Tratamiento de Tuberculosis y Lepra PPT

Tratamiento de Tuberculosis y
Lepra
Curso de Pregrado 2012

Farmacología Basada en la Evidencia
Clivio, Laura
Tuberculosis
Definición del problema de salud
Epidemiología
El Mycobacterium tuberculosis infecta un tercio de la población

mundial.
Tres millones de muertes anuales.
Descenso progresivo hasta 1980.
Nueva epidemia con HIV/SIDA

Argentina es un país de mediana incidencia de
tuberculosis (TB).
10.452 nuevos casos en 2008, que representa una

tasa de incidencia de 26,3/100.000 habitantes.
El 55% corresponde a personas nacidas en el

extranjero, fundamentalmente Bolivia, Perú y
Paraguay.
Definición del problema de salud
Enfermedad producida por el complejo Mycobacterium
tuberculosis.
• M. tuberculosis (>95%), M. bovis, M. bovis BCG.
Bacilos aerobios, móviles, no formadores de esporas, con

tasa de duplicación de 48hs (lenta).
Su patogenicidad se relaciona con su capacidad de evadir

la destrucción de los macrófagos y su capacidad para inducir
una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV.
Diagnóstico
Clínica
OD y cultivo de esputo
PPD Radiología
Cuadro clínico
Síntomas generales.
Tuberculosis primaria.
Se relaciona con el complejo primario activo
Forma pulmonar. Formas basales.

Evolución a formas extrapulmonares. Formas graves. Prevención
con BCG
Tuberculosis postprimaria, extraprimaria o secundaria.
Forma pulmonar. Formas cavitarias.

Formas extrapulmonares.
Forma primaria
III Adenopatía satélite
II Linfangitis chancroganglionar
I
--- Chancro de inoculación
PPD
Radiología
Fisiopatogenia
Primoinfección tuberculosa
Tuberculosis primaria
Tuberculosis extraprimaria o secundaria

Mycobacterium tuberculosis.
Sitios de intervención.
Tratamiento
Generalidades
Siempre buscar contactos del primer círculo y realizar control
de foco. PPD, Rx tórax, quimioprofilaxis.
No se debe realizar tratamientos con monodroga. Número de

colonias requeridas para resistencia a un fármaco.
Contamos con evidencia (A) solamente para tratamiento

Categoría I y quimioprofilaxis con isoniazida.
El tratamiento debe ser directamente observado (DOT)

cuando se decide realizar en forma intermitente. Disminuye la
resistencia.
Tratamiento
Generalidades. (cont.)
Duración. 6 meses. Fase intensiva y fase de consolidación.
Prolongación del tratamiento.

oFormas pulmonares cavitadas con cultivos positivos a los 2 meses
de tratamiento.
oFormas del SNC.
oEnfermedad de Pott.
oPacientes con HIV.
Indicación de glucocorticoides.
oPericarditis.
oMeningoencefalitis, discutida. Sólo en formas moderadas a severas
disminuye mortalidad.
Fármacos antituberculosis. La Organización Mundial de la
Salud clasifica a los fármacos anti-TB en cinco grupos:
I - Drogas de primera línea orales: isoniacida (H), rifampicina (R),
pirazinamida (Z), etambutol (E) y rifabutina (no disponible esta última en
Argentina).
II - Drogas inyectables: kanamicina (Km), amikacina (Am), capreomicina

(Cm) y estreptomicina (Sm).
III - Fluoroquinolonas: levofloxacina (Lfx), moxifloxacina (Mfx),

gatifloxacina (Gfx).
IV - Drogas de segunda línea orales: cicloserina (Cs)/terizidona (Tz),

etionamida (Eto)/protionamida (Pt), ácido p-amino salicílico (PAS).
V - Miscelánea de fármacos con distintos niveles de actividad sobre M.

