CAPÍTULO 10: Diferenciación y funciones de los linfocitos T efectores CD4+.

GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD CELULAR.

La inmunidad celular es el tipo de defensa del anfitrión mediado por los linfocitos T y sirve de
mecanismo de defensa contra los microbios intracelulares y fagocitados.

La fase efectora de la inmunidad humoral la desencadena el reconocimiento del antígeno por los
anticuerpos secretados. Por lo tanto, la inmunidad humoral neutraliza y elimina a los microbios
extracelulares y a las toxinas que son accesibles a los anticuerpos, pero no es eficaz contra los
microbios que están dentro de las células.
La inmunidad celular es eficaz contra microbios asociados a células, incluidos microbios fagocitados
y otros microbios intracelulares. Los defectos en la inmunidad celular dan lugar a una mayor
proclividad a la infección por virus y bacterias intracelulares así como algunas bacterias
extracelulares y hongos que normalmente eliminan los fagocitos.
La secuencia de acontecimientos en las respuestas de los linfocitos T CD4+ es la activación inicial de
estas células en los órganos linfáticos para generar linfocitos efectores y memoria, la migración de
los linfocitos efectores a los lugares de infección y la eliminación de microorganismos patógenos
infecciosos en estos lugares.

Los linfocitos T CD4+ efectores se generan por el

reconocimiento del antígeno en los órganos
linfáticos secundarios, pero la mayoría de ellos
abandonan estos órganos y migran a las zonas
periféricas de infección donde eliminan a los
microbios.
La ingestión y eliminación de los microbios por los
fagocitos también es una reacción importante de la
inmunidad innata, pero los linfocitos T potencian
mucho esta función de los fagocitos.

La inflamación, que consiste en el reclutamiento y

activación de leucocitos, acompaña a muchas de
las reacciones de los linfocitos T CD4+ y puede
dañar los tejidos normales. Esta reacción lesiva
dependiente del linfocito T se denomina
hipersensibilidad de tipo retardado (H TR ), y el
término hipersensibilidad se refiere al daño tisular
causado por una respuesta inmunitaria.

SUBGRUPOS DE LINFOCITOS T EFECTORES CD4 +.

3 subgrupos principales de linfocitos T efectores

CD4+ llamados TH1, TH2 y TH17, actúan en la
defensa del anfitrión contra diferentes tipos de
microorganismos patógenos infecciosos y
participan en diferentes tipos de lesión tisular en
las enfermedades inmunitarias.
Propiedades de los subgrupos TH1, TH2 y TH17.

Las características
definidoras de los
subgrupos diferenciados
de linfocitos efectores
son las citocinas que
producen, los factores
de transcripción que
expresan y los cambios
epigenéticos en loci
específicos de citocinas.

Desarrollo de los subgrupos TH1, TH2 y TH17.

Los linfocitos Th1, Th2 y

TH17 diferenciados se
desarrollan a partir de
linfocitos T vírgenes
CD4+, sobre todo en
respuesta a citocinas
presentes tempranamente
durante las respuestas
inmunitarias, y su
diferenciación implica una
activación de la
transcripción y una
modificación.

La diferenciación en subgrupos de linfocitos T tiene varias características importantes:

Etapa Descripción

Inducción Las citocinas producidas por las APC (sobre todo las células dendríticas
y los macrófagos) y otras células inmunitarias actúan sobre los linfocitos
T estimulados por el antígeno y los coestimuladores para inducir la
transcripción de genes de citocinas que son característicos de cada
subgrupo.

Compromiso Con la activación continuada, modificaciones epigénicas dan lugar a la

fijación de los genes de las citocinas de ese subgrupo en un estado de
transcripción activa.

Amplificación Las citocinas producidas por cualquier subgrupo dado promueven el

desarrollo de este subgrupo e inhiben la diferenciación hacia las
subpoblaciones CD4 +.
 Otros estímulos Otros estímulos además de las citocinas pueden influir en el patrón de
diferenciación del linfocito T cooperador. Algunos estudios indican que
diferentes subgrupos de células dendríticas promueven selectivamente la
diferenciación Th1 o Th2; el mismo principio puede ser cierto para los
linfocitos TH17. Además, la composición génica del anfitrión es un
determinante importante del patrón de diferenciación del linfocito T.

Control epigenético Los perfiles distintivos de citocinas de las poblaciones celulares

diferenciadas están controlados por factores de transcripción particulares
que activan la expresión de genes de citocinas y por modificaciones de la
cromatina que influyen en la accesibilidad de los promotores y elementos
reguladores de los genes de citocinas a los que estos factores de
transcripción se unen.

