Fisiopatología de

Nódulo y Cáncer
de tiroides
Med. Pablo Ferrada
@FerradaDr
Neoplasias tiroideas
- Benignos: adenoma folicular
Tumores - Malignos: carcinomas
de células - Diferenciados: CPT, CFT
foliculares - Poco diferenciados: insular
Tumores - Indiferenciados: anaplásico
epiteliales Tumores
1rios Carcinoma medular
de cél. C
Tu. de cél.
Carcinoma mixto medular y
foliculares
folicular
y de cél. C
Tumores no
- Linfomas malignos
epiteliales
- Sarcomas
1rios
Tumores 2rios
CPT: carcinoma papilar de tiroides
CFT: carcinoma folicular de tiroides
Neoplasias Adenoma
benignas folicular

Célula
folicular
Carcinoma
Neoplasias papilar
malignas Carcinoma
folicular
Adenoma folicular de tiroides

• Neoplasia benigna con

diferenciación folicular
• Tumor tiroideo mas frecuente
(4-20% necrópsias)
• Más frecuente:
– Áreas bocio endémico
– Exposición radiación ionizante
@FerradaDr
Adenoma folicular de tiroides

• Suele presentarse en
pacientes eutiroideos
• Patrón captación I131
(gammagrafía):
–Nódulo frío solitario
(no captación, lo mas frecuente)
–Hipercaptación
(adenoma tóxico)
@FerradaDr
Adenoma folicular de tiroides

• 4ta - 5ta década de la vida

• Mujer : varón → 7 : 1

• Origen clonal (en algunos:

mutaciones oncogenes GSP
y ras ¿mecanismo común a
carcinomas?)
@FerradaDr
Adenoma folicular de tiroides

• Neoplasia encapsulada, con

células dispuestas como
folículos normales

• Adenoma único infrecuente

(más frecuente bocio multinodular,
BMN)
@FerradaDr
Adenoma folicular de tiroides
Anatomía patológica:
• Macroscopía:
–Nódulo solitario, circunscripto
–1 - 3cm de diámetro
–Superficie blanda y pálida,
focos de hemorragia, fibrosis
y degeneración quística
@FerradaDr
Adenoma folicular de tiroides
Anatomía patológica. Microscopía:
• Adenoma embrionario: patrón trabecular,
folículos escasamente formados con poco coloide
• Adenoma fetal: células similares al anterior,
dispuestas en microfolículos con escaso coloide
• Adenoma simple: folículos maduros con cantidad
normal de coloide
• Adenoma coloide: similar al anterior, con fóliculos
de mayor tamaño y más coloide
• Adenoma de células de Hurthle: tumor sólido,
células oxífilas, folículos pequeños y coloide escaso
• Adenoma atípico: tumor folicular con mitosis,
celularidad excesiva, atipía nuclear o una invasión
capsular no clara (no se puede establecer con
certeza el diagnóstico de carcinoma)
@FerradaDr
 Citología de
adenoma folicular
Otras neoplasias benignas de
tiroides
• Teratoma
• Lipoma

@FerradaDr
Cáncer maligno de tiroides
• Presentación: nódulo tiroideo
–Nota: la minoría de nódulos
tiroideos son malignos (aprox. 5%)

• Nódulos tiroideos: lesiones muy

frecuentes, en >40 años edad:
–Palpación → 4-10% casos
–Ecografía → 60%
@FerradaDr
Ecografía tiroidea normal
(corte transversal)
Nódulos tiroideos
Cáncer maligno de tiroides
• < 1% de Tu malignos
• Tumor endócrino más
frecuente
• 3 – 7 década de la vida
• Pronóstico es favorable
@FerradaDr
Cáncer maligno de tiroides
Factores causales:
• Exposición radiaciones ionizantes:
– Radiación externa antes de 15-20
años de edad →↑riesgo CPT
– Período de latencia: mínimo 5 años
(máximo riesgo: 20-30 años)
– Chernóbil (Ucrania, 1986): incidencia
CPT x 60-100 veces (vs no expuestos)
– No riesgo con I131
@FerradaDr
Cáncer maligno de tiroides
Factores causales:
• Estímulos bociogénicos
– Déficit de yodo, tioderivados o TSH
– ¿Relación causa efecto?
– TSH elevada → Carcinomas en bocios
dishormonogénicos
– Déficit yodo → ↑relativo CFT, Ca
anaplásicos (↓CPT)

