Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRN)

● Farmacodinamia
○ Mecanismo de acción (https://www.youtube.com/watch?
v=trKPgSbsZcs)
El mecanismo de acción propuesto de los IRSN es la inhibición de la recaptación de
serotonina y norepinefrina, pero el grado de bloqueo de la norepinefrina varía entre los
agentes.
Además, los IRSN pueden aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca debido a su
potenciación de la actividad noradrenérgica. Esta acción farmacológica única también
puede ser responsable de los efectos terapéuticos de los IRSN en la reducción del dolor
neuropático.
Los IRSN no tienen una afinidad significativa por los receptores histaminérgicos,
muscarínicos, alfa1-adrenérgicos, serotoninérgicos postsinápticos o de dopamina, GABA o
glutamato in vitro, ni inhiben la monoaminooxidasa.

IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

GABA : ácido γ-aminobutírico o ácido gamma-aminobutírico

○ Subclasificaciones, tipos
Según estructura química:

● Antidepresivos tricíclicos de amina terciaria

○ Amitriptilina
○ Imipramina
○ Clomipramina
○ Doxepina
○ Trimipramina

● Antidepresivos No tricíclicos de amina terciaria

○ Venlafaxina
○ Duloxetina
○ Milnacipran

○ Farmacoquímica
Los índices de selectividad muestran que los IRSN, como grupo, son potentes inhibidores
selectivos de la NET y que los TCA de amina secundaria son sustancialmente más potentes
con respecto a su inhibición de la recaptación de NE en comparación con los ISRS.

IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

TCA : Antidepresivos tricíclicos
NE: Noradrenalina
ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Antidepresivos tricíclicos de amina terciaria

● Los TCA se clasifican como tales porque contienen una disposición de anillos 6-7-6
en la que el anillo central de siete miembros es carbocíclico o heterocíclico, saturado
o insaturado, que se fusiona con dos anillos de fenilo.
● La cadena lateral puede estar unida a cualquiera de los átomos en el anillo central
de siete miembros, pero debe tener tres átomos de carbono, ya sea saturado
(propilo) o insaturado (propilidina), y tener un grupo amino terminal (secundario o
terciario) .
● Los TCA de aminas secundarias y terciarias difieren notablemente con respecto a
sus relaciones de selectividad y sus propiedades farmacodinámicas y/o
farmacocinéticas.
● La sustitución de un grupo halógeno (es decir, cloro, clomipramina) o ciano en la
posición 3 del anillo de dihidrodibenzazepina aumenta la afinidad preferencial por
SERT.
● El sistema de anillo tricíclico tiene poca importancia con respecto a la selectividad
para inhibir NET o SERT, pero parece ser importante para la inhibición de DAT.
● Los compuestos de dimetilo tienden a proporciones más altas de bloqueo de la
recaptación de 5-HT a NE: en los compuestos de monometilo, la proporción de
bloqueo de la recaptación de NE tiende a ser mayor y, en algunos casos, se
considera una recaptación selectiva de NE
● Entre los ATC de amina terciaria, el orden de selectividad in vitro para SERT es
clomipramina>imipramina>amitriptilina>doxepina.
● Los ATC de amina terciaria tienen mayores efectos secundarios anticolinérgicos,
sedación e hipotensión ortostática que los ATC de amina secundaria. Esto sugiere
que los ACT de amina terciaria ejercen mayores efectos en los receptores
 muscarínicos, los receptores H1 y los receptores α1 que los TCA de amina
secundaria.
● Los ATC de amina terciaria también tienen un mayor efecto de bloqueo de los
canales de sodio y, por lo tanto, un mayor potencial para causar cardiotoxicidad.
● En general, los TCA de amina terciaria se someten a un rápido metabolismo de
primer paso que incluye la hidroxilación en el anillo TCA y la reacción de N-
desmetilación que conduce a sus correspondientes metabolitos de amina
secundaria.

IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

Amitriptilina

● La amitriptilina es una amina terciaria dibenzocicloheptadieno TCA con una cadena

lateral de propilideno que se extiende desde el anillo carbocíclico central.
● El resto diarilpropilidenamina de la amitriptilina la hace sensible a la fotooxidación;
por lo tanto, sus soluciones de clorhidrato deben protegerse de la luz para evitar la
formación y precipitación de cetonas.
IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina
Imipramina

● La imipramina es una amina terciaria de 10,11-dihidrodibenzazepina TCA

● La imipramina inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina, pero al ser un
ATC de amina terciaria, muestra una mayor actividad inhibidora de la recaptación de
serotonina.
IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

Clomipramina
 ● La clomipramina es un antidepresivo más potente que la imipramina.
● Este TCA de dihidrodibenzazepina, con acciones tanto en SERT como en NET.
● La clomipramina se diferencia de la imipramina solo por la adición de un sustituyente
cloro en posición 3

IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

Doxepina
 ● La doxepina es un derivado de dibenzoxazepina de amina terciaria con oxígeno que
reemplaza uno de los carbonos de etileno en el puente.
● El oxígeno introduce asimetría en el sistema de anillos tricíclicos, lo que da como
resultado la generación de estereoisómeros geométricos E-(trans) y Z(cis).
● La doxepina es una mezcla de isómeros E-Z (85:15), donde el isómero (E) inhibe
NET mientras que el isómero (Z) provoca la inhibición de SERT.

IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

Trimipramina
 ● La trimipramina es un derivado de la imipramina y posee un anillo de
dihidrodibenzazepina.
● La trimipramina tiene una cadena lateral ramificada que reduce su afinidad tanto por
SERT como por NET.
● difiere estructuralmente de la imipramina en que la cadena lateral 5-propilo está
ramificada por un grupo metilo que crea un centro quiral.
● La trimipramina se comercializa como una mezcla racémica.

IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

Antidepresivos No tricíclicos de amina terciaria

FENILALQUILAMINA

● Los medicamentos SNRI de fenilalquilamina se usan comúnmente en el tratamiento

moderno de la depresión y los trastornos de ansiedad. Los medicamentos SNRI
actualmente disponibles en el mercado incluyen venlafaxina, desvenlafaxina,
duloxetina y milnacipram.
● la apertura de la estructura del anillo tricíclico produce menos efectos secundarios
anticolinérgicos, antihistamínicos y antiadrenérgicos en comparación con los ATC
 ● Los SNRI carecen de fuertes grupos atractores de electrones en el anillo de fenilo, a
diferencia de los medicamentos ISRS, lo que reduce en gran medida su afinidad por
SERT y permite la inhibición de la recaptación de norepineprina, lo que les da su
perfil SNRI.

IRSN o SNRI : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

TCA o ATC : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

venlafaxina

● La venlafaxina es un antidepresivo de metoxifeniletilamina que se asemeja a un TCA

abierto con uno de los anillos aromáticos reemplazado por un anillo de ciclohexanol
y un grupo dimetilaminometilo en lugar de una cadena de dimetilaminopropilo.
● Es estructuralmente similar al opioide atípico tramadol.

IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

Duloxetina
 ● Es un análogo de la fluoxetina
● los grupos fenilo y fenoxi de la fluoxetina se han reemplazado respectivamente con
el isóstero de benceno, el tiofeno y un grupo naftiloxi
● La duloxetina exhibe una inhibición dual con alta afinidad por los SERT y los NET,
con una inhibición preferencial quíntuple del SERT.

IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

Desvenlafaxina
● La desvenlafaxina es el principal metabolito activo de la venlafaxina

milnacipran
 ● Milnacipran es el derivado cis-aminometil de fenilciclopropanocarboxamida
● es estructuralmente diferente de los otros NSRI y actualmente solo está disponible
como una mezcla racémica, con ambos enantiómeros exhibiendo actividad
antidepresiva.
● La sustitución del grupo aminometilo de milnacipran con un aminopropilo da un
homólogo de milnacipran que exhibe actividad antidepresiva como un potente
antagonista del receptor NMDA.

