Activación, diferenciación y memoria de células T

 Evento iniciador de la respuesta inmune adaptativa: célula T naive y una

célula presentadora de antígeno (APC).
 Dentro de los tejidos linfoides secundarios, las APC se asientan en las
zonas de células, uniéndose a las redes de las APC residentes, para ser
monitoreadas continuamente por las células T naive CD8+ y CD4+, que
reconocen los complejos MHC de clase I y II.
 Una selección positiva y negativa en el timo aseguran que las células T
naive ya maduras entran en la circulación, en gran parte, tolerantes a los
autoantígenos y restringidas a las autoMHC.
 Algunas células T naive se comprometen con el linaje de las células T
citotóxicas CD8+; otra, con el linaje de las células T helper CD4+.
 Si las células T naive CD8+ o CD4+ se enlazan estrechamente a un
complejo péptido-MHC, expresado por una célula dendrítica activada,
durante su migración a través de los órganos linfoides secundarios, estas
son actividades por señales generadas a través de sus receptores de
células T (TCR).
 Las células T naive CD8+ se diferencian en células citotóxicas en respuesta
al acople de las combinaciones MHC clase I péptidos.
 La activación de una célula T naive o virgen en los tejidos linfoides
secundarios da como resultado la generación de células T efectoras y de
memoria.
 La activación requiere varias interacciones receptor-ligando entre la célula
T y una célula dendrítica, así como señales a través de citocinas
producidas por la APC activadora, y otras células de apoyo en el órgano
linfoide.
 Las células T CD4+ se convierten en células T helper o cooperadores
efectores (TH) y secretan citocinas que aumentan la actividad de muchas
otras células inmunitarias.
 Las células T CD8+ se convierten en células T citotóxicas (TC) que matan
las células infectadas.
 Linajes helper que puede adoptar una célula T naive CD4+ (TH1, TH2,
TH17, TFH, PTREG, TH9 y más).

Activación de las células T e hipótesis de las dos

señales
 Las células T CD4+ y las células T CD8+ abandonan el timo y entran en la
circulación como células T naive.
 Son células móviles y recirculan continuamente entre la sangre, la linfa y
los tejidos linfoides secundarios, incluidos los ganglios linfáticos, buscando
un antígeno.
 Cada célula T naive recircula desde la sangre hasta los ganglios linfáticos y
viceversa, de cada 12 a cada 24 horas.
 Si una célula T naive no se une a ninguno de los complejos MHC péptido
que se encuentra a medida que recorre las superficies de las células
presentadoras de antígeno en el tejido linfoide secundario, sale y vuelve a
unirse a la circulación para volver a intentarlo en otro tejido.
 Si ha estado navegando por un nodo linfático o un parche de Peyer, sale a
través de los vasos linfáticos eferentes, drenando finalmente en el conducto
torácico y reentrando en la sangre a través de la vena cava.
 Si ha estado recorriendo las zonas de células T del bazo, sale directamente
a la sangre.
 Si una célula T naive encuentra una APC que expresa un complejo péptido
MHC al que se une con alta afinidad, cesa de migrar e inicia un programa
de activación que produce una matriz diversa de células que orquestan la
respuesta a la infección a corto y largo plazos.
 Se necesitan dos señales para activar las células naive.
 La señal 1 es activada por el acople a TCR.
 La señal 2 es activada por el acople de moléculas coestimuladoras, como la
CD28.
 La activación completa de las células T requiere de un tercer conjunto se
de señales proporcionadas por las citocinas locales (señal 3), que rigen la
diferenciación de las células T en distintos tipos de células efectoras.
 Señal 1: Interacción TCR/MHC- péptido, junto a los correceptores CD4 y
CD8 y las moléculas de adhesión.
 Señal 2: estimulación por un conjunto separado de moléculas, incluida
CD28 o ICOS.
 Señal 1 y 2: inician una cascada de transducción de señales que resulta en
la activación de factores de transcripción y citocinas.
 Señal 3: activación de factores de transcripción y citocinas, que dirigen que
la proliferación de células T (IL-2) y la diferenciación (citocinas
polarizantes).
 Las citocinas pueden actuar de manera autocrina, estimulando a las
mismas células que las producen, o de manera paracrina, estimulando a
las células vecinas.
 Tirosina cinasas e inicio de la señalización TCR
 La señalización TCR comienza con la activación de una tirosina-cinasa
conocida como Lck, un miembro de la familia Src.
 TCR se acopla al péptido MHC en la superficie de una APC, el correceptor
CD4 o el correceptor CD8 intervienen, para estabilizar esta interacción,
mediante la unión de regiones invariantes de MHC.
 Las colas citoplasmáticas de CD4 y CD8 se asocian con Lck, que se une a
la ruta.
 El complejo TCR-CD3, Lck puede fosforilar a las tirosinas en los ITAM que
se encuentran en las colas de las moléculas CD3.
 El agrupamiento de moléculas desencadenas por el acople de TCR también
trae a la Lck más cerca de la tirosina fosfatasa CD45 asociada a la
membrana.
 CD45 elimina un grupo de fosfato de LCR, que entonces es fosforilado por
proteínas Lck vecinas de un sitio de tirosina activante. Solo entonces
puede fosforilar a las colas de CD3.
 La fosforilación de tirosina de los ITAM genera nuevos sitios de
acoplamiento para proteínas con dominios SH2, incluida ZAP-7, otra
tirosina cinasa específica par las células T.
 La ZAP-70 se une al complejo de señalización y es fosforilada y activada
por Lck, su nueva vecina.
 ZAP-70 está ahora en posición de fosforilar a múltiples proteínas vecinas.
 La molécula adaptadora LAT, proteína de enlace de células T activadas, y
su asociada, SLP-76, se encuentran entre sus sustratos más importantes.
 Al fosforilar a LAT y a SLP-76, ZAP-70 genera otro conjunto de nuevos
sitios de acoplamiento, lo que permite el ensamblaje de nuevos complejos
de proteínas.

