Monografia - m12 2

Revista Argentina de Mastología 2012; 31(112): 252-311
MONOGRAFÍA
CÁNCER DE MAMA
ANATOMÍA PATOLÓGICA
María Eugenia De Carli
RESUM EN
Los senos fem eninos han representado a lo largo de la historia, y lo m ism o

ahora, fem ineidad y sexualidad. Constituyen a su vez un com ponente esencial del
conjunto de la belleza de la m ujer, de ahí la preocupación por resaltar esta belleza,
es vista com o sím bolo de la m aternidad. Esta asociación sim bólica sum ada a
aspectos culturales y personales hacen que la m am a en general y el diagnóstico
del cáncer de m am a en particular, hayan tenido y tengan una real significación en
todos los tiem pos. De ahí que la expansión de los conocim ientos m édico-científi-
cos y los avances técnicos hayan influenciado nuestros conceptos y m ás aún con-
ductas con relación al diagnóstico y tratam iento del cáncer de m am a hoy en dia.3
Pero no hay que ocultar una verdad, el órgano que con m ás frecuencia se enferm a
en la m ujer es la m am a y, a veces, con procesos sum am ente graves. El seno
fem enino es un espejo sensible del alm a de la m ujer.4
El cáncer de m am a ha sido descripto en m anuscritos desde m ilenios, no cono-
ce condición racial, étnica, socioeconóm ica, política, cultural o geográfica. 1 Es el
cáncer m ás común entre las m ujeres, excepto por el cáncer de piel, representando
el 31% de todos los tum ores de la población fem enina. La probabilidad de padecer
cáncer invasivo de m am a en algún m om ento de la vida de una m ujer es un poco
m enos de uno en ocho (12%). Se estim a que una de cada ocho m ujeres que al-
cancen la edad de 85 años habrá desarrollado un cáncer de m am a en el curso de
su vida. La incidencia se ha increm entado en los últim os años y ocupa el prim er
lugar entre las causas de m uerte por cáncer en la m ujer adulta. Las tasas de m or-
talidad del cáncer de m am a han estado dism inuyendo desde 1990, reportándose
la m ayor dism inución en las m ujeres m enores de 50 años de edad. Se cree que
estos descensos son el resultado de la detección tem prana m ediante pruebas, un
m ejor acceso a inform ación y los avances en los tratam ientos. 6,7 Es irónico y trági-
co que una neoplasia que se origina en un órgano expuesto, fácilm ente accesible
a la autoexploración y al diagnóstico clínico, siga cobrándose un precio tan alto.
Sólo el cáncer de pulm ón produce m ás m uertes por cáncer en las m ujeres de
Estados Unidos.8
Los factores de riesgo m ayores para desarrollar un cáncer de m am a son hor-
m onales y genéticos (antecedentes fam iliares). Por lo tanto, los carcinom as de
m am a pueden dividirse en casos esporádicos, relacionados posiblem ente con la
Hospital Zonal General de Agudos Descentralizado Evita Pueblo de Berazategui

Correo electrónico para la Dra. María Eugenia De Carli: [email protected]
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CÁNCER DE MAMA - ANATOMÍA PATOLÓGICA 253
exposición horm onal y casos hereditarios, asociados a antecedentes fam iliares o

m utaciones en la línea germ inal.8
Nuevas técnicas que analizan cam bios en ADN, ARN y proteínas de los car-
cinom as, han proporcionado las prim eras visiones de la diversidad biológica global
de los carcinom as de m am a invasivos. Los estudios de m icrom atices han iden-
tificado subtipos de cáncer de m am a reconocidos previam ente por m orfología
(carcinom as lobulillares), por expresión de proteínas (carcinom as RE positivos,
HER2/neu positivos) y por m utaciones de línea germ inal (carcinom a BRCA1 y
BRCA2). Adem ás, se han identificado nuevos subtipos previam ente m al definidos
(carcinom a tipo basal).8,26,27
Actualm ente el m ejor indicador de pronóstico en pacientes con carcinom a de
m am a en estadios tem pranos, es la presencia o ausencia de tum or m etastásico
en ganglios linfáticos axilares. El tam año tum oral se ha asociado con sobrevida y
es un factor independiente del estado de los ganglios; am bos son los parám etros
que señalan a grupos para tratam iento adyuvante, pero no precisan qué pacientes
presentarán recurrencia; es por este m otivo la im portancia e interés en la búsque-
da de características biológicas del tum or que identifiquen a dichos grupos. Los
aspectos de com portam iento de un tum or se han dividido en factores de pronósti-
co, que son de aspecto clínico, patológico y biológico, relacionados con la proba-
bilidad de enferm edad recurrente o sobrevida; reflejan la habilidad del tum or pri-
m ario de proliferar, invadir y/o disem inarse. Factores de predicción son tam bién
aspectos clínicos, patológicos y biológicos, que se utilizan para estim ar la proba-
bilidad de una respuesta a un tipo particular de terapia adyuvante. Hasta la fecha
desafortunadam ente no contam os con factores biológicos de pronóstico y/o de
predicción, que identifiquen con precisión quienes m orirán o responderán a la
terapia.9,45
La m astología es una actividad esencialm ente m ultidisciplinaria y la patología
tiene un papel fundam ental en el diagnóstico y m anejo de las lesiones m am arias,
estableciendo no sólo el diagnóstico histopatológico de estas lesiones, sino una
gran cantidad de otros datos necesarios y de fundam ental im portancia para la
tom a de decisiones; toda esta cantidad de inform ación que el patólogo debe brin-
dar al resto del equipo m astológico, im plica un trabajo extrem adam ente m eticuloso
y exhaustivo de los m ateriales de las biopsias y de las piezas quirúrgicas. La exi-
gencia ha ido en aum ento y a pesar de algunos que suponen que la anatom ía
patológica com o actividad prim ariam ente m orfológica va en extinción, y que toda
esta inform ación que brinda será reem plazada por los estudios m oleculares y
genéticos. En la actualidad y desde todo punto de vista, por unos cuantos años
m ás el estudio anatom opatológico guía y va a seguir guiando al equipo m asto-
lógico.
La calidad de vida es uno de los constructos m ás utilizados entre los aspectos
psicológicos del cáncer de m am a. La salud estaría constituida por ese estado de
com pleto bienestar físico, psíquico y social, y no solam ente por la ausencia de
afectación o patología. Desde dicha conferencia, se com enzó a hablar tam bién de
añadir vida a los años y no sólo años a la vida; es decir, desde este punto se plan-
tea que los pacientes quieren vivir, no tan sólo sobrevivir.
A veces la heroica, frecuentem ente trágica y siem pre punzante y em ocionante,
historia del cáncer de m am a es aún incom pleta. Feliz será el día en que el capítulo
final sea escrito, aunque cuando ese día llegue no recibirá la atención que m erece.
Pero los que hem os form ado parte de este largo devenir, aunque con una m ínim a
contribución, nos sentirem os orgullosos de las vidas alargadas y salvadas día a
día intentándolo.5,10,29,36,54
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254 MARÍA EUGENIA DE CARLI
Palabras clave
Cáncer de m am a. Anatom ía patológica. Factores de riesgo. Clasificación m o-
lecular. Carcinogénesis. Oncogenes. Antioncogenes. Carcinom a no infiltrante.
Carcinom a tipo NOS. Inm unohistoquím ica. Factores de pronostico y predicción.
Microinvasión.
SUM M ARY
The fem ale breasts have represented throughout history, and so far, fem ininity
and sexuality. In turn constitute an essential com ponent of all the beauty of wom -
en, hence the concern for highlighting this beauty is seen as a sym bol of m other-
hood. This sym bolic association in addition to cultural and personal aspects m ake
the breast in general and the diagnosis of breast cancer in particular are taken and
have a real significance at all tim es. Hence, the expansion of scientific m edical
knowledge and technical advances are influenced our concepts and even m ore
behaviors in relation to diagnosis and treatm ent of breast cancer today. 3 But do not
hide the truth, the body gets sick m ore often in wom en is the breast and som etim es
with very serious process. The fem ale breast is a sensitive m irror of the soul of
wom en.4
Breast cancer has been described in m anuscripts from m illennia, knows no
racial, ethnic, socioeconom ic, political, cultural or geographical.1 is the m ost com -
m on cancer am ong wom en, except for skin cancer, accounting for 31% of all tu-
m ors of the fem ale population. The chance of developing invasive breast cancer at
som e point in the life of a wom an is a little less than one in eight (12%). It is esti-
m ated that one in eight wom en who reach the age of 85 years will have developed
breast cancer during their lifetim e. The incidence has increased in recent years,
and ranks first am ong the causes of cancer death in adult wom en. Death rates
from breast cancer have been declining since 1990, reporting the largest decrease
in wom en under 50 years of age. It is believed that these declines are the result of
early detection through testing, better access to inform ation and advances in treat-
m ent. 6,7 Is ironic and tragic that a neoplasm that originates in a body exposed, easi-
ly accessible self-exam ination and clinical diagnosis, follow exact a high price. Only
lung cancer causes m ore cancer deaths in U.S. wom en.8
The m ajor risk factors for developing breast cancer are horm onal and genetic
(fam ily history). Therefore, breast carcinom as can be divided into sporadic, possi-
bly related to horm one exposure, and hereditary cases, associated with a fam ily
history or m utations in the germ line.8
New techniques that analyze changes in DNA, RNA, and proteins of carcino-
m as have provided the first views of the overall biodiversity of invasive breast car-
cinom as. Microarray studies have identified breast cancer subtypes previously
recognized by m orphology (lobular carcinom a) for protein expression (ER-positive
carcinom as, HER2/neu positive), and germ line m utations (BRCA1 and BRCA2
carcinom a). In addition, new subtypes have been identified previously ill defined
(basal cell carcinom a). 8,26,27
Currently the best prognostic indicator in patients with breast cancer in early
stages is the presence or absence of m etastatic tum or in axillary lym ph nodes.
Tum or size has been associated with survival and is a factor independent of nodal
status, both are the param eters that point to adjuvant treatm ent groups, but do not
require patients will relapse, that is why the im portance and interest in the search of
tum or biological characteristics that identify these groups. Behavioral aspects of a
tum or were divided into prognostic factors, which are looking clinical, pathological
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and biological related to the probability of recurrent disease or survival, reflect the
ability of the prim ary tum or to proliferate, invade and / or spread. Predictive factors
are also clinical, pathological and biological used to estim ate the probability of a
response to a particular type of adjuvant therapy. To date, unfortunately we have
no biological prognostic factors and / or predictive to identify with precision those
who die or respond to therapy.9,45
The mastology is an essentially m ultidisciplinary and pathology plays a m ajor
role in the diagnosis and m anagem ent of breast lesions, establishing not only the
histopathological diagnosis of these lesions, but a lot of other data necessary and
fundam ental to m aking decisions, all this am ount of inform ation that the pathologist
m ust provide to the m astologic team involves extrem ely m eticulous and thorough
work of the m aterials of biopsies and surgical specim ens. The dem and has in-
creased and although som e suppose that the anatom y and pathology prim arily
m orphological activity going extinct, and that all inform ation provided will be re-
placed by m olecular and genetic studies, at present, and from every point of view
for a few m ore years, the pathological study guide and will continue to guide the
team of m astology. Quality of life is one of the m ost used constructs from the psy-
chological aspects of breast cancer. Health would consist of that state of com plete
physical, m ental and social, not only by the lack of involvem ent or pathology. Since
the conference, began to speak of adding life to years and not just years to life, that
is, from this point suggests that patients want to live, not just survive.
The som etim es heroic, often tragic and always poignant and exciting history of
breast cancer is still incom plete. Happy is the day that the final chapter is written
but when that day com es you will not receive the attention it deserves. But those
who have been part of this long evolution, but with a m inim al contribution, we will
feel proud of the lives saved long and trying day by day.5,10,29,36,54
Key words
Breast cancer. Pathological anatom y. Risk factors. Molecular classification.
Carcinogenesis. Oncogenes. Antioncogenes. Not infiltrating carcinom a. Carcinom a
type NOS. Im m unohistochem istry. Factors of prognosis and prediction. Microin-
vasion.
INTRODUCCIÓN sexualidad y en el erotismo; esta es una cons-

tante en la historia de la humanidad.1
El cáncer de mama ha sido descripto en ma- En la historia del arte, la mama ha ocupado
nuscritos desde milenios, no conoce condición un lugar de verdadero privilegio. En todos los
racial, étnica, socioeconómica, política, cultural tiempos, desde los más remotos hasta nuestros
o geográfica. La mama ha sido representada en días, se han representado las mamas, desde las
algunas de nuestras más reconocidas y añosas más antiguas civilizaciones (Egipto, India, Grecia
obras de arte y literatura. Las mamas, órganos y Roma) hasta en la era cristiana, aunque en es-
específicos de los mamíferos, están fundamenta época con auténticos subterfugios, como po-
talmente destinadas a la lactancia de las crías, drían ser las representaciones de Adán y Eva o
y en la especie humana diferencian el torso del de la Virgen amamantando al Niño. Las repre-
varón del de la hembra; o sea, constituyen un sentaciones de las mamas prácticamente no han
carácter sexual. Por ello, cumplen no sólo la tenido tregua. De todos son conocidas las mag-
función nutritiva, sino que desempeñan un im- nificas obras de los grandes de la pintura rena-
portantísimo papel en la silueta femenina, en la centista; Miguel Ángel, Durero, Rafael, Tintore-
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Figura 1
tto, con sus venus, ninfas, etc. Surgen también dre". De ahí que las mujeres afectas de cáncer
representaciones de estos temas para todos los de mama no logren implorar a protectora que
gustos, como pueden ser medallones de todos mejor pueda comprender su sufrimiento, ni me-
los tipos, textos bíblicos, escenas populares, pa- dianera más poderosa ante Dios, pues el Señor
sando por todas las manifestaciones del arte.1 envió a San Pedro, el príncipe de los Apóstoles,
Santa Águeda o Santa Ágata (230-251) era a la Santa tras su martirio, para devolverle sus
una joven bella y piadosa, que nació y vivió en pechos amputados. Los artistas representan por
Sicilia durante la época de las persecuciones del ello a la Santa con la palma del martirio y los
emperador romano Decio, allá por el año 251. instrumentos de su tortura, portando sus senos
La festividad de esta virgen y mártir la celebra la sobre un plato (Figura 1).2
iglesia el 5 de febrero, día de su muerte. Quin- Los senos femeninos han representado a lo
tiniano, gobernador de la isla, se enamoró de largo de la historia, y lo mismo ahora, feminei-
ella, pero ante su rechazo y sus reproches a la dad y sexualidad. Constituyen a su vez un com-
persecución cristiana, decidió vengarse y casti- ponente esencial del conjunto de la belleza de la
garla. Para lo cual la mete en un prostíbulo don- mujer, de ahí la preocupación por resaltar esta
de la joven virgen conservaría milagrosamente belleza, lo que ha llevado a comprimirlos, eleva-
su castidad y pureza. Sólo después, el goberna- rlos, separarlos, acercarlos, aceitarlos, aplicarles
dor ordena su martirio y atada a un pilar, la jo- silicona e incluso en el siglo XVI se les adaptaba
ven mujer sufre la tortura del arrancamiento de lana, para que tuvieran aspecto de ánade y fue-
sus pechos con tenazas. No se inmuta la Santa ran sexualmente más llamativos.
ante este martirio, mientras pregunta al cónsul Como la función de la mama es la produc-
Quintiniano, con temple y virtud, "si no se aver- ción de leche para el amamantamiento de los
güenza ante Dios de cortar a una mujer aquello infantes, es vista como símbolo de la maternidad
que él mismo había buscado en su propia ma- y femineidad, y para muchos emblema de se-
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xualidad. Esta asociación simbólica sumado a una exaltación en los distintos medios de comu-
aspectos culturales y personales, hacen que la nicación que nunca se había producido antes y
mama en general y el diagnóstico del cáncer de a una escala internacional. Ello demuestra que
mama en particular, hayan tenido y tengan una ha pasado de mero órgano de alimentación del
real significación en todos los tiempos. De ahí bebé hacia otras influencias plásticas, emocio-
que la expansión de los conocimientos médico- nales y eróticas. Pero no hay que ocultar una
científicos y los avances técnicos, hayan influen- verdad, el órgano que con más frecuencia se en-
ciado nuestros conceptos y más aún, conduc- ferma en la mujer es la mama y, a veces, con
tas con relación al diagnóstico y tratamiento del procesos sumamente graves. El seno femenino
cáncer de mama hoy en día.3 es un espejo sensible del alma de la mujer.4
Antes de entrar en materia, trataré de expo-
ner lo que representa el seno femenino. Desde RESUMEN DE LA HISTORIA
luego, es el órgano que produce la alimentación DEL CÁNCER DE MAMA
natural del niño. La leche materna es una espe-
cie de sangre que, una vez separado el hijo de la El cáncer de mama se consideró en un prin-
madre al cortarse el cordón umbilical, sigue nu- cipio como una enfermedad local. A partir de la
triendo en dirección madre-hijo a este último, segunda mitad del siglo XIX se consideró que to-
otorgando durante los primeros meses de vida da intervención curativa debía pasar por la am-
no sólo alimento, sino también inmunidad. Lue- plia escisión local, incluyendo los ganglios linfá-
go se produce otra relación doble a través del ticos regionales. Era la época en que se la consi-
seno lactante, afectiva y sensorial, y que asegu- deraba una enfermedad local/regional. Hacia los
rará en adelante la más compleja y continuada años sesenta del siglo XX, se comprobó que el
fuerte unión sentimental entre dos seres. Todo 85% de las mujeres que morían por causa de es-
esto es tradicional y trascendentemente cierto; ta enfermedad lo hacían con un buen control lo-
así como que la mujer, por sus senos, forma par- cal/regional, por lo que se introdujo el concepto
te en la escala zoológica de la clase de los mamí- de que el cáncer de mama podía ser una enfer-
feros que cuentan con glándulas para la produc- medad sistémica desde su descubrimiento. Este
ción de leche y es por tanto la hembra de la es- concepto de cáncer de mama como enfermedad
pecie humana. Sin embargo, en la civilización sistémica nos lleva a afirmar que tanto el diag-
humana de superior desarrollo se ha producido nóstico, tratamiento, seguimiento y control de la
un fenómeno muy real con relación a los senos patología mamaria, es claramente multidiscipli-
femeninos; éstos han adquirido un sentido más nario. Es un trabajo en equipo. Así surge el con-
permanente y de trascendencia superior al sim- cepto de "senología o mastología", no como una
ple elemento nutricio ocasional ligado a la ma- subespecialidad, sino como convergencia de es-
ternidad. Tal fenómeno es la consideración ge- pecialidades; ginecólogos, cirujanos, radiólogos,
neral del seno femenino como un símbolo pri- citopatólogos, oncólogos, genetistas, radiotera-
mordial de femineidad, con tres vertientes: sig- peutas, cirujanos plásticos, psicólogos, médicos
nificar con su presencia la condición de mujer; el nucleares, etc. Una mejor formación y organi-
aspecto externo de elemento de belleza; y la ma- zación conlleva diagnósticos más precoces, me-
nifestación íntima de un contenido erótico. El nos biopsias innecesarias, menos mastectomías,
seno femenino es símbolo de las facetas de la menos estancias hospitalarias, mejor pronóstico,
mujer, de la belleza y de la sexualidad. Estamos supervivencia y resultados cosméticos, y lo que
en una época de intenso erotismo. El seno fe- es aún más importante, una mejor calidad de
menino como tal, aparece con una publicidad y vida para la paciente. Es decir, un gran beneficio
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para la mujer, que es objetivo de todos nuestros timos años en forma relativa, debido a la difu-
esfuerzos.5 sión de la mamografía, pero también debido a
los cambios en los hábitos de vida, reproducti-
INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA vos y otros factores. El cáncer de mama ocupa
el primer lugar entre las causas de muerte por
El cáncer de mama es el cáncer más común cáncer en la mujer adulta, con una tasa ajustada
entre las mujeres, excepto por el cáncer de piel, de mortalidad de 27,32/100.000 mujeres en Ar-
representando el 31% de todos los tumores de la gentina.
población femenina. La probabilidad de pade- En la región de América Latina, las tasas de
cer cáncer invasivo de mama en algún momento mortalidad por cáncer mamario están en au-
de la vida de una mujer, es un poco menos de mento y registran niveles sin precedentes en mu-
uno en ocho (12%). Se estima que una de cada chos países, como Colombia, Costa Rica, Méxi-
ocho mujeres que alcancen la edad de 85 años co, Puerto Rico, Uruguay y Venezuela.
habrá desarrollado un cáncer de mama en el En la República Argentina, 5.219 mujeres
curso de su vida. murieron por causa del cáncer de mama en
Existen poblaciones de mayor y menor ries- 2001. La mortalidad por cáncer de mama fue
go de padecer cáncer de mama. Así, su inciden- mayor en las jurisdicciones del centro del país
cia es mayor en Estados Unidos, Inglaterra y Eu- como Santa Fe, Córdoba, Ciudad de Buenos
ropa del Norte, mientras que es muy baja en Ja- Aires y San Juan, con tasas hasta tres veces
pón y China. Esto parecería deberse más a fac- más altas que el promedio nacional.
tores ambientales, de costumbres y hábitos ali- El 75% de las muertes se registró en las ju-
mentarios, que a factores raciales. Se ha visto risdicciones de Buenos Aires, Ciudad de Bue-
que los grupos de orientales que emigran a Es- nos Aires, Córdoba y Santa Fe. La mortalidad
tados Unidos, luego de la segunda generación, más alta se registró en el grupo de mayores de
presentan una incidencia similar a la del país 70 años, con una tasa de 164 por 100.000 mu-
huésped. jeres.
Por otro lado, países como Japón y áreas Aunque la información sobre morbilidad
urbanas de China, han visto un aumento de la es escasa, se estima que en Argentina ocurren
incidencia en los últimos años, posiblemente de- 10.500 y 21.000 casos nuevos de cáncer de ma-
bido a la occidentalización y globalización de las ma por año teniendo en cuenta la información
costumbres.6 de incidencia de los Registros de Tumores de
En los Estados Unidos los cálculos más re- Concordia y de Bahía Blanca, respectivamente.
cientes de la Sociedad Americana Contra el La mayoría de los mismos son detectados tar-
Cáncer, en cuanto al cáncer de seno para el díamente, por lo que son más bajas las proba-
2011 indican: bilidades de curación. En la actualidad, Argenti-
C Alrededor de 230.480 nuevos casos de cán- na no tiene un programa de detección precoz
cer de mama invasivo serán diagnosticados del cáncer de mama.6,7
en las mujeres de este país. Después de aumentar por más de dos déca-
C Alrededor de 57.650 nuevos casos de car- das, las tasas de incidencia del cáncer de mama
cinoma in situ (CIS) serán diagnosticados. en las mujeres disminuyeron alrededor de 2%
C Alrededor de 39.520 mujeres morirán de por año desde 1998 al 2007. Esta reducción se
cáncer de mama. observó sólo en mujeres de 50 años o más, y
puede deberse, al menos en parte, a la reduc-
La incidencia se ha incrementado en los úl- ción en el uso de terapia hormonal después de
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la menopausia, que ocurrió después de los resul-