@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
• 3% CPT (algunos CFT) presentan
componente hereditario
– Sme Gardner: riesgo x 160 veces CPT
– Otros: Enf. Cowden, Sme Peutz-
Jeghers, ataxia-telangiectasia

• 20-25% CMT → transmisión

hereditaria (AD, alta penetrancia)
– Aislada o NEM (tipo 2A o 2B).
@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Sme Gardner:

• Variante fenotípica de la poliposis

adenomatosa familiar

• Herencia autosómica dominante

@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Sme Gardner: patogénesis – genética
• Poliposis adenomatosa familiar, Sme.
Gardner y Sme. Turcot: diferentes
manifestaciones mutación germinal
gen de supresión tumoral “APC
(Adenomatous Polyposis Coli gene)”
(5q21)
• APC media: adhesión celular,
transducción de señal y activación
transcripcional.
@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Sme Gardner: (cont.)
Hallazgos asociados
Cutáneos No cutáneos
• Tumor de piel • Hipertrofia congénita del epitelio
• Quiste retiniano
epidérmico • Tumor desmoide
• Poliposis intestinal
• Adenocarcinoma colorectal
• Carcinomas duodenales alrededor de
ampolla de Vater
• Hepatoblastoma
• Cáncer papilar/folicular de tiroides
• Adenomas adrenales
• Quistes (en general asintomáticos)
Genética en tumorogénesis
tiroidea
• 30-70% CPT: mutación
puntual activadora del gen
BRAF (BRAFV600E)
– Peor pronóstico (↓expresión NIS)
– En Chernóbil: CPT con
reordenamiento BRAF con
gen AKAP9
@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Gen BRAF:
• Codifica serina-treonina quinasa,
involucrada en actividad mitógena
tirosina-quinasa (brazo largo del
cromosoma 7)
• Su mutación → alteración genética
más común del CPT
(principalmente variante clásica),
NO presente en otros tipos
histológicos
@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Gen BRAF: (continua)
• Mutación BRAF se asocia con:
– Mayor edad al diagnóstico
– Estadio más avanzado al diagnóstico
– Mayor frecuencia de recurrencia y/o
metástasis
– Tumores indiferenciados

@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
• Activación permanente de
protooncogén RET/PTC:
– En 3-35% CPT sin antecedentes de
irradiación y 60-80% ante radiación
– RET/PTC (cromosoma 10q11-2) codifica
receptor transmembrana con dominio
tirosíncinasa

• En 10% CPT variante folicular se

presenta mutación puntual activadora
del gen RAS @FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Gen RAS:
• Mutaciones en regiones específicas
(codones 12, 13 y 61) →
oncogenes (H-RAS, K-RAS Y N-RAS)
• Mutaciones presentes en CPT, CFT
(el más frecuente) y anaplásico
• Incidencia presentación variable:
0 – 60%
@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Gen RAS:
Su mutación se ha encontrado en
lesiones benignas
↓
¿Su presencia sería un evento
temprano en la progresión hacia
lesiones malignas?
Respuesta no clara
@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
• En CFT: origen monoclonal, mutación
puntual del oncogén RAS (20%
adenomas, 40% carcinomas)

• Mutaciones del promotor del gen de

telomerasa de la transcriptasa inversa
(TERT):
– En CFT y CPT con mutación BRAF
– Expresión clínico-patológicas más
agresivas.
@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
En CMT:
• Alteraciones en diferentes exones
del protooncogén RET
–90-95% CMT familiares, 50%
CMT esporádicos
–Diferentes mutaciones:
•M918T: mayor riesgo
•C634 y A883F: riesgo alto
•Otras: riesgo moderado @FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
En Ca anaplásicos:
• Mutaciones puntuales
inactivadoras de p53 y gen
del retinoblastoma Rb
(oncogenes supresores)