tuberculosis: clofazimina, linezolid, amoxicilina-clavulánico.
Drogas de primera línea orales
Rifampicina (R)
Se une a la fracción β de la RNA pol ADN dependiente, forma

complejos estables e impide la transcripción a ARN.
Bactericida para el M.tuberculosis.
Concentración dependiente.
Espectro. Amplio.
Cocs gram +. St.aureus y coagulasa negativo.
Bacilos gram negativos. E. coli, Pseudomonas, Neisseria
meningitidis y haemophilus influenzae .
Otras micobacterias, excepto M.avium y M. intracelullare
Rifampicina
Resistencia del Mycobacterium tuberculosis.
Resistencia primaria y secundaria.
Mutación de la subunidad β de la ARNpol.
Mayor riesgo en pacientes con tratamientos previos incompletos o
con monodroga, HIV, enfermedad extrapulmonar.
Indicaciones
Droga de primera línea en el tratamiento de TB, de inicio y en fase
de consolidación.
Profilaxis de meningoencefalitis por N. meningitidis y Haemophilus

influenzae.
Endocarditis y osteomielitis por St. Aureus y coagulasa negativo.
Rifampicina
Reacciones adversas
Menos del 4% de los pacientes.

Más frecuentes. Rash, fiebre, náuseas y vómitos.
Hepatotoxicidad. Riesgo aumentado con hepatopatía previa, edad

avanzada, otras drogas hepatotóxicas.
DRESS. Síndrome de hipersensibilidad que cursa con eosinofilia,

fiebre, rash y daño de órganos profundos. Mortalidad del 10%.
Tratamiento con glucocorticoides dosis antiinflamatorias.
Reacciones autoinmunitarias. Indicación de suspensión y

contraindicación para la nueva exposición.
Rifampicina
Farmacocinética
Biodisponibilidad oral del 68% (disminuida con alimentos)
Metabolización hepática inducible (hidrólisis, desacetilación,
CYP3A).
Alta concentración en hueso, prótesis, vegetaciones, no así en
SNC (5% del plasma).
Eliminación biliar-fecal. Renal menor al tercio del medicamento.
Interacciones medicamentosas
Inductor de CYP 450

Disminuye concentración de: digoxina, anticoagulantes dicumarínicos,
Contraceptivos Orales, tratamiento HIV (inhibidores de proteasa y
transcriptasa inversa no nucleósidos), sulfonilureas, fluconazol,
glucocorticoides, anticonvulsivantes.
Isoniazida (H)
Mecanismo de acción
Metabolización
Es bactericida
Isoniazida (H)
Eficacia
Tratamiento combinado de tuberculosis, fase de inicio y de
consolidación.
Tratamiento de infección latente asintomática es decir, prevención
secundaria (PPD + en paciente asintomático).
Mecanismos de resistencia
Primaria. Se da en 1 de cada 106 bacilos. La caverna tiene al

menos 107 o 108 bacilos, nunca debe indicarse como monodroga.
La más frecuente se relaciona con la mutación del gen de la

catalasa/peroxidasa (katG:70%).
Efectos adversos
Hepatotoxicidad. Metabolito intermedio.
Frecuencia del 0,1 %, incremento del riesgo con la edad (2,3% en
mayores de 50 años).
Inducción enzimática por rifampicina.
Máxima incidencia 4-8 semanas.
Acetiladores rápidos
Polineuropatía. Simétrica, distal, con parestesias.
Frecuencia del 2%.

Pacientes de mayor riesgo (HIV, DM, alcoholismo, ancianos, embarazo y
anemia).
Prevención piridoxina 25mg/día en pacientes de riesgo.
Tratamiento piridoxina 100mg/día.
Acetiladores lentos
Reacciones adversas. Cont.
Otros efectos neurológicos. Neuritis óptica, convulsiones, euforia,
excitación psicomotriz, ataxia, parestesias, y hasta psicosis, disminuidas también
con la piridoxina.
Hipersensibilidad.
LES.
Trastornos hematológicos. Neutropenia con eosinofilia. Anemia.
Vasculitis.
Interacciones con medicamentos.