tados de Women's Health Initiative publicados
en 2002. Este estudio relacionó el uso de terapia
hormonal a un riesgo aumentado de cáncer de
mama y de enfermedades cardíacas.
El cáncer de mama es la segunda causa
principal de muerte por cáncer en las mujeres,
siendo la primera el cáncer de pulmón. La pro-
babilidad de que el cáncer de mama sea respon-
sable de la muerte de una mujer es de aproxi-
madamente 1 en 35 (alrededor de 3%). Las ta-
sas de mortalidad del cáncer de mama han esta-
Figura 2
do disminuyendo desde 1990, reportándose la
mayor disminución en las mujeres menores de
50 años de edad. Se cree que estos descensos
son el resultado de la detección temprana me-
diante pruebas, un mejor acceso a información y
los avances en los tratamientos.
Actualmente, existen más de 2,5 millones de
sobrevivientes del cáncer de seno en los Estados
Unidos (esto incluye a las mujeres que aún están
en tratamiento y aquellas que han completado
el tratamiento).
Es irónico y trágico que una neoplasia que
se origina en un órgano expuesto, fácilmente ac-
cesible a la autoexploración y al diagnóstico clí-
nico, siga cobrándose un precio tan alto. Sólo Figura 3
el cáncer de pulmón produce más muertes por
cáncer en las mujeres de Estados Unidos.8 hasta la región de la extremidad inferior. Aun
cuando la parte principal de la línea mamaria
GENERALIDADES DE desaparece poco después de formarse, persiste
LA GLÁNDULA MAMARIA un pequeño segmento en la región torácica y se
introduce en el mesénquima subyacente. En este
MORFOLOGÍA sitio forma 16 a 24 brotes, los cuales a su vez
dan origen a pequeñas evaginaciones macizas.
Embriología Al final de la vida intrauterina los brotes epite-
liales se canalizan y forman los conductos galac-
Durante el desarrollo intrauterino la primera tóforos, mientras que las evaginaciones consti-
manifestación de las glándulas mamarias se pre- tuyen los conductos de menor calibre y los al-
senta en forma de un engrosamiento a manera véolos de la glándula (Figura 2).
de banda en la epidermis, la línea mamaria o En un principio los conductos galactóforos
pliegue mamario. En el embrión de siete sema- desembocan en un pequeño hundimiento epi-
nas, esta línea se extiende a ambos lados del telial, poco después del nacimiento este hundi-
cuerpo, desde la base de la extremidad superior miento se convierte en pezón por proliferación
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Figura 5
Figura 4
del mesénquima subyacente (Figura 3).9-11
Anatomía e histología
La mama en reposo consta de entre seis y Figura 6. Mujer adolescente.

diez sistemas principales de conductos, cada uno
de los cuales está dividido en lobulillos; las uni- llo componen las unidades lobulillares ductales
dades funcionales del parénquima mamario. terminales (Figura 5).
Cada sistema ductal drena a través de una vía La areola, el pezón y las desembocaduras
excretora independiente o seno lactífero (Figu- de los conductos galactóforos principales, están
ra 4). Las sucesivas ramificaciones de los con- revestidos de epitelio escamoso estratificado. El
ductos galactóforos en dirección distal terminan revestimiento de los conductos mamarios princi-
en los conductos terminales. Antes de la puber- pales se convierte en un epitelio columnar pseu-
tad, el complejo sistema de conductos ramifica- doestratificado y después en un epitelio cuboidal
dos termina en fondos ciegos, pero al comienzo de dos capas (Figura 6). Por debajo del epitelio
de la menarca prolifera distalmente, formando de revestimiento, más prominente, puede ver-
unos treinta conductillos o ácinos revestidos de se una capa baja de células aplanadas (células
epitelio. Cada conducto terminal y su conducti- mioepiteliales) (Figura 7). Las células mioepi-
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Figura 7. Mujer en la lactancia. Figura 8. Mujer en la posmenopausia.
teliales contienen miofilamentos orientados pa- Los linfáticos tienen su origen en redes cutá-
ralelamente al eje largo del conducto. Siguien- neas, redes glandulares y en los linfáticos de los
do exactamente el contorno de los conductos y conductos galactóforos.
conductillos existe una membrana basal. Los lo- Los nervios de la glándula mamaria proce-
bulillos están incluidos en un estroma laxo, deli- den de los cinco intercostales correspondientes,
cado, mixomatoso, que contiene linfocitos dis- del supraclavicular y del plexo cervical super-
persos (tejido conectivo intralobulillar), y cada ficial. Se distribuyen por la piel y los músculos
uno de los lobulillos está incluido en un estroma areolares así como por los vasos sanguíneos y
interlobulillar más denso, colagenoso y fibroso por la misma glándula (Figura 10).9-11
(Figura 8).9-11
FISIOLOGÍA
Relaciones anatómicas
Cambios durante el ciclo menstrual
La mama ocupa la región mamaria, situada
en la parte lateral y superior de la pared anterior En cada ciclo la mama se afecta al igual que
del tórax. Se consideran en ella una cara pos- el endometrio. Después de la menstruación el
terior, una cara anterior y una circunferencia. La aumento progresivo del estrógeno, las células
cara posterior, más o menos plana, está con re- ductales y ductulares, comienzan a proliferar y
lación al pectoral mayor y el gran dentado, por continúan desarrollándose durante todo el ciclo
la fascia superficial y de tejido de consistencia menstrual. Durante la fase secretora del ciclo
variable. La cara anterior, convexa en toda su menstrual, bajo la influencia de la progesterona,
extensión y en la parte media presenta la areola aumenta la proliferación de la estructura de los
y el pezón. conductos terminales y existe vacuolización y
La mama se irriga por arterias procedentes aumento de la actividad mitótica de las células
de la mamaria interna, de las torácicas y de las epiteliales basales.
intercostales. Las venas que nacen de las redes Las células del estroma proliferan y además
capilares forman también una red subcutánea existe edema del estroma. Este efecto combina-
que, al nivel de la areola, se disponen en for- do del estrógeno y la progesterona sobre los ele-
ma circular y origina el círculo venoso de Haller mentos intralobulillares de la mama, son la cau-
(Figura 9). sa de la sensación de tumefacción que experi-
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Figura 9 Figura 10
mentan las mujeres en la fase premenstrual del mama está casi totalmente compuesta por glán-
ciclo. Cuando ocurre la menstruación, la caída dulas separadas por una cantidad relativamente
de los niveles de estrógeno y progesterona va escasa de estroma. Las glándulas secretoras es-
seguida de descamación de las células epitelia- tán revestidas de células cuboidales y en el ter-
les, atrofia del tejido conectivo intralobulillar, de- cer trimestre se encuentran en el interior de las
saparición del edema del estroma y de una dis- células vacuolas secretoras de material lipídico,
minución generalizada del tamaño de los con- e inmediatamente después del nacimiento co-
ductos y de los brotes glandulares. mienza la secreción de leche.
Después de la lactación, las glándulas re-
Embarazo y lactancia gresan y se atrofian de nuevo, los conductos
se achican y el tamaño total de la mama dismi-
Sólo al comienzo del embarazo la mama nuye.
completa su maduración y su actividad funcio-
nal. De cada brote glandular surgen numerosas Cambios durante el climaterio
glándulas secretoras verdaderas formando como
racimos de uvas; como consecuencia, existe una Durante esta etapa la mama sufre de mane-
reversión de la relación estroma-glándula ha- ra progresiva, muchas veces asintomática, la ca-
bitual, de forma que al final de la gestación la rencia de la actividad hormonal. Los lobulillos
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pueden llegar a desaparecer en mujeres muy an- ñadas irreversiblemente para replicarse y susti-
cianas, dejando sólo conductos para formar un tuir a las células dañadas.
patrón similar al del hombre. En muchas oca- El control de la replicación celular depende
siones queda suficiente estímulo de estrógeno, en gran parte de factores químicos del microam-
posiblemente de origen suprarrenal o de con- biente que estimulan o inhiben la proliferación
versión periférica, para mantener los vestigios de celular. Un exceso de estimuladores o un déficit
los lobulillos.9-11 de inhibidores, da lugar a un crecimiento neto y,
en el caso del cáncer, a un crecimiento incon-
TEORÍA DEL ORIGEN DEL CÁNCER trolado. El crecimiento se puede conseguir acor-
tando el ciclo celular, pero los factores más im-
Se sabe en la actualidad que la transforma- portantes son aquellos que reclutan a las células
ción maligna de las células normales se debe a Go al ciclo celular.7,9
la alteración de dos tipos de genes: los protoon-
cogenes y los genes supresores. QUÉ ES EL CÁNCER DE MAMA
Los protooncogenes son componentes celu-
lares normales que tienen funciones importantes El cáncer de mama es la proliferación des-
en el crecimiento, desarrollo y diferenciación ce- controlada de las células mamarias. Hace refe-
lular, que para convertirse en oncogenes y pro- rencia a un tumor maligno que se ha desarro-
ducir un cáncer deben de alterar su estructura, llado a partir de células mamarias. Generalmen-
ya sea mediante mutaciones o a través de re- te, se origina en las células de los lobulillos o en
arreglos genéticos. los conductos. Con menos frecuencia, el cáncer
Los antioncogenes son también componen- de mama puede originarse en los tejidos estro-
tes celulares normales que codifican proteínas males, que incluyen a los tejidos conjuntivos
necesarias para que las células progresen a tra- grasos y fibrosos de la mama. Con el paso del
vés del ciclo celular. Se sabe que se requieren tiempo las células cancerosas pueden invadir el
dos mutaciones o más para transformar una cé- tejido sano circundante y llegar a los ganglios
lula normal en anormal. La primera mutación linfáticos de la axila, adquiriendo así una puerta
convierte a la célula en precancerosa y puede de entrada hacia otras partes del cuerpo, dise-
ser adquirida en forma precigótica, o sea, here- minándose por vía hemática, linfática o por con-
dado por alguno de los padres. La segunda mu- tigüidad.
tación no es heredada. El cáncer de mama siempre se origina por
Las causas de lesión celular van desde un una anomalía genética. No obstante, sólo el
traumatismo grave ocasionado por un factor ex- 5-10% de los casos son producto de una ano-
terno y las causas endógenas como los daños malía heredada. Cerca del 90% tienen su origen
ocasionados por la falta de una enzima que alte- en anomalías genéticas relacionadas al enve-
re el metabolismo normal. Las principales cau- jecimiento y muerte celular.7
sas de daño son: la hipoxia, los agentes físicos, La mama normal se mantiene con conjunto
los agentes químicos, los agentes infecciosos, las completo de interacciones entre células lumina-
reacciones inmunológicas, los trastornos gené- res, células mioepiteliales, la membrana basal y
ticos y los desequilibrios nutricionales. Cuando células estromales. Se representan las altera-
comienza una lesión celular al mismo tiempo se ciones morfológicas según el riesgo de carcino-
ponen en marcha una serie de acontecimientos, ma invasivo posterior (Figura 11).
que además de servir para contener el deterioro, En los recuadros se muestran las siete cate-
también sirven para preparar a las células no da- gorías de cambios en las funciones biológicas
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Figura 11
que deben producirse en las células malignas. binación de acontecimientos genéticos y epige-
Los cambios no tienen que producirse en un or- néticos, y alteración de las vías de señales inter-
den específico, sino que se acumulan hasta que celulares normales. La alteración final, invasión
las células adquieren el potencial maligno. La del estroma, es la menos conocida. Ha sido difí-
asociación de estos cambios a lesiones prema- cil identificar cambios biológicos específicos de
lignas de la mama indica que los acontecimien- los carcinomas invasivos; es posible que la inva-
tos más tempranos están relacionados con la sión sea el resultado de la pérdida de capacidad
evasión de señales inhibidoras del crecimiento, de las células nuevas y estromales para mante-
evasión de apoptosis y autosuficiencia en las se- ner la membrana basal, más que la adquisición
ñales de crecimiento. Los carcinomas heredita- de invasión en el funcionamiento de las células
rios derivan de células con mutaciones en la lí- malignas.8
nea germinal que alteran la reparación de ADN
y/o señales normales de apoptosis y, por tanto, FACTORES DE RIESGO
necesitan menos cambios adquiridos. Las célu- DE CÁNCER DE MAMA
las luminares probablemente dan lugar a la ma-
yoría de cánceres, pero las células mioepiteliales La frecuencia de esta enfermedad en las mu-
también pueden sufrir una transformación ma- jeres ha llevado a realizar estudios intensivos de
ligna. Los cambios en las células malignas se los factores de riesgo de desarrollar cáncer de
acompañan de alteraciones de las células de so- mama, para tener claves sobre su etiología, ade-
porte mioepiteliales y estromales, por una com- más de identificar factores de riesgo modifica-
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bles, útiles para las estrategias preventivas. muestran una hiperplasia atípica.
Los factores de riesgo más comunes en el C Raza: aunque la incidencia global de cán-
desarrollo de un cáncer de mama, identificados cer de mama es menor en mujeres de origen
por estudios epidemiológicos, se han combinado afroamericano, las mujeres de este grupo se
en un modelo estadístico para calcular el riesgo presentan en una fase más avanzada y tie-
absoluto de una mujer individual de desarro- nen una mayor tasa de mortalidad, en com-
llar cáncer en los siguientes 5 años o hacia los paración con las mujeres de raza blanca. Se
90 años de edad. Se ha diseñado para muje- diagnostica un mayor número de cánceres
res mayores de 35 años de edad sin diagnóstico de mama en mujeres menores de 40 años
previo de CDIS o CLIS y sin antecedentes fa- de edad de raza negra, con un grado nu-
miliares de mutación genética única.8,10-19 El mo- clear más alto, con más frecuencia carecen
delo de Gail incorpora los siguientes factores de de receptores hormonales y tienen diferentes
riesgo: tipos de mutaciones esporádicas del p53.
C Edad: el cáncer de mama raramente se en- Con este modelo puede calcularse el ries-
cuentra antes de los 25 años de edad, salvo go absoluto para mujeres individuales o bien, el
en ciertos casos familiares. La incidencia au- riesgo de por vida o de los siguientes 5 años.
menta a lo largo de la vida de la mujer. Un Se han identificado otros factores de riesgo,
77% de los casos se producen en mujeres pero no se han incorporado al modelo por su
entre 40 y 60 años de edad. La edad media rareza, dificultades para cuantificarlos o por falta
de diagnóstico es de 56 años. de estudios definitivos.
C Menarquia: las mujeres que tienen la me- C Tratamiento hormonal: el tratamiento
narca con menos de 11 años de edad pre- hormonal sustitutivo en posmenopausia au-
sentan un riesgo aumentado del 20%, en menta ligeramente el cáncer de mama en las
comparación con las de más de 14 años. La usuarias habituales. Estrógeno y progeste-
menopausia tardía también aumenta el ries- rona administrados conjuntamente aumen-
go aunque no se ha cuantificado su mag- tan el riesgo más que el estrógeno solo. Se
nitud. ha descripto un aumento de carcinomas lo-
C Primer nacimiento vivo: las mujeres con bulillares invasivos y otros carcinomas con
el primer embarazo a término con menos de receptores positivos, en este grupo de pa-
20 años de edad, tienen la mitad del riesgo cientes. La reducción del estrógeno endóge-
que las nulíparas o las que tuvieron el pri- no con una ooforectomía disminuye el ries-
mer hijo con más de 35 años de edad. go a desarrollar un cáncer de mama en has-
C Familiares de primer grado con cáncer ta el 75%.
de mama: el riesgo de cáncer de mama au- C Exposición a radiaciones: las mujeres
menta con el número de familiares de pri- expuestas a radioterapia o radiación, tienen
mer grado afectadas (madre, hermana, hija). una mayor incidencia de cáncer de mama.
Sin embargo, la mayoría de los cánceres se El riesgo aumenta cuanto menor es la edad
producen en mujeres sin antecedentes, ya y mayor la dosis de radiación. Las mujeres
que sólo el 13% de las mujeres con cáncer adolescentes sometidas a radiación en man-
de mama tiene un familiar de primer grado to por enfermedad de Hodgkin, tienen un
afectado y sólo un 1% dos o más. riesgo del 20% al 30% de desarrollar un
C Biopsia de mama: se asocia mayor riesgo cáncer de mama entre 10 y 30 años después
cuando hay biopsias de mama previas que del tratamiento.
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C Carcinoma de mama contralateral o de cia a cáncer de mama en forma directa,

endometrio: el riesgo aumentado se asocia aunque sí a mastitis periductal y absceso
probablemente a factores de riesgo hormo- subareolar.
nal compartido para estos tumores.
C Influencia geográfica: las tasas de inci- Pacientes de muy alto riesgo
dencia del cáncer de mama en Estados Uni-
dos y Europa son de cuatro a siete veces C Portadora de mutaciones genéticas.
más altas que en otros países. El riesgo de C Historia personal de hiperplasia ductal atípi-
cáncer de mama aumenta en inmigrantes a ca o CLIS, asociado a historia familiar de
Estados Unidos durante varias generaciones. cáncer de mama.
C Dieta: se ha sugerido que diversos elemen- C Tratamiento o exposición a radiación antes
tos de la dieta, en concreto la dieta grasa, de los 30 años.
aumentan el riesgo. Algunos estudios han C Historia de mutaciones genéticas familiares
mostrado un menor riesgo con la ingesta au- en una paciente no estudiada.
mentada de â-carotenos. El consumo mo-
derado o importante de alcohol conlleva un Deberían someterse a examen físico cada
mayor riesgo de cáncer de mama. Los me- 6 meses y considerar screening con RMI, como
canismos subyacentes de esta asociación po- imagen adicional diagnóstica. Se debería tener
drían ser niveles más altos de estrógeno y en consideración en estas pacientes la quimio-
niveles más bajos de ácido fólico con el con- prevención con tamoxifeno o la profilaxis qui-
sumo de alcohol. rúrgica (ooforectomía bilateral o mastectomía
C Obesidad: las mujeres obesas menores de bilateral).
40 años de edad tienen menor riesgo, por la
asociación con ciclos anovulatorios y niveles Pacientes de alto riesgo
de progesterona más bajos al final del ciclo.
Las mujeres obesas en posmenopausia tie- C Dos o más familiares de primer grado (ma-
nen un mayor riesgo, atribuido a la síntesis dre, hija, hermana) o un familiar diagnosti-
de estrógenos en depósitos grasos. cado a edad temprana; múltiples familiares
C Ejercicio: riesgo disminuido de cáncer de de segundo grado.
mama en mujeres en premenopausia que C Antecedente de cáncer de mama previo.
hacen ejercicio. C Tejido mamario muy denso.
C Lactancia materna: cuanto más duradera C Tratamiento hormonal de reemplazo por un
sea la lactancia materna, mayor es la reduc- período mayor de 10 años.
ción del riesgo de cáncer de mama. La me- C Historia de hiperplasia ductal atípica o CLIS,
nor incidencia en países subdesarrollados sin historia familiar de cáncer de mama.
puede explicarse en gran parte por la lactan-
cia más frecuente y prolongada. En ausencia de síntomas o anormalidades
C Toxinas medioambientales: se está estu- mamográficas, no existe necesidad de recomen-
diando intensivamente el posible efecto de dar otras imágenes agregadas a la mamografía
las toxinas medioambientales en el riesgo anual. Para las pacientes con historia familiar o
del cáncer de mama, pero no se han iden- anormalidades histológicas, la recomendación
tificado sustancias específicas asociadas a un de quimioprofilaxis con tamoxifeno debe basar-
mayor riesgo. se en un riesgo mayor o igual a 1,7% a 5 años,
C Tabaco: el consumo de cigarrillo no se aso- según el modelo de Gail.8,12,14,16,18,21-25
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ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS el 20-40%. El BRCA2 conlleva un riesgo menor

