ideales basados
en el ADN porque la mayoría de los humanos son heterocigotos en cada uno de estos loci y han
heredado una longitud de repetición (norte) de su madre y una duración de repetición diferente a la de
su padre. Mientras que el valor denorte Aunque los cambios son lo suficientemente raros como para
que la mayoría de las transmisiones entre padres e hijos se propaguen con repetición CACA fielmente,
los cambios son lo suficientemente frecuentes como para mantener altos niveles de heterocigosidad en
la población humana. Debido a esto, estas y otras repeticiones simples que muestran una variabilidad
excepcionalmente alta proporcionan unahuella digital de ADNque se usa ampliamente para identificar
individuos mediante análisis de ADN en investigaciones de delitos, demandas de paternidad y otras
aplicaciones forenses (consulte la Figura 8-37).
Comprender la variación humana es fundamental para mejorar la

medicina
Si bien se cree que la mayoría de las variaciones en el genoma humano tienen efectos débiles
sobre el fenotipo, un subconjunto de variaciones en la secuencia de nuestro genoma debe ser
responsable de los aspectos hereditarios de la individualidad humana. Como ahora es posible
secuenciar genomas individuales de forma económica y rápida, podemos vincular incluso alelos
raros con fenotipos específicos. Sabemos que incluso un solo cambio de nucleótido que altere un
aminoácido en una proteína puede causar una enfermedad grave, como por ejemplo la anemia
falciforme, que, aunque no es rara, es causada por una mutación de este tipo en la hemoglobina
(Película 4.3). También sabemos que la dosis de genes (duplicar o reducir a la mitad el número
de copias de algunos genes) puede tener un efecto profundo en el desarrollo al alterar el nivel de
producto genético, al igual que un cambio en una de las muchas secuencias reguladoras de ADN
que están dispersas por todo el mundo. la vasta extensión de ADN no codificante en el genoma
humano (ver Capítulo 7).
Algunas de las muchas diferencias entre los genomas de dos seres humanos cualesquiera
tendrán efectos sustanciales en la salud, la fisiología, el comportamiento y el físico humanos. Un
desafío importante en la genética humana moderna es discriminar aquellas diferencias de la
mayoría que tienen pocas consecuencias. Se están logrando avances significativos; por ejemplo,
ahora conocemos los cambios de nucleótidos que dan lugar a miles de enfermedades y rasgos
hereditarios raros. Estos y muchos otros resultados están ampliando enormemente nuestra
comprensión de la biología humana. Esta comprensión es fundamental para el nuevo campo de
la medicina de precisión, en el que tanto la prevención como los tratamientos de las
enfermedades se adaptarán para tener en cuenta las diferencias genéticas individuales.
Resumen
Las comparaciones de las secuencias de nucleótidos de los genomas actuales han revolucionado
nuestra comprensión de la evolución de los genes y los genomas. Debido a la fidelidad extremadamente
alta de los procesos de replicación y reparación del ADN, rara vez se producen errores aleatorios en el
mantenimiento de las secuencias de nucleótidos en los genomas (por ejemplo, sólo entre 50 y 100
nuevas mutaciones por cada persona nacida). Por lo tanto, no sorprende que una comparación de los
cromosomas humanos y de chimpancé, que están separados por unos 12 millones de años de evolución
(el doble de la∼6 millones de años desde que los humanos y los chimpancés compartieron un ancestro
común)—revela cambios fijos en solo∼1% de los pares de bases. No sólo nuestras secuencias