Autoamplificación e Cada subgrupo de linfocitos efectores diferenciados produce citocinas

inhibición que promueven su propio desarrollo y pueden suprimir el desarrollo de
los otros subgrupos.

EL SUBGRUPO TH1.

El subgrupo TH1 lo inducen los microbios que ingieren los fagocitos y a los que activan, y es la
principal población efectora de linfocitos T en la defensa del anfitrión mediada por los fagocitos, la
reacción central de la inmunidad celular.

Desarrollo de los linfocitos TH1.

La IL12 producida por las células dendríticas y los macrófagos en

respuesta a los microbios, incluidos los microbios Intracelulares, y el
IFN-"y producido por los linfocitos NK (todo parte de la respuesta
inmunitaria innata temprana a los microbios) activan los factores de
transcripción T-bet, STAT1 y STAT4, que estimulan la diferenciación
de los linfocitos T CD4+ vírgenes hacia el subgrupo TH1. El IFN
producido por los linfocitos TH1 amplifica esta respuesta e inhibe el
desarrollo de los linfocitos TH2 yT H17.

Funciones de los linfocitos TH1.

Otras citocinas TH1.

Además del IFN-7 , los linfocitos TH1 producen TNF y varias quimiocinas, que contribuyen al
reclutamiento de leucocitos y aumentan la inflamación. Y algo sorprendente, los linfocitos TH1 son
también fuentes importantes de IL-10, que actúa sobre todo inhibiendo a las células dendríticas y los
macrófagos y así suprime la activación TH1. Este es un ejemplo de asa de retroalimentación negativa
en las respuestas del linfocito T.

Activación clásica del macrófago mediada por TH1 y muerte de los microbios fagocitados.

Los macrófagos se activan por

interacciones CD40L-CD40 y por el IFN--y
expresado por los linfocitos TH1 y realizan
varias funciones que matan a los microbios,
estimulan la inflamación y potencian la
capacidad presentadora de antígenos de
las células. B.
Se presentan las principales respuestas de
los macrófagos activados por la vía clásica
de activación y sus funciones en la defensa
del anfitrión mediada por el linfocito T. Los
macrófagos también se activan durante las
reacciones inmunitarias innatas y realizan
funciones análogas.

EL SUBGRUPO TH2.

El subgrupo TH2 es el mediador de la defensa independiente del fagocito, en la que eosinófilos y

mastocitos desempeñan funciones centrales.

Desarrollo de los linfocitos TH2.

La IL-4 producida por los propios linfocitos T activados o por los mastocitos
y los eosinófilos, especialmente en respuesta a los helmintos, activa los
factores de transcripción GATA-3 y STAT6 , que estimulan la diferenciación
de los linfocitos T CD4+ vírgenes en el subgrupo TH2. La IL-4 producida
por los linfocitos Th2 amplifica esta respuesta e inhibe el desarrollo de los
linfocitos TH1 y TH17.

Funciones de los linfocitos TH2.

Los linfocitos T„2 estimulan las reacciones mediadas por la IgE, los
mastocitos y los eosinófilos que sirven para erradicar las infecciones por
helmintos.
 Los linfocitos T CD4 + que se
diferencian en linfocitos Th2 secretan
IL4, IL-5 e IL13. La IL4 y la IL-13
actúan sobre los linfocitos B para
estimular la producción de anticuerpos
que se unen a los mastocitos, como la
IgE. La ayuda para la producción de
anticuerpos pueden proporcionar a los
linfocitos TFH. que producen citocinas
y residen en los órganos linfáticos, y
no los linfocitos Th2 clásicos. La IL4 es
también una citocina de crecimiento y
diferenciación autocrina para los
linfocitos Th2. La IL5 activa a los
eosinófilos, una respuesta que es
importante para la defensa contra las
infecciones por los helmintos. La IL 4 y
la IL13 participan en la inmunidad de
las barreras mucosas, inducen una vía
alternativa de activación del macrófago
e inhiben la activación clásica del
macrófago mediada por el linfocitoTnl.

Funciones de los linfocitos TH2 en la defensa del anfitrión.

Función Descripción

Reacciones La IL-4 y la IL-13, secretadas por los linfocitos TH2 o por los linfocitos
mediadas por la IgE Tpu que producen estas citocinas, estimulan la producción de
y el eosinófilo anticuerpos IgE específicos frente a los helmintos, que los opsonizan y
promueven su unión a los eosinófilos.

