UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN

SECRETARIA DE SALUD

FACULTAD DE MEDICINA

“LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

GAMMAGLOBULINA INTRAVENOSA”

TESIS

PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN ALERGIA E

INMUNOLOGÍA CLÍNICA PEDIÁTRICA

PRESENTA

DRA. ROCÍO ELIZABETH BADILLO TENORIO

TUTOR DE TESIS:

DR. FRANCISCO EDUARDO RIVAS LARRAURI

ADSCRITO AL SERVICIO DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA

MÉXICO, D.F., NOVIEMBRE 2014.

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 "LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Y
GAMMAGLOBULlNA INTRAVENOSA"

AR . N GARRIDO GARCíA
EPARTAMENTO DE PRE Y POSGRADO

DR. JOSÉ GUAD LUPE HUERTA LÓPEZ

PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ALERGIA E INMUNOLOGíA CLíNICA
PEDIÁTRICA

DR. FRANCIS~R~O
. ,..
RI 'liS LARRAURI
TUTOR DE TESIS
 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Y
GAMMAGLOBULINA INTRAVENOSA

INTRODUCCION

Los avances en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (LES), han

modificado la morbilidad y mortalidad. Los fármacos de uso más frecuente en las
últimas décadas son: corticoesteroides e inmunosupresores (azatioprina,
metotrexate o ciclofosfamida) que tienen considerables efectos benéficos, pero
algunos adversos. El avance en las distintas terapias se basa en el conocimiento
del papel del sistema inmune en la fisiopatología de esta enfermedad,
principalmente las células B y algunas citocinas. Los tratamientos
inmunomoduladores, como la gammaglobulina intravenosa (IgIV) ofrecen una
opción promisoria en casos adecuadamente seleccionados.

Antecedentes y definición

El origen de esta enfermedad es obscuro. Existen referencias de ella desde

el Siglo X, en la Biografía de San Martin, pero en 1851 Cazenave acuñó el término
lupus eritematoso. 1

Él LES afecta diversos órganos por mecanismos autoinmunes agresores

como producción de anticuerpos, activación de complemento y depósito de
complejos inmunes, desencadenados por agresores del medio ambiente en
2,3
presencia de genes que condicionen susceptibilidad.
Epidemiología

El inicio de LES en la infancia tiene una incidencia de 0.3 a 0.9 por cada
100,000 niños y una prevalencia de 3.3. a 8.8 por cada 100,000 niños. Se informa
una alta frecuencia de LES en asiáticos, afroamericanos e hispanos. Entre 20 y
30% de los pacientes inicia su padecimiento en la edad pediátrica y se caracteriza
por un cuadro clínico más severo y crónico. La edad promedio de inicio oscila
entre 11 y 12 años. 4

Actualmente en la Clínica de Atención al niño con LES del Instituto Nacional

de Pediatría (INP) existen 108 pacientes, con una relación 1:4.4 hombre : mujer,
alrededor de 96% tiene anticuerpos antinucleares positivos y más de 50% tiene
algún otro tipo de anticuerpo positivo como anti DNA nativo, anti beta 2
glicoproteína o anti cardiolipina, los cuales juegan un papel fundamental en la
fisiopatología de esta enfermedad.

La morbimortalidad de los pacientes con LES se asocia a infección e

hipocomplementemia durante los dos primeros años del diagnóstico. Los
pacientes con LES, en general, están inmunocomprometidos debido a la
disfunción inmune intrínseca de la enfermedad, así como por el uso frecuente de
corticoesteroides y otros inmunosupresores. Las infecciones son bacterianas en
60 a 80%, la proteína C reactiva (PCR) elevada es un indicador tradicional de
sospecha. La causa de muerte en la mayoría de los pacientes con lupus en el INP
es la actividad de la enfermedad o una infección durante los primeros meses del
diagnóstico. La afección renal (proteinuria), la anemia hemolítica y un
electroencefalograma anormal al inicio de la enfermedad se ha relacionado con un
pronóstico sombrío, una sobrevida de 82.9% a los cinco años y 77.4% a los diez
5
años en niños mexicanos con LES a finales del siglo pasado.
Fisiopatología

Esta enfermedad se origina por una pérdida de autotolerancia, con el

escape de clonas celulares autorreactivas ante la exposición de antígenos propios.
Se producen anticuerpos derivados de linfocitos B disfuncionales. Éstos
anticuerpos activan el complemento y forman complejos inmunes que se
depositan predominantemente a nivel renal y causan un daño mediado por el
sistema inmune.

