CASCADA DEL ACIDO ARAQUIDONICO Y OTROS MEDIADORES INFLAMATORIOS.

Los mediadores inflamatorios son pequeas molculas que consisten en lpidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano), aminocidos modificados (histamina, serotonina) y pequeas protenas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que representan informacin especfica destinada a las clulas capaces de utilizar esta informacin gracias a la presencia de receptores especficos en su membrana plasmtica. Los mediadores de la inflamacin son de origen plasmtico (sintetizados por el hgado) o celular.2 Metabolitos del cido araquidnico El cido araquidnico (AA) es un derivado del cido graso esencial cido linoleico, con muchos enlaces dobles, que se encuentra normalmente esterificado en forma de fosfolpido en las membranas celulares. El AA se libera por accin de las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier clula activada (plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse por dos vas:

las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan intermediarios que, despus de ser procesados por enzimas especficas, producen las prostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrfagos y clulas endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa, pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2); las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.

Los derivados del cido araquidnico (tambin denominados eicosanoides) sirven como seales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biolgicos, entre ellos la inflamacin y la hemostasis. Sus efectos principales son:

prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatacin, dolor y fiebre; prostaciclinas (PGI2): vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria; tromboxanos (TXA2): vasoconstriccin y activacin de la agregacin plaquetaria; leucotrienos: LTB4 es quimiotctico y activador de los neutrfilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho ms potentes que la histamina); lipoxinas: vasodilatacin, inhibicin de la adhesin de los PMN; estos metabolitos del AA producen una disminucin de la inflamacin, por lo que intervienen en la detencin de la inflamacin; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrfilos producen intermediarios de la sntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los neutrfilos.

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas as por su importante accin sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en grnulos, dentro de

las clulas que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamacin. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque tambin se produce por los basfilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando estas clulas producen desgranulacin, en respuesta a diferentes tipos de estmulos:

dao fsico, como traumatismo, fro o calor; unin de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alrgicas; unin de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a); protenas que inducen la liberacin de histamina derivadas de leucocitos; neuropptidos (por ejemplo, la sustancia P; citoquinas (IL-1, IL-8).

La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vnulas. Es el principal mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular, produciendo espacios interendoteliales en las vnulas que favorecen la salida del exudado plasmtico. Este efecto se realiza a travs de receptores H1 presentes en las clulas endoteliales. La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Est presente en las plaquetas y en ciertas clulas neuroendocrinas, por ejemplo en el tracto gastrointestinal. La liberacin de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con el colgeno, la trombina, ADP y complejos antgenoanticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este proceso). Citoquinas Las citoquinas son pequeas protenas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de informacin entre las diferentes clulas durante el proceso de inflamacin, la hematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las clulas epiteliales para estimular su renovacin son asimismo citoquinas. En general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de accin limitado, a excepcin de IL-1 y TNF-, que funcionan como verdaderas hormonas, transmitiendo informacin a travs de todo el organismo. Las citoquinas liberadas por los macrfagos durante la inflamacin van a afectar a las clulas endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y despus los fibroblastos y de nuevo las clulas endoteliales durante la fase de reparacin. La informacin emitida por una citoquina slo ser recibida por aquellas clulas que presenten receptores especficos para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas son mltiples; los principales son:

la proliferacin (factores de crecimiento); la diferenciacin; la migracin (quimioquinas); la apoptosis (familia TNF); accin pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-);

Algunos mensajes muy importantes, como la estimulacin de los linfocitos T, son emitidos por muchas citoquinas. Esta redundancia asegura la transmisin de la informacin. Factor Activador de las Plaquetas El Factor Activador de las Plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de fosfolpidos. Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basfilos, PMN, monocitos, macrfagos y clulas endoteliales. Sus acciones principales son:

agregacin de las plaquetas; vasoconstriccin y broncoconstriccin; adhesin leucocitaria al endotelio; quimiotaxis; degranulacin y estallido oxidativo; activacin de la sntesis de eicosanoides.

xido ntrico El xido ntrico (NO) es un gas soluble producido en algunas neuronas del cerebro, macrfagos y clulas endoteliales. Acta de forma paracrina (accin corta y local) sobre las clulas diana, a travs de la induccin de GMPc, que inicia una serie de sucesos intracelulares que provocan la relajacin del msculo liso (vasodilatacin). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que slo acta sobre las clulas muy prximas al lugar de produccin. El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rpidamente aumentando los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los macrfagos y otras clulas son activados por citoquinas (como IFN- ) o productos microbianos. Radicales Libres de Oxgeno (RLO) Los radicales libres de oxgeno son un tipo de especies reactivas del oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls). Estos radicales pueden liberarse al medio extracelular por los leucocitos despus de que hayan sido activados por la presencia de microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o despus de la fagocitosis. Su produccin depende de la activacin del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies producidas intracelularmente son el anin superxido (O2~), el perxido de hidrgeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anin superxido puede combinarse con el xido ntrico para formar especies reactivas del nitrgeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biolgicos (ADN, protenas, lpidos...), bien arrancando electrones, arrancando tomos de hidrgeno o adicionndose sobre los enlaces dobles: reaccionan como potentes oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteracin y la posterior prdida de funcin de las molculas afectadas.

La liberacin extracelular de stas potentes sustancias a bajas concentraciones activan quimiocinas, citoquinas y molculas de adhesin leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. Estn implicados en las siguientes respuestas inflamatorias:

dao de las clulas endoteliales, que consecuentemente produce un aumento de la permeabilidad vascular; cuando los PMN se adhieren al endotelio, si se activan, pueden no slo liberar estos productos, sino inducir la produccin de ERO en el endotelio; dao a otras clulas, como glbulos rojos o clulas del parnquima; inactivacin de antiproteasas, como la 1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la destruccin tisular; esto ocurre, por ejemplo, en el enfisema pulmonar;

El plasma, los fluidos tisulares y las clulas poseen mecanismos antioxidantes para protegerse de los radicales libres de oxgeno. Entre estos se encuentran:

la enzima superxido dismutasa, que convierte el anin superxido en perxido de hidrgeno; la enzima catalasa, que detoxifica el perxido de hidrgeno; la glutatin peroxidasa, otro potente detoxificador del H2O2; el cido rico,3 un potente antioxidante presente en el plasma en una concentracin mucho mayor que el ascorbato (vitamina C); la protena ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero; la fraccin plasmtica libre de hierro de la protena transferrina.

Adems existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que tambin intervienen en la neutralizacin de ERO:

el -tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidad de proteccin de las membranas celulares; los carotenoides (como el -caroteno) y los polifenoles (como el cido cafico y la quercetina); el ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los dems antioxidantes, como el glutatin o el -tocoferol.

Por ello, el efecto negativo de los ERO se observa si se produce un desequilibrio debido a una produccin exagerada de estas sustancias o por una disminucin de los sistemas de defensa, enzimticos y no enzimticos.
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