DEPARTAMENTO DE BIOQUIMICA y BIOLOGrA MOLECULAR

UNIVERSIDAD DE GRANADA

INTERRELACIONES DEL METABOLISMO GLUCIDICO

CON OTRAS RUTAS DEL METABOLISMO CELULAR

García-Salguero, L., Peragón, J. y Lupiáñez, J.A.

RESUMEN

La síntesis de glucosa a partir de lactato y otros compuestos no glucídicos

se denomina gluconeogénesis, y constituye la secuencia inversa del proceso glu­
colítico. Este proceso tiene también lugar a partir de moléculas de piruvato
derivadas de la desaminación de aminoácidos como alanina, serina, etc. Parte
de las moléculas de piruvato que entran en la mitocondria son oxidadas en el
ciclo del ácido cítrico. Sin embargo si la concentración de ATP es alta la mayor
cantidad de piruvato es convertida en oxalacetato y malato, el cual puede dejar
la mitocondria y ser reoxidado, para finalmente convertirse en glucosa a través
de fosfoenolpiruvato. La gluconeogénesis hepática está fuertemente estimulada
por glucagon y catecolaminas. Los efectos de estas hormonas están mediados
por cAMP, lo que incluye la estimulación de la fructosa 1,6-bisfosfatasa y la
inhibición de la fosfofructoquinasa. Durante el ayuno prolongado los almace­
nes de glucógeno corporal se agotan y las grasas constituyen el principal com­
bustible para las celulas. Mientras la hidrólisis de lípidos suministra glicerol la
cantidad de precursores de glucosa formada en este camino es limitada. Ade­
más las relaciones entre el metabolismo de carbohidratos y los metabolismos
lipídico, proteico y amoniogénesis renal se tratan en este artículo.

SUMMARY

The conversion of phosphoenolpyruvate to glucose represents a reversal

of part of the glycolysis sequence. It wiU be convenient to discuss this along
with the reversal of the complete glycolysis sequence from lactic. The latter,
which is called gluconeogenesis, is an essential part of the Cori cycle. The same

Ars I'I"mllacellliCll. Tomo XXXI, Núms. 1-2, 1990. 115-121.

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process may be used by the body to convert pyruvate derived from deamina­
tion of alanine or serine into carbohydrates. If a large amount of lactate enters
the liver it is oxidized to pyruvate which enters the mitochondria. There is part
of pyruvate that it is oxidized through the citric acid cyele. However if ATP
is high pyruvate dehydrogenase is blocked. If this happens, the amount of
pyruvate converted to oxalacetate and malate may increase. Malate may leave
the mitochondrion to be reoxidized to oxalacetate which is then converted to
phosphoenolpyruvate and on to glycogeri. Gluconeogenesis in liver is strongly
promoted by glucagon and catecholamines. The effects, mediated by cAMP,
may inelude stimulation of fructose 1,6-bisphosphatase and inhibition of phos­
phofructokinase. During prolonged fasting glycogen supplies are depleted and
fats become the principal fue\. Both glucose and pyruvate are in short supply.
While the hydrolisis of lipids provide sorne glycerol the quantity of glucose pre­
cursors formed in this way is limited.