FIGURA 1.

La exposición de antígenos activa la respuesta inmune de linfocitos B y T lo que

causa un daño celular y humoral; este último origina la producción de
autoanticuerpos y la consecuente activación del complemento que desemboca
en el daño a diversos órganos.
Complicaciones

Además de los brotes de la enfermedad grave y las complicaciones debidas

a los medicamentos, merecen mención: la infección y el síndrome de activación de
macrófago (SAM). 4

La cápsula de los polisacáridos protege contra la lisis directa del

complemento y la IgG2 específica; ésta última es producida de forma insuficiente
en los pacientes con LES. Cuando se administran corticoesteroides en dosis altas
o por períodos prolongados, se aumenta el riesgo de que se adquieran infecciones
virales como herpes zoster. Los pacientes que reciben otros inmunosupresores
pueden desarrollar infecciones oportunistas como Pneumocystis jirovecii,
histoplasma, tuberculosis o criptococosis.

El SAM es una complicación cada vez más reconocida en niños y

adolescentes no sólo con LES, comprende formas primarias (hereditaria) y
reactiva. Primaria representadas por los casos con Linfohistiocitosis
hemofagocítico familiar, síndrome Chediac-Higashi, síndrome Griscelli y síndrome
linfoproliferativo ligada al X; la forma reactiva se produce en situaciones tales
como infecciones, linfomas malignos, enfermedades autoinmunes. Entre las
enfermedades autoinmunes sistémicas, LES es la enfermedad más común para
SAM. Su fisiopatología aún no ésta totalmente establecida, pero refleja la
activación inmune no controlada con un número creciente de células fagocíticas
infiltrantes histiocitarias a órganos como el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y
el cerebro. La presentación clínica puede simular una exacerbación de la
enfermedad aguda con fiebre, fatiga o un proceso infeccioso, pero con algunas
diferencias en los estudios de laboratorio y los datos físicos. La gammaglobulina
intravenosa (IgIV) es parte importante de la terapia inicial en los pacientes
debidamente seleccionados.
Tratamiento

A partir de 1950 el uso de esteroides redujo la mortalidad del LES; lo que

permitió prolongar la vida de los pacientes para realizar estudios que han
determinado que las tasas de mortalidad se han reducido significativamente en las
últimas dos décadas , con 10 y 15 años de supervivencia superior al 85%, así
como modificar el entender como al paso de los años se ha modificado el curso
natural de la enfermedad, anteriormente la mortalidad en los primeros años de la
enfermedad era invariablemente por la actividad de la enfermedad en la actualidad
es comúnmente secundaria a la infección , enfermedad renal terminal o brote de
lupus grave , mientras que la enfermedad cardiovascular desempeña un papel
significativo en la mortalidad tardía.6

El tratamiento farmacológico a menudo es agresivo, pero adaptado a la

gravedad y extensión de la enfermedad. Todos los medicamentos tienen efectos
secundarios potenciales, por lo que siempre es necesario un equilibrio de riesgo-
beneficio. Los fármacos como la hidroxicloroquina y la cloroquina, siguen siendo
básicos para el tratamiento de los síntomas cutáneos y articulares, así como
inductores de remisión lenta. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se
prescriben principalmente para los síntomas musculoesqueléticos, y también para
serositis. Los corticoesteroides orales e intravenosos siguen siendo la columna
vertebral de la mayoría de los regímenes terapéuticos y son más eficaces para el
control rápido de la enfermedad.

Los agentes inmunosupresores se emplean principalmente como

ahorradores de esteroide, en casos de afección renal, hematológica o del sistema
nervioso central; su selección dependerá de la severidad de la enfermedad, así
como de las características individuales de los pacientes.

Ciclofosfamida, se reserva para los síntomas graves y potencialmente

mortales debido a su riesgo de toxicidad como la infertilidad, la infección y el
riesgo a largo plazo de cáncer. Se prescribe para los síndromes neuro-
psiquiátricos graves (psicosis, estado confusional agudo) y en algunos casos para
la enfermedad renal y otras manifestaciones resistentes a las terapias iniciales, o
para el paciente que no es candidato a prescripción medicamentos orales. Es
importante individualizar su uso e informar adecuadamente a los pacientes dichos
efectos.

