Machine Translated by Google

CEBADOR

Asma
Stephen T. Holgate1, Sally Wenzel2, Dirkje S. Postma3, Scott T. Weiss4, Harald Renz5
y Peter D. Sly6
Resumen | El asma es la enfermedad inflamatoria más común de los pulmones. La prevalencia del asma está
aumentando en muchas partes del mundo que han adoptado aspectos del estilo de vida occidental, y la enfermedad
representa una carga económica y de salud global sustancial. El asma afecta tanto a las vías respiratorias de conducción
grande como a las de conducción pequeña, y se caracteriza por una combinación de inflamación y remodelación
estructural que puede comenzar en el útero. La progresión de la enfermedad se produce en el contexto de un contexto
de desarrollo en el que la adquisición posnatal del asma está fuertemente relacionada con la sensibilización alérgica. La
mayoría de los casos de asma siguen un curso variable, que incluye sibilancias inducidas por virus y sensibilización a
alérgenos, que se asocia con varios mecanismos subyacentes (o endotipos) que pueden diferir entre individuos. Cada
conjunto de endotipos, a su vez, produce características específicas de asma que evolucionan a lo largo de la vida del
paciente. Fuertes impulsores genéticos y ambientales del asma se interconectan a través de nuevos mecanismos
epigenéticos que operan antes del nacimiento y durante la niñez. El asma puede remitir espontáneamente o comenzar
de novo en la edad adulta, y los factores que conducen a la aparición y regresión del asma, independientemente de la
edad, son poco conocidos. No obstante, cada vez hay más pruebas que respaldan un papel principal de los cambios
estructurales en las vías respiratorias con la adquisición del asma, sobre los cuales se superponen los mecanismos
inmunitarios innatos alterados y las interacciones de la microbiota. Sobre la base de la identificación de nuevas vías
causales, la subfenotipificación del asma a lo largo de la vida de los pacientes está allanando el camino para enfoques
más personalizados y precisos de vías específicas para la prevención y el tratamiento del asma, creando la posibilidad
real de una prevención y cura para esta enfermedad inflamatoria crónica.

La Estrategia global para el control y la prevención del asma de de la prostaglandina E2 anti-broncoconstrictor en condiciones de
2015 de la Iniciativa global para el asma (GINA) definió el asma inflamación.
como una enfermedad heterogénea caracterizada por una El asma a menudo se acompaña de comorbilidades que
inflamación crónica de las vías respiratorias y una remodelación incluyen alergias multiorgánicas, como rinitis alérgica, conjuntivitis,
variable que da lugar a una variedad de presentaciones clínicas, dermatitis atópica y alergia alimentaria, así como trastornos no
respuestas al tratamiento e historia natural en todo el mundo. ciclo alérgicos, como obesidad, reflujo gastroesofágico y afecciones
de vida del paciente1 . El asma implica antecedentes de síntomas psiquiátricas6 .
respiratorios, que incluyen sibilancias, dificultad para respirar, El asma está sujeta a períodos de rápido deterioro (o
opresión en el pecho y tos, que varían con el tiempo y en exacerbaciones) provocados por la infección viral y la exposición
intensidad, limitación variable del flujo de aire espiratorio e a alérgenos, contaminantes del aire y ciertos medicamentos como
hiperreactividad de las vías respiratorias a una variedad de la aspirina y otros AINE7 . Además, ciertos
estímulos, como el ejercicio y los irritantes inhalados. . A nivel de tipos de asma pueden entrar en remisión espontánea (es decir,
la población, un subconjunto de personas con asma exhibe un aceleradorlos pacientes se vuelven libres de síntomas), como durante la
Correspondencia a STH deterioro de la función pulmonar a lo largo de su vida2 , que, en niñez tardía y la adolescencia8 , y puede responder
correo electrónico: s.holgate@ la enfermedad crónica grave, se manifiesta como una obstrucción a la inmunoterapia alérgeno-específica a través de la adquisición
soton.ac.uk
fija del flujo de aire. Esta disminución es especialmente importante de tolerancia inmunológica9 .
Ciencias Clínicas y Experimentales,
Mail Point 810, Nivel F, Edificio en el asma de inicio tardío3 . El origen y la gravedad del asma Tanto en adultos como en niños, el asma se ha clasificado
Sir Henry Wellcome, Hospital General dependen de fuertes factores genéticos y ambientales. tradicionalmente por la gravedad de los síntomas o el grado de
de Southampton, Southampton, Aunque la mayoría de los casos de asma comienzan en la niñez control de la enfermedad logrado mediante un proceso de manejo
SO16 6YD, Reino Unido.
en asociación con la sensibilización dependiente de IgE a gradual, en el que los pacientes se agrupan en una de cuatro o
alérgenos ambientales comunes4
más, eltarde
asmaentambién
la vida. puede
El asma
surgir
del cinco categorías que se usan para determinar los requisitos de
adulto a menudo ocurre en ausencia tratamiento con control. drogas Estos medicamentos incluyen
Número de artículo: 15025
doi:10.1038/nrdp.2015.25 de alergia pero puede acompañarse de intolerancia a los AINE, corticosteroides inhalados (ICS), agonistas de los receptores
Publicado en línea rinosinusitis y pólipos nasales5 . Lo más probable es que la adrenérgicos ÿ2 de acción prolongada (LABA), antagonistas
10 de septiembre de 2015 intolerancia a los AINE resulte de una producción reducida muscarínicos de acción prolongada, antagonistas de los receptores de leucotrien

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLÚMEN 1 | 2015 | 1

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

la prevalencia de la enfermedad a mayor distancia del ecuador y el

Direcciones de los autores
asma es más común en áreas urbanas14.

1 Ciencias Clínicas y Experimentales, Mail Point 810, Nivel F, Edificio Sir Henry Wellcome, A pesar de la baja prevalencia del asma en los países de bajos y
Hospital General de Southampton, Southampton, SO16 6YD, Reino Unido. medianos ingresos, el infradiagnóstico y el diagnóstico erróneo junto con
2 Jefe de Subsección de Alergia, Medicina Pulmonar, Alergia y Cuidados Intensivos, el tratamiento inadecuado en estas regiones conducen a una morbilidad
Universidad de Pittsburgh, Instituto del Asma en UPMC/UPSOM, Pittsburgh, Pensilvania, EE. UU. y mortalidad por enfermedad considerable y potencialmente evitable.
3
Universidad de Groningen, Centro Médico Universitario de Groningen, Departamento de
Neumología, Groningen, Países Bajos.
4 La prevalencia del asma ha aumentado en muchas partes del mundo
Channing Division of Network Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women's
Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EE. UU. durante las últimas décadas y, hasta hace poco, la prevalencia del asma

5 Instituto de Medicina de Laboratorio y Patobioquímica, Diagnóstico Molecular, Philipps University aumentaba año tras año en los países occidentales desarrollados (FIG.

Marburg, University Hospital Giessen and Marburg GmbH, Campus Marburg, Marburg, Alemania. 2).
La causa de la epidemia que comenzó a fines de la década de 1970 no
6
Instituto de Investigación Médica Infantil de Queensland y Centro para la Investigación de la Salud está clara, pero el aumento en la prevalencia del asma es consistente
Infantil, Universidad de Queensland, Brisbane, Australia. con un aumento en otras enfermedades inmunomediadas, como la
diabetes mellitus tipo 1, la enfermedad inflamatoria intestinal y la
y, para la enfermedad más grave, el anticuerpo monoclonal específico esclerosis múltiple. La investigación epidemiológica reciente se ha
de IgE omalizumab1 . Aunque este enfoque gradual ha mejorado el centrado en los cambios en la dieta materna durante el embarazo,
tratamiento del asma y ha reducido la dependencia de los particularmente en los niveles de micronutrientes como los ácidos grasos
broncodilatadores inhalados de acción corta (SABA) para el alivio de los ÿ-3, el folato y la vitamina D (los dos últimos modifican la metilación) y,
síntomas, ninguno de estos tratamientos ha demostrado alterar la por lo tanto, la programación fetal, junto con el intestino y las vías
evolución natural de la enfermedad10,11. Los análisis de conglomerados respiratorias. microbiota, prematuridad y uso materno de paracetamol
y otros análisis no jerárquicos han identificado subtipos de asma durante el embarazo15.
asociados con diferentes vías causales, historias naturales y respuestas Los factores inmunológicos, la edad y el sexo influyen en el desarrollo
a las intervenciones12 (FIG. 1). En este Manual, discutimos la del asma. La enfermedad está íntimamente ligada a la presencia de
epidemiología, los orígenes, la fisiopatología, el diagnóstico y el hipersensibilidad inmediata, y el 50% de los niños diagnosticados de
tratamiento del asma con referencia específica a la heterogeneidad y asma a los 3 años y el 80% de los diagnosticados a los 6 años son
estratificación de la enfermedad según las vías causales, y mostramos atópicos, es decir, son genéticamente predispuestos a la hipersensibilidad
cómo esto está dando forma a un nuevo enfoque personalizado o alérgica16. La prevalencia de sibilancias supera la prevalencia de asma
estratificado del tratamiento. en niños de hasta 6 años de edad. Esta observación sugiere que otros
factores además del asma, como el sesgo de diagnóstico médico y las
infecciones del tracto respiratorio inferior, pueden impulsar la aparición y
Epidemiología la persistencia de las sibilancias. El asma no es constante a lo largo de
Hay más de 300 millones de personas en el mundo que padecen asma, la vida del paciente, y los pacientes pueden experimentar períodos de
lo que la convierte en una de las enfermedades crónicas más comunes13. remisión y la aparición de un nuevo asma17. Mientras que el asma es
Aunque la prevalencia del asma es mayor en países con un producto más común
interno bruto alto, la enfermedad es reconocida en todo el mundo. En los
países de ingresos más bajos y en la mayoría de los países rurales14,
la prevalencia de asma tiende a ser ÿ1%, muy por debajo del 10% que Más común en los niños que en las niñas en la primera infancia, a lo
suele observarse en los países occidentales desarrollados (FIG. 2). largo de la pubertad y la edad adulta temprana, los niños experimentan
Dentro de las poblaciones de un producto interno bruto dado, la una remisión del asma a un ritmo mayor que las niñas. Además, las
prevalencia del asma sigue un gradiente urbano-rural y un gradiente niñas adquieren asma con más frecuencia que los niños en este período de edad.
latitudinal débil, es decir, hay mayor En consecuencia, la proporción de sexos del asma durante la niñez se
invierte en la adolescencia y en la adultez temprana16,18,19
(FIG. 3). Las razones de esta variabilidad en el asma a lo largo de la
vida del paciente no están claras, pero cada vez hay más pruebas que

asma tipo T2 Asma no tipo T2 respaldan el papel clave de las hormonas en este proceso. Además, la
remisión del asma durante la adolescencia se asocia con una menor

Inicio tardío Mediada por hiperreactividad inicial de las vías respiratorias y una mayor mejora en la
Alérgico Muy Obesidad
asma eosinofílico inicio tardío asociada músculo liso función de las vías respiratorias pequeñas en comparación con el asma
asma asma asma paucigranulocítica que comienza después de la niñez18. Las razones de esta variabilidad
(mujeres) asma
entre el inicio temprano y el inicio tardío del asma son probablemente
Aspirina
exacerbada complejas, pero se cree que las diferentes exposiciones ambientales
ejercicio inducido respiratorio relacionado con el tabaquismo (exposoma), incluidas las que ocurren en entornos laborales, son
asma enfermedad asma neutrofílica importantes20.

Inicio en la infancia inicio en adultos

asma asma La heterogeneidad del asma puede plantear desafíos para la
investigación epidemiológica. Los estudios transversales de asma
pueden ser difíciles de interpretar dado que tanto el sesgo de recuerdo
Figura 1 | Subfenotipos de asma seleccionados. Se están Reseñasdescubriendo nuevos
de la naturaleza | Manuales de enfermedades

subfenotipos y vías causales asociadas, o endotipos, del asma mediante la aplicación como el hecho de que la mayoría de los pacientes con asma habrán

de análisis estadísticos no jerárquicos de características clínicas, fisiológicas y de tenido un curso variado de la enfermedad. Como tal, en cualquier
laboratorio. Figura de REF. 163, Grupo editorial de la naturaleza. momento, los individuos en diferentes etapas de su enfermedad

2 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

País de alta prevalencia Se han descrito células T en diferentes subtipos de asma, incluida la
País de prevalencia intermedia asociación de células TH133 y células TH1734
País de baja prevalencia con asma neutrofílica (FIG. 5). En el asma alérgica eosinofílica35 y
en el asma potencialmente no alérgica36, el inicio de las respuestas
inmunitarias de tipo T2 se produce a través de la secreción de las
citocinas IL-25, IL-33 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP) derivadas
de las células epiteliales. Estas citocinas inducen un nuevo
subconjunto linfoide innato (nuocitos, un tipo de células linfoides
innatas del grupo 2 (ILC2)) para producir las citocinas de tipo T2 IL-5,

1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 IL-9 e IL-13 (REF. 37) (FIG. 6).

Año
La sensibilización a los alérgenos también requiere una
Figura 2 | Tendencias cambiantes en la prevalencia del asma según
Reseñas el producto
de la naturaleza interno
| Manuales de enfermedades
interacción entre las células dendríticas (DC) de las vías respiratorias
bruto. La prevalencia del asma se ha estancado en las últimas décadas en los países de alta
presentadoras de antígeno especializadas y las células T. Este
prevalencia, que tienen un producto interno bruto (PIB) alto. Por el contrario, ha habido un fuerte
aumento en la prevalencia del asma en países de prevalencia baja e intermedia, que tienen PIB mecanismo implica el procesamiento de alérgenos en pequeños
de rango bajo y mediano, respectivamente. péptidos y la presentación selectiva del complejo mayor de
Estos fuertes aumentos se han producido junto con aspectos de adquisición del estilo de histocompatibilidad (MHC) de clase II de estos péptidos procesados
vida occidental en estos países254. Reimpreso del Boletín de la Organización Mundial de la a los receptores de células T de células T vírgenes31 (FIG. 6). La
Salud, 83, Bousquet, J., Bousquet, P. J., Godard, P. & Dyres, J.ÿP., The public señalización eficaz de alérgenos también requiere interacciones
healthimplicationsofasma, 548–554, Copyright (2005). coestimuladoras entre las CD y las células T38 que tienen lugar en
las colecciones linfoides locales39, lo que da como resultado la
y con diferentes mecanismos fisiopatológicos para que su asma diferenciación de las células T en células T de tipo TH2. Estas células
pueda verse afectada. La excepción a esto es el asma grave, que T de tipo TH2 secretan las citocinas proalérgicas, IL-3, IL-4, IL-5,
generalmente comienza en la primera infancia y está asociada con IL-9, IL-13 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y
la sensibilización a múltiples alérgenos21 macrófagos (GM-CSF), que a su vez conduce a las respuestas de
y persiste a lo largo de la vida22. Además, el asma nuevo en adultos IgE, mastocitos y eosinofílicas que son características del asma
mayores tiende a ser más grave a partir de alérgica40 (FIG. 5). Muchos de los alérgenos relacionados con el
el inicio que el asma que se desarrolla en grupos de edad más asma, como los de los ácaros del polvo, las cucarachas, los animales
jóvenes23. Finalmente, el asma podría coexistir con la enfermedad y las fuentes de hongos, exhiben propiedades enzimáticas que les
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y causar el síndrome de permiten penetrar la barrera epitelial e interactuar directamente con
superposición de asma y EPOC1 . La prevalencia de esta las DC41 de la mucosa (FIG. 6). Durante este tiempo, las CD
superposición es sustancial. quiescentes se transforman para expresar una serie de moléculas
coestimuladoras y de adhesión celular. Estas moléculas son
Mecanismos/fisiopatología reconocidas por las células T vírgenes, que interactúan con las CD
Fisiopatología para crear una sinapsis inmunológica que facilita la presentación de
Inflamación de las vías respiratorias. La inflamación de las vías alérgenos42. Mientras que una minoría de células TH2 específicas
respiratorias es una característica destacada del asma (FIG. 4). La de alérgeno migran al folículo de células B para iniciar el cambio de
inflamación tipo T2 ocurre en >80% de los niños y en la mayoría de clase de inmunoglobulina de IgM a IgE43, otras se trasladan a la
los adultos con asma en asociación con sensibilización al medio ambiente.
mucosa de las vías respiratorias, bajo la influencia de quimioatrayentes,
alérgenos mentales, como los de los ácaros del polvo, hongos, para provocar la respuesta inflamatoria de tipo T2 y la respuesta
mascotas y pólenes24–26. Esta sensibilización a menudo se asocia coordinada asociada. secreción de citocinas proalérgicas44.
con otras manifestaciones clínicas de la atopia, como la dermatitis
atópica (eczema), la rinoconjuntivitis alérgica y la alergia alimentaria. Una vez sensibilizados, la exposición adicional de las vías
El infiltrado inflamatorio que acompaña a las respuestas de los respiratorias a los alérgenos da como resultado una respuesta
linfocitos T auxiliares 2 (TH2) está compuesto principalmente por broncoconstrictora (EAR) de tipo temprano impulsada por los
eosinófilos, pero también incluye mastocitos, basófilos, neutrófilos, mastocitos que dura de 5 a 90 minutos e implica la liberación de
monocitos y macrófagos27. histamina dependiente de IgE, prosta glandina D2 y leucotrieno C4
La activación celular y la liberación de mediadores inflamatorios en (LTC4 ), que posteriormente se convierte en LTD4 y LTE4 (REF. 45) (FIG. 5).
el asma se evidencian por la desgranulación de los mastocitos y la A la EAR le sigue una respuesta de fase tardía (LAR) que evoluciona
vacuolización de los eosinófilos. La mayoría de los mastocitos de la durante 3 a 12 horas y está vinculada a la infiltración y activación de
mucosa en el asma de tipo alérgico leve a moderado son del tipo leucocitos (especialmente eosinófilos) con mayor generación de
que expresa triptasa dependiente de células TH2 (MCT)28. En las LTC4, liberación de citoquinas TH2 de mastocitos y células T46 y un
formas más intratables de asma, predominan los mastocitos que aumento en la capacidad de respuesta de las vías respiratorias47.
contienen tanto triptasa como quimasa (MCTC) , que dependen más Aunque EAR y LAR se han estudiado en humanos y modelos
del factor de células madre (también conocido como ligando KIT) animales para diseccionar el

para su supervivencia que las células MCT29,30. mecanismos alérgicos del asma, estas dos respuestas no van
acompañadas de la inflamación crónica persistente que caracteriza
El papel principal de las células T en las vías respiratorias de los a la mayoría de los casos de asma. En consecuencia, EAR y LAR
asmáticos es controlar el perfil de células inflamatorias31. Mientras no brindan un marco mecánico adecuado para investigar
que la actividad de los linfocitos TH2 CD4+ predomina en el asma exacerbaciones distintas de las provocadas por la exposición a
de tipo alérgico clásico32, las funciones de una variedad de otros alérgenos48.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLÚMEN 1 | 2015 | 3

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

Aunque gran parte del enfoque en la fisiopatología del asma se ha El daño epitelial resulta de la separación de las células columnares de
centrado en los impulsores positivos de la inflamación, la resolución las células basales. Esto se puede detectar mediante la tinción del esputo
defectuosa de la inflamación está emergiendo como un mecanismo que de pacientes con asma, mostrando células columnares desprendidas como
también podría estar involucrado en el asma. El hecho de no regular cuerpos criollos. El engrosamiento de la membrana basal subepitelial se
adecuadamente a la baja la respuesta inflamatoria podría resultar en la limita a la lámina reticular y resulta del depósito de colágenos I, III, V y VI de
supervivencia prolongada de los mastocitos y los eosinófilos como resultado "tipo reparador" junto con periostina, tenascina, osteopontina y fibronectina54–
del medio de citoquinas de las vías respiratorias asmáticas. Además, un 56. El colágeno subepitelial es producido por una vaina de miofibroblastos
nuevo paradigma importante en la fisiopatología del asma es el papel que se encuentran debajo del epitelio. Una unidad trófica epitelial-
potencial de las lipoxinas y las resolvinas como mediadores de la resolución mesenquimatosa, ubicada entre las capas de músculo liso y epitelial de las
endógena de la inflamación. Por ejemplo, la lipoxina A4 puede inducir la vías respiratorias, se establece en respuesta a la lesión de las células
apoptosis de los eosinófilos y disminuir la actividad de las ILC2 y los linfocitos epiteliales57 (FIG. 7). Dentro del epitelial–

asesinos naturales, y la producción de lipoxina A4 se reduce en las vías

respiratorias de los asmáticos49.
unidad trófica mesenquimatosa, el epitelio es una potente fuente de factores
de crecimiento, incluida la periostina33 funcionalmente activa, los factores
de crecimiento derivados de plaquetas58, los factores de crecimiento de
Remodelación de vías aéreas. En el asma, la pared de las vías fibroblastos y los miembros de la familia del factor de crecimiento
respiratorias se engrosa en proporción a la gravedad y duración de la enfermedad50,51.
transformante-ÿ (TGFÿ). Además, el epitelio es una fuente de miembros de
Esta remodelación implica un aumento del músculo liso de las vías la familia del factor de crecimiento epidérmico59 , que son capaces de
respiratorias, engrosamiento de la lámina reticular subepitelial, depósito de impulsar tanto la fibrosis como la proliferación del músculo liso, así como
matriz a lo largo de la pared de las vías respiratorias, angiogénesis, neurotrofinas60 y factores angiogénicos, como los factores de crecimiento
proliferación neuronal y metaplasia mucosa epitelial, proceso que implica la del endotelio vascular61. Juntos, estos factores de crecimiento promueven
aparición de células mucosas en nuevas áreas de las vías respiratorias y la proliferación neuronal y microvascular que acompaña a la remodelación
aumento de la producción de moco (FIG. 4). Se cree que estos eventos son de las vías respiratorias62. La producción mejorada del factor de crecimiento
la base de la hiperreactividad de las vías respiratorias, mientras que la se produce como consecuencia directa de la lesión epitelial y la reparación
mucosidad forma tapones que pueden extenderse a las vías respiratorias tardía y, en este sentido, se asemeja a un escenario de herida crónica63,64.
pequeñas y provocar atrapamiento de aire e hiperinflación52. Además, la Finalmente, la migración de pericitos microvasculares subepiteliales65 y la
metaplasia de las células caliciformes epiteliales resulta de las acciones de proliferación de fibroblastos seguida de su diferenciación en miofibroblastos
IL-4, IL-9 e IL-13, así como de la secreción de factores de crecimiento, como contribuyen a la fibrosis de la mucosa, la hiperplasia muscular54,66 y la
los miembros de la familia de factores de crecimiento epidérmico, que causan reducción de la distancia entre las células del músculo liso de las vías
estrés en las células epiteliales. y lesión53. respiratorias y el epitelio67.