Señalización PLC gama y activación de factores de

transcripción NF-kb y NFAT
 Una de las proteínas que se enlaza a la LAT fosforilada a través de su
dominio SH2 es la enzima fosfolipasa C gamma (PLCgamma), que ahora se
encuentra cerca de sus sustratos, que son fosfolípidos presentes en la
membrana plasmática.
 PLCgamma separa la cabeza del fosfolípido PIP2 de sus colas lipídicas y
genera dos nuevas moléculas de señalización: IP3 soluble y diacilglicerol
unido a la membrana.
 IP3 induce la liberación de calcio desde múltiples depósitos.
 Ca2+ que se enlaza a la calmodulina y activa a la fosfatasa calcineurina, es
un segundo mensajero común en las redes de señalización.
 La calcineurina desforila y activa al factor de transcripción NFAT, factor de
células T activadas.
 En las células T, DAG creado por la hidrólisis PIP2 se enlaza a una forma
especializada de proteína cinasa C llamada PKC-0 (theta).
 Esta parte de la cascada de señalización culmina con la degradación de los
inhibidores del factor de transcripción NF-Kb y con la translocación del
factor de transcripción activo hacia el núcleo.

Señalización de Ras-ERK y activación del factor de

transcripción AP-1
 LAT fosforilada también se asocia con el dominio SH2 de la Grb2, la
molécula adaptadora que recluta componentes de la vía Ras al complejo de
señalización.
 En las células T, la vía Ras dispara la activación secuencial de MAP
cinasas o MAPK. Estas cinasas fosforilan residuos de serina e incluyen
RAF, MEK, ERK tiene muchos objetivos, pero es particularmente
importante en la activación del factor de transcripción AP-1.
 La activación de las células T requiere de la participación simultánea de
TCR y de moléculas coestimuladoras como CD28.
 Las moléculas coestimuladoras están involucradas, solo se necesitan unas
pocas interacciones TCR-MHC para desencadenar una cascada de
señalización que culmina en:
1. La supervivencia celular
2. Proliferación
3. Diferenciación celular.
Se requieren señales coestimuladoras para la activación
óptima de células T, mientras que señales coinhibitorias
previenen la activación de células T.
 En 1987 Hellen Quill y Ron Schwartz reconocieron que una interacción
TCR-MHC de alta afinidad, en ausencia de APC funcionales, conducía a
una falta de respuesta, en lugar de a la activación, de células, un
fenómeno que llamaron anergía en las células T.
 Ellos propusieron la hipótesis de las dos señales.
 La señal 2 es generada por las interacciones entre receptores
coestimuladores específicos de las células T y los ligandos coestimuladores
que son expresados sólo por las células que presentan antígenos
profesionales.
 Cuando una célula T recibe ambas señales, la señal 1 y la 2, produce
citocinas que mejoran la entrada en el ciclo celular y la proliferación.

 Células dendríticas son activadas por enlaces del antígeno a receptores del
conocimiento de patrones (PRR) para expresar ligandos coestimuladores,
por ejemplo, CD80 y CD86 y producen citocinas que mejoran su capacidad
de activar células T.
 El CD28 es el ejemplo más comúnmente citado de receptor coestimulador,
pero desde entonces se han identificado otras moléculas relacionadas que
 proporcionan señales coestimuladoras durante la activación de las células
T.
 Los receptores coinhibidores, antes llamados receptores coestimuladores
negativos, contrarrestan la actividad del coestimulador e inhiben la
activación de las células T.
 Estos receptores desempeñan un papel importante en:
1. Mantener la tolerancia periférica de las células T
2. Reducirla inflamación tanto tras el curso natural de una infección como
durante las respuestas a una infección crónica.

Receptores coestimuladores: CD28

 La CD28 es una glicoproteína que se expresa como un homodímero, fue la
primera coestimuladora descubierta.
 La CD28 es expresada por todas las células T CD4+ naive y activadas,
humanas y murinas; por todas las células T CD8+ murinas.
 La CD28 mejora la proliferación y la supervivencia TCR-inducida mediante
la cooperación con las señales del receptor de células T para inducir la
expresión de la citocina IL2 proliferativa y la expresión del miembro de la
familia BCL-2 pro-supervivencia BCL-Xl.
 La CD28 se une a dos ligandos distintos de la familia B7 de proteínas:
CD80(B7-1) y CD86 (B7-2), que son dos miembros de la superfamilia de
las inmunoglobulinas que tienen dominios extracelulares similares.
 La mayoría de las células T expresan a CD28, la mayoría de las células del
cuerpo no expresan sus ligandos.
 Las células dendríticas maduras, el mejor activador de las células T naive,
parecen expresar de forma constitutiva a CD80/86: y los macrófagos y las
células B tienen la capacidad de regular positivamente a la CD80/86
después de que se activan por un encuentro con un patógeno.
 La CD28 parece hacer ambas contribuciones: la cuantitativa y la
cualitativa, mejorando la fuerza de la señal, pero también ensamblando un
grupo único de moléculas de señalización.
 PI3 cinasa es una de las moléculas más importantes que es reclutada por
CD28.
 Juega un papel coestimulador clave en el inicio de la activación.

