GENETICA

NOMBRE: Jennifer Cahuapaza Calloapaza

TEMA: Proteínas por priones
TITULO DEL ARTICULO: Proteína espiga del SARS-CoV-2 en la patogénesis de enfermedades
similares a los priones
AUTORES: Stephanie Seneff1,*, Anthony M Kyriakopoulos2, Greg Nigh3 y Peter A McCullough
AÑO DE LA PUBLICACIÓN: 2022

Proteína espiga del SARS-CoV-2 en la patogénesis de

enfermedades similares a los priones
Stephanie Seneff1,*, Anthony M Kyriakopoulos2, Greg Nigh3 y Peter A McCullough4
posible publicación de acceso abierto bajo los términos y condiciones de la licencia Creative Commons
Attribution (CC BY)
(https://creativecommons.org/license s/by/4.0/).
1 Científico Investigador Senior, Laboratorio de
Ciencias de la Computación e
Inteligencia Artificial,
Instituto de Tecnología de
Massachusetts, Cambridge,
MA USA; [email protected]
2 Director y Jefe deInvestigación y Desarrollo, Nasco AD Biotechnology Laboratory,
Departamento de Investigación y Desarrollo, Sachtouri 11, 18536, El Pireo, Grecia.;
[email protected]
3 Oncólogo Naturopático, Immersion Health, Portland, OR 97214, Estados Unidos;
[email protected]
4 Asesor Médico Jefe, Truth for Health Foundation, Tucson, AZ USA;
[email protected]

* Correspondencia: [email protected]; Tel.: 1-617-901-0442

Citación: Apellido, F.; Resumen: La proteína priónica humana y el plegamiento incorrecto de proteínas
Apellido, F.;
similares a los priones son ampliamente reconocidos como jugando un papel
Apellido, F. Título.
causal en un gran y creciente número de enfermedades neurodegenerativas.
Enfermedades 2022, 10, x.
Aquí resumimos la evidencia convincente de que la proteína espiga del SARS-
https://doi.org/10.3390/xxxxx CoV-2 contiene secuencias extendidas de aminoácidos previamente establecidas
Editor Académico: Apellido como características de una proteína similar a los priones. Esto sugiere que la
De producción de proteína espiga inducida por la vacuna es sinónimo de
Nombre producción de una proteína similar a los priones, y rastreamos algunas de las
diversas vías a través de las se debe esperar que estas proteínas atraviesen y se
Recibido: fecha distribuyan por todo el cuerpo. Describimos algunas de las consecuencias
Aceptado: fecha biológicas altamente preocupantes que se esperaría que ocurrieran con mayor
Publicado: fecha frecuencia como consecuencia. Específicamente, describimos la contribución de
Nota del editor: MDPI se la proteína espiga, a través de sus propiedades similares a los priones, a la neuro
mantiene neutral con respecto inflamación y las enfermedades neurodegenerativas; a los trastornos de la
a las reclamaciones coagulación dentro de la vasculatura; a la regulación suprimida de la proteína
jurisdiccionales en los mapas priónica en el contexto de la resistencia a la insulina ampliamente prevalente; y
publicados y las afiliaciones otras complicaciones de salud que se espera que induzca. Explicamos por qué
institucionales. estas características similares a los priones son más relevantes para las proteínas
espiga inducidas por ARNm relacionadas con la vacuna que la infección natural
con SARS-CoV-2. Concluimos con algunas implicaciones potencialmente
Copyright: © 2022 por los ominosas para la salud pública y recomendaciones para las investigaciones de
autores. Enviado para una estas posibilidades.
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Palabras clave: son un grupo de enfermedades cerebrales raras y consistentemente

mortales que afectan tanto a animales como a humanos. Son causadas
SARS-CoV-2, proteína por "partículas infecciosas proteínicas" que pueden facilitar la
espiga, vacunas de propagación de la enfermedad en ausencia de una infección clásica por
ARNm, enfermedad un organismo vivo. Incluyen la enfermedad familiar de las vacas
priónica, micro ARN,
conocida (encefalopatía espongiforme bovina) y la tembladera en las
ovejas, así como la enfermedad de desgaste crónico (CWD) en los
enfermedad de
ciervos. La enfermedad priónica humana primaria es conocida como
Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt Jakob (ECJ), y siempre es fatal. El insomnio
amiloidogenia, CD16, familiar fatal (FFI) es una enfermedad genética fatal muy rara causada
por ciertas mutaciones en la proteína priónica. En la nomenclatura
diabetes.
común, la forma naturalmente plegada de la proteína priónica se conoce

como PrPC, mientras que la forma mal plegada se llama PrPSC (para
"tembladera"). La propagación de la enfermedad ocurre a través de un
1. Introducción
proceso auto catalítico por el cual las proteínas priónicas externas mal
Las plegadas (PrPSC) actúan como un agente infeccioso para facilitar el
enfermedades plegamiento incorrecto de la misma proteína expresada en las neuronas.
priónicas, también Ahora se reconoce generalmente que una forma oligomérica soluble
conocidas como intermedia de la proteína es el agente tóxico, mientras que la placa
encefalopatías insoluble puede incluso ser protectora en el sentido de que resulta en la
espongiformes eliminación de los oligómeros solubles [1].
transmisibles (EET),

Enfermedades 2022, 10, x. https://doi.org/10.3390/xxxxx www.mdpi.com/journal/diseases