Inicio de la enfermedad

24 Enfermedad viral infantil y función pulmonar. Un factor desencadenante

Niños Muchachas
clave de la aparición del asma en los niños son las sibilancias graves en los
22 Casos preexistentes Casos preexistentes
primeros años de vida en respuesta a infecciones virales, especialmente
Nuevos casos Nuevos casos
20 infecciones respiratorias por el virus sincitial (VSR) o rinovirus.
Un segundo desencadenante es la aparición y luego la persistencia de una
18
respuesta inmunitaria alérgica de tipo T2 en las vías respiratorias (FIG. 8).
dieciséis
En los primeros 2 años de vida, todos los niños se infectan con RSV y
rhinovirus68, por lo que la pregunta no es si la infección es un factor causal
14
en la aparición de
12
asma, pero si existe un defecto de desarrollo subyacente de los pulmones

10 y/o del sistema inmunitario innato que confiere susceptibilidad al asma.

8
Por ejemplo, un factor de riesgo importante para el asma persistente es
6 la baja función pulmonar, y la mayoría de los estudios de cohortes
Remisión Remisión Remisión
longitudinales han encontrado un déficit en la función pulmonar en niños con
4 calificar (%) calificar (%) calificar (%)

Chicos: 58,5 Chicos: 47,4 Chicos: 39,4 asma cuando se midió por primera vez la función pulmonar69–71. La función
2 Niñas: 50,7 Niñas: 48,2 Chicas: 23,4 pulmonar está parcialmente influenciada por la genética, y los factores
hereditarios pueden contribuir a la baja función pulmonar en las personas
0
2 4 10 18 con asma72,73. La exposición a sustancias tóxicas ambientales, como el

Años de edad) humo del cigarrillo y la contaminación del aire ambiental durante el embarazo,
se asocia con una función pulmonar reducida al nacer74–76 y un mayor
Figura 3 | Proporciones de niños y adolescentes con asma Reseñas en
de lala cohorte
naturaleza de de enfermedades
| Manuales
riesgo de asma subsiguiente (FIG. 8). El debate sobre si las infecciones
nacimiento de la Isla de Wight. Las barras representan la proporción de niños o niñas
tempranas dañan los pulmones (efecto inducido por virus) o si tales
en edades particulares que tienen asma, con secciones sombreadas claras que
representan la proporción de casos nuevos que no se trasladaron del grupo de edad infecciones desenmascaran a individuos vulnerables (huésped susceptible)

anterior (transición positiva); los recuadros entre barras indican el porcentaje de niños que para causar asma

superaron el asma en los años intermedios (transición negativa o remisión). Datos de REF. 18

4 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

Normal Asma
aún no se ha liquidado. Las infecciones virales graves que requieren
hospitalización, especialmente las infecciones por adenovirus y
RSV, pueden dañar el pulmón en desarrollo y provocar problemas
respiratorios recurrentes, incluidas las sibilancias recurrentes en la Bm
infancia77,78. Los estudios longitudinales de cohortes de nacimiento
han demostrado que las sibilancias en la vida temprana asociadas bv

con la infección por rinovirus son un factor de riesgo para ambos sub
episodio

asma recurrente y menor función pulmonar en la infancia en

Lúmenes
comparación con los lactantes que no mostraron sibilancias
relacionadas con el rinovirus79–81. Sin embargo, ninguno de estos
estudios proporciona evidencia definitiva para determinar si estas
exposiciones posnatales aumentan el riesgo de asma al limitar el
crecimiento pulmonar durante la primera infancia.
pequeño
Otro factor clave en la relación entre la infección viral y el
desarrollo de asma es la existencia de una inmunidad innata antiviral
alterada en el epitelio de las vías respiratorias. Este deterioro puede Reseñas de la naturaleza | Manuales de enfermedades
Figura 4 | Histopatología de la vía aérea asmática. Sección
incluir la deficiencia en el montaje de una respuesta protectora
transversal de una vía aérea asmática severa (derecha)
robusta de tipo 1 (IFNÿ) y tipo 3 (IFNÿ) cuando se enfrenta a virus comparada con una vía aérea normal (izquierda). El asma implica
respiratorios comunes, como rinovirus, RSV, virus de la influenza, una inflamación de la mucosa que con mayor frecuencia consiste
coronavirus y adenovirus82,83, y se descartará . discutido con más en eosinófilos, mastocitos y linfocitos T activados en el contexto
detalle en relación con las exacerbaciones virales de una vía aérea remodelada con metaplasia mucosa, aumento
del músculo liso (Sm), fibrosis y angiogénesis. Bm, membrana
de asma basal; Bv, vaso sanguíneo; Ep, epitelio. Republicado con
autorización de Dove Medical Press, de Actualización clínica
sobre el uso de biomarcadores de inflamación de las vías
Factores de riesgo prenatales y posnatales. Los factores de
respiratorias en el tratamiento del asma. Wadsworth, S., Sin, D.
riesgo prenatales para el desarrollo de asma incluyen el origen
y Dorscheid, D., 4, 2011; permiso transmitido a través de
étnico, el nivel socioeconómico bajo, el estrés, la cesárea y el
Copyright Clearance Center, Inc.
tabaquismo materno, mientras que los factores de riesgo posnatales
incluyen los niveles de endotoxinas y alérgenos dentro del hogar,
infecciones virales y bacterianas, contaminación del aire, antibióticos. desarrollo de la microbiota intestinal infantil91, los cuales podrían
consumo, exposición a paracetamol y obesidad84. influir en la susceptibilidad al asma del desarrollo y la función inmune
Por ejemplo, la prematuridad confiere un aumento de cuatro veces a través de mecanismos epigenéticos92,93.
en el riesgo de desarrollar asma85, lo que representa el mayor También está surgiendo evidencia que respalda el papel de la
efecto de cualquier factor de riesgo epidemiológico conocido para microbiota gastrointestinal materna en el desarrollo del asma. La
esta enfermedad86. Además, el aumento de la capacidad de microbiota materna podría afectar el sistema inmunitario fetal en
respuesta de las vías respiratorias está presente al nacer. Dado que desarrollo durante el embarazo e influir en la salud respiratoria
se sabe que este fenotipo está asociado con la prematuridad y el durante la infancia94. La microbiota gastrointestinal infantil se
bajo peso al nacer, este marcador fisiológico de susceptibilidad al desarrolla después del nacimiento y está influenciada por factores
asma está presente en los bebés de riesgo antes de cualquier relacionados con el riesgo de asma, como el modo de parto, las
enfermedad viral74,85,87. Como tal, la capacidad de respuesta de prácticas de alimentación infantil, la exposición a antibióticos y la
las vías respiratorias es un determinante importante de la respuesta exposición a hermanos y mascotas. Aún no se ha determinado si la
a las infecciones virales en las primeras etapas de la vida y del microbiota gastrointestinal infantil es el "eslabón perdido" entre las
riesgo final de asma. Sin embargo, con la excepción del tabaquismo, exposiciones ambientales en la vida temprana y el riesgo de asma.
la identificación de estos factores de riesgo no se ha traducido en
una política de salud pública implementable.
Patógenos bacterianos. Junto con una posible participación de la
Microbiota y la 'hipótesis de la higiene'. Los epidemiólogos microbiota intestinal en el asma, también se reconoce cada vez más
también han tenido dificultades para integrar el conocimiento sobre que la presencia de microorganismos en el tracto respiratorio,
los factores de riesgo putativos en una teoría integral sobre los incluidas las vías respiratorias superiores, y la forma en que el
orígenes del desarrollo de la enfermedad y la relación del asma con sistema inmunitario responde a estos, probablemente tenga un
la susceptibilidad del paciente a la infección. efecto sobre la salud respiratoria95
Uno de esos intentos es la 'hipótesis de la higiene', que se desarrolló (FIG. 8). La presencia de patógenos bacterianos per se no está
hace casi 25 años. Esta hipótesis postulaba que las infecciones necesariamente asociada con el riesgo de enfermedad, lo que
respiratorias 'protegían' contra el asma y las alergias al 'educar' el sugiere que normalmente debe operar un mecanismo efectivo para
sistema inmunitario infantil inmaduro88 . Sin embargo, aunque el proteger contra la invasión transepitelial en situaciones donde la
potencial efecto protector de los microorganismos sobre el desarrollo homeostasis local está alterada y la función de barrera está disminuida.

de la alergia es una idea atractiva, los mecanismos que subyacen a comprometida, como durante infecciones virales. El reconocimiento
la asociación negativa entre los microorganismos y la adquisición inmunológico de las bacterias invasoras tiene el potencial de
de la alergia han demostrado ser complejos y esquivos89. desempeñar ese papel. Por ejemplo, estudios de cohortes
longitudinales han determinado que el desarrollo de anticuerpos
El interés reciente se ha centrado en la vitamina D90 y la IgG1 (inmunidad tipo T1) e IgE (inmunidad tipo T2)

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLÚMEN 1 | 2015 | 5

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

contra antígenos bacterianos podría limitar las respuestas una respuesta inflamatoria vigorosa asociada con síntomas
inflamatorias que dañan los tejidos a la invasión bacteriana a través sustanciales de las vías respiratorias inferiores, y podría resultar
del epitelio respiratorio96. Estos datos indican que un aumento en una inmunidad de tipo T1 desequilibrada que aumenta el riesgo
postnatal tardío en los títulos séricos de IgG1 contra Haemophilus de desarrollar asma.
influenzae y Streptococcus pneumoniae La inmunidad de tipo T2 contra las bacterias que viven en las
en niños con antecedentes familiares de atopia se asocia con mucosas respiratorias, como H. influenzae y S. pneumoniae,
mayor riesgo de sensibilización a aeroalergenos perennes y de detectable como IgE sérica específica para bacterias, está presente
asma persistente a los 5 años97,98. en los adolescentes independientemente de su estado atópico. La
En este contexto, el papel probable de la IgG1 específica es fuerza de esta inmunidad está inversamente asociada con el riesgo
acelerar la eliminación fagocítica de los microorganismos que de asma100. Esta IgE específica de bacterias es probablemente
rompen la barrera mucosa y, por lo tanto, limitar el daño tisular un marcador sustituto de las poblaciones subyacentes de células
potencial99. Es probable que la presencia de bacterias de memoria TH2 específicas de bacterias que secretan IL-4 e
potencialmente patógenas en las vías respiratorias bajas genere IL-13, que son citoquinas pluripotentes que probablemente tienen un papel en

GM-CSF
IL-5 IL-3
IL-4 IL-5
GM-CSF
IL-9
IL-3
IL-13

TH2 IL-4
IL-13 ILC2
célula IL-13

IL-9
IL-25 IL-4
IL-33
TH9 IL-9
NKT IL-4
timo célula IL-13
célula
IL-15 TGFÿ
TH0
IL-21
célula
IL-10
TGFÿ IL-10 TGFÿ
IL-6 TGFÿ

IL-12
IL-18 iTReg
IL-17A TH17
célula célula

IFNÿ
IL-17A TH1
célula

IL-17A
IL-17F
IL-22
TNF
IFNÿ
Basófilo neutrófilo

eosinófilo Moco

mastocito Célula muscular lisa

Figura 5 | Participación de varios subtipos de células T en la patogénesis del asma y endotipos de asma. |Células
Reviews dendríticas
Manuales Nature
de enfermedades
(DC) y el epitelio tímico juntos desencadenan la respuesta inmune que impulsa el desarrollo del asma.
En respuesta a una combinación de señales transmitidas por las citoquinas y el contacto directo, las CD y el epitelio tímico promueven
la diferenciación de una serie de diferentes subconjuntos de leucocitos (círculo amarillo interior). Antes de la diferenciación, estos
subconjuntos aumentan o protegen las vías respiratorias de las respuestas inflamatorias relacionadas con el asma, mientras que después
de la diferenciación generan citoquinas que promueven el desarrollo del asma. Estas citoquinas influyen en varios tipos de células
diferentes y las respuestas inflamatorias concomitantes para impulsar la inflamación alérgica de las vías respiratorias y la hiperreactividad
de las vías respiratorias. GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; ILC2, célula linfoide innata del grupo 2;
iTReg, T reguladora inhibidora; NKT, asesino natural T; TGFÿ, factor de crecimiento transformante-ÿ; TH, T ayudante; TNF, factor de necrosis tumoral.
Figura de REF. 31, Grupo editorial de la naturaleza.

6 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

Bacterias contaminantes Virus alérgeno Estropeado

Innato epitelio
mucosa
PRR
epitelio

EC activado
CCL27

IL-25
TSLP GM-CSF IL-33 quimioquinas
CCL20 CCR10
IL-25 IL-1ÿ
IL-33 TNF
CCR6 MHC clase II Memoria y
maduración DC expansión de
Procesado
células TH2
CCL19 alérgeno
CCR7 respuesta
Antígeno
tráfico absorción y
de DC Procesando
célula TH2
CD34+ Tennesse
maduración y
Hueso mDC TCR migración
TH2
médula
célula

Local célula T

linfa Presentación diferenciación

nodo de antígeno

Figura 6 | Sensibilización a alérgenos de las vías respiratorias durante la inducción de asma de tipo alérgico.
Reseñas deLas infecciones
la naturaleza (bacterianas
| Manuales de enfermedades

y virales) y los contaminantes perturban el epitelio de las vías respiratorias, lo que conduce a la señalización de peligro inicial y la activación de
los receptores de señalización innatos. Esta señalización hace que las células epiteliales de las vías respiratorias (EC) secreten quimiocinas y
conduce al tráfico de células dendríticas inmaduras (DC) hacia el epitelio de la mucosa. Estas DC responden a señales de peligro a través de
receptores de reconocimiento de patrones (PRR), lo que conduce a su maduración en DC de tipo mieloide presentadoras de antígeno competentes.
La detección y el procesamiento de alérgenos por parte de estas CD activadas está mediado por la extensión de los procesos celulares a las
vías respiratorias o por la captura de alérgenos que han traspasado el epitelio. Luego, las CD cargadas de alérgenos impulsan la diferenciación
de las células T al migrar a los ganglios linfáticos locales donde interactúan con las células T vírgenes (TN ) a través del receptor de células T
(TCR), el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II y las moléculas coestimuladoras. La activación de DC y la maduración y
migración de células T helper 2 (TH2) a la mucosa están influenciadas por citocinas y quimiocinas derivadas de epitelios adicionales, incluidas
IL-25, IL-33, CC-quimiocina ligando 17 (CCL17) y CCL22. CCR, receptor de quimiocinas CC; GM-CSF, factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos; mDC, DC mucosas; TNF, factor de necrosis tumoral; TSLP, linfopoyetina estromal tímica. Figura de REF. 31, Grupo
editorial de la naturaleza.

regulando a la baja la activación de macrófagos inducida por asma, y en los lactantes este engrosamiento no es una
bacterias y, por lo tanto, limitando el daño tisular local96. La característica de las sibilancias virales per se104. Las preguntas
inmunidad de tipo T2 exagerada y desequilibrada probablemente desconcertantes son cómo y cuándo aumenta la masa del
también esté asociada con la inflamación eosinofílica y el daño músculo liso de las vías respiratorias y cuál es la relación de
tisular observado en el asma crónica. Por lo tanto, las deficiencias estos aumentos con el desarrollo de la inflamación. Hay pruebas
en el reconocimiento inmunitario normal de la incursión bacteriana que respaldan la idea de que la hiperplasia del músculo liso
a través del epitelio respiratorio, especialmente en momentos de acompaña al asma infantil de aparición temprana104. Sin
infección viral respiratoria que se propaga a las vías respiratorias embargo, los estudios en niños mayores con asma, fibrosis
inferiores, probablemente da como resultado una respuesta quística o bronquiectasias sin fibrosis quística han demostrado que los aumento
inmunitaria desequilibrada que se traduce en un mayor riesgo de en la masa del músculo liso en estos niños fueron similares
desarrollar asma posteriormente. a los observados en niños sin enfermedad pulmonar105.
Esta similitud sugiere que una proporción de los cambios en la
Modelado y remodelación de vías aéreas. Aunque la evidencia masa del músculo liso podría estar relacionada con la inflamación
histológica de inflamación y modelado (o remodelación) de las crónica en general, en lugar de ser específica de la enfermedad.
vías respiratorias en bebés y niños pequeños con sibilancias Sin embargo, el notable comportamiento hiperreactivo del
recurrentes o asma es limitada, la poca evidencia que existe músculo liso asmático sí sugiere que existen cambios morfológicos
sugiere que las sibilancias recurrentes se asocian con muy específicos relacionados con la función muscular, como un
engrosamiento de la membrana basal reticular epitelial y tipo T2. aumento en la expresión de vías oxidantes que modifica el
inflamación de las vías respiratorias 101. Estos cambios se comportamiento de la contractilidad de las fibras musculares106.
relacionan con la gravedad de los síntomas, la necesidad de Datos recientes de pruebas de provocación en adultos con asma
medicación contra el asma102 y la evidencia a largo plazo de atópica indican que la constricción bronquial per se,
inflamación de las vías respiratorias103. Es de destacar que el independientemente del mecanismo que la induce, aumenta la
engrosamiento de la lámina reticular solo comienza con el inicio de secreción de citocinas profibróticas.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLÚMEN 1 | 2015 | 7

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

autocrino
Este defecto está relacionado con el estado crónico de la herida de
Mayor susceptibilidad de
el epitelio al daño por agentes crecimiento el epitelio112, y recientemente se ha demostrado que el IFNÿ
ambientales y factores inhalado atenúa las exacerbaciones virales en casos moderados.
productos de células inflamatorias
a asma grave mediante la restauración de la inmunidad innata
antiviral defectuosa113.

