ISSN Versión Online: 2308-0531

Rev. Fac. Med. Hum. Abril 2020;20(2):209-215.

DOI 10.25176/RFMH.v20i2.2785 Facultad de Medicina Humana URP
ARTÍCULO ORIGINAL

ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO COMPARATIVO DEL NERVIO

FRÉNICO PROVENIENTE DE CADÁVERES CON ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y SIN ESTA CONDICIÓN
COMPARATIVE HISTOPATHOLOGICAL STUDY OF THE PHRENIC NERVE FROM CORPSES WITH
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND WITHOUT THIS CONDITION
Fernanda Mayara Santos-Santana1, Byron Martins-Lucena2, Tales Lyra de Oliveira3,4, Tácio Nertan Cartaxo de Souza5,
Lysien Ivania-Zambrano6, Ana Rose de Carvalho-Araujo7, Ana Lúcia de Gusmão-Freire8

RESUMEN
Introducción: Los cambios funcionales resultantes de la evolución de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) son progresivos e irreversibles, lo que provoca un aumento del trabajo del diafragma debido a la
hiperinflación. Los nervios frénicos promueven la inervación del diafragma y pueden verse comprometidos en
la condición de EPOC.Objetivo: Comparar la morfología de los nervios frénicos de los cadáveres con y sin EPOC,
mediante microscopía óptica. Métodos: Estudio descriptivo, transversal y comparativo de muestras, tanto de los
ARTÍCULO ORIGINAL

pulmones como de los nervios frénicos de 38 cadáveres, con diagnóstico de EPOC y sin esta condición. Las muestras
de tejido fueron fijadas y procesadas por histología convencional con láminas histológicas de hematoxilina-eosina.
Las muestras fueron compuestas por pacientes con EPOC (EPOC) y sin EPOC (CTR). Esta clasificación se realizó después
del análisis histológico. Las láminas histológicas se analizaron mediante microscopía óptica por un patólogo, que fue
un evaluador ciego al estudio. Resultados: De acuerdo con los criterios de inclusión, se incluyeron 31 cadáveres en
el grupo de EPOC y 7 cadáveres en el grupo CTR. En el análisis de los nervios frénicos, 8 cadáveres, es decir 25,8%
del grupo de EPOC, tuvieron cambios histopatológicos como edema perineural (75%, n=6), atrofia nerviosa (12,5%,
n=1) e infiltrado eosinofílico perineural (12,5%, n=1). Conclusión: Los nervios frénicos de los cadáveres con EPOC
tienen tendencia a alteraciones histopatológicas, siendo el edema perineural la principal modificación encontrada.
Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; Nervio frénico; Microscopía; Autopsia. (fuente: DeCS
BIREME).

ABSTRACT
Introduction: Functional changes resulting from the evolution of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
are progressive and irreversible, causing increased diaphragm work due to pulmonary hyperinflation and airway
obstruction. Phrenic nerves have promoted innervation of the diaphragm and may have been compromised in COPD
condition. Objective: To compare the morphology of the phrenic nerves of the cadavers with COPD and without
COPD by optical microscopy. Methods: An exploratory descriptive studio conducted on the Death Verification Service
in Alagoas. Pulmonary and phrenic nerve biopsies will be bilaterally taken from the 38 cadavers after a necropsy with
the diagnosis of COPD. Tissue samples were fixed and processed by conventional histology for hematoxylin-eosin (HE)
histological slides. Biopsies are divided into experimental groups, one composed by patients with COPD and the other
with patients without COPD (control - CTR). This classification was realized after the histological analysis, when typical
halls of COPD were found. Histological slides were analyzed by optical microscopy by a pathologist, who was able
to assess the study. Results: According to the inclusion and exclusion criteria of the study, if it includes 38 cadavers
in the initial evaluation, of which 31 are included in the COPD group and 7 in the CTR group. In the analysis of the
phrenic nerves, 8 cadavers, 25.8%, of the COPD group had histopathological changes: perineural edema (75%, n=6),
nervous atrophy (12.5%, n=1) and perineural eosinophilic infiltrate (12.5%, n=1). The CTR group does not present
histopathological alterations of the phrenic nerves. Conclusion: Given the hallmarks of the biopsies performed on
the phrenic nerves of the corpses with COPD, we can infer that there is a tendency for nerve alteration, with perineural
edema, to be the major modification found.
Key words: Chronic obstructive pulmonary disease; Phrenic nerve; Microscopy; Autopsy. (source: MeSH NLM).