El micofenolato de mofetilo, es una opción terapéutica de eficacia similar a

la de la ciclofosfamida, pero con diferentes mecanismos de acción.
El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20, dirigido contra las
células B activas. Es eficaz para el tratamiento de algunos tipos de linfoma,
citopenias autoinmunes y lupus refractario a inmunosupresores convencionales.
Existen otros anticuerpos monoclonales como el Belimumab que inhibe
factores activadores del linfocito B (Blys o BAAF). Su uso en niños aún no está
autorizado.

Como se mencionó, la mortalidad del LES se ha modificado

sustancialmente con el advenimiento de los fármacos inmunosupresores; si
previamente los pacientes con esta enfermedad fallecían invariablemente por
actividad de la misma, en la actualidad el uso de esteroides y quimioterapéuticos
ofrecen una opción para el control de esta enfermedad.

En la población de niños mexicanos tratados en el Servicio de Inmunología

Clínica del INP, la causa principal de mortalidad se debe a procesos infecciosos
en los primeros dos años de diagnóstico. Un reto sumamente complejo para los
clínicos es el tratamiento de las enfermedades autoinmunes con infecciones
asociadas, pues esto último limita considerablemente el empleo de fármacos
inmunosupresores.

Los avances actuales en la biología molecular y en inmunología básica han

abierto las puertas para establecer nuevos tratamientos. La gammaglobulina
intravenosa se usó en un caso de nefritis lúpica por primera vez en 1982; su uso
se ha incrementado desde entonces. La mayoría de los datos son informes de
series de casos no controlados; sugieren que las manifestaciones de LES como
pancitopenia, psicosis, derrames pleurales, carditis y vasculitis responden a la
(IgIV). 7

La IgIV es un hemoderivado con altas concentraciones de IgG

predominantemente de subclase 1, que tiene un efecto regulador sobre el sistema
inmune. De ahí, la gran ventaja de este producto que es su alto perfil de seguridad
8
en pacientes infectados: modula la inmunidad, no la suprime.

TABLA1. Mecanismos de acción de la Gammaglobulina Intravenosa.

 Bloqueo del receptor Fc sobre las células fagocíticas

 Inhibición de la producción de citocinas
 Inactivación de autoanticuerpos patogénicos (Red idiotipo-anti-idiotipo)
 Inhibición de la producción de autoanticuerpos por Células B
 Incremento en la opsonización
 Modulación en la inducción de apoptosis
 Inhibición de complejos inmunes

Se han descrito muchos casos con respuesta favorable de algunas

manifestaciones de LES debido a la IgIV. Éstas incluyen LES refractario,
trombocitopenia autoinmune, lupus neonatal asociado a la transferencia de
anticuerpos Anti-Ro a través de la placenta, psicosis por LES, pleuritis, pericarditis,
disfunción cardiaca, deficiencia adquirida del factor VIII, pancitopenia, lupus
cutáneo refractario, mielofibrosis, nefritis membrano-proliferativa, vasculitis,
hemorragia pulmonar; en la prevención de pérdidas fetales recurrentes en
pacientes con síndrome antifosfolípidos. 9
 Marier y colaboradores trataron siete pacientes con LES, empleando IgIV, la
cual indujo un rápido aumento de plaquetas. Estos individuos tenían
trombocitopenia asociada, y tuvieron recaídas frecuentes por el efecto
inmunomodulador transitorio de la IgIV. 10

Levy y colaboradores trataron con inmunoglobulina intravenosa a 20

pacientes, de los cuales 17 mostraron evidente mejoría en los índices de actividad
de LES (SLAM: Systemic Lupus Activity Measure), usando diversas dosis de
infusión con mejoría de síntomas como artritis, fiebre, trombocitopenia. 11
También se ha observado beneficio clínico en otros estudios no
controlados, por lo general con distintas dosis y esquemas de aplicación. Sin
embargo, la respuesta clínica tiene duración limitada y se requiere administración
mensual de IgIV para mantener la respuesta. En muchos casos, se ha asociado
con reducción en títulos de anticuerpos anti-DNA nativo, velocidad de
sedimentación globular y elevación en niveles de complemento. 12

El uso de gammaglobulina para el tratamiento de nefritis lúpica es

controvertido debido a su costo y a la falta de estudios amplios. Las
contraindicaciones para su uso son: insuficiencia renal con anuria e inestabilidad
hemodinámica, antecedente de hipersensibilidad al producto, así como deficiencia
selectiva de IgA, ya que ésta incrementa el riesgo de reacciones alérgicas a
hemoderivados.