INTRODUCCION

La gluconeogénesis es el proceso metabólico mediante el cual es sintetiza­

da la glucosa a partir de precursores no glucídicos, tales como piruvato y lac­
tato (procedentes del metabolismo de carbohidratos), glicerol (procedente de
la degradación de ácidos grasos) y un gran número de aminoácidos (proced�n­
tes del metabolismo proteico). Aunque todos los aminoácidos naturales, excep­
to leucina y lisina son potencialmente glucogénicos por su capacidad de conver­
tirse, durante un metabolismo degradativo, en piruvato, oxalacetato, o:-ceto­
glutarato, succinil-CoA y fumarato, diferentes estudios experimentales indican
que solo unos pocos, tales como alanina, serina, prolina, treonina, glutamina,
asparagina, glutamato, aspartato y arginina son capaces de producir cantidades
significativas de glucosa, dependiendo su utilización del tejido encargado y de
la particular situación metabólica en la que se encuentre el organismo.
Aunque el proceso en cuestión es biosintético, la gluconeogénesis conecta
el metabolismo de carbohidratos, lipídico y aminoácidos en el animal entero,
siendo ésta una característica que llega a ser importante cuando se analizan
las diferentes interrelaciones que tienen lugar durante periodos de ayuno (1).
En mamíferos, la gluconeogénesis ocurre solo en dos tejidos, el hígado y
la corteza rena\. Existen evidencias que muestran que el glucógeno, mas que
la glucosa, puede ser sintetizado en el músculo a partir de lactato y esto ocurre
significativamente solo cuando la concentración de lactato dentro de las células
musculares es muy alta y la concentración de glucógeno muy bajo. Asimismo
hay que destacar que este glucógeno solo puede ser metabolizado en el propio
músculo y no contribuye a la homeostasis glucémica.
El proceso gluconeogénico/glucolítico se encuentra sometido a una com­
pleja regulación en la que juegan un importante papel tanto las hormonas que
se conocen como directoras de este proceso (insulina, glucagon, catecolaminas
 ARS PHARMACEUTICA 117

y glucocorticoides, fundamentalmente) como el suministro de todos aquellos

sustratos que iban a ser utilizados para la síntesis de glucosa y que proceden
por una parte de la propia acción hormonal y por otra del correspondiente a
los macronutrientes que proporcionan las diferentes dietas.
Una de las características mas importantes del flujo gluconeogénico es su
capacidad de modulación principalmente debida a las diferentes condiciones
nutricionales del organismo. Durante las primeras horas de ayuno es el glucó­
geno hepático el encargado de mantener constantes los niveles de glucemia;
su síntesis y degradación están controladas hormonal mente y por la misma con­
centracióp de glucosa (2,3). Tras estas primeras horas, será la gluconeogénesis
quien suministre la glucosa necesaria, fundamentalmente a partir de aminoáci­
dos, pero también a partir de lactato y glicerol. Bajo estas condiciones, la glu­
colisis se encuentra inhibida en hígado y muy disminuida en otros tejidos, pu­
diendo servir como combustibles ácidos grasos y compuestos cetónicos.