1 Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Alagoas, Maceió - Brasil.

2 Prefeitura de Maceió, Maceió - Brasil.
3 Faculdade de Medicina, Universidade Municipal de São Caetano do Sul, São Paulo - Brasil.
4 Unidade de Hipertensão, Instituto do Coração, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo - Brasil.
5 Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde, Universidade Federal de Alagoas, Maceió - Brasil.
6 Departamento de Ciencias Morfológicas, Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional Autónoma de Honduras, Tegucigalpa - Honduras.
7 Serviço de Verificação de Óbitos, Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas, Maceió - Brasil.
8 Faculdade de Fisioterapia, Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas, Maceió - Brasil.
Citar como: Fernanda Mayara Santos-Santana, Byron Martins-Lucena, Tales Lyra de Oliveira, Tácio Nertan Cartaxo de Souza, Lysien Ivania-Zambrano,
Ana Rose de Carvalho-Araujo, Ana Lúcia de Gusmão-Freire. Estudio histopatológico comparativo del nervio frénico proveniente de cadáveres con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sin esta condición. Rev. Fac. Med. Hum. Abril 2020; 20(2):209-215. DOI 10.25176/RFMH.v20i2.2785

Journal home page: http://revistas.urp.edu.pe/index.php/RFMH

Artículo publicado por la Revista de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Ricardo Palma. Es un artículo de acceso abierto, distribuído bajo los términos de
la Licencia Creative Commons: Creative Commons Attribution 4.0 International, CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso no
comercial, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada. Para uso comercial, por favor póngase en contacto
con [email protected]

Pág. 209
 Rev. Fac. Med. Hum. 2020;20(2):209-215. Santos-Santana F et al

INTRODUCCIÓN en el sistema nervioso y pueden clasificarse según sus

propiedades funcionales y su ubicación: células de
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Schwann, ubicadas en el sistema nervioso periférico
se considera la cuarta causa de muerte en el mundo
(SNP), y oligodendrocitos, ubicadas en el sistema
y su progresión a 2020 es catastrófica, ya que puede
nervioso central (SNC). Las células de Schwann y los
ocupar la tercera posición en este ranking(1,2). El
oligodendrocitos rodean los axones formando varias
principal factor de riesgo para la EPOC es fumar, pero
capas(8).
otras exposiciones ambientales como la exposición
a la biomasa y la contaminación del aire, pueden La vaina de mielina actúa como un aislante eléctrico,
contribuir. Además de la exposición, algunos factores promoviendo un mayor impulso nervioso porque causa
intrínsecos predisponen a los individuos a desarrollar saltos de despolarización a lo largo del axón a través de
EPOC, como anomalías genéticas, desarrollo anormal los nódulos de Ranvier. El grosor de la vaina de mielina,
de los pulmones y envejecimiento acelerado(3). La EPOC el diámetro del axón, la cantidad y la distancia entre los
promueve la hipersecreción pulmonar, el edema de las nódulos de Ranvier, la estructura nodal y la composición
vías respiratorias y los espasmos bronquiales que causan molecular de los canales iónicos, influyen en la velocidad
obstrucción del flujo de aire y aumentan la resistencia de conducción de los impulsos nerviosos que pueden
ARTÍCULO ORIGINAL