de carcinoma de ovario, 10-20%, pero se asocia
Los factores de riesgo mayores para desa- con más frecuencia al cáncer de mama mascu-
rrollar un cáncer de mama son hormonales y lino. Los portadores de BRCA1 y BRCA2 tam-
genéticos (antecedentes familiares). Por lo tanto, bién son susceptibles de presentar otros cánce-
los carcinomas de mama pueden dividirse en res, como colon, próstata, páncreas, estomago,
casos esporádicos, relacionados posiblemente melanoma, pero en menor grado.
con la exposición hormonal, y casos heredita- Ambos actúan como supresores tumorales,
rios, asociados a antecedentes familiares o muta- ya que es una pérdida de la función lo que con-
ciones en la línea germinal.8 lleva el riesgo de malignidad. Una función cla-
ve de ambos parece ser su papel en la protec-
Cáncer de mama hereditario ción del genoma frente al daño, al detener el ci-
clo celular y estimular la reparación del daño del
El carcinoma hereditario se ha estudiado in- ADN. BRCA1 interacciona con los receptores de
tensamente con la esperanza de identificar mu- estrógeno y participa en la inactividad del cro-
taciones genéticas específicas y que de estas al- mosoma X.
teraciones se explicaran las causas de todos los En comparación con los cánceres de mama
cánceres de mama. esporádicos, los cánceres de mama asociados al
Se han descripto antecedentes familiares de BRCA1 suelen estar peor diferenciados, tienen
cáncer de mama en un familiar de primer grado un patrón de crecimiento sincicial con bordes de
en el 13% de las mujeres afectadas. Sin embar- crecimiento expansivo, tienen una respuesta lin-
go, sólo el 1% de las mujeres tienen múltiples focítica y no expresan receptores hormonales
familiares afectadas, un antecedente indicativo ni sobreexpresan HER2/neu. En portadoras de
de una mutación de línea germinal altamente BRCA1 se encuentra con mayor incidencia sub-
penetrante. tipos medulares y mucinosos, mientras que los
Alrededor del 25% de los cánceres familia- carcinomas de mama asociados al BRCA2 no
res, (cerca del 3% de todos los cánceres de ma- tienen un patrón morfológico particular. Los car-
ma) pueden atribuirse a dos genes autosómi- cinomas esporádicos con un perfil de ARNm si-
cos dominantes de alta penetrancia: BRCA1 y milar a los carcinomas de BRCA1 se han deno-
BRCA2. La probabilidad de tener un cáncer de minado carcinomas de "tipo basal", por la expre-
mama debido a una mutación en estos genes sión de genes que son característicos de las célu-
aumenta: si existen múltiples familiares de pri- las mioepiteliales o posibles células progenitoras
mer grado afectadas, si las personas resultan de la mama. Lo que demuestra que existe un
afectadas antes de la menopausia y/o tienen subgrupo de carcinomas esporádicos con simi-
múltiples cánceres, si existe un caso de cáncer litudes biológicas con los carcinomas heredita-
de mama masculino o si los familiares también rios. En los carcinomas hereditarios se hereda
desarrollan un cáncer de ovario. El riesgo gene- un alelo mutante del BRCA y el segundo alelo
ral de por vida de las portadoras de desarrollar se inactiva por mutación somática.
un cáncer de mama es del 60-85% y la edad La susceptibilidad genética por otros genes
media del diagnóstico es alrededor de 20 años conocidos es mucho menos común y este grupo
antes. La penetrancia puede variar con el tipo representa menos del 10% de los carcinomas
de mutación existente. El BRCA1 mutado tam- de mama hereditarios. Sólo se han estudiado
bién aumenta notablemente el riesgo de desa- cinco que merece la pena citar. Las mutaciones
rrollar un carcinoma de ovario, que es de hasta del gen de la cinasa del punto de control del ci-
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clo celular, CHEK2, pueden explicar el 5% de espera que la investigación continuada de la

los casos familiares. El riesgo para el portador amplia variedad de mutaciones producidas na-
de una mutación puede ser tan bajo como del turalmente y las combinaciones de mutaciones
20%. Las mujeres con síndrome de Li Fraumeni, aportarán claves importantes para la patogénesis
por una mutación de la línea germinal del gen del cáncer de mama.8,10-12,14,18,20,26
p53, tienen un riesgo 18 veces más alto de desa-
rrollar un cáncer de mama antes de los 45 años Cáncer de mama esporádico
de edad. También se producen mutaciones del
gen p53 en el 19-57% de los carcinomas de ma- Los factores de riesgo principales de cáncer
ma esporádicos. El síndrome de Cowden, sín- de mama esporádico están relacionados con la
drome del hamartoma múltiple, por una mu- exposición hormonal: sexo, edad de menarca y
tación del gen PTEN, comporta un riesgo del menopausia, historia reproductora, lactancia
25-50% de padecer un cáncer de mama a lo lar- materna y tratamiento hormonal de reemplazo.
go de su vida, a las mujeres afectadas. Las mu- La mayoría de estos cánceres se producen en
jeres con síndrome de Peutz Jeghers, causado mujeres en posmenopausia y sobreexpresan re-
por mutaciones truncantes del gen LKBI, tienen ceptores hormonales. El propio estrógeno de-
un mayor riesgo de cáncer de mama. sempeña, al menos, dos papeles importantes en
Todos los genes considerados juntos, aún el desarrollo del cáncer de mama. El metabolito
dejarían sin explicación a, al menos, dos tercios de estrógeno pueden producir mutaciones o ge-
del riesgo familiar. Un modelo poligénico en el nerar radicales libres que dañan el ADN. A tra-
que genes débilmente penetrantes actúen en vés de sus acciones hormonales, el estrógeno
combinación para crear un espectro de riesgo, dirige la proliferación de lesiones premalignas
podría explicar la mayoría de cánceres de mama y de cánceres. Sin embargo, otros mecanismos
familiares, además del riesgo en la población ge- pueden jugar indudablemente un papel, ya que
neral. Este modelo sugiere que la mayoría de los un subgrupo importante de carcinomas de ma-
cánceres de mama aparecen en una minoría de ma son RE negativos o se producen en muje-
mujeres portadoras de las combinaciones de es- res sin un aumento a la exposición de estró-
tos genes de susceptibilidad. La identificación de geno.8,12,14,18,20,21
estos genes podría dividir mejor a las mujeres en
grupos de bajo y alto riesgo, que ayudarían a Mecanismos de la carcinogénesis
centrar los esfuerzos en la prevención y detec-
ción precoz en este grupo de pacientes. Aún de- Las características morfológicas y biológicas
be determinarse el número de estos genes, de los carcinomas normalmente se establecen en
la naturaleza de las interacciones, la interac- la fase in situ, ya que en la mayoría de los casos
ción con factores medioambientales y el posible la lesión in situ se parece mucho al carcinoma
papel de los alelos protectores. La aproxima- invasivo acompañante. Por ejemplo, los carci-
ción genómica global, tecnología de microarray, nomas lobulillares se asocian a un CLIS, los car-
podría desempeñar un papel importante en la cinomas bien diferenciados a un CDIS de bajo
identificación de este grupo potencialmente muy grado y los carcinomas de alto grado poco dife-
amplio de genes de susceptibilidad. renciados a un CDIS de alto grado. Los carci-
Muchos estudios han confirmado que algu- nomas recidivantes generalmente tienen el as-
nos de los genes implicados en el cáncer de ma- pecto del carcinoma original. Los carcinomas de
ma hereditario (BRCA1, p53), también son im- mama en general no se desdiferencian o se ha-
portantes en muchos cánceres esporádicos. Se cen peor diferenciados con el tiempo.
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Nuevas técnicas que analizan cambios en los genes, en diferentes tumores. Una gran ven-
ADN, ARN y proteínas de los carcinomas, han taja de los micromatices es la capacidad de ana-
proporcionado las primeras visiones de la diver- lizar una multitud de cambios en células cance-
sidad biológica global de los carcinomas de ma- rosas; es decir, un retrato molecular, para descu-
ma invasivos. No ha sido una sorpresa que los brir patrones globales que no sería posible de-
carcinomas RE positivos y negativos se separen tectar con técnicas convencionales. Los estu-
en grupos distintos. De docenas a centenares de dios de micromatices han identificado subtipos
genes pueden estar bajo control transcripcional de cáncer de mama reconocidos previamente
de los RE y ello se refleja por un grupo de genes por morfología (carcinomas lobulillares), por ex-
comunes que muestran un aumento de la trans- presión de proteínas (carcinomas RE positivos,
cripción en estos carcinomas. La expresión de HER2/neu positivos) y por mutaciones de línea
estos genes en tumores RE positivos podría ser germinal (carcinoma BRCA1 y BRCA2). Ade-
predicción de la conducta y respuesta tumoral a más, se han identificado nuevos subtipos previa-
bloqueantes de estrógeno. Los carcinomas RE mente mal definidos (carcinoma tipo basal).
positivos sin este patrón tienen perfiles de expre- Los niveles de ARNm no siempre se corres-
sión génica que se parecen más a los perfiles de ponden con los cambios en la expresión protei-
los carcinomas RE negativos. Los carcinomas ca. La cantidad celular de proteínas depende no
RE positivos también muestran un aumento de sólo de la cantidad y la frecuencia de la trans-
transcripción de los denominados genes de tipo cripción, sino también de la degradación protei-
luminal, que se consideran característicos de las ca y de la velocidad de transporte fuera de la cé-
células luminales normales y relacionados po- lula. Por tanto, se necesitan más ensayos para
siblemente con la mejor diferenciación general determinar el contenido proteico real. La inmu-
observada en estos carcinomas. Los tumores RE nohistoquímica (IHQ) utiliza anticuerpos para
negativos se dividen en dos grandes grupos. Los detectar proteínas en cortes titulares. Mientras
carcinomas de tipo basal tienen datos indicati- que el tejido utilizado para obtener el perfil de
vos de una diferenciación de células mioepite- ARNm puede incluir células tumorales y estro-
liales, (queratina basal, P-cadherina y expresión males, la IHQ tiene la ventaja de poder identifi-
de laminilla). Los carcinomas BRCA1 entran en car el tipo celular que expresa la proteína y la
este grupo. Un segundo grupo de RE negativos localización celular específica de la proteína.
se caracteriza por la amplificación del HER2/
neu. También se han identificado otros subgru- Carcinomas con RE positivos
pos. Se cree que algunos de los principales com-
ponentes de estos perfiles de expresión génica Del 70% al 80% de los carcinomas de ma-
derivan de células estromales entremezcladas ma expresan RE y se piensa que derivan de cé-
con las células cancerosas, apoyando nueva- lulas luminares RE intrínsecamente positivas.
mente la importancia de las células no epiteliales Los carcinomas ductales RE positivos (tipo no
en el comportamiento global del cáncer. especial) normalmente están de bien a mode-
Hasta hace poco los cambios producidos en radamente diferenciados y con frecuencia mues-
las células cancerosas se estudiaban uno a uno o tran formación de túbulos. La mayoría de tipos
en pequeños grupos, en reducidos grupos de tu- especiales de cáncer de mama (lobulillar, tubu-
mores. Las nuevas tecnologías de micromatices, lar, mucinoso y papilar) también son RE posi-
microarray, han permitido a los investigadores tivos. En los datos de la matriz, el grupo de car-
detectar y cuantificar simultáneamente la expre- cinomas ductales presentan, en general, una ex-
sión de numerosos genes, potencialmente todos presión normal o elevada del grupo de genes
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relacionados con los RE y las queratinas lumina- con el objeto de predecir las respuestas clínicas a
res, y muestran niveles bajos de ARNm de los anticuerpos dirigidos contra la proteína. Estos
grupos de genes característicos de otros grupos carcinomas tienden a estar mal diferenciados.
tumorales (RE en el núcleo, E-cadherina en la Estos carcinomas no sobreexpresan los genes
membrana celular, HER2/neu y queratina basal que son característicos de otros subtipos de cán-
indetectable). Con este tipo de ensayo podría ceres en esta matriz (RE y queratinas basales),
identificarse qué cánceres expresan RE, pero no pero sí expresan E-cadherina.
responden a tratamientos hormonales por la al-
teración de la vía de señalización, produciendo Carcinomas de tipo basal
una expresión baja de otros genes regulados por
los RE. Este grupo de carcinomas se distingue por la
Los carcinomas lobulillares pueden identifi- expresión de queratinas que son más típicas de
carse por el patrón morfológico característico de las células mioepiteliales o potenciales, células
infiltración como células únicas o grupos celu- progenitoras de la mama aún no bien caracte-
lares poco cohesivos. Este aspecto se ha relacio- rizadas. Debido a que la célula mioepitelial se
nado con la pérdida de la molécula de adhesión localiza en el área basal de los lobulillos y con-
celular normal, E-cadherina, conservada en la ductos, ya que se desconoce el origen de la cé-
mayoría de los carcinomas del grupo RE posi- lula específica, se los denominó de tipo basal.
tivos. Por perfil de expresión, los carcinomas lo- Además de la expresión de queratinas especí-
bulillares se agrupan y están más estrechamente ficas, también expresan otros genes comunes
relacionados con los otros carcinomas RE posi- con las células mioepiteliales (P-cadherina) y nu-
tivos. La ausencia de E-cadherina puede obser- merosos genes relacionados con la proliferación
varse por disminución de ARNm y ausencia de celular. Este grupo de carcinomas no expresa
la proteína por IHQ. RE o genes relacionados con los RE o HER2/
neu, como puede verse por los datos de la ma-
Carcinomas con RE negativos triz y por IHQ.
Estos carcinomas pueden aparecer por pér- Carcinomas tipo BRCA1

dida de expresión de los RE o a partir de células
RE normalmente negativas. El perfil de expre- Los carcinomas tipo BRCA1 son similares a
sión identifica dos tipos principales de carcino- los de tipo basal, en cuanto a que están poco
mas RE negativos: carcinomas HER2/neu posi- diferenciados, no expresan RE ni HER2/neu, y
tivos y carcinomas de tipo basal. expresan queratinas de tipo basal. Sin embargo,
muchas mujeres con carcinomas de tipo basal
Carcinomas HER2/neu positivos no tienen mutaciones de la línea germinal tipo
BRCA1.
Este grupo de carcinomas se identifica por Entonces podemos concluir que el perfil de
sobreexpresión de la proteína HER2/neu. En la expresión de ARNm es una herramienta potente
mayoría de los carcinomas, el mecanismo de para estudiar los carcinomas de mama. Se están
sobreexpresión es la amplificación del gen que desarrollando matrices análogas para analizar
produce un aumento de transcripción en ARNm perfiles de ADN y expresión proteica. Además
y traducción de proteínas. En los cánceres de que para identificar los tipos de tumores, las ma-
mama se realiza rutinariamente análisis del gen trices de ARNm se han utilizado para predecir el
y de la proteína HER2/neu con FISH o IHQ, pronóstico y la respuesta al tratamiento, exami-
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nando las alteraciones tumorales después del C Secretor.

tratamiento y clasificando los carcinomas here- C Papilar.
ditarios. Aunque puede no ser viable realizar C Adenoideo quístico.
perfiles de transcripción en cada caso clínico de C Metaplásico.
cáncer de mama, estos estudios aportarán infor- C Apocrino.
mación que conducirá a mejores pruebas diag-
nósticas, de pronóstico y terapéuticas, aplicables Otros
a todas las pacientes.8,26,27
C Enfermedad de Paget del pezón.
MOLECULAR CLASSIFICATION
OF BREAST TUMORS CARCINOMA DE LA MAMA
NO INFILTRANTE
Tumor phenotype
Población neoplásica de células limitada a
NORMAL -LIKE ER+/–, ERB2+, weak prolif- conductos y lobulillos por la membrana basal.
eration En algunos casos pueden extenderse hacia la
LUMINAL A (57-66%) ER+, PR+, ERBB2– , piel suprayacente sin atravesar la membrana ba-
weakproliferation, grade SBR 1, CK8/18+, sal (enfermedad de Paget). Sin embargo, los car-
Bcl2+. cinomas in situ no invaden ganglios linfáticos ni
LUMINAL B (10.7-12.4%) ER, grade SBR los vasos sanguíneos ni pueden metastatizar.
2-3, CK8/18+, Bcl2þ+, ERBB2 (6%) ER–,
ERBB2+, GRB7+, TP53 mutation. CARCINO M A LOBULILLAR NO INFILTRANTE
BASAL -LIKE (9.3-14.5%) ER–, PR–, ERBB2–,
high proliferation, grade SBR 3, CK5/6/17+, También llamado carcinoma intralobulillar o
TP53 mutation, Bcl2+. carcinoma lobulillar in situ (CLIS).
El CLIS fue descripto por primera vez como
CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA entidad anatomopatológica independiente en
DE LOS CARCINOMAS MAMARIOS 1941. Es difícil conocer la verdadera incidencia
DE ACUERDO CON LA dado que el diagnóstico se basa, la mayoría de
ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA las veces, en un hallazgo puramente casual; se
SALUD (OMS) cree es del 1% al 5%. No es detectable por pal-
pación, estudio macroscópico anatomopatoló-
No invasivos (in situ) gico, ni mamografía. Su incidencia se ha eleva-
do en los últimos años como consecuencia del
C Ductal. aumento del cribado con mamografía, lo que
C Lobulillar. conlleva un mayor número de biopsias de anor-
malidades de la mama, distintas del CLIS detec-
Invasivos tadas mamográficamente. Se da con más fre-
cuencia en mujeres en premenopausia, con una
C Ductal. media de edad entre 40 y 50 años. Se ha espe-
C Lobulillar. culado que el estrógeno desempeña un papel
C Tubular (bien diferenciado). importante en la patogenia porque se ha obser-
C Medular. vado una regresión del CLIS en mujeres en pos-
C Mucinoso. menopausia, lo que podría explicar la disminu-
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Figura 12. CLIS.
ción de su incidencia en mujeres de edad avan- sitiva entre estas lesiones y la presencia de calci-
zada. La teoría según la cual es un marcador ficación local, pero estos depósitos raramente se
de riesgo elevado de carcinoma invasivo, viene encuentran en el interior de focos de CLIS. La
avalada por el hecho de que la edad media en definición de CLIS incluye la presencia de una
el momento del diagnóstico del CLIS precede a unidad lobulillar con su conjunto de lobulillos o
la del cáncer invasivo en 10 a 15 años. Cuan- acinos ocupados, deformados y distendidos, por
do se establece el diagnóstico de CLIS, hay una células con un patrón característico.
probabilidad de 0% a 6% de que la paciente Las células anormales de la hiperplasia lobu-
tenga una lesión invasiva sincrónica de la ma- lillar atípica (HLA), el CLIS, y el carcinoma lo-
ma. Se calcula que el riesgo de desarrollar pos- bulillar invasivo son idénticas. Son células pe-
teriormente una lesión invasiva es del 0,5% por queñas de núcleos ovales o redondos con nu-
año de seguimiento. Los cánceres invasivos que cléolos pequeños que no se adhieren entre sí. A
se observan en mujeres con CLIS son lobulilla- menudo los nucléolos son hipercromáticos, el
res en un 60% a 70%. Esto apoya la teoría de patrón de la cromatina es relativamente regular
que el CLIS no se diferencia del carcinoma in- y en ningún caso atípico. El citoplasma por lo
vasivo. El CLIS se considera más que una le- común es claro y con frecuencia presenta va-
sión premaligna, un marcador que identifica a cuolas claras que producen un cierto grado de
las mujeres con alto riesgo de desarrollar un car- desplazamiento nuclear. La evaluación de un
cinoma de mama posterior. El CLIS es bilateral área con aspecto de CLIS requiere la investiga-
en el 20% a 40% de las mujeres con biopsias de ción de la presencia de espacios intercelulares,
las dos mamas, en comparación con el 10% al además de determinar el grado y la extensión
20% de los casos de CDIS. El CLIS es frecuen- de deformación y distensión de los espacios aci-
temente multicéntrico. nares afectados. Cuando más del 50% de los
acinos de una unidad lobulillar cumplen los cri-
Morfología terios diagnósticos completos, es posible estable-
cer la presencia de un CLIS, independientemen-
El CLIS se caracteriza por una proliferación te de que el proceso afecte una sola o varias uni-
intraepitelial de la unidad conducto lobulillar ter- dades lobulillares. El componente normal de un
minal. Aparentemente existe una asociación po- acino consiste en una distancia de cuatro células
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Figura 13. CLIS E-cadherina (–). Figura 14. CLIS RP (+).
entre la membrana basal y la membrana basal Diagnóstico diferencial

opuesta. Para establecer la presencia de una dis-
tensión acinar, la distancia debe aumentar a cin- C HLA: no existe sustitución completa de la
co o seis células. Comúnmente se encuentran unidad lobulillar, presencia de aparentes es-
células en anillo de sello que contienen mucina. pacios intercelulares, ausencia de distensión
Raramente distorsiona la arquitectura subyacen- visible de los espacios afectados, combina-
te y los acinos afectados siguen reconociéndose ción con otros tipos celulares.
como lobulillos. Son células ligeramente mayo- C Papilomatosis: no se observa afectación
res y más pálidas que las que revisten los acinos de los acinos.
normales, tienen una morfología homogénea y C CDIS: puede extenderse en forma retrógra-
no presentan cromatina prominente. No deben da afectando a los acinos, pero tiene morfo-
existir espacios intercelulares entre las células. logía celular anaplásica, pleomórfica.
La relación citoplasma-núcleo es normal con mi- C Carcinoma lobulillar invasivo: no está
tosis infrecuentes y sin necrosis. Las células pro- contenido dentro de la membrana basal.
liferativas no penetran la membrana basal.
Rasgos de CLIS
Inmunohistoquímica
C Multifocal, multicentrico, bilateral.
El CLIS carece de la expresión de E-cadhe- C Menor frecuencia después de la menopau-
rina, la proteína transmembrana responsable de sia.
la adhesión de las células epiteliales, lo que se C No palpable, incidental incluso en mamo-
correlaciona con el aspecto histológico de célu- grafía.
las aisladas despegadas. C Indica alto riesgo de carcinoma invasivo ul-
Casi siempre expresa receptores de estróge- terior; riesgo relativo 8-11 veces el de la po-
no y progesterona y no se observa sobreexpre- blación general; riesgo absoluto 20% a 25%
sión de HER2/neu. a 15 años del diagnóstico.
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Figura 15. CLIS p53 nuclear (–). Figura 16. CLIS c. mioepitelial (+).
C Coexistencia con carcinomas infiltrativos calidad y sensibilidad de la mamografía han me-