codificadoras de proteínas son muy similares, sino que además su orden en cada cromosoma es casi
idéntico. Aunque se ha producido un número sustancial de duplicaciones y deleciones segmentarias,
incluso las posiciones de los elementos transponibles que constituyen una porción importante de
nuestro ADN no codificante se mantienen prácticamente sin cambios.
Cuando se comparan los genomas de dos organismos más distantes, como un ser
humano y un ratón, separados por unos 90 millones de años, se encuentra
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PROBLEMAS 249
muchos más cambios. Si bien la selección deja firmas detectables en todas las escalas de tiempo,
incluso mediante comparaciones de genomas humanos entre sí o mediante comparaciones de
genomas humanos y de chimpancé estrechamente relacionados, a mayores distancias las
acciones de selección son más pronunciadas. La comparación de los genomas humanos y de
ratón, por ejemplo, revela que la mayoría de las secuencias codificantes (exones) y muchas
regiones reguladoras han sido altamente conservadas por las acciones de selección, mientras
que enormes fracciones de nuestros respectivos genomas han sido alteradas hasta tal punto que
se pueden detectar. No hay similitud alguna entre ellos.
Debido a la selección purificadora, la comparación de las secuencias del genoma de múltiples
especies relacionadas es una forma especialmente poderosa de encontrar secuencias de ADN con
funciones importantes. Si bien se ha estimado que entre el 8 y el 10% del genoma humano se ha
conservado como resultado de una selección purificadora, la función de la mayor parte de este ADN
(decenas de miles de elementos de secuencia conservados a lo largo de la evolución de los mamíferos)
sigue siendo un misterio. Los experimentos que caracterizan sus funciones continúan enseñándonos
muchas lecciones nuevas sobre la biología de los vertebrados.
Otras comparaciones de secuencias muestran que gran parte de la complejidad
genética de los organismos actuales se debe a la expansión de familias de genes antiguas.
La duplicación del ADN seguida de la divergencia de secuencias ha sido claramente una
fuente importante de novedad genética durante la evolución. En una escala de tiempo más
reciente, los genomas diploides de dos seres humanos cualesquiera diferirán entre sí tanto
por sustituciones de nucleótidos (variaciones de un solo nucleótido) como por ganancias y
pérdidas de ADN heredadas (variaciones estructurales). Descifrar los efectos de estas
diferencias mejorará tanto la medicina como nuestra comprensión de la biología humana.
PROBLEMAS
¿Qué afirmaciones son verdaderas? Explica por qué o por qué no. ¿Te parece peculiar? ¿Por qué o por qué no? ¿Cómo podrías
explicar estos valores?
4-1 Las mujeres humanas tienen 23 cromosomas diferentes, mientras
que los hombres humanos tienen 24. 4–8 Un segmento de ADN del interior de un solo
la hebra se muestra enFigura P4–1. ¿Esta secuencia debería escribirse
4–2 Las cuatro histonas centrales son proteínas relativamente como ACT o TCA? ¿Por qué?
pequeñas con una proporción muy alta de aminoácidos cargados
positivamente; la carga positiva ayuda a que las histonas se unan
Figura P4–1Tres nucleótidos del interior de una
firmemente al ADN, independientemente de su secuencia de nucleótidos.
oh A sola hebra de ADN (Problema 4-8).Flechas en los
extremos de la cadena de ADN indican que la
4–3 Los nucleosomas se unen al ADN con tanta fuerza que no CH2oh
estructura continúa en ambas direcciones.
pueden moverse de las posiciones donde se ensamblaron por primera vez.
4–4 La larga molécula lineal de ADN en una interfase.

