Neurogénesis adulta

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 BrdU (rojo), un marcador de replicación de
ADN, resalta la neurogenesis en la zona subgranular del giro
dentado del hipocampo. Fragmento de una ilustración de Faiz et al., 2005.1
La neurogénesis adulta es el proceso mediante el cual se generan
nuevas neuronas a partir de células madre neurales y células progenitoras en
la edad adulta.2 La existencia de neurogénesis posnatal, es decir, neurogénesis
adulta se ha demostrado recientemente. Este proceso no ocurre en todo
el encéfalo sino que solo continúan generándose neuronas en dos partes del
cerebro adulto de mamíferos: la zona subgranular (ZSG) del giro
dentado del hipocampo y la zona subventricular (ZSV) de los ventrículos
laterales. Las neuronas que se producen en la ZSG se integran en el giro
dentado, sin embargo las neuronas generadas en la ZSV migran hasta
integrarse en el bulbo olfatorio.
Presencia en adultos[editar]
 Expresión de la proteína doblecortina en el giro
dentado del cerebro de la rata, día 21 postnatal. Oomen et al., 2009.3
Durante la madurez hay una constante neurodegeneración pero a la vez un
constante nacimiento de nuevas neuronas mayormente en dos regiones
del cerebro:

 La zona subventricular (ZSV), recubriendo los ventrículos laterales, donde

las células madre y las células progenitoras generan
nuevas neuronas (neuroblasto) que migran al bulbo olfatorio por medio de
la vía rostral migratoria. No obstante, estudios recientes han demostrado
que estas células migran al cuerpo estriado en humanos4 y no al bulbo
olfatorio.5

 La zona subgranular (ZSG), la cual es parte del giro

dentado del hipocampo.
Muchas de las células recién nacidas mueren poco después de haber nacido,6
aunque una cierta cantidad de ellas se vuelve funcional dentro del tejido
cerebral circundante.789
La neurogénesis en adultos es un ejemplo de una teoría científica ampliamente
aceptada; actualmente, está siendo estudiada a mayor detalle. Los
primeros neuroanatomistas, incluyendo a Santiago Ramón y Cajal,
consideraban que el sistema nervioso no sufría cambios y era incapaz de
regenerarse. La primera evidencia de neurogénesis en mamíferos adultos en
la corteza cerebral fue presentada por Joseph Altman en 1962,10 seguido por el
descubrimiento de esta en adultos en el giro dentado del hipocampo en 1963.11
En 1969, Joseph Altman descubrió e identificó al sistema migratorio rostral
como la fuente de las células granulosas generadas en adultos en el bulbo
olfatorio.12 Hasta la década de 1980, la comunidad científica ignoró estos
descubrimientos a pesar de haberse demostrado de manera directa en
estudios previos por medio de la técnica autorradiografía con timidina tritiada.
Para entonces, Shirley Bayer1314 y Michael Kaplan demostraron nuevamente
que existe neurogénesis en mamíferos adultos (ratas), y por otro lado,
Nottebohm demostró este fenómeno en aves,15 lo cual contribuyó a generar
mayor interés en el tema. Otros estudios en la década de 19901617 finalmente
pusieron la investigación de la neurogénesis en adultos en la mira de la
comunidad científica. A principios de la misma década se demostró la
neurogénesis en el hipocampo de primates no humanos, así como en
humanos.1819 Recientemente ha sido caracterizada la neurogénesis en
el cerebelo de conejos adultos.20 Más adelante, algunos autores (particularme
Elizabeth Gould) sugirieron que la neurogénesis en adultos podría también
tener lugar en regiones del cerebro que generalmente no se asociaban con
ella, incluyendo el neocórtex.212223 Sin embargo, otros24 han cuestionado la
evidencia científica y los métodos de estos descubrimientos, argumentando
que las células nuevas podrían ser de origen glial. Investigaciones recientes
han dilucidado el efecto regulador de GABA en las células madre neurales. Los
efectos inhibidores de GABA en el cerebro también afectan a las vías de
señalización de las células madre para que estas entren en estado quiescente.