pulmonar. Durante la exacerbación de la EPOC, la ser hasta 100 veces más rápidos(7). Existe evidencia de
inspiración se vuelve superficial y rápida, mientras que que los nervios frénicos pueden verse comprometidos
la exhalación se prolonga, haciendo imposible ventilar en la EPOC debido a cambios irreversibles en la
adecuadamente el aire de los pulmones, lo que lleva a mecánica ventilatoria debido fundamentalmente a
una hiperinflación pulmonar(4). cambios en el diafragma(9,10).
El músculo respiratorio principal es el diafragma, El objetivo de este estudio fue comparar la morfología
que proporciona ventilación pulmonar al elevar los de los nervios frénicos de los cadáveres con EPOC y sin
últimos seis pares de costillas y esternón, aumentando EPOC mediante microscopía óptica.
el diámetro transverso y anteroposterior de la caja
torácica, y a medida que la exacerbación de la EPOC se MÉTODOS
hace frecuente, se producen cambios en la mecánica Diseño
ventilatoria, específicamente en la reducción de las
cúpulas hemi diafragmáticas, lo que produce una Se realizó un estudio descriptivo exploratorio en el año
2012. Se tomaron muestras de los pulmones y nervios
presión abdominal inferior, lo que reduce la capacidad
frénicos de 38 cadáveres sometidos a autopsia con
del diafragma para generar presión inspiratoria y menos
diagnóstico de EPOC (n=31) y sin esta condición (n=7)
expansión del tórax. Estos cambios promueven el
en el servicio de verificación de muerte (SVO) de la
acortamiento de los músculos ventilatorios, generando
Universidad Estatal de Ciencias de la Salud de Alagoas
una desventaja mecánica para satisfacer las necesidades
(UNCISAL). Las muestras se dividieron en dos grupos: 1)
de la demanda respiratoria(5). grupo con EPOC (EPOC) y 2) grupo sin EPOC (CTR). Es de
Los cambios funcionales resultantes de la evolución de destacar que los grupos fueron confirmados después
la EPOC son progresivos e irreversibles, lo que provoca del análisis histológico, respetando los criterios de
un aumento constante del trabajo muscular ventilatorio inclusión y exclusión.
debido a la hiperinflación pulmonar y la obstrucción del El formulario del consentimiento informado (ICF), que
flujo de aire, lo que promueve la fatiga y el agotamiento se adjunta al protocolo general del SVO, fue firmado por
del diafragma(6). el miembro de la familia responsable del cadáver.
El nervio frénico, que se origina a partir de las raíces Esta investigación fue aprobada por el Comité de Ética
nerviosas cervicales C3-C5, desempeña un papel en Investigación (CEP) de la Universidad Estatal de
importante en el proceso de ventilación, ya que es Ciencias de la Salud de Alagoas (UNCISAL).
responsable de la inervación del diafragma(6). La Los criterios de exclusión fueron cadáveres con ausencia
inervación periférica consiste básicamente en ganglios de lóbulo o pulmón debido a cirugía o malformación
y nervios. El nervio frénico está compuesto de haces congénita, que se sometieron a cirugía cardíaca o
de fibras rodeados por una capa, llamada vaina que tuvieron algunas comorbilidades específicas,
de mielina. La vaina de mielina tiene un diámetro como enfermedad neuromuscular, enfermedad
de aproximadamente 1 μm, que consiste en una neurodegenerativa, malformación estructural del
membrana lipídica rica en glicofosfolípidos y colesterol hueso torácico, enfermedad neurológica e historial de
que cubre los axones, facilitando la transmisión de los traumatismo (traumatismo craneal - TBI o traumatismo
impulsos nerviosos(7). Las células gliales son numerosas de la médula espinal - TRM).

Pág. 210
 Rev. Fac. Med. Hum. 2020;20(2):209-215. Estudio histopatológico comparativo del nervio frénico proveniente de cadáveres

Inicialmente, se confirmó la información sobre el cadáver procedimiento de necropsia estándar realizado en el

contenido en el formulario desarrollado por familiar en SVO, en el que se realizó un corte desde el manubrio
el SVO, que observó el historial de tabaquismo como hasta la cicatriz umbilical (Figura 1. A) a través del
uno de los principales criterios para la inclusión en el cual se accedió a las estructuras torácicas desde las
grupo con EPOC, el cual se confirmaría por la presencia que se accedió. Se tomaron muestras bilaterales de
asociada de algunos cambios histopatológicos los ápices pulmonares (Figura 1. B) y de los nervios
específicos. Por el contrario, ningún cadáver incluido en frénicos, localizados en las regiones posterolaterales
el grupo de CTR tenía un historial de tabaquismo. del pericardio (Figura 1. C). Las muestras de ápice
pulmonar sirvieron para confirmar la presencia o
Muestras frénicas y pulmonares ausencia de antracosis, engrosamiento septal y bullas
El material para el análisis se recogió mediante el enfisematosas, que pueden ser resultados de la EPOC.