de tipos especiales, con mayor frecuencia jorado, suponiendo entre el 20% y 45% de to-
de tipo lobulillar y tubular (Figuras 12 das las neoplasias detectadas mediante cribado.
a 16).2,5,8,10,11,24-26,28-31 La mediana de edad es de 45 a 65 años, similar
a la informada en pacientes con carcinoma in-
CARCINO M A DUCTAL NO INFILTRANTE vasivo. Se ha observado en estudios la tenden-
cia hacia una mediana de edad cada vez me-
Población neoplásica de células epiteliales nor en pacientes con CDIS, detectados gracias
confinadas a los conductos mamarios. Son si- a exploraciones de cribado. La frecuencia de
nónimos, el carcinoma intraductal o carcinoma antecedentes familiares de cáncer de mama en
ductal in situ (CDIS). Abarca todos los casos de parientes de primer grado de las pacientes con
proliferación in situ de las células epiteliales ma- CDIS no difiere de la informada en mujeres con
marias salvo los asociados con patrones clasi- cáncer de mama invasivo (10-35%).
ficables como CLIS. El CDIS a menudo presenta El CDIS abarca un grupo de enfermedades
características histológicas superpuestas, a dife- estrechamente relacionadas. El advenimiento de
rencia del CLIS que generalmente se desarrolla la mamografía ha determinado dos modificacio-
en su forma pura. nes mayores en el terreno de estas lesiones de-
Desde la generalización del cribado con ma- tectadas en las pacientes y del material enviado
mografía, la incidencia de CDIS ha aumentado a anatomía patológica: un gran incremento de
el triple, comparado con las series antiguas don- los casos de CDIS y una mayor diferenciación
de permanecía indetectable hasta que era pal- del subtipo de lesiones, que se refiere tanto al
pable. El número de casos ha aumentado del patrón histológico como al tamaño de las lesio-
5% en la era previa al cribado, hasta el 15-30% nes. Los tamaños medios de las lesiones detec-
de los carcinomas en la época actual, en pobla- tadas han disminuido desde un diámetro mayor
ciones bien estudiadas. Entre los cánceres de- de 3-4 cm hasta el de 1 cm aproximadamente.
tectados por mamografía casi el 50% son CDIS. Por lo que Gump y col. sugirieron la división de
En los Estados Unidos la incidencia es de 10-20 dos tipos de CDIS, una lesión palpable y una
por cada 100.000 mujeres/año. La prevalencia lesión no palpable, detectadas mamográfica-
del CDIS ha ido aumentando a medida que la mente o en forma incidental. Los patrones his-
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Score 1 2 3
Tamaño del tumor [mm] <15 16-40 >41
Márgenes [mm] >10 1-9 <1
Clasificación Bajo grado Bajo grado Alto grado
Patología Sin necrosis Con necrosis Con o sin necrosis
Tabla I. Índice de Van Nuys.
tológicos del carcinoma no comedociano pre- que no se beneficiara de la adición de radiote-

dominan actualmente con respecto a los del co- rapia a la tumorectomía mamaria, para el tra-
medocarcinoma. tamiento del CDIS.
El CDIS se clasifica generalmente en cinco La mastectomía por CDIS es curativa en
subtipos: comedociano, sólido, cribiforme, mi- más del 95% de los casos. La rara recidiva y/o
cropapilar y papilar, atendiendo a sus diferen- muerte son debidas a un CDIS residual en con-
cias en el patrón arquitectónico y a las caracte- ductos del tejido adiposo subcutáneo no extir-
rísticas de los núcleos celulares. Los subtipos cri- pados durante la intervención o focos ocultos de
biforme, comedo y papilar, son los más frecuen- invasión que no se detectaron al hacer el diag-
tes, aunque en más del 50% de los casos coexis- nóstico. La conservación de la mama es adecua-
ten dos o más patrones. da en mujeres con un CDIS, pero tienen un ries-
La identificación de los factores indicativos go ligeramente superior de recidiva. Los princi-
de biología agresiva ha provocado un cambio pales factores de riesgo de recidiva son: el grado
fundamental en la forma en que se clasifica el de diferenciación celular, tamaño tumoral y los
cáncer de mama no invasivo. El sistema antiguo márgenes de reseccion. Estos tres factores de
de clasificación de descripción histológica ha si- riesgo se combinaron para crear un índice de
do abandonado a favor de un sistema que in- pronóstico (IPVN) que puede utilizarse para eva-
corpora estos factores de pronóstico y estratifica luar respuestas a tratamiento conservador y ne-
las lesiones basándose en su probabilidad de re- cesidad de radioterapia. El CDIS con las pun-
currencia. Lagios y col. (1989) identificaron el tuaciones más bajas raramente recidivaba y no
grado de diferenciación elevado y la necrosis ti- pareciera que la radioterapia tenga un efecto
po comedo como factores de predicción de fallo adicional, mientras que el CDIS con las puntua-
local. Teniendo las pacientes con estas caracte- ciones más altas recidivaba en más de la mitad
rísticas poscirugía conservadora y radioterapia, de los casos, a pesar del tratamiento radiante
una tasa de fallo local del 20% en comparación posterior. En el grupo intermedio, aproximada-
con el 5% en grado de diferenciación celular ba- mente el 20% de las mujeres tuvieron una reci-
jo y sin necrosis. Posteriormente, Silverstein y diva, pero la radiación era efectiva en disminuir
col. (1995) desarrollaron el sistema de clasifica- el riesgo. Lo que sugiere que es válida la utili-
ción de Van Nuys en el cual las pacientes con zación de las características anatomopatológicas
CDIS fueron asignadas a uno de tres grupos en para seleccionar a las mujeres que pueden tra-
función de la presencia o ausencia de grado de tarse de forma segura con conservación de la
diferenciación elevado y necrosis tipo comedo. mama. El tamoxifeno también reduce el riesgo
Hallando en los grupos 2 y 3 porcentajes de re- de recidiva local y a distancia, aunque el bene-
cidiva de entre el 10% y 25% respectivamente ficio está limitado a las mujeres con un CDIS
(Tabla I). con RE positivos. Las muertes por cáncer de
En contraste, no se identificó ningún sub- mama en mujeres con un CDIS tratado, incluso
conjunto de pacientes en el ensayo del NSABP, con conservación de la mama, son muy raras,
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Figura 17. CDIS tipo sólido.
menores al 2%. cen en el mismo cuadrante de la lesión índice, lo

Por lo general, se considera CDIS multifocal que supone más bien lesión residual no tratada
cuando existen dos o más focos separados por que multicentricidad. La incidencia de CDIS en
5 mm en el mismo cuadrante mamario. Sin em- estudios de necropsias es más alta que en la po-
bargo, algunos investigadores creen que la en- blación general, lo que indica que no todas las
fermedad multifocal es de hecho la extensión lesiones de CDIS llegan a ser clínicamente rele-
intraductal de un foco único de CDIS, demos- vantes.
trado por Holland y col. (1990) mediante sub- En países con cribado mamografico, el 85%
cortes cuidadosos en serie. se diagnostican por hallazgos radiológicos, un
La multicentricidad se define como un foco 5% son hallazgos incidentales en biopsias y un
diferente de CDIS fuera del cuadrante índice. La 10% se asocia a clínica (nódulo palpable, secre-
incidencia probablemente depende de la minu- ción por pezón o enfermedad de Paget).
ciosidad del estudio anatomopatológico y oscila Las microcalcificaciones son la manifesta-
entre el 20% y 40%. Debido a que los lóbulos ción más frecuente del CDIS encontrado en ma-
mamarios no están limitados realmente por unas mografía. Aparece CDIS en el 80% de todos los
separaciones artificialmente impuestas en cua- carcinomas que se presentan con calcificaciones.
drantes, la extensión contigua intraductal puede Cualquier cambio respecto a mamografías pre-
ser interpretada como multicentricidad en el cur- vias se asocia a un tumor maligno en el 15-20%
so de un estudio anatomopatológico superficial. de los casos y lo más habitual es que indique en-
Se ha cuestionado la relevancia de la multicen- fermedad in situ.
tricidad, ya que el 96% de todos los fallos loca- Holland y col. describen dos clases de mi-
les después del tratamiento del CDIS, se produ- crocalcificaciones: calcificaciones de ramifica-
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Figura 18. CDIS tipo comedo.
ción lineal asociadas a lesiones de tipo comedo C Microcalcificaciones granulares o pleomór-

con un alto grado de diferenciación celular y cal- ficas: heterogéneas; irregulares en tamaño,
cificaciones granulares finas asociadas a lesiones forma y densidad; algunas con forma de
cribiformes o micropapilares con un grado de di- guión, muy agrupadas; e innumerables, dan
ferenciación más bajo y sin necrosis. Estos inves- una imagen similar a los granos de sal.
tigadores demostraron que los hallazgos en las C Microcalcificaciones puntiformes con pro-
mamografías subestiman la extensión patológica yección ductal.
de la enfermedad, particularmente en los casos
de tumores micropapilares. Y de alta sospecha BI-RADS 5 (95% de cán-
Actualmente se consideran microcalcifica- cer de mama):
ciones de sospecha intermedia BI-RADS 4: C Microcalcificaciones lineales: diminutas, muy
C Microcalcificaciones heterogéneas. irregulares, alargadas, con interrupciones,
C Microcalcificaciones amorfas: parcialmente que algunos definen como "punto y raya",
redondas, de contornos mal definidos, es- que suelen ramificarse y formar letras (V, L,
camosas, de aspecto indefinido, difíciles de etc.). Mientras más pequeñas sean las cal-
clasificar morfológicamente. cificaciones lineales, más irregulares y angu-
C Microcalcificaciones algodonosas o pow- ladas, más significativas son. Estas imágenes
dery. son características del carcinoma intraductal
C Microcalcificaciones anguladas o crush tipo comedociano. Por otro lado, este tipo
stone. de microcalcificaciones va asociado con alto
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grado nuclear y su compromiso invasivo es

mayor al de las microcalcificaciones de otras
características (Figuras 17 a 19).
Morfología
Históricamente el CDIS se ha dividido en

cinco subtipos arquitecturales: comedocarcino-
ma, sólido, cribiforme, papilar y micropapilar.
Algunos casos tendrán un único patrón de cre-
cimiento, pero la mayoría una mezcla de pa-
trones.
Comedocarcinoma
Se caracteriza por la presencia de necrosis,

considerable atipia citológica y pérdida de la co- Figura 19. CDIS micropuntiforme.
hesión entre las células neoplásicas. La necrosis
no sólo está representada por el contenido de la siones consisten en restos necróticos centrales
luz y usualmente en íntima vinculación con mi- en los espacios afectados. El tamaño es amplia-
crocalcificaciones, sino que en medio de la neo- mente variable. Las células que rodean las zonas
plasia, hay necrosis individual y autofagocitosis. centrales de necrosis intraluminal no tienen un
Laminas sólidas de células pleomórficas con nú- patrón particular, pero generalmente son gran-
cleos de alto grado y necrosis central. Las mem- des, están dispuestas en forma irregular y pre-
branas de las células necróticas suelen calcificar- sentan núcleos muy atípicos. La atipia citológica
se y se detectan como microcalcificaciones agru- consiste en un incremento del volumen celular.
padas o ramificadas y lineales en la mamografía. Los núcleos muestran considerable variación en
Son comunes la fibrosis concéntrica periductal y su forma, tamaño y afinidad cromática. Su con-
la inflamación crónica, y a veces las amplias le- torno es irregular y la cromatina es grumosa. Los
siones se palpan como un área de nodularidad nucléolos, únicos o múltiples, son prominentes y
imprecisa. aparecen ubicados en la vecindad de la mem-
La firmeza de esta lesión y la palpabilidad brana nuclear.
clínica a menudo asociada, es la consecuencia Los conductos con comedocarcinoma pue-
de la expansión de espacios preformados con den estar considerablemente aumentados de
células más densas y firmes que la grasa circun- diámetro y su pared engrosada y fibrótica, ro-
dante. También existe con frecuencia una reac- deada por infiltrado linfocitario. Cuando hay
ción fibrosa alrededor de los espacios afectados. cancerización lobulillar, es decir cuando las cé-
Esto determina el desarrollo de una masa pal- lulas de un CDIS que afecta el conducto termi-
pable, además de una lesión de densidad ma- nal se extienden y sustituyen a las células del re-
mografica. El corte macroscópico revela áreas vestimiento alveolar del lobulillo, o en la enfer-
puntiformes de 0,5 a 2,0 mm de diámetro de medad de Paget del pezón con tumor subyacen-
material pultáceo sobreelevado con respecto a la te, el comedocarcinoma es la variedad que se
superficie de corte, lo que recuerda el aspecto de encuentra con mayor frecuencia.
las lesiones comedo, de allí su nombre. Las le- El tamaño per se se asocia positivamente
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Figura 20. Comedocarcinoma. Figura 21. Cribiforme.
con focos de microinvasion. Tanto Lagios y col. in situ no comedocianos incluyen principalmen-
como Carter y Smith, han documentado una te los patrones cribiforme y micropapilar, en su
mayor incidencia de microinvasión en casos que forma pura o mixta, y en menor medida el pa-
implicaban lesiones mayores a 2,5 cm de exten- trón sólido. Los criterios diagnósticos para su re-
sión máxima (figura 20). conocimiento son: en primer lugar, debe obser-
varse una población uniforme de células de as-
No comedocarcinoma pecto neoplásico que ocupen completamente
por lo menos dos espacios limitados por mem-
Las categorías de lesión presentadas por An- brana basal; en segundo lugar, deben encon-
dersen y col. son: 1) microfocal, lesión en una trarse clara y uniformemente presentes las arca-
o varias unidades lobulillares sin alteraciones das netamente definidas y los espacios secun-
notables del estroma circundante y con un diá- darios en sacabocados delimitados por las célu-
metro mayor que no supere los 5 mm; 2) difu- las y ubicados entre ellas; en tercer lugar, la ma-
so, definido por el grupo de Copenhague como yoría de los casos se asocian con núcleos hiper-
lesiones mayores de 5 mm; y 3) grupo forma- cromáticos.
dor de tumor, lesiones que miden por lo menos
5 mm, difiere del tipo difuso en la carencia de Cribiforme
glándulas y conductos con distribución normal,
por el contrario en estas lesiones las estructuras Los espacios intraepiteliales están distribui-
glandulares se encuentran más agrupadas y se- dos uniformemente y tienen formas regulares
paradas solamente por un estroma fibrótico con- en sacabocados. La proliferación celular suele
cluyente, a menudo inflamatorio. Este criterio ser monomórfica, exhibiendo una buena po-
representa un enfoque útil para la categorización larización. Las células se disponen a modo de
de estas lesiones, pero no se cuenta con un sis- una criba y las luces secundarias son redondas u
tema de clasificación universalmente aceptado, ovoides, limitadas por células cilíndricas o cú-
por lo que cada lesión deberá ser descripta de la bicas con núcleos basales. Hay escasa actividad
manera más cuidadosa y completa posible. El mitótica. Cuando se distingue una luz principal,
tamaño es un elemento fundamental, debiéndo- ésta usualmente se encuentra desprovista de cé-
se establecer una diferencia entre las lesiones lulas necróticas. En algunos casos de CDIS cri-
macroscópicas y microscópicas. Los carcinomas biforme el grado de diferenciación es interme-
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pa de células mioepiteliales. En el carcinoma pa-

pilar in situ se cumplen los criterios de lesión ar-
borescente con un eje conjuntivo vascular en la
mayoría de casos, afectando a un solo conducto
galactóforo de gran tamaño. El patrón de la pro-
liferación epitelial es variable: incremento de la
estratificación, disposición cribiforme, formación
de rosetas o micropapilas. Aunque suelen en-
contrarse un buen número de mitosis, las células
neoplásicas tienden a ser de configuración y ta-
maño uniformes. Esa monotonía puede prestar-
Figura 22. Sólido. se a confusión con una lesión no maligna y por
lo tanto es útil comprobar la ausencia de células
mioepiteliales para dar soporte al diagnóstico de
dio, pudiéndose observar material necrótico in- malignidad.
traluminal. Ello no justifica el diagnóstico de co- Cuando no se tiene suficiente experiencia y
medocarcinoma. De cualquier forma las mitosis en los casos de dictamen dudoso, el diagnóstico
son escasas y no se aprecia ni necrosis unicelu- de este tipo de lesiones se enriquece con el em-
lar ni autofagocitosis. Puede haber casos en los pleo de marcadores inmunohistoquímicos. Tan-
cuales se destaca una proliferación celular for- to la actina como la proteína S-100 (especial-
mando arcadas a manera de "puentes romanos" mente de una manera combinada) sirven para
en cuyo caso la luz es más amplia. En contraste, identificar con mayor propiedad las células mio-
hay otros en los cuales la proliferación llena la epiteliales. Debe tenerse presente que la acti-
totalidad del conducto a modo de roseta (Figu- na sola se expresa en las paredes de los vasos
ra 21). simulando inmunorreactividad en las células
adyacentes, y se presta a interpretaciones equí-
Sólido vocas.
Es necesario considerar que el carcinoma
La proliferación de las células neoplásicas papilar intraductal puede cursar con papiloma-
llena el conducto sin formación de luces secun- tosis múltiple benigna o atípica. Quiere decir,
darias, aunque comúnmente se presentan com- que en lesiones múltiples deben valorarse indi-
binaciones con la variedad cribiforme y por tan- vidualmente cada una de las lesiones.
to hay imágenes de transición. En general, se
trata de proliferaciones celulares de bajo grado. Micropapilar
No existen espacios secundarios entre las células
o los espacios son apenas más grandes que una Se identifica por profusiones bullosas sin un
célula aislada. Las células limitantes tienden a núcleo fibrovascular, formando con frecuencia
orientarse radialmente alrededor del espacio en patrones intraductales complejos. En la mayo-
forma de roseta (Figura 22). ría de los casos se trata de células bien diferen-
ciadas que conservan la polaridad, hay escaso
Papilar pleomorfismo y pocas mitosis. Debe sin embar-
go tenerse presente que puede haber lesiones
Crece hacia los espacios y recubre los tallos con marcada atipia celular e inclusive despren-
fibrovasculares, careciendo típicamente de la ca- dimiento de conglomerados que aparecen a la
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Figura 23. Micropapilar. Figura 24. Apocrino.
deriva, libres en el interior de la luz ductal. Co- los patólogos. Recientemente se han propuesto
mo estos casos se apartan de la variedad con- nuevas clasificaciones.
vencional, se conocen como variedad pseudo- La de Holland y col. se fundamenta prima-
micropapilar (Figura 23). riamente en la diferenciación citonuclear y se-
cundariamente en la diferenciación arquitectural
Variedades infrecuentes (polarización celular). Se distinguen tres catego-
rías: bien diferenciado, moderadamente dife-
Las variedades de CDIS apocrino de células renciado y pobremente diferenciado (Tabla II).
claras, de células en anillo de sello y con dife- El CDIS poco diferenciado está compuesto
renciación neuroendocrina, son excepcionales. por células pleomórficas con núcleos irregular-
Su diagnóstico se fundamenta en atributos ci- mente espaciados, abundante cromatina en gru-
toplasmáticos: citoplasma granular y eosinófilo mos, nucléolos prominentes y numerosas mito-
(variedad apocrina), citoplasma claro (variante sis. La diferenciación arquitectural es mínima o
de células claras), vacuolización citoplasmática ausente y los patrones de crecimiento son sóli-
con aplanamiento y rechazo nuclear hacia la pe- dos, comedo, pseudocribiforme y micropapilar
riferia de la célula (variante de células en anillo (sin polarización celular). Suele haber necrosis
de sello). La mayoría de estos casos excepcio- y cuando hay microcalcificaciones, éstas son
nales tienen un patrón cribiforme, sólido o pa- amorfas.
pilar (Figura 24). El CDIS bien diferenciado está formado por
Recientemente Tsang y col. han recopila- una población celular monomórfica, con nú-
do una serie de 34 pacientes con la variedad de cleos regularmente espaciados, con cromatina
carcinoma ductal in situ endocrino. Consiste en finamente dispersa, nucléolos poco evidentes y
una proliferación intraductal predominantemen- escasas mitosis. Las células muestran polariza-
te sólida y de bajo grado, y las células neoplási- ción pronunciada con orientación de sus extre-
cas expresan marcadores neuroendocrinos (cro- mos apicales hacia la luz, usualmente resultando
mogranina A, sinaptofisina y enolasa neuronal en patrón cribiforme, micropapilar y clinging. La
específica en combinaciones variables). necrosis es infrecuente y cuando hay microcal-
Esta terminología diagnóstica para calificar a cificaciones suelen ser de tipo psamomatoso.
las diversas modalidades de CDIS, ha sido uti- La categoría con diferenciación intermedia
lizada durante muchos años por la mayoría de muestra cambios que no cumplen los criterios
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MODERADAMENTE POBREMENTE
BIEN DIFERENCIADO DIFERENCIADO DIFERENCIADO
Hallazgos histológicos principales
Núcleo Monomorfismo Pleomorfismo + Pleomorfismo +++
Cromatina Uniforme y fina Fina o grosera Grosera
Nucléolo Insignificante Evidente Prominente
Mitosis Raras Presente ocasionalmente Habituales
Hallazgos histológicos secundarios
Diferenciación Marcada Presente (es el principal Ausente o mínima
arquitectural punto de diferencia con
(polaridad celular) PD)
Hallazgos asociados
Necrosis central Ausente o mínima (la Variable Habitualmente presente y
presencia de necrosis no prominente
excluye esta categoría
Necrosis celular individual Ausente Variable Habitualmente presente
y autofagocitosis
Patrón de crecimiento Cribiforme / micropapilar / Cualquier patrón Sólido / clinging /
clinging / pseudomicropapilar /
raramente sólido pseudocribiforme
Calcificaciones Laminadas / Amorfas o laminadas Amorfas
psamomatosas /
raramente amorfas
Carcinoma asociado Grado I Grado II Grado II o III
La coexistencia de varios patrones en distintas áreas es poco frecuente, aunque posible. Suele ser BD-MD o
MD-PD. La asociación BD-PD es infrecuente. En estos casos se diagnostica el peor diferenciado, aunque no sea
mayoritario.
Tipos especiales de CID no incluidos en la clasificación: endocrino, apocrino, mucinoso, células en anillo de sello
e hipersecretor.
Tabla II. Clasificación del carcinoma intraductal (Holland y col., 1994).
previamente expuestos. La necrosis y las micro- Diagnóstico diferencial