NMDA: N-metil-D-aspartato
IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

● Administración
○ Farmacocinética
Fármaco Grupo BD t½ UPP Metabolismo Vía de Interacción con
eliminación alimentos
Desvenlafaxin ISRN 80 % 11.1 30 % Hepática en Orina (68 No. Evitar hierba de
a horas menor %) San Juan y alcohol.
medida

Duloxetina BD media: Media: 90 % Hepática Orina No. Evitar alcohol y

50 %, 12 h, (70%) esparcir contenido
variabilida rango Heces (20 del medicamentos
d de 30 a 8-17 %)
80 %

Venlafaxina DU: 92% 5 horas 30 % Hepático Orina Sí, tomar con

DC: 45 % (87%) comida evita
malestar
estomacal. Evite la
hierba de San Juan
y alcohol

Levomilnacipra 22 % 12 92 % Hepático Orina (58 % No. Evite el alcohol.

n horas ) Evite las hierbas y
suplementos con
actividad
anticoagulante/anti
plaquetaria. Evitar
jugo de toronja.

Vortioxetina 75 % 66 98 % Hepático Orina (59 No. Evitar alcohol y

horas %) la hierba de San
Heces (26 Juan
%)

○ Posología
Antidepresivo DOSIS INICIAL Dosis usual DOSIS MÁXIMA

Desvenlafaxina 50 mg/día 50 mg/día 100 mg/día

Duloxetina 20 mg/día 30-60 mg/día 120 mg/día

Venlafaxina 37.5 mg/día 150-225 mg/día 225 mg/día

Levomilnacipran 20 mg/día x 2 días, luego 40-120 mg/día 120 mg/día

40 mg/día

Vortioxetina 5–10 mg/día 10–20 mg/día 20 mg/día

○ Indicaciones, usos, espectro

Los IRSN ayudan a aliviar los síntomas de la depresión en el trastorno depresivo mayor,
como el mal humor, la irritabilidad, los sentimientos de inutilidad, la inquietud, la ansiedad y
la dificultad para dormir.
 Además de la depresión, algunos IRSN se pueden usar para tratar otras afecciones, como:
● Ansiedad
● Depresión bipolar
● Dolor muscular o articular crónico
● Neuropatía diabética
● Fibromialgia
● Dolor lumbar o dolor de artrosis
● Trastorno de pánico
● Fobia social

Desvenlafaxina Depresión mayor

Amitriptilina Tratamiento del trastorno depres

Imipramina Enuresis infantil

Trastorno depresivo mayor (unip

Duloxetina Depresión mayor

Trastorno de ansiedad generaliz
Neuropatía diabética periférica
fibromialgia
Dolor musculoesquelético
Osteoartritis

Venlafaxina Depresión mayor

Trastorno de ansiedad generaliz
Trastorno de pánico
Fobia social

Levomilnacipran Depresión mayor

Vortioxetina Depresión mayor

● Seguridad
Como los SNRI y los ISRS mejoran la función serotoninérgica por el mismo mecanismo,
también tienen muchos de los mismos efectos secundarios, incluida la toxicidad
gastrointestinal, la disfunción sexual y el síndrome de discontinuación.

● RAMs
○ Muy frecuentes (10 % o más):
■ Náuseas, somnolencia, dolor de cabeza, mareos, insomnio.
○ Frecuentes (1 % a 10 %):
■ Dispepsia, flatulencia, heces blandas, parestesia oral, disgeusia,
hipoestesia facial, hipoestesia, letargo, temblor, vértigo, Sueños
anormales, disminución de la libido/disminución del impulso sexual.
○ Poco frecuentes (0,1 % a 1 %):
■ Disfagia, eructos, gastritis, sangrado/hemorragia gastrointestinal,
halitosis, estomatitis, alteración de la marcha, mioclono, nerviosismo,
pesadillas, intento de suicidio
○ Raros (0,01 % a 0,1 %):
 ■ Úlcera gástrica, hematoquecia, colitis microscópica, disartria,
síndrome serotoninérgico, agresión, alucinaciones, manía, conducta
suicida
○ Muy raros (menos del 0,01 %):
■ Sensación de descarga eléctrica, convulsiones
○ Frecuencia no informada:
■ Molestias abdominales, hipersomnia, hiperactividad psicomotora,
alteraciones sensoriales, activación de hipomanía, insomnio inicial,
sueños intensos, pérdida de libido.