A B C
ARTÍCULO ORIGINAL

Figura 1. Procedimiento de necropsia estándar realizado. A) Sección de la región desde el manubrio hasta la
cicatriz umbilical para realizar el procedimiento de necropsia. B) Sección del ápice pulmonar. C) Sección de las
regiones posterolaterales del pericardio para la extirpación de los nervios frénicos.

Procesamiento histológico inicial, de los cuales 31 se incluyeron en el grupo de

EPOC y 7 en el grupo de CTR. El perfil sociodemográfico
Las muestras de tejido se almacenaron en una solución
de formaldehído al 10%, hasta que se procedió al de las muestras de los cadáveres para los grupos CTR y
procesamiento histológico convencional para la EPOC se puede observar en la Tabla 1. Los cadáveres del
preparación de las láminas histológicas teñidos con grupo EPOC tenían una edad media de 66,8 ± 17,9 años,
hematoxilina-eosina (HE). Se realizaron 4 láminas mayor prevalencia del género masculino (61,3%, n=19),
histológicas para cada cadáver, uno por cada ápice mulato (64,5%, n=20) y originario de la capital (61,3%,
pulmonar y uno por cada nervio frénico. Las láminas n=19). Como se esperaba, se observó que alrededor
histológicas se analizaron mediante microscopía del 90% (n=28) de los cadáveres en el grupo de EPOC
óptica con objetivos de 4x, 10x y 20x. Los análisis tenían antecedentes de tabaquismo. Mientras que los
histopatológicos fueron realizados por un patólogo cadáveres del grupo CTR tenían una edad promedio de
general, que fue evaluador ciego del estudio. 73,6 ± 17,6 años, mayor prevalencia de mujeres (85,7%,
n=6), mulato (85,7%, n=6) y origen de la capital (100%,
RESULTADOS n=7). De acuerdo con el formulario completado por la
De acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión del familia en el SVO, ningún cadáver incluido en el grupo
estudio, se incluyeron 38 cadáveres en la evaluación de CTR tenía un historial de tabaquismo.

Pág. 211
 Rev. Fac. Med. Hum. 2020;20(2):209-215. Santos-Santana F et al

Tabla 1. Perfil sociodemográfico de las muestras obtenidas de cadáveres con enfermedad pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC) y sin ella (CTR).

CTR (n=7) EPOC (n=31)

Género
Femenino 85,7% (6) 38,7%
Masculino 14,3% (1) 61,3%
Grupo de edad (años) 73,6 ± 17,6 66,8 ± 17,9
Raza
Blanco 0% 32,3%
Mulato 85,7% 64,5%
Negro 14,3% 3,2%
Procedencia
Capital 100% 61,3%
ARTÍCULO ORIGINAL

Provincias 0% 38,7%
Tabaquismo
Si 0% 100%
No 100% 0%

En las muestras de pulmón, el hallazgo histopatológico enfisematosas en el 32,3% (n=10) y el 22,6% (n=7) de las
más notable fue la antracosis presente en todas muestras pulmonares (Figura 2. C y D, respectivamente). El
las muestras del grupo EPOC (Figura 2. B). El grupo grupo de CTR no presentó alteraciones histopatológicas
EPOC también mostró engrosamiento septal y bullas de las muestras pulmonares (Figura 2. A).

A B

C D

Figura 2. Vista microscópica de tejido pulmonar. Se observan las Imágenes de los cortes histológicos de los
vértices pulmonares teñidos con hematoxilina-eosina (HE) en cadáveres con y sin EPOC. A) Morfología pulmonar
con septos alveolares y alvéolos preservados (10 aumentos). B) Antracosis pulmonar (aumento 10x). C) Burbujas
enfisematosas. (10x aumentos). D) Engrosamiento septal (aumento 10x).

Pág. 212
 Rev. Fac. Med. Hum. 2020;20(2):209-215. Estudio histopatológico comparativo del nervio frénico proveniente de cadáveres

100%
100%
n=31 CTR
EPOC

71,4%

n=5

50%

32,3%

n=10 22,6%

n=7

0% 0%
0
Antracosis Engrosamiento septal Bullas enfisematosas
ARTÍCULO ORIGINAL

Figura 3. Comparación de hallazgos histopatológicos según grupo de estudio que muestra las alteraciones
histopatológicas pulmonares en cadáveres EPOC y CTR.