calcificaciones pueden ocurrir y estas últimas
pueden ser amorfas o psamomatosas. HIPERPLASIA DUCTAL ATÍPICA
Este enfoque se superpone en términos ge-
nerales con la gradación propuesta y utilizada En la hiperplasia intraductal atípica se ob-
por Tavassoli, quien califica las tres categorías servan cambios citológicos y arquitecturales que
como alto grado, grado moderado y bajo grado, la distinguen de la hiperplasia intraductal con-
en equivalencia a los tumores poco diferencia- vencional. Las células que proliferan tienen ten-
dos, medianamente diferenciados y bien dife- dencia a ser más uniformes o redondeadas. Hay
renciados, respectivamente. ligero incremento de la relación nucleocitoplas-
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Figura 25. CDIS Micropapilar, RE+ y RP+.
ática y los núcleos son redondeados. Con fre- CARCINOMA MICROINFILTRANTE

cuencia se aprecian núcleos equidistantes dis-
puestos en rosetas. La arquitectura puede ser Esta disyuntiva es particularmente significa-
similar a lo descripto previamente en hiperplasia tiva en los comedocarcinomas. La microinfiltra-
sin atipia o tener un patrón cribiforme, o papilar ción implica disrupción de la membrana basal y
de extensión variable. Cuando se da el caso de crecimiento de las células neoplásicas en el es-
que los cambios corresponden a los de un CDIS, troma mamario adyacente. Se considera como
continuará aplicándose el término de hiperplasia microinfiltrante cuando la profundidad de pe-
intraductal atípica cuando el diámetro de un cor- netración es inferior a 0,1 cm. Debe distinguirse
te transversal del conducto (o la suma de varios de la imagen que se obtiene cuando se exami-
conductos menores) no exceda 2 mm. Este lími- nan cortes tangenciales en el inicio de ramifica-
te arbitrario es utilizado por varios autores des- ciones del árbol ductal. La cancerización lobuli-
pués de haber concluido que en lesiones tan pe- llar puede inducir en ocasiones a un falso diag-
queñas no hay certeza para un dictamen con- nóstico de infiltración. En la práctica la utiliza-
cluyente de CDIS. ción de coloraciones especiales, histoquímicas
(PAS, reticulina) o inmunohistoquímicas (colá-
CLIS geno tipo IV, laminina) para detectar con mayor
precisión la discontinuidad de la membrana ba-
En las modalidades de CDIS con crecimien- sal, no ha demostrado ser de utilidad.
to sólido que se confunden con CLIS, la presen-
cia de pequeñas luces secundarias, el mayor ta- Inmunohistoquímica
maño celular, la disposición en roseta de los nú-
cleos con cierto grado de anisocariosis y la bue- El CDIS expresa E-cadherina positiva, gene-
na demarcación de los contornos celulares, fa- ralmente son RE y RP positivos y suele haber
vorecen el origen ductal. A favor del origen lo- sobreexpresión de HER2/neu (Figuras 25 y 26).
bulillar se destaca el tamaño más pequeño de
las células, la proliferación oclusiva con patrón Informe anatomopatológico
sólido y la existencia de luces o glóbulos de se-
creción intracitoplasmática. Es necesario advertir El informe anatomopatológico de las biop-
que esta distinción no es siempre fácil y en la sias quirúrgicas con carcinoma ductal in situ de-
práctica el dictamen depende de cada obser- be incluir los siguientes parámetros morfoló-
vador. gicos:
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e) Distribución: informar si existe disconti-

nuidad de la lesión, multifocalidad y/o mul-
ticentricidad.
Si bien no existe un consenso al respecto,

una lesión discontinua es aquélla en la cual la
proliferación atípica intraductal no se extiende
en forma continua por los conductos compro-
metidos por la misma.
Una lesión multifocal es aquella que se dis-
pone en focos separados por tejido libre de la
misma, sin especificaciones con respecto a la
Figura 26. CDIS RE+. distancia entre estos focos.
Una lesión multicéntrica es aquella que se
a) Grado: actualmente los carcinomas ductales dispone en focos separados por 4 a 5 cm o más,
in situ se categorizan en grado bajo, inter- de tejido libre de la misma.
medio y alto, en base a criterios mayores, En las muestras correspondientes a punción
como el grado nuclear (1, 2 o 3) y la pre- biopsia percutánea se informa el grado, el pa-
sencia o no de necrosis. Como característica trón histoarquitectural, la presencia o ausencia
asociada es conveniente mencionar el pade microcalcificaciones y el tamaño de la lesión,
trón histoarquitectural (sólido, cribiforme, si éste fuera mensurable.
papilar, micropapilar y tipo comedociano o Se debe realizar la determinación de recep-
cualquier otra variante de tipo especial), de- tores hormonales (estrógeno y progesterona)
bido a que hay patrones arquitecturales cu- por método de inmunohistoquímica; la misma
yo diagnóstico puede tener implicancias te- se puede realizar tanto en material de biopsia
rapéuticas (por ejemplo: la extensión del mi- quirúrgica como en material de biopsia de tipo
cropapilar). core. Por el momento no está indicada la deter-
b) Márgenes: consignar la distancia del foco minación del HER2 ni de ningún otro marcador
más cercano de carcinoma ductal in situ al biológico en el CDIS.
margen quirúrgico, expresada en milímetros
o centímetros. Esta información, considera- Rol de la cirugía axilar
da en correlación con los datos imaginoló-
gicos y quirúrgicos, define conducta. En ca- Por definición un CDIS no traspasa la mem-
so de que el margen estuviera comprome- brana basal, por lo que no debe tener compro-
tido, mencionar si lo está en forma focal o miso axilar. Es así que el vaciamiento ganglionar
difusa. axilar no está indicado. Sin embargo, en ciertos
c) Microcalcificaciones: confirmar la pre- casos se sugiere realizar la investigación axilar,
sencia de las mismas, con correlación a los siendo recomendada la biopsia de ganglio cen-
datos de la mamografía y su asociación o no tinela (Tabla III y Figura 27):
con la neoplasia intraductal. C Cuando se realiza mastectomía.
d) Tamaño: medir la extensión de la lesión C Áreas mamográficas mayores de 3 cm. Sos-
dentro de la pieza quirúrgica. pecha de microinvasión.
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CLIS CDIS
Multifocal / multicéntrico. Foco único.
Con frecuencia bilateral. En caso de focos múltiples, limitados a un cuadrante.
Raramente multicéntrico.
Asociación con carcinoma infiltrante (RR 5-10) Asociación con carcinoma infiltrante (RR <10).
Ipsilateral y contralateral Ipsilateral.
Pérdida de cohesión celular, vacuolas Cohesión celular, microacinos.
intracitoplasmáticas, afectación pagetoide de
conductos.
E-Cadherina negativa. Expresión de E-cadherina.
Mutaciones en p53 o c-erbB2 excepcionales. Mutaciones en p53/c o erbB2 frecuentes.
Tabla III
Figura 27. Diagnóstico histológico: carcinoma lobulillar in situ e infiltrante.

IHQ: carcinoma mixto. Expresión de EC en dos áreas de CLIS y CDIS.
C Tumores palpables. raciones mamográficas o de forma incidental.

Dentro de los criterios histopatológicos, los
MICROINVASIÓN puntos de acuerdo incluyen: las áreas de micro-
invasión que están compuestas por grupos irre-
Extensión de las células neoplásicas fuera de gulares o células tumorales aisladas por debajo
la membrana basal y en los tejidos próximos, de una célula mioepitelial o de la membrana ba-
con focos no superiores a 0,1 cm de diámetro sal; se asocia a CDIS/DIN 1-3, LIN y CDIS pa-
mayor. Si son varios focos se toma el tamaño pilar; existe más frecuentemente microinvasion
del mayor, no se suman. cuando se evidencia importante infiltrado linfo-
Se interpretará como no invasivo si existiese citario perilobular o periductal, o una reacción
duda diagnóstica. desmoplásica del estroma periductal, asociado
Los carcinomas microinvasivos son raros, frecuentemente a los casos de CDIS/DIN 3 tipo
ocurren con frecuencia en asociación con CDIS, comedo.
neoplasia ductal intraepitelial grado 2-3 (DIN Definiciones más precisas aceptan un ilimi-
2-3), carcinoma papilar intraductal y neoplasia tado número de focos claramente separados de
lobular intraepitelial (LIN). infiltración estromal, ninguno que exceda 1 mm
Normalmente, son de diagnóstico por alte- de diámetro; uno o dos focos que no excedan
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CDIS con microinvasión

Definición UK NHSBSP CDIS: criterios cualitativos de microinvasión
C Uno o más focos de carcinoma invasivo menores C Extensión más allá de los confines de la UTDL.
de 0,1 cm. C Discontinuidad epitelial / estromal.
C Situación en el estroma interlobulillar no especializado. C Desarrollo de un estroma desmoplásico.
C Completa ausencia de MB y de células mioepiteliales. C Disposición de la infiltración incompatible con la
C Confirmación en cortes más profundos. arquitectura de la UTDL.
Ellis IO, et al. Histopathology 1999; 35: 468-472. Lagios MD. Semin Oncol 1996; 23: 6-11.
Tabla IV
Figura 28
1 mm de diámetro; un único foco que no exce- centinela si existiera diagnóstico histopatológico

da los 2 mm de diámetro o tres focos que no ex- de microinvasión y en lesiones de alto grado.
cedan 1 mm de diámetro. Recientes estudios han hallado metástasis gan-
Se utiliza inmunohistoquimica para ayuda glionares en el 7-10% de las pacientes con CDIS
en el diagnóstico, actina de músculo liso, cd10, y microinvasión.
p63, citokeratina 14, etc. Las metástasis están frecuentemente confi-
La entidad más importante en el diagnóstico nadas al ganglio centinela y muchas correspon-
diferencial son los artefactos por manipulación den a micrometástasis. Para aquellos ganglios
del tejido. Nuevos cortes e inmunohistoquímica linfáticos positivos con micrometástasis, no es
ayudan en el diagnóstico de microinvasión del mandatario el vaciamiento axilar.
estroma (doble tinción con citokeratina y actina Dado que no existe una definición univer-
de músculo liso). salmente aceptada de microinvasión, el informe
Es recomendable la exploración del ganglio histopatológico debe reportar datos sobre el ta-
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maño del foco mayor de invasión, número de precisan qué pacientes presentarán recurrencia;
focos y técnica utilizada para arribar al diagnós- es por este motivo la importancia e interés en la
tico (Tabla IV y Figura 28).45,46 búsqueda de características biológicas del tumor
que identifiquen a dichos grupos. Los aspectos
CARCINOMA INFILTRANTE de comportamiento de un tumor se han dividido
en factores de pronóstico, que son de aspecto
Histopatología, factores de pronóstico clínico, patológico y biológico, relacionados con
y predicción en cáncer infiltrante la probabilidad de enfermedad recurrente o so-
brevida; reflejan la habilidad del tumor primario
Los factores de pronóstico son cualquier de proliferar, invadir y/o diseminarse. Factores
característica del tumor o la paciente que puede predicción, son también aspectos clínicos,
den usarse para predecir la historia natural de la patológicos y biológicos, que se utilizan para es-
neoplasia y por ende, el período libre de enfer- timar la probabilidad de una respuesta a un tipo
medad, recidiva y sobrevida de las pacientes. particular de terapia adyuvante.
Los factores de predicción indican la respuesta a Hasta la fecha, desafortunadamente no con-
una terapia en especial. tamos con factores biológicos de pronóstico y/o
Según el consenso del Colegio Americano de predicción, que identifiquen con precisión
de Patólogos (CAP) de 1999, se divide a los fac- quiénes morirán o responderán a la terapia. La
tores de pronóstico en tres categorías: la cate- literatura reporta más de cien factores de pro-
goría 1 incluye aquellos factores que proveen de nóstico; se publican guías para clasificar, evaluar
bastante información en el manejo de la pacien- y usar nuevos factores de pronóstico y predic-
te y que deben ser usados de manera rutinaria; ción. Existe acuerdo en que para que un factor
la categoría 2 son factores biológicos y clínicos sea útil debe estar validado técnicamente, ser
que han sido bastante estudiados, pero que aún sensible, específico y reproducible, que permita
necesitan de información estadística más sólida una interpretación uniforme de un laboratorio a
para ser validados y pueden ser opcionales; la otro y que clínicamente identifique grupos de
categoría 3 son todos aquellos factores que no pacientes con riesgos diferentes para recurren-
han sido totalmente estudiados y deben incluirse cia, sobrevida o respuesta a tratamiento, sien-
sólo en caso de protocolos. do independiente de otros factores, así también
El carcinoma de la mama es una enferme- idealmente los resultados se deberán verificar
dad heterogénea, el 40% al 50% de las pacien- con múltiples estudios aleatorizados, en los que
tes mueren por la enfermedad. El proyecto de se haya utilizado la misma tecnología y meto-
vida podría mejorar con terapia adyuvante, di- dología.9,45
cha terapia de manera ideal debería restringirse
a pacientes con factores de riesgo para recurren- Factores de pronóstico en cáncer
cia o muerte de la enfermedad. de mama, CAP 1999
Actualmente el mejor indicador de pronósti-
co en pacientes con carcinoma de mama en es- CATEGORÍA 1
tadios tempranos, es la presencia o ausencia de C Tamaño del tumor.
tumor metastásico en ganglios linfáticos axilares. C Estado ganglionar.
El tamaño tumoral se ha asociado con sobrevida C Micrometástasis.
y es un factor independiente del estado de los C Ganglio centinela,
ganglios; ambos son los parámetros que señalan C Grado histológico.
a grupos para tratamiento adyuvante, pero no C Tipo histológico.
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C Número de mitosis. 1 cm tuvieron un período de sobrevida libre de

C Estado de receptores hormonales. enfermedad de 73% y 68% a los 10 y 20 años,
respectivamente.
CATEGORÍA 2 Es importante reportar el tamaño del tumor
C HER2/neu. de la forma más exacta posible, por lo que se
C p53. pueden seguir las siguientes recomendaciones:
C Permeación vascular o linfática. C El tumor se debe medir cuando menos en
C Marcadores de proliferación celular (Ki-67, dos dimensiones y el diámetro mayor es el
MIB-1). que se toma como referencia para la esta-
C Análisis de ADN (fracción de fase). dificación.
C El tamaño macroscópico debe correlacio-
CATEGORÍA 3 narse con el tamaño microscópico. En tumo-
C Análisis de ploidía de ADN. res con amplio componente in situ, sólo se
C Angiogénesis. tomará como tamaño el componente inva-
C Factor de crecimiento epidérmico. sivo, el cual se debe medir durante el exa-
C Factor de crecimiento transformante. men microscópico.
C Alfa. C Cuando se encuentran dos o más tumores,
C bcl-2. éstos se deben reportar por separado y cada
C pS2. uno con su medida.
C Catepsina D.
Estado ganglionar
Tamaño del tumor
En el presente, el mejor indicador de pro-
El tamaño del tumor es un factor de pronós- nóstico en pacientes con cáncer temprano de
tico importante ya que tiene una asociación di- glándula mamaria, es la presencia o ausencia de
recta con la sobrevida y el estado ganglionar en metástasis en los ganglios linfáticos axilares. El
la paciente. 20% a 30% de las pacientes con ganglios ne-
El carcinoma mínimo de glándula mamaria gativos presentan recurrencia dentro de los pri-
se ha definido como aquel carcinoma ductal in meros 10 años, mientras que recurren el 70% de
situ, lobulillar in situ o carcinoma invasivo que las pacientes con ganglios axilares positivos. El
mide menos de 0,5 cm de diámetro. Se ha re- número de ganglios afectados también es im-
portado en algunos trabajos que el 28% de estos portante, aquellas pacientes con 4 ganglios o
carcinomas tienen metástasis ganglionares. Sin más afectados tienen un peor pronóstico.
embargo, Silverstein y col. reportaron una inci- La disección de la axila se puede hacer de la
dencia de metástasis ganglionares de sólo 3% a manera convencional. El método de aclaramien-
5% y observaron que cuando el tamaño del tu- to con técnicas especiales aumenta el número de
mor aumentaba de 0,6 a 1,0 cm también la in- ganglios detectados en un 30% a 40%; sin em-
cidencia de metástasis ganglionares aumentaba bargo, no se ha observado cambio al momento
hasta el 16%. Rosen y col. encontraron sobrevi- de estadificar con los métodos habituales de di-
da libre de enfermedad de 91% a los 10 años sección de ganglios. Actualmente, se considera
y 87% a los 20 años, para pacientes con carci- que una disección de axila es adecuada cuando
noma ductal o lobulillar infiltrante con tama- incluye 15 a 20 ganglios.
ño del tumor menor o igual a 1 cm; por otro la- El reporte de patología debe incluir la can-
do, aquellas pacientes con tumores mayores de tidad total de ganglios, especificando el número
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de afectados por metástasis, el estado de su cáp- rentes, se le asignan tres puntos (grado nu-
sula y la presencia de neoplasia en el tejido adi- clear 3).
poso periférico. También se debe mencionar la c) Número de mitosis: sólo se deben contar
presencia de conglomerados metastásicos. La las figuras mitóticas en metafase, telofase,
micrometástasis es aquella que mide o es igual a anafase, y no células hipercromáticas o apo-
2 mm de diámetro en el ganglio linfático. En 9% ptósicas, siempre tomando las áreas más ce-
a 13% de las pacientes con ganglios negativos, lulares y de mayor actividad mitótica.
se pueden encontrar pequeños focos microscó-
picos metástasicos en múltiples rebajes teñidos Los puntos son asignados de acuerdo al
con hematoxilina-eosina y el porcentaje aumen- área del campo de gran aumento utilizado para
ta hasta en un 15% a 20% cuando se utiliza in- cada microscopio y siempre contando el número
munohistoquímica para detectar células neoplá- de mitosis por 10 campos de gran aumento. Por
sicas metastásicas en los ganglios. El significado ejemplo, para el área de 0,274 mm2 se asigna
de las micrometástasis por inmunohistoquímica un punto para 0 a 9 mitosis por 10 campos de
aún no ha sido definido. gran aumento, dos puntos para 10 a 19 mitosis
por 10 campos de gran aumento y tres puntos
Grado histológico para 20 mitosis o más por 10 campos de gran
aumento. El área del campo de gran aumento
El grado histológico es un factor de pronós- se debe determinar para cada microscopio.
tico importante, ya que ha mostrado tener valor En base a lo anterior, la calificación menor
para predecir la sobrevida en pacientes con cán- es de tres y la mayor de nueve.
cer de glándula mamaria. Los tumores con calificación de 3 hasta 5
El método de graduación histológica que se son bien diferenciados (grupo 1), aquellos con
utiliza actualmente, es el sistema modificado de calificación de 6 y 7 son moderadamente dife-
Scarff-Bloom-Richardson que consta de los si- renciados (grupo 2), y los que obtienen califica-
guientes parámetros a considerar: ción 8 y 9 son poco diferenciados (grupo 3). El
a) Formación de túbulos: cuando el 75% o alto grado histológico se ha relacionado con ma-
más del tumor presenta túbulos se le asigna yor frecuencia de metástasis a ganglios axilares,
un punto, entre el 10% y 75% del tumor con recurrencias tumorales, muerte por enfermedad
formación de túbulos se le asignan dos pun- metástasica, menor intervalo libre de enferme-
tos, y el tumor con menos del l0% con for- dad y sobrevida global más corta (Figuras 29
mación de túbulos se le asignan tres puntos. a 31).
b) Grado nuclear: cuando el núcleo de las
células neoplásicas es relativamente peque- Permeación linfática
ño, uniforme en tamaño y patrón de croma-
tina, con escasa variación con respecto a un Los émbolos tumorales dentro de los vasos
núcleo normal se le asigna un punto (grado linfáticos predicen recurrencia local y sobrevida
nuclear 1). Al núcleo mayor que uno nor- global más corta. Los émbolos tumorales linfá-
mal, con cromatina vesicular, nucléolo apa- ticos se encuentran en 10% a 15% de las pa-
rente, variaciones importantes en tamaño y cientes con ganglios negativos; algunos estudios
patrón de cromatina, se le asignan dos pun- han demostrado pronóstico desfavorable en es-
tos (grado nuclear 2). Al núcleo con marca- tas pacientes, especialmente en aquellas clasi-
da variación en forma, tamaño y patrón de ficadas como T1N0M0. Los espacios linfáticos
la cromatina, con dos o más nucléolos apa- deben distinguirse de los espacios vacíos que se
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Figura 29. Grado 1. Figura 31. Grado 3.
de fibras elásticas; en algunas ocasiones se de-