Receptores coestimuladores: ICOS

 El coestimulador inducible (ICOS), proporciona coestimulación positiva
para la activación de células T.
 ICOS se une a la creciente familiar B7, ICOS-ligando, que también se
expresa en un subconjunto de APC activadas.
 ICOS no se expresa en células T naive, más bien se expresa en las células
T de memoria y en las células T efectoras.
 ICOS juega un papel clave en mantener la actividad de las células T ya
diferenciadas en efectoras y de memoria.
 Receptores coinhibidores: CTLA-4 y PD-1
 CTLA-4 es el segundo miembro de la familia CD28 en ser identificado.
 Se puede unir a CD80 como a CD86.
 CTLA-4 antagoniza las señales de activación de las células T.
 Primer receptor coinhibidor en ser identificado.
 CTLA-4 es inducido dentro de las 24 horas posteriores a la activación de
una célula T naive, y alcanza su pico de expresión entre los 2 y 3 días
posteriores a la estimulación.
 CTLA-4 frena la influencia proproliferativa del acople TCR-CD2.

Muerte celular programada-1

 Es un receptor coinhibidor expresado tanto por las células B como por
células T.
 Se une a dos ligandos: PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC), que también son
miembros de la familia CD80/86.
 PD-L2 se expresa predominantemente en APC.
 PD-L1 se expresa de manera más amplia y puede ayudar a mediar la
tolerancia de las células T en tejidos no linfoides.
 PD-1 y PD-L1/2 también puede regular la diferenciación de las células T
reguladoras.
 El descubrimiento de CTLA-4 y PD-1 inspiró el desarrollo de los
inhibidores del punto control, una inmunoterapia para el cáncer.

Un receptor coinhibidor expresado por muchos tipos de

células inmunes: BTLA
 El atenuador de linfocitos By de linfocitos T es un receptor coinhibidor que
se expresa más ampliamente: no solo se ha encontrado expresado en las
células Th convencionales, en las células T y s y las células T reguladoras,
sino también en las células NK, en algunos macrófagos, células
dendríticas.
 El ligando primario de BTLA pertenece a la familia del receptor TNF
conocido como mediador de entrada del virus del herpes, que también se
expresa en muchos tipos de células.
 BTLA-HVEM también desempeñan un papel en la regulación del descenso
de las respuestas inflamatorias y de las respuestas autoinmunes.

Si una señal coestimuladora está ausente, el resultado es

una anergia clonal
 Si TCR de una célula naive es acoplada (señal 1) en ausencia de una señal
coestimuladora adecuada (señal 2), ese clon específico de célula T deja de
responderá la estimulación posterior, un estado que se ha denominado
anergia clonal.
  Las células T CD4+ como las células T CD8+ pueden ser anergizadas, pero
la mayoría de los estudios de anergia se han realizado con células Th
CD4+.

Las citocinas proporcionan la señal 3

 La activación de las células T está crucialmente determinada por la
actividad de las citocinas solubles producidas tanto por APC como por
células T. Algunos se refieren a estas citocinas de asistencia como la señal
3.
 Las citocinas se enlazan a los receptores, con lo que estimulan una
cascada de señales intracelulares que aumentan la proliferación y/o la
supervivencia.
 La IL-2 es una de las citocinas involucradas en la activación de las células
T y desempeñan un papel clave en la inducción de la proliferación óptima
de las células T, particularmente cuando son limitantes el antígeno y/o
ligandos coestimuladores.
 Los TCR y las señales coestimuladores inducen la transcripción de genes
tanto para IL-2 como para la cadena a (CD25) del receptor de alta afinidad
IL-2.
 Estas señales juntas, también mejoran la estabilidad del ARNm de IL-2.
 La señal 3 incluye las citocinas polarizantes, y son producidas por una
diversidad de tipos celulares, entre ellos APC, células T y células linfoides
innatas y juegan papeles centrales en la determinación de los tipos de
células efectoras en que serán convertidas en las células T naive.

Las células presentadoras de antígenos proporcionan

ligandos coestimuladores y citocinas a las células T naive

 Las APC profesionales son más diversas en función y origen de lo que

originalmente se imaginó; cada subpoblación difiere tanto en la capacidad
 de mostrar el antígeno como en la expresión de los ligandos
coestimuladores.
 Los DC parecen ser los activadores más potentes de las células T naive.
 Las células B en reposo que residen en los folículos también adquieren la
capacidad de activar a las células T. Una vez que se enlazan al antígeno a
través de su receptor de células B, regulan el aumento de MHC clase II y
de CD80/86, y presentan el antígeno a las células T CD4+ activadas que se
encuentran en el límite entre el folículo y la zona de células T.