Se ha encontrado que el Diazepam o Valium tiene efectos similares.25
Su papel en el aprendizaje[editar]
La relevancia funcional de la neurogénesis en adultos es incierta,26 aunque
existe evidencia de que la neurogénesis en mamíferos adultos es importante
para el proceso de aprendizaje y la formación de memoria.27 Múltiples
mecanismos que relacionan un incremento en la neurogénesis con una mejora
en los procesos cognitivos han sido propuestos, incluyendo modelos
computacionales que demuestran que un incremento en el número
de neuronas aumenta la capacidad de memoria,28 disminuye la interferencia
entre memorias,29 o agrega información temporal a estas.30 Los experimentos
diseñados para probar que no existe neurogénesis en adultos ha sido
inconclusos, pero algunos estudios han propuesto algunos tipos de aprendizaje
dependientes de la neurogénesis,31 y otros en los que no se observa ninguna
relación.32 Ciertos estudios han mostrado que el acto de aprender por sí mismo
está asociado a un aumento en la supervivencia de las neuronas.33 Sin
embargo, los descubrimientos que apuntan a que la neurogénesis es
importante para cualquier tipo de aprendizaje son ambiguos.
Enfermedad de Alzheimer[editar]
Algunos estudios han sugerido que la disminución de neurogénesis en
el hipocampo puede llevar al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. A
pesar de esto, otros han formulado hipótesis de que los pacientes de
la enfermedad de Alzheimer presentan un aumento en la neurogénesis en la
región CA1 (cornus ammonis o cuerno de Ammon) del hipocampo, la cual es la
región del hipocampo más afectada en la enfermedad de alzheimer, para
compensar la pérdida de neuronas.34 Pese a que la verdadera naturaleza de la
relación entre la neurogénesis y la enfermedad de Alzheimer es desconocida,
la neurogénesis estimulada por el factor de crecimiento insulínico tipo
1 produce grandes cambios en la plasticidad hipocampal y parece estar
involucrada en la patología del Alzheimer.35 La alopregnanolona, un
neuroesteroide o esteroide neuroactivo, ayuda a la neurogénesis en el cerebro.
Los niveles de alopregnanolona en el cerebro disminuyen durante la vejez y en
la enfermedad de Alzheimer.36 Se ha demostrado que el aumento de
alopregnanolona revierte la disminución de neurogénesis para prevenir el
deterioro cognitivo en los modelos de Alzheimer en ratón.37 Se ha demostrado
que los receptores Eph (receptores de efrina) y la señalización
de efrinas regulan la neurogénesis en el hipocampo de adultos; se están
estudiando como posibles blancos para tratar algunos síntomas de
la enfermedad de alzheimer.38 Se ha visto que las moléculas asociadas con el
Alzheimer, incluyendo a la APOE, PS-1 y APP, también tienen impacto en la
neurogénesis en el hipocampo de adultos.39
Su papel en la esquizofrenia[editar]
Los estudios sugieren que las personas con esquizofrenia tienen un volumen
hipocampal reducido, lo cual se cree que es causado por la reducción de
neurogénesis adulta. De igual manera, este fenómeno podría ser la causa
subyacente de muchos de los síntomas de la enfermedad. Además, varios
artículos sobre la deficiencia en la regeneración de neuronas se la atribuyen a
cuatro genes, DTNBP1, NRG1, DISC1 y ERB4.40 Es importante mencionar que,
a diferencia de la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia no se caracteriza
por el detrimento de funciones neurales, sino por una tasa de neurogénesis y
neuroplasticidad anormales. Por otra parte, los antipsicóticos han mostrado ser
una forma prometedora para aumentar la tasa de neurogénesis.41 Estos
hallazgos le dan sentido a las similitudes que existen entre la depresión y
la esquizofrenia, puesto que estas dos enfermedades podrían estar
biológicamente relacionadas. No obstante, se requiere que se lleven a cabo
más investigaciones para dilucidar esta relación.42
Implicaciones para la depresión[editar]
Se cree que el estrés es el factor más significativo en el inicio de la depresión,
además de la genética. Las células del hipocampo son sensibles al estrés, el
cual puede desencadenar la disminución de neurogénesis. Esto se considera
frecuentemente al analizar las causas y tratamientos para la depresión. Un
estudio ha demostrado que la extirpación de la glándula suprarrenal en ratas
provoca un aumento en la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo.43
La glándula suprarrenal es responsable de producir cortisol, una sustancia que
cuando es producida en cantidades crónicas provoca la disminución de
receptores de serotonina y reprime el nacimiento de nuevas neuronas.44 Se
demostró en el mismo estudio que la administración de corticosterona a
animales normales reprimió la neurogénesis, lo cual es un efecto opuesto.43 La
clase más común de antidepresivos que se administran por esta enfermedad
son los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)45 y su
eficacia puede explicarse mediante la neurogénesis. En un cerebro normal, un
aumento de serotonina inhibe la hormona liberadora de hormona
adrenocorticotropa (CRH) mediante de la conexión con el hipocampo. Actúa
directamente en el núcleo paraventricular del hipotálamo para disminuir la
liberación de la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa y el
funcionamiento de la norepinefrina en el locus cerúleo.43 Debido a que
la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa es inhibida, la
disminución de neurogénesis que está asociada a sus altos niveles, también es
revertida. Esto permite la producción de un mayor número de neuronas,
particularmente del receptor 5-HT1A en el giro dentado del hipocampo, lo que
se ha visto que alivia los síntomas de la depresión. Normalmente les toma
entre 3 y 6 meses a las neuronas para madurar,46 lo cual es aproximadamente
el mismo tiempo que le toma a los SSRIs en hacer efecto. Esta correlación
refuerza la hipótesis de que los SSRIs actúan mediante la neurogénesis para
aliviar los síntomas de la depresión.