Cada vez es más evidente que existe una generalización de las enfermedades
priónicas que pueden abarcar enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que
también se asocian con proteínas mal plegadas que se acumulan en placas y cuerpos de
Lewy. Estas proteínas, que se denominan amiloidogénicas, también se han etiquetado
como "similares a los priones", y su propagación también puede tener propiedades que
se superponen con la definición clásica más estricta de la proteína priónica (PrP) [2,3].
Por ejemplo, los investigadores están descubriendo que la proteína de unión TAR-
DNA de 43 kDa (TDP-43), una proteína que se pliega erróneamente en asociación con
la ELA, forma agregados que se propagan entre las células de una manera similar a un
prión [4]. Los agregados de proteínas pueden transmitirse de una célula a otra a través
de al menos tres mecanismos distintos: nanotubos de tunelización, secreción como
agregados
desnudos o a través de paquetes hasta vesículas extracelulares como los exosomas.
Un estudio notable involucró una proteína iniciadora de plásmido bacteriano,
RepA, que construye oligómeros amiloides intracelulares que desencadenan una
cascada letal en las bacterias, similar al deterioro mitocondrial de las células humanas
en la neurodegeneración [5]. En este estudio, los autores trabajaron con una línea celular
de neuroblastoma murino que había sido diseñada para expresar RepA de tipo salvaje.
Pudieron demostrar que las fibras amiloides ensambladas in vitro derivadas de un
mutado ARNm de RepA podrían infectar las células del neuroblastoma e inducir la
formación de partículas amiloides citotóxicas, a través de la propagación de la
amiloidicidad a la RepA de tipo salvaje ya presente en las células. Sobre la base de sus
resultados, estos autores declararon un "principio central de la biología priónica
subyacente": "No importa el origen biológico de una proteína similar a un prion dado,
puede transmitirse a una célula receptora filogenéticamente no relacionada, siempre
que esta última exprese una proteína soluble sobre la cual la proteína entrante cuna
plantilla fácil de su conformación amiloide". [5]. Afirmaron que el intercambio
intercelular de agregados de proteínas similares a priones puede ser un fenómeno
común
.
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2. La proteína espiga es similar a los priones

Las vacunas de ARNm contra la COVID-19 se basan en
nanopartículas lipídicas que codifican el ARNm que codifica la
glicoproteína espiga del SARS-CoV-2. La vacuna ha sido diseñada
de varias maneras para proteger el contenido de ARNm de la
descomposición y para asegurar que las células transfectadas con
ella produzcan grandes cantidades de proteína espiga a una alta
tasa de producto durante un largo período de tiempo [6].
Un estudio exhaustivo que utiliza bioinformática ha
identificado una gran cantidad de proteínas virales de diversas
especies que tienen firmas similares a priones en su secuencia
genética. En particular, identificaron unas similar a los priones en
las proteínas de la superficie viral que están involucradas en la
unión y fusión del receptor con la célula huésped [7]. Estos mismos
autores publicaron un artículo posterior analizando el potencial
similar a un prión de la proteína espiga. Encontraron un dominio
similar a un prión en el dominio de unión al receptor (RBD) de la
proteína espiga del SARS-COV-2, que faltaba en el virus original del
SARS-CoV. Las regiones ricas en asparagina (Q) y glutamina (N)
son un rasgo característico de muchas proteínas priónicas. Cinco
sustituciones de aminoácidos en la variante c del SARS-CoV-2junto
con el SARS-CoV formaron una región hidrofóbica rica en Q/N que
permite la prionogénesis. También analizaron algunas de las
variantes del SARS-CoV-2, determinando que la variante Delta
tenía una puntuación más alta para la prionogénesis que la cepa
original de Wuhan, mientras que Omicron tenía una puntuación
sustancialmente más baja [8]. Las regiones ricas en glutamina-
asparagina (QNR) se han encontrado con frecuencia en moléculas
reguladoras y proteínas RNA binding, y están asociadas con
proteínas relacionadas con enfermedades neurodegenerativas,
incluyendo el Alzheimer,la enfermedad de Huntington y la ELA [9].
Un estudio que evaluó el potencial amiloidógeno de la
proteína espiga utilizó métodos teóricos y experimentales para
verificar que la proteína espiga del SARS-CoV2 puede causar que
aparezcan fibrillas similares a los amiloides después de que la
proteína haya sido sometida a proteólisis. Las predicciones teóricas identificaron siete
secuencias potencialmente amiloidogénicas dentro de la proteína espiga. En
experimentos de laboratorio en los que la proteína se incubó con la proteasa neutrofila
elastasa, las fibrillas similares a los amiloides aparecieron después de 24 horas de
coincubación. Un segmento específico, el pico 194-213 (FKNIDGYFKI) fue muy
abundante después de seis horas, y se superpuso casi por completo con la secuencia
más amiloidógena identificada teóricamente. Los neutrófilos que responden a los
activación inmune liberan elastasa de neutrófilos en el medio, donde tendría acceso a
la proteína
espiga y podría descomponerla en los segmentos amiloidogénicos [10].
Los cuerpos de Lewy son grupos de proteínas que se acumulan en el cerebro en
asociación con la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.
Un estudio publicado en 2022 encontró experimentalmente que la proteína espiga
interactúa con las proteínas amiloidogénicas, en parte α-sinucleína, que es un factor
causal en la enfermedad de Parkinson (EP), e induce patología similar al cuerpo de
Lewy en una línea celular [11]. También indujo la regulación al alza de la expresión de
α-sinucleína. Sugirieron que esta propiedad podría ser el mecanismo subyacente que
explica el vínculo entre COVID-19 y PD [12].
El profesor Luc Montagnier es un ganador del premio Nobel recientemente fallecido
por su trabajo sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Un artículo
preimpreso coescrito por Montagnier describe 26 casos en los que el paciente se enfermó
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gravemente con síntomas espontáneos de ECJ poco después de una vacuna contra el
COVID-19. Veintitrés de los 26 casos desarrollaron síntomas dentro de los 15 días
posteriores a su segunda inyección de una vacuna de ARNm. Los otros tres casos se
asociaron con la vacuna vector de ADN Astra Zeneca, y los síntomas aparecieron en el
primer mes. De los 26, 20 habían muerto en el momento de escribir el artículo, y los 6
restantes estaban en estado crítico. El tiempo medio hasta la muerte fue inferior a
cinco meses después de la inyección [13]. La ECJ es una enfermedad extremadamente
rara, que normalmente afecta solo a una de cada millón de personas en su vida.
También suele tomar varios años desde el momento de la primera aparición de los
síntomas hasta la muerte. Así que este es claramente un tipo extraordinariamente
inusual de ECJ que
plantea preocupación por la seguridad de estas vacunas.
3. Un papel central para el bazo
Ya en 1979, se reconoció que la exposición de ratones a la
proteína priónica de tembladera, independientemente de si era a
través de vías intraperitoneales, intravenosas o múltiples vías
subcutáneas, siempre mostraba el mismo patrón de propagación de
la infectividad. La propagación en el bazo apareció
consistentemente mucho antes de que hubiera una propagación
notable a la médula espinal, con infectividad en el cerebro que
requiere el período de incubación más largo. Un prion concluyente
fue que la propagación de la infectividad ocurrió principalmente
a lo largo de los nervios en lugar de a través de la vasculatura o el
sistema linfático [14].
A diferencia de la PrP, que se expresa altamente en el sistema
nervioso, pero se expresa a niveles mucho más bajos en una gran
cantidad de otros tejidos, la proteína precursora de amiloide (APP)
ARNm, está altamente expresada en muchos tejidos aparte del
sistema nervioso, incluidos los músculos, el hígado, el sistema
inmunológico (timo y bazo) y muchos otros órganos [15,16].
Sólo unos pocos estudios se han llevado a cabo para extraer la
bio distribución de ARNm de las vacunas posteriores a la inyección.
Un estudio publicado en 2017 rastreó la distribución del ARNm que
codifica para las proteínas de hemaglutinina de la influenza,
después de la inyección en el músculo del ratón. Cuantificaron el
nivel máximo de ARNm en varios órganos y utilizaron estos datos
para inferir la vía de migración del ARNm. Como era de esperar, la
concentración más alta se mantuvo en el músculo (5.680 ng/mL),
pero también se encontró una cantidad sustancial en los ganglios
linfáticos proximales (2.120 ng/mL), con cantidades
significativamente menores en los ganglios linfáticos distales (177,0
ng/mL). Entre los órganos, el bazo y el hígado tenían, con mucho,
las concentraciones más altas (86,9 ng/mL en el bazo y 47,2 ng/mL
en el hígado). Se encontraron cantidades más pequeñas en el plasma
(5,47 ng/mL), la médula ósea (3,35 ng/mL), el íleon (3,54 ng/mL) y
los testículos 2,37 ng/mL, con trazas en muchos otros órganos,
incluido el cerebro (0,429 ng/mL) [17].
Otro estudio rastreó la vía de bio distribución de una vacuna
de ARNm contra la rabia administrada intramuscularmente a
ratas. Encontraron que el ARNm apareció en los ganglios
linfáticos drenantes en un día, y también se encontró en la sangre,
los pulmones, el bazo y el hígado [18]. Los desarrolladores de la
tecnología se complacen en ver que el ARNm aparece en el
sistema linfático y el bazo, porque la activación de las células T y
la producción de anticuerpos por las células B tiene lugar
principalmente en los centros germinales de los ganglios
linfáticos y el bazo [19]. 4. Exosomas y microARN
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Los exosomas son nano vesículas secretadas membranosas de 30-150 nm de tamaño,