Inhibidor enzimático de la CYP450.
Conveniencia
Biodisponibilidad cercana al 100%.

Metabolización hepática. Acetiladores lentos vs rápidos.
Interacciones medicamentosas por ser inhibidor de la CYP2C19 y
CYP3A.
medicamentos isoforma de CYP efectos adversos

Paracetamol CYP2E1 inhibition-induction hepatotoxicidad
Carbamazepine CYP3A inhibition toxicidad neurológica
Diazepam CYP3A and CYP2C19 inhibition sedación y depresión del SNC
Ethosuximide CYP3A inhibition comportamiento psicótico

Phenytoin CYP2C19 inhibition toxicidad neurológica
Vincristine CYP3A inhibition debilidad generalizada
Warfarin CYP2C9 inhibition incremento en el riesgo de

sangrado(single case reported)
Pirazinamida
Es bactericida
Desconocido, se cree
Inhibe la síntesis de la pared.
Disminución del pH intracelular.
Alteraciones del transporte de membrana.
Eficacia
Droga de primera línea en la fase de inicio del tratamiento

tuberculostático (antifímico).
Reduce duración y probabilidad de recaídas de la TB.
Mecanismo de resistencia
Presencia de pirazinamidasa.
Poca correlación con antibiograma in vitro.
Efectos adversos.
La más hepatotóxica de los tuberculostáticos. Síntomas presentes

en el 15% de los pacientes
Se debe realizar hepatograma basal y luego cada 15 días.
Otros. Hiperuricemia, hipersensibilidad, teratogenia.
Etambutol
Impide la síntesis de la pared celular de mycobacterias

inhibiendo la arabinosil III tranferasa.
Bacteriostático.
Mecanismo de resistencia
Mutación de enzima blanco. Poca correlación con clínica.

Bombas de eflujo.
Eficacia
Fase de inicio de TB.

Miacobacteriosis diseminada.
Tratamiento de Mycobacterium kansassi.
Efectos adversos
Infrecuentes.
Disminución de la agudeza visual. Neuritis óptica.
Dosis dependiente. 15mg/Kg <1%.
Control oftalmológico inicial y periódico.
Reversible con la suspensión.
Hiperuricemia.
Rash 0,5%.
Fiebre0,3%.
Conveniencia
Biodisponibilidad cercana al 80%, no se modifica con alimentos.
Eliminación renal, sin modificaciones.

Ajustes en IR (administración trisemanal).
No presenta interacciones farmacológicas relevantes.

Drogas inyectables en TB
Amikacina, Kanamicina, Estreptomicina y Capreomicina
Mecanismo de acción.
Aminoglucósidos. Péptido cíclico.

Inhibidores de la subunidad 30S Inhibidor de subunidad 30S del
del ribosoma. ribosoma.
Bacteriostáticos. Bacteriostático.
Resistencia primaria, la más
frecuente, diferencias.
Indicaciones en Tuberculosis
Tratamiento en caso de resistencia a drogas de primera línea.
Las guías plantean que el tratamiento alternativo debe tener en la

fase inicial un fármaco inyectable.
Reacciones adversas
Nefrotoxicidad.
Cuando sea posible el tratamiento supervisado debe indicarse en
días alternos
Ototoxicidad.
Reversible con la suspensión del tratamiento.
Debe realizarse audiometría al inicio.
Conveniencia
Muy hidrosolubles, se administran por vía endovenosa o

intramuscular.
Ajuste de dosis en IR.
Evaluación audiometría y creatinina mensual.
Fluoroquinolonas en TB.
Levofloxacina, moxifloxacina.
Levofloxacina Moxifloxacina
Inhibición de ADN girasa.
Bactericidas.
Resistencia. No se encuentra descrita.
Eficacia
Drogas de segunda línea.
Tratamiento en pacientes con resistencia a drogas de primera línea

o pacientes que desarrollen hepatotoxicidad.
Reacciones adversas
Tendinitis.
Fotosensibilidad.
Arritmias por prolongación del Qt.
Conveniencia
Alta biodisponibilidad oral.