Con respecto a la evaluación de las muestras de nervios no presentó alteraciones histopatológicas de los
frénicos, 8 cadáveres, es decir, 25,8%, del grupo de nervios frénicos (Figura 4. A). Es importante destacar
EPOC tuvieron cambios histopatológicos, como edema que los resultados histopatológicos de los pulmones
perineural (75%, n=6, Figura 4. B), atrofia nerviosa y los nervios frénicos presentaron el patrón de manera
(12.5%, n=1, Figura 4. C) e infiltrado eosinofílico bilateral.
perineural (12,5%, n=1, Figura 4. D). El grupo de CTR

A B

D C

Figura 4. Vista microscópica de tejido nervioso (nervio frénico). Imágenes de láminas histológicas con la
técnica de hematoxilina-eosina (HE) en cadáveres con y sin EPOC. A) Morfología del nervio frénico preservado
(aumento 10x). B) Edema perineural (aumento 10x). C) Atrofia nerviosa (aumento 10x). D) Infiltrado eosinofílico
perineural (aumento de 10x).

Pág. 213
 Rev. Fac. Med. Hum. 2020;20(2):209-215. Santos-Santana F et al

75%
100%
n=8 CTR
EPOC

50%

12,5% 12,5%

0% 0% n=1 0% n=1
0
Edema perineural Atrofia nerviosa Infiltrado eosinofílico
perineural
ARTÍCULO ORIGINAL

Figura 5. Comparación de hallazgos histopatológicos según grupo de estudio en donde se aprecia las
alteraciones histopatológicas de los nervios frénicos en cadáveres con EPOC y CTR.

DISCUSIÓN puede producirse un engrosamiento de los nervios.

Si el tejido lesionado presenta fibrosis en el epineuro,
La antracosis se encuentra con frecuencia en individuos
el engrosamiento del nervio causará rápidamente un
con antecedentes de tabaquismo, pero también se
aumento de la presión en el compartimento nervioso
puede observar en individuos expuestos a la quema
interno, iniciando un nuevo proceso isquémico(16,17).
de biomasa utilizado como fuente de energía(11,12). El
humo del cigarrillo provoca un reclutamiento grande y Scott y colaboradores, encontraron la presencia
continuo de células inflamatorias que liberan enzimas de colágeno en la vaina de mielina, así como fibras
proteolíticas en la matriz extracelular del parénquima musculares anormales en los diafragmas de los
pulmonar, causando patrones histopatológicos individuos con EPOC, lo que compromete la generación
característicos como engrosamiento septal, de fuerza en este músculo respiratorio principal, lo que
agrandamiento de los espacios aéreos, reducción de reduce el rendimiento de la mecánica ventilatoria(18).
colágeno y fibras elásticas y aumento de la cantidad La adaptación diafragmática existe simultáneamente
de macrófagos alveolares(13). En el presente estudio, con el daño al diafragma de un individuo con EPOC,
nuestro resultado muestra que la antracosis estuvo pero esta adaptación no garantiza la misma fuerza y
presente, solo en el grupo de EPOC y la presencia de resistencia que se encuentran en el diafragma de un
antracosis en fumadores encontrada en este estudio, individuo sano(9,19,20).
corrobora los datos de la literatura, confirmando que el
hábito de fumar. Curiosamente, los estudios han encontrado que los
individuos cuadripléjicos pueden tener atrofia del
Los estudios han demostrado que el edema perineural se músculo diafragmático después de unos meses de
puede visualizar en varias patologías neuronales. El edema lesión de la médula espinal, reduciendo a la mitad la
perineural proporciona cambios en la estructura neural, fuerza contráctil diafragmática, que puede explicarse
ya que desencadena un aumento de la presión tisular del por la ley de uso y desuso(10,21). A partir de estos
endoneuro, que ocluye las arterias y las venas y produce datos, es posible inferir que la lesión del nervio motor
isquemia(14,15). En este caso en particular, los resultados
puede causar alteraciones musculares perjudiciales,
histopatológicos encontrados en los nervios frénicos
y en consecuencia, una función motora deteriorada.
del grupo de EPOC, predominó el edema perineural. El
Siguiendo el mismo razonamiento, la lesión del nervio
edema perineural encontrado en el presente estudio
motor y la consiguiente denervación de la placa
aún permanece oscuro, porque no se encontraron datos
motora promueven la atrofia muscular, afectando
consistentes que correlacionaran directamente el edema
preferentemente las fibras de contracción rápida(22). Por
perineural con el inicio de la EPOC.
lo tanto, aparentemente, existe una asociación entre
El tejido nervioso es poco tolerante al proceso isquémico, los cambios encontrados en el diafragma y los nervios
por lo que, como mecanismo de compensación, frénicos, y un evento puede influir en otro.