Interacciones
1. Anfetamina-Duloxetina
La Duloxetina puede aumentar los efectos de la anfetamina, también puede aumentar el
riesgo del síndrome serotoninérgico.
2. Aspirina-Duloxetina
El uso de Duloxetina junto con aspirina puede aumentar el riesgo de sangrado.
3. Venlafaxina-Aripiprazol
El uso de venlafaxina junto con Aripiprazol puede aumentar los efectos secundarios como
mareos, somnolencia, confusión y dificultad para concentrarse.
4. Venlafaxina-Pregabalina
En ocasiones, el tratamiento con venlafaxina puede producir hiponatremia, y su uso con
algunos anticonvulsivos puede aumentar ese riesgo.
5. venlafaxina-cetirizina
El uso de cetirizina junto con venlafaxina puede aumentar los efectos secundarios como
mareos, somnolencia y dificultad para concentrarse.
6. Levomilnacipran-Paroxetine
El uso de paroxetina junto con levomilnacipran puede aumentar el riesgo del síndrome
serotoninérgico.
7. levomilnacipran nasal -oximetazolina
Tanto el levomilnacipran como la oximetazolina nasal pueden aumentar la presión arterial y
la frecuencia cardíaca, y combinarlos puede potenciar estos efectos.
8. levomilnacipran-bupropion
Bupropion rara vez puede causar convulsiones, y combinarlo con otros medicamentos que
también pueden causar convulsiones, como levomilnacipran, puede aumentar ese riesgo.

○ Contraindicaciones
1. Están contraindicados en pacientes que presenten hipersensibilidad al grupo
farmacológico
2. Están contraindicados a personas con condiciones asociadas con un alto riesgo de
arritmia cardíaca o hipertensión no controlada.
3. Están contraindicados en pacientes que reciben inhibidores de la MAO (IMAO) o
dentro de las 2 semanas posteriores a su interrupción debido al riesgo de síndrome
serotoninérgico.
4. Los medicamentos con actividad IMAO, como linezolid o azul de metileno
intravenoso, también están contraindicados para su uso con IRSN debido a un
mayor riesgo de síndrome serotoninérgico.

○ Precauciones
 1. Prescriba IRSN con precaución a personas con antecedentes de trastornos
hemorrágicos o una historia de epilepsia.
2. La venlafaxina, la desvenlafaxina y el levomilnacipran pueden elevar la presión
arterial.
3. La duloxetina puede empeorar los problemas hepáticos.
4. Se requiere un estrecho seguimiento de los pacientes tratados con venlafaxina en
relación a un empeoramiento clínico o a pensamientos suicidas, especialmente al
iniciar la terapia o siempre que haya un cambio en la dosificación. Anomalías en la
agregación plaquetaria. Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial
en pacientes tratados con venlafaxina, dado que puede aumentar la presión arterial
dosis dependiente. Aumento de la frecuencia cardíaca, especialmente cuando se
administran dosis elevadas. Convulsiones. Hiponatremia. Trastorno bipolar (cuadros
de manía o hipomanía durante el tratamiento). Acatisia/ agitación psicomotriz
5. Síndrome de retirada: el riesgo de aparición de síntomas de retirada, los efectos y la
posibilidad de presentarse con la supresión de una única dosis es igual que los
ISRS.