generadas y liberadas por todas las células, a menudo en condiciones de estrés. Estas
vesículas extracelulares se producen en endosomas tardíos por la brotación hacia
adentro de la membrana endosomal. Su carga es diversa y puede incluir ácidos
nucleicos, proteínas, lípidos y metabolitos. Median la comunicación intercelular tanto a
corta como a larga distancia, a través de contenidos que incluyen moléculas de
señalización, nutrientes y toxinas. En particular, su membrana lipídica puede proteger
las moléculas de ARN internalizadas de la degradación por ribonucleasas extracelulares.
Un artículo publicado por Wei et al. en 2021 proporciona una excelente revisión de los
complejos mecanismos que controlan la clasificación de proteínas, ARN y otras
moléculas en
exosomas para su exportación y entrega a otras células [20].
Se ha demostrado experimentalmente que las células que absorben ARNm de las
nanopartículas en las vacunas de ARNm empaquetan parte del ARNm, junto con los
lípidos catiónicos ionizables, en pequeñas partículas de lípidos que luego se liberan
en el medio externo como exosomas. De hecho, estos autores encontraron una
proporción de 1: 1 de moléculas de lípidos catiónicos a nucleótidos en los exosomas
liberados [21]. También demostraron que las células que absorbieron los exosomas
fueron capaces de sintetizar proteínas a partir del ARNm contenido en los exosomas.
Este experimento involucró ARNm que codifica para la eritropoyetina humana, pero
se puede esperar un resultado similar para el ARNm que codifica el pico de las
vacunas COVID-19. En teoría, esto significa que una célula inmune en el bazo podría
enviar ARNm intacto que codifica para la proteína espiga hasta el cerebro a lo largo
del nervio vago, y una neurona o célula microglial en el cerebro podría tomar el
ARNm y comenzar a sintetizar la proteína espiga. Además, se demostró
dramáticamente en un estudio con ratones publicado en 2019 que la α-sinucleína mal
plegada en el intestino se puede administrar al cerebro a través del nervio vago para
causar la enfermedad de Parkinson. Una vagotomía protegió completamente a los
ratones de la transmisión del intestino al
cerebro [22].
El Sistema de Notificación Adversa de Vacunas de los Estados
Unidos (VAERS) es un programa nacional de vigilancia de la
seguridad de las vacunas mantenido por el gobierno de los Estados
Unidos donde los médicos y los pacientes por igual pueden
presentar casos de reacciones adversas que creen que estaban
relacionadas con cualquier vacuna que hayan recibido [23]. Un
análisis de los datos de VAERS implicó tabular los recuentos en el
año 2021 de varios eventos adversos que enumeraron los síntomas
que podrían estar asociados con la inflamación en el nervio vago y /
o los nervios principales en la cabeza a los que se conecta. Estos
síntomas incluyeron anosmia (pérdida del olfato), tinnitus, sordera,
parálisis facial, vértigo, migraña, disfonía, disfagia, náuseas,
vómitos, disnea, síncope y bradicardia. Hubo en total más de
200,000 casos con estos síntomas relacionados con las vacunas
COVID-19, lo que representó el 97.2% de todos los casos de
cualquier vacuna relacionada con estos síntomas en 2021 [24].
También hay evidencia de que los exosomas juegan un papel importante en la
propagación de proteínas amiloidogénicas en el cerebro. La proteína priónica humana,
PrP se encuentra en asociación con exosomas tanto en su forma normal (PrP C) como en
su forma mal plegada (PrPSC). Además, los exosomas que contienen PrPSC son
infecciosos [25]. Los exosomas pueden transportar tanto β amiloide como
taufosforilada, dos proteínas que están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer.
Las placas de Aβ asociadas con la enfermedad de Alzheimer están enriquecidas en
proteínas exosomales, lo que sugiere una fuente original de exosomas [26]. Se ha
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encontrado que las técnicas que inhiben la síntesis de exosomas detienen la propagación
de tauopatía en un modelo de ratón de tauopatía [27]. La proteína Tau y el plegamiento
erróneo y la coagregación de Aβ se encuentran en los cerebros de la EA, lo que sugiere
un sistema de toxicidad universal inducido por endocitosis que opera en las proteínas
distintas [28]. Los exosomas derivados específicamente de células sometidas a
agregación
de tau pueden sembrar y corromper tau soluble en células receptoras
[29].
Uno de los tipos de moléculas a menudo presentes en los exosomas son los
microARN (miARN). Los miRNAs son moléculas de ARN no codificantes
monocatenarias que contienen alrededor de 22 nucleótidos, que se encuentran en
múltiples filos, incluidos animales, plantas y virus. Desempeñan un importante papel
regulador a través de su capacidad para silenciar la expresión de genes paraproteínas
específicas, generalmente uniéndose a las regiones no traducidas de 3' y 5' (cerca de la
tapa de 5') (UTR de 3',5') de la molécula de ARNm que codifica para la proteína [30,31].
Tanto las células dendríticas (CD) presentadoras de antígenos como las células T
pueden secretar y absorber micro ARNs exosómicos, por lo que es apropiado ver los
exosomas como un mecanismo de comunicación célula-célula para la transferencia de
estos importantes ARN reguladores entre diferentes tipos de células, en asociación con
otra carga [32]. Dos miRNAs que son importantes para nuestra discusión aquí son
miR155 y miR-146a. Ambos se han encontrado presentes en exosomas liberados por las
células inmunes tras la exposición a endotoxinas [32]. Ambos también han sido
señalados en la lista corta de miRNAs cuyos niveles de expresión están alterados en
asociación con
COVID-19 [33].
Se ha demostrado experimentalmente que los exosomas desempeñan un papel
esencial en la comunicación celular entre las células T y las células B durante el proceso
de producción de anticuerpos después de la presentación del antígeno en los centros
germinales. Se identificaron tres miRNAs específicos, uno de los cuales era miR-155,
como presentes en estos exosomas, y fueron esenciales para provocar la respuesta
apropiada de las células B. Los miRNAs promovieron la supervivencia, la proliferación y
el cambio de clase de anticuerpos en las células B, todos esenciales para el proceso de
producción de
anticuerpos [34].
Hemos demostrado previamente cómo miR-155 en particular probablemente juega
un papel en la miocarditis asociada con las vacunas de ARNm [18]. Aquí,
argumentaremos a favor de un papel para miR-146a en la inducción de enfermedades
neurodegenerativas. Hipnotizamos que los exosomas liberados de las células inmunes
en el bazo viajan por el nervio vago para llegar a los núcleos del tronco encefálico, y
entregan su carga tóxica, que puede incluir no solo la proteína espiga sino también
moléculas de ARNm intactas que codifican la proteína, a las células receptoras en el
cerebro. La microglía en el cerebro, a su vez, podría absorber la proteína espiga y / o el
ARNm, lo que podría conducir a una mayor regulación de estos micro ARN. miR-146a
es un mi RNA comúnmente expresado que está involucrado en muchas enfermedades.
En particular, está altamente asociado
tanto con la infección viral como con las enfermedades priónicas en el cerebro
[35,36].
Se ha demostrado que miR-146a suprime la proteína asociada a rho, que contiene
bobina enrolladas quinasa 1 (ROCK1), que resulta en la
hiperfosforilación de tau en asociación con la enfermedad de
Alzheimer [37]. miR-146a suprime la traducción de ROCK1
mRNA en proteína a través de la unión a su 3' UTR. Puede ser
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confuso que la supresión de una quinasa conduzca a un aumento

