Penicilina

31/5/24, 12:04 a.m.
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Penicilina
Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados en el tratamiento de
infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del Penicilina
ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo
amino. La penicilina G o bencilpenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en
medicina. Alexander Fleming obtuvo el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1945 junto con
los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey, creadores de un método para producir el
fármaco en masa.
No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-

alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del
peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del
proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquel. De este modo, la penicilina actúa
debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de
multiplicación.1
Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del género Penicillium
sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante,
debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos Nombre (IUPAC) sistemático
estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo Ácido 4-tio-1-azabiciclo (3.2.0) heptano-2-
productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación carboxílico, 3,3-dimetil-7-oxo-6-((fenilacetil)
química de la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las amino)- (2S-(2alfa, 5alfa, 6beta))
penicilinas semisintéticas.2 Identificadores
Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es Número CAS 61-33-6
eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, y Gram negativas, como Código ATC J01CE01
gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al PubChem 5904
pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede DrugBank DB01053
administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra ChEBI 18208
otras bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1 Datos químicos
Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, pueden causar alergias graves, Fórmula C16H18N2O4S
ocasionalmente. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con Peso mol. 334,4 - 356,34 g/mol
betalactámicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte del Datos físicos
paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento. Densidad 1,41 g/cm³
P. de ebullición 97 °C (207 °F)
Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los efectos
Solubilidad en 0,285 mg/mL (20 °C)
del envenenamiento por α-amanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de los hongos del género
agua
Amanita.4
Farmacocinética
Biodisponibilidad 60-75 % (humanos);
Historia de la penicilina 30 % (animales)
Véase también: Anexo:Descubrimiento de la penicilina Unión proteica 50-80 %, principalmente
Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina, muchas albúmina
épocas y culturas diferentes llegaron mediante la observación y la experiencia a conocer y emplear Metabolismo hepático
las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto precedentes en la Grecia e India Vida media 30 min-56 h
antiguas, y en los ejércitos de Ceilán del siglo ii. Ha estado también presente en las culturas Excreción renal
tradicionales de regiones tan distintas y distantes como Serbia, Rusia o China, así como en los Datos clínicos
nativos de Norteamérica.5 6 Se solía aplicar alimentos florecidos o tierra del suelo que contuviera Cat. embarazo Los estudios en animales no
hongos a las heridas de guerra. Desde el siglo viii por lo menos, los médicos árabes curaban han demostrado efectos
infecciones untando las heridas con una pasta blanca que se formaba en los arneses de cuero con adversos sobre el feto, pero no
que se ensillaban los burros de carga. A lo largo del siglo xvii algunos farmacólogos y herboristas hay estudios clínicos
ingleses, como John Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de adecuados y bien controlados
farmacia.N 1 hechos en embarazadas. Puede
emplearse con vigilancia
A finales del siglo xix, Henle (uno de los grandes científicos de la llamada «generación
médica. (EUA)
intermedia») suscita en su discípulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el interés por los
Vías de adm. intravenosa, intramuscular,
trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevaría a investigar a los microorganismos
oral
como agentes causales de las enfermedades. Esto le conduciría en 1876 a descubrir que Bacillus
anthracis era el agente causal específico del carbunco, en la línea de la teoría microbiana de la
enfermedad, y a enunciar sus célebres postulados.9 Más tarde, Paul Ehrlich, que trabajó con Koch en Berlín, desarrolló el concepto de Magische
Kugel o bala mágica, denominando así a aquellos componentes químicos que pudieran eliminar selectivamente a los gérmenes. Finalmente, en 1909
consiguió sintetizar un compuesto, el n.º 606, más tarde conocido como salvarsán, que se mostró eficaz contra la sífilis.10 Este descubrimiento
influyó posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como «recluta
606».11
Al mismo tiempo o poco después, conocido el hecho de que las bacterias podían provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones,
tanto in vivo como in vitro, de que los mohos ejercían una acción bactericida. Por solo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John
Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio,
https://es.wikipedia.org/wiki/Penicilina 1/14
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Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.
En marzo de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron los escritos del
científico y médico costarricense Clodomiro Clorito Picado Twight (1887-1944). En el reporte explican las
experiencias que adquirió Picado entre 1915 y 1927 acerca de la acción inhibitoria de los hongos del género
Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones
humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado reportó su descubrimiento a la Academia de Ciencias de París, pero
no lo patentó, a pesar de que su investigación había sido iniciada unos pocos años antes que la de Fleming.13 14