Los superantígenos son una clase especial de activadores

de células T
 Los superantígenos son proteínas virales o proteínas bacterianas que se
enlazan simultáneamente a regiones Vb específicos de los receptores de las
células T y a la cadena a de las moléculas de MHC clase II
 Las regiones Vb se encuentran codificadas por 65 genes diferentes. Cada
superantígeno puede expresarse hasta en 5% de las células T, sin importar
su especificidad para un antígeno.

 Hay superantígenos endógenos como superantígenos exógenos.

 Los superantígenos exógenos son proteínas solubles secretadas por
bacterias. Entre ellas se encuentran una variedad de exotoxinas secretadas
por bacterias grampositivas.
 Los superantígenos endógenos son proteínas de membrana celular
generadas por genes virales específicas que se han integrado en los
genomas de los mamíferos.

Diferenciación de células T cooperadores CD4+

 Un acople exitoso con una célula dendrítica en la zona de las células T de
un órgano linfoide secundario, una célula T naive se convierte en una
célula blástica y transita por rondas cíclicas de división celular.
 Las células T activadas se dividen dos o otres veces cada día durante 4º 5
días, para generar un clon de células hijas.
 La señal 1 y 2 cooperan para mejorar la transcripción y la estabilidad del
ARNm para IL-2 y la cadena de alta afinidad IL-2R (también conocida como
CD25).
 La IL-2 secretada se une a la IL-2R, que genera señales que mejoran la
entrada de la célula T en el ciclo celular.
 Las células T activadas como su progenie ganan habilidades funcionales
únicas al convertirse en células T helper de memoria y células T efectoras o
células T citotóxicas.
 Estas células coordinan sus esfuerzos con otras células inmunitarias para
eliminar directa e indirectamente las infecciones.
 Las células T citotóxicas CD8+ abandonan a los tejidos linfoides
secundarios y circulan hacia los sitios de infección, donde se enlazan y
matan a las células infectadas.
 Las células T helper CD4+ secretan citocinas que organizan la actividad de
otros varios tipos de células, incluidas las células B, los macrófagos y otras
células T.
 Las células efectoras tienden a una vida corta y tienen una vida útil que
oscila de unos pocos días a unas pocas semanas.
 La primera distinción de células efectoras reconocida fue, por supuesto, la
que existe entre las células T CD8+ y las células T CD4+.
 Las células T CD8+ activadas adquieren la capacidad de inducir la muerte
de las células blanco y se convierten en linfocitos T killer o citotóxicos.
 Las células T CD8+ citotóxicas reconocen el péptido unido a MHC clase I,
que expresa en casi todas las células del cuerpo.
 Las células T CD4+ activadas o células T cooperadores (helper) (Th),
adquieren la capacidad de segregar factores que mejoran la activación y
proliferación de otras células.
 Estas células regulan la activación y la producción de anticuerpos de las
células B, potencian la capacidad fagocítica, antimicrobiana, citolítica y de
presentación de antígenos de los macrófagos y son necesarias para el
desarrollo de la memoria de las células B y de las células T CD8+.
 Las citocinas secretadas por las células CD4+ Th actúan directamente
sobre la misma célula que las produjo (autocrina) o indirectamente, al
unirse a los receptores de las células cercanas (paracrina).

Las células T helper pueden dividirse en subconjuntos

diferentes y coordinar respuestas tipo 1 y tipo 2
 Tim Mosmann, Robert Coffman demostraron la diversidad de las células T
helper CD4+.
 Ellos probaron que la población de células CD4+ eran en sí misma
heterogénea y que estaba formada por distintos subtipos de células T
helper que creaban distintos conjuntos de citocinas.
 Las células T CD4+ naive pueden adoptar no sólo dos, sino seis o más
destinos distintos de helper, según las señales que reciban durante su
activación.
 Th efector se convierte una célula T naive.
 Infecciones por gusanos estimulan la diferenciación de las células T CD4+
activadas a células TH2 que ayudan a las células B a producir anticuerpos
IgE.
 Infecciones por virus o con una bacteria induce la diferenciación de las
células T CD4+ en Th1 helper, que aumentan la actividad citolítica de los
macrófagos y de las células T CD8+ que luego matan a las células
infectadas.
 Las respuestas de tipo 1 son provocadas por infecciones virales y por
muchas infecciones bacterianas, y polarizan a las células T CD4+ a los
subconjuntos de células T e ILC.
 Las respuestas de tipo 1 son provocadas por infecciones virales y por
muchas infecciones bacterianas y polarizan a las células T CD4+ a los
subconjuntos de ayuda Th1 y Th17, que funcionan con otras células
inmunes (incluidas ILC1 e ILC3) para generar respuestas citotóxicas
protectoras.
 Las respuestas de tipo 2 son activadas por parásitos mayores, entre los
que incluye gusanos, protozoos y alérgenos. Estos polarizan a las células T
CD4+ hacia los subconjuntos auxiliares Th2 y Th9, que funcionan con
otras poblaciones de células inmunitarias (incluidas ILC2) para generar
una respuesta IgE.
 La diferenciación de los subgrupos de células T
cooperadoras es regulada por citocinas polarizantes.
 La activación de las células T requiere de TCR y del acople del receptor
coestimulador, ambos suministrados por una APC activada.
 Las citocinas de la señal 3 se conocen como citocinas polarizantes porque
son las responsables de guiar a una célula T helper hacia uno de sus
varios diferentes destinos efectores.