de la fosforilación de tau, pero ROCK1 no actúa directamente
sobre tau. La fosforilación ROCK1 de la proteína fosfatasa y
homólogo de tensina (PTEN) activa PTEN para promover la
desfosforilación de tau. Por lo tanto, la supresión de miR-46a de
ROCK1 resulta en la inactivación de PTEN que conduce a la
acumulación de fosfatos unidos a tau. Otro papel de ROCK1 es
reprimir el reclutamiento excesivo de macrófagos y neutrófilos
durante la inflamación aguda, por lo que su supresión por miR-
146a resulta en una infiltración excesiva de macrófagos y
neutrófilos en el tejido, aumentando así la inflamación[38].
Un artículo de revisión de Pogue y Lukiw afirma en la
conclusión: "Un creciente cuerpo de evidencia indica que especies
seleccionadas de la familia de genes micro RNA humanos de 2650
miembros son abundantes en cerebro y participan en la iniciación,
propagación y desarrollo de trastornos neurológicos insidiosos
relacionados con la edad del cerebro de mamíferos y el SNC. Esto
incluye la participación de un miRNA-146a proinflamatorio único
en un amplio espectro de encefalopatías inducidas por virus y
priones y neurodegeneraciones progresivas relacionadas con la
edad del cerebro humano que incluyen, de manera prominente,
EA [enfermedad de Alzheimer], ELA [esclerosis lateral
amiotrófica], DMAE [degeneración macular relacionada con la
edad], EM [esclerosis múltiple], TLE [epilepsia del lóbulo
temporal], tembladera y EEB (enfermedad de las vacas locas)
como w ell como ECJ [enfermedad de Creutzfeldt Jakob], GSS
[síndrome de Gerstmann-Strussler-Scheinker] y kuru". [35].
Como se mencionó anteriormente, miR-146a está regulado al
alza en respuesta a las endotoxinas. La proteína espiga contiene
una secuencia justo por encima de su sitio de escisión de furina
que es un motivo similar a un super antígeno secuencial y
estructuralmente similar a un segmento de enterotoxina B (SEB)
producido por Staphylococcus aureus [39]. Además, como
veremos en la siguiente sección, existe una vía de señalización
directa a través de la cual se puede especificar que la proteína
espiga regularía al alza miR-146a en la microglía que recibe los
exosomas.
En una publicación anterior, propusimos que un efecto
importante de las vacunas de ARNm fue inhibir la señalización
de interferón tipo I, lo que llevó a un aumento de las
susceptibilidades a la activación de virus latentes y cáncer [24]. La
sobreexpresión de miR-146a podría ser un factor significativo que
contribuya a esta regulación a la baja. Se ha demostrado que miR-
146a suprime la señalización de interferón tipo I, a través de la
supresión de la síntesis del Factor Regulador de Interferón 5 (IRF-
5), Transductor de Señal y Activador de Transcripción 1 (STAT1),
Quinasa Asociada al Receptor de Interleucina-1 (IRAK-1) y Factor
Asociado al Receptor de TNF 6 (TRAF6), todos los cuales son
mediadores importantes de la señalización de IFN [40].