ISRS : Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

NMDA: N-metil-D-aspartato
IRSN : Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
TCA : Antidepresivos tricíclicos
NET: Transportadores de Noradrenalina
SERT: Transportador de Serotonina
DAT: Transportador de Dopamina

○ Embarazo
CATEGORÍA C.

Venlafaxina: No se informaron efectos teratogénicos; los efectos no teratogénicos

incluyeron dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de la
temperatura, dificultad para alimentarse, vómitos, hipoglucemia, hipotonía, hipertonía,
hiperreflexia, temblor, nerviosismo, irritabilidad y llanto constante. Se ha informado que la
venlafaxina se excreta en la leche, lo que puede causar reacciones adversas graves en los
lactantes.
Duloxetina: Los efectos no teratogénicos incluyeron dificultad respiratoria, cianosis, apnea,
convulsiones, inestabilidad de la temperatura, dificultad para alimentarse, vómitos,
hipoglucemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblor, nerviosismo, irritabilidad y llanto
constante. Se desconoce la seguridad de la duloxetina en bebés, no se recomienda
amamantar
Desvenlafaxina: Los recién nacidos expuestos a SNRI o ISRS a fines del tercer trimestre
han desarrollado complicaciones que requieren hospitalización prolongada, soporte
respiratorio y alimentación por sonda. Potencial de reacciones adversas graves en lactantes
Levomilnacipran: Los estudios en animales revelaron pesos corporales fetales reducidos,
osificación esquelética retardada, pero sin efectos teratogénicos. El uso de inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (noradrenalina) (IRSN) puede
aumentar la hemorragia posparto. No existen estudios adecuados o bien controlados en
mujeres embarazadas.
Vortioxetina: Los modelos animales han revelado evidencia de disminución del peso
corporal fetal y retraso en la osificación en cachorros expuestos a dosis de al menos 10
veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) durante la osificación. Se
observó una disminución en el número de crías nacidas vivas, mortalidad postnatal
temprana de las crías, menor aumento de peso de las crías y retraso en el desarrollo con
dosis tóxicas para la madre. No hay datos controlados en el embarazo humano.

○ Lactancia
Desvenlafaxina: Las dosis modestas de desvenlafaxina se excretan en la leche materna,
pero los niveles séricos del fármaco en lactantes amamantados son menos del 10% de los
niveles maternos simultáneos. La exposición total al fármaco de los bebés amamantados es
aproximadamente la mitad de la experimentada por los bebés amamantados cuyas madres
están tomando venlafaxina.[1] Los lactantes amamantados, especialmente los recién
nacidos o prematuros, deben ser monitoreados por sedación excesiva y aumento de peso
adecuado si este medicamento se usa durante la lactancia, posiblemente incluyendo la
medición de los niveles séricos para descartar toxicidad si existe alguna preocupación.
Duloxetina: Se dispone de poca información publicada sobre el uso de duloxetina durante
la lactancia; sin embargo, la dosis en la leche es baja y los niveles séricos fueron bajos en
dos lactantes amamantados.
Venlafaxina: Los lactantes reciben venlafaxina y su metabolito activo en la leche materna, y
el metabolito del fármaco puede encontrarse en el plasma de la mayoría de los lactantes
amamantados; sin embargo, rara vez se han informado efectos secundarios concurrentes.
Levomilnacipran: Levomilnacipran no se ha estudiado en madres lactantes. Sin embargo,
la forma racémica de milnacipran tiene niveles bajos en la leche materna y no se espera
que cause ningún efecto adverso en los lactantes. Hasta que haya más datos disponibles,
se debe usar levomilnacipran con precaución durante la lactancia, especialmente si se
amamanta a un recién nacido o a un bebé prematuro.
Vortioxetina: Las cantidades de vortioxetina en la leche parecen ser bajas. Si la madre
requiere vortioxetina, no es una razón para interrumpir la lactancia. Sin embargo, hasta que
haya más datos disponibles, la vortioxetina debe usarse con un control cuidadoso del
lactante durante la lactancia.