 Las células T se activan en presencia de IL-12 e IFN-y tienden a

diferenciarse, o a polarizarse, al linaje Th1, mientras que las células T que
se activan en presencia de IL-4 e IL-6 se polarizan al linaje Th2.
 Las citocinas polarizantes pueden ser generadas por la misma APC
estimulantes, o por células vecinas inmunes innatas y adaptativas que
también han sido activadas por el antígeno.
 Las citocinas polarizantes que se producen durante una respuesta
inmunitaria dependen de qué célula se haya alertado (DC, macrófagos,
células B, células NK.
 Las interacciones innatas desempeñan un papel crucial en la
determinación del resultado de las respuestas adaptativas, al conformar la
información que una célula presentadora de antígeno transmite a las
células T naive.
 Las células APC y otras células inmunes innatas son activadas mediante la
interacción con patógenos que poseen patrones moleculares asociados a
patógenos.
 Los PAMP se enlazan a PRR incluidos a los receptores tipo Toll.
 Las interacciones PRR activan a las células dendríticas estimulando la
regulación positiva de MHC y a las proteínas coestimuladoras.

Cada subconjunto efector de células T cooperadoras

posee propiedades únicas
 Los principales subgrupos de células T helper se caracteriza por:
1. Conjunto diferenciado de citocinas polarizantes que inducen la
expresión de:
2. Regulador génico maestro que regula la expresión de:
 3. Conjunto de firmas de citocinas efectoras, producidas por la población
de células T una vez que están totalmente diferenciadas.
 Las células Th1 regulan la inmunidad a bacterias y virus intracelulares.
 Las células Th17 regulan la inmunidad a bacterias y hongos
extracelulares.
 Las células Th2 y quizá Th9 regulan la respuesta a los gusanos.
 Las células Tfh regulan la inmunidad humoral.
 Los subconjuntos Th1 y Th17 estimulan a las células B para producir
anticuerpos que contribuyen a la inmunidad mediada por células.
 Las células Th2 estimulan a las células B a producir anticuerpos que
median la eliminación de patógenos extracelulares.
 Las células Treg son inhibidoras y desempeñan un papel en la terminación
de las respuestas inmunes saludables y en la inhibición de la
autoinmunidad.

Diferenciación y función de las células Th1 y Th2

 Las citocinas polarizantes que inducen la diferenciación de las células T
naive en células T naive en células T helper tipo 1 (Th1) son IL-12, IL-18 e
IFN-Y.
 IL-12 es producida por células dendríticas tras un encuentro con
patógenos a través de PRR, incluidos TLR4 y TLR3.
 La expresión de IL-12 también está regulada al alza, en respuesta a IFN-y,
que es generada por las células T activadas y por las células NK activadas.
 IL-18 promueve la proliferación de células Th1 en desarrollo y aumenta su
propia producción de IFN-y. Estas citocinas polarizantes desencadenan
vías de señalización en las células T naive que regulan la expresión del
regulador génico maestro T-Bet.
 T-Bet induce la expresión de las citocinas efectoras con la firma de tipo 1,
incluidas IFN-y y TNF, y la diferenciación de las células T CD4+ al linaje
Th1.
 IFN-Y es una citocina efectora de tipo1 que activa a los macrófagos,
estimula a estás células para aumentar la actividad microbicida, regula el
aumento del nivel de las moléculas de MHC clase II, secreta citocinas como
IL-12 que mejoran aún más la diferenciación de Th1.
 La secreción de IFN-Y también induce el cambio de clase de los
anticuerpos en las células B a clases de IgG, que apoyan la fagocitosis y la
fijación del complemento.
 La secreción de IFN-y promueve la diferenciación de las células TC
totalmente citotóxicas de los precursores de CD8+, mediante la activación
de las células dendríticas que se acoplan a las células Tc naive.
 Estos efectos combinados hacen que el subconjunto Th1 sea
particularmente adecuado para responder a infecciones virales.
 Th1 participa en la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado.
 La diferenciación Th1 es promovida por IL-12 e IFN-y
 La diferenciación de células T naive en células T cooperadoras de tipo 2
(Th2) es promovida por una definidora y potente citocina polarizante IL-4.
 Las células T naive helper a IL-4, al comienzo de una respuesta inmune,
hace que ellas se diferencien en células Th2.
 En presencia de IFN-y e IL-12, las células T naive se diferenciarán en
efectores Th2 si está presente IL-4.
 IL-4 estimula una vía de señalización dentro de la célula T que regula el
aumento del regulador génico maestro GATA-3 que a su vez regula la
expresión de citocinas específicas de tipo 2, incluidas IL-4.IL-5 e IL-13.
 Las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2), son una fuente importante de
IL-4 en la enfermedad linfoide que corresponde a una infección intestinal
de gusanos.
 Las células Tfh y un subconjunto DC especializado, también pueden
producir IL-4 y polarizan las células T naive.
 Las células Th2 son una fuente de IL-4 adicional y pueden mejorar los
eventos de polarización de las células T naive vecinas.
 Las citocinas efectoras de tipo 2 producidas por las células Th2 ayudan a
eliminar las infecciones parasitarias extracelulares.
 IL-4 citocina efectora Th2 definitoria, actúa sobre las células B y los
eosinófilos. Induce la diferenciación, la activación y la migración de
eosinófilos, y promueve la activación de las células B y el cambio de clase a
IgE.
 Los eosinófilos expresan receptores de IgE que, cuando están
entrecruzados, liberan mediadores inflamatorios que son particularmente
efectos en el ataque a gusanos redondos.
 El anticuerpo IgE puede formar un puente entre el gusano y el eosinófilo,
uniéndose a los antígenos del gusano, a través de sus regiones variables, y
uniéndose a FceR. A través de su región constante.
 Los anticuerpos IgE también median las reacciones alérgicas; el papel de la
actividad Th2.
 La IL-5 puede inducir el cambio de clase de las células B, a subclases IgG
que no activan la ruta de complemento.
 IL-4 puede suprimir la expansión de las poblaciones de células Th1.