5. Monocitos CD16+ y Toll Like Receptor 4

Hasta el 30% de los pacientes infectados con SARS-CoV-2
continúan experimentando síntomas debilitantes mucho después de
que el virus haya desaparecido. Esta condición, conocida
coloquialmente como "COVID largo", también se ha denominado
formalmente como "secuelas post-agudas de COVID" (PASC). Los
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síntomas comunes incluyen disnea, fatigue, niebla cerebral,

inflamación y coagulopatías.
Un estudio basado en 46 individuos que sufrían de PASC
encontró que dos tipos específicos de monocitos no clásicos,
(CD14Lo, CD16 +) y (CD14 +, CD16 +) se elevaron
significativamente en los pacientes con PASC hasta 15 minutos
después de la infección aguda. Se encontró que un número
estadísticamente significativo de estos monocitos no clásicos
todavía contenían la proteína SARS-CoV-2 S1, hasta 15 meses
después de la infección [41].
Un estudio de preimpresión de seguimiento involucró a
personas que experimentaron síntomas similares a los de PASC
después de la vacunación contra COVID-19. Se aislaron monocitos
CD16+ de seis de estos pacientes, y se confirmó que también
contenían secuencias S1 y S2, así como varios péptidos S1 mutantes
[42]. Se propuso que la enfermedad continuade fragmentos de
proteína espiga de estos monocitos podría estar sosteniendo los
síntomas de PASC. Es concebible que estos monocitos hayan
transcrito inversamente el ARNm en ADN, probablemente
almacenado en plásmidos. Se ha demostrado experimentalmente
que las células humanas que presionan el retrotransposón Largo
elemento nuclear intercalado-1 (LINE-1) son capaces de transcribir
inversamente el ARNm de la proteína espiga en ADN dentro de las
seis horas posteriores a la exposición a través de la transfección [43].
La poliproteína Gag, presente en todos los retrovirus, es una
proteína de unión a ácido nucleico esencial que coordina muchos
aspectos del ensamblaje del virión, como un paso importante hacia
la transcripción inversa y la integración en el ADN del huésped [44].
Un artículo publicado en 2020 con el provocativo título: "La
proteína priónica PrP nucleica a la unión y movilización de cid
implica retroelementos como el componente replicativo de
la encefalopatía espongiforme transmisible", propuso que PrP es una proteína
antimicrobiana de unión a ácido nucleico que, al igual que las proteínas Gag retrovirales,
puede desencadenar la desgarración trans inversa al unirse al ARN retroelemento
derivado LINE-1. Además, afirmaron que la citotoxicidad de PrP SC depende de su
capacidad para facilitar la actividad de retrotransposición de LINE-1 [45]. Esto conduce a
roturas de doble cadena de ADN y daño celular, pero, bueno, se puede inferir que PrP SC,
y, por analogía, la proteína espiga en sí, que también es una proteína de unión a ARN,
puede facilitar la retrotranscripción de ARNm de proteína espiga en ADN, mediado por
LINE-1. Mientras que LINE-1 está inactivo en la mayoría de las células, las neuronas,
como las células cancerosas y las células inmunes, expresan activamente LINE-1,
especialmente en asociación con enfermedades neurodegenerativas [46,47]. Las
implicaciones potenciales de todo esto son aleccionadoras.
El fibrinógeno en la sangre es capaz de coagularse en un amiloide anómalo de
fibrina
que, al igual que otros amiloides y priones ricos en β, es relativamente resistente a la
proteólisis (fibrinólisis). Un artículo de DB Kell et al. proporcionó evidencia de que la
proteína espiga del SARS-CoV-2 puede interactuar con la fibrina para formar fibrina
amiloide aberrante en los cocodrilos, denominados fibrinaloides. Estas microgotas
pueden inhibir el transporte de eritrocitos a los capilares, interrumpiendo el suministro
de oxígeno a los tejidos afectados. Argumentaron que esta característica de la proteína
espiga podría ser la principal etiología subyacente of PASC [48]. En otro estudio, cuando
se agregó proteína espiga a la sangre total, indujo hiperactivación plaquetaria e
hipercoagulación con coágulos anómalos similares a los amiloides y depósitos densos de
coágulos [49]. Esto recuerda sorprendentemente a la capacidad de las proteínas similares
a los priones para causar un plegamiento incorrecto de las proteínas en el cerebro que
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conduce a enfermedades neurodegenerativas, y los aspectos biofísicos subyacentes

pueden ser
análogos
.
Los monocitos sanguíneos reconocen las endotoxinas
producidas por bacterias gramnegativas a través de una vía similar
al receptor 4 (TLR4) [50]. La vía TLR4 induce una respuesta
inflamatoria, al regular al alza tanto el ARNm como los niveles de
proteínas para el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la
interleucina-1β (Il-1β), mediados a través del factor de
diferenciación mieloide 88 (MyD88) [51]. El super antígeno
estafilococo, enterotoxina B (SEB) es un potente inductor del TNF-α,
y estimuló una gran expansión de los monocitos (CD14Lo, CD16+).
La adición de TNF-α recombinante al hemocultivo total dio lugar a
la expansión de la población de monocitos (CD14Lo, CD16+)al 35%
del grupo total de monocitos [52]. En particular, la proteína espiga
del SARSCoV-2 tiene una secuencia justo por encima del sitio de
escisión de la furina que se parece mucho al SEB. Esta secuencia no
está presente en el SARS-CoV original [39].