El tratamiento de la nefritis lúpica con IgIV muestra resultados promisorios:

reduce el depósito de complejos inmunes y la proteinuria, mejora la función renal y
disminuye el uso de corticoesteroides. Aunque se han descrito efectos adversos
como necrosis tubular aguda por el uso de IgIV, es una opción razonable en
pacientes con pobre respuesta a la terapia inicial de inducción. 9,12,13,

El tratamiento de la hipogammaglobulinemia en el LES es importante de

considerar debido a que pueden coexistir estados de inmunodeficiencia; como
defectos congénitos del complemento, deficiencia selectiva de IgA,
inmunodeficencia común variable o adquiridos, como hipogammaglobulinemia
causada por inmunosupresores. La vigilancia de los niveles de inmunoglobulina en
éstos pacientes es útil para identificar riesgo de susceptibilidad a infecciones y
determinar la posibilidad de suspender tratamiento inmunosupresor o iniciar el
tratamiento con gammaglobulina intravenosa a dosis sustitutiva. 14

En la Clínica de atención al niño con LES del INP, una paciente que tenía
un defecto congénito del complemento tuvo una respuesta favorable a la IgIV
durante eventos infecciosos. Otros pacientes que reciben dosis mensuales de
gammaglobulina por enteropatía lúpica o por hipogammaglobulinemia han tenido
respuesta favorable.

Otras entidades asociadas a LES, como la urticaria vasculítica

hipocomplementémica y la seudoobstrucción intestinal se han tratado
exitosamente con IgIV a dosis inmunomoduladora en pacientes mexicanos. 15,16

La seudoobstrucción intestinal es una complicación infrecuente del LES; se

debe a una disfunción del músculo liso visceral y el sistema nervioso periférico.
Clínicamente es un cuadro subagudo de dolor abdominal, vómito, estreñimiento,
distensión abdominal, peristalsis intestinal disminuida o ausente. En el INP
Yamazaki y colaboradores publicaron dos casos con seudoobstrucción intestinal
por enteritis eosinofílica como primera manifestación del LES. Uno de los casos
se trató exitosamente con GGIV, pulsos de metilprednisolona y ciclofosfamida oral.
El segundo caso recibió pulsos de metilprednisolona y tuvo mejoría de la
sintomatología. 16

Hernández y colaboradores informaron un caso de LES y choque asociado

a enfermedad autoinmune que respondió favorablemente a la IgIV a dosis
17
inmunomoduladora (1 g/kg/do) y pulsos de metilprednisolona.
 La dosis habitual inmunomoduladora de IgIV en el LES es de 1 a 2
g/kg/dosis en infusión constante o dividida en dosis diarias por dos a cinco días.
La dosis sustitutiva en pacientes con inmunodeficiencias primarias de anticuerpos
oscila entre 400 y 600 mg/kg/dosis, según las características del paciente. 18

En el INP existe un área para Inmunoterapia de Corta Estancia (ICE) donde

se aplican IgIV e inmunosupresores en pacientes de forma ambulatoria.
En resumen, se requieren más estudios de IgIV en pacientes con LES para
elevar el nivel de evidencia, ya que en informes de casos se ha demostrado que
es útil para trombocitopenia grave; promueve un rápido incremento de plaquetas.

Las indicaciones de los autores para el uso de IgIV en niños con LES son:
 Hipogammaglobulinemia secundaria al uso de rituximab.
 Citopenias refractarias a inmunosupresores convencionales
 Lupus e inmunodeficiencia
 Lupus e infecciones severas
 Neurolupus refractario a tratamientos convencionales
 Síndrome de activación de macrófago en LES con infección

Conclusiones

El conocimiento de la fisiopatología de LES brinda nuevas modalidades

terapéuticas. El uso de IgIV en casos adecuadamente seleccionados ha mostrado
su eficacia con un buen perfil de seguridad. Actualmente no hay estudios amplios
que eleven el nivel de evidencia para el uso de gammaglobulina en lupus; sin
embargo, varias series de casos avalan su eficacia. Una de las limitantes de
muchos fármacos que se usan en el tratamiento de LES son su costo y la
necesidad de aplicación frecuente. La IgIV en muchas ocasiones beneficia a los
pacientes con LES severo, pero la selección de los mismos debe ser
individualizada.
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