oh
El cromosoma está organizado en bucles de cromatina
– OPO
que parecen emanar de un eje central.
oh
C
4–5 En una comparación entre el ADN de organismos
CH2oh
relacionados, como humanos y ratones, la identificación de las
secuencias de ADN conservadas facilita la búsqueda de regiones
funcionalmente importantes.
oh
4–6 Se cree que la duplicación y divergencia de genes han – OPO
desempeñado un papel fundamental en la evolución de una mayor
oh
complejidad biológica. t
CH2oh
Discuta los siguientes problemas.
4–7 El ADN aislado del virus bacteriano M13 contiene oh

contiene 25% A, 33% T, 22% C y 20% G. ¿Estos resultados
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4–9 El ADN humano contiene un 20% de C en base molar. forma grandes bucles en sus propios cromosomas de ovocitos, se inyectaron en
¿Cuáles son los porcentajes molares de A, G y T? Xenopus laevisovocitos, los cromosomas en cepillo de lámpara resultantes
tenían los pequeños bucles típicos de los que se encuentran enX. laevisovocitos.
4–10 A diferencia de la acetilación de histonas, que siempre De manera similar, cuando los espermatozoides se dirigen desdeX. laevisfueron
se correlaciona con la activación genética, la metilación de inyectados enNotophthalmus viridescens(tritón con manchas rojas), los
histonas puede conducir a activación o represión transcripcional. cromosomas en cepillo de lámpara resultantes tenían la estructura de bucle muy
¿Cómo se supone que la misma modificación (la metilación) grande típica de
puede mediar diferentes resultados biológicos? N. viridescens.
Realice estos experimentos de inyección heteróloga
4-11 ¿Por qué un cromosoma tiene dos centrómeros?
¿Apoya la idea de que la estructura en bucle es una propiedad fija de un
(un cromosoma dicéntrico) ¿inestable? ¿No sería bueno un
cromosoma? ¿Por qué o por qué no?
centrómero de respaldo para un cromosoma, dándole dos
oportunidades de formar un cinetocoro y unirse a los 4-14 Las piezas móviles de ADN (elementos transponibles
microtúbulos durante la mitosis? Seguramente, un centrómero que se insertan en los cromosomas y se acumulan durante la
de respaldo aseguraría que el cromosoma no se quedara atrás en evolución) constituyen más del 40% del genoma humano. Los
la mitosis. elementos transponibles de cuatro tipos (elementos nucleares
intercalados largos (LINE), elementos nucleares intercalados
4–12 Mire las dos colonias de levadura enFigura P4–2.
cortos (SINE), retrotransposones de repetición terminal larga
Cada una de estas colonias contiene alrededor de 100.000 células que
(LTR) y transposones de ADN) se insertan de forma más o menos
descienden de una sola célula de levadura, originalmente en algún
aleatoria en todo el genoma humano. Estos elementos son
lugar en el medio del grupo. Una colonia blanca surge cuando elade2
notoriamente raros en los cuatro grupos de genes homeobox,
El gen se expresa desde su ubicación cromosómica normal. Cuando el
HoxA,hoxb,hoxc, yHoxD, como se ilustra paraHoxDenFigura P4–3
ade2El gen se mueve cerca de un telómero; sin embargo, se
, junto con una región equivalente del cromosoma 22, que carece
empaqueta en la heterocromatina y se inactiva en la mayoría de las
dehoxgrupo. Cada hoxEl grupo tiene aproximadamente 100
células, dando lugar a colonias que son en su mayoría rojas. En estas
kilobases (kb) de longitud y contiene de 9 a 11 genes, cuya
colonias mayoritariamente rojas, los sectores blancos se abren en
expresión diferencial a lo largo del eje anteroposterior del
abanico desde el centro de la colonia. Tanto en las porciones rojas
embrión en desarrollo establece el plan corporal básico para los
como en los sectores blancos, elade2El gen todavía se encuentra
humanos (y para otros animales). ¿Por qué supones que los
cerca de los telómeros. Explique por qué se han formado sectores
elementos transponibles son tan raros en el mundo?hox
blancos cerca del borde de la colonia roja. Sobre la base de los
¿racimos?
patrones observados, ¿qué se puede concluir sobre la propagación
del estado transcripcional delade2¿Gen de células madre a células
hijas en este experimento?
cromosoma 22
cromosoma 2
telómero telómero
ade2gen en ubicación normal 100 KB HoxDgrupo
colonia blanca de Figura P4–3Elementos y genes transponibles en regiones de 1

células de levadura
megabase de los cromosomas 2 y 22 (Problema 4-14).Líneas azulesese
proyectohacia arribaindican exones de genes conocidos.líneas rojasese
proyecto hacia abajoindicar elementos transponibles; son tan
numerosos (constituyen más del 40% del genoma humano) que se
fusionan en casi un bloque sólido fuera delhoxracimos. (Adaptado de E.
ade2gen se movió cerca de los telómeros Lander et al.,Naturaleza409:860–921, 2001. Con autorización de Springer
Nature).
colonia roja de
células de levadura
con sectores blancos

4-15 El cromosoma 3 en los orangutanes difiere del
Figura P4–2Efecto de la posición sobre la expresión de la levadura.ade2gen cromosoma 3 en humanos por dos eventos de inversión que
(Problema 4-12). Elade2El gen codifica una de las enzimas para la biosíntesis de ocurrieron en el linaje humano (Figura P4–4). Dibuja el
adenosina, y la ausencia de laade2El producto genético conduce a la
acumulación de un pigmento rojo. Por lo tanto, una colonia de células que
expresanade2esblanco, y uno compuesto por células en las que ade2El gen no
Figura P4–4Cromosoma
se expresa.rojo.
3 en orangutanes y humanos
(Problema 4-15). Los bloques de
dos inversiones
diferentes colores indican segmentos
4-13 Se forman los cromosomas de diferentes anfibios. de los cromosomas que son
cromosomas típicos en cepillo de lámpara cuando se inyectan en homólogos en la secuencia de ADN.
ovocitos como cabezas de esperma desmembranadas. Cuando los
espermatozoides salen derana pipiens(rana leopardo del norte), que orangután humano
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REFERENCIAS 251
cromosoma intermedio que resultó de la primera infantes Figura P4-5Análisis de huellas
inversión e indicar explícitamente los segmentos incluidos 1 2 3 45 6 7 8 dactilares de ADN de gemelos