Figura 1. Esquema de las vías y consecuencias de la unión de la proteína

espiga al receptor TLR4 en las neuronas y la estimulación de la respuesta de
señalización NF-kB, lo que lleva a la regulación al alza de miR-146a y secuelas
posteriores.

La Figura 1 esquematiza las vías propuestas involucradas en la

activación de la proteína espiga de la respuesta de señalización
TLR4 y la regulación al alza de miR-146a en las neuronas. Un
experimento cuidadosamente realizado ha demostrado de manera
convincente que la proteína espiga del SARS-CoV-2 se une a TLR4 y
la activa. El trímero de pico se une directamente al receptor TLR4
con una afinidad de 300nM, que es comparable a la fuerza de
unión de muchas interacciones virus-receptor. Además, la proteína
espiga induce robustamente el agente inflamatorio Il-1β, y esta
inducción se pierde cuando se agregan inhibidores de TLR4 [53]. Es
concebible que el segmento que se asemeja a SEB sea responsable de
la activación de TLR4.
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Un trabajo de investigación realizado por un equipo en Boulder

Colorado se centró en la subunidad S1 de la proteína espiga y
demostró que la inyección del segmento S1 en la cisterna magna de
ratas Sprague-Dawley macho adultas resultó en déficits de
comportamiento, activación microglial y una respuesta neuro
inflamatoria. Determinaron que las señales S1 a través de un patrón
molecular asociado a patógenos (PAMP). Los experimentos in vitro
en células transgénicas TLR4 HEK293 mostraron que S1 se une a los
receptores TLR4 para inducir la regulación ascendente del TNF-α y
otras citoquinas proinflamatorias [54].
Existe un creciente cuerpo de evidencia que apoya un papel
para TLR4 en la enfermedad de Parkinson [55]. La expresión de
TLR4 es alta en la sustancia negra en asociación con la enfermedad
de Parkinson, junto con la regulación al alza de la citoquina
inflamatoria IL-1β [56]. Los pacientes de Parkinson también tienen
una mayor expresión de TLR4 en monocitos circulantes y células B
[57].
Los síntomas graves de COVID comparten muchas
características con la sepsis [58]. El subconjunto de monocitos CD16
+ se expande en pacientes con sepsis, y una respuesta inflamatoria
desregulada en CD16 + monocitos está relacionada con la sepsis
[50]. Los pacientes con sepsis tienen niveles elevados de monocitos
CD16 + en la sangre, lo que se asocia con elevaciones en la
quimiocina inflamatoria Il-6 [59].
Se ha reconocido que los monocitos (CD14+, CD16+) exhiben
una mayor expresión de citoquinas proinflamatorias y una mayor
potencia en la presentación de antígenos que otros monocitos y,
como tales, desempeñan un papel crucial en la infección y la
inflamación [60]. En un estudio en pacientes que sufren de
demencia por SIDA, se encontró que las células t (CD14 +, CD16 +)
representaban un porcentaje extremadamente alto (37% en
promedio) de los monocitos en su sangre, en comparación con solo
el 6,5% en los controles VIH negativos. Estos autores escribieron en
el resumen, que estas células "podrían entrar en el cerebro y
exponer a las células murales a factores tóxicos". [61]. Los niveles
anormalmente altos de monocitos (CD14+, CD16+) también se
asocian con sarcoidosis [62] y síndrome de dolor regional complejo,
una afección asociada con inflamación neurogénica [63].
El virus del SIDA, el VIH, invade el sistema nervioso central
donde causa neuroinflamación que conduce a deficiencias
cognitivas. Un estudio publicado en 2017 demostró que la expresión
de TNF-α, inducida por el VIH, condujo a la eliminación de PrP de
los astrocitos en el cerebro. Los niveles de PrP en el líquido
cerebroespinal de los pacientes con SIDA que sufrían de problemas
cognitivos fueron elevados en comparación con los pacientes con
SIDA sin problemas cognitivos [64].
El segmento S2 de la proteína espiga es responsable de la
fusión de membrana de las membranas virales y celulares. Un
estudio y de los aspectos estructurales 3D de S2 y la proteína gp41
del VIH-1 reveló que estas dos proteínas comparten las mismas dos
hélices α y podrían seguir un mecanismo de fusión de membrana
análogo [65]. El hecho de que la proteína espiga induzca una fuerte
regulación de TNF-α ycause problemas cognitivos implica que
también podría, como el VIH, regular al alza la expresión de PrP en
el cerebro.
Si bien no está claro cuál es la función principal de la proteína
priónica, se ha demostrado que es protectora en condiciones de
estrés neuronal. La expresión de PrP
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aumenta en el plasma de pacientes con accidente cerebrovascular y protege a las

neuronas de la apoptosis [66]. Además, hay evidencia de que la PrP protege a las células
en condiciones de estrés oxidativo de la senescencia. La inducción de la senescencia en
fibroblastos cultivados en cultivo a través de la incubación con sulfato de cobre dio lugar
a un aumento en los niveles de ARNm de PrP, un aumento enla abundancia de pro teína
de PrP y una localización nuclear de PrP. La eliminación de la expresión de PrP a través
de un pequeño ARN interferente resultó en un aumento en los marcadores de
senescencia. La conclusión de estos hallazgos es que el PrP está regulado al alza en
condiciones de estrés oxidativoy ayuda como antioxidante a retrasar la transformación
de la senescencia
[67].
Se ha demostrado experimentalmente que la proteína espiga
induce senescencia en células transfectadas [68]. El apiñamiento
macromolecular puede facilitar la conversión de PrP nativo en la
configuración de oligómeros β solubles neurotóxicos, y es
concebible que la rápida producción de proteína espiga a partir del
ARNm en células inmunes transfectadas induzca un ambiente
abarrotado, mientras que al mismo tiempo regula la síntesis de PrP
debido a la condición estresante [69]. Este podría ser un entorno
ideal para la formación de moléculas de PrP SC , que se liberarían
dentro de los exosomas de las células inmunes transfectadas en el
bazo y en otros lugares. La transformación de PrP C a la molécula
infecciosa de PrPSC es un proceso extremadamente lento en ausencia
de PrPSC. Sin embargo, bajo la influencia de PrPs intermedios, PrP SC
puede inducir génesis amiloide sólida e irreversible a través del
modelo de asistencia de plantilla. En otro modelo, donde PrP SC está
presente e interactúa con PrPC, la progresión a la génesis amiloide es
rápida y reversible (modelo de polimerización nuclear), para
establecer la neurotoxicidad [70,71].