Pág. 214
 Rev. Fac. Med. Hum. 2020;20(2):209-215. Estudio histopatológico comparativo del nervio frénico proveniente de cadáveres

Limitaciones También se observó que estos cambios en los nervios

frénicos pueden estar relacionados con el desempeño
Como este fue un estudio pionero, tuvimos dificultades
del diafragma; sin embargo, se necesitarán más estudios
que impidieron un análisis detallado de los cambios
para probar y explicar estos eventos patológicos y
histopatológicos encontrados en los nervios frénicos en
conocer más acerca de los mecanismos fisiopatológicos
la condición de EPOC. Entre ellas tenemos a:
involucrados en estos procesos, como la aparición de
• La baja adherencia de los familiares a autorizar el alteraciones musculares y adaptaciones nerviosas.
formulario del consentimiento informado (ICF) de
los cadáveres para la extracción de tejidos para Contribuciones de autoría: Los autores participaron
investigación científica. en la génesis de la idea, diseño de proyecto, recolección
• La escasez de referencias bibliográficas existentes e interpretación de datos, análisis de resultados y
en la literatura, lo que restringió la elaboración de preparación del manuscrito del presente trabajo de
discusiones más amplias. investigación.
• La técnica histológica utilizada, que fue la Financiamiento: Autofinanciado.
convencional. Conflicto de interés: Los autores declaran no tener
ARTÍCULO ORIGINAL

Por lo tanto, una técnica alternativa para una mejor conflicto de interés en la publicación de este artículo.
visualización, identificación y descripción de las Recibido: 01 de febrero 2020
estructuras en cuestión, sería la microscopía electrónica
asociada con un software adecuado para mediciones. Aprobado: 10 de marzo 2020

CONCLUSIÓN Correspondencia: Tales Lyra de Oliveira.

Dirección: USCS, Rua Treze de Maio, 681, Bela Vista, CEP 01327-000, São
Dado los resultados de las muestras del presente Paulo - SP - Brasil.
estudio, los nervios frénicos de los cadáveres afectados Teléfono: +55 11 95222-4180
por EPOC, presentaron cambios histopatológicos. Correo: [email protected]