mezclados (Problema 4-16).
en cada inversión.
4-16 Ha habido un problema colosal en la sala de maternidad

de su hospital local. Cuatro pares de gemelos varones, nacidos
con una hora de diferencia entre sí, se mezclaron
inadvertidamente en la emoción ocasionada por ese evento
improbable. Le han llamado para que arregle las cosas. Como
primer paso, debes emparejar a los gemelos. Para ello, se analiza
una pequeña muestra de sangre de cada bebé utilizando una
sonda de hibridación que detecta diferencias en el número de
repeticiones de secuencias simples como (CA)norteUbicados en
regiones muy dispersas del genoma. Los resultados se muestran
en Figura P4-5.
A. ¿Qué bebés son hermanos? ¿Son todos idénticos?
¿mellizos?
B. ¿Cómo unirás a los hermanos con los correctos?

¿padres?
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MECANISMOS GENÉTICOS BÁSICOS

La bacteria patógena suave

Figura 4–2La primera demostración

(B) Este último experimento, en el que la

LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL ADN

Una molécula de ADN consta de dos cadenas complementarias de

(A) bloques de construcción del ADN (B) Cadena de ADN

t A A t Extremo de cadena de 5'

La estructura tridimensional del ADN: el ADN.doble hélice—surge de las características oh base

La molécula de ADN contiene una secuencia de nucleótidos que es exactamente

La estructura del ADN proporciona un mecanismo para la herencia

plantilla S hebra Figura 4–7El ADN como plantilla para su propia

dobles hélices del ADN hija

La información del ADN se puede copiar con precisión mediante el proceso

gen A gen B gen C gen D

Figura 4–8La mayoría de los genes contienen información

En los eucariotas, el ADN está encerrado en un núcleo celular

ADN CROMOSÓMICO Y SU ENVASADO EN

heterocromatina retículo endoplásmico heterocromatina

membrana nuclear externa envoltura nuclear

Figura 4–11El conjunto completo de cromosomas

tintes que revelan un patrón llamativo y reproducible de bandas a lo largo de cada

Los cromosomas contienen largas cadenas de genes

Figura 4–12Los patrones de bandas de los

pares de nucleótidos, antes de duplicar sus

TABLA 4-1Algunas estadísticas vitales del genoma humano

Longitud del ADN del genoma humano 3.1×109pares de nucleótidos*

El gen más grande que codifica proteínas 2.5×106pares de nucleótidos

Tamaño mediano de los genes codificadores de proteínas. 26.000 pares de nucleótidos

Tamaño medio de los ARN mensajeros 2938 nucleótidos

Tamaño mediano para la codificación de 1290 nucleótidos

Características del gen codificador de proteínas.

Tamaño medio de proteína producida 430 aminoácidos

Mayor número de exones por gen. 363

Tamaño medio del intrón 1747 pares de nucleótidos

Número de genes de ARN no codificantes Alrededor de 5000, con 4849 anotados***

Número de pseudogenes Más de 20.000****

Porcentaje de secuencia de ADN codificante de 1%

Porcentaje de ADN en otras secuencias 3,5%

Porcentaje de ADN transcrito (en genes de ARN 45%

Porcentaje de ADN en elementos repetitivos con Aproximadamente el 50%

su secuencia lineal de nucleótidos la información para la secuencia lineal de los aminoácidos de

cromosoma en interfase paterna mitótico

LA EXPRESION GENICA MITOSIS CELÚLA

INTERFASE FASE M INTERFASE

Brevemente, durante un largointerfase, los genes se expresan y los cromosomas se duplicado

Se forma la tercera secuencia de ADN especializada.telómeros, los extremos de un

DIVISIÓN del cromosoma. En la fase M, el centrómero une

Las moléculas de ADN están altamente condensadas en los cromosomas

Todos los organismos eucariotas tienen formas especiales de empaquetar el ADN en

Los nucleosomas son una unidad básica de la estructura de

(A) Figura 4–21Nucleosomas vistos en el

La estructura de la partícula central del nucleosoma revela

una cola de histona H3

doble hélice del adn

histona H2A histona H2B histona H3 histona H4

cola N-terminal pliegue de histonas

(B) (D) Figura 4–24La organización estructural