6. Un papel para Hsp70 y la diabetes

Múltiples estudios han demostrado que las personas que
sufren de diabetes y / u obesidad tienen un mayor riesgo de
resultado grave de COVID-19 [72,73]. Una posible explicación para
esta observación es que estas condiciones interrumpen la respuesta
de choque térmico (HSR), una respuesta natural a una fiebre que
normalmente conduce a la resolución de la respuesta inflamatoria
[74-76]. En este acto, los pacientes con COVID-19 de alto riesgo
tienen una respuesta de choque térmico antiinflamatorio suprimida
[77]. El factor de transferencia de choque térmico 1 (HSF1) es el
principal factor de transcripción que regula la expresión de las
proteínas de choque térmico. Suprime la actividad de Il-6 e Il1β,
domando así la respuesta inflamatoria [78]. A menudo es la
producción excesiva de citoquinas por un sistema inmunitario
hiperactivo lo que conduce al daño tisular y a la insuficiencia
multiorgánica potencialmente mortal [79].
Normalmente, HSR induce la expresión de calor inducible
shock proteína 70 (Hsp70), también conocida como Hsp72 y
Hspa1a, una chaperona molecular con muchas funciones complejas
en el metabolismo y los procesos reguladores. Las proteínas de
choque térmico pueden representar hasta el 2% de la masa proteica
total en una célula después de la activación por HSR [80]. Hsp70/72
interactúa con muchas otras proteínas durante el proceso de
plegamiento de proteínas para facilitar el plegamiento, ayudando a
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proteger de la formación de agregados de proteínas y facilitando la

degradación de proteínas dañadas [81].
Los estímulos estresantes pueden inducir la elección de las
proteínas de choque térmico intracelular en el medio extracelular y
la circulación. Hsp70/72 extracelular desempeña un papel
facilitador en la respuesta inmune adaptativa a los antígenos [82]
[60]. Además, Hsp70/72 extracelular puede unirse a antígenos, y el
complex es reconocido por las células presentadoras de antígenos
(APC) a través de receptores carroñeros. El complejo es absorbido
por el APC, y el Hsp70/72 unido protege el antígeno hasta que llega
al proteoma. Después del procesamiento, el antígeno se transporta a
las moléculas MHC clase I, lo que desencadena la activación de las
células T CD8 + citotóxicas. El complejo de antígeno Hsp70/72
también se puede procesar en el lisosoma, lo que lleva a la
presentación de péptidos antigregados en moléculas MHC clase II,
activando así las células T CD4 +
[83,84].
La alteración de la señalización de la sulina conduce a una capacidad deficiente para
inducir HSR y la posterior resolución de la inflamación. La glucógeno sintasa quinasa-3
(GSK-3) es una serina/treonina quinasa que desempeña un papel esencial en la
fisiopatología molecular de muchas enfermedades. Su sobre expresión está relacionada
con la resistencia a la insulina [85]. GSK-3 regula negativamente tanto las actividades de
DNAbinding como las actividades transcripcionales de HSF1 [86]. La región promotora
del gen TNF-α contiene un sitio de unión para HSF1 que reprime la transcripción de
TNF-
α. Por lo tanto, las personas con resistencia a la insulina se enfrentan a una mayor
susceptibilidad a la exposición a endotoxinas como consecuencia de su capacidad
deteriorada para inducir la expresión de HSF1 [87].
Una de las funciones más importantes de Hsp70 es proteger de enfermedades
neurodegenerativas. Hay muchos artículos en la literatura de investigación que vinculan
Hsp70 con la protección contra diversas enfermedades neurológicas que se pliegan mal
de proteínas, a través de su capacidad para facilitar el plegamiento adecuado y retrasar
la formación de fibrillas [88-90]. La evidencia de los estudios in vitro también es muy
precisa. La inducción farmacológica de Hsp70 en células infectadas crónicamente con
priones disminuyó significativamente la acumulación de PrPSC . Además, los ratones que
carecían del gen para Hsp70 experimentaron una progresión acelerada de la enfermedad
priónica
en comparación con los ratones de tipo salvaje
[90].
Parece plausible que las células inmunes en los centros germinales en el bazo que
sintetizan constantemente la proteína espiga bajo la instrucción del ARNm en la
vacuna de ARNm estarían bajo un estrés considerable debido al exceso de carga de
proteínas y la posibilidad de que los fragmentos de proteína espiga se plieguen mal
en una forma amiloidogénica. La pirexia (fiebre) es una reacción adversa muy común a
la vacuna, que indica la activación de la respuesta de choque térmico. Se esperaría que
las células inmunes en el bazo regulen al alza Hsp70 bajo la influencia de HSF1, y
probablemente lo liberen en exosomas, junto con las proteínas espiga y los miRNAs
como miR-155 y miR-146a, necesarios para desencadenar una respuesta adecuada de
anticuerpos al pico. Los exosomas representan un método novedoso y eficiente para la
transmisión de prion. La estimulación de la liberación de exosomas aumenta la
transferencia intercelular de proteínas priónicas y, por el contrario, la inhibición
farmacológica de la liberación de exosomas disminuye la eficiencia de transferencia de
priones [91]. Las personas obesas o diabéticas vacunadas sufrirían de una capacidad
deteriorada para instalar la respuesta de choque térmico, dejando a las células
absorbiendo exosomas que contienen la
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proteína espiga menos protegidas del mal plegamiento de la proteína espiga.