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global 2010;36(1):51-58. DOI: 10.1590/s1806-37132010000100010.
and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990
and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. 12. Churg A, Brauer M, del Carmen Avila-Casado M, Fortoul TI, Wright JL.
Lancet. 2012;380(9859):2095-2128. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61728-0. Chronic exposure to high levels of particulate air pollution and small airway
remodeling. Environ Health Perspect. 2003;111(5):714-718. DOI: 10.1289/
2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of ehp.6042.
disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006;3(11):2012-2030. DOI: 10.1371/
journal.pmed.0030442. 13. Lagente V, Manoury B, Nénan S, Le Quément C, Martin-Chouly C,
Boichot E. Role of matrix metalloproteinases in the development of airway
3. Singh D, Agusti A, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau J, Celli BR, et al. inflammation and remodeling. Braz J Med Biol Res. 2005;38(10):1521-1530.
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic DOI: 10.1590/s0100-879x2005001000009.
Obstructive Lung Disease: the GOLD science committee report 2019. Eur
Respir J. 2019;53(5): 1 - 23. DOI: 10.1183/13993003.00164-2019 14. Nations SP, Katz JS, Lyde CB, Barohn RJ. Leprous neuropathy: an American
perspective. Semin Neurol. 1998;18(1):113-124. DOI: 10.1055/s-2008-
4. Lange P, Celli B, Agustí A, Boje Jensen G, Divo M, Faner R, et al. Lung- 1040867.
Function Trajectories Leading to Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N
Engl J Med. 2015;373(2):111-122. DOI: 10.1056/NEJMoa1411532. 15. Antia NH. The significance of nerve involvement in leprosy. Plast Reconstr
Surg. 1974;54(1):55-63. DOI: 10.1097/00006534-197407000-00007.
5. Alter A, Aboussouan LS, Mireles-Cabodevila E. Neuromuscular weakness
in chronic obstructive pulmonary disease: chest wall, diaphragm, and 16. Walker SL, Lockwood DN. Leprosy type 1 (reversal) reactions and their
peripheral muscle contributions. Curr Opin Pulm Med. 2017;23(2):129-138. management. Lepr Rev. 2008;79(4):372-386. Disponible en: https://www.
DOI: 10.1097/MCP.0000000000000360. lepra.org.uk/platforms/lepra/files/lr/Dec08/Lep372-386.pdf.
6. Negewo NA, Gibson PG, McDonald VM. COPD and its comorbidities: 17. Forgione P, Barabino G, Cavalchini A, Clapasson A, Reni L, Parodi A.
Impact, measurement and mechanisms. Respirology. 2015;20(8):1160-1171. Pure neuritic leprosy. G Ital Dermatol Venereol. 2018;153(1):124-126. DOI:
DOI: 10.1111/resp.12642. 10.23736/S0392-0488.16.05474-2.
7. Naruse M, Ishizaki Y, Ikenaka K, Tanaka A, Hitoshi S. Origin of 18. Scott A, Wang X, Road JD, Reid WD. Increased injury and intramuscular
oligodendrocytes in mammalian forebrains: a revised perspective. J Physiol collagen of the diaphragm in COPD: autopsy observations. Eur Respir J.
Sci. 2017;67(1):63-70. DOI: 10.1007/s12576-016-0479-7. 2006;27(1):51-59. DOI: 10.1183/09031936.06.00143004.
8. Bacci A, Verderio C, Pravettoni E, Matteoli M. The role of glial cells in 19. Orozco-Levi M. Structure and function of the respiratory muscles
synaptic function. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1999;354(1381):403-409. in patients with COPD: impairment or adaptation? Eur Respir J Suppl.
DOI: 10.1098/rstb.1999.0393. 2003;46:41-51. DOI: 10.1183/09031936.03.00004607.
9. Ramírez-Sarmiento A, Orozco-Levi M, Barreiro E, Méndez R, Ferrer A, 20. Levine S, Gregory C, Nguyen T, Shrager J, Kaiser L, Rubinstein N, et al.
Broquetas J, et al. Expiratory muscle endurance in chronic obstructive Bioenergetic adaptation of individual human diaphragmatic myofibers to
pulmonary disease. Thorax. 2002;57(2):132-136. DOI: 10.1136/thorax.57.2.132. severe COPD. J Appl Physiol (1985). 2002;92(3):1205-1213. DOI: 10.1152/
japplphysiol.00116.2001.
10. Garara B, Wood A, Marcus HJ, Tsang K, Wilson MH, Khan M. Intramuscular
diaphragmatic stimulation for patients with traumatic high cervical injuries 21. DiMarco AF. Diaphragm Pacing. Clin Chest Med. 2018;39(2):459-471. DOI:
and ventilator dependent respiratory failure: A systematic review of safety and 10.1016/j.ccm.2018.01.008.
effectiveness. Injury. 2016;47(3):539-544. DOI: 10.1016/j.injury.2015.12.020.
22. Proctor DN, Balagopal P, Nair KS. Age-related sarcopenia in humans is
11. Martinelli LM, Boas PJ, Queluz TT, Yoo HH. Morphological prognostic associated with reduced synthetic rates of specific muscle proteins. J Nutr.
factors in nosocomial pneumonia: an autopsy study. J Bras Pneumol. 1998;128(2):351-355. DOI: 10.1093/jn/128.2.351S.

Pág. 215