RELACIONES ENTRE EL METABOLISMO GLUCIDICO

y EL METABOLISMO LlPIDICO

El almacén de glucógeno en hígado es bastante limitado e insuficiente

para satisfacer las necesidades energéticas de los tejidos periféricos durante un
ayuno prolongado. Los ácidos grasos son movilizados a partir del tejido adipo­
so bajo una serie de condiciones que incluyen ayuno, estrés y ejercicio (4). En
estas situaciones el aumento de la concentración de ácidos grasos en la sangre,
no solamente provee un combustible adicional para los tejidos, sino que reduce
la tasa de utilización de la glucosa y así ayuda a mantener constante el nivel
de glucosa en sangre.
En el ayuno prolongado (disminución de la relación insulina/glucagon) el
incremento de la lipolisis aporta una gran cantidad de ácidos grasos. Hay varios
hechos que indican que la oxidación de ácidos grasos reduce la utilización de
glucosa. Así, la oxidación de ácidos grasos en preparaciones de corazón per­
fundido o músculo esquelético de rata causa una inhibición de la utilización
de glucosa (5,6). De la misma forma, una elevación en la concentración de
ácidos grasos en el hombre, causa una reducción de oxidación de glucosa por
el corazón y músculo esquelético (7,8).
Estudios in. vitro �an demostrado que la oxidación de ácidos grasos tiene
como resultado una disminución en la utilización de glucosa a través de sus
efectos sobre el transporte de glucosa, hexoquinasa, fosfofructoquinasa y piru­
vato deshidrogenasa. El aumento de la oxidación de ácidos grasos eleva, por
una parte los niveles de acetil-CoA que inhiben la piruvato deshidrogenasa, y
por otra los de citrato que inhiben la fosfofructoquinasa. De esta forma la con­
centración de metabolitos intermediarios se ve incrementada, entre ellos la glu­
cosa 6-fosfato que de este modo inhibe a la hexoquinasa.
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Durante las primeras fases del ayuno el músculo cambia como combustible
energético la glucosa por los ácidos grasos, mientras que el cerebro sigue uti­
lizando glucosa. Si el ayuno continua, hay un aumento considerable de los
compuestos cetónicos en sangre que sirven de sustrato al cerebro y otros teji­
dos, a la vez que va disminuyendo la utilización de glucosa. El mecanismo de
control de la oxidación de glucosa por los compuestos cetórncos es similar al
de los ácidos grasos (9).
Además de reducir la utilización de glucosa, los ácidos grasos son capaces
de incrementar su síntesis. La estimulación de la gluconeogénesis por ácidos
grasos se ha demostrado in vivo (10,11), "en hígado perfundido (12,14) y en
cortes de corteza renal (15).
Utilizando diferentes sustratos gluconeogénicos como alanina, piruvato o
lactato, la adición de ácido oleico activa varios sitios de control de la gluconeo­
génesis que han sido identificados a nivel de la piruvato carboxilasa y de la
gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa (16). Los principales mecanismos suge­
ridos para la acción de los ácidos grasos en la gluconeogénesis son: la produc­
ción de ATP, que favorece el proceso; la activación de la pirllvato carboxilasa,
por un aumento de acetil-CoA, efector positivo del enzima (16,17); y la provi­
sión de equivalentes de reducción y su transferencia desde la müocOndria al
citosol que permite los requerimientos de la gliceraldehido 3-fosfato deshidro­
genasa (17).
Cuando la oxidación de ácidos grasos es inhibida, la gluconeogénesis dis­
minuye; mientras que la posterior adición de oleato restaura el proceso gluco­
neogénico a sus niveles normales (18). Incluso a altas concentraciones, el olea­
to es capaz de impedir la inhibición de la gluconeogénesis producida por la
propia glucosa (19), lo que demuestra claramente que no son los compuestos
químicos endógenos o exógenos procedentes de la dieta, quienes se encargan
de la regulación de una determinada ruta metabólica, sino que es la carga ener­
gética celular quien se encarga en definitica de llevar o dirigir dicha regulación.

RELACIONES ENTRE EL METABOLISMO GLUCIDICO

yEL METABOLISMO PROTEICO

Los aminoácidos pueden ser degradados y con ello utilizados para la ob­
tención de energía. Los aminoácidos glucogénicos producen en su degradación
piruvato o intermediarios del ciclo de Krebs, que pueden ser transformados
en glucosa en el hígado y riñón, mientras que los aminoácidos cetogénicos se
transforman en compuestos cetónicos en el hígado.
Después del periodo de absorción en el que hay un gran aporte de aminoá­
cidos procedentes de la dieta, la utilización de los mismos como fuente de ener­
gía se ve incrementada.
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Durante las primeras fases del ayuno hay un aumento del flujo de aminoá­
cidos a partir de las reservas de proteínas del músculo. Estos aminoácidos son
utilizados para la síntesis de glucosa, de forma que la homeostasis de glucosa
puede ser mantenida. Cuantitativamente el aminoácido mas importante para
la síntesis de glucosa en hígado es la alanina, y en riñón la glutamina.
Si el ayuno continua, el cerebro gradualmente cambia la oxidación de glu­
cosa por oxidación de compuestos cetónicos, procedentes de los ácidos grasos.
La cantidad de aminoácidos que se liberan desde el músculo en esta situación
disminuye. El aumento en la concentración de compuestos cetónicos inhibe la
degraqación de proteínas en el músculo. Si la concentración de compuestos ce­
tónicos se eleva artificialmente en personas normales que han estado varios
dias en ayuno, la liberación de alanina a partir del músculo disminuye (20).
La inhibición de la degradación de proteínas reduce la glucone<?génesis,
aunque el lactato y glicerol, procedentes del músculo y tejido adiposo respec­
tivamente, siguen produciendo glucosa en la misma proporción. Pero a la vez
la glucosa es menos requerida ya que su utilización por el cerebro se ha redu­
cido bastante.
La degradación de los aminoácidos da lugar a un nitrógeno tX-amínico que
es eliminado en el hígado por medio del ciclo de la urea. La síntesis de urea
y la gluconeogénesis están relacionados, porque comparten varios metabolitos
y además por su dependencia por el ATP, por el que pueden competir (21).
En relación con este aspecto, Wojtczak y col. (22) no observan inhibición de
la síntesis de urea por la gluconeogénesis en su competencia con el ATP, pero
sí encuentran, sin embargo, bajo ciertas condiciones, que la gluconeogénesis
puede ser inhibida por una alta síntesis de urea. Esto ocurre a bajas concentra­
ciones de NH4Cl, y puede indicar que esta competencia podría ocurrir real­
mente in vivo.