7. Un papel potencial para los cuadrúplex G
Una consideración al comparar la proteína de la vacunación
la proteína sintetizada por el virus está relacionada con el paso de
"optimización del codón" al especificar el ARNm para las vacunas.
Esta práctica aprovecha los códigos de nucleótidos redundantes
para la mayoría de los aminoácidos, e implica reemplazar los
campos no neutralizados por el virus por otros que son más
eficientes en el ensamblaje de proteínas. Resulta que los codones
más eficientes en promedio contienen más guaninas que otros
codones.
Los nucleótidos de guanina, cuando se enriquecen en la
secuencia de nucleótidos, son algunos elementos capaces de
configurarse en una estructura especial llamada "G quadruplex"
(G4) [24]. Los G4 se han convertido en un tema candente en los
últimos años debido a su capacidad potencial para regular la
traducción de maneras poco entendidas [92]. Además, se ha hecho
evidente que el ARNm de la proteína priónica humana contiene
múltiples motivos formadores de G4, y se ha planteado la
hipótesis de que los G4 pueden desempeñar un papel crítico en
hacer que la proteína priónica asuma su estado mal plegado [93].
La secuencia original de nucleótidos en la versión del virus del
ARNm de la proteína spike solo tiene el potencial de formar
cuatro motivos G4, mientras que la versión de Pfizer tiene el
potencial de producir nueve, y la versión de Moderna puede
formar 19 [94].

Figura 2: Esquema de las secuelas de la inyección de ARNm en el músculo deltoides, lo que

finalmente conduce a la neurodegeneración en el cerebro. APC = células presentadoras de
antígenos. LNPs = nanopartículas lipídicas. PD = Enfermedad de Parkinson. ELA = Esclerosis
Lateral Amiotrófica. EA = Enfermedad de Alzheimer. ECJ = Enfermedad de Creutzfeldt
Jakob.
EET = Encefalopatías espongiformes transmisibles.
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El autor de un artículo publicado en 2014, titulado

acertadamente, "G-quadruplexes con prion mRNA: ¿entre un lugar
y el otro en la enfermedad prionica?" escribió lo siguiente en la
conclusión: "La presencia de motivos formadores de G4 en el
ARNm de PrP puede proporcionar el eslabón perdido en la
conversión inicial de PrPC a PrPSC. Comprender cómo las estructuras
de ARNm están involucradas en el (mal) plegamiento de PrP C y
posiblemente muchas otras proteínas de unión a ARN con
propiedades similares a priones es de suma importancia para el
desarrollo de mejores tratamientos de la ECJ y enfermedades
relacionadas". [93]

8. Conclusión
En este artículo, hemos examinado la evidencia de la extensa
literatura de investigación de que la glucoproteina spike del
SARS-CoV-2 es una neurotoxina, y que las vacunas de ARNm
son capaces de administrar la proteína espiga al cerebro,
probablemente a través de exosomas y liberados en el bazo, lo que
aumenta el riesgo de enfermedad neurodegenerativa. La Figura 2
muestra un esquema de la secuencia probable de eventos que
conducen a la neurodegeneración, comenzando con la inyección
en el músculo deltoides.
Particularmente preocupante es la evidencia de que los
monocitos CD16 + pueden producir continuamente proteína
espiga durante meses después de la vacunación, posiblemente a
través de la transcripción inversa del ARNm en el ADN. Ha
quedado claro que los anticuerpos inducidos a través de la
vacunación disminuyen con el tiempo, lo que requiere refuerzos
frecuentes para elevar los niveles de anticuerpos para una
protección suficiente contra COVID-19. Con cada refuerzo viene
un mayor riesgo de enfermedad neurodegenerativa en algún
momento en el futuro. La buena noticia es que, si los análisis
teóricos son correctos, la variante actual de Omicron tiene una
capacidad similar a la de los priones muy reducida, lo que puede
explicar su disminución de la virulencia observada.
Un estudio publicado en The Lancet rastreó la efectividad de las vacunas COVID-
19 a lo largo del tiempo. Mostró que, una vez transcurridos ocho meses desde la
segunda inyección de la serie de dos inyecciones, la función inmune era menor que la
de los individuos no vacunados [95]. Los refuerzos pueden restaurar temporalmente
los refuerzos frecuentes podrían erosionar
niveles más altos de anticuerpos,
aún más la función inmune innata, por un período de tiempo
indefinido, lo que lleva a un mayor riesgo de diversas infecciones, así
como cáncer. Además, la rápida evolución del virus está dando lugar a una unión
cada vez más debilitada de anticuerpos a la proteína espiga de la cepa ahora
dominante. Afortunadamente, la cepa actual del virus parece ser menos virulenta que
la original. Esto puede ser una
consecuencia del potencial decrecimiento de un mal plegamiento priónico.
A la luz de estas consideraciones, es necesario reevaluar la relación
Enfermedades 2022, 10, x PARA REVISIÓN POR PARES 15 de 15

riesgo/beneficio de las vacunas de ARNm. Con cada vacuna viene una

avalancha de proteína espiga liberada en la circulación, avanzando aún
más el potencial de efectos amiloidogénicos y aumentando el riesgo de
futuras enfermedades neurodegenerativas. Un comentario de Kenji
Yamamoto publicado en BMC insta a la comunidad médica a realizar un
seguimiento de la fecha de la vacunación más reciente de los pacientes
hospitalizados, para poder evaluar mejor qué papel puede haber
desempeñado la vacuna en cualquier enfermedad o afección manifiesta.
También está desalentando fuertemente la política que promueve el impulso
continuo de cualquier persona que no sea la paciente de mayor riesgo hasta la
muerte por COVID-19 [96]. Existe una necesidad urgente de que los
gobiernos reconsideren una política ciega que asuma que los refuerzos
repetidos de las vacunas son un enfoque
válido para hacer frente a covid-19.

Contribuciones del autor: Todos los autores contribuyeron a la investigación

y conceptualización del manuscrito. Las SS escribieron el primer borrador.
GN proporcionó las figuras y el resumen gráfico y escribió el resumen. SS,
GN, AK y PAMcC participaron en múltiples ciclos de edición.
Funding: Stephanie Seneff fue financiada en parte por Quanta Computers,
Inc., Taiwán, a través del Proyecto Qmulus.
Agradecimientos: Los autores agradecen a Erin Moore por su ayuda en la
preparación de las figuras y el resumen gráfico.

Declaración de disponibilidad de datos: No se aplica.

Conflictos de intereses: Los autores declaran que no hay conflicto de
intereses.
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