ben utilizar tinciones de histoquímica para fibras
elásticas, ya que es importante definir la presen-
cia de una verdadera permeación vascular.
Las metástasis viscerales de cáncer de mama
se han observado en 67% de las pacientes con
invasión vascular, en comparación con sólo el
35% de las pacientes sin invasión vascular. Así
también, las recurrencias son más frecuentes en
pacientes que tienen invasión vascular.
Infiltrado linfoplasmocitario
Figura 30. Grado 2. La presencia de infiltrado linfoplasmocitario

en la periferia del tumor es un hecho interesante
y controversial. El carcinoma medular, el cual es
observan alrededor de las células neoplásicas y de buen pronóstico, se caracteriza por promi-
que son artefactos de contracción del tejido fi- nente infiltrado linfoplasmocitario; sin embargo,
broconectivo. Los émbolos tumorales deben ob- este hallazgo en carcinomas ductales sin patrón
servarse dentro o adosados a canales vasculares específico se ha relacionado a mal pronóstico.
delineados por una sola capa de células endo- La caracterización de los linfocitos ha mos-
teliales y sin presencia de músculo liso o elástica. trado células CD-4 Y CD-8 con predominio de
estas últimas.
Invasión vascular
Características del estroma
Es la penetración de células neoplásicas en
la luz de un vaso arterial o venoso. Estas estruc- Se han observado ciertas características del
turas vasculares se pueden distinguir por la pre- tumor que se relacionan con el estroma. Los tu-
sencia de una pared de músculo liso con soporte mores que contienen mínima reacción estromal
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son bien circunscriptos, grado nuclear e histo- sobreexpresión de HER2/neu con otras carac-
lógico alto, reacción linfoplasmocitaria promi- terísticas ya conocidas con pronóstico adverso y
nente, son receptores de estrógeno negativos. del éxito de terapia dirigida contra la anorma-
Por otro lado, los carcinomas con estroma fibró- lidad molecular, se destacó la importancia de
tico, escirros, con aspecto estelar, son modera- este gen como un posible factor de pronósti-
damente diferenciados con escasa reacción lin- co nuevo y un razonable blanco terapéutico. El
foplasmocitaria y son receptores de estrógeno protooncogén HER2/neu fue localizado sobre
positivos. el cromosoma 17q11; es un miembro de la fami-
lia de oncogenes de la tirosincinasa, codifica pa-
Oncogenes ra una glicoproteína transmembrana (receptor
HER2), también llamada p85/HER2 que fue
Los oncogenes se identificaron primero co- identificada en 1985. La proteína HER2 es un
mo secuencias genómicas en retrovirus RNA mediador para la transformación a través de la
transformantes que causaban tumores en sus transmisión de señales de crecimiento, desde la
huéspedes, posteriormente se identificaron se- membrana celular al núcleo, las que aumentan
cuencias genómicas homólogas en células ani- la división celular. El c-erb-2 pertenece a la fa-
males normales (protooncogenes), éstos desem- milia de receptores de factores de crecimiento
peñan un papel fundamental en regulación, pro- epidérmico, se conocen cuatro miembros (erb
liferación y diferenciación, de la célula normal. B-1, 2, 3, 4). La expresión de cantidades anor-
Los oncogenes son variantes alteradas de los males del receptor HER2 se observa en apro-
protooncogenes, su activación como oncogenes ximadamente la cuarta parte de tumores de mu-
la adquieren por mutaciones, translocaciones y jeres con cáncer de mama, sugiriendo que la
amplificaciones. sobreexpresión del factor puede contribuir a la
Ya sea el oncogén o la proteína producto transformación maligna. Algunas evidencias so-
"oncoproteínas", se puede demostrar con técni- portan el papel directo de la sobreexpresión de
cas de Southern blot, Northern blot, Western HER2 en la patogénesis y curso clínico pobre en
blot, hibridización in situ, estudio de cariotipos, tumores humanos.
reacción en cadena de la polimerasa (PCR), Los métodos para determinar la amplifica-
análisis de polimorfismo de restricción de frag- ción del gen HER2/neu o sobreexpresión de la
mentos e inmunohistoquímica (IHQ). En carci- proteína HER2 han sido realizados en tejidos
noma de mama, datos obtenidos por toda esta congelados, bloques de parafina y en citosol de
metodología, sugieren que la expresión de algu- tumor de tejidos frescos. Las técnicas empleadas
nos oncogenes puede tener influencia sobre el fueron Southern blot, hibridización in situ fluo-
pronóstico y respuesta al tratamiento. rescente (FISH), Northern blot, PCR, Western
blot e IHQ.
HER2/neu (c-erbB-2) En la extensa literatura que evalúa la ampli-
ficación de HER/neu o sobreexpresión de HER2
La identificación y clonación del HER2/neu en cáncer de mama, los resultados no son con-
hace casi dos décadas, representó un importante sistentes cuando se evalúa tamaño del tumor,
avance en la comprensión de la biología mole- estado ganglionar, grado de diferenciación, tipo
cular de tumores sólidos en general y en parti- histológico, estado menstrual o historia familiar;
cular del cáncer de mama. Después de los re- ni cuando se relaciona con otros marcadores co-
portes iniciales que describen en cáncer primario mo bcl-2 y receptores de estrógeno y progeste-
de mama la correlación de la amplificación o rona. Unos autores han informado que HER2/
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neu está presente más a menudo en tumores es negativo. Se asocia además su presencia con
mayores de 2 cm, y otros mostraron tendencia un índice de proliferación alto, aneuploidía del
similar comparando tumores mayores de 5 cm. DNA, sobreexpresión de proteína p53 y desa-
Cuando se buscó la frecuencia entre tumores rrollo de enfermedad invasiva. Evaluaciones pa-
receptor hormonal negativo y HER2/neu hubo recen confirmar que el estado de HER2/neu,
discordancias. La información con relación al puede ser clínicamente útil para estratificar pa-
tipo histológico y HER2/neu es, desde estudios, cientes dentro de grupos de bajo riesgo, que se
que no encuentran correlación entre amplifica- pueden seguir con terapia conservadora y gru-
ción y tipo histológico, hasta los que dan por- pos que deban requerir escisiones más extensas
centajes desde el 8% hasta el 33% en carcinoma para prevenir recurrencia.
medular. En la mayoría de reportes no encon- La sobreexpresión de HER2 en pacientes
traron amplificación de HER2/neu en las varie- masculinos con carcinoma de mama, medida
dades mucinoso, papilar y tubular. con IHQ se presentó en el 35%. Para la demos-
Los estudios relacionando amplificación de tración de la amplificación de HER2/neu uno de
HER2/neu con pronóstico empiezan a publicar- los métodos más empleados es el FISH. Los kit
se en 1987, aunque algunos han sido contradic- comercialmente disponibles evalúan la sobreex-
torios, existe ya suficiente evidencia que soporta posición del gen HER2/neu.
que la amplificación y sobreexpresión de HER2/ El método más económico y que actualmen-
neu son más frecuentes en carcinomas de mama te está más generalizado es el de IHQ; en éste
agresivos y especialmente en pacientes con gan- se demuestra la sobreexpresión de la proteína
glios positivos. HER2. Existen en el mercado diferentes kit; con
En una revisión de 1999 en que se analizan el que nosotros tenemos experiencia es con el
52 estudios que comprendían 16.975 pacien- HercepTest de Dako, método cuya tinción se
tes, se encontró que en 46 estudios que incluían lleva a cabo en cortes de bloques de parafina.
15.753 pacientes (93%), ambas, la amplifica- La lectura de los casos positivos se resume
ción de HER2/neu o la sobreexpresión de HER2 en la Tabla V, y fue estadísticamente significati-
(p185neu) predecían independientemente el vo como predicción de sobrevida.
pronóstico de pacientes con cáncer de mama y En una revisión reciente se concluye que el
en solamente 6 estudios con 1.222 pacientes estado de HER2/neu en terapia adyuvante no
(7%) no se encontró correlación entre pronós- debe ser empleado para determinar si una mujer
tico y sobreexpresión de HER2/neu o HER2. debe recibir terapia sistémica adyuvante; tam-
En una extensa revisión reciente se señala que poco para determinar si una paciente debe reci-
c-erbB-2 (HER2/neu) sea ambos, factor de pro- bir terapia endocrina. Cuando la quimioterapia
nóstico y predicción, y que la amplificación de adyuvante sea establecida, la terapia basada en
HER2 pueda asociarse con pobre pronóstico y/o antraciclina debe ser el régimen preferido para
con relativa sensibilidad o resistencia a varios pacientes positivas a HER2/neu; cuando las an-
tipos de terapia, incluyendo terapia endocrina, traciclinas están contraindicadas, agentes alqui-
quimioterapia, radioterapia y trastuzumab. La lantes pueden ser la opción. El c-erbB-2 es un
determinación del rol de predicción verdadera fuerte factor de predicción para respuesta a trast-
no ha sido aclarado y se requieren todavía me- uzumab. Los datos con relación a respuesta a
taanálisis muy exactos. taxanos o radioterapia, no son suficientes para
En carcinomas ductales in situ tipo comedo su recomendación en la decisión de tratamiento.
y de alto grado, el HER2 es positivo, en tanto En la actualidad la prueba, ya sea ampli-
que en los subtipos cribiforme y micropapilar ficación de HER2/neu con FISH o la sobreex-
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Score Sobreexpresión HER2/neu Patrón de tinción

Cero (0) Negativo Tinción negativa o tinción en membrana en menos del 10%
de las células tumorales.
Uno (1+) Negativo tinción perceptible en membranas en más del 10% de las
células. La tinción está en parte de la membrana.
Dos (2+) Positivo Tinción débil a moderada. La membrana completa se
observa en más del 10% de las células tumorales.
Tres (3+) Positivo Tinción fuerte y completa en todas las membranas en más
del 10% de las células tumorales.
Tabla V
presión de HER2 con IHQ, es ya de rutina en p53

algunos centros hospitalarios; algunos oncólo-
gos la ordenan para ayudar a decidir el tipo de Es uno de los genes supresores de tumores
terapia adyuvante y para señalar pacientes tri- mejor estudiados; está localizado sobre el cro-
butarias a tratamiento con Herceptin (trastuzu- mosoma 17p13 y es la alteración genética más
mab). Las pruebas con el anticuerpo monoclo- común en tumores humanos. Interviene en la
nal humanizado trastuzumab (Herceptin) dirigi- regulación del ciclo celular y en la apoptosis, en
do contra la proteína de superficie HER2 en pa- respuesta al daño del DNA; poco más del 50%
cientes con cáncer de mama metastásico ha da- de los tumores humanos contienen mutaciones
do buenos resultados, aunque todavía son tem- de este gen. Muchas son mutaciones puntuales
pranos. La respuesta a trastruzumab (Herceptin) en exones, que dan como resultado una proteí-
se ha correlacionado con tinción intensa de la na no funcional pero muy estable que se acu-
membrana celular a HER2, por el método de mula en altos niveles dentro del núcleo; la de-
HerceptTest. El anticuerpo está ya con licencia mostración de la expresión de la proteína por
para el tratamiento de cáncer avanzado de ma- IHQ es relativamente fácil y segura.
ma en varios países. En 48 estudios, que involucran más de
11.000 pacientes con cáncer de mama, se eva-
Genes supresores (antioncogenes) luaron implicaciones de pronóstico y predicción
de p53. En la mayoría encuentran fuerte rela-
Mientras que los protooncogenes al activarse ción entre el fenotipo anormal de p53 y un pro-
adquieren una función transformante y se dice nóstico pobre. En los que incluyen pacientes
que son reguladores positivos, debido a que co- con ganglios negativos, enfatizan que p53 es un
difican proteínas que promueven crecimiento importante factor de pronóstico. En la mayoría
celular, se conocen otros genes cuya expresión de los estudios las pacientes con ganglios positi-
normal inhibe la transformación. La pérdida de vos, quienes usualmente reciben terapia adyu-
estos genes conlleva a la conversión neoplási- vante y son también fuertemente positivas a
ca, son los denominados "genes supresores"; p53, sugieren que p53 es un factor de pronósti-
la pérdida de la mencionada supresión es tumo- co y predicción. La asociación de p53 en estu-
rogénica. Estos genes supresores codifican va- dios in vitro con resistencia a quimioterapia y
rios componentes del patrón inhibidor del creci- radiación, han sido ambiguos en ciertos tipos de
miento. líneas celulares de cáncer. La evidencia soporta
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la conclusión que p53 es un factor de pronóstico ma es la posibilidad de predecir respuesta a te-

fuerte e independiente, muy bueno para detec- rapia endocrina; se ha informado la reducción
tar pacientes con alto riesgo, pero no es bueno de 20% a 30% en recurrencia-mortalidad en pa-
para definir pacientes con bajo riesgo. cientes receptor positivo, que reciben terapia
Algunos oncólogos ordenan el análisis de endocrina adyuvante y aproximadamente 60%
p53 y usan los resultados para ayudar en la de- de respuesta clínica en pacientes con cáncer de
cisión del tratamiento para pacientes cuando su mama avanzado y receptores positivos, tratadas
pronóstico es limítrofe o complicado para otros con terapia endocrina. Desde 1975 se reportó
factores. una correlación significativa entre receptores de
estrógeno/progesterona positivos y la histopa-
Receptores hormonales tología del carcinoma de mama. El carcinoma
ductal infiltrante mostró relación inversa entre
Éstas son proteínas que unidas a hormonas grado nuclear o histológico y RE y RP positivos.
circulantes actúan mediando los efectos celula- Receptores de estrógeno/progesterona positivos
res de dichas hormonas. Los receptores más ex- se han asociado más frecuentemente en tumores
tensamente estudiados en carcinoma de mama, de mujeres en posmenopausia que en preme-
son los receptores unidos a estrógeno y proges- nopausia.
terona (RE y RP). La expresión de RE y RP se Los receptores positivos son un importante
correlaciona bien con tumores de mama de ba- determinante para la respuesta a terapia hormo-
jo grado histológico y con la respuesta a mani- nal en pacientes con carcinoma recurrente. La
pulación hormonal, sobre todo en pacientes en determinación de los receptores en lesiones re-
posmenopausia. currentes debe hacerse en el tumor primario y
La evaluación de receptores en los tumores en las metástasis, ya que se han observado va-
mamarios se ha llevado a cabo mediante dos riaciones en la determinación en el 25% de los
métodos diferentes. El primero que se empleó y casos. La posibilidad para encontrar diferencias
que corresponde a la mayoría de los primeros es menor cuando el tumor primario y una me-
reportes, es el método bioquímico con carbón tástasis fueron RE negativos. La posibilidad de
dextrán; actualmente el que más se utiliza es el discrepancia aumenta cuando el tumor primario
de IHQ. La segunda generación de anticuerpos fue RE positivo y el intervalo entre la recurrencia
monoclonales unidos a antígeno garantiza me- o la metástasis fue amplio.
jor sensibilidad, es más barato, útil en tejidos fi- La diferencia absoluta en sobrevida entre
jados en formol e incluidos en parafina; además, mujeres con receptores positivos y negativos con
visualiza específicamente la célula tumoral y en ganglios negativos es solamente de 8% a 10%,
varias publicaciones ha mostrado excelente co- y algunos estudios han mostrado que cualquier
rrelación con el método bioquímico. En publi- ventaja en sobrevida de RE y RP positivos se
caciones recientes y desde hace aproximada- pierde después de 5 años. No hay duda de que
mente 10 años las evaluaciones son con IHQ. lo más importante para las pacientes con tumo-
Se ha concluido que la expresión de los re- res que son receptores positivos es el hecho de
ceptores en los tumores de mama es un débil que pueden recibir manipulación hormonal;
pero favorable factor de pronóstico; se ha re- aproximadamente 77% de pacientes con RE
portado un beneficio recurrencia-sobrevida de y RP positivos responden a terapia hormonal,
aproximadamente 10% en pacientes con recep- contra sólo 27% de pacientes con tumores RE y
tores positivos. La razón más importante para RP negativos. El 33% de las pacientes con tu-
medir receptores hormonales en cáncer de ma- mores receptores positivos no responden a la te-
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rapia hormonal. La evaluación del número de centro del carcinoma existen pequeños focos
células con la señal positiva intranuclear con el punteados o estrías de estroma elastótica blanca
método de IHQ se basa en la proporción de nú- y ocasionalmente pequeños focos de calcifica-
cleos teñidos y en la intensidad de tal valor posi- ción. Al cortarlo o rasparlo se oye un sonido chi-
tivo. El grado de beneficio de la terapia endocri- rriante característico.
na está directamente relacionado con la canti- A nivel microscópico las lesiones tipo NOS
dad de receptores. La calidad del estudio de re- son tan heterogéneas que un caso no es similar
ceptores es importante, se deben comparar los al previo, muestran una amplia gama de aspec-
estudios entre diferentes instituciones.9,26,32,41-43 tos. Los tumores bien diferenciados consisten en
túbulos revestidos por células mínimamente atí-
TIPO NO ESPECIAL DE CARCINOMA picas, con túbulos bien formados y nidos de cé-
DE MAMA (NOS) lulas con núcleos pequeños monomórficos que
invaden el estroma con respuesta desmoplásica
Comprende un grupo grande y heterogéneo circundante y ocasionalmente puede ser difícil
de tumores que fallan en exhibir suficientes diferenciarlos de lesiones esclerosantes benignas.
características, como para ser clasificados como Estos cánceres típicamente expresan recepto-
un tipo anatomopatológico específico. res hormonales y no sobreexpresan HER2/neu.
Es sinónimo el carcinoma infiltrativo ductal Otros poco diferenciados están formados por sá-
tipo no especial. El termino ductal no es indica- banas anastomóticas irregulares de células pleo-
tivo del origen en los ductos, dado que la ma- mórficas, sin formación de túbulos infiltrando el
yoría de los tumores mamarios encuentran su estroma subyacente, tienen menos posibilidades
origen en la UDLT. de expresar receptores hormonales y mayor so-
NOS constituye el más amplio grupo de tu- breexpresión de HER2/neu. Los espacios peri-
mores invasivos, entre el 45% y 80% según las neurales se encuentran invadidos en un 30% de
series. El amplio rango de incidencia está en re- los casos. La mayor parte de carcinomas tipo
lación con que no todos los autores separan la NOS se sitúan entre estos dos extremos. La ma-
categoría de tumores tipo mixtos de los carcino- yoría inducen un aumento importante de estro-
mas invasivos. ma desmoplásica, fibrosa, densa, dando al tu-
Un carcinoma es clasificado como NOS si el mor una consistencia dura a la palpación y sus-
subtipo especifico compromete menos del 10% tituyendo a la grasa, provocando una zona de
del total, y como mixto si el porcentaje es entre densidad en la mamografía (carcinoma escirro).
el 10% y el 90%. La mayoría de las pacientes Los carcinomas tipo NOS se acompañan de
tienen entre 50 y 70 años de edad, aunque en cantidades variables de CDIS, aproximadamen-
un 6% de los casos el tumor se manifiesta antes te 30% según las series. El grado de CDIS habi-
de los 40 años, de los cuales un 65% constitu- tualmente se correlaciona con el grado de car-
yen tumores poco diferenciados grado 3. cinoma invasivo. El CDIS tipo comedo se asocia
La forma de presentación es como nódulo habitualmente a carcinoma invasivo pobremen-
palpable o asimetría mamográfica en secreen- te diferenciado y el CDIS de bajo grado suele
ing. A la exploración macroscópica, la mayoría asociarse a carcinomas invasivos bien diferen-
de los carcinomas NOS son firmes a duros, de ciados. Los carcinomas asociados a CDIS re-
bordes irregulares, que se proyectan dentro de la quieren escisiones extensas con márgenes am-
grasa y el estroma circundante. Menos frecuen- plios para reducir las recidivas locales.
temente tienen un borde bien delimitado y pue- A nivel inmunohistoquímico, virtualmente
den ser de consistencia blanda a firme. En el todos los carcinomas tipo ductales son positivos
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para E-cadherina. Las células neoplásicas reac- para diferenciarlos.