RELACION ENTRE LA GLUCONEOGENESIS RENAL

yLA AMONIOGENESIS

La gluconeogénesis tiene lugar tanto en hígado como en riñón, sin embar­

go teniendo en cuenta que es el hígado el principal encargado de mantener la
homeostasis de la glucemia, la mayor parte de los trabajos se han realizado
en este órgano.
Aunque la contribución del riñón a la glucemia en condiciones normales
sea del 20%, puede llegar a ser del 50% en casos de ayuno prolongado (23),
lo que da una gran importancia fisiológica a la gluconegénesis renal. Así, Kida
y col. (24) establecieron que en ratas con diabetes experimental la contribución
renal a la glucemia alcanzó hasta el 55%, mientras que en ratas ayunadas 24
horas como en ratas con acidosis metabólica la contribución alcanzó un valor
cercano al 50%.
Existen numerosos factores, fundamentalmente, hormonales y nutriciona­
les que afectan a la gluconeogénesis renal, como son el ayuno a corto plazo
120 ARS PHARMACEUTICA

(25), ayuno prolongado (23), esteroides (26), el AMP"cíclico (27,28), el ejer­

cicio (29), la acidosis (30-32) y catecolaminas y ex-agonistas (33). Sin embargo,
sobre el hígado no parecen afectar positivamente la acidosis (34), ni el ayuno
prolongado (23); mientras sí lo hace el glucagon, hormona cuyo efecto no está
aun claro en riñón, aunque sí se han encontrado receptores de esta hormona
a lo largo de la nefrona (35).
El riñón responde a la acidosis metabólica con un aumento en la produc­
ción de amonio a partir de glutamina. Cuando se vió que la gluconeogénesis
renal también aumentaba en respuesta a la acidosis, se propuso una relación
entre amoniogénesis y gluconeogénesis (30,36); lo que impulsó el estudio de
la gluconeogénesis en riñón.
La acidosis incrementa la producción de glucosa a partir de glutamina y
glutamato, así como de ex-cetoglutarato y oxalacetato, pero no a partir de gli­
cerol o fructosa, lo que sugería que el efecto estimulador de la gluconeogénesis
era debido a un aumento en la actividad del enzima fosfoenolpiruvato carbo­
xiquinasa (30), lo que fue realmente confirmado posteriormente (36).
Esta relación entre los dos procesos fue explicada por una disminución de
la concentración de ex::cetoglutarato y glutamato, resultado de la activación de
la PEPCK (30,37). Al ser el glutamato un inhibidor de la glutaminasa depen­
diente de fosfato (enzima clave en el proceso de amoniogénesis), su disminu­
ción causaría una activación del enzima y aumentaría por lo tanto la produc­
ción de amonio.
Siguiendo esta teoria varios investigadores (38-40) utilizaron