Alta tasa de efecto colateral.
Objetivos del tratamiento tuberculostático.
Curación.
Evitar recaídas.
Disminuir efectos adversos.
Evitar desarrollo de resistencia.
Controlar diseminación en contactos.
Estrategias
Quimioprofilaxis
Tratamiento de tuberculosis activa. Con combinación de
drogas.
Evaluación inicial.
Control de eficacia y efectos adversos.
Quimioprofilaxis
Isoniazida 300mg/día durante 6 meses.
Tratamiento de tuberculosis activa

2 meses de HRZE
4 meses de HR
Búsqueda de resistencia primaria

Pacientes de mayor riesgo. Solicito antibiograma de inicio.
Controles del tratamiento.
Eficacia. BAAR y cultivo mensual. Sospecha de resistencia 2º mes

de BAAR positivo. Confirmado con cultivo positivo al 4º mes. Solicito
cultivo con antibiograma. Reactantes de fase aguda, sintomatología.
Efectos adversos.
Inicio. Evaluación oftalmológica.
Evaluación con audiometría. Inyectables.
Hepatograma completo.
Antecedentes de gota. Ác. Úrico.
Hemograma completo
Función renal (creatinina). Inyectables
A los 15 días. Hepatograma.
Mensual. Hepatograma y audiometría (inyectables)

http://www.intramed.net/userfiles/2011/file/Maria/guia_tuberculosis.pdf
Lepra
Agente etiológico. Mycrobacterium leprae o bacilo de «Hansen» que
tiene un diámetro de0,3 a 0,5 micras, longitud de 4 a 5micras, está
curvado ligeramente en uno de los extremos y conformaaglomerados
(globias).
Tasa de replicación. 14 días
Aerobio estricto.
Tratamiento
Dapsona
Reacciones adversas
Hemólisis en pacientes con déficit de glucosa 6 P deshidrogenasa.

Metahemoglobinemia en pacientes predispuestos. Puede ser
severa.
Otros. Cefalea, insomnio, irritabilidad, parestesias, visión borrosa, fiebre,
polineuropatía reversible.
Cómo controlar y prevenir reacciones graves.
Solicitar dosaje de G6PD.

Hemograma inicial y luego cada 15-30 días primeros 3 meses y luego
trmiestral.
Iniciar dosis bajas (50mg/día).
No utilizar en embarazo y lactancia.
Dividir dosis de dapsona.
Evaluar síntomas de metahemoglobinemia (cefalea, náuseas, mareos,
bradipsiquia)
Evaluar presencia de hipersensibilidad (neutropenia, hepatitis,
farmacodermia)
Clofazimina
Desconocido
Interviene en la cadena oxidativa de las mycobacterias.
Dificulta la síntesis de la membrana.
Inhibe la PLA2 de las mycobacterias.
Inhibe el transporte de K+.
Estimula producción de peróxido de oxígeno. (Estrés oxidativo).
Eficacia
Tratamiento de lepra multibacilar y paucibacilar.

Reacción inversa de la lepra asociada a glucocorticoides.
Otros usos. Enfermedades reumatológicas por su efecto
antiinflamatorio.
Reacciones adversas
Trastornos gastrointestinales (40-50% de los pacientes).
Náuseas, vómitos, diarrea. Mortalidad relacionada. Depósitos de

cristales en intestino, hígado, bazo.
Hipopigmentación en la piel que puede llevar a la depresión de

los apcientes.
Objetivos del tratamiento
Curación de la enfermedad con el menor número de secuelas.
Evitar resistencia.
Disminuir recaídas.
Disminuir tiempo de tratamiento.
Herramienta
Tratamiento con combinación de drogas!

Rifampicina.
Clofazimina.
Dapsona.
Diferencias en el tratamiento de formas clínicas.