Hospital St. Mary de Londres, en
Alexander Fleming cuya famosa ala Clarence estaba
situada el departamento de
El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo «icónico» de cómo procede el método inoculación de Almroth Wright y
científico a través de la observación, y de la habilidad singular de Alexander Fleming interpretando un fenómeno Alexander Fleming donde tuvo lugar
casual.15 El propio Fleming abona esta versión en su conferencia de recepción del Premio Nobel.16 Sin el descubrimiento de la penicilina.7
8
embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que, sin restar méritos, está distorsionada por
mitos, la necesidad de propaganda en la Segunda Guerra Mundial y también una cierta lucha por el prestigio de
instituciones con influencias sobre áreas del poder y la prensa.17 18 19
George Wong, al considerar la versión de
un descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:20
Conocía a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran número es ya por sí solo
indicador de que existía toda una corriente que investigaba en el campo con mutuo conocimiento de
trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel.16
Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los campos de guerra europeos en la
Primera Guerra Mundial y las bajas por infección en las heridas, ensayó con salvarsán, descubrió la
lisozima constatando que no afectaba a ninguno de los organismos problemáticos de la penicilina, y ello aun
en contra de la línea marcada por su jefe, Almroth Wright, más interesado en la inmunización. Compara en
su primer trabajo el espectro de acción de la penicilina y la lisozima.
El descubrimiento de la penicilina según Fleming ocurrió en la mañana del viernes 28 de septiembre de 1928,
cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus en el sótano del laboratorio del
Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del Imperial College.21 22
Tras regresar de
un mes de vacaciones, observó que muchos cultivos estaban contaminados y los tiró a una bandeja de lysol.
Afortunadamente, recibió una visita de un antiguo compañero y, al enseñarle lo que estaba haciendo con alguna
de las placas que aún no habían sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del hongo Fotografía de Alexander Fleming,
contaminante, se había creado un halo de transparencia, lo que indicaba destrucción celular. La observación descubridor de la penicilina, en su
inmediata es que se trataba de una sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisló y laboratorio
cultivó el hongo en una placa en la que disponía radialmente varios microorganismos comprobando cuáles eran
sensibles. La identificación del espécimen como Penicillium notatum la realizó Charles Thom. Publicó su descubrimiento sin que recibiera
demasiada atención y, según los compañeros de Fleming, tampoco él mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino
progresivamente, en especial por su baja estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de células que inyectó a conejos, comprobando así que
carecía de toxicidad. También apreció su utilidad para aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.20 23
24

Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento

Debido a su carácter tímido, Fleming no conseguía transmitir entusiasmo sobre su descubrimiento, aunque
continuó durante mucho tiempo trabajando en él, hasta 1934 en que lo abandonó para dedicarse a las
sulfamidas.20 La primera demostración de que la penicilina era útil para la medicina la llevó a cabo en 1930 el
patólogo inglés Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intentó tratar la sicosis, pero sin éxito,
probablemente porque el medicamento no era administrado con suficiente profundidad. Sin embargo, logró
tener éxito aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalmía neonatal, logrando su primera
cura el 25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres bebés.25 Aunque estos resultados no fueron publicados,
influyeron en Howard Walter Florey, que fue compañero de Paine en la Universidad de Sheffield.
Aspecto al microscopio óptico de las
Entre 1928 y 1938, Florey se interesó en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el segundo hifas y conidióforos de Penicillium,
descubrimiento de Fleming. A diferencia de este último, que casi no contaba con plantilla, formó un gran equipo hongo del cual se aisló la penicilina.
con personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 colaboradores entre
investigadores y técnicos con gran cantidad de medios en la escuela de patología Sir William Dunn de Oxford,
aunque curiosamente, según Florey, no por su potencial farmacéutico, sino por un puro interés científico. Su capacidad de procesado superaba los
500 litros de cultivo semanales.20
La purificación de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioquímico Heatley, utilizando grandes volúmenes de filtrado mediante un sistema a
contracorriente y extracción por amil acetato. Edward Abraham terminó de eliminar el resto de impurezas por cromatografía en columna de
alúmina. Posteriormente se probó la sustancia en ratones infectados con Streptococcus. El primer ser humano tratado con penicilina purificada fue
el agente de policía Albert Alexander en el Hospital John Radcliffe, el 12 de febrero de 1941. El paciente falleció porque no se le pudo administrar
suficiente fármaco.26 Las primeras compañías en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.[cita requerida]
En España, la primera aplicación oficial con penicilina la realizó en 1944 el Dr. Enrique Hinojosa Santana en Bollulos Par del Condado (Huelva),
para tratar a su hijo de una endocarditis.27
Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas

A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros
económicos debido al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Los científicos británicos buscaron ayuda en los Estados Unidos, específicamente en
los laboratorios de Peoria, Illinois donde sus científicos estaban trabajando en métodos de fermentación para acelerar el crecimiento de cultivos de
hongos.28 El 9 de julio de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una pequeña cantidad de penicilina hacia los Estados
Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de maíz fermentado con otros ingredientes y aditivos
claves lo que demostró poder hacer crecer rápidamente grandes cantidades de penicilina en comparación con los
antiguos métodos de crecimiento sobre superficies planas.29 La cepa de Penicillium que tuvo el mejor rendimiento
no fue la importada por los científicos británicos sino una cepa que crecía sobre un melón en uno de los mercados
de Peoria, mejorando la cantidad de producción en las condiciones inmersas de la nueva técnica del laboratorio
estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.30
El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria, lograron mejorar 10
veces la producción de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina también bajó el costo de una dosis.
Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina bajó a US$20 por dosis en julio de 1943 y más aún a
$0,55 por dosis en 1946. Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaña en 1999 y en Peoria en 2001 fueron
designados como Monumento Químico Histórico Internacional (International Historic Chemical Landmark).31 32
Penicilinas sintéticas
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la Galpón de fermentación, similar
a los calderos donde se preparó
única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el
por primera vez la producción
organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que solo
masiva de penicilina sumergida,
se pueden administrar por vía intramuscular. en Illinois, Estados Unidos.
Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la penicilina V, que se
pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad
de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo
de la ampicilina, efectiva frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro
avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de β-lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen
múltiples derivados sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por vía oral y de las que existe un abuso de
consumo por la sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves víricas que no precisan terapia antibiótica. Esta situación ha
provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactámicos en algunas
infecciones graves.
Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a añadirse como aditivos en el pienso,
debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clínicas, así como el incremento de la tasa de engorde.33 De
hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.34 Se ha sugerido la relación entre este uso y la selección de
cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibióticos se aplican en ambos campos, la mayoría de las
resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.35
Estructura química
Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le
confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias.17 A pesar de que existen diferentes
variantes, la estructura química esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942
y 1945.36 La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre
sí según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su
vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo aminofenílico de los tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico;37 este
último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto,38 es hidrolizado mediante
Estructura molecular del núcleo
penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.1
de las penicilinas. Se muestra el
anillo 6-aminopenicilánico
Además del nitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las siguientes
consistente en un anillo β-
agrupaciones: lactámico (a la izquierda, con un
N) y otro tiazolidínico (a la
Un grupo carboxilo en la posición 2. derecha, con un S).
Un radical 2-metil en la posición 3.
Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son
los responsables de las diversas características de las diferentes penicilinas.
En la molécula hay tres carbonos asimétricos:
1. El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj).
2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada uno de sus hidrógenos isomería cis entre ellos.
Propiedades
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotónicas. El radical R, es el responsable
de la sensibilidad a la hidrólisis por parte de las β-lactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas bacterianas PBP
que transportan a la penicilina dentro de la célula.39 Además, se le asocia a la penicilina un dipéptido cisteína-valina, haciendo que la penicilina
tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la síntesis del
peptidoglucano.
Existe una analogía estructural entre la penicilina y el dipéptido D-alanil-D-alanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que
aparecen durante la formación de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidación). El nucleófilo O(-) serina de la transpeptidasa
ataca los grupos carbonilos de los ß-lactámicos, como la penicilina, por esa analogía a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipéptido antes mencionado. De
esa manera, uniéndose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la
transpeptidasa bacteriana.39
Alérgenos
Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a través de su unión
de tipo covalente, con las proteínas endógenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas proteínas
transportadoras, pudiendo inducir así una reacción de hipersensibilidad.38 40
El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil
que se forma al abrirse el anillo β-lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado con un
transportador proteico inmunogénico es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la
penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo
y pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administración comercial, que pueden inducir una reacción de
hipersensibilidad.38
Clasificación
Clasificación de las penicilinas41
Resistentes
Naturales Antiestafilocócicas Gram negativas
al ácido
Penicilina G Isoxazolilopenicilinas:
Penicilina V Meticilina Temocilina
(bencil)
Cloxacilina
Dicloxacilina
Penicilina G Flucloxacilina
Feneticilina Nafcilina
Procaína
Oxacilina
Penicilina G
Propicilina
benzatina
Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenicilinas
Ampicilina: Carbenicilina:
Amoxicilina Ticarcilina Mecilinam
Becampicilina Carfecilina
Metampicilina Carindacilina
Hetacilina Pivampicilina Apalcilina Pivmecilinam
Talampicilina
Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina
Núcleo común Bencilpenicilina Amoxicilina Flucloxacilina Una aminopenicilina
Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo
gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.
El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la
benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no
producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-
lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogo del aminoácido cisteína, es efectivo para el alivio de la artritis reumatoide
reduciendo la velocidad de aparición de nuevos daños a articulaciones, aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad.42 También
existen en el mercado penicilinas sintéticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.
Penicilinas naturales y biosintéticas

Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de
interés terapéutico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante
adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un
aislamiento y una modificación química ex vivo. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de
nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1
Bencilpenicilina o penicilina G
La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas. Por lo general se administra por vía parenteral
(intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra
inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas
mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los tejidos y
su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación por el ácido gástrico, su
destrucción por las β-lactamasas bacterianas y su asociación con el desarrollo de reacción adversa en cerca del
10 % de los pacientes.
Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen:43 celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, Estructura química de la
meningitis, neumonía por aspiración, absceso pulmonar, neumonía adquirida en la comunidad, sífilis y sepsis en bencilpenicilina.
niños.
Bencilpenicilina procaína
La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una combinación de la penicilina G con un anestésico
local, la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de
penicilina. Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe lentamente en la circulación y se hidroliza a
bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy utilizado
en veterinaria.
La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sífilis,
ántrax por B. anthracis (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemolítico del
grupo A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína penicilina
incluyen:43 sífilis,N 2 infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela.
En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce β-
lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. También se usaba para el tratamiento
de la neumonía neumocócica no complicada, pero el surgimiento del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en algunos países ha limitado
su uso.
Bencilpenicilina benzatínica
La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), es una combinación con benzatina que se absorbe lentamente en la
circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere una
concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 2-4 semanas por cada inyección. La
administración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en pacientes
hipersensibles. La penicilina G sódica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas
infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.42 Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque
anafiláctico.
Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:43 profilaxis de la fiebre reumática y sífilis en fase temprana o latente.
Fenoximetilpenicilina o penicilina V
La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía oral. Tiene
una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar
concentraciones elevadas en los tejidos.
Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y

Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo
gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguíneo.
Estructura química de la
La absorción no está influida por las comidas. Las indicaciones específicas para la penicilina V incluyen:43 fenoximetilpenicilina
infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel),
profilaxis de la fiebre reumática y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol).
La penicilina V es la primera opción en el tratamiento de infecciones odontológicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir
suspensión de la terapia. Rara vez produce reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.
Penicilinas semisintéticas
Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una producción microbiológica
industrial (fermentación en biorreactores) continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado.1 Se dividen según su acción
antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas
(Gram negativas).46
Resistentes a β-lactamasas
Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de β-lactamasas, como el Staphylococcus aureus. También presentan
actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.47
La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era
especialmente activa contra Gram positivos productores de β-lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por
parte de estos últimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clínico.
Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.
Aminopenicilinas
Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran en casos de
infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por
cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y
diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria
monocytogenes.48
La ampicilina es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupo fenil. Se desarrolló en

los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados
de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de cepas resistentes.49 El año 1959 se descubrió que
el epímero D(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Estructura química de la meticilina
Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a
25 %) y es biodisponible en un 40 %. Se excreta principalmente por el riñón.
La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-droga,50 lo cual
potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad.51 En medicina es indicado
para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vías aéreas
inferiores, como la neumonía y la bronquitis.52
La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a
las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Es indicada para el tratamiento de un gran
número de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, así Estructura química de la ampicilina.
como en estomatología y durante la erradicación de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.
Antipseudomónicas
Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este
grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.53
Carboxipenicilinas
Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como
infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por
sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la
carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina.
Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero ampliado con Pseudomonas y B.
fragilis.47
La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram

Estructura química de la ticarcilina.
negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, infecciones de los
huesos, estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías urinarias. La combinación de un
aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por
Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.54
Actualmente, la carbenicilina no se fábrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y
es más eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.55
Ureidopenicilinas
Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las
ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes con
meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas a
hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
Amidinopenicilinas
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura química, la 6-amidinopenicilina.
El mecilinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram negativos se debe a la producción de esferoplastos
por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinérgico junto a otros β-lactámicos.56 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a
bacterias productoras de β-lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilización está indicada en el caso de infecciones
urinarias por enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica.56
El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración. A
diferencia de la anterior amidinopenicilina, esta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.57
Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es útil frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias
Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acción.58
Mecanismo de acción
La penicilina, como el resto de los β-lactámicos, ejerce una acción bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las
células humanas.59 La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para
soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Además, la pared bacteriana es indispensable para:1
La división celular bacteriana.

Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus características de permeabilidad.
Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.
Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las
que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lípidos en las Gram negativas.
La acción de la penicilina, y en general de los β-lactámicos, se desarrolla fundamentalmente en la última fase de la

síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una enzima transpeptidasa llamada proteína fijadora
de penicilina,60 responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos. La formación
de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los
β-lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable en la formación de la pared
celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son más fácilmente fagocitadas por los
granulocitos.1 Penicilina (en blanco) unida a
una transpeptidasa bacteriana.
Esta inhibición produce una acumulación de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activación La penicilina es tan similar a la
enzima bacteriana que se
de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, más aún, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al
ensambla en ella de manera que
perder su pared celular como consecuencia de la acción de la penicilina, las bacterias Gram positivas son
impide que la enzima conecte
denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben todos sus componentes
el nombre de esferoplastos. estructurales.
La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, puesto que la inhibición de la síntesis del
peptidoglicano permite que los aminoglucósidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas
dentro de la célula bacteriana (hecho que resulta en una concentración menor de antibiótico que la requerida para eliminar al microorganismo
susceptible).61
Uso en clínica
Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría de las bacterias
eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia
muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue siendo activa en algunas cepas de Streptococcus
sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp,
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.
La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a término o no, como medida profiláctica
cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infección por el estreptococo del grupo B.
La penicilina V potásica se indica para tratar ciertas formas de neumonía bacteriana, la escarlatina, y las
Durante la Segunda Guerra
infecciones en oídos, piel y garganta. También se usa para prevenir la fiebre reumática recurrente y la corea Mundial, las autoridades sanitarias
infecciosa.63 En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los huesos, anunciaban la penicilina como cura
estómago, articulaciones, sangre, meningitis y de las válvulas del corazón.64 para las enfermedades venéreas.62
El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta, confusión,
estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administración de penicilinas semisintéticas como la nafcilina o la metacilina
intravenosas, si el paciente no es alérgico o la infección es causada por bacterias sensibles.65
La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando síntomas neurológicos o
cardíacos, es una enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en niños. En los estadios avanzados se suele
administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.65
Los antibióticos de preferencia en el tratamiento del tétanos también son las penicilinas a altas dosis.65
Aplicación veterinaria
La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por organismos susceptibles en múltiples especies
veterinarias, incluyendo perros, gatos, hurones domésticos, conejos, erizos y aves. La penicilina G sola o combinada se ha usado con éxito para tratar
novillas con mastitis.66 Ciertas especies, incluyendo serpientes, pájaros, tortugas, conejillos de indias y chinchillas, han mostrado sensibilidad a la
penicilina procaína.67
Implicaciones clínicas
La penicilina dio comienzo a la era de los antibióticos, trayendo la cura de enfermedades comunes como la tuberculosis y la sífilis, haciendo que las
intervenciones quirúrgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese más confiable. Antes de los años 1930, personas
adultas y niños morían en grandes cantidades por infecciones bacterianas como la neumonía y la fiebre reumática, desde los más pobres hasta los
más ricos. En 1924, el hijo del presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16 años de edad, murió por una septicemia originada en una
herida de un pie por sus zapatillas de tenis.17 Aunque la prevención, las vacunas y otras medidas epidemiológicas trajeron la erradicación de ciertas
enfermedades, la penicilina por sí sola ha salvado más vidas desde su introducción al mercado que ningún otro medicamento.68 Pero el mal uso de
la penicilina ha traído, a su vez, resistencias en organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium. Fleming, durante su discurso de
aceptación del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:
El tiempo vendrá cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego está el peligro de que el hombre ignorante
use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades no-letales de la droga, los vuelva resistentes.
Alexander Fleming.68
Farmacología
Dado que la mayoría de las penicilinas son destruidas por el jugo gástrico, la absorción por vía oral no es buena y por ello deben ser administradas
parenteralmente. La penicilina se absorbe rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos
seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50 % de los animales
de experimentación es aproximadamente 8900 mg/kg.69 Ciertas reacciones neurológicas se observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y
otros β-lactámicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo.43
La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15 % para las aminopenicilinas hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida media
sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.
La penicilina es eliminada por los riñones, de modo que una disminución o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la
concentración y el efecto terapéutico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estén tomando
otros fármacos como el probenecid,61 usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.43
Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riñones a través de la filtración
glomerular (10 %) y la secreción tubular (90 %). El probenecid bloquea la excreción renal y así causa un aumento de los niveles séricos de penicilina.
Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por diálisis peritoneal y hemodiálisis. En
pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.
Unidades
La acción de la penicilina G se definió inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sódica cristalina contiene aproximadamente
1600 unidades/mg (1 unidad = 0,6 µg; 1 millón de unidades de penicilina = 0,6 g). Las penicilinas semi-sintéticas se prescriben por peso en vez de
hacerlo por unidades. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier otro antimicrobiano), por lo general viene
dado en g/ml. La mayoría de las penicilinas se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del ácido libre. La penicilina G potásica contiene
aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada millón de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables
por períodos largos de tiempo, llegando varios años a 4 °C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a 20 °C, por lo
que cada solución debe ser preparada justo antes de su administración.42
Reacciones adversas
Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administró penicilina. La penicilina y sus derivados
son las causas más frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden también producirse inmunoglobulinas G y
M.61 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≤1 % de los pacientes que toman el antibiótico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma
más frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20 % de las personas que creen ser alérgicos verdaderamente lo son.70 Entre las
reacciones adversas más comunes están:
Reacción de hipersensibilidad o alérgica: es el efecto adverso más importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o
tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock
anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2 % y provoca la muerte en el 0,001 % de los casos.43 Al revisar los historiales clínicas, se puede establecer
que existe hasta un 50 % de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas por el intenso
dolor de la inyección intramuscular.
Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede también provocar náuseas y
vómitos.
Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.
Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1 % de los pacientes, están:
Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.

Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la producción de anticuerpos, principalmente
IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las células sanguíneas, ocasionando estos trastornos hematológicos.61
Hipopotasemia: poco frecuente.
Nefritis intersticial.
Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones crónicas y tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de somnolencia,
estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.43
El dolor y la inflamación del sitio de inyección son también frecuentes en las penicilinas administradas por vía parenteral, como la benzilpenicilina.
Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, así como otros fármacos, pueden causar necrósis epidérmica tóxica, pénfigo y eritema
multiforme.
Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.71 La penicilina no ha
causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera placentaria y
solo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisión médica. La penicilina puede ser tomada
durante la lactancia, sin embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante indigestión, diarrea o
reacciones alérgicas.71
Alergia a la penicilina
Las reacciones alérgicas informadas con cualquiera de los antibióticos β-lactámicos pueden ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben
estos agentes. Sin embargo, solo el 10 % de estos informes corresponden a reacciones alergias a estos fármacos.3 Se ha aceptado en el pasado que
puede haber hasta un 10 % de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10 % de pacientes hipersensibles a
uno de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, también lo será para los otros derivados de la penicilina, por razón de que todas
tienen un anillo β-lactámico.72 73 Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las
cefalosporinas de segunda generación hasta las más recientes.74 75 Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la
determinación de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera generación y las
penicilinas y no necesariamente entre la estructura del β-lactámico común entre ellos.76 En una revisión de historias clínicas, se encontró que la
alergia a la penicilina es más frecuente en las mujeres que en los hombres.77
La vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones alérgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra
por vía oral. Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicos, por ejemplo, al
ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a través de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla al
individuo.38
La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibiótico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al
exponerse nuevamente a ella.61 Quienes desarrollan reacciones alérgicas asociadas a la administración de penicilinas muestran síntomas que varían
ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño, anemia hemolítica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden
llegar a ocasionar la muerte.38
Las pruebas cutáneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se diseñaron para pacientes en los que se sospechan reacciones alérgicas a la penicilina
mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sífilis. Cerca del 25 %
de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrán una prueba cutánea positiva, mientras que un 6 % (del 3 al 10 %) con
antecedentes negativos presenta una respuesta cutánea positiva.61 Otras pruebas, como la radioalergoadsorción o pruebas in vitro, no ofrecen
ventajas sobre las pruebas cutáneas correctamente realizadas.
Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un 100 %) con una prueba cutánea positiva, producen reacciones alérgicas a la
penicilina de ser administrado el antibiótico, mientras que un 0,5 % de los pacientes con pruebas cutáneas negativas reaccionan al fármaco, la cual
tiende a ser una reacción leve o tardía, después de la administración de penicilina. Después de varios años, hasta un 80 % de los pacientes pierde la
sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE.61
Interacciones medicamentosas
La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre
otros, porque se reduce su efectividad.78 Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones
secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol, y a
grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes.
No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello,
las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.
Resistencia a la penicilina
Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y
comparten esa resistencia con cerca del 33 % de cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes.61 De acuerdo a publicaciones recientes, el
porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida en Chile y España,79 por ejemplo, es de alrededor de un
30 % en los pacientes menores de 5 años.80 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a limitaciones
terapéuticas y un desenlace desfavorable de la infección.81
El uso, muchas veces indiscriminado, de estos fármacos ante el temor de una complicación y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el
amparo del conocimiento del agente causal de la infección y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los
microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios países a instalar políticas de uso
racional de los antibióticos, basadas en el conocimiento de los parámetros farmacodinámicos y microbiológicos de estos fármacos y respaldadas por
la realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación de la infección y del tratamiento que debe ser aplicado.82
Después de la aparición de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de acción, así como penicilinas
resistentes a la β-lactamasa, como es el caso de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos fármacos son aún ineficaces
contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros fármacos eficaces para tratar su infección.83
En general, la resistencia a antibióticos β-lactámicos en cualquier bacteria se fundamenta en la interacción entre los factores siguientes:84 85

Permeabilidad de la pared bacteriana al antibiótico.

Presencia, espectro de acción y afinidad de las proteínas de unión a penicilina o PBPs (del inglés penicillin binding proteins).86
Existencia y eficacia de los mecanismos de excreción del compuesto.
Afinidad del antibiótico por el sitio activo de la PBP.
Algunos de estos factores están relacionados con la ubicación taxonómica del microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las
bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibiótico y, por ello, disminuye su eficacia.
Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas β-lactamasas. En las
bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas
secretan la β-lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o por plásmidos. Uno de los
genes bacterianos asociado a la producción de β-lactamasas es el blaZ, el cual puede ser localizado en un plásmido. La expresión de este gen viene
determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposición a la penicilina provoca que la bacteria
active al gen blaR1, cuyo producto actúa como una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la síntesis de la enzima por blaZ.87
La β-lactamasa tiene mayor afinidad por el antibiótico que el que este tiene por su diana. Ciertos antibióticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima,
son estables en presencia de β-lactamasas codificadas y producidas desde plásmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde cromosomas,
como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prácticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.61
Se ha determinado que la mala evolución de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la
neumonía neumocócica invasiva en niños, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.88 Sin embargo,
como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos continúa en aumento, se ha estimulado el interés en nuevos medicamentos con propiedades
bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas
y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas.89
Producción biotecnológica
La producción industrial de penicilina emergió y floreció como industria a causa de la Segunda Guerra Mundial, en
especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En julio de 1943, se presentó un plan para
distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla de Europa y, gracias a ello, se produjeron 425 millones de
unidades. Por entonces, el hongo se hacía crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas.
Para mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se desarrolló un nuevo método comercial de
fermentación sumergida en calderos de 20 000 a más de 100 000 litros de capacidad, haciendo que se redujesen
los precios de coste y aumentase la producción. Como consecuencia, en 1945, se produjeron más de 646 billones de
unidades.90 Por tanto, lo que era un compuesto caro y difícil de aislar es hoy una «commodity química», es decir,
Vitrina de la Farmacia Märkische
un compuesto químicamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado competitivo.91
en Alemania, en 1954,
anunciando la producción de
El desarrollo biotecnológico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigación de gran interés. El
penicilina.
aislado original de Fleming producía alrededor de 2 u/mL (unidades internacionales por mL). Los procesos
empleados a finales de la década de los 80 generaban 85 000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en:2 92

el análisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;

su mutagénesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiación UV de onda corta y otros;
la recombinación mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;
la fusión de protoplastos;
técnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evolución dirigida de fragmentos de ADN mediante PCR.
Biosíntesis y semisíntesis
La estrategia de producción industrial de penicilina está ligada al tipo de penicilina a
sintetizar. Básicamente, esta variedad reside en la sustitución del grupo acilo de la posición 6
en el ácido 6-aminopenicilánico. Cuando la fermentaciónN 3 se produce sin añadir ningún
precursor se producen las penicilinas naturales. De entre ellas, solo la penicilina G es útil
terapéuticamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de añadir otros
precursores para la cadena lateral, el control de la reacción mejora y es posible producir el
compuesto deseado con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las penicilinas
biosintéticas, como la penicilina V o la penicilina O (en pequeñas cantidades). La
aproximación al problema más empleada, no obstante, pasa por la modificación química del
compuesto obtenido mediante fermentación. De este modo es posible obtener una gran
diversidad de penicilinas semisintéticas.2
La generación de penicilinas semisintéticas requiere la producción, mediante fermentación, de

penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en ácido 6-
aminopenicilánico mediante una transformación química, o, más frecuentemente, enzimática.
Este compuesto es luego modificado mediante la enzima penicilina acilasa de modo que se
añada la cadena lateral deseada a la posición 6, lo que da lugar a la penicilina semisintética
final. De hecho, el 38 % de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina
humana, el 12 % en veterinaria y el 43 % como precursores para el diseño de penicilinas
semisintéticas.2
Regulación de la síntesis Ruta de biosíntesis de la penicilina.
El anillo tiazolidínico de la β-lactama se genera mediante la unión de los aminoácidos L-

cisteína, L-valina y ácido α-aminoadípico. Este último, aminoácido no proteico, se une al
residuo de cisteína mediante una síntesis de péptidos no ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina mediante una epimerización, reacción que
da lugar a un tripéptido. Este tripéptido se cicla mediante un proceso aún no descrito dando lugar al primer producto aislable, la isopenicilina N. La
acción de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de α-aminoadípico en el C6 por una molécula de ácido fenilacético activada, produce la
bencilpenicilina.93
La producción de penicilina es un área que requiere la colaboración de científicos e ingenieros para la efectiva producción de cantidades industriales
del antibiótico. La penicilina es un metabolito secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibiótico cuando crece bajo
condiciones normales, solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones de estrés. Otros factores inhiben la
producción de penicilina, incluyendo su misma ruta de producción. Por ejemplo, la lisina inhibe su síntesis debido a que inhibe a la homocitrato
sintasa, enzima implicada en la síntesis de ácido α-aminoadípico. No obstante, la retroinhibición por lisina no parece ser un factor limitante en la
producción industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentración de fosfato, de glucosa y de ion amonio.2
Las células de Penicillium son crecidas usando una técnica conocida como «fed-batch» (cultivo discontinuo alimentado), en el que se ven
continuamente sujetas a condiciones de estrés y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son también
importantes porque la glucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El valor del pH, los niveles de nitrógeno, fosfato y oxígeno son
también críticos en los lotes de producción y deben controlarse automáticamente.
Véase también
Clases de antibióticos
Patogenicidad bacteriana
Notas
1. Para referencias generales de esta sección, consultar Anexo:Descubrimiento de la penicilina.
2. En Estados Unidos, la presentación llamada Bicillin C-R, una suspensión inyectable que contiene 1,2 millones de unidades de penicilina
benzatina con 1,2 millones de unidades de procaína por 4 mL, no se recomienda para el tratamiento de la sífilis porque es una dosis menor a la
recomendada para el tratamiento eficaz de dicha infección. Se han cometido errores en ese país por lo similar que resultan los nombres Bicillin
L-A y Bicillin C-R.44 Como resultado, se han hecho cambios en el empaque del Bicillin CR y CR 900/300 con la aclaratoria "No apto para el
tratamiento de la sífilis".45
3. Entendiendo fermentación no en el sentido metabólico de la palabra, sino en el sentido biotecnológico de producción a gran escala en un
biorreactor.2
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