cionan fuertemente para citoqueratina (CK7, La necrosis está presente en forma frecuente
CAM 5.2) y antígeno de membrana epitelial en los carcinomas y hallada en el 33% aproxi-
(EMA). Una gran proporción de casos son posi- madamente de los tipo NOS. Cuando la necro-
tivos para luminal, CK7/8, 18 y 19, aproxima- sis central y la fibrosis son abundantes, y las cé-
damente 90%. Hasta el 60% de los casos son lulas neoplásicas muestran evidencias de dife-
proteína S-100 positivas, mientras que CK20, renciación mioepitelial, existe un alto riesgo de
CK17 y CK14, negativos. Cuando CK17, CK14 metástasis cerebrales y pulmonares, y de muerte
y actina son positivos, marcadores de tipo basal, por cáncer independientemente del tamaño tu-
el tumor es denominado carcinoma ductal inva- moral o el estado ganglionar.
sivo rico en células mioepiteliales. Las microcalcificaciones son frecuentes y
El foco de fibrosis central es caracterizado fueron halladas en aproximadamente el 60%;
por miofibroblastos, que son muy abundantes descriptas también en el mismo porcentaje en
en la periferia. Hay células de músculo liso, cal- mamografías. Se observan en el estroma o en
ponina, desmina, y miosina positivas. En el 20% las células neoplásicas, como precipitados gra-
de los casos los focos fibróticos contienen CD10 nulares, fuertemente basófilos o cuerpos psamo-
positivos. El centro fibrótico es CD34 negativo, matosos laminares. Corresponde a ADN debri-
lo que los diferencia del estroma de la cicatriz dado derivado de necrosis celular. Material pro-
radiada. Elastosis focal o difusa está presente en teináceo mucoideo se halla en los alrededores
los focos de fibrosis central en el 86% de los car- de las calcificaciones laminares, las cuales se ha-
cinomas invasivos. La elastosis focal es de dos llan frecuentemente en la luz de las glándulas
tipos, elastosis periductal y elastosis vascular, pe- neoplásicas.5,7-11,26-29,33,34,37,39-45,48,49
rivenosa, la cual puede ser tan prominente que
comprime la luz venosa o la hace desaparecer, TIPOS ESPECIALES DE CARCINOMA
siendo únicamente demostrada por inmunohis- DE GLÁNDULA MAMARIA
toquímica. Estudios han demostrado una corre-
lación positiva entre el grado de elastosis y RE Carcinoma lobulillar
positivos, edad aumentada y carcinoma tubular.
La elastosis está usualmente ausente en carci- El carcinoma lobulillar ocupa 0,7% a 15,0%
noma medular y mucoso. de todos los carcinomas invasivos de la glándula
La elastosis periductal y difusa puede ser ha- mamaria, con un rango de edad de presentación
llada en lesiones benignas, como ectasia ductal, de 45 a 57 años. En 14% a 31% de los casos es
mastopatía obliterativa, cicatriz radiada y ade- multicéntrico, bilateral en 4% a 28% de los ca-
nosis esclerosante. Por el contrario, elastosis vas- sos, y en 9% a 14% se observa carcinoma con-
cular se halla sólo ocasionalmente en lesiones tralateral subsecuente.
benignas. Existe consenso general de que, al El patrón clásico de carcinoma lobulillar se
menos en carcinomas, la elastosis es inducida caracteriza por células pequeñas con un ribete
por las células neoplásicas y el tejido elástico de citoplasma, núcleo oval con un ocasional lu-
anormal es sintetizado por fibroblastos y células men intracitoplasmático (Figura 32).
de músculo liso. Las células infiltran en cordones,"filas in-
La lesión benigna que más frecuentemente dias", y en algunas zonas adquiere el patrón de
es confundida con carcinoma, es el fibroadeno- "tiro al blanco". Las células en "anillo de sello" se
ma; la presencia de células de tipo mioepitelial y pueden observar como una diferenciación en
epitelial en este último, es el criterio más usado carcinoma lobulillar. Se han descripto otros pa-
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tico.
Los receptores de estrógeno son positivos
en 70% a 92% de los carcinomas lobulillares,
los receptores de progesterona son positivos en
33% a 63% de los casos. Recientemente se han
descripto muy frecuentemente mutaciones en el
gen de la E-cadherina en el carcinoma lobulillar
infiltrante, por lo que en inmunohistoquímica el
carcinoma lobulillar es positivo a la E-cadherina.
Los factores más importantes en el pronósti-
co y tratamiento, son el tamaño del tumor y el
estado de los ganglios linfáticos.
Es bueno mencionar que el denominado
Figura 32
carcinoma histiocitoide, actualmente se conside-
ra como una variante apocrina de carcinoma
trones de carcinoma lobulillar, tales como pa- lobulillar.5,7-10,28,29,31,34,39-43,45,50
trón sólido, alveolar, túbulo-lobular, pleomórfi-
co, mixto. Carcinoma mucinoso
El patrón sólido se caracteriza por nidos co-
hesivos, empaquetados, de células o trabéculas La OMS define al carcinoma mucinoso co-
separadas por una cantidad mínima de estroma mo: "aquel carcinoma que contiene grandes
con delicados canales vasculares. cantidades de mucina extracelular suficiente pa-
El patrón alveolar forma nidos redondos e ra ser visible macroscópicamente y reconocible
islas de 20 células o más, separadas por estroma microscópicamente en la periferia y dentro de
escaso. las células tumorales". Cuando el diagnóstico de
En el patrón túbulo-lobular las células neo- carcinoma mucinoso se restringe, sólo un 2% de
plásicas forman microtúbulos. los carcinomas de glándula mamaria cae dentro
En el patrón mixto se observan dos o más de estas características (Figura 33).
patrones de la neoplasia. La media de edad de mujeres con carcino-
En el carcinoma lobulillar pleomórfico se ob- ma mucinoso es mayor que para aquellas con
serva atipia celular y pleomorfismo nuclear mar- carcinoma no mucinoso, constituye el 7% de
cado. carcinomas en mujeres de 75 años o mayo-
Toit y col. analizaron 171 pacientes con car- res y solamente un 1% en mujeres menores de
cinoma lobulillar, encontrando que la mejor so- 35 años.
brevida correspondió a las pacientes con carci- La expresión carcinoma mucinoso puro de-
noma lobulillar variante túbulo-lobular con un be aplicarse exclusivamente a aquellos tumores
porcentaje de recurrencias de 13% contra 47% a que tengan un 75% de patrón de crecimiento
57% de recurrencias de los otros tipos de carci- mucinoso. La expresión carcinoma ductal infil-
noma lobulillar. Además, observaron que las pa- trante con diferenciación mucinosa, se debe usar
cientes con el subtipo clásico tienen ligeramente para tumores con patrones histológicos mixtos,
un mejor pronóstico que la variante alveolar y mencionando el porcentaje de cada uno de los
sólida. El tipo pleomórfico parece ser una va- patrones.
riante agresiva; el 60% de las mujeres mueren Capella C y col. sugirieron dividir las formas
dentro de los 42 meses posteriores al diagnós- puras en dos grupos principales A y B. El gru-
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Figura 34
éste es más agresivo.

El carcinoma mucinoso es positivo a recep-
tores de estrógeno en 43% a 75% de los casos y
en 14% es positivo a receptores de progeste-
rona.
El 90% de los casos de carcinomas muci-
nosos puros son diploides, el 50% de los carci-
nomas mixtos son aneuploides.8-10,45
Carcinoma tubular
El carcinoma tubular es un tipo poco común

Figura 33 de carcinoma bien diferenciado de glándula ma-
maria, compuesto por canalículos bien formados
similares a túbulos y que tiene excelente pronós-
po A caracterizado por abundante mucina ex- tico (Figura 34).
tracelular con pocas células tumorales y menos El carcinoma tubular tiene incidencia de
mucina intracelular, sin presencia de gránulos 0,4% a 8,0% entre todos los carcinomas de
argirofilos. El grupo B caracterizado por tumores glándula mamaria, con edad promedio de pre-
más celulares, con mayor cantidad de mucina sentación de 50 años, es multicéntrico en 28%
intracelular, ocasionales células en anillo de sello de los casos y bilateral en 12% a 38% de los
y con gránulos argirofilos. Además, un pequeño casos.
grupo intermedio AB con características entre- Se han descripto dos variantes, el carcino-
mezcladas. Sin embargo, no se han encontrado ma tubular puro con excelente pronóstico y so-
diferencias significativas de sobrevida en estos brevida de hasta 100% en un seguimiento de
grupos y/o con la presencia de gránulos argiro- 15 años y el carcinoma tubular mixto cuyo pro-
filos. Komaki K y col. reportaron sobrevida de nóstico depende del tipo de carcinoma asocia-
90,4% a los 10 años para las formas puras de do. Por lo anterior, consideramos importante ca-
carcinoma mucinoso y de 66% para las formas tegorizar el diagnóstico de carcinoma tubular
mixtas. Al parecer en cuanto mayor es el por- puro como aquel que reúne las siguientes carac-
centaje de carcinoma canalicular en el tumor, terísticas histológicas:
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El carcinoma tubular se puede asociar a

condiciones benignas como cambios fibroquís-
ticos y lesiones preneoplásicas, como hiperplasia
ductal y lobulillar. Se ha observado que el tama-
ño del tumor es inversamente proporcional al
porcentaje del componente tubular, por lo que
se recomienda muestrear adecuadamente la
neoplasia.8-10,45
Carcinoma cribiforme
Es un tipo raro de cáncer de glándula ma-

maria con frecuencia de 1,7% hasta 3,5% que
muestra excelente pronóstico. Se presenta desde
Figura 35
los 19 hasta los 86 años. Microscópicamente de-
be presentar patrón cribiforme en más del 50%
a) Estructuras tubulares elongadas, ovoides, del tumor, para denominarse carcinoma cribi-
anguladas y dilatadas. forme puro; las masas angulares y redondas de
b) Revestimiento por una sola capa de células células bien diferenciadas se encuentran entre-
con ausencia de atipias. mezcladas con abundante estroma de colágeno.
c) Células con citoplasma acidófilo y secreción Se observa secreción de mucina dentro de las
hacia la luz (hocicos secretorios). luces (Figura 35).
d) Núcleos uniformes (grado 1). En ocasiones es difícil establecer el diagnós-
e) Se puede observar nucléolo pero no es pro- tico diferencial con carcinoma cribiforme intra-
minente. ductal. En algunas neoplasias se puede observar
f) Mitosis no existen o son esporádicas. componente de carcinoma tubular hasta en un
g) Se puede observar estroma fibroso. 50% de él tumor. El diagnóstico diferencial es
con carcinoma adenoideo-quístico; sin embargo,
Aquellas neoplasias que no reúnan en el en este último hay componente cilindromatoso,
l00% las características antes mencionadas de- mientras que está ausente en carcinoma cribi-
berán ser consideradas como "carcinoma tubular forme. Los carcinomas cribiformes mixtos (me-
mixto" y las neoplasias que más frecuentemente nos del 50% del tumor con patrón cribiforme)
se le asocian son carcinoma canalicular sin pa- pueden presentar combinación con carcinomas
trón específico, carcinoma papilar, cribiforme, ductales sin patrón específico; el comportamien-
carcinoma intraductal de tipo sólido y comedo- to es diferente.
carcinoma, carcinoma mucinoso y lobulillar. El El 69% de los casos son receptores de estró-
carcinoma tubular puro presenta en el 1% a 8% geno y progesterona positivos.
de los casos metástasis ganglionares, habitual- En algunos estudios se ha reportado sobrevi-
mente en el nivel más bajo. El carcinoma tubu- da de 100% con seguimientos de 10 a 21 años.
lar mixto presenta un porcentaje mayor de me- Además, se ha reportado que las pacientes con
tástasis, habitualmente del carcinoma más agre- carcinoma cribiforme clásico, es más difícil que
sivo asociado. desarrollen metástasis que aquéllas con carcino-
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ma cribiforme mixto.8-10,45
Carcinoma medular
Es una neoplasia de pronóstico relativamen-

te favorable que se define como "carcinoma
bien circunscripto compuesto de células pobre-
mente diferenciadas con estroma escaso y pro-
minente infiltrado linfoide" (Figura 36).
El carcinoma medular constituye un 5% a
7% de todos los tumores en algunas series. Las
pacientes son relativamente jóvenes; al menos
10% de los carcinomas diagnosticados en mu-
Figura 36
jeres de 35 años o menos son carcinomas me-
dulares. El promedio de edad es 46 a 54 años.
El 3% a 18% son bilaterales y en 10% de los ca- ductales de alto grado histológico.
sos es multicéntrico. El 90% de los carcinomas medulares son ne-
Macroscópicamente la superficie de corte gativos a receptores de estrógeno y progestero-
muestra aspecto lobulado o nodular, la fibrosis na. El carcinoma medular tiene uno de los más
de la periferia sugiere un aspecto encapsulado, altos índices de crecimiento y los tumores son
tiene color café-gris; la hemorragia y necrosis aneuploides y poliploides.
son poco frecuentes. El carcinoma medular es de buen pronós-
Las características microscópicas de esta tico. La sobrevida a 5 años es aproximadamen-
neoplasia deben reconocerse bien y totalmente, te de 78%, con una mortalidad de 10,0% a
ya que el diagnóstico correcto es primordial, de- 11,5%.8-10,45
bido al pronóstico relativamente favorable del
carcinoma medular. El diagnóstico correcto de Carcinoma papilar
carcinoma medular debe incluir las siguientes
características: El carcinoma papilar ocupa el 1% al 2% de
a) Patrón de crecimiento sincicial (en más del los carcinomas de glándula mamaria en la mu-
75% de la neoplasia). jer. La edad de presentación es de 63 a 67 años.
b) Márgenes no infiltrantes. El 50% de los carcinomas papilares se originan
c) Abundante a moderado infiltrado linfoplas- en la porción central de la glándula mamaria,
mocitario. como consecuencia se presenta sangrado y se-
d) Ausencia de arreglo glandular. creción por el pezón en 22% a 34% de las pa-
e) Pleomorfismo nuclear (alto grado nuclear). cientes; el sangrado y secreción por el pezón se
f) Ausencia de carcinoma ductal in situ. observa en más pacientes con carcinoma papilar
que con papiloma.
En el pasado se usó la expresión de "carci- En algunos carcinomas papilares se obser-
noma medular atípico" para aquellos carcino- van áreas quísticas, mientras que en otros se ob-
mas que presentaban similitud con el carcino- serva patrón papilar sólido. El carcinoma papilar
ma medular clásico, pero no reunían todas las se caracteriza por una trama de células arregla-
características; sin embargo, actualmente estas das en varios patrones incluyendo micropapilar,
neoplasias se deben clasificar como carcinomas filiforme, cribiforme, trabecular y sólido (Figu-
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Figura 37
ra 37). Se observa estroma fibrovascular incons- Los carcinomas papilares habitualmente son
picuo. Las células no están ordenadas, presen- positivos a estrógenos y progesterona, tienen un
tan atipia nuclear y se observan abundantes mi- bajo índice de crecimiento.
tosis. Las células mioepiteliales son escasas y si El pronóstico de carcinoma papilar es muy
se observa metaplasia apocrina, ésta presenta favorable. Las recurrencias se observan más allá
abundantes atipias. Es de mencionar que para de los 5 años.8-10,38,45
los patólogos representa un problema el diag-
nóstico diferencial entre carcinoma papilar y pa- Carcinoma micropapilar invasivo
piloma, por lo que es importante siempre te-
ner en mente los criterios de Kraus y Neubecker El carcinoma micropapilar invasivo fue des-
cuando se enfrenta a este tipo de lesiones. En la cripto recientemente como un tipo raro de cán-
Tabla VI se muestran dichos criterios. cer de glándula mamaria. Walsh y col. reportan
En algunos estudios la inmunohistoquímica un promedio de edad de 58 años. La neoplasia
ha ayudado en el diagnóstico diferencial, ya que se caracteriza por nidos sólidos, estructuras tubu-
se ha observado que el antígeno carcinoembrio- lares y de forma rara, estructuras micropapilares
nario (CEA) es positivo en el citoplasma de las con un artefacto de vacío en la periferia de los
células de carcinoma papilar y negativo en pa- nidos. Además, se observa prominente permea-
pilomas. La actina es positiva en células mio- ción linfática. En 90% y 70% de los casos son
epiteliales, las cuales sólo se observan en papi- positivos para receptores de estrógeno y proges-
lomas y son muy escasas en carcinomas papi- terona, respectivamente. En 60% de los casos es
lares. positivo para HER2/neu. El pronóstico es malo,
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Características histológicas Papiloma Carcinoma papilar

Cromasia Núcleo normocrómico Núcleo hipercrómico
Metaplasma apocrina Presente Ausente
Patrón glandular Complejo Cribiforme
Estroma Prominente, fibrosis con atrapado Delicado o ausente, estroma invadido
epitelial en lesiones invasivas
Ductos adyacentes Hiperplasia Carcinoma intraductal
Adenosis esclerosante Algunas vece presente en tejido Usualmente ausente
mamario adyacente
Tabla VI
debido a la alta predilección por la permeación histológico y estado ganglionar.9

linfática.8,9
Carcinoma adenoideo quístico
Carcinoma apocrino
Menos del 0,1% de los tumores mamarios
Es un tipo de carcinoma compuesto predo- tienen patrón adenoideo quístico. Se presentan
minantemente de células con abundante cito- desde los 25 años de edad hasta los 80 años
plasma eosinófilo con reminiscencia de células con una mediana de 50 a 63 años.
metaplásicas apocrinas. Esta compuesto de proliferación de glándu-
El 1% de los carcinomas son diagnosticados las y estroma o elementos de membrana basal
como apocrinos. La edad de presentación es si- (componente cilindromatoso). Puede presentar
milar a la del carcinoma ductal sin patrón espe- múltiples patrones como cribiforme, sólido, glan-
cífico. dular, reticular y basaloide. Puede haber dife-
El carcinoma apocrino tiene la misma es- renciación sebácea y diferenciación adenoesca-
tructura que el resto de los carcinomas de glán- mosa. La inmunohistoquímica es positiva para
dula mamaria; sólo difiere por las características laminina y fibronectina, en las zonas de mem-
de las células, las cuales presentan núcleos gran- brana basal y positiva para EMA, queratina,
des y pleomórficos con nucléolo prominente eo- ACE, en las zonas epiteliales. Ro y col. propu-
sinófilo. El citoplasma exhibe eosinofilia, puede sieron clasificarlo en tres grados de acuerdo a el
ser homogéneo o granular. componente sólido que presentan: 1) elementos
La vacuolización y el citoplasma claro se ob- no sólidos; 2) menos del 30% sólidos; y 3) más
servan frecuentemente en el carcinoma. Las cé- del 30% sólidos. Observaron que los grados 2
lulas contienen gránulos PAS positivos diastasa y 3 son tumores más grandes y tienen más re-
resistente, los cuales también son positivos con currencias que los tumores grado 1.
azul de toluidina y aparecen como rojos con tri- Los receptores hormonales son variables en
crómico. carcinoma adenoideo quístico, quizás porque en
Los estudios muestran hallazgos diversos en la literatura hay pocos casos reportados con re-
receptores hormonales; en algunos son positi- ceptores hormonales.
vos, mientras que en otros son francamente ne- La mastectomía es virtualmente curativa; po-
gativos. cos casos se ha reportado con metástasis sisté-
El pronóstico de carcinoma apocrino está micas, especialmente a pulmones. La recidiva
determinado por el tamaño del tumor, grado local es excepcional.9
Rev Arg Mastol 2012; 31(112): 252-311

Carcinoma secretor gelatinosa semejante a coloide de la tiroides.

Microscópicamente se observan múltiples
Es un carcinoma con células que se tiñen quistes con secreción eosinófila que semeja co-
pálidas con prominente secreción, del tipo que loide. La secreción es homogénea y acelular,
se observa en el embarazo o lactancia. El ma- condiciona retracción del epitelio de la periferia
terial es PAS positivo y se observa en el citoplas- dando una imagen festoneada. La ruptura de
ma de las células y espacios acinares. También los quistes condiciona en la periferia intenso in-
se le denomina carcinoma juvenil debido a que filtrado de histiocitos y linfocitos. El epitelio de
los primeros fueron descriptos en jóvenes y ni- los quistes presenta un aspecto de carcinoma in-
ñas; sin embargo, en los últimos años la mayo- traductal micropapilar, se observan penachos y
ría de los casos se han reportado en adultos. Se frondas complejas de células con núcleos hiper-
han reportado casos desde los 9 a los 69 años crómicos; además, se observa componente in-
de edad, con una mediana de edad de 25 años. vasivo con patrón sólido poco diferenciado. El
Presenta patrón papilar, microquístico, cribi- contenido de los quistes es PAS positivo, tam-
forme, las células tienen citoplasma abundante bién tiñe para reactivos de mucina. La inmuno-
anfofílico con apariencia en burbuja, el núcleo histoquímica es positiva para ACE y alfa-lactal-
es pequeño y redondo. Se observa secreción búmina.
PAS positiva diastasa resistente, mucicarmin po- El diagnóstico diferencial es con hiperplasia
sitiva. En inmunohistoquímica la secreción es hipersecretoria quística; en esta entidad las cé-
positiva para alfa-lactalbúmina, las células son lulas que revisten los quistes habitualmente se
positivas para antígeno carcinoembrionario y disponen en una sola capa, son de tamaño uni-
proteína S-100. Se puede observar componente forme, algunas veces planas con núcleos blan-
in situ de tipo papilar o cribiforme y de manera dos y citoplasma eosinófilo.
infrecuente tipo sólido y comedonecrosis. En 10 tumores que se estudiaron bioquími-
La mayor parte de los casos reportados y camente, 8 fueron negativos a receptores hor-
evaluados para ploidía han sido diploides. Los monales, sólo 2 fueron positivos a estrógeno y
receptores hormonales son negativos en la ma- progesterona.9
yoría de los casos.
La mayoría de las pacientes con carcinoma Carcinoma rico en glucógeno
secretor tienen un curso clínico de bajo grado y
pronóstico favorable; se recomienda como trata- Se han descripto 31 casos de carcinoma rico
miento quirúrgico la mastectomía. Se han des- en glucógeno; las pacientes tienen un rango de
cripto metástasis axilares, pero de forma rara in- edad de 41 a 78 años. El tumor presenta patrón
volucran sólo tres ganglios linfáticos.9 sólido, cordones, papilar de células con bordes
bien definidos y forma poligonal. La extracción
Carcinoma hipersecretorio quístico de glucógeno soluble en agua durante el proce-
samiento histológico provoca que el citoplasma
Es una variante rara de carcinoma de glán- de las células aparezca vacuolado y ópticamente
dula mamaria, se presenta desde 34 a 79 años claro. En algunas ocasiones el citoplasma es fi-
de edad, con promedio de edad de presentación namente granular o espumoso. El núcleo es cen-
de 56 años. tral y excéntrico hipercrómico, algunas veces
Macroscópicamente el tumor puede medir muestra nucléolo. Se puede observar compo-
de 1 a 10 cm y es una masa café-gris con múl- nente in situ de tipo sólido, comedo o papilar.
tiples quistes de 1,5 cm que presentan secreción Se han reportado émbolos tumorales e invasión
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perineural. zado con abundantes eritrocitos extravasados y