Efectos del estrés[editar]
Las neuronas nacidas en adultos parecen tener un papel en la regulación
del estrés.4748 Algunos estudios han relacionado la neurogénesis con los
beneficios producidos por los antidepresivos, lo que sugiere que existe una
conexión entre la disminución de neurogénesis hipocampal y la depresión.4950
En un estudio pionero, científicos demostraron que los beneficios en el
comportamiento en ratas por medio de la administración de antidepresivos, se
revierte cuando la neurogénesis es impedida por radiación con rayos x.51 De
hecho, las neuronas recién nacidas son más excitables que las neuronas viejas
debido a la expresión diferencial de los receptores GABA.52 Un modelo
plausible, por lo tanto, es que estas neuronas le confieren un papel más
importante al hipocampo en la realimentación negativa del mecanismo del Eje
hipotalámico-hipofisario-adrenal (estrés psicológico) y posiblemente en la
inhibición de la amígdala (la región del cerebro responsable por las respuestas
de temor a un estímulo). En efecto, la inhibición de la neurogénesis en adultos
puede llevar a un aumento en la respuesta al estrés del Eje hipotalámico-
hipofisario-adrenal en situaciones ligeramente estresantes.47 Esto es
consistente con los múltiples descubrimientos que relacionan actividades que
alivian el estrés, como el aprendizaje, la exposición a un entorno nuevo y
benígno y el ejercicio físico, con un aumento en los niveles de neurogénesis.
Además se ha observado que en estas circunstancias los animales expuestos
a estrés fisiológico o estrés psicológico (por ejemplo, aislamiento) muestran
una marcada disminución de neuronas recién formadas. Curiosamente, bajo
condiciones de estrés crónico, el aumento de neuronas recién formadas por
antidepresivos mejora el control dependiente del hipocampo sobre la respuesta
al estrés; sin neuronas recién formadas, los antidepresivos no logran restaurar
la regulación de la respuesta a estrés y la recuperación se vuelve imposible.48
En algunos estudios, se ha propuesto la hipótesis de que el aprendizaje y la
memoria están ligados a la depresión y que la neurogénesis puede estimular
la neuroplasticidad. En un estudio se propuso que el humor podría estar
regulado, a un nivel basal, por la plasticidad. En consecuencia, los efectos del
tratamiento con antidepresivos serían secundarios a los cambios en
plasticidad.53 Sin embargo, otro estudio demostró que existe una interacción
entre los antidepresivos y la plasticidad: el uso del antidepresivo Fluoxetina ha
logrado restaurar la plasticidad en el cerebro de la rata adulta.54 Los resultados
de este estudio implican que en vez de generar cambios secundarios a la
plasticidad, la terapia con antidepresivos puede estimularla.
El efecto de la disminución del sueño[editar]
En un determinado estudio se asoció la falta de sueño con la reducción en la
neurogénesis del hipocampo. La explicación propuesta para la disminución
observada de la neurogénesis es el aumento en los niveles de glucocorticoides.