Tratamiento de reacciones inversas al tratamiento.
Lepra lepromatosa (alta carga bacilar)
Duración del tratamiento: 1 año.
Esquema de tratamiento.
Diario Mensual
Clofazimina 50mg Rifampicina 600mg
Dapsona 100mg Clofazimina 300mg
Lepra tuberculoide (baja carga bacilar)
Duración del tratamiento: 6meses
Esquema de tratamiento
Mensual
Diario
Dapsona 300mg
Dapsona 100mg
Rifampicina 600mg
Reacciones inversas o paradójicas del tratamiento.
Mecanismos.
Reconstitución inmune con deterioro de la clínica.
Deterioro inmunológico con mejoría de la clínica.
Eritema nodoso
Tratamiento. El mismo.
Clofazimina.
Glucocorticoides (0,5-1mg/kg/día).
Talidomida (eritema nodoso)
Fin

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Curso de Pregrado 2012

El Mycobacterium tuberculosis infecta un tercio de la población

Tres millones de muertes anuales.

Descenso progresivo hasta 1980.

Nueva epidemia con HIV/SIDA

10.452 nuevos casos en 2008, que representa una

El 55% corresponde a personas nacidas en el

Bacilos aerobios, móviles, no formadores de esporas, con

Su patogenicidad se relaciona con su capacidad de evadir

Se relaciona con el complejo primario activo

Forma pulmonar. Formas basales.

Tuberculosis postprimaria, extraprimaria o secundaria.

Forma pulmonar. Formas cavitarias.

III Adenopatía satélite

Tuberculosis extraprimaria o secundaria

No se debe realizar tratamientos con monodroga. Número de

Contamos con evidencia (A) solamente para tratamiento

El tratamiento debe ser directamente observado (DOT)

Duración. 6 meses. Fase intensiva y fase de consolidación.

Prolongación del tratamiento.

II - Drogas inyectables: kanamicina (Km), amikacina (Am), capreomicina

III - Fluoroquinolonas: levofloxacina (Lfx), moxifloxacina (Mfx),

IV - Drogas de segunda línea orales: cicloserina (Cs)/terizidona (Tz),

V - Miscelánea de fármacos con distintos niveles de actividad sobre M.

Se une a la fracción β de la RNA pol ADN dependiente, forma

Profilaxis de meningoencefalitis por N. meningitidis y Haemophilus

Menos del 4% de los pacientes.

Hepatotoxicidad. Riesgo aumentado con hepatopatía previa, edad

DRESS. Síndrome de hipersensibilidad que cursa con eosinofilia,

Reacciones autoinmunitarias. Indicación de suspensión y

Inductor de CYP 450

Primaria. Se da en 1 de cada 106 bacilos. La caverna tiene al

La más frecuente se relaciona con la mutación del gen de la

Polineuropatía. Simétrica, distal, con parestesias.

Frecuencia del 2%.

Trastornos hematológicos. Neutropenia con eosinofilia. Anemia.

Interacciones con medicamentos.

Biodisponibilidad cercana al 100%.

medicamentos isoforma de CYP efectos adversos

Ethosuximide CYP3A inhibition comportamiento psicótico

Warfarin CYP2C9 inhibition incremento en el riesgo de

Droga de primera línea en la fase de inicio del tratamiento

La más hepatotóxica de los tuberculostáticos. Síntomas presentes

Impide la síntesis de la pared celular de mycobacterias

Mutación de enzima blanco. Poca correlación con clínica.

Fase de inicio de TB.

Biodisponibilidad cercana al 80%, no se modifica con alimentos.

Eliminación renal, sin modificaciones.

No presenta interacciones farmacológicas relevantes.

Aminoglucósidos. Péptido cíclico.

Tratamiento en caso de resistencia a drogas de primera línea.

Las guías plantean que el tratamiento alternativo debe tener en la

Muy hidrosolubles, se administran por vía endovenosa o

Drogas de segunda línea.

Tratamiento en pacientes con resistencia a drogas de primera línea

Alta biodisponibilidad oral.

Isoniazida 300mg/día durante 6 meses.

Tratamiento de tuberculosis activa