Dañado remisión del asma

epitelial
Hasta un tercio de los niños con asma se liberan de la enfermedad
reparar
en la adultez temprana, y los niños superan el asma con mayor
frecuencia que las niñas18,19,114 (FIG. 3). Hasta un tercio de los
que se liberan del asma cuando son adultos jóvenes permanecen
en remisión a lo largo de su vida adulta, es decir, permanecen
Sostenido paracrino
libres de síntomas y tienen una función pulmonar normal en
Citocinas y miofibroblasto
inflamación crecimiento ausencia del uso de medicamentos. Sin embargo, dado que
quimiocinas Sangre factores
persiste cierta evidencia de inflamación de las vías respiratorias
embarcación
en estos individuos, es discutible si la falta de síntomas evidentes
indica una recuperación completa en lugar de significar solo una
remisión clínica18,115. La sensibilización a los alérgenos de
Remodelación
partículas pequeñas de los animales con pelaje, especialmente de
los gatos, es un factor de riesgo para la persistencia del asma en
Célula muscular lisa
la edad adulta. Estos alérgenos, como la cadena polipeptídica 1
Figura 7 | Unidad trófica epitelial-mesenquimatosa en el asma. En Reseñas Crónicas
de la Naturaleza del alérgeno principal I (alérgeno Fel dI) que se encuentra en la
| Manuales de enfermedades
En el asma moderada a grave, el comportamiento del epitelio se parece al de las heridas crónicas: es más saliva de los gatos116, pueden penetrar en las vías respiratorias pequeñas.
susceptible a las lesiones ambientales y víricas de lo normal y muestra una reparación deteriorada. Además, También puede ocurrir una remisión completa del asma (cura),
el epitelio ya no se cura por "intención primaria", sino por "intención secundaria", un proceso que implica la
pero en este caso, la hiperreactividad de las vías respiratorias
producción de factores de crecimiento que impulsan las respuestas de remodelación en la pared subyacente
también se resuelve117–119. Aunque la remisión completa del
de las vías respiratorias. De manera similar, el epitelio dañado y estimulado genera factores de crecimiento
asma se acompaña de la normalización de la función pulmonar,
que contribuyen a la metaplasia de células caliciformes. La comunicación aumentada entre el epitelio y el
que generalmente se mide mediante espirometría como volumen
mesénquima subyacente se asemeja a la activación de la unidad trófica epitelio-mesénquima que impulsa la
morfogénesis de las vías respiratorias en el pulmón fetal en desarrollo. El entorno de citocinas resultante espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), las vías respiratorias
también proporciona un entorno favorable para mantener la inflamación crónica. Esta investigación se publicó pequeñas, que se sabe que contribuyen al asma, no han sido bien
originalmente en Clin. ciencia (Londres). Holgate, ST, Arshad, HS, Roberts, GC, Howarth, PH, Thurner, P. estudiadas en este estudio. contexto. Además, los estudios de
biopsia bronquial han revelado que la remodelación de las vías
respiratorias, definida por el engrosamiento de la lámina reticular
& Davies, DE, Una nueva mirada a la patogenia del asma. clin. ciencia (Londres). 2009; 118: 439–450 © de la membrana basal epitelial, persiste en adultos que
Portland Press.
experimentan una remisión completa del asma, y estos individuos
también muestran cierto aumento residual en
y el depósito de colágeno subepitelial107. Por lo tanto, además de el número de eosinófilos en comparación con los que no tienen
la inflamación crónica y las respuestas a la lesión tisular, la asma. Sin embargo, es importante tener en cuenta la función de
mecanotransducción alterada podría ser otra causa de remodelación estos eosinófilos residuales. A diferencia de los eosinófilos de los
de la pared de las vías respiratorias. En este contexto, la pacientes con asma, los presentes en individuos en remisión
remodelación podría ser promovida por la inducción de factores completa no se 'activan' ni son atraídos fácilmente a la luz de las
en el epitelio como resistin-like-ÿ (RELMÿ), que acentúa la vías respiratorias en ausencia de ICS o por estímulos indirectos
deposición de colágeno108, miembros del sistema activador del como la adenosina inhalada120. Estas diferencias indican que la
plasminógeno y quitinasa-3-like protein 1 (CHI3L1; también activación de eosinófilos y la secreción de mediadores asociados,
conocida como YKL40)109,110. más que la mera presencia de estas células inflamatorias, está
relacionada con la persistencia del asma.
Cronicidad y exacerbaciones de la enfermedad
A través de un ciclo continuo de lesión y reparación epitelial, la
inflamación crónica y la remodelación de las vías respiratorias Diagnóstico, tamizaje y prevención
ocurren en paralelo para crear la cronicidad de la enfermedad que Factores de riesgo

es característica del asma57,111. Superpuesto a esta cronicidad Alérgenos ambientales. Los niños sensibilizados a los
está el empeoramiento agudo del asma (también denominado aeroalérgenos en la niñez temprana tienen más probabilidades
exacerbación del asma), que en la mayoría de los casos es que sus compañeros no sensibilizados de experimentar asma
provocado por virus respiratorios comunes, exposición a alérgenos persistente más adelante en la vida. Además, la rinitis alérgica
y contaminantes del aire. Una posible explicación de por qué las estacional y la exposición a alérgenos de interior se asocian con
vías respiratorias de los asmáticos son tan susceptibles a virus el desarrollo, la gravedad y la morbilidad del asma121. En
generalmente inocuos como el rinovirus es que el epitelio, que particular, la relación entre el asma y la exposición a los ácaros
sufre daños y reparaciones repetidos, también muestra una del polvo es especialmente fuerte121–123, con >50% de los niños
respuesta inmunitaria innata alterada que implica una capacidad y adolescentes con asma sensibilizados a los ácaros del polvo,
reducida para la inducción de los interferones protectores. IFNÿ e mientras que generalmente <20% de los niños sin asma están
IFNÿ en respuesta a virus. sensibilizados a los ácaros del polvo.

8 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

En consecuencia, para prevenir la aparición de asma, se tecnologías de diagnóstico, las sibilancias inducidas por
recomienda enfáticamente evitar los alérgenos en casos de rinovirus también han sido reconocidas como un predictor
alergias respiratorias existentes. Sin embargo, el papel de evitar potencial del desarrollo de asma134. Varios estudios
los alérgenos en la prevención del asma alérgica es deficiente, longitudinales y de cohortes de nacimiento proporcionan
a menos que se lleve a cabo como parte de un esfuerzo de evidencia de que las infecciones virales respiratorias, en
prevención complejo y multifacético124,125 . Los resultados particular con rinovirus que provocaron sibilancias durante los
decepcionantes de los programas de reducción de alérgenos en primeros 3 años de vida, son fuertes predictores del desarrollo posterior de asm
interiores, ya sea durante el embarazo y los primeros años de Una falta relativa de producción de interferones tipo 1 y tipo 3
vida (denominados prevención primaria) o una vez que se junto con la liberación de las citoquinas alarmina tipo T2 TSLP,
establece el asma (denominado prevención secundaria), son IL-25 e IL-33 por el epitelio de las vías respiratorias proporciona
difíciles de explicar126–128. Una posible razón del fracaso de un vínculo entre la lesión epitelial, la sensibilización alergénica
tales esfuerzos es que podrían haber reducido simultáneamente aumentada y la adquisición de asma82,83,135 (FIG. 6). El inicio
la exposición a factores protectores, como los productos del asma también implica la expresión preferencial de genes de
microbianos, que dan forma a la inmunidad innata al interactuar susceptibilidad en diferentes regiones de las vías respiratorias.
con los receptores de reconocimiento de patrones, como los Estos genes incluyen la protocadherina 1 (PCDH1) y la cadherina
receptores tipo Toll129. De hecho, los productos microbianos 3 (CDH3), que se expresan preferentemente en el epitelio de las
presentes en ambientes interiores protegen contra la vías respiratorias136,137, y genes que se expresan
sensibilización a alérgenos si la exposición ocurre antes del nacimiento
preferentemente
o en los primeros
en las
años
células
de vida130,131.
mesenquimales de las vías
Los mecanismos que subyacen a esta protección podrían respiratorias, incluido ADAM33 (que codifica la proteína 33 que
implicar señales alteradas a través de receptores tipo Toll en la contiene el dominio de desintegrina y metaloproteinasa). ) (REF.
placenta y la inducción de células T reguladoras tolerogénicas 138).
(TReg) en lactantes89,132.
La contaminación del aire. La contaminación del aire interior y
Infección viral. Las infecciones virales infantiles, especialmente exterior, que ha aumentado junto con la urbanización y el
con rhinovirus y RSV, están asociadas con el desarrollo de asma crecimiento de la población, son factores importantes que
(FIG. 8) y son la causa más común de exacerbaciones de asma contribuyen al desarrollo y la exacerbación del asma,
(FIG. 9). El RSV es una causa importante de bronquiolitis en el particularmente en el mundo en desarrollo139,140 ( FIG . 9).
primer año de vida y un predictor independiente de sibilancias Los contaminantes implicados en el asma son el dióxido de
recurrentes y asma infantil133. Con el advenimiento de la nitrógeno, el ozono, los compuestos orgánicos volátiles, las
modernidad partículas (PM10 y PM2,5) y la contaminación del aire relacionada con el tráfic

En el útero Infancia NIñez temprana Infancia posterior

Predisposición genética

Microbiota TGI materna Desarrollo de la microbiota GIT Microbiota GIT establecida

Microbiota pulmonar

Crecimiento de las vías respiratorias pulmón bajo Función pulmonar baja crecimiento pulmonar Función pulmonar baja
Crecimiento somático función en
nacimiento
URTI viral IRA
IVRIgrave
grave
Repetido
episodios

inmune retardada Deficiencia de maduración en innata

maduración e inmunidad adaptativa

atópica primaria Persistente

sensibilización inflamación
Exposición a alérgenos

Figura 8 | El asma como una enfermedad del desarrollo. El asma es causado por la falla de los sistemas respiratorio
Nature Reviews e inmunológico a enfermedades
| Manuales de
desarrollarse normalmente. Este esquema representa los factores de riesgo de asma que operan en diferentes etapas de la vida. El riesgo de
asma al nacer está influenciado por predisposiciones genéticas, deterioro de la función pulmonar y retraso en la maduración inmunológica. Los
factores de riesgo postnatales que aumentan el riesgo de asma incluyen el crecimiento pulmonar reducido que resulta en una función pulmonar
baja, el momento de adquisición de componentes específicos de la microbiota pulmonar, episodios repetidos de infecciones virales del tracto
respiratorio superior (URTI, por sus siglas en inglés) que se propagan a las vías respiratorias inferiores y provocan infecciones del tracto
respiratorio inferior (LRTI), deficiencias de maduración en los sistemas inmunitarios innato y adaptativo que aumentan el riesgo de LRTI graves y
favorecen la sensibilización alérgica primaria y la exposición repetida a alérgenos, lo que resulta en una inflamación persistente de las vías
respiratorias. Se cree que la microbiota del tracto gastrointestinal (TGI) materno influye en la preparación del sistema inmunitario fetal, y el
desarrollo posnatal de la microbiota TGI infantil se ve influido por exposiciones tempranas. Aunque cada vía individual aumenta el riesgo de
asma, el mayor riesgo se produce cuando un niño pasa por múltiples vías de riesgo simultáneamente.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLÚMEN 1 | 2015 | 9

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

exacerbación del asma

como TNF, IL-1 e IL-6, producidas por macrófagos y adipocinas,
Intrauterino o posnatal desarrollo del asma
como leptina, quemerina y adiponectina, producidas por adipocitos
Genética que inhiben la proliferación celular y provocan daño tisular. La
leptina es un mediador centinela de la diferenciación de
Alérgenos lipofibroblastos y controla la síntesis de surfactante pulmonar en
los pulmones fetales155. En ratones, la infusión de leptina mejora
RSV y HRV HRV y otros virus
la hiperreactividad de las vías respiratorias y aumenta los niveles
de IgE después del desafío con alérgenos156
La contaminación del aire PM, COV, NO2 , O3 y TRAMPA Contaminación del aire de alto nivel
y aumenta los niveles de IL-6 en las vías respiratorias (REF. 157).
Humo de tabaco (ETS) Una respuesta inflamatoria materna de bajo grado con niveles
elevados de leptina también contribuye al riesgo posnatal de asma158.
Obesidad
Sin embargo, el mecanismo exacto que vincula la obesidad y el
asma aún no se ha aclarado por completo.
Figura 9 | Contribución de los factores de riesgo al desarrollo y/o exacerbación del
Reseñas de la naturaleza | Manuales de enfermedades
asma. Un contorno sólido indica que el papel de estos factores de riesgo ha sido firmemente Diagnóstico
establecido. El contorno punteado indica que existen resultados controvertidos y/o preliminares El asma se encuentra entre las enfermedades crónicas más
sobre la contribución de estos factores de riesgo. HTA, humo de tabaco ambiental; HRV, rinovirus
comunes en el mundo desarrollado y en desarrollo, pero su
humano; NO2 , dióxido nítrico; O3 ,TRAP,
sincitial; ozono;contaminación
PM, material particulado; RSV, virus
del aire relacionada con respiratorio
el tráfico; COV, diagnóstico puede ser difícil. Aunque los síntomas que incluyen
compuestos orgánicos volátiles.
sibilancias, opresión en el pecho y dificultad para respirar a menudo
se consideran características esenciales del asma en humanos, el
nuevos contaminantes de escape de vehículos y partículas no adagio "todo lo que es asma no sibila y todo lo que sibila
derivadas de la combustión. Estos contaminantes inducen estrés no es asma' es cierto. Los estudios epidemiológicos que se basan
oxidativo y daño epitelial para iniciar o aumentar la inflamación de en el "diagnóstico médico" del asma sobrestiman la verdadera
las vías respiratorias141,142 y reducir la función inhibitoria prevalencia de la enfermedad debido a una clasificación errónea159.
TReg143 . Aunque controvertidas, estas vías se están vinculando El diagnóstico de asma generalmente comienza cuando un niño o
con el inicio del asma en aquellos que tienen otros un adulto presenta una variedad de síntomas respiratorios
sabio no experimentaría la enfermedad, ya que todas estas vías espontáneos, que incluyen tos recurrente y despertares nocturnos,
podrían contribuir a una mayor sensibilización respiratoria a los junto con síntomas desencadenados por estímulos externos, como
aeroalérgenos144 y una mayor hiperreactividad y remodelación de alérgenos, infecciones virales, ejercicio y aire frío. En los adultos,
las vías respiratorias145. Incluso se ha sugerido que la exposición una historia de asma o "episodios bronquiticos" recurrentes en la
prenatal a contaminantes podría contribuir al asma posnatal146. infancia es una pista importante para el diagnóstico. Sin embargo,
Un posible mecanismo en el que los contaminantes podrían inducir el diagnóstico de asma no debe basarse en las características
asma implica la interacción con factores de riesgo genéticos, como clínicas.
polimorfismos en genes antioxidantes, por ejemplo, en aquellos solo. La definición de asma requiere una combinación de síntomas
que codifican varias glutatión S-transferasas y en el promotor TNF clínicos apropiados en asociación con limitación reversible
147. Además, los contaminantes podrían influir en la función de los documentada del flujo de aire y/o hiperreactividad de las vías
genes a través de caminos epigenéticos al afectar la metilación del respiratorias160. Aunque la reversibilidad de la obstrucción de las
promotor y el estado de acetilación de histonas148. vías respiratorias y la hiperreactividad se consideran características
del asma, la sensibilidad y la especificidad de los criterios
diagnósticos para identificar estos síntomas no están bien definidas.
Las guías han agregado la importante dimensión adicional de la
Humo de tabaco. La exposición al humo del tabaco, que inflamación de las vías respiratorias al diagnóstico del asma, que
comprende una mezcla compleja de muchos compuestos orgánicos se mide mediante el recuento de eosinófilos en el esputo o la
volátiles y dióxido de nitrógeno, es un factor de riesgo independiente sangre y/o el aumento de la fracción exhalada de óxido nítrico
para el desarrollo de asma149,150 y actúa, en parte, aumentando (FeNO)161,162.
las respuestas de tipo T2151 (FIG. 9). Incluso el tabaquismo de la Las anomalías determinadas fisiológicamente, como la
abuela durante el embarazo aumenta el riesgo de asma para la espirometría reducida, también son valiosas para establecer un
segunda generación152, lo que incrimina aún más los mecanismos diagnóstico de asma temprano en el curso de la afección. Los
epigenéticos intrauterinos en la causa del asma. pacientes deben ser evaluados en un espirómetro que esté
equipado con valores normales de la población e, idealmente, uno
que genere un ciclo de flujo-volumen que pueda evaluarse tanto
Obesidad. La obesidad durante la niñez está fuertemente para el esfuerzo inspiratorio como espiratorio. El FEV1, la
asociada con la incidencia y severidad del asma153, y la obesidad capacidad vital forzada (FVC) y la relación FEV1/FVC deben
materna y el alto aumento de peso gestacional están asociados informarse junto con la reversibilidad de la función pulmonar con
con un mayor riesgo de asma infantil, especialmente en madres un SABA inhalado. El asma sintomática a menudo se asocia con
no asmáticas154 (FIG. 9). Una combinación de factores mecánicos un FEV1 previsto de <80 % y un FEV1/FVC ajustado por edad de
y meta causal compartida <75 %. La prueba debe repetirse después de la inhalación de un
Las vías inflamatorias bólicas, hormonales y de bajo grado podrían SABA para establecer la reversibilidad de la obstrucción de las
ayudar a explicar estas asociaciones. Por ejemplo, la respuesta vías respiratorias, un sello distintivo del asma, aunque, como se
inflamatoria crónica asociada a la obesidad se define por niveles señaló, tanto la reversibilidad del broncodilatador como la
elevados de citoquinas inflamatorias, variabilidad del flujo espiratorio máximo (FEM) tienen poca sensibilidad y

10 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

especificidad para el diagnóstico de asma. Por convención, un un enfoque práctico es tratar al paciente con medicamentos que
diagnóstico de asma requiere al menos una mejora del 12 % en el sean apropiados para su nivel de gravedad definido por las guías de
FEV1 con respecto al valor inicial y una mejora total de al menos 200 asma nacionales o internacionales.
ml. Dado que el asma suele ser muy variable, los resultados normales Si los síntomas del paciente mejoran notablemente en respuesta a
de la espirometría no excluyen la enfermedad. Las ayudas de este tratamiento, la causa probable es el asma. Siempre se deben
diagnóstico adicionales incluyen pruebas repetidas a lo largo del considerar otras posibles causas de sibilancias y síntomas similares
tiempo y monitoreo diurno de PEF usando un medidor de PEF portátil. al asma frente a una respuesta deficiente a un ensayo de tratamiento,
Si los resultados de la espirometría siguen siendo normales, se debe y pueden incluir EPOC, obstrucción de las vías respiratorias superiores
considerar la prueba de provocación bronquial con metacolina o y laringoespasmo en adultos e infecciones asociadas con virus en
manitol inhalados para establecer si existe hiperreactividad de las vías niños.
respiratorias como otro rasgo característico del asma, aunque se
puede observar cierta variabilidad en las respuestas. Para realizar Biomarcadores
esta prueba, el paciente inhala concentraciones crecientes de la Se están reconociendo cada vez más muchos "subfenotipos"
sustancia de desafío hasta que haya una caída de ÿ20 % en el FEV1 diferentes de asma con diferentes características163 (FIG. 1). En
desde el valor de control de solución salina. cada chal términos de clasificación de la enfermedad, quizás la distinción más
El agente lenge tiene un umbral de concentración para la caída que importante que se debe hacer es si el paciente tiene evidencia de un
identifica el asma. La prueba de ejercicio o, como alternativa, la proceso inflamatorio eosinofílico tipo T2. Esto es importante para el
hiperventilación eucápnica, que imita el volumen de aire intercambiado manejo de la enfermedad, ya que está surgiendo evidencia de que las
durante el ejercicio, es otro método para descubrir la hiperreactividad respuestas a los ICS y las terapias biológicas que se dirigen a la IgE,
y es especialmente útil para diagnosticar el asma en los niños. la vía IL-4-IL-13 y la IL-5 son mayores en pacientes con evidencia de
inflamación tipo T2 que en pacientes con evidencia de inflamación
La documentación de la inflamación de las vías respiratorias tipo T2. en pacientes sin evidencia de inflamación tipo T232,164,165.
relacionada con el asma es un importante avance reciente en el
diagnóstico del asma y es especialmente útil para descartar el asma, Un rasgo característico de este perfil de activación inmunitaria es la
ya que muchas enfermedades pueden producir síntomas similares al aparición de eosinófilos en sangre y esputo inducido, así como un
asma y proporcionar resultados positivos en las pruebas descritas anteriormente.
aumento de FeNO. El tratamiento con ICS monitoreado por pruebas
Instituto Nacional de Salud y Atención del Reino Unido reciente de eosinófilos en esputo es altamente efectivo166,167, y los recuentos
Las guías de excelencia (NICE) para el diagnóstico del asma de eosinófilos tanto en esputo como en sangre se están utilizando
destacaron la necesidad urgente de incorporar el uso de biomarcadores para identificar de manera efectiva a los pacientes que podrían
inflamatorios, como el FeNO y el recuento de eosinófilos en el esputo, responder a terapias biológicas dirigidas a IL-4, IL-13 e IL-5 ( REFS
para un diagnóstico confiable del asma tipo T2162 (FIG. 10). Si el 168,169). Desafortunadamente, la medición de la eosinofilia en esputo
diagnóstico sigue siendo cuestionable, entonces y sangre no está ampliamente implementada162.

El óxido nítrico producido por la óxido nítrico sintasa inducible en

Lúmenes
el epitelio bronquial aumenta en respuesta a IL-4 e IL-13, es un
NO
marcador de inflamación de tipo T2 y es muy sensible a los
iNOS corticosteroides170,171. Aunque la medición de FeNO requiere un
eosinófilo neutrófilo
Epitelio analizador específico, la prueba en sí es fácil de realizar, es
reproducible y se puede medir como un biomarcador en el punto de
atención con resultados instantáneos. FeNO elevado aumenta la
probabilidad de un
subepitelial
compartimiento diagnóstico de asma que involucra inflamación de tipo T2 y puede
IL-4
usarse como predictor y seguimiento de respuestas terapéuticas a
IL-13
productos biológicos dirigidos a IgE, el receptor de IL-4, IL-13 e IL-5
periostina
IFNÿ (REFS 172–174) (FIG. 10).