@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Desarrollo de tumores tiroideos:
• Activación o expresión de novo de
protooncogenes o receptores de
factores de crecimiento (ras, RET, NTRK,
MET, GSP y del receptor de la TSH)
– Neoplasias bien diferenciadas: GSP y receptor de
la TSH
– CPT: RET/PTC, NTRK, MET
– CFT: ras
– Anaplásicos: alteraciones genes supresores
p53 y el Rb
@FerradaDr
Genética en tumorogénesis
tiroidea
Alteraciones epigenéticas:
• Metilación del DNA, remodelación o
modificaciones postraduccionales de la
cromatina
• Silenciamiento epigenético de distintos
genes:
– Disminución de captación de yodo
– Desregulación de crecimiento de las células
foliculares
– Modificación de apoptosis
@FerradaDr
Cáncer papilar de tiroides
• 90% de cánceres esporádicos
de tiroides (EEUU)
• Entre 20 - 50 años
• Mujer : varón → 3 : 1
• Incidencia (casos/100.000hab):
–Mujer: 1.9 – 19.4
–Varón: 0.8 – 5
@FerradaDr
Cáncer papilar de tiroides

Patogenia:
• Exceso de yodo
• Radiación
• Factores genéticos
• Mutaciones somáticas
@FerradaDr
Cáncer papilar de tiroides
Patogenia:
• Exceso de yodo: en animales de
experimentación y en áreas de bocio
endémico al instaurar la yodación de
la sal, aumento de Ca papilares (en
relación a foliculares)

• Radiación: desastres nucleares, bomba

atómica (niños). No evidencia de Ca
tiroides por tto con radioyodo
@FerradaDr
Cáncer papilar de tiroides
Patogenia:
• Factores genéticos:
– ↑4 - 10 veces el riesgo de padecer Ca
tiroides en familiares de 1er grado de
otro afectado
– Concordancia en gemelos monocigotos
– Cáncer papilar familiar de tiroides
representa el 5% casos
– No se ha identificado genes
responsables
@FerradaDr
Cáncer papilar de tiroides
Patogenia:
• Mutaciones somáticas:
– ↑riesgo de CPT en pacientes con poliposis
adenomatosa familiar
– Reordenamientos somáticas del protooncogen
RET (10q11.2) en 60% de niños con tumores
expuestos a Chernobyl
– Reordenamiento RET → Fusión del dominio
tirosina cinasa del RET con otros genes,
creando oncogenes de fusión (RET/PTC)
– En algunos casos hay recombinación del gen
NTRK1 (cromosoma 1, codifica el receptor del
factor de crecimiento nervioso de gran
actividad, NGFR) con otro oncogén del mismo
cromosoma (TPM3)
@FerradaDr
Definiciones básicas en
oncogénesis
• Protooncogén: gen cuyos productos
(factores de transcripción) promueven
el crecimiento y la división de la célula.
Mutación de protooncogén → oncogén
• Gen supresor tumoral: (ej:
p53)↓probabilidad de que una célula en
un organismo multicelular se
transforme en una célula cancerígena
Necesitan afección de ambos alelos
para perder función
@FerradaDr
Cáncer papilar de tiroides
Presentación:
• Nódulo palpable e indoloro
sobre resto de glándula sana
• Nódulo + ganglios cervicales
aumentados de tamaño
• Adenopatía cervicales sin
nódulo tiroideo palpable
@FerradaDr
Cáncer papilar de tiroides
Cáncer papilar de tiroides
Aspecto «Anita la huerfanita»

Carcinoma papilar de tiroides.

Aspecto “anita la huerfanita”
Características nucleares en CPT
Aspecto Vacío, barras nucleares
Cáncer folicular de tiroides
• Indistinguible del adenoma
folicular al estudio citológico
(PAAF), requiere evidencia
histológica de invasión capsular
y vascular

• 10% tumores tiroideos

@FerradaDr
Cáncer folicular de tiroides
• Individuos mayores
• Solitarios (presentes en BMN)
• Áreas yodo deficientes
• Antecedente de exposición a
radiaciones ionizantes de la
cabeza y el cuello
• Frecuente diseminación a
pulmón y hueso (1/3 casos con
MTS al diagnóstico)
Cáncer insular de tiroides
• Tu originado en las células
foliculares
• Comportamiento biológico
intermedio (CFT – anaplásico)
• Edad: 50 – 60
• Relación varón/mujer 2:1
@FerradaDr
Cáncer insular de tiroides
• Tumor sólido y grande (>5cm)
• Acumulación cél. foliculares
pequeño tamaño en nidos sólidos
bien definidos (insulae)
• Infiltración capsular y vascular y
necrosis intratumoral
• Extensión extratiroidea local y
metástasis ganglionares y a
distancia al diagnóstico
@FerradaDr
Carcinoma anaplásico de
tiroides
• Mujer : varón → 4 : 1
• Mayores de 60 años
• Más frecuente en áreas de
bocio endémico (en 50% casos
se presenta antecedente de
bocio prolongado)

@FerradaDr
Carcinoma anaplásico de
tiroides
• Antec de cáncer tiroideo de menor
grado (prob transformación de
neoplasia tiroidea benigna o de Ca
de bajo grado)
• Mayor riesgo de transformación
ante radiación externa
• Frecuente mutación del gen
supresor de tumores p53 (no
frecuente activación RET)
@FerradaDr
Carcinoma anaplásico de
tiroides
Anatomía patológica
• Macroscopía: masas grandes y mal
circunscriptas de la tiroides con
frecuente extensión a tejidos
blandos del cuello. Al corte son
duros, blancos grisáceos

@FerradaDr
Carcinoma anaplásico de
tiroides
Anatomía patológica
• Microscopía: patrón más frecuente es
de proliferación sarcomatosa de células
fusiformes grotescas y células gigantes
con núcleos poliploides, mitosis
abundantes, necrosis y fibrosis del
estroma. Otros casos: diferenciación
epitelial clara. Tiende a invadir
estructuras venosas y arteriales con la
presencia de infartos intratumorales
@FerradaDr
Carcinoma anaplásico de
tiroides

• Manifestaciones clínicas:
disfagia, disnea

• Mal pronóstico. Menos 10%

sobreviven a los 5 años
@FerradaDr
Metástasis pulmonares de Ca.
Anaplásico de tiroides
Carcinoma medular
• Origen en cél. C (1/3 medio lóbulos,
calcitonina)
• 5-10% de Tu tiroideos
• Esporádico
– Mutación protooncogen RET
(cromosoma 10)
– 80% casos de CMT
– Síntomas de compresión y liberación
de hormonas polipeptídicas (VIP:
diarrea)
– 50% presentan metástasis linfáticas
• Familiar: MEN – No MEN @FerradaDr
Carcinoma medular

• 10-20% casos CMT

Familiar no
• Autosómica dominante
MEN • Crecimiento lento
• MEN 2A (+ feocromocitoma,
hiperparatiroidismo)
Familiar • MEN 2B (+feocromocitoma,
MEN hábito marfanoide, neuroma
mucoso múltiple)
Mutación RET

@FerradaDr
Linfoma primario de tiroides
• Infrecuente (2% de todos los
cánceres de tiroides)
• La mayoría se originan sobre
tiroiditis crónica previa
• Mujer : varón → 4 : 1
• Séptima década de la vida

@FerradaDr
Linfoma primario de tiroides

• Macroscopía: grandes
masas, blandas.

• Microscopía: patrón difuso

de células grandes B
(subtipo mas frecuente)
@FerradaDr
Linfoma primario de tiroides
Pronóstico: según estadio al
diagnóstico
• Limitado a tiroides: sobrevida del
75% a los 10 años.
• Diseminados: similar al resto de
los linfomas

Tratamiento: quimio + radioterapia

@FerradaDr
 Fisiopatología de
Nódulo y Cáncer
de tiroides
Med. Pablo Ferrada
@FerradaDr