La IL-5 activa a los eosinófilos, y estas células liberan el contenido de

sus gránulos, incluidas la proteína principal básica y la proteína principal
catiónica, que son capaces de destruir incluso las cubiertas resistentes
de los helmintos.

Activación de los Los mastocitos expresan receptores para el Fee de afinidad alta que son
mastocitos responsables de que se cubran de IgE, y pueden activarse por
antígenos que se unen a ella, lo que provoca su desgranulación.

Defensa del Las citocinas producidas por los linfocitos TH2 participan en el bloqueo
anfitrión en las de la entrada y la promoción de la expulsión de los microbios de los
barreras mucosas órganos mucosos, mediante el aumento de la producción de moco y del
peristaltismo intestinal.

Activación La IL-4 y la IL-13 activan a los macrófagos para que expresan enzimas
alternativa del que promueven la síntesis de colágeno y la fibrosis.
macrófago
EL SUBGRUPO TH17.

El subgrupo TH17 participa sobre todo reclutando leucocitos e induciendo la inflamación. Estas
reacciones son cruciales para destruir las bacterias extracelulares y los hongos, y también
contribuyen de forma significativa a las enfermedades inflamatorias.

Desarrollo de los linfocitos TH17.

La IL-1 y la IL6 producidas por las APC y el factor de crecimiento

transformador (3 (TGF-p) producido por varias células activan los
factores de transcripción ROR-yt y STAT3, que estimulan la
diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes en el subgrupo Th17.

La IL-23, que también producen las APC, especialmente en respuesta

a los hongos, estabiliza los linfocitos TH17 EITGF-p puede promover
las respuestas TH17 indirectamente suprimiendo los linfocitos TH1 y
TH2, que inhiben la diferenciación Th17 (no mostrado).
La IL21 producida por los linfocitos TH17 amplifica esta respuesta

Funciones de los linfocitos TH17.

Los linfocitos TH17 combaten a los microbios reclutando leucocitos,

sobre todo neutrófilos, en las zonas de infección.

● La IL-1 7 induce una inflamación rica en neutrófilos.

Estimula la producción de quimiocinas y de otras citocinas
(como el TNF) que reclutan neutrófilos y, en menor grado,
monocitos en el lugar de activación del linfocito T.
● La IL -1 7 estimula la producción de sustancias a n tim
icrobianas, incluidas las defensinas, por numerosos tipos
de células.
● La IL-21 la producen los linfocitos T CD4+ activados,
incluidos los linfocitos Th17 y los linfocitos T cooperadores
foliculares.
● La IL-21 es necesaria para la generación de linfocitos T
cooperadores foliculares y estimula a los linfocitos B en los
centros germinales.

La principal función efectora de los linfocitos TH17 es destruir las

bacterias extracelulares y los hongos, sobre todo mediante la
inducción de la inflamación neutrofílica.

● Los linfocitos Th1 y TH17 cooperan en la eliminación mediada por el fagocito de los
microbios en la inmunidad celular.
● Las respuestas TH17 se han asociado a la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la
artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.
FUNCIONES DE OTROS SUBGRUPOS DE LINFOCITOS T.

Los subgrupos mejor definidos son los linfocitos T 7 8 y los linfocitos NKT. Ambos subgrupos tienen
características comunes que les distinguen de los linfocitos T CD4+ y CD8 +.

Característica Linfocitos Tγδ y Linfocitos NKT

Reconocimiento de Reconocen una amplia variedad de antígenos, muchos de los cuales no

antígenos son péptidos, y que no se muestran en las moléculas del MHC de las
clases I y II en las APC.

Diversidad limitada Los receptores para el antígeno de muchos linfocitos Tγδ y de los
linfocitos NKT tienen una diversidad limitada, lo que lleva a pensar que
los dos tipos de células pueden haber evolucionado para reconocer un
pequeño grupo de antígenos microbianos.

Inmunidades innata Debido a esta característica, de estos linfocitos T se dice a menudo que
y adaptativa están en el cruce entre las inmunidades innata y adaptativa.

Ubicación Los dos tipos de células abundan en los tejidos epiteliales, como el tubo
digestivo.

REFERENCIA: Abbas, A., Lichtman, A., & Pillai, S. (2022). Inmunología celular y molecular. Elsevier
Health Sciences. Pág 213-229.