TH2 La expresión de periostina, una proteína de la matriz extracelular,

célula es inducida por IL-4 e IL-13 en células epiteliales de las vías

IL-5 respiratorias y fibroblastos pulmonares175, y la periostina se secreta

como un péptido soluble desde la superficie basolateral desde la que
periostina B accede a la circulación176. La periostina funciona como un ligando
TH1/TH17
célula célula
para las integrinas ÿVÿ3 y ÿVÿ5 para promover la adhesión y la
Sangre migración de las células epiteliales y ayuda en la edad de reticulación
embarcación
del colágeno submucoso177. Como biomarcador de inmunidad de
IgE tipo T2, los niveles séricos reducidos de periostina predicen la eficacia
clínica de los productos biológicos dirigidos a la vía IL-4-IL-13 y
discriminan a los pacientes con un alto número de eosinófilos en las
vías respiratorias178,179. Dado que una alta proporción de pacientes
Figura 10 | Biomarcadores para la evaluación del asmaReseñas
tipo T2.
de laEste fenotipo
naturaleza | Manuales de enfermedades

molecular, o endotipo, del asma se puede identificar mediante biomarcadores. Estos que expresan inflamación de las vías respiratorias de tipo T2 son
incluyen biomarcadores ya establecidos (cuadros azules) y marcadores actualmente en atópicos, la evaluación de la IgE específica de alérgeno en el suero
evaluación clínica (cuadros amarillos). iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; NO, óxido proporciona información sobre los desencadenantes alérgicos
nítrico; TH, T ayudante. específicos del paciente180.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 1 | 2015 | 11

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

Quizás el uso más crucial de estos biomarcadores sea identificar no contribuye al asma, o también podría significar que el proceso de
varios fenotipos moleculares de asma, en particular asma grave, sensibilización alérgica en general, más que la sensibilización a un
donde es probable que se dirijan los agentes biológicos. Hasta la alérgeno específico, es clave para la expresión de la enfermedad.
fecha, todos los biomarcadores identificados están relacionados con Por ejemplo, la prevención integral (multifacética) de alérgenos que
fenotipos inflamatorios de tipo T2, que podrían predecir o responder incluye la lactancia materna mientras la madre sigue una dieta baja
a estas terapias dirigidas al tipo T2. Los recuentos de eosinófilos en en alérgenos o recibe una fórmula ampliamente hidrolizada junto
sangre de ~150 por microlitro parecen predecir las respuestas a las con estrategias de reducción de ácaros del polvo en el primer año
terapias dirigidas a la IL-5 y disminuir en respuesta a estos de vida parece ser más eficaz para prevenir la aparición de asma.
tratamientos181. En la actualidad, no está claro qué biomarcador en personas genéticamente en riesgo de asma, con una protección
predecirá mejor la respuesta a las terapias dirigidas a la vía IL-4- que se extiende hasta los 18 años124. Sin embargo, debido a que
IL-13, ya que todos han mostrado cierta capacidad predictiva. Sin este estudio fue de diseño simple ciego, se necesitan más estudios
embargo, para las terapias dirigidas a la vía IL-4-IL-13, mientras que para confirmar los beneficios del análisis multifacético.
los recuentos de eosinófilos en sangre predicen la respuesta, estos
recuentos no disminuyen en respuesta a la terapia164,173. evitación de alérgenos.

No está claro si algún biomarcador actual, solo o en combinación Medidas dietéticas. La lactancia materna es una de las medidas
con un segundo o tercer biomarcador, identificará a los pacientes de prevención del asma mejor estudiadas. Mientras que los estudios
que responden mejor a los enfoques específicos de IL-5 en iniciales han proporcionado alguna evidencia de una reducción de la
comparación con los enfoques específicos de la vía de IL-4-IL-13 o incidencia tanto de alergia como de asma infantil184,185
específicos de IgE. Estos biomarcadores están estrechamente como resultado de la lactancia materna, estos hallazgos han sido
vinculados a las vías de la enfermedad, con menor relación con las cuestionados recientemente186,187. No obstante, sobre la base de
respuestas al tratamiento. Como tal, su inhibición por enfoques los abrumadores beneficios generales para la salud de la lactancia
biológicos dirigidos específicos y su uso para producir resultados materna, muchas pautas aún recomiendan la lactancia materna
clínicamente significativos mejorados podrían eventualmente traducir exclusiva durante los primeros meses de vida188,189. Los niveles
lo que actualmente son fenotipos moleculares en endotipos, que son de vitamina D también pueden influir en el asma. Recientemente ha
procesos biológicos definitivamente definidos que subyacen a concluido un gran ensayo destinado a probar si la suplementación
subgrupos particulares de la enfermedad. con vitamina D para mujeres embarazadas previene que sus hijos
Más recientemente, un estudio transversal de pacientes con desarrollen asma, pero aún no se han informado sus resultados190.
asma de diversa gravedad y análisis de la expresión génica del Finalmente, la suplementación dietética con aceite de pescado, una
tejido endobronquial ha revelado tres grupos principales de fuente importante de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga,
pacientes: TH2-alto, TH17-alto y TH2/TH17-bajo182. En muestras ha recibido atención debido a las actividades inmunomoduladoras
de pacientes individuales, los patrones de TH2 alto y TH17 alto eran de los derivados de eicosanoides alterados y menos activos que se
mutuamente excluyentes y sus firmas genéticas estaban producen metabólicamente en lugar de los derivados del ácido
inversamente correlacionadas y reguladas diferencialmente por araquidónico. .

IL-13 e IL-17A. En un modelo de ratón de inflamación pulmonar Sin embargo, a pesar de las ventajas teóricas de la suplementación
inducida por alérgenos, el bloqueo de IL-4-IL-13 provocó un aumento con aceite de pescado, los intentos de usar aceite de pescado para
de las células TH17 y la inflamación neutrofílica, mientras que la prevenir el asma no han tenido éxito191,192.
neutralización de IL-13 e IL-17 protegió a los ratones de la eosinofilia,
la metaplasia de la mucosa y la hiperplasia de las vías respiratorias. Exposición a microorganismos. Las exposiciones microbianas
capacidad de respuesta, además de causar una atenuación de la tienen un papel esencial en la preparación de las respuestas
inflamación neutrofílica. Los autores concluyen que la terapia de inmunitarias, particularmente en las primeras etapas de la vida. Las
combinación dirigida a ambas vías puede maximizar la eficacia fuentes de exposición incluyen ciertas condiciones de estilo de vida
terapéutica en una población de pacientes que comprende los que protegen contra las alergias y el asma, como las granjas
endotipos TH2 y TH17. tradicionales que contienen microorganismos ambientales, por
Una pregunta crucial es si la intervención en las vías selectivas ejemplo, altos niveles de bacterias grampositivas y gramnegativas y
previene o revierte la remodelación de la pared de las vías de hongos193 , y los entornos biodiversos que se encuentran, por
respiratorias para influir en la evolución natural del asma. Aunque ejemplo. , en áreas rurales. Por el contrario, la urbanización está
hay pruebas muy limitadas que respaldan la noción de que la terapia asociada tanto con una baja biodiversidad como con un aumento en
antiasmática influye en los procesos de remodelación, un informe la prevalencia del asma. Aunque los estudios epidemiológicos y
reciente que muestra que el bloqueo de IgE con omali zumab regula experimentales respaldan firmemente el concepto de que una
a la baja las proteínas del músculo liso bronquial en el asma grave disminución en la exposición a diversos microorganismos causa
justifica cierto optimismo en el uso de productos biológicos aumentos en la prevalencia del asma89,132, esto ahora debe
dirigidos183 . traducirse en una aplicación clínica para la prevención del asma.
Intervenciones que han despertado interés reciente

Prevención son el uso de probióticos, que son bacterias vivas que se encuentran
Evitación de alérgenos. Aunque la prevención del asma, en alimentos como el yogur o que se toman como suplementos, y
especialmente del asma asociada con la alergia, debería ser sencilla, prebióticos, que son fibras vegetales especializadas que promueven
de hecho ha demostrado ser difícil. La evitación de alérgenos el crecimiento de "bacterias buenas" que ya residen en el colon,
específicos y las estrategias con el objetivo de reducir el asma han especialmente en aquellas que viven en entornos rurales con
producido resultados decepcionantes. Este resultado podría ganadería. Ha habido una serie de estudios en los que la microbiota
interpretarse como que la sensibilización alérgica intestinal ha sido modificada por

12 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

probióticos o prebióticos. Por ejemplo, la administración prenatal y anticuerpo omalizumab (Figura 11). Al comenzar con los ICS tan
posnatal de ciertos probióticos disminuye el riesgo de sensibilización pronto como en el paso 1 del plan de manejo y aumentar la terapia
alergénica194. Sin embargo, aunque ha habido afirmaciones de que de control de manera gradual, se redujo la dependencia de los SABA
el uso de probióticos tiene algunos beneficios para prevenir la inhalados para el alivio de los síntomas, se previnieron las
dermatitis atópica195, hasta ahora los resultados en la prevención exacerbaciones, se redujo la mortalidad relacionada con el asma y
del asma han sido decepcionantes196,197. se mejoró la calidad de vida en la mayoría de los pacientes. con asma
Finalmente, las estrategias de prevención que pueden abordar La terapia combinada de ICS-LABA en el asma moderada a grave
otros factores de riesgo de asma incluyen evitar la exposición activa ha logrado un éxito considerable, al igual que omali zumab en el
y pasiva al humo del tabaco, intervenciones dirigidas a la obesidad y asma alérgica grave. Además, la terapia de mantenimiento y rescate
el logro de una dieta balanceada que comprenda micronutrientes con la combinación de ICS y formoterol LABA de acción rápida ha
adecuados como la vitamina D. Sin embargo, para que estas mostrado efectos beneficiosos cuando se usa como tratamiento de
estrategias tengan su mayor efecto , se necesitan importantes mantenimiento y alivio.

medidas de salud pública que comiencen temprano en la vida y se en pacientes adultos con asma207. En aquellos pacientes que
ejecuten a lo largo de toda la vida198. continúan sintomáticos a pesar de tomar una combinación ICS-LABA,
es beneficioso agregar un antagonista antimuscarínico de acción

Gestión prolongada208. Las drogas inhaladas se usan con mayor frecuencia

Durante la última década, la comprensión del asma ha cambiado a pedido o dos veces al día. Se han desarrollado broncodilatadores
considerablemente, con mejores conocimientos sobre su novedosos de acción ultraprolongada para usarse una vez al día209,
heterogeneidad. En consecuencia, el tratamiento ha pasado de estar pero aún no se ha evaluado completamente su eficacia.
basado en un modelo de "talla única" a un enfoque más centrado en A pesar de la disponibilidad de una amplia gama de tratamientos
el paciente o personalizado199. Un elemento central de este de control y alivio, el asma no controlada sigue siendo un desafío.
desarrollo es el autocontrol respaldado y la provisión de un plan de Este problema refleja la necesidad de nuevas opciones terapéuticas,
acción individualizado por escrito para el asma, al que se hace especialmente porque el número de muertes por asma se ha reducido
referencia en las directrices como el control conjunto del asma200. drásticamente desde la introducción de los tratamientos
Este enfoque garantiza que las intervenciones se adapten a las antiinflamatorios pero, lo que es más importante, persiste una
necesidades de los pacientes, como priorizar las ausencias mínimas mortalidad significativa relacionada con el asma. FIGURA 12
de la escuela y el trabajo, la creación de una asociación de apoyo muestra que el tratamiento debe basarse tanto en la corriente
con su médico, el apoyo familiar y el uso del régimen de medicamentos el control del asma de un paciente y la reducción del riesgo futuro de
y los dispositivos de inhalación adecuados. Dichos planes de gestión asma. Un metaanálisis reciente comparó los métodos para prevenir
conjunta deberían proporcionar la mejor calidad de vida (QOL) al las exacerbaciones graves de la enfermedad210 y encontró que,
minimizar los síntomas de la enfermedad y eliminar las exacerbaciones para este propósito, tanto el tratamiento combinado de mantenimiento
de la enfermedad201. En la medida de lo posible, el tratamiento y alivio como el tratamiento combinado de dosis fija

farmacológico solo debe iniciarse después de eliminar los estímulos con ICS y un LABA funcionaron igualmente bien y ocuparon el primer
que se sabe que exacerban lugar en efectividad. Todo otro tratamiento
la enfermedad (CUADRO 1). las estrategias que utilizaron ICS con otro agente, ya sea por
Esta situación de manejo se vuelve más compleja en los niños, inhaladores individuales o separados, tendieron a funcionar mejor
especialmente en los menores de 5 años, ya que muchos niños que
presentan síntomas de asma tienen uno de los diversos síndromes
de sibilancias que, en comparación con el asma, tienen menos
Caja 1 | Desencadenantes del asma
probabilidades de persistir en la vida adulta y no requieren tratamiento
con ICSs202. Desafortunadamente, el médico tiene pocas Siempre que sea posible, evitar los desencadenantes debe formar parte del
herramientas disponibles para determinar qué plan de acción escrito para el asma de cada paciente. Los desencadenantes
comunes incluyen253:
es probable que los niños tengan o desarrollen asma persistente y,
por lo tanto, se beneficien de un tratamiento temprano. factores inflamatorios
En adultos, las guías GINA, que se actualizaron en 2015, han • Alérgenos

brindado recomendaciones sólidas para usar en todo el mundo1,203. • Infecciones respiratorias

Sin embargo, los servicios de salud y las instalaciones de tratamiento, • Trabajo

incluida la disponibilidad de medicamentos, difieren entre países, y

Irritantes
estas disparidades deben tenerse en cuenta al elaborar planes de • Ejercicio
acción para el asma204.
• Aire frío

• Cambio de temperatura

• Olores fuertes
Adultos
• Estrés y emociones
Tratamiento estándar del asma. Directrices sobre el asma como
las proporcionadas por GINA1 , el Programa Nacional de Otros
Educación y Prevención del Asma de EE . UU. 205 y la Sociedad • Tabaco

Torácica Británica 206 grado

clasifican
de control
el asmadesegún
la enfermedad.
la gravedad
Esta
y el • Medicamentos
clasificación se hace en
• Aditivos alimentarios
4 o 5 pasos que se utilizan para evaluar el uso de fármacos de
• Contaminantes
control, como ICS inhalados, LABA, LTRA y, para la enfermedad
• Reflujo gástrico
más grave, el monoclonal específico de IgE

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 1 | 2015 | 13

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

que los ICS en dosis bajas, pero la diferencia no logró ser Nuevos enfoques terapéuticos. Los análisis de conglomerados
significativa. En pacientes sensibilizados a un único alérgeno, han identificado subtipos de asma, uno de los cuales es el
por ejemplo, el alérgeno Fel dI de los gatos o la pectato liasa 1 asma grave que no responde al tratamiento con ICS y
(también conocido como antígeno Amb a I) de la ambrosía, la corticosteroides orales12,23,216 . A pesar de la extensa
inmunoterapia subcutánea con alérgenos es una opción211. El investigación, no se ha establecido la patobiología subyacente
efecto de la inmunoterapia sublingual sobre el asma aún se del asma grave. No obstante, es probable que la etiología del
está evaluando212. asma grave sea heterogénea en lugar de basarse en un único
Antes de decidir si iniciar un nuevo tratamiento o cambiar proceso unificador (FIG. 1). Como resultado de una mayor
de tratamiento, los profesionales de la salud deben reconsiderar conciencia de esta heterogeneidad, la identificación de
si hay algún factor que sea modificable. Estos incluyen el uso biomarcadores apropiados en pacientes individuales con asma
incorrecto de un inhalador, que requiere instrucciones repetidas, se está volviendo crucial para guiar el uso de terapias dirigidas
especialmente en casos de asma no controlada, tabaquismo a vías causales específicas o endotipos de asma217–220. Los
activo o exposición pasiva al humo, obesidad, rinitis, sinusitis, productos biológicos de citoquinas de tipo T2 individuales que
diabetes mellitus, reflujo gastroesofágico, ansiedad y depresión, se dirigen a las vías IL-4-IL-13, IL-5 y TSLP y la propia IgE son
niveles bajos de vitamina D, dominio limitado del idioma, opciones de tratamiento prometedoras para la enfermedad
ausencia de atención especializada, falta de un plan de acción grave, especialmente cuando se usan con biomarcadores como
para el asma y falta de educación para el autocontrol. También el número de eosinófilos en esputo y sangre, FeNO, suero los
se debe prestar especial atención al manejo del asma en el niveles de periostina y los niveles de IgE total para diferenciar
embarazo213. los "respondedores" de los "no respondedores". El bloqueo de
La mejora en el tratamiento del asma en adultos requiere una sola vía tiene claros beneficios clínicos y pocos efectos adversos asociad
que, en el futuro, los diseños de los estudios tengan en cuenta Sin embargo, mientras que esta estrategia conduce a una
una serie de consideraciones. Por ejemplo, deben asegurarse mejora en algunos resultados del asma, como una reducción
de que sus hallazgos tengan aplicabilidad para varios entornos de las exacerbaciones del asma producidas con la terapia
y poblaciones de pacientes y que tengan un enfoque centrado específica de IL-5, los resultados de otras medidas, como la
en el paciente, como el que se toma en los estudios pragmáticos función pulmonar y la hiperreactividad, son menos favorables.
de efectividad comparativa214. No obstante, aunque existe una Como resultado, el bloqueo de una sola vía tiene solo una eficacia parcial169
necesidad continua de investigación adicional en algunas áreas, Se necesita investigación adicional para definir cómo se deben
la base de evidencia que respalda los enfoques de manejo utilizar dichos agentes en un enfoque de gestión estratificado o
conjunto y centrados en el paciente para el asma es sólida215. personalizado. Lo mismo es cierto para la farmacogenómica,
en la que los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes

Elección de controlador preferida

Otras opciones de controlador
calmante

Consulte por
Añadir
Dosis baja Dosis media
ICS de dosis baja tratamiento
ICS o LABA* o alta
por ejemplo,
SCI/LABA
específico de IgE

ICS de dosis Agregar Agregar

Considerar LTRA media o alta tiotropio‡ tiotropio‡

dosis baja Dosis baja ICS de dosis baja ICS de dosis alta Agregar

SCI teofilina* más LTRA (o más más LTRA (o más dosis baja
teofilina*) teofilina*) OCS

SABA según sea necesario o dosis baja

SABA
ICS/formoterol§

Paso 1 Paso 2 Paso 3 Etapa 4 Paso 5

Figura 11 | Pasos basados en la Iniciativa Global para el Asma para el tratamiento del asma en todas las Nature
etapas |de gravedad.
Manuales de Reseñas de Global
enfermedades
La Iniciativa para el Asma (GINA) recomienda que el asma se clasifique y trate de acuerdo con 5 pasos que reflejan la gravedad de los síntomas y las
características del paciente. Los anchos relativos de cada paso reflejan el número de pacientes que reciben cada tratamiento. En particular, los estudios
de dosis-respuesta demuestran que la mayoría de los pacientes con asma deberían poder ser tratados con dosis bajas de corticosteroides inhalados (ICS;
paso 2). Las alturas relativas de cada paso reflejan la gravedad de la enfermedad, con el tratamiento en el paso 5 reservado para aquellos con la
enfermedad más grave. *Para niños de 6 a 11 años de edad, no se recomienda la teofilina y el tratamiento de paso 3 preferido son los ICS en dosis media.
‡ El tiotropio mediante inhalador de niebla suave está
indicado como tratamiento adicional para pacientes con antecedentes de exacerbaciones; no está indicado en pacientes menores de 18 años.
§
Para pacientes a los que se les recetó dipropionato de beclometasona/formoterol inhalado o budesonida/formoterol como terapia de
mantenimiento y alivio. LABA, agonista de los receptores adrenérgicos ÿ2 de acción prolongada; LTRA, antagonista del receptor de leucotrienos; OCS,
corticoide oral; SABA, agonista de los receptores ÿ2 de acción corta. Adaptado de la Estrategia Global para el Manejo y Prevención del Asma 2015, ©
Iniciativa Global para el Asma (GINA) todos los derechos reservados. Disponible en http://www.ginasthma.org.