La tinción de PAS es positiva no resistente a hemosiderina que le confiere un aspecto ma-
la diastasa, el azul-alcián, mucicarmin focalmen- croscópico de color café. También hay reacción
te positivo, el rojo oleoso es negativo. Se han fibroblástica, colagenización e infiltrado de lin-
reportado casos positivos para ACE, queratina y focitos. En estudio ultraestructural se ha confir-
EMA. mado la naturaleza histiocítica de las células gi-
Los receptores de estrógeno son positivos en gantes.
algunos casos y los receptores de progesterona El diagnóstico diferencial debe hacerse con
siempre han sido negativos. carcinomas que contienen células gigantes neo-
En citometría de flujo tienen fracción S alta y plásicas anaplásicas, carcinomas metaplásicos
no son diploides.9 con diferenciación ósea y cartilaginosa.
Los tumores pueden tener niveles bajos de
Carcinoma rico en lípidos receptores de estrógeno y altos niveles de recep-
tores de progesterona.
Esta es una rara variante de carcinoma de El tratamiento primario es usualmente mas-
glándula mamaria que está compuesto de célu- tectomía con disección axilar y las metástasis a
las que contienen abundantes lípidos. Las célu- ganglios linfáticos axilares se reportan en un ter-
las tienen citoplasma claro, vacuolado con nú- cio de los casos. Cerca de dos tercios de las pa-
cleo pequeño, redondo y uniforme; dichas célu- cientes reportadas se encuentran vivas con se-
las son similares a las células claras del carcino- guimientos de 5 años o menos.9
ma renal. Los lípidos se pueden demostrar en
cortes congelados en fresco. Se han reportado Carcinoma de células en anillo de sello
pocos casos en la literatura, por lo que su com-
portamiento biológico no es bien conocido.9 La forma pura de este carcinoma tiene una
frecuencia de 2% a 4% de los casos de carcino-
Carcinoma con células gigantes mas en glándula mamaria. El rango de edad de
tipo osteoclasto las pacientes es de 33 a 87 años.
La forma más frecuente de presentación es
Sólo se han reportado 100 casos en la lite- la forma combinada con carcinoma lobulillar in-
ratura que constituyen el 0,5% a 1,2% de los filtrante y carcinoma canalicular infiltrante; en
carcinomas de glándula mamaria. Las pacien- estos casos el reporte debe ir acompañado por
tes tienen un rango de edad de presentación de el porcentaje de componente de células anillo
28 a 88 años. En la mamografía debido al mar- de sello, ya que su presencia se relaciona con
gen bien circunscripto del tumor, se puede con- pronóstico más pobre. La presencia de un por-
fundir con fibroadenoma o quiste. centaje de 10% de células en anillo de sello en
Los tumores son carcinomas ductales inva- pacientes con estadio I de carcinoma lobulillar
sivos moderadamente a poco diferenciados; hay infiltrante, se relaciona con un más alto índice
pocos ejemplos de carcinoma tubular, lobulillar, de recurrencias y metástasis. Esta relación no se
papilar, mucinoso y metaplásico con células gi- encontró en las pacientes que presentaban es-
gantes tipo osteoclasto. Las células gigantes se tadios mayores de la enfermedad. Se observan
localizan en los márgenes y luces de las glándu- metástasis a sitios poco usuales como vejiga, es-
las del carcinoma. tómago, otros sitios del tubo digestivo y super-
El estroma tumoral es altamente vasculari- ficies serosas.9
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Carcinoma con características ratinizante)

neuroendocrinas C Carcinoma adenoescamoso:
Alto grado.
Algunos carcinomas de glándula mamaria Bajo grado (incluyendo variante siringo-
producen hormonas como ACTH, paratormona, matosa).
epinefrina, gonadotropina coriónica humana; di- C Adenocarcinoma con metaplasia de células
chas hormonas pueden ser detectables por me- fusiformes
dios bioquímicos en el organismo y por inmu- C Carcinoma con diferenciación condroide:
nohistoquímica en el tumor. En la mayoría de Ductal infiltrante regular.
las veces no se relacionan con cambios estruc- Otros tipos de carcinoma con diferencia-
turales en la histología del tumor; sin embargo, ción condroide focal.
en algunas ocasiones hay cambios estructurales, Carcinoma condroide (¿condrosarcoma
tal es el caso del carcinoma con diferenciación epiteliode?).
coriocarcinomatosa. La presencia de argirofilia C Carcinoma con diferenciación ósea:
en carcinomas de glándula mamaria es de 3% a Se debe hacer la diferencia con carcino-
21%; esto se observa en carcinomas lobulillares, sarcoma, el cual está constituido por un
carcinomas ductales, mucinosos, tubulares y pa- carcinoma y un sarcoma.
pilares, así como también en carcinomas in situ
canaliculares y lobulillares. CARCINOMA ESCAMOSO
Los carcinomas deben ser positivos a grime-
lius por histoquímica y cromogranina, enolasa Es un carcinoma constituido exclusivamente
neurona-específica positivas por inmunohisto- por células escamosas y para ser considerado
química. como primario de glándula mamaria, no debe
Los reportes en cuanto al pronóstico son tener conexión con la epidermis suprayacen-
controvertidos; sin embargo, al parecer, el prote. Ocupa menos del 1% de los carcinomas de
nóstico se relaciona con el estadio en el que se glándula mamaria. El promedio de edad de pre-
encuentra la neoplasia al momento del diagnós- sentación es de 54 años con un rango de 20 a
tico. 80 años.
Actualmente se considera que los carcino- Microscópicamente se reconocen tres va-
mas con características endocrinas no forman un riantes: el carcinoma escamoso queratinizante
tipo especial de carcinoma de glándula mama- de células grandes, acantolítico y de células fu-
ria, sino que esta diferenciación se puede pre- siformes. Estas últimas se pueden presentar en
sentar en diversos tipos de carcinoma.9 diferentes proporciones en el tumor.
La variante acantolítica se caracteriza por
Carcinoma metaplásico una población mixta de células fusiformes y fo-
cos de aspecto edematoso "espongiótico" con
Es un grupo heterogéneo de neoplasias que una intrincada red de canales que semejan un
se caracteriza por la presencia de adenocarcino- tumor vascular. Los canales están revestidos por
ma entremezclado con zonas de diferenciación células columnares y se observa material amorfo
hacia células fusiformes, escamosas, óseas, con- mucoide. Los canales son positivos a queratina
droides. La clasificación de carcinoma metaplá- y negativos a marcadores vasculares.
sico propuesta por la Dra. Tavassoli es: Los receptores hormonales en algunos ca-
C Carcinoma escamoso: sos excepcionales se han reportado positivos. El
Células grandes (queratinizante / no que- pronóstico algunos creen que es igual al carci-
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noma canalicular sin patrón específico, mientras

que otros reportan casos agresivos.
El carcinoma epidermoide acantolítico es de
mal pronóstico.
CARCINOMA ADENOESCAM OSO
También se denomina carcinoma con dife-

renciación escamosa, adenoacantoma sarcoma-
toide, y en este grupo se incluyen los llamados
carcinomas mucoepidermoides. La edad de pre-
sentación es de 57 años. Figura 38
Microscópicamente se observa neoplasia
constituida por adenocarcinoma, principalmente
del tipo ductal sin patrón específico (puede verse CARCINOMA CON DIFERENCIACIÓN CONDROIDE
cualquier tipo de adenocarcinoma) entremezcla-
do con carcinoma de células escamosas, habi- Estas neoplasias presentan un adenocarci-
tualmente de células grandes bien diferenciado, noma con zonas de diferenciación condroide.
pero puede verse componente de células fusi- Estas lesiones se pueden observar con un
formes. También puede verse morfología similar rango de edad de 30 a 80 años.
a carcinoma mucoepidermoide. Microscópicamente se observa carcinoma
En algunos artículos se ha reportado resul- habitualmente ductal infiltrante (se pueden ob-
tado positivo a receptores hormonales. servar otros tipos de carcinoma) con zonas de
El pronóstico depende del grado de diferen- diferenciación condroide benigna. La inmuno-
ciación de los componentes. El carcinoma mu- histoquímica es positiva para proteína S-100 en
coepidermoide de alto grado es agresivo. las zonas de diferenciación condroide y positiva
para queratina en las zonas de adenocarcinoma
ADENOCARCINOM A CON METAPLASIA y diferenciación condroide.
DE CÉLULAS FUSIFORMES Los receptores hormonales habitualmente
son negativos.
Estas neoplasias muestran una población El pronóstico en un estudio se encontró que
mixta de adenocarcinoma y células fusiformes. se correlacionaba con el tamaño del tumor y el
El diagnóstico indudablemente debe incluir in- tiempo del diagnóstico. Se ha reportado sobre-
munohistoquímica; los anticuerpos recomenda- vida a 5 años de 60% a 68% en algunos estu-
dos son la citoqueratina-7 y CAM 5.2, debido a dios. Las metástasis a ganglios linfáticos se ob-
que dichos anticuerpos en la enfermedad de Pa- servan en 23% de los casos y sólo excepcional-
get reaccionan con las células del adenocarci- mente se ha reportado el componente condroi-
noma, pero son negativas para las células esca- de en dichas metástasis.
mosas de la epidermis. En ultraestructura el ade-
nocarcinoma con células fusiformes tiene des- CARCINOM A CON DIFERENCIACIÓN ÓSEA
mosomas, pero no tonofilamentos; además, tie-
ne luces intracitoplasmáticas. Este tumor está compuesto por un carcino-
La biología y comportamiento de esta neo- ma habitualmente de tipo canalicular infiltrante
plasia aún no se ha establecido. (se pueden ver otro tipo de carcinomas, incluso
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mucinoso). Se observa una zona reactiva de cé- ginarse dentro del forro epitelial de los quistes y
lulas estromales en la periferia del carcinoma e estas estructuras le dan la apariencia del cual se
inmediatamente la diferenciación ósea que debe origina el nombre del tumor.
ser madura. Los osteoblastos se observan más
frecuentemente que los osteoclastos. Estas célu- Carcinoma en la lactancia
las son negativas a queratina (Figura 38).
El pronóstico de esta neoplasia no está bien No es frecuente. El patrón microscópico de
estudiado; sin embargo, en algunos estudios se los carcinomas es similar a los que ocurren en
ha reportado sobrevida de 60% a 5 años.8,9,45,51 las no embarazadas. Lo que sucede es una de-
mora en el diagnóstico dado que los hallazgos se
MISCELÁNEAS encubren por los cambios fisiológicos.
No está clara la asociación con el nivel hor-
Carcinoma en fibroadenoma monal.
La edad media de presentación es a los Carcinoma inflamatorio

40 años. El carcinoma puede variar de unos pe-
queños focos a casi la sustitución completa del No es un subtipo histológico específico. Clí-
componente epitelial del tumor. nicamente el tumor se localiza en la parte central
El carcinoma lobular in situ es el más co- de la mama. La piel está engrosada hasta 4 mm,
mún, debido seguramente a que comparten el siendo lo normal de 1,0 a 1,5 mm.
origen de la unidad conducto lobular terminal. Microscópicamente estos carcinomas son
Focos de carcinoma invasivo pueden ocurrir con pobremente diferenciados. Embolias tumorales
componentes no invasivos. Para diferenciar un son vistas dentro de la mama. Muchos de los
componente de adenosis esclerosante con un espacios vasculares carecen de glóbulos rojos,
carcinoma lobular, se pueden utilizar tinciones contienen células tumorales, lo que los hace pa-
de inmunohistoquímica. recer linfáticos. La reacción de infiltrado infla-
matorio no se relaciona con la severidad y la
Cistosarcoma phyllodes (filoides) distribución de la manifestación cutánea clínica.
El diagnóstico se puede hacer fácilmente por
La OMS lo define como una neoplasia más biopsia con aguja, si la masa es palpable. Una
o menos bien circunscripta que tiene estructura reacción linfoplasmática es vista alrededor de los
foliada, compuesta de tejido conectivo y ele- linfáticos dilatados.
mentos epiteliales análogos al fibroadenoma,
pero caracterizado por un gran tejido conectivo Enfermedad de Paget del pezón
celular.
Son el 1% de los tumores de mama y 2% a La enfermedad de Paget del pezón es una
3% de las neoplasias fibroepiteliales. forma de CDIS que se extiende desde los con-
Con una historia de crecimiento rápido, de ductos del pezón hasta la piel adyacente de éste
consistencia firme, generalmente tienden a tener y de la areola.
lóbulos y el tamaño varia de 1 a 15 cm. Esta lesión se manifiesta con fisuras, ulcera-
Microscópicamente el patrón, en general, es ciones y exudado; se observa hiperemia, infla-
una exageración de un fibroadenoma intraca- mación con edema y en ocasiones, ulceración
nalicular. El componente ductal es alargado y completa del pezón; en el 50% al 60% de los ca-
láminas de estructuras polipoides parecen inva- sos existe una masa palpable subyacente que in-
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dica habitualmente la presencia de un carcino- Microscópicamente se ha observado que el

ma infiltrante. La característica histológica típica 85% son variedades ductales y la mayoría son
de esta enfermedad es la afectación de la epi- de moderado a pobremente diferenciados.
dermis por células malignas denominadas célu- Aproximadamente el 2% de los carcinomas
las de Paget; estas células son grandes y presen- en el hombre se complican por la enfermedad
tan un citoplasma amplio y claro, con un núcleo de Paget del pezón. Los carcinomas papilares
en el que se incluye un nucléolo prominente; son más frecuentes que en las mujeres (3-5%)
con frecuencia las células contienen en su cito- y la mayoría son intraquísticos y no invasivos.
plasma inmunohistoquímica positiva para el an- El 5% son enteramente lesiones intraductales;
tígeno de membrana epitelial c-erb D2 (HER2/ cuando el carcinoma se origina en la ginecomas-
neu) y queratina de bajo peso molecular; ade- tia, es inusual encontrar transición de la hiper-
más de las células de Paget están presentes plasia atípica a carcinoma.
los restantes criterios histológicos de carcinoma
ductal. Angiosarcoma
El pronóstico depende de la extensión del
carcinoma adyacente. La localización mamaria es la más común.
Generalmente se presenta como una masa poco
Carcinoma oculto presente con dolorosa, de coloración azulada o púrpura de la
metástasis a ganglios linfáticos axilares piel, de varios centímetros de diámetro.
Microscópicamente existen tres patrones de
Ocurre en el 1% de las pacientes con carci- crecimiento distintivos y reflejan el grado de di-
noma mamario, con metástasis en ganglios axi- ferenciación.
lares palpables como primer signo. La edad de Los de bajo grado están compuestos por
ocurrencia no varía mucho de otros, 30 a 80 anastomosis de canales vasculares abiertos, que
años. Las lesiones mamarias no superan por lo proliferan en el tejido glandular y la grasa.
general 2 cm y son casi siempre en el cuadrante El grado intermedio se diferencia del ante-
superior externo. rior por que tienen áreas focales dispersas de
más proliferación celular, estas últimas usual-
Carcinoma mamario en el hombre mente tienen bandas pequeñas o estructuras pa-
pilares de células endoteliales que se proyectan
Con una frecuencia de 1% de todos los car- dentro de los lúmenes vasculares.
cinomas, es el 0,1% de causa de mortalidad por El angiosarcoma de alto grado exhibe un
cáncer en el hombre. patrón histológico más maligno. Copetes pro-
La mayoría de los carcinomas son centrales, minentes de endotelio y formaciones papilares
retroareolares, pero han sido encontradas lesio- que contienen células endoteliales atípicas ca-
nes en los cuadrantes externos. El 75% presen- racterizan esta lesión.8-10,45,52,53
tan una masa dolorosa a la exploración; en otras
ocasiones la lesión se detecta al observar secre- CONCLUSIÓN
ción del pezón, ulceración o retracción. Gene-
ralmente se presenta en la sexta década de la Como dijera alguna vez un filosofo: cuanto
vida. El 85% de los tejidos son positivos a re- más sabemos, más se amplia el límite de nuestra
ceptores de estrógeno. Los hallazgos macroscó- ignorancia; es decir, es cada vez mayor el límite
picos de los carcinomas en el hombre son simi- entre lo que sabemos y no sabemos. En la épo-
lares a los presentes en la mujer. ca de nuestros comienzos, teníamos muchas
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más certidumbres en la patología mamaria que Conferencia Internacional sobre la Atención Pri-
las que tenemos actualmente, pero a la vez, hoy maria de la Salud en el año 1978, en Alma Ata.
tenemos muchos más conocimientos que pode- En este llamamiento, se consideraba la salud co-
mos poner al servicio de la atención de las pa- mo uno de los índices indiscutibles del desarrollo
cientes. y de la mejora de una sociedad. La conferencia
La mastología es una actividad esencialmen- reitera firmemente que la salud estaría constitui-
te multidisciplinaria y la patología tiene un pa- da por ese estado de completo bienestar físico,
pel fundamental en el diagnóstico y manejo de psíquico y social, y no solamente por la ausencia
las lesiones mamarias, estableciendo no sólo el de afectación o patología. Desde dicha confe-
diagnóstico histopatológico de estas lesiones, si- rencia, se comenzó a hablar también de añadir
no una gran cantidad de otros datos necesarios vida a los años y no sólo años a la vida; es decir,
y de fundamental importancia para la toma de desde este punto se plantea que los pacientes
decisiones; toda esta cantidad de información quieren vivir, no tan sólo sobrevivir, en contra-
que el patólogo debe brindar al resto del equipo posición al objetivo fundamental del sistema de
mastológico implica un trabajo extremadamente salud hasta no hace demasiados años, que era
meticuloso y exhaustivo de los materiales de las salvar la vida y prolongarla a cualquier precio.
biopsias y de las piezas quirúrgicas. La exigencia La a veces heroica, frecuentemente trágica
ha ido en aumento a pesar de que algunos su- y siempre punzante y emocionante historia del
ponen que la anatomopatología como actividad cáncer de mama, es aún incompleta. Feliz será
primariamente morfológica va en extinción, y el día en que el capítulo final sea escrito, aunque
que toda esta información que brinda será re- cuando ese día llegue no recibirá la atención
emplazada por los estudios moleculares y ge- que merece. Pero los que hemos formado parte
néticos. En la actualidad y desde todo punto de este largo devenir, aunque con una mínima
de vista, por unos cuantos años más, el estudio contribución, nos sentiremos orgullosos de las
anatomopatológico guía y va a seguir guiando vidas alargadas y salvadas día a día, intentán-
al equipo mastológico. dolo.5,10,29,36,54
El cáncer de mama, de causa incierta, ha
captado la atención de los médicos en todas las
épocas. Después de siglos de vicisitudes teóricas
e investigaciones científicas, sigue siendo una de REFERENCIAS
las enfermedades humanas más temidas. La his-
1. Fernández Cid A y col. Mastología. 2ª edición. Depar-
toria de los esfuerzos por hacer frente a esta do-
tamento de Obstetricia y Ginecología, Instituto Uni-
lencia es compleja y no tiene aún un final feliz, versitario Dexens. Ed. Masson, 2000.
como sucede con otras enfermedades para las 2. Junceda Avello E. Cáncer de Mama. España.
cuales se ha encontrado la causa y la curación. 3. Delgado Bueno S, Tejerina A. Medicina legal en pato-
Sin embargo, se ha progresado mucho y se ha logía mamaria. Ed. Díaz de Santos, España, 2002.
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logrado disminuir los horrores que antes devas- Ed. Díaz de Santos, España, 1997.
taban cuerpo y mente de la mujer. 5. Escudero Fernández M. Avances en cáncer de mama.
La calidad de vida es uno de los constructos Real Academia Nacional de Medicina, 2006.
más utilizados entre los aspectos psicológicos del 6. Consenso Nacional Intersociedades sobre Cáncer de
cáncer de mama. En el ámbito de la salud, la Mama. Pautas para el manejo y diagnóstico de las le-
siones mamarias subclínicas. 2006.
expresión de calidad de vida aparece de manera 7. U.S. Breast Cancer Statistics. www.breastcancer.org.
explícita en el llamamiento mundial para la pro- 8. Kumar, Robbins, Cotran. Phatologic basis of desease.
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Los senos fem eninos han representado a lo largo de la historia, y lo m ism o

Hospital Zonal General de Agudos Descentralizado Evita Pueblo de Berazategui

exposición horm onal y casos hereditarios, asociados a antecedentes fam iliares o

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INTRODUCCIÓN sexualidad y en el erotismo; esta es una cons-

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la menopausia, que ocurrió después de los resul-

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del mesénquima subyacente (Figura 3).9-11

La mama en reposo consta de entre seis y Figura 6. Mujer adolescente.

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Figura 7. Mujer en la lactancia. Figura 8. Mujer en la posmenopausia.

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C Carcinoma de mama contralateral o de cia a cáncer de mama en forma directa,

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ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS el 20-40%. El BRCA2 conlleva un riesgo menor

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clo celular, CHEK2, pueden explicar el 5% de espera que la investigación continuada de la

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Estos carcinomas pueden aparecer por pér- Carcinomas tipo BRCA1

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nando las alteraciones tumorales después del C Secretor.

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Figura 12. CLIS.

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Figura 13. CLIS E-cadherina (–). Figura 14. CLIS RP (+).

entre la membrana basal y la membrana basal Diagnóstico diferencial

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C Coexistencia con carcinomas infiltrativos calidad y sensibilidad de la mamografía han me-

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tológicos del carcinoma no comedociano pre- que no se beneficiara de la adición de radiote-

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Figura 17. CDIS tipo sólido.

menores al 2%. cen en el mismo cuadrante de la lesión índice, lo

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Figura 18. CDIS tipo comedo.

ción lineal asociadas a lesiones de tipo comedo C Microcalcificaciones granulares o pleomór-

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grado nuclear y su compromiso invasivo es

Históricamente el CDIS se ha dividido en

Se caracteriza por la presencia de necrosis,

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Figura 20. Comedocarcinoma. Figura 21. Cribiforme.

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pa de células mioepiteliales. En el carcinoma pa-

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Figura 23. Micropapilar. Figura 24. Apocrino.

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previamente expuestos. La necrosis y las micro- Diagnóstico diferencial