Se ha demostrado que un periodo de dos semanas de privación de
sueño funge como inhibidor de la neurogénesis, los cual se revierte una vez
que se regresa al ciclo normal de sueño, e incluso hay un aumento temporal de
la proliferación celular.55 Concretamente, cuando los niveles de corticosterona
se elevan, la privación de sueño inhibe este proceso. No obstante, después de
2 semanas de la privación de sueño se regresa a los niveles normales de
neurogénesis, con un aumento temporal de neurogénesis.56 Mientras este
fenómeno ya ha sido estudiado, se ha pasado por alto la gran demanda
de glucosa en sangre que se presenta durante los estados temporales
de hipoglucemia en diabetes. La Asociación Americana de la Diabetes, junto
con muchos otros, han documentado la pseudosenilia y agitación que se
presenta durante los estados temporales de hipoglucemia en diabetes. Se
necesita de más estudios clínicos para poder llegar a una conclusión acerca de
la relación entre la glucosa en sangre, la actividad neuronal y el humor.
Enfermedad de Parkinson[editar]
La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenerativo caracterizado
por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas (neuronas
cuyo neurotransmisor principal es la dopamina) en la sustancia negra. El
trasplante de células precursoras dopaminérgicas fetales le ha abierto las
puertas a la terapia de reposición celular con el fin de aliviar los síntomas de los
pacientes afectados.57 Recientemente, los científicos han encontrado evidencia
de la existencia de células madre con el potencial de generar nuevas neuronas,
particularmente neuronas dopaminérgicas, en
el cerebro de mamíferos adultos.585960 La reducción de la dopamina en roedores
disminuye la proliferación de células precursoras tanto en la zona
subependimaria como en la zona subgranular.61 La proliferación regresa
completamente a su estado original mediante un agonista selectivo de los
receptores tipo D2 (dopamina).61 Las células madre neuronales han sido
identificadas en regiones neurogénicas del cerebro, donde la neurogénesis es
un proceso constitutivo, pero también en zonas no neurogénicas, tales como
el mesencéfalo y el cuerpo estriado, donde se cree que la neurogénesis no se
realiza en condiciones fisiológicas normales.57 Una investigación más reciente
ha demostrado que existe neurogénesis en el cuerpo estriado.62 Una
comprensión detallada de los factores que rigen a las células
madre neurales in vivo podría, al final, llevar al desarrollo de elegantes terapias
celulares para desórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de
Parkinson al reemplazar las neuronas dañadas con células madre neurales,
que permiten que las nuevas neuronas sean obtenidas del mismo individuo.57
Cambios en la edad adulta[editar]
La neurogénesis se reduce sustancialmente en el hipocampo de los animales
viejos, planteando la posibilidad de que podría estar asociada al deterioro del
hipocampo relacionado con la edad. Por ejemplo, la tasa de neurogénesis en
animales viejos puede indicar el estado de la memoria.63 Sin embargo, las
células recién nacidas en animales viejos se incorporan de manera normal.64
Dado que la neurogénesis ocurre a lo largo de la vida, se podría esperar que el
hipocampo aumentara en tamaño ininterrumpidamente en la adultez, y que por
lo tanto el número de células granulosa se incrementara en animales viejos. No
obstante, este no es el caso, puesto que la proliferación está balanceada con la
muerte celular. Por tanto, no es la adición de nuevas neuronas al hipocampo lo
que parece estar asociado a las funciones del mismo, sino la sustitución
de células granulosas.65
Efectos del ejercicio[editar]
Los científicos han demostrado que la actividad física como ejercicio voluntario
da como resultado un aumento en el número de neuronas recién nacidas en el
hipocampo de ratones viejos. Se demostró en el mismo estudio una mejoría en
el aprendizaje del ratón "corredor" (el que era físicamente activo).6667
Investigaciones recientes han mostrado que el factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF por sus siglas en inglés) y el factor de crecimiento insulínico
tipo 1 (IGF-1 por sus siglas en inglés) podrían estar involucrados en la
neurogénesis inducida por ejercicio.68 El ejercicio incrementa la captación
de IGF-1 del torrente sanguíneo en distintas regiones del cerebro, incluyendo el
hipocampo. Además, IGF-1 altera la expresión de la c-fos en el hipocampo.
Cuando se bloquea a IGF-1, el ejercicio deja de inducir la neurogénesis.68 Otra
investigación demostró que los ratones que se ejercitaban pero no
producían betaendorfina, una hormona que mejora el ánimo, no presentaban
cambios en la neurogénesis. A pesar de esto, los ratones que no producían
esta hormona, pero que se ejercitaban, mostraban un aumento de células
nuevas y en el tiempo de vida de estas.69 Mientras que la relación entre la
neurogénesis inducida por ejercicio y la mejora del aprendizaje sigue sin ser
clara, este estudio podría tener fuertes implicaciones en los campos de estudio
del envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer.
Regulación[editar]

Resumen de las vías de señalización en el

microentorno de las células madre neurales.
Muchos factores podrían afectar la tasa de neurogénesis hipocampal.
El ejercicio físico y un ambiente enriquecido han demostrado estimular la
supervivencia de neuronas y la integración exitosa de las células recientemente
generadas al hipocampo.66707172 Otro factor involucrado son las lesiones
del sistema nervioso central ya que se ha observado que la neurogénesis
ocurre después de un ataque epiléptico,73 isquemia cerebral,74 y meningitis
bacteriana.75 Por otra parte, la senescencia y padecimientos como el estrés
crónico pueden resultar en una disminución de la proliferación neuronal.767778
Algunos compuestos que circulan por la sangre podrían reducir la
neurogénesis. En adultos de la tercera edad, los niveles de
ciertas quimiocinas en plasma y líquido cefalorraquídeo se elevan. En el
modelo de ratón, los niveles de estas quimiocinas en plasma se relacionan con
la reducción de neurogénesis, lo que indica que la neurogénesis podría estar
regulada por ciertos cambios del sistema nervioso relacionados con la edad.
Estas quimiocinas incluyen a la CCL11, CCL2 y la CCL12, las cuales se
localizan en lugares muy específicos de ratones y humanos. Esto sugiere que
existe un locus genético del envejecimiento.27
La regulación epigenética también desempeña un papel importante en
la neurogénesis. La Metilación del ADN es crítica en la determinación del
destino de las células madre neurales en la zona subventricular para
la neurogénesis posnatal a través de la regulación de genes como D1x2,
Neurog2 y Sp8. Se ha probado que algunos micro ARN, tales como miR-124 y
miR-9, influyen en la determinación del tamaño de la corteza cerebral y
su estratificación durante el desarrollo.79
Células madre neurales adultas[editar]
Las células madre neurales son las células multipotentes con capacidad de
autorrenovarse, las cuales generan los fenotipos principales del sistema
nervioso.
Efectos de los cannabinoides[editar]
Algunos estudios han demostrado que el uso de cannabinoides resulta en el
crecimiento de nuevas células nerviosas en el hipocampo a partir de células
madre embrionarias o adultas. En 2005, un estudio clínico en ratas en
la Universidad de Saskatchewan encontró evidencia
de regeneración de células nerviosas en el hipocampo.80 Estudios han
demostrado que un compuesto sintético parecido al THC, el compuesto
psicoactivo principal de la marihuana, proporciona cierta protección contra la
inflamación del cerebro, lo cual podría resultar en una mejor memoria en la
vejez. Esto se da gracias a la estimulación de los receptores que influyen en la
producción de nuevas neuronas.81 No obstante, un estudio realizado en
la Universidad de Rutgers demostró que la administración de THC altera la
sincronización de los potenciales de acción de las neuronas hipocampales de
las ratas. La falta de esta sincronización corresponde al desempeño ineficiente
en una prueba de memoria.82 Estudios recientes indican que
un cannabinoide que se encuentra en la marihuana, cannabidiol (CBD),
incrementa la neurogénesis en adultos sin tener efecto negativo alguno en el
apendizaje. Sin embargo, en este estudio el THC mermó el aprendizaje y no
tuvo efecto alguno en la neurogénesis.83 Una mayor proporción de CBD a THC
en usuarios de cannabis está relacionado con protección contra la reducción de
la materia gris del cerebro en la región derecha del hipocampo.84 También se
ha observado que el CBD atenúa la pérdida de memoria verbal y de memoria
asociativa visoespacial de aquellos bajo la influencia del cannabis,8586 lo que
implica que tiene efectos neuroprotectivos contra la alta exposición a THC. La
neurogénesis podría tener un papel en estos efectos neuroprotectivos, sin
embargo, se necesita de mayor investigación.
Véase también[editar]
 Desarrollo neural
 Plasticidad neuronal
 Neurotrofina
Referencias[editar]
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