14 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

Objetivos del manejo del asma

Lograr Reducir

Control actual Riesgo futuro

Pulmón inestabilidad y/o Pulmón Medicamento

Uso de analgésicos Actividad función empeoramiento pérdida de función efectos adversos Exacerbaciones

Figura 12 | Objetivos generales del tratamiento del asma. El manejo del asma debe tener como objetivo controlar
actual Comentarios
tanto la naturaleza
| Manuales de enfermedades
síntomas del asma y reducir el riesgo de futuros resultados adversos para los pacientes. Adaptado con permiso de REF. 256, Elsevier.

contribuir a la respuesta al tratamiento. Se estima que la proporción El diagnóstico y tratamiento del asma en bebés y niños en edad
de variabilidad fenotípica explicada por la variación genética preescolar es mucho más problemático que para los niños mayores.
(heredabilidad) es del 28,5 % para la respuesta a los broncodilatadores Como se mencionó anteriormente, aunque el asma infantil más grave
y del 50 % para la función pulmonar221. comienza temprano en la vida, la mayoría de los bebés y niños
Por ejemplo, se ha demostrado que el alelo Arg16 del gen que codifica pequeños que tienen episodios de sibilancias no progresan a asma
el receptor adrenérgico ÿ2 se asocia con el empeoramiento del asma persistente237. Otro problema surge con la aparente falta de respuesta
cuando los niños con la enfermedad reciben monoterapia continua clínica o fisiológica a los broncodilatadores en lactantes y niños
con SABA o LABA222,223. pequeños con factores de riesgo establecidos relacionados con el
Esta y otras variantes del receptor ÿ2 -adrenérgico tienen diferentes asma que predicen los resultados a largo plazo238. El objetivo del
efectos sobre la enfermedad en diferentes poblaciones étnicas224. manejo del asma en todas las edades es lograr un buen control clínico
Los polimorfismos también influyen en la capacidad de respuesta a durante el mayor tiempo posible. Los niños pequeños con síntomas
los ICS y LTRA y merecen más estudio225. persistentes deben tratarse de manera similar a los niños mayores
Termoplastia bronquial, realizada por Alair™ con síntomas persistentes. Como se señala en las guías GINA, para
System, es un tratamiento para el asma grave que fue aprobado por los niños ÿ5 años de edad1,169, una combinación de aumento de la
la FDA de EE. UU. en 2010. Este tratamiento consiste en la tos durante el día, sibilancias durante el día y uso nocturno de un
administración de energía de radiofrecuencia terapéutica controlada SABA inhalado es un fuerte predictor de exacerbaciones agudas en
a la pared de las vías respiratorias para calentar el tejido y, por lo estos niños. Los medicamentos inhalados son la piedra angular
tanto, reducir la cantidad de músculo liso en la pared de las vías
respiratorias226. Este procedimiento provoca lesión epitelial seguida
de regeneración del epitelio, vasos sanguíneos, mucosa y nervios, del manejo del asma en niños más pequeños; sin embargo, se debe
pero no del músculo liso de las vías respiratorias227,228. De hecho, dar una importancia sustancial a la capacidad del niño para usar el
existe evidencia preliminar de que este procedimiento es capaz de dispositivo de inhalación. El uso de ICS como

reducir la masa del músculo liso de las vías respiratorias en pacientes el tratamiento de primera línea para niños con síntomas persistentes
con asma grave228. Si bien la termoplastia bronquial es un avance está respaldado por ensayos clínicos controlados con placebo239.
emocionante para el manejo de algunos tipos de asma grave, aún se A diferencia de los adultos, no hay evidencia para el uso de la terapia
está evaluando su lugar en las pautas de manejo229,230. combinada ICS-LABA en este grupo de edad, y las pautas de GINA
desaconsejan específicamente esto en niños ÿ5 años de edad.

Niños El tratamiento de los síntomas intermitentes, generalmente

Aunque el tratamiento temprano reduce los síntomas del asma en inducidos por virus, en niños pequeños es más controvertido.
aquellos con alto riesgo de desarrollar asma persistente, no hay Como se discutió anteriormente, el uso de ICS o LTRA montelukast
evidencia de que el tratamiento temprano disminuya el riesgo de asma como terapia de mantenimiento no reduce la frecuencia de síntomas
posterior o altere su historia natural10,11,202,231,232. intermitentes agudos en niños pequeños. Montelukast pero no
Además, con las excepciones del tratamiento con omali zumab para ICSs169,239,240 o cortico oral

niños mayores de 12 años que tienen asma atópica grave que no se los esteroides241 administrados como tratamiento de corta duración
controla con la terapia convencional máxima233 y el tratamiento con al inicio de los síntomas pueden reducir la gravedad y la duración de
montelukast oral (un cisteinil LTRA) para el asma inducida por el los síntomas del asma, pero no reducen la necesidad de medicación
ejercicio234, hasta ahora , hay poca evidencia de que la terapia adicional ni de hospitalización. No hay justificación para usar un LTRA
'específica de fenotipo' sea útil en niños235. El tratamiento del asma en lactantes169,242. Muchos niños pequeños pueden tratarse solo
en niños en edad escolar es quizás el más sencillo, ya que la mayoría con SABA para aliviar

de los pacientes responden a una terapia simple de primera línea que síntomas siempre que los síntomas sean lo suficientemente molestos
constituye la base de la mayoría de los planes de control del asma. Si como para justificar cualquier tratamiento.
la terapia de primera línea no tiene éxito, no existe una única terapia
adicional 'mejor' para todos los niños. Por lo tanto, si el primer Calidad de vida
complemento no es suficiente, debe interrumpirse y en su lugar debe Para la gran mayoría de los pacientes con asma, la esperanza de
intentarse una terapia alternativa de una clase de fármaco diferente236. vida no debería diferir de la población general. Por lo tanto, el
tratamiento del asma se centra principalmente

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 1 | 2015 | 15

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

en mejorar la sintomatología del día a día del paciente, prevenir La calidad de vida medida por el AQLQ, si bien es sustancial, no
agudizaciones y en general mejorar su calidad de vida (FIG. 12). De alcanza el cambio de umbral de 0,5 puntos para la importancia
hecho, GINA1 identifica el control del asma como el resultado clínica en la escala de 7 puntos de este cuestionario249. La
principal del tratamiento del asma. El control del asma incorpora el intensidad de la intervención también parece influir en la magnitud
nivel de los síntomas, el número y la gravedad de las exacerbaciones, de la mejora en el AQLQ.
así como la función pulmonar. El efecto de estos factores sobre las Esta mejoría se demuestra con el tratamiento invasivo de
actividades y la vida diaria de los pacientes generalmente se termoplastia bronquial; sin embargo, la diferencia en la mejoría entre
denomina QOL del paciente. Para abordar este enfoque más la termoplastia activa y la simulada tampoco alcanzó significación
holístico, las medidas de resultado informadas por el paciente clínica250. Finalmente, debe reconocerse que la mera etiqueta del
(PROM, definidas en el CUADRO 2) se están volviendo más asma como una enfermedad crónica, que requiere tratamiento de
atractivas en la evaluación del éxito del tratamiento. Estas por vida y una confrontación diaria con la enfermedad, aunque esté
Por lo general, son cuestionarios breves y autocompletados, que se controlada hasta cierto punto, podría afectar considerablemente la
utilizan con mayor frecuencia para medir el estado de salud o la calidad de vida de un individuo con asma, independientemente de
calidad de vida relacionada con la salud de un paciente antes y la gravedad de la enfermedad251. . Por lo tanto, se deben hacer
después de una intervención. El concepto de que los PROM son todos los esfuerzos para prevenir la cronicidad de la enfermedad.
necesarios para evaluar el impacto del tratamiento del asma ha
contribuido a su uso creciente en la práctica clínica243,244. Los
PROM generalmente utilizados para la evaluación del asma son el panorama
cuestionario de calidad de vida del asma (AQLQ), la versión Aunque se ha logrado un progreso sustancial en nuestra comprensión
pediátrica del AQLQ (PAQLQ), el Asthma Control Test (ACT) y el de los mecanismos y la epidemiología del asma, estos apenas se
Asthma Control Questionnaire (ACQ)245. El ACT y el ACQ se están traduciendo en enfoques novedosos para el manejo de la
centran en los síntomas y el estado funcional más que en cómo enfermedad. Sin embargo, la prevención del asma en los lactantes
éstos afectan las percepciones personales del paciente sobre el en riesgo y la curación de la enfermedad completamente desarrollada
efecto del asma en su calidad de vida diaria. Sin embargo, estos parecen objetivos lejanos. Todas nuestras terapias actuales todavía
resultados están íntimamente relacionados, ya que los estudios se basan en amortiguar la inflamación de las vías respiratorias y
muestran fuertes correlaciones entre el nivel de control del asma y aliviar la obstrucción de las vías respiratorias. Para avanzar más y
la calidad de vida, incluso cuando se controla la gravedad de la reconocer que la mayoría de las enfermedades comienzan temprano
enfermedad246. en la vida, necesitamos entender cuáles son los factores ambientales
Es probable que la calidad de vida en pacientes con asma se genéticos, prenatales, maternos y de los primeros años de vida que
vea afectada por varios factores y comorbilidades asociadas con el inician el asma o al menos hacen que los bebés en particular sean
asma, incluido el control del asma (incluso cuando se controla la más susceptibles a ella. . Un campo muy prometedor que conecta
gravedad del asma), la duración de la enfermedad y la necesidad estos dos impulsores es el descubrimiento de las funciones de los
concurrente de terapias crónicas, exacerbaciones frecuentes, genes mediante exposiciones ambientales a través de la epigenética.
obesidad o aumento de peso y factores psicosociales241,247,248 . Ya existen datos novedosos sobre la relación del epigenoma con el
Además, el sexo y los factores socioeconómicos, así como las tabaquismo materno; Estudios epigenéticos similares que analizan
comorbilidades como el reflujo gastroesofágico y la rinoinusitis la plétora de productos químicos a los que los humanos están
probablemente también tengan un papel en la determinación de la expuestos ahora, como los contaminantes del aire y los disruptores
CdV en pacientes con asma. Estas comorbilidades son endocrinos, así como la dieta, podrían arrojar nueva luz sobre la
particularmente frecuentes en el asma más grave6 . Los pacientes susceptibilidad a los prematuros. En términos de asma establecida
con asma más grave experimentan un aumento en la gravedad de y gravedad de la enfermedad, están surgiendo nuevos mecanismos
los síntomas, exacerbaciones más frecuentes y graves y más para explicar la forma en que las células se adaptan a las señales ambientales.
comorbilidad, todo lo cual contribuye a una mala calidad de vida en Estos mecanismos incluyen cambios en la metilación del ADN,
general. modificaciones de histonas y regulación de la transcripción y
Se informó que el tratamiento con ICS, generalmente con SABA traducción por ARN no codificantes y, cuando se combinan con los
o ICS en combinación con un LABA, montelukast u omali zumab, avances recientes en la administración pulmonar de oligonucleótidos
mejoró la CdV, con efectos variables sobre el control del asma, en y moléculas pequeñas, abren nuevas oportunidades para la
comparación con un placebo. Curiosamente, no todas las terapias intervención219,252.

afectan estos parámetros de la misma manera. Por ejemplo, aunque Una pregunta importante que surge de la epidemiología del
el tratamiento específico con IgE mejora las exacerbaciones en ciclo de vida es qué limita el desarrollo del asma en los lactantes de
pacientes con asma más grave, la mejora media en alto riesgo y, en particular, qué papel tiene la microbiota intestinal
materna en el desarrollo inmunitario del feto, la predisposición a la
atopia y la alergia y la prevención de infecciones inducidas por virus.
sibilancias respiratorias progresen a asma subsiguiente? De igual
Caja 2 | Definición de una medida de resultado informada por el paciente
importancia es la microbiota de las vías respiratorias superiores y
Una medida de resultado informada por el paciente (PROM) es informada directamente por un los pulmones del bebé y la comprensión de cómo las diferentes vías
paciente o su cuidador. Es una medida utilizada para evaluar el resultado y/o el efecto que tiene de señalización microbiana modifican la inmunidad innata hacia la
un tratamiento particular para una condición a largo plazo en la calidad de vida de un paciente. protección contra el asma o la susceptibilidad al mismo. El papel de
Estos informes pueden incluir cómo la afección afecta la calidad de vida relacionada con la salud,
las vías metabólicas relacionadas con la dieta, los micronutrientes,
las percepciones del paciente sobre su estado de salud o funcional en relación con su afección a
la obesidad y la microbiota y cómo interactúan todos estos con las
largo plazo y el efecto que tienen las estrategias de tratamiento o atención en la calidad de vida
exposiciones ambientales también es probable que sea de gran
del paciente244.
relevancia.

16 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

Desde un punto de vista mecánico, la patobiología del asma se los recuentos de eosinófilos en esputo y sangre, FeNO y los niveles
limita en gran parte a las vías respiratorias de conducción central y de IgE y periostina sérica emergen como candidatos. Ahora parece
periférica, incluida la inflamación y los cambios estructurales crucial que, incluso con los biomarcadores actuales, se hagan
denominados modelado o remodelación de las vías respiratorias, grandes intentos para colocar la inflamación a la vanguardia del
según la edad del paciente. Esto tiene implicaciones para el desarrollo diagnóstico y manejo del asma como un rasgo tratable que
pulmonar en el útero y su asociación con la disfunción de las vías complementa las RPM, los síntomas y la función pulmonar. Se
respiratorias grandes y pequeñas y la hiperreactividad que ya podría requiere investigación de implementación para incorporar dicho
estar presente al nacer en aquellos que probablemente desarrollen cambio de modo que los laboratorios y las prácticas ofrezcan tales
asma. Dado que la mayoría de los casos de asma, al menos en la pruebas de manera rutinaria. La terapia dirigida aumentará en uso a
infancia, adoptan un patrón inmunitario de tipo T2, una pregunta medida que se descubran nuevos endotipos causales, pero incluso
clave es qué impulsa el desarrollo de esta vía inmunológica a con la terapia antiinflamatoria actual (ICS y LTRA), la monitorización
diferencia de otras. La inmunidad adaptativa es solo eso. Tiene que de biomarcadores debe convertirse en una parte integral de la
ser iniciado por algún otro evento (o eventos). ¿Dónde radica el evaluación de la respuesta al tratamiento de los pacientes.
defecto (o defectos) inicial? ¿Hemos exagerado la inmunidad alterada Al igual que en los adultos, la disponibilidad de estas terapias
hacia el fenotipo alérgico a expensas de las anomalías de las células novedosas, en su mayoría biológicas, ofrece nuevas oportunidades
estructurales de las vías respiratorias, como las células epiteliales, para controlar el asma en los niños. Si la intervención en la vía de
los fibroblastos, los nervios, la microvasculatura y el músculo liso, tipo T2 tuviera lugar en una etapa temprana de la vida, ¿podría
junto con los componentes de modelado o remodelación? Dado que influirse en la historia natural del asma o curarse la enfermedad?
estos componentes de las vías respiratorias del asma del adulto Solo los ensayos clínicos dedicados al asma en niños responderán
aumentan en respuesta a los estímulos mecanotransductores e a esta pregunta clave. Ya hay resultados alentadores para la
inflamatorios, ¿es posible que las sibilancias repetidas en la infancia inmunoterapia con IgE específica y con alérgenos, con la posibilidad
puedan iniciar de manera similar el asma en individuos susceptibles? de detener la 'marcha alérgica'. Si tan solo supiéramos más sobre lo
que sucede cuando los niños pierden el asma en la adolescencia, y
La termoplastia bronquial es un ejemplo de una tecnología cómo los adultos pueden perder el asma, entonces podrían surgir
disruptiva que parece prometedora pero necesita más estudio para nuevas vías terapéuticas tratables.
identificar qué pacientes se benefician más de esta intervención Volviendo al asma en adultos, necesitamos mejores tratamientos
invasiva. Existe evidencia temprana de que este procedimiento se para las exacerbaciones del asma que están relacionadas en gran
dirige al músculo liso, lo que posiblemente sugiere que para superar parte con infecciones virales. La muerte por asma casi siempre es
el asma se debe prestar más atención a la influencia en las vías de evitable, ya que generalmente se debe al tratamiento insuficiente y
modelado o remodelación, así como a detener la inflamación. Una la falta de adherencia al uso de medicamentos de control
pregunta crucial que aún necesita respuesta es si existe una antiinflamatorios. Está claro que se requiere una mejor gestión
interdependencia mutua entre la inflamación de las vías respiratorias integradora, basada en la educación sobre enfermedades crónicas
(tipo T2) y la aparición de músculo liso y otras características de para pacientes, médicos de familia, enfermeras y farmacéuticos, y
remodelación del asma. Si es así, ¿cómo y cuándo ocurre esto? Si posiblemente respaldada por una toma de decisiones compartida y
las intervenciones pudieran alterar los componentes estructurales de aplicaciones para teléfonos inteligentes o tabletas para la entrega de
las vías respiratorias (el 'suelo') en los que se arraiga la respuesta programas de autogestión del asma.
inflamatoria de tipo T2 (la 'semilla') al inicio del asma, ¿tendríamos A un nivel más mecánico, se requiere una mayor comprensión
más posibilidades de prevenir o incluso curar enfermedad establecida? de los eventos celulares y moleculares subyacentes que predisponen
a las exacerbaciones a las personas con asma. Esto debería incluir
más estudios no solo sobre la infección viral, sino también sobre el
La epidemiología del ciclo de vida también indica que el asma papel de la contaminación del aire y otras exposiciones ambientales,
grave en la primera infancia continúa durante toda la vida. La baja incluido el estrés, en la exacerbación de los síntomas del asma.
función pulmonar al nacer es un factor de riesgo principal para el Además, aunque el asma de inicio tardío sigue siendo enigmático, la
asma y, por lo tanto, se necesita investigar las causas de esto tanto subfenotipificación del asma ha identificado varios grupos fenotípicos
al nacer como en los primeros años de vida para descubrir diferentes vinculados a diferentes vías causales. Se ha avanzado
exposiciones potencialmente modificables. La comprensión de la muy poco hasta la fecha en la comprensión de cómo comienzan
heterogeneidad del asma grave y el uso de biomarcadores modernos estos tipos de asma, aunque, como en los niños, parece haber un
y herramientas estadísticas están abriendo el campo a los subtipos vínculo con una infección viral inicial o persistente. Existe una
de asma. Este es un enfoque clave de la investigación actual, ya que necesidad urgente de comprender más sobre este papel de la
diferentes vías causales (endotipos) pueden estar involucradas en infección viral, las interacciones con las hormonas sexuales, incluido
diferentes subtipos de asma. Las nuevas pruebas de diagnóstico por qué y cómo las mujeres y las niñas se ven más afectadas por el
para identificar estos subtipos y los tratamientos específicos, asma a lo largo de la vida, y los diferentes perfiles de asma
especialmente los biológicos, que se dirigen a vías particulares, inflamatoria, incluido el tipo T2, Tipo T17 y tipo T2/T17-bajo.
representan nuevas direcciones para la investigación del asma donde
el enfoque está en identificar los rasgos tratables de la enfermedad.
Por lo tanto, la proliferación de productos biológicos que ahora se El futuro del tratamiento del asma parece moverse a lo largo del
están probando en el asma grave, aunque en la actualidad estos enfoque personalizado (P4 o estratificado) de la atención médica. Si
solo se dirigen a los componentes de la vía de tipo T2 (incluidos IgE, tiene éxito, este enfoque de dirigir la intervención correcta al paciente
IL-4, IL-13, IL-5 y TSLP), presagia una nueva era. en una terapia correcto en el momento correcto creará nuevas oportunidades tanto
altamente específica y dirigida por vía que requerirá diagnósticos complementarios
para la prevención
para quecomo
sean para
rentables.
la cura.
También se están logrando avances en el frente del diagnóstico, con