Regulación cruzada Th1 y Th2

 Las principales citocinas efectoras producidas por los subconjuntos Th1 y
Th2 (IFN-y e IL-4) no solo influyen en la respuesta inmune general, sino
que también influyen en el destino y la función de las propias células T
helper.
 Primero promueven el crecimiento y aumentan la polarización del
subconjunto que las produce.
 Segundo lugar inhibe el desarrollo y la actividad del subconjunto opuesto,
un efecto conocido como regulación cruzada.
 IL-10 inhibe la diferenciación de células Th1, aunque no directamente.
 IL-10 actúa sobre los monocitos y los macrófagos, interfiriendo en su
capacidad para activar al subconjunto Th1 al anular su activación en
específico:
1. Inhibiendo la expresión de las moléculas MHC clase II
2. Suprimiendo la producción de metabolitos bactericidas y varios
mediadores inflamatorios, por ejemplo: IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, G-
CSF, y TNF-b
3. Induciendo apoptosis
 Los reguladores maestros T-Bet y GATA-3 también desempeñan un papel
importante en la regulación cruzada.
 La expresión T-Bet maneja la expresión de los genes necesarios para la
diferenciación de las células T en el linaje Th1, y reprime a los genes
implicados en la diferenciación a lo largo de la ruta Th2.
 La expresión GATA-3 promueve la expresión génica específica de Th2
reprime a los genes asociados con la diferenciación de Th1.

Células Th17
 El subconjunto de células T helper tipo 17 (Th17) se inspiró en parte en el
reconocimiento de que IL-12, una de las citocinas polarizantes que
inducen el desarrollo de Th1.
 Citocinas involucradas en la polarización de las células T Naive al linaje
Th17, incluidas TGF-b, IL-6 e IL-23.
 Las células Th17 tienen funciones duales y pueden adoptar ambas
funciones: la protectora y la patógena.
 La activación de células T naive en presencia de TGF-b e IL-6 parece
inducir el desarrollo a la forma más protectora de Th17 que pueden
producir IL-10 y patrullar nuestras barreras de tejidos.
 La activación en presencia de IL-23 impulsa el desarrollo de una versión
más inflamatoria de las células Th17.
 IL-23 es producida por células dendríticas en respuesta a antígenos
producidos por algunas bacterias y por algunos hongos.
 IL-23 por si sola no puede polarizar a las células T naive al linaje Th17,
más bien aumenta su capacidad para producir citocinas inflamatorias
Th17 inflamatoria es una participación clave en la respuesta protectora
contra los hongos y algunas bacterias en las barreras mucosas.
 No solo las células Th17 producen IL-17(también llamada IL-17A), también
producen IL-17F e IL-22.

Células Treg periféricas

 Es un subconjunto de células T CD4+ regula negativamente las respuestas
de las células T y desempeña un papel de importante crucial en la
tolerancia periférica, al limitar la actividad de las células T autoinmunes.
 Este subconjunto de células T, llamado células periféricas Treg tienen una
función similar a la de las células del timo Treg que diferencian a este
linaje en el timo.
 Las células Treg periféricas surgen de las células T naive, que se activan en
el tejido linfoide secundario en presencia de las TGF-b.
 El ácido retinoico del metabolito de la vitamina A también contribuye a la
polarización Treg.
 La TGF-b desencadena una cascada de señalización que regula el aumento
de la expresión de FOXP3, el regulador transcripcional maestro
responsable del acople pTreg.
 Las células pTreg secretan a las citocinas efectoras IL-10 y TGF-b que
regula la inflamación a través de sus efectos inhibidores de la APC y
también pueden ejercer su función supresora al interactuar directamente
con las células T.
 Una reducción en las células pTreg además aumenta la susceptibilidad de
las mujeres a la preeclampsia.
 Regulación cruzada de Th17 y Treg
 Las células Treg y Th17 se regulan entre sí de la misma forma como lo
hacen las células Th1 y Th2 se regulan recíprocamente.
 TGF-b cumple una función de diferenciación de las células Treg y Th17.
 Cuando TGD-b es acompañada por IL-6, TGF-b induce la diferenciación de
Th17.
 TGF-b parece regular la expresión de dos reguladores maestros, FOXP3 y
RORyt, que controlan la diferenciación de Treg y Th17, respectivamente.
 Las señales generadas por IL-6, TGF-b en realidad inhibe la expresión de
las células FoxP3 y permite que RORyt domine e induzca el desarrollo de
Th17.
 Altos niveles de TGF-B y la disponibilidad de ácido retinoico favorecen la
diferenciación de las células Treg.
 Las poblaciones de Th17 y pTreg antiinflamatorias dominan los tejidos de
barrera de los animales sanos, donde las células innatas generan citocinas
y metabolitos inmunosupresores como (TGF-b y RA).

Células Tfh
 Las células T cooperadoras foliculares se han establecido firmemente como
un subconjunto de células T helper distintas.
 Las células Tfh proporcionan ayudan relacionada con una amplia gama de
células B y mejoran el cambio a una variedad de clases de anticuerpos.
 Se requieren células Tfh para la formación de centros germinales y para
proporcionan las señales que manejan la duración de afinidad de las
células B.
 Las citocinas que polarizan a las células T activadas hacia el linaje de Tfh
incluyen a IL-6 e IL-21, ambas producidas por una variedad de células
activadas presentadoras de antígenos.
 Las señales producidas por TCR y por las moléculas coestimuladoras,
estas citocinas inducen la expresión de Bcl-6, un represor que es el
principal regulador transcripcional de las células Tfh.
 La regulación cruzada es también una característica de la función Tfh.
 La expresión de Bcl-6 inhibe la expresión de los T-Bet, GATA-3 y RORy,
por lo que también inhibe la diferenciación al linaje Tfh.
 Tanto las células Tfh como Th2 secretan IL-4, las células Tfh se
caracterizan mejor por su secreción de IL-21, lo que contribuye a la
diferenciación de las células B. También expresan altos niveles de CD40L,
que es requerido para ayudar a las células B relacionadas.
 Las células Tfh también son caracterizadas de forma única por la
expresión de CXCR5, el receptor de quimiocinas que las atrae al folículo de
las células B, donde pueden ayudar a establecer como germinales.

 La CD28 no es la única molécula coestimuladora involucrada en la

activación de células T naive destinadas a diferenciarse al linaje Tfh.
 ICOS juega un papel adicional y único.
 CD28 desempeña el clave en los eventos de activación temprana que
resultan en una regulación del aumento de Bcl-6.
 ICOS parece contribuir con señales que alivian la represión la represión de
genes específicos de Tfh, incluido CXCR5.

Células Th9
 IL-4 como de IL-9 estas citocinas se originan a partir de distintos
subconjuntos de células T helper.
 Las células helper que producen IL-9 ahora se conocen como células T
cooperadoras de tipo 9 (Th9).
 Las citocinas que polarizan a las células T naive al linaje Th9 incluyen a
IL-2 y a la combinación de TGF-b e IL-4.
 IL-1 desempeña un papel en la mejora de la polarización.
 Estas dos citocinas inducen la expresión de los reguladores de trancripción
IRF4 y PU., que son ambos responsables de impulsar la diferenciación de
Th9.
 IL-9 desempeña un papel en la expulsión de gusanos y contribuye a
algunas respuestas antitumorales. También está involucrada en una
variedad de respuestas alérgicas, asmáticas y autoinmunes, y puede ser
un objetivo prometedor para la terapia.

Otros subconjuntos de células T cooperadoras

 Otro subconjunto de células T helper son las células T cooperadoras tipo
22 (Th22).
 La citocina efectora distintiva de este subconjunto es IL-22.
 La IL-22 también puede ser producida por otros subconjuntos de células T,
incluido Th17.
 Las células Th22 no expresan RORyt ni producen IL-17.
 Además de IL-22, secretan IL-13 y expresan receptores de referencia para
la piel, donde se enlazan a las células que protegen el epitelio.
 ¿Qué polariza a las células T naive hacia el subconjunto Th22?: TNF-IL-6 e
IL-23 parecen actuar en concierto para inducir la regulación en aumento
del receptor de aril hidrocarbono.
 Aril hidrocarbono puede ser el regulador transcripcional maestro para las
células Th22.
 La Th22 contribuyen a la inflamación asociada con múltiples trastornos
autoinmunitarios.

Las células T cooperadoras no se pueden comprometer

de forma irrevocable con un linaje
 Cuando se exponen IL-12, las células Th2 jóvenes pueden ser inducidas a
expresar la firma de citocina características IFN-y de las células Th1.
 Las células Th1 jóvenes también pueden ser inducidas, bajo las
condiciones de polarización Th2 a expresar la firma IL-4, característica de
la citocina Th2.
 El subconjunto Th17 puede ser el linaje más inestable y puede ser
inducido a expresar citocinas tipo 1 (IFN-y) y tipo 2 (IL-4).
 Algunas pTreg también pueden ser inducidas a expresar IFN-y y algunas
pueden redirigirse hacia un fenotipo Th17 si se exponen a IL-6 y a TGF-b.

Los subconjuntos de células T cooperadoras desempeñan

papeles cruciales en la salud inmune y en la enfermedad
 Una célula T helper, a menudo una célula Tfh primero reconoce a los
complejos MHC péptidos que han sido procesados por la célula B, y al
mismo tiempo se engancha con ligandos coestimuladoras en la superficie
de la célula B.
 El coacople del receptor coestimulador/TCR induce a la célula T auxiliar a
liberar sus citocinas efectoras.
 Las células T helper también expresan CD40L, que se une a CD40 en la
superficie de las células B. Sin este acple crucial, las células B no se
diferenciarían en células plasmáticas de alta afinidad y larga vida.
 Las células Th1 brindan un tipo diferente y más indirecto de ayuda a las
células T citotóxicas CD8+.
 Las células Th1 también pueden proporcionar directamente CD40L a una
célula vecina T CD8+.

Memoria de las células T

 La activación de las células T trae como resultado un estallido proliferativo,
una generación de células efectoras y, luego una espectacular contracción
del número de células.
 El 90% de las células efectoras mueren por apoptosis y deja atrás a una
población de células T memoria antígeno-específicas.
 Las células T memoria presentan aproximadamente el 35% de las células
circulantes en un adulto joven sano y hasta 60% en personas mayores de
70 años.
 Las células de memoria responden con mayor reactividad a un desafío
posterior con el mismo antígeno. Esta respuesta inmune secundaria es
más rápida y robusta y, por tanto, más efectiva que una respuesta
primaria.
 Las células de memoria T generan su energía a partir de lípidos, a través
de fosforilación oxidativa y usualmente se encuentra en la fase G0 del ciclo
celular.
 Las células de memoria pueden ser activadas por macrófagos, células
dendríticas y por células B.
 Las células de memoria expresan diferentes patrones de moléculas de
adhesión superficial y también expresan receptores coestimuladores que
les permiten interactuar de manera efectiva con un espectro más amplio de
APC.
 Algunas células de memoria permanecen por largos periodos en los
ganglios linfáticos y en otros órganos linfoides secundarios.
 Se distingue 4 amplios subconjuntos de células T de memoria:
1. Células T de memoria central (TCM)
2. Células T de memoria efectora (TEM)
3. Células T de memoria residente (TRM)
4. Células T de memoria de células madre. (TSCM)
 Estos distintos tipos de células T de memoria difieren en ubicación,
fenotipo y función.
Las células T naive, efectoras y de memoria se pueden
distinguir por las diferencias en la expresión de las
proteínas de superficie
 Existen 4 marcadores de superficie para distinguir ampliamente en
ratones:
1. CD62L, una proteína de adhesión que regula la orientación a los
órganos linfoides secundarios
2. CCR7, un receptor de quimiocinas que también regula el retorno a
los órganos linfoides secundarios
3. CD44 cuyo número aumenta en respuesta a las señales de
activación mediadas por TCR
4. CD69, una lectina de tipo C cuyas interacciones impiden que las
células inmunitarias salgan a un tejido.

 Las células T naive expresan bajos niveles de CD44, lo que refleja su

estado inactivado, y altos niveles de la molécula de adhesión CD62L, que
las dirige a los ganglios linfáticos o al bazo.
 Las células T helper y las células T efectoras tienen el fenotipo recíproco.
Expresan altos niveles de CD44, lo que indica que han recibido señales de
TCR, y bajos niveles de CD62L.
 Todas las células T de memoria expresan CD44, lo que indican que tienen
experiencia antigénica (es decir, han recibido señales a través de su TCR).
 Las células T de memoria central (TCM) expresan a CD62L y al receptor de
quimiocinas CCR7, de acuerdo con su residencia en órganos linfoides
secundarios.
 Las células T efectoras de memoria (Tem) que se encuentran en una
variedad de tejidos, expresan niveles variables de CD62L, en dependencia
de su localización; sin embargo, no expresan a CCR7, lo que refleja sus
viajes a través de tejidos no linfoides y su residencia en ellos.
 Las células residentes de memoria (Trm) se distinguen por su expresión de
CD69, que les evita salir de un tejido.
 Células T de memoria con potencial de células madre son células raras que
parecen ser la menos diferenciadas de todos los subconjuntos de células T
de memoria.
 Las células T de memoria con potencial de células madre comparten
algunas características con las células T naive, incluidas la baja expresión
de CD44 y la alta expresión de CCR7 y CD62L. Sin embargo, expresan
señalizadores que se han asociado con células de memoria, como los Fas
(CD95) e IL-2Rb (CD122).
 Las células T de memoria humanas se distinguen de las células T naive
por la expresión de RO, pero no por RA.

Las subpoblaciones de células de memoria se distinguen

por su configuración y por su actividad efectora
 Las células Tcm residen y viajan entre los tejidos linfoides secundarios y
generan una alta cantidad de IL-2.
 Las células Tem circulan en los tejidos periféricos (piel, pulmones, hígado e
intestinos). Ellas secretan niveles bajos de IL-2, pero generan altos niveles
de citocinas efectoras.
 Las células Trm son residentes permanentes en tejidos que han
experimentado una infección, listas para responder tan pronto como haya
un signo de reinfección.
 Las células CD8+ Trm se pueden encontrar en los tejidos incluidos la piel,
mucosa y el cerebro.
 Las células CD4+ Trm demostraron ser más difíciles de localizar y pueden
circular más fácilmente, pero se han encontrado en los pulmones y médula
ósea.
 Las células T de memoria de la célula madre se encuentran en el tejido
linfoide secundario.