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 1 | 2015 | 17

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

1. Iniciativa Global para el Asma. Estrategia mundial para el 23. Wu, W. et al. Fenotipado no supervisado de los participantes del epitelio respiratorio para facilitar su presentación de antígenos
control y la prevención del asma GINA [en línea], Programa de Investigación del Asma Severa utilizando datos a través de la degradación de la barrera epitelial, activando
http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/ pulmonares ampliados. J. Allergy Clin. inmunol. 133, 1280–1288 las superficies mucosas de las vías respiratorias para reclutar
Informe_GINA_2015_19 de mayo.pdf (2015). (2014). células inflamatorias e iniciando la remodelación de las vías
2. Lange, P., Parner, J., Vestbo, J., Schnohr, P. y Jensen, En este estudio, se aplicaron enfoques de agrupación no respiratorias. Los autores sugieren que una mayor
G. Un estudio de seguimiento de 15 años de la función supervisados a variables clínicas, fisiológicas e inflamatorias comprensión de los efectos de los alérgenos de proteasa en
ventilatoria en adultos con asma. N. ingl. J.Med. 339, 1194–1200 de 378 personas con asma. Se identificaron diez grupos de la inflamación de las vías respiratorias y en los objetivos
(1998). variables y seis grupos de materias, que diferían y se relevantes podría definir nuevas estrategias terapéuticas para
3. Porsbjerg, C., Lange, P. & Ulrik, C. S. El deterioro de la función superponían con los grupos anteriores. el tratamiento del asma alérgica.
pulmonar aumenta con la edad del diagnóstico en el asma de 42. Lambrecht, B. N. & Hammad, H. Biología del pulmón
inicio en adultos. Respirar Medicina. 109, 821–827 (2015). 24. Sporik, R., Holgate, S. T., Platts-Mills, T. A. y células dendríticas en el origen del asma. Inmunidad 31, 412–
4. Custovic, A. ¿En qué medida la exposición a alérgenos es un factor de Cogswell, J. J. Exposición al alérgeno del ácaro del polvo 424 (2009).
riesgo para el desarrollo de enfermedades alérgicas? doméstico (Der p I) y el desarrollo de asma en la infancia: un 43. Kemeny, D. M. El papel de las células auxiliares foliculares T en la
clin. Exp. Alergia 45, 54–62 (2015). estudio prospectivo. N. ingl. J.Med. 323, 502–507 (1990). enfermedad alérgica. Célula. mol. inmunol. 9, 386–389 (2012).
5. Amelink, M. et al. Asma grave del adulto:
un fenotipo distinto. J. Allergy Clin. inmunol. 132, 336–341 (2013). Este estudio muy citado de 67 niños del sur de Inglaterra 44. Perros, F., Hoogsteden, H. C., Coyle, A. J.,
llevado a cabo en 1989 mostró que el nivel de exposición en Lambrecht, B. N. & Hammad, H. El bloqueo de CCR4 en un
6. Ledford, D. K. & Lockey, R. F. Asma y comorbilidades. la primera infancia a los alérgenos de los ácaros del polvo modelo humanizado de asma revela una
actual Opinión Clínica de alergias. inmunol. 13, 78–86 (2013). doméstico es un determinante importante del desarrollo papel de CCL17 y CCL22 derivados de DC en la atracción de
posterior del asma. células Th2 e inducción de inflamación de las vías respiratorias.
7. Custovic, A. et al. Declaración de posición de la EAACI sobre el asma 25. Permaul, P. et al. Alérgenos en escuelas urbanas y hogares de Alergia 64, 995–1002 (2009).
Exacerbaciones y asma grave. Alergia 68, 1520–1531 niños con asma. pediatra Inmunoalergia. 23, 543–549 (2012). 45. Bradding, P., Walls, A. F. & Holgate, S. T. El papel de los
(2013). mastocitos en la fisiopatología del asma.
8. Fu, L. et al. Progresión natural de los síntomas del asma infantil y 26. Olivieri, M. et al. Factores de riesgo para la sensibilización de J. Allergy Clin. inmunol. 117, 1277–1284 (2006).
fuerte influencia del sexo y la pubertad. gatos de inicio reciente entre adultos: un estudio de cohorte 46. Ma, L. L. & O'Byrne, P. M. La modulación farmacológica del
Ana. Soy. toraco Soc. 11, 939–944 (2014). internacional basado en la población. J. Allergy Clin. inmunol. asma inducida por alérgenos.
9. Soyka, M. B., van de Veen, W., Holzmann, D., 129, 420–425 (2012). Inflammofarmacología 21, 113–124 (2013).
Akdis, M. & Akdis, C. A. Fundamentos científicos de la 27. Djukanovic, R. et al. Inflamación de la mucosa en el asma. 47. Hargreave, F. E., Dolovich, J., O'Byrne, P. M.,
inmunoterapia específica de alérgenos para enfermedades alérgicas. Soy. Rev. Respir. Dis. 142, 434–457 (1990). Ramsdale, E. H. & Daniel, E. E. El origen de la hiperreactividad
Cofre 146, 1347–1357 (2014). 28. Fajt, M. L. & Wenzel, S. E. Mastocitos, sus subtipos y relación con de las vías respiratorias. J. Allergy Clin. inmunol. 78, 825–832
10. Murray, C. S., Woodcock, A., Langley, S. J., Morris, J. los fenotipos del asma. Ana. Soy. toraco (1986).
& Custovic, A. Prevención secundaria del asma mediante el Soc. 10, S158–S164 (2013). 48. Diamant, Z. et al. Pruebas de broncoprovocación con alérgenos
uso de propionato de fluticasona inhalado en bebés sibilantes 29. Brightling, C.E. et al. Infiltración de mastocitos en el músculo liso de inhalados. J. Allergy Clin. inmunol. 132, 1045–1055.e6 (2013).
(IFWIN): estudio doble ciego, aleatorizado y controlado. Lancet 368, las vías respiratorias en el asma. N. ingl. J.Med. 346, 1699–1705
754–762 (2006). (2002). Esta es una revisión exhaustiva de las pruebas de
Este estudio longitudinal de cohorte de nacimiento, junto El asma y la bronquitis eosinofílica se caracterizan por infiltrados provocación con alérgenos utilizadas para medir la
con estudios similares, no pudo demostrar que los ICS inflamatorios similares en la submucosa de las vías respiratorias hiperreactividad bronquial relacionada con alérgenos.
regulares administrados a bebés de alto riesgo con inferiores. En este estudio de biopsia de las vías respiratorias, 49. Barnig, C. et al. La lipoxina A4 regula la activación de las células
sibilancias asociadas con virus antes de que desarrollaran asma la principal característica diferenciadora entre las dos afecciones asesinas naturales y de las células linfoides innatas tipo 2 en el asma.
por completo tuvieran algún efecto en la protección de los niños fue la presencia de MCT entre los haces musculares en el asma, ciencia Traducir Medicina. 5, 174ra26 (2013).
contra el desarrollo de asma a los 5 años de edad. mientras que la ubicación y el número de eosinófilos y células 50. Barberos, R. G. et al. Asma casi fatal: clínico
11. Murray, C. S. ¿Pueden los corticosteroides inhalados influir en la T fueron similares en las dos enfermedades. y características de la biopsia de vía aérea. Pulm. Medicina. 2012,
evolución natural del asma? actual Opinión Clínica de alergias. 829608 (2012).
inmunol. 8, 77–81 (2008). 30. Balzar, S. et al. Fenotipo, ubicación y activación de los mastocitos 51. Al-Muhsen, S., Johnson, J. R. y Hamid, Q.
12. Moore, W. C. et al. Identificación del asma en el asma grave. Datos del Programa de Investigación del Remodelación en el asma. J. Allergy Clin. inmunol. 128, 451–462
fenotipos usando análisis de conglomerados en el Programa Asma Severa. Soy. J. Respir. crítico (2011).
de Investigación de Asma Severa. Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 183, 299–309 (2011). 52. Bjermer, L. El papel de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas en el asma.
Cuidado Med. 181, 315–323 (2010). 31. Holgate, S. T. Respuestas inmunitarias innatas y adaptativas actual Opinión Pulm. Medicina. 20, 23–30 (2014).
13. Organización Mundial de la Salud. vigilancia mundial, en el asma Nat. Medicina. 18, 673–683 (2012). Esta es una revisión que resume la literatura que muestra que
prevención y control de enfermedades respiratorias crónicas: un 32. Fahy, J. V. Inflamación tipo 2 en el asma: presente en la mayoría, la inflamación y la remodelación ocurren desde las vías
enfoque integral. OMS [en línea], http://www. ausente en muchos. Nat. Rev. Inmunol. 15, 57–65 (2015). respiratorias centrales a las periféricas en el asma.
who.int/gard/publications/GARD_Manual/en/ (2007). 53. Boucherat, O., Boczkowski, J., Jeannotte, L. y
14. Wang, D. et al. Encuesta epidemiológica transversal del asma en 33. Truyen, E. et al. Evaluación de la inflamación de las vías respiratorias Delacourt, C. Mecanismos celulares y moleculares de la
Jinan, China. Respirología 18, 313–322 (2013). mediante la medición cuantitativa del ARNm de citoquinas Th1/ metaplasia de células caliciformes en las vías respiratorias.
Th2 en el esputo de pacientes con asma. Tórax 61, 202–208 Exp. Res. pulmonar 39, 207–216 (2013).
15. Jackson, D. J., Hartert, T. V., Martínez, F. D., (2006). 54. Roche, W. R., Beasley, R., Williams, J. H. &
Weiss, S. T. & Fahy, J. V. Asthma: Taller del NHLBI sobre la 34. Chesne, J. et al. ILÿ17 en asma grave. ¿En dónde nos paramos? Holgate, S. T. Fibrosis subepitelial en los bronquios de los
prevención primaria de enfermedades pulmonares crónicas. Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 190, 1094–1101 (2014). asmáticos. Lanceta 1, 520–524 (1989).
Ana. Soy. toraco Soc. 11, S139–S145 (2014). 55. Kanemitsu, Y. et al. La osteopontina y la periostina están
16. Yunginger, J.W. et al. Un estudio basado en la comunidad de 35. Neill, D.R. et al. Los nuocitos representan un nuevo leucocito asociadas con una disminución de 20 años de la función
la epidemiología del asma. Tasas de incidencia, efector innato que media la inmunidad de tipo 2. pulmonar en pacientes con asma. Soy. J. Respir. crítico
1964–1983. Soy. Rev. Respir. Dis. 146, 888–894 (1992). Naturaleza 464, 1367–1370 (2010). Cuidado Med. 190, 472–474 (2014).
Esta importante publicación muestra que el número de 56. Liesker, J. J. W. et al. Membrana basal reticular en asma y EPOC:
Esta encuesta basada en la población mostró que la nuocitos (ILC2) se expande in vivo en respuesta a las espesor similar, pero diferente composición. En t. J. Cron. Obstruir.
mediana de edad de aparición del asma fue de 3 años para citoquinas inductoras de tipo T2 IL-25 e IL-33, y representa Pulmón. Dis. 4, 127–135 (2009).
los hombres y de 8 años para las mujeres. Estos hallazgos la fuente temprana predominante de IL-13 durante la
demostraron que el asma se inicia en la primera infancia, infección por helmintos con Nippostrongylus brasiliensis. 57. Holgate, S. T. et al. epitelial-mesenquimatosa
con mayor incidencia y aparición más temprana en varones, y En ausencia combinada de señalización de IL-25 e IL-33, los comunicación en la patogenia del asma crónica.
que el aumento de las tasas de incidencia entre 1964 y 1983 se nuocitos no se expanden, lo que da como resultado un defecto proc. Soy. toraco Soc. 1, 93–98 (2004).
produjo únicamente en niños y adolescentes. grave en la expulsión de gusanos que se rescata mediante la Esta revisión propone la hipótesis de que el daño epitelial en
transferencia adoptiva de tipo salvaje cultivado in vitro, pero no pacientes con asma inicia una comunicación aberrante,
17. Butland, B. K. & Strachan, D. P. Inicio y recaída del asma en la deficiente en IL-13. , nuocitos. mediada por factores de crecimiento, entre el epitelio y la vaina
vida adulta: el estudio británico de cohortes de nacimiento de 36. Kim, H. Y., DeKruyff, R. H. & Umetsu, D. T. Los muchos caminos de miofibroblastos subyacente para impulsar la remodelación
1958. Ana. Alergia Asma Immunol. 98, 337–343 (2007). hacia el asma: fenotipo moldeado por la inmunidad innata y de las vías respiratorias, lo que se denomina activación de la
adaptativa. Nat. inmunol. 11, 577–584 (2010). unidad trófica epitelial-mesenquimatosa.
18. Arshad, S. H. et al. Caracterización fisiopatológica de las transiciones
del asma a lo largo de la adolescencia. Respirar Res. 15, 153 (2014). 37. Martinez-Gonzalez, I., Steer, C. A. & Takei, F. Lung ILC2s vinculan 58. Chanez, P. et al. Factor de crecimiento derivado de plaquetas
respuestas innatas y adaptativas en la inflamación alérgica. en el asma. Alergia 50, 878–883 (1995).
19. Szefler, S. J. Avances en asma pediátrica en 2014: avanzando Tendencias Immunol. 36, 189–195 (2015). 59. Puddicombe, S.M. et al. Participación del receptor del factor de
hacia una perspectiva de salud de la población. 38. Jain, V. V., Perkins, D. L. & Finn, P. W. Coestimulación y respuestas crecimiento epidérmico en la reparación epitelial en el asma.
J. Allergy Clin. inmunol. 135, 644–652 (2015). alérgicas: análisis inmunológico y bioinformático. Farmacol. El r. FASEB J. 14, 1362–1374 (2000).
20. Dumas, O. et al. Irritantes ocupacionales y asma: un estudio 117, 385–392 (2008). 60. Olgart Höglund, C. et al. Niveles de factor de crecimiento nervioso
transversal estonio de 34 000 adultos. 39. Lambrecht, B. N. & Hammad, H. La inmunología del asma. Nat. y localización en bronquios asmáticos humanos.
EUR. Respirar J. 44, 647–656 (2014). inmunol. 16, 45–56 (2014). EUR. Respirar J. 20, 1110–1116 (2002).
21. Simpson, A. et al. Más allá de la atopia: múltiples patrones 40. Kay, A. B. El papel de los linfocitos T en el asma. 61. López-Guisa, J. M. et al. Las células epiteliales de las vías
de sensibilización en relación con el asma en una cohorte de nacimiento química inmunol. Alergia 91, 59–75 (2006). respiratorias de niños asmáticos expresan diferencialmente
estudio. Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 181, 41. Jacquet, A. Interacciones del epitelio de las vías respiratorias con factores pro-remodelación. J. Allergy Clin. inmunol. 129, 990.e6–
1200–1206 (2010). alérgenos proteasas en la respuesta alérgica. clin. Exp. 997.e6 (2012).
22. Tai, A. et al. Resultados del asma infantil a Alergia 41, 305–311 (2011). Usando células epiteliales nasales, estos investigadores
la edad de 50 años. J. Allergy Clin. inmunol. 133, 1572–1578.e3 Esta excelente revisión llama la atención sobre demostraron que, en el asma, dichas células cultivadas in vitro
(2014). las interacciones de los alérgenos de proteasa con el expresan diferencialmente los factores de crecimiento TGFÿ2,

18 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

factor de crecimiento endotelial vascular y periostina en Este estudio destaca el mayor riesgo de asma en los niños conclusión de que un enfoque en los cambios tempranos en el
comparación con células de niños atópicos no asmáticos y que siguen teniendo sibilancias con infecciones agudas por músculo liso podría ser importante para comprender el desarrollo
sanos. Sugieren que las células epiteliales nasales podrían ser un rinovirus hasta el tercer año de vida. posterior del asma infantil.
sustituto adecuado de las células bronquiales que podrían facilitar 81. Jackson, D.J. et al. Evidencia de una relación causal entre la sensibilización 105. Regamey, N. et al. Aumento de la masa del músculo liso de las vías
la investigación del epitelio de las vías respiratorias en futuros alérgica y las sibilancias por rinovirus en los primeros años de vida. Soy. respiratorias en niños con asma, fibrosis quística y bronquiectasias
estudios pediátricos longitudinales. J. Respir. crítico Cuidado Med. 185, 281–285 (2012). sin fibrosis quística. Soy. J. Respir. crítico
Cuidado Med. 177, 837–843 (2008).
62. Harkness, L. M., Ashton, A. W. y Burgess, J. K. 82. Wark, P. A. B. et al. Las células epiteliales bronquiales asmáticas tienen una 106. An, S. S. & Fredberg, J. J. Bases biofísicas para la hiperreactividad de las
El asma no es sólo una enfermedad de las vías respiratorias, respuesta inmune innata deficiente a la infección por rinovirus. Exp. J. vías respiratorias. Poder. J. Physiol. Farmacol. 85, 700–714 (2007).
sino también una enfermedad vascular. Farmacol. El r. 148, 17– Medicina. 201, 937–947 (2005).
33 (2015). 83. Edwards, M.R. et al. Interferón innato alterado 107. Grainge, C.L. et al. Efecto de la broncoconstricción en la remodelación
63. Puddicombe, S.M. et al. Aumento de la expresión de inducción en niños asmáticos atópicos resistentes a terapia severa. de las vías respiratorias en el asma. N. ingl. J.Med. 364, 2006–2015
Inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21waf en el epitelio inmunol. de mucosas. 6, 797–806 (2013). (2011).
bronquial asmático. Soy. J. Respir. Célula. mol. Biol. 28, 61–68 (2003). 84. Belsky, D. W. & Sears, M. R. El potencial para predecir el curso del asma Este estudio histórico proporciona una prueba de principio para el
infantil. Experto Rev. Respir. concepto de que la tensión mecánica en las vías respiratorias
64. Alcalá, S. E. et al. La asincronía mitótica induce Medicina. 8, 137–141 (2014). impuesta por la broncoconstricción podría contribuir a la
Secreción del factor de crecimiento transformante-ÿ1 del epitelio de 85. Chan, K.N. et al. Respuesta de las vías respiratorias en baja remodelación de las vías respiratorias.
las vías respiratorias. Soy. J. Respir. Célula. mol. Biol. 51, 363–369 niños con peso al nacer y sus madres. Arco. Dis. 108. Grainge, C. et al. La molécula ÿ similar a la resistina se induce después
(2014). Niño. 63, 905–910 (1988). de la broncoconstricción de las vías respiratorias de los asmáticos.
65. Johnson, J.R. et al. Los pericitos contribuyen a la remodelación de las 86. Sonnenschein-van der Voort, A. M. et al. prematuro Respirología 17, 1094–1100 (2012).
vías respiratorias en un modelo de ratón con asma alérgica crónica. Nacimiento, aumento de peso infantil y riesgo de asma infantil: un 109. Chu, E. K. et al. Inducción del sistema activador del plasminógeno por
Soy. J. Physiol. Célula de pulmón. mol. Fisiol. 308, L658–L671 (2015). metanálisis de 147.000 niños europeos. estimulación mecánica de células epiteliales bronquiales humanas. Soy.
J. Allergy Clin. inmunol. 133, 1317–1329 (2014). J. Respir. Célula. mol. Biol. 35, 628–638 (2006).
66. Descalzi, D. et al. Importancia de los fibroblastos– 87. Kennedy, J. D. Resultado de la función pulmonar en niños de
miofibroblastos en la remodelación de las vías respiratorias inducida por el asma. nacimiento prematuro. J. Pediatría. Salud Infantil 35, 516–521 110. Park, J.ÿA., Drazen, J. M. y Tschumperlin, D. J.
Patente reciente. inflamacion Descubrimiento de medicamentos para (1999). La proteína similar a la quitinasa YKL-40 es secretada por las células
alergias. 1, 237–241 (2007). 88. Strachan, D. P. Fiebre del heno, higiene y tamaño del hogar. epiteliales de las vías respiratorias en la línea base y en respuesta al
67. Pepe, C. et al. Diferencias en la remodelación de las vías respiratorias BMJ 299, 1259–1260 (1989). estrés mecánico compresivo. J. Biol. química 285, 29817–29825 (2010).
entre sujetos con asma severa y moderada. 89. Renz, H. et al. Interacciones gen-ambiente en la enfermedad
J. Allergy Clin. inmunol. 116, 544–549 (2005). inflamatoria crónica. Nat. inmunol. 12, 273–277 (2011). 111. Holgate, S. T. El papel centinela de la vía aérea
68. Glezen, W. P., Taber, L. H., Frank, A. L. y Kasel, J. A. epitelio en la patogenia del asma. inmunol. Rev. 242, 205–219
Riesgo de infección primaria y reinfección por virus 90. Litonjua, A. A. & Weiss, S. T. ¿Es la deficiencia de vitamina D la culpable (2011).
respiratorio sincitial. Soy. J. Dis. Niño. 140, 543–546 (1986). de la epidemia de asma? J. Allergy Clin. 112. Bedke, N. et al. Transformando el factor de crecimiento-beta
inmunol. 120, 1031–1035 (2007). promueve la replicación del rinovirus en las células epiteliales bronquiales
69. Turner, S. et al. Un estudio longitudinal de la función pulmonar desde 1 91. Weiss, S. T. Componentes bacterianos más vitamina D: ¿la solución mediante la supresión de la respuesta inmunitaria innata.
mes hasta los 18 años de edad. Tórax 69, 1015–1020 (2014). definitiva a la epidemia de asma (enfermedad autoinmune)? J. Allergy PLoS ONE 7, e44580 (2012).
Clin. inmunol. 127, 1128–1130 (2011). 113. Djukanovic, R. et al. El efecto del IFN-ÿ inhalado
Este artículo describe el seguimiento longitudinal de la función sobre el empeoramiento de los síntomas del asma causados por
pulmonar desde el nacimiento hasta la edad adulta joven. Esto 92. Sundar, I. K. & Rahman, I. La vitamina D y la susceptibilidad de las infecciones virales. Un ensayo aleatorio. Soy. J. Respir. crítico
proviene de la familia de estudios que vinculan la función pulmonar enfermedades pulmonares crónicas: papel de la epigenética. Cuidado Med. 190, 145–154 (2014).
y la capacidad de respuesta de las vías respiratorias en la infancia Parte delantera. Farmacol. 2, 50 (2011). Tras el descubrimiento de que en el asma de moderada a grave
con el riesgo de asma en la edad adulta. 93. Shaheen, S. O. & Adcock, I. M. Los orígenes del desarrollo del asma: existe una deficiencia en la producción epitelial de interferón tras la
70. Morgan, W.J. et al. Resultado del asma y sibilancias en los primeros 6 años ¿la epigenética tiene la clave? infección con virus respiratorios comunes, este ensayo controlado
de vida: seguimiento hasta la adolescencia. Soy. J. Respir. crítico Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 180, 690–691 (2009). aleatorizado demostró que, en tales personas, el IFNÿ inhalado al
Cuidado Med. 172, 1253–1258 (2005). 94. Huang, Y. J. & Boushey, H. A. El microbioma en comienzo de una infección del tracto respiratorio superior puede
asma. J. Allergy Clin. inmunol. 135, 25–30 (2015). proteger contra la exacerbación del asma.
71. Robertson, C. F. Resultado a largo plazo del asma infantil. Medicina. 95. Holt, P. G., Strickland, D. H., Hales, B. J. y Sly, P. D.
J. Aust. 177, S42–S44 (2002). Vigilancia inmunológica defectuosa del tracto respiratorio en el 114. Vink, N. M., Postma, D. S., Schouten, J. P.,
72. Van Putte-Katier, N. et al. Relación entre la función pulmonar de los asma: un factor causal primario en el inicio y la progresión de la Rosmalen, J. G. & Boezen, H. M. Diferencias de género en el desarrollo
padres y la función pulmonar de sus hijos en los primeros años enfermedad. Cofre 145, 370–378 (2014). y la remisión del asma durante la transición a la pubertad: el estudio
de vida. EUR. Respirar J. 38, 664–671 (2011). 96. Holt, P. G. Prevención: ¿cuál es el enfoque más prometedor? pediatra TRAILS (Tracking Adolescents' Individual Lives Survey). J. Allergy Clin.
Inmunoalergia. 25, 12–14 (2014). inmunol. 126, 498–504.e6 (2010).
73. Soler Artigas, M. et al. La asociación de todo el genoma y el seguimiento a
gran escala identifican 16 nuevos loci que influyen en la función Este editorial resume un cuerpo sustancial de evidencia 115. Van den Toorn, L.M. et al. La inflamación de las vías respiratorias
pulmonar. Nat. Gineta. 43, 1082–1090 (2011). obtenida de estudios longitudinales de cohortes de nacimiento está presente durante la remisión clínica del asma atópica.
74. Young, S. et al. La influencia de una historia familiar de que sugieren que una respuesta inmunitaria equilibrada a las Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 164, 2107–2113 (2001).
el asma y el tabaquismo de los padres sobre la bacterias residentes en las superficies mucosas de las vías
capacidad de respuesta de las vías respiratorias en la primera infancia. N. respiratorias podría limitar el riesgo de asma. 116. Wood, R. A., Laheri, A. N. y Eggleston, P. A.
ingl. J.Med. 324, 1168–1173 (1991). 97. Hales, B.J. et al. Respuestas de anticuerpos antibacterianos Las características aerodinámicas del alérgeno gato.
Este artículo histórico demostró la capacidad de asociado con el desarrollo de asma en niños sensibilizados y no clin. Exp. Alergia 23, 733–739 (1993).
respuesta de las vías respiratorias en la infancia relacionada con sensibilizados a los ácaros del polvo doméstico. 117. Vonk, J. M. et al. Factores de la infancia asociados con
antecedentes familiares de asma. Estudios posteriores en esta Tórax 67, 321–327 (2012). remisión del asma después de 30 años de seguimiento. Tórax 59, 925–
cohorte han demostrado que esta capacidad de respuesta es 98. Hales, B. J. et al. Diferencias en la respuesta de anticuerpos a un antígeno 929 (2004).
altamente predictiva de asma persistente en la edad adulta. bacteriano de la mucosa entre sujetos alérgicos y no alérgicos. Tórax 118. Broekema, M. et al. Eosinofilia de las vías respiratorias en remisión y
75. Latzin, P., Röösli, M., Huss, A., Kuehni, C. E. & Frey, U. 63, 221–227 (2008). progresión del asma: acumulación con descenso rápido del FEV1.
Contaminación del aire durante el embarazo y función pulmonar en 99. Holt, P. G. & Sly, P. D. Infecciones virales y atopia en la patogénesis Respirar Medicina. 104, 1254–1262 (2010).
recién nacidos: un estudio de cohortes de nacimiento. EUR. Respirar del asma: nuevos fundamentos para la prevención y el tratamiento
J. 33, 594–603 (2009). del asma. Nat. Medicina. 18, 726–735 (2012). 119. Broekema, M. et al. Remodelaciones persistentes y menos
76. Stick, S. M., Burton, P. R., Gurrin, L., Sly, P. D. activación de los eosinófilos de la pared de las vías respiratorias en la
& LeSouëf, P. N. Efectos del tabaquismo materno durante el embarazo 100. Hollams, E.M. et al. Inmunidad asociada a Th2 a remisión completa del asma. Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 183,
y antecedentes familiares de asma en la función respiratoria de los bacterias en adolescentes y susceptibilidad al asma. 310–316 (2011).
recién nacidos. Lancet 348, 1060–1064 (1996). EUR. Respirar J. 36, 509–516 (2010). 120. Volbeda, F. et al. ¿Puede el AMP inducir eosinófilos en el esputo, incluso
101. Saglani, S. et al. Detección temprana de la pared de la vía aérea en sujetos con remisión completa del asma?
77. Sly, P. D., Soto-Quirós, M. E., Landau, L. I., Hudson, I. remodelación e inflamación eosinofílica en sibilancias preescolares. Soy. Respirar Res. 11, 106 (2010).
& Newton-John, H. Factores que predisponen a la función pulmonar J. Respir. crítico Cuidado Med. 176, 858–864 (2007). 121. Shaaban, R. et al. Rinitis y aparición de asma:
anormal después de la neumonía por adenovirus tipo 7. Arco. Dis. Niño. un estudio longitudinal de base poblacional. Lancet 372, 1049–1057
59, 935–939 (1984). 102. Malmström, K. et al. función pulmonar, vía aérea (2008).
Este estudio relaciona las infecciones con la reducción de la remodelación e inflamación en lactantes sintomáticos: resultado a los 3 122. Platts-Mills, T., Vaughan, J., Squillace, S., Woodfolk, J.
función pulmonar en la infancia, un factor que luego se demostró años. Tórax 66, 157–162 (2011). & Sporik, R. Sensibilización, asma y una respuesta Th2 modificada
que estaba asociado con el desarrollo del asma. 103. Sonnappa, S., Bastardo, C. M., Saglani, S., Bush, A. en niños expuestos a alérgenos de gato: un estudio transversal
78. Sly, P. D. & Hibbert, M. E. Asma infantil después de la hospitalización con & Aurora, P. Relación entre la patología anterior de las vías basado en la población. Lancet 357, 752–756 (2001).
bronquiolitis viral aguda en la infancia. respiratorias y la función pulmonar actual en niños con sibilancias
pediatra Pulmonol. 7, 153–158 (1989). preescolares. EUR. Respirar J. 38, 1431–1436 (2011). 123. Torrente, M. et al. Exposición temprana a alérgenos y atopia, asma
79. Guilbert, T.W. et al. Disminución de la función pulmonar después 104. O'Reilly, R. et al. Aumento del músculo liso de las vías respiratorias y sibilancias hasta los 6 años de edad.
Sibilancias preescolares Enfermedades por rinovirus en niños con en preescolares con sibilancias que tienen asma en edad escolar. Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 176, 446–453 (2007).
riesgo de desarrollar asma. J. Allergy Clin. inmunol. 128, 532–538.e10 J. Allergy Clin. inmunol. 131, 1024–1032.e16 (2013). 124. Scott, M. et al. La evitación multifacética de alérgenos durante la infancia
(2011). reduce el asma durante la niñez y el efecto persiste hasta los 18 años.
80. Jackson, D.J. et al. Sibilancias enfermedades por rinovirus Este es uno de los pocos estudios sobre el tejido de las vías Tórax 67, 1046–1051 (2012).
en los primeros años de vida predecir el desarrollo de asma en niños respiratorias de niños en edad preescolar con asma que muestra
de alto riesgo. Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 178, 667–672 un aumento del músculo liso de las vías respiratorias en estos Este ensayo controlado aleatorio longitudinal en bebés
(2008). niños. Los resultados llevaron a los autores a la considerados en alto riesgo de asma debido a

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 1 | 2015 | 19

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

la herencia mostró que, dentro de los primeros 12 meses de vida, 143. Nadeau, K. et al. La contaminación del aire ambiental perjudica vías respiratorias en pacientes con asma tanto en el diagnóstico
la intervención con lactancia materna con la madre con una dieta función reguladora de las células T en el asma. J. Allergy Clin. como en el tratamiento a largo plazo, lo que conduce a un
baja en alérgenos o una fórmula extensamente hidrolizada inmunol. 126, 845–852.e10 (2010). control de la enfermedad subóptimo.
combinada con una exposición reducida al alérgeno de los ácaros 144. Gowers, A.M. et al. ¿La contaminación del aire exterior induce nuevos 163. Wenzel, S. E. Fenotipos de asma: la evolución
del polvo doméstico previno la aparición de asma. El efecto se casos de asma? Plausibilidad biológica y evidencia; una revisión. de los enfoques clínicos a los moleculares. Nat. Medicina. 18, 716–
produjo en los primeros años, pero persistió hasta la edad adulta. Respirología 17, 887–898 (2012). 725 (2012).
145. Goodman, J. E., Chandalia, J. K., Thakali, S. & 164. Corren, J. et al. Tratamiento con lebrikizumab en adultos con asma. N.
125. Kovac, K., Dodig, S., Tjesic-Drinkovic, D. y Raos, M. Seeley, M. Metanálisis de la exposición al dióxido de nitrógeno y la ingl. J.Med. 365, 1088–1098 (2011).
Correlación entre la gravedad del asma y la IgE sérica en niños hiperreactividad de las vías respiratorias en los asmáticos. 165. Woodruff, P.G. et al. Impulsado por T-helper tipo 2
asmáticos sensibilizados a Dermatophagoides pteronyssinus. Arco. crítico Rev. Toxicol. 39, 719–742 (2009). la inflamación define los principales subfenotipos del asma.
Medicina. Res. 38, 99–105 (2007). 146. Gauderman, W.J. et al. Asociación de la mejora de la calidad del aire Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 180, 388–395 (2009).
126. Adgate, J. L., Ramachandran, G., Cho, S. J., con el desarrollo pulmonar en los niños. N. ingl. 166. Green, R. H. et al. Exacerbaciones de asma y recuentos de eosinófilos
Ryan, A. D. & Grengs, J. Niveles de alérgenos en hogares del J.Med. 372, 905–913 (2015). en esputo: un ensayo controlado aleatorio.
centro de la ciudad: concentraciones de referencia y evaluación de Los niveles de contaminación del aire han tenido una Lanceta 360, 1715–1721 (2002).
la efectividad de la intervención. J. Expo. ciencia Reinar. tendencia descendente progresiva durante las últimas Este estudio histórico demostró que el control del asma
Epidemiol. 18, 430–440 (2008). décadas en el sur de California, como resultado de la usando el número de eosinófilos en el esputo para titular el uso de
127. MacDonald, C., Sternberg, A. y Hunter, P. R. implementación de políticas de control de la calidad del aire. Aquí, ICS como complemento de los síntomas y la función pulmonar
Una revisión sistemática y metanálisis de las intervenciones utilizadas los autores muestran que las reducciones a largo plazo en la produjo un mejor control de la enfermedad y menos uso general
para reducir la exposición al polvo doméstico y su efecto sobre el contaminación del aire se asociaron con mejoras en el crecimiento de corticosteroides. Sobre la base de estos hallazgos, los autores
desarrollo y la gravedad del asma. pulmonar y la salud respiratoria entre los niños. concluyeron que una estrategia de tratamiento del asma dirigida a
Reinar. Perspectiva de Salud. 115, 1691–1695 (2007). 147. Yang, I. A., Fong, K. M., Zimmerman, P. V., la normalización del recuento de eosinófilos en el esputo inducido
Este metanálisis de 14 estudios concluyó que no había Holgate, S. T. & Holloway, J. W. Susceptibilidad genética a los reduce las exacerbaciones del asma y los ingresos sin necesidad
evidencia suficiente para respaldar la implementación de efectos respiratorios de la contaminación del aire. de un tratamiento antiinflamatorio adicional.
medidas de higiene para mejorar los resultados en la Postgrado. Medicina. J. 85, 428–436 (2009).
enfermedad atópica existente. 148. Espósito, S. et al. Posibles mecanismos moleculares que vinculan 167. Jayaram, L. et al. Determinación del tratamiento del asma
Sin embargo, se encontró que las intervenciones desde la contaminación del aire y el asma en los niños. mediante el control de los recuentos de células de esputo:
el nacimiento en aquellos con alto riesgo de atopia fueron Pulm BMC. Medicina. 14, 31 (2014). efecto sobre las exacerbaciones. EUR. Respirar J. 27, 483–494 (2006).
útiles para prevenir el asma diagnosticada pero no las 149. Vork, K. L., Broadwin, R. L. y Blaisdell, R. J. 168. Bel, E.H. et al. Efecto ahorrador de glucocorticoides orales de
sibilancias informadas por los padres. Desarrollo de asma en la infancia a partir de la exposición al mepolizumab en asma eosinofílica. N. ingl. J.Med. 371, 1189–1197
128. Van Schayck, O. C., Maas, T., Kaper, J., humo de tabaco de segunda mano: percepciones de una (2014).
Knottnerus, A. J. & Sheikh, A. ¿Tiene alguna función evitar metarregresión. Reinar. Perspectiva de Salud. 115, 1394-1400 169. Pavord, I.D. et al. Mepolizumab para pacientes graves
los alérgenos en la prevención primaria del asma infantil? J. (2007). asma eosinofílica (DREAM): un ensayo multicéntrico, doble ciego,
Allergy Clin. inmunol. 119, 1323–1328 (2007). 150. Burke, H. et al. Exposición prenatal y pasiva al humo controlado con placebo. Lanceta 380, 651–659 (2012).
e incidencia de asma y sibilancias: revisión sistemática y metanálisis.
129. Braun-Fahrländer, C. et al. Exposición ambiental Pediatría 129, 735–744 (2012). 170. Guo, F.H. et al. Interferón ÿ e interleucina 4
a la endotoxina y su relación con el asma en niños en edad escolar. 151. Feleszko, W. et al. El tabaquismo de los padres es estimular la expresión prolongada de óxido nítrico sintasa
N. ingl. J.Med. 347, 869–877 (2002). asociado con el aumento de la secreción de IL-13 en niños con asma inducible en el epitelio de las vías respiratorias humanas a través
130. Ege, M.J. et al. Exposición al medio ambiente alérgica. J. Allergy Clin. inmunol. 117, 97–102 (2006). de la síntesis de mediadores solubles. J. Clin. Invertir. 100, 829–
microorganismos y asma infantil. N. ingl. 838 (1997).
J.Med. 364, 701–709 (2011). 152. Li, Y.-F., Langholz, B., Salam, M. T. & Gilliland, F. D. 171. Módena, B. D. et al. La expresión génica en relación con el óxido
131. Heederik, D. & von Mutius, E. ¿La diversidad de Los patrones de tabaquismo de la madre y la abuela están nítrico exhalado identifica un nuevo asma
¿Es importante la exposición microbiana ambiental para la asociados con el asma en la primera infancia. Cofre 127, 1232– fenotipos con rutas biomoleculares únicas. Soy.
aparición de alergia y asma? J. Allergy Clin. 1241 (2005). J. Respir. crítico Cuidado Med. 190, 1363–1372 (2014).
inmunol. 130, 44–50 (2012). En este estudio clave sobre las influencias generacionales 172. Smith, A.D. et al. Diagnóstico del asma: comparaciones entre las
132. Renz, H., Brandtzaeg, P. & Hornef, M. El impacto del desarrollo en el asma, se realizó un estudio de casos y controles mediciones de óxido nítrico exhalado y las pruebas convencionales.
inmunológico perinatal en la homeostasis de la mucosa y la anidado dentro del Estudio de Salud Infantil en el sur de Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 169, 473–478 (2004).
inflamación crónica. Nat. Rvdo. California que comprendió a 338 niños con asma que habían
inmunol. 12, 9–23 (2011). sido diagnosticados en los primeros 5 años de vida y 570 173. Wenzel, S. et al. Dupilumab en asma persistente
133. Carroll, K. N. et al. Temporada de bronquiolitis infantil y estimaciones individuos de control. El estudio mostró que el tabaquismo con niveles elevados de eosinófilos. N. ingl. J.Med. 368, 2455–2466
del riesgo y la carga posteriores del asma en la primera infancia. J. materno y materno durante el embarazo podría aumentar el (2013).
Allergy Clin. inmunol. 123, 964–966 (2009). riesgo de asma infantil, posiblemente a través de mecanismos En este artículo, que describe una de varias intervenciones
epigenéticos. biológicas en el asma grave, los autores investigaron la eficacia y
134. Jackson, D. J. & Lemanske, R. F. El papel de la seguridad de dupilumab, un anticuerpo monoclonal totalmente
Infecciones por virus respiratorios en el inicio del asma infantil. 153. Mebrahtu, T. F., Feltbower, R. G., Greenwood, D. C. humano producido contra la subunidad ÿ del receptor de IL-4, en
inmunol. Clínica de alergias. am del norte 30, 513–522 (2010). & Parslow, R. C. Índice de masa corporal infantil y trastornos pacientes con asma grave y aumento del recuento de eosinófilos.
de sibilancias: revisión sistemática y metanálisis. pediatra Los pacientes recibieron el fármaco del estudio o el placebo
135. Durrani, S.R. et al. Respuestas inmunitarias innatas a Inmunoalergia. 26, 62–72 (2015). durante 12 semanas o hasta que se produjo una exacerbación del
rhinovirus son reducidos por el receptor de IgE de alta afinidad en niños 154. Forno, E., Young, O.M., Kumar, R., Simhan, H. asma definida en el protocolo.
asmáticos alérgicos. J. Allergy Clin. inmunol. 130, 489–495 (2012). & Celedon, J. C. Obesidad materna en el embarazo, aumento
de peso gestacional y riesgo de asma infantil. Los resultados mostraron que la terapia con dupilumab, en
136. Mortensen, L. J., Kreiner-Møller, E., Hakonarson, H., Bønnelykke, K. y Pediatría 134, e535–e546 (2014). comparación con el placebo, se asoció con menos exacerbaciones
Bisgaard, H. El gen PCDH1 y el asma en la primera infancia. EUR. 155. Hoy, J. S. et al. La leptina media la paratiroides de asma cuando se retiraron los LABA y los ICS acompañados
Respirar J. 43, 792–800 (2014). estimulación paracrina de proteínas relacionadas con hormonas de la de una función pulmonar mejorada y niveles reducidos de
maduración pulmonar fetal. Soy. J. Physiol. Célula de pulmón. mol. marcadores inflamatorios asociados con TH2.
137. Bonnelykke, K. et al. Un estudio de asociación de todo el genoma Fisiol. 282, L405–L410 (2002).
identifica a CDHR3 como un locus de susceptibilidad para el asma en 156. Shore, S. A. et al. Efecto de la leptina sobre las respuestas alérgicas 174. Hanania, N.A. et al. Explorando los efectos de omalizumab
la primera infancia con exacerbaciones graves. de las vías respiratorias en ratones. J. Allergy Clin. inmunol. 115, en el asma alérgica: un análisis de biomarcadores en el
Nat. Gineta. 46, 51–55 (2014). 103–109 (2005). estudio EXTRA. Soy. J. Respir. crítico
138. Klaassen, E. M. et al. Un polimorfismo ADAM33 157. McLachlan, C.R. et al. Adiposidad, asma y vías respiratorias Cuidado Med. 187, 804–811 (2013).
se asocia con la progresión de sibilancias preescolares en asma inflamación. J. Allergy Clin. inmunol. 119, 634–639 (2007). 175. Takayama, G. et al. Periostina: un componente novedoso de
infantil: un estudio prospectivo de casos y controles con replicación fibrosis subepitelial del asma bronquial aguas abajo de las señales de
en un estudio de cohortes de nacimiento. PLoS ONE 10, e0119349 158. Kattan, M. et al. Control del asma, adiposidad y IL-4 e IL-13. J. Allergy Clin. inmunol. 118, 98–104 (2006).
(2015). adipocinas en adolescentes de barrios marginales. J. Allergy Clin.
139. Huang, S.ÿK., Zhang, Q., Qiu, Z. y Chung, K. F. inmunol. 125, 584–592 (2010). 176. Sidhu, S.S. et al. Funciones de los derivados de células epiteliales
Impacto mecánico de la contaminación del aire exterior sobre el asma 159. Aaron, S.D. et al. Sobrediagnóstico de asma en obesos periostina en la activación de TGF-ÿ, la producción de colágeno y
y las enfermedades alérgicas. J. Thorac. Dis. 7, 23–33 (2015). y adultos no obesos. CMAJ 179, 1121–1131 (2008). la elasticidad del gel de colágeno en el asma. proc. Academia Nacional.
140. Guarnieri, M. & Balmes, J. R. Contaminación del aire exterior y 160. [Sin autores enumerados.] Declaración sobre normas para la ciencia EE . UU . 107, 14170–14175 (2010).
asma. Lanceta 383, 1581–1592 (2014). diagnóstico y atención de pacientes con enfermedad pulmonar 177. Conway, S.J. et al. El papel de la periostina en el tejido
Esta revisión reciente confirma el vínculo entre la obstructiva crónica (EPOC) y asma. Soy. Rvdo. remodelación a través de la salud y la enfermedad. Célula. mol.
contaminación del aire exterior y las exacerbaciones del Respirar Dis. 136, 225–244 (1987). Ciencias de la vida 71, 1279–1288 (2014).
asma preexistente. También sugiere que la contaminación 161. Instituto Nacional de Salud y Excelencia Asistencial. 178. Jia, G. et al. La periostina es un biomarcador sistémico de la
del aire contribuye al asma de nueva aparición. Asma: diagnóstico y seguimiento del asma en adultos, niños y jóvenes. inflamación eosinofílica de las vías respiratorias en pacientes
141. Chan, J. K. et al. El hollín ultrafino generado por llama derivado de la AGRADABLE [en línea], http:// asmáticos. J. Allergy Clin. inmunol. 130, 647–654.e10 (2012).
combustión genera especies reactivas de oxígeno y activa los www.nice.org.uk/guidance/gid-cgwave0640/resources/
antioxidantes Nrf2 de manera diferente en los pulmones de ratas asma-diagnóstico-y-seguimiento-borrador-guía2 179. Izuhara, K. et al. Periostina en la inflamación alérgica.
neonatales y adultas. Parte. Fibra Toxicol. 10, 34 (2013). (2015). alergol. En t. 63, 143–151 (2014).
142. Wang, P., Thevenot, P., Saravia, J., Ahlert, T. y 162. Pavord, I. D., Bush, A. y Holgate, S. Asma La periostina es una proteína de matriz extracelular involucrada
Cormier, S. A. Las partículas que contienen radicales activan las diagnóstico: abordar los desafíos. Lanceta Respir. en la remodelación durante el desarrollo o la reparación de tejidos
células dendríticas y aumentan la inflamación Th17 en un Medicina. 3, 339–341 (2015). y/u órganos que está bajo el control de IL-4 e IL-13 en las vías
modelo murino de asma. Soy. J. Respir. Célula. mol. Biol. 45, 977–983 Este editorial destaca la falta de aceptación de las pruebas respiratorias. En esta revisión, los autores no sólo señalan la
(2011). diagnósticas para identificar la inflamación del utilidad de

20 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

periostina sérica como un biomarcador TH2 pero también 202. Depner, M. et al. Clínico y epidemiológico adultos asmáticos tratados con corticosteroides. Ana. Alergia.
sugieren que, al menos en la piel, la periostina es crucial para fenotipos del asma infantil. Soy. J. Respir. crítico Inmunol del asma. 114, 421–423 (2015).
la amplificación y persistencia de la inflamación alérgica al Cuidado Med. 189, 129–138 (2014). 224. Ortega, V. E. et al. Efecto de variantes raras en ADRB2
comunicarse entre fibroblastos y queratinocitos. Además, 203. Pedersen, S.E. et al. Estrategia global para el diagnóstico y manejo del sobre el riesgo de exacerbaciones graves y el control de los síntomas
sugieren que el bloqueo de la interacción entre la periostina y asma en niños de 5 años y menores. pediatra Pulmonol. 46, 1–17 durante el tratamiento con agonistas ÿ de acción prolongada en una
su receptor, la integrina ÿv, o la regulación a la baja de la (2011). población asmática multiétnica: un estudio genético. Lanceta Respir.
expresión de la periostina podría ser una nueva intervención 204. Roberts, N.J. et al. El desarrollo y Medicina. 2, 204–213 (2014).
para el asma. comprensibilidad de un plan de acción pictórico para el asma. Aunque los polimorfismos del receptor ÿ2-adrenérgico
Educación del paciente Condes. 74, 12–18 (2009). especialmente, en los aminoácidos 16 y 27, se han asociado con
180. Schulman, E. S. & Pohlig, C. Justificación para 205. Aviso Nacional sobre Corazón, Pulmón y Sangre asma más activa y
Pruebas de alérgenos de pacientes con asma en el entorno de la Grupo de Trabajo de Expertos en Asma del Consejo. Borrador del respuesta al tratamiento con agonistas ÿ, este análisis
oficina clínica pulmonar. Cofre 147, 251–258 (2015). informe de evaluación de necesidades para la posible actualización genotípico integral ha demostrado que las raras variantes Ile164
del informe del panel de expertos-3 (2007): pautas para el y -376ins del gen del adrenoceptor ÿ2 (ADRB2) están asociadas
181. Ortega, H.G. et al. tratamiento con mepolizumab en diagnóstico y manejo del asma Enero de 2015. NIH con eventos adversos graves durante la terapia con LABA. Se
pacientes con asma eosinofílica severa. N. ingl. [en línea], http://www.nhlbi.nih.gov/sites/ sugiere que se evalúen en grandes ensayos clínicos, incluso
J.Med. 371, 1198–1207 (2014). www.nhlbi.nih.gov/files/NHLBAC_Asthma-WG-Report en el actual estudio de seguridad exigido por la FDA.
182. Choy, DF et al. Las vías inflamatorias TH2 y TH17 se regulan 2015%5B1%5D.pdf (2015).
recíprocamente en el asma. ciencia Traducir Medicina. 206. Sociedad Torácica Británica y Red de Directrices Intercolegiales
7, 301ra129 (2015). Escocesas. Guía británica sobre el tratamiento del asma. Tórax 225. Meyers, D. A., Bleecker, E. R., Holloway, J. W.
183. Mauri, P. et al. Proteómica de biopsias bronquiales: galectina-3 69, S1–S192 (2014). & Holgate, S. T. Genética del asma y medicina personalizada.
como biomarcador predictivo de la modulación de la 207. Papi, A. et al. Beclometasona-formoterol como Lanceta Respir. Medicina. 2, 405–415 (2014).
remodelación de las vías respiratorias en pacientes con asma grave tratamiento de mantenimiento y alivio en pacientes con asma: un 226. Miller, R. J. & Murgu, S. D. Intervencionista
tratados con omalizumab. inmunol. Letón. 162, 2–10 (2014). ensayo controlado aleatorio doble ciego. neumología para el asma y el enfisema: termoplastia bronquial y
184. Duncan, J. M. & Sears, M. R. Lactancia materna y Lanceta Respir. Medicina. 1, 23–31 (2013). reducción broncoscópica del volumen pulmonar. Semin. Respirar
Alergias: ¿hora de un cambio de paradigma? actual Opinión 208. Lipworth, B. J. Papel emergente de los antagonistas muscarínicos de crítico Cuidado Med. 35, 655–670 (2014).
Clínica de alergias. inmunol. 8, 398–405 (2008). acción prolongada para el asma. Hermano J. Clin. Farmacol. 77, 55–
185. Kramer, M. S. Lactancia materna y alergia: la evidencia. 62 (2014). 227. Castro, M., Cox, G., Wechsler, M. E. y Niven, R. M.
Ana. Nutrición metab. 59, T20–T26 (2011). 209. Matera, MG & Cazzola, M. Agonistas de los receptores beta2 Termoplastia bronquial: lista para el horario estelar: ¡la evidencia
186. Oddy, W. H., Peat, J. K. & de Klerk, N. H. Asma materna, adrenérgicos de acción ultraprolongada: ¿una opción está ahí! Cofre 147, e73–e74 (2015).
alimentación infantil y el riesgo de asma en la niñez. J. Allergy terapéutica emergente para el asma y la EPOC? Drogas 67, 503– 228. Pretolani, M. et al. Reducción de la masa muscular lisa de las vías
Clin. inmunol. 110, 65–67 (2002). 515 (2007). respiratorias mediante termoplastia bronquial en pacientes con asma
210. Loymans, R.J.B. et al. Eficacia comparativa de las estrategias de grave. Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 190, 1452-1454 (2014).
187. Sears, M.R. et al. Relación a largo plazo entre tratamiento farmacológico a largo plazo para prevenir las
lactancia materna y desarrollo de atopia y asma en niños y adultos exacerbaciones del asma: metanálisis en red. BMJ 348, g3009 229. Sheshadri, A., McKenzie, M. & Castro, M. Crítica
jóvenes: un estudio longitudinal. (2014). revisión de la termoplastia bronquial: ¿dónde debería encajar en la
Lancet 360, 901–907 (2002). En este estudio integral, se evaluaron 64 ensayos con 59 622 terapia del asma? actual Alergia Asma Rep. 14, 470 (2014).
188. Dogaru, C. M., Nyffenegger, D., Pescatore, A. M., Spycher, B. D. años-paciente de seguimiento que compararon 15 estrategias y
& Kuehni, C. E. Lactancia materna y asma infantil: revisión placebo para la prevención de exacerbaciones graves, ICS 230. Iyer, V. N. & Lim, K. G. Termoplastia bronquial:
sistemática y metanálisis. Soy. J. Epidemiol. 179, 1153–1167 combinados y LABA como tratamiento de mantenimiento y alivio reevaluar la evidencia (o la falta de ella). Cofre 146, 17–21 (2014).
(2014). y ICS combinados solos. Encontró que los LABA en una dosis
Aunque controvertida durante muchos años, esta diaria fija funcionaron igual de bien y ocuparon el primer lugar 231. Ducharme, F. M., Tse, S. M. & Chauhan, B. Diagnóstico, manejo y
revisión sistemática y metanálisis de estudios publicados en efectividad. La conclusión general fue que las estrategias con pronóstico de las sibilancias preescolares.
entre 1983 y 2012 sobre la lactancia materna y el asma en ICS combinados y agonistas ÿ-adrenérgicos de acción prolongada Lanceta 383, 1593-1604 (2014).
niños de la población general encontró una asociación son más eficaces y seguras para prevenir las exacerbaciones 232. Guilbert, T.W. et al. Corticosteroides inhalados a largo plazo en niños
positiva entre la lactancia materna y la reducción del asma graves del asma. en edad preescolar con alto riesgo de asma. N. ingl.
y/o sibilancias, y está respaldada por la combinación J.Med. 354, 1985–1997 (2006).
evidencia de estudios existentes. 211. Abramson, M. J., Puy, R. M. & Weiner, J. M. Inyección de inmunoterapia 233. Busse, W.W. et al. Ensayo aleatorizado de omalizumab (anti-IgE)
con alérgenos para el asma. Sistema de base de datos Cochrane. para el asma en niños del centro de la ciudad. N. ingl.
189. Ramos, G. F. et al. Rentabilidad de la primaria Rev. 8, CD001186 (2010). J.Med. 364, 1005–1015 (2011).
prevención del asma pediátrica: un modelo analítico de decisión. 212. Mosbech, H. et al. La tableta de inmunoterapia sublingual (ALK) 234. Wasfi, Y.S. et al. Inicio y duración de la atenuación de la
EUR. J. Economía de la Salud. 15, 869–883 (2014). contra los ácaros del polvo doméstico de calidad estandarizada broncoconstricción inducida por el ejercicio en niños con una dosis
190. Litonjua, A. A. et al. El ensayo de reducción del asma prenatal con (SQ) reduce el uso de corticosteroides inhalados mientras mantiene única de montelukast. Alergia Asma Proc. 32, 453–459 (2011).
vitamina D (VDAART): justificación, diseño y métodos de un ensayo el control del asma: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado
aleatorizado y controlado de suplementos de vitamina D en el con placebo. J. Allergy Clin. inmunol. 134, 568–575.e7 (2014). 235. Schultz, A. & Brand, P. L. Fenotipo dirigido
embarazo para la prevención primaria del asma y las alergias en los tratamiento de niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes.
niños. 213. Kelly, W., Massoumi, A. y Lazarus, A. Asma en J. Pediatría. Salud infantil 48, E73–E78 (2012).
Contemp. clin. Ensayos 38, 37–50 (2014). Embarazo: fisiología, diagnóstico y manejo.
191. Yang, H., Xun, P. & He, K. Ingesta de pescado y aceite de pescado Postgrado. Medicina. 127, 349–358 (2015). 236. Lemanske, R. F. et al. Terapia intensificada para niños con asma no
en relación con el riesgo de asma: una revisión sistemática y 214. Precio, D. et al. Reevaluación de la jerarquía de la evidencia en el controlada que reciben corticosteroides inhalados.
metanálisis. PLoS ONE 8, e80048 (2013). asma: evaluación de la eficacia comparativa. N. ingl. J.Med. 362, 975–985 (2010).
192. Anandan, C., Nurmatov, U. y Sheikh, A. Omega 3 actual Alergia Asma Rep. 11, 526–538 (2011). El estudio Mejor Terapia Complementaria que Brinda
y 6 aceites para la prevención primaria de enfermedades alérgicas: 215. Qamar, N., Pappalardo, A. A., Arora, V. M. & Respuestas Efectivas (BADGER, por sus siglas en inglés)
revisión sistemática y metanálisis. Alergia 64, 840–848 (2009). Press, V. G. Atención centrada en el paciente y su efecto sobre demostró que no existe una única terapia complementaria
los resultados en el tratamiento del asma. Relación con el paciente 'mejor' para niños cuyo asma no se controla con la terapia
193. Von Mutius, E. & Vercelli, D. Vida en la granja: efectos sobre Resultado Medida 2, 81–109 (2011). de primera línea.
asma infantil y alergia. Nat. Rev. Inmunol. 10, 861–868 (2010). 216. Hinks, T.S.C. et al. Células T innatas y adaptativas 237. Martinez, F. D. La conexión entre la vida temprana
en pacientes asmáticos: relación con la gravedad y los sibilancias y asma posterior: la marcha viral.
194. Elazab, N. et al. Administración de probióticos en la vida temprana, mecanismos de la enfermedad. J. Allergy Clin. inmunol. 136, 323– alergol. inmunopatol. (Madr.) 37, 249–251 (2009).
atopia y asma: un metanálisis de ensayos clínicos. 333 (2015).
Pediatría 132, e666–e676 (2013). 217. Holgate, S. T. Enfoques estratificados para el tratamiento del asma. 238. Martínez, F. D. & Vercelli, D. Asma. Lanceta 382, 1360-1372
195. West, C. E., Hammarström, M.ÿL. y Hernell, O. Hermano J. Clin. Farmacol. 76, 277–291 (2013). (2013).
Probióticos en la prevención primaria de enfermedades alérgicas: 239. Van Asperen, P. P., Mellis, C. M., Sly, P. D. &
seguimiento a los 8–9 años de edad. Alergia 68, 1015–1020 (2013). 218. Campo, P. et al. Fenotipos y endotipos del asma grave no Robertson, C. F. Manejo del asma en niños basado en la evidencia:
controlada: nuevos tratamientos. ¿qué hay de nuevo? Medicina. J. Aust. 194, 383–384 (2011).
196. Bengmark, S. Gut microbiota, desarrollo y función inmune. Farmacol. J. Investig. alergol. clin. inmunol. 23, 76–88 (2013).
Res. 69, 87–113 (2013). 219. Krug, N. et al. Respuestas asmáticas inducidas por alérgenos Este estudio revisó la base de evidencia para el tratamiento del
197. Nieto, A. et al. Prevención de alergias y asma 2014. modificadas por una ADNzima específica de GATA3. N. ingl. asma en niños y concluyó que la intervención temprana es
pediatra Inmunoalergia. 25, 516–533 (2014). J.Med. 372, 1987–1995 (2015). crucial para evitar que el asma evolucione a lo largo de la vida.
198. Heine, R. G. Prevención de la atopia y las enfermedades alérgicas. 220. Hambly, N. & Nair, P. Anticuerpos monoclonales para
Nestlé Nutr. Inst. Taller Ser. 78, 141–153 (2014). el tratamiento del asma refractaria. actual Opinión Pulm. 240. Zeiger, R.S. et al. Budesonida diaria o intermitente
Medicina. 20, 87–94 (2014). en niños preescolares con sibilancias recurrentes. N. ingl.
199. Tamblyn, R. et al. Evaluación del impacto de un 221. Lima, J. J. ¿Alteran los polimorfismos genéticos la respuesta del J.Med. 365, 1990–2001 (2011).
Soporte de decisiones integrado basado en computadora con paciente a los broncodilatadores inhalados? Opinión de experto. 241. Beigelman, A. et al. ¿Los corticosteroides orales reducen la gravedad
análisis centrado en la persona para el manejo del asma en la Metab de drogas Toxicol. 10, 1231–1240 (2014). de las enfermedades agudas de las vías respiratorias inferiores en
atención primaria: un ensayo controlado aleatorio. 222. Zuurhout, M.J.L. et al. Genotipo Arg16 ADRB2 niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes? J. Allergy Clin.
Mermelada. Medicina. Informar. Asoc. 22, 773–783 (2015). aumenta el riesgo de exacerbación del asma en los niños inmunol. 131, 1518–1525 (2013).
200. Griffiths, C. & Levy, M. L. Prevención de muertes por asma evitables. con un uso informado de agonistas ÿ2 de acción prolongada: 242. Pelkonen, A.S. et al. El efecto de montelukast sobre los síntomas
Practicante 258, 27–31 (2014). resultados de la cohorte PACMAN. Farmacogenómica 14, 1965– respiratorios y la función pulmonar en lactantes con sibilancias.
201. Toelle, B. G. & Ram, F. S. Escrito individualizado 1971 (2013). EUR. Respirar J. 41, 664–670 (2013).
planes de manejo del asma en niños y adultos. 223. Manoharan, A. et al. Polimorfismo del receptor ÿ2-adrenérgico Gly16Arg 243. Wechsler, M. E. Cómo controlar el asma no controlada. Soy.
Sistema de base de datos Cochrane. Rev. 2, CD002171 (2004). y alteración del control del asma en J.Med. 127, 1049–1059 (2014).

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 1 | 2015 | 21

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados

Machine Translated by Google
CEBADOR

244. Vale la pena, A. et al. Medidas de resultado informadas por el ensayo clínico controlado. Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 181, beca del programa y recibe apoyo salarial como profesor clínico de MRC.
paciente para el asma: una revisión sistemática. NPJ Prim. 116–124 (2010). SW se ha desempeñado como consultor para Aerocrine, GlaxoSmithKline y
Cuidado Respir. Medicina. 24, 14020 (2014). 251. Earnshaw, V. A. & Quinn, DM El impacto del estigma en la atención AstraZeneca. Ha recibido financiación para investigación (pagada a su
Esta revisión sistemática de la literatura identificó el AQLQ y médica en las personas que viven con enfermedades crónicas. institución) de GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Genentech y Sanofi Aventis.
el mini-AQLQ para adultos y el PAQLQ como PROM que se J. Psicología de la Salud. 17, 157–168 (2012). También ha recibido apoyo para la investigación del Instituto Nacional del
encontró que estaban lo suficientemente bien validados como 252. Comer, B. S., Ba, M., Singer, C. A. y Gerthoffer, W. T. Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) de los NIH y el Instituto Nacional
para ser prometedores para su uso en entornos clínicos. Dianas epigenéticas para nuevas terapias de de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), que le brinda apoyo
Rhinasthma también se consideró prometedor en la evaluación enfermedades pulmonares. Farmacol. El r. 147, 91–110 (2015). salarial. DSP ha recibido una subvención educativa sin restricciones para
simultánea del impacto del asma y la rinitis. 253. Boutin, H. y Boulet, L.-P. L'asthme au Quotidien investigación (pagada a la Universidad de Groningen) de AstraZeneca. Su
(Prensa Université Laval, 2005). viaje a las reuniones de la European Respiratory Society (ERS) y/o la
245. Juniper, E. Medición de la calidad relacionada con la salud 254. Bousquet, J., Bousquet, P. J., Godard, P. & Dyres, J.ÿP. American Thoracic Society (ATS) ha sido parcialmente financiado por
de vida y control del asma. Quoltech [en línea], http:// Las implicaciones para la salud pública del asma. Toro. Órgano AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline y Takeda. AstraZeneca, Boehringer
www.qoltech.co.uk/questionnaires.htm Mundial de la Salud. 93, 548–554 (2005). Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Takeda y Teva pagaron honorarios por
246. Chen, H. et al. Control, gravedad y calidad de vida del asma: 255. Holgate, S.T. et al. Una nueva mirada a la patogenia del asma. consultorías a la Universidad de Groningen. Sus viajes y conferencias en
cuantificación del efecto de la enfermedad no controlada. clin. ciencia 118, 439–450 (2009). China han sido financiados por Chiesi.
J. Allergy Clin. inmunol. 120, 396–402 (2007). 256. Bateman, E.D. et al. Control general del asma: la
247. Lurie, A., Marsala, C., Hartley, S., relación entre el control actual y el riesgo futuro.
BouchonÿMeunier, B. y Dusser, D. Percepción de los J. Allergy Clin. inmunol. 125, 600–608.e6 (2010).
pacientes sobre la gravedad del asma. Respirar Medicina. STW está financiado por el NIH NHLBI y es consultor del estudio TENOR
101, 2145–2152 (2007). Contribuciones de autor para Novartis. HR ha recibido apoyo para la investigación de la Fundación
248. Haselkorn, T. et al. Efecto del cambio de peso sobre los resultados de Introducción (STH); Epidemiología (STW); Mecanismos/ Alemana de Investigación (DFG), el Ministerio Federal de Educación e
salud relacionados con el asma en pacientes con asma grave o fisiopatología (PDS y STH); Diagnóstico, tamizaje y prevención (DSP, HR, Investigación (BMBF), la Unión Europea, Land Hessen, el Servicio Alemán
difícil de tratar. Respirar Medicina. 103, 274–283 (2009). STH y SW); Gestión (DSP, PDS y STH); Calidad de vida (DSP); Outlook de Intercambio Académico (DAAD), ALK, Stiftung Pathobiochemie, Ernst-
(DSP, HR, PDS, STH, STW y SW); Descripción general de Primer (STH). Wendt- Stiftung, Mead Johnson Nutritional y Beckman Coulter. También ha
249. Hanania, N.A. et al. Omalizumab en el asma alérgica grave recibido honorarios como orador de Allergopharma, Novartis, Thermo Fisher
controlada inadecuadamente con la terapia estándar: un ensayo Scientific, Danone, Mead Johnson Nutritional y Bencard Allergie.
aleatorizado. Ana. Interno. Medicina. 154, 573–582 (2011).
Conflicto de intereses
250. Castro, M. et al. Eficacia y seguridad de la termoplastia bronquial en STH es director no ejecutivo y consultor de HR también se desempeña como consultor para Bencard Allergie y Sterna
el tratamiento del asma grave: estudio simulado multicéntrico, Synairgen, y consultor de AstraZeneca y Novartis. Biologicals (de la cual también es cofundador). PDS no declara intereses en
aleatorizado, doble ciego Está en la recepción de un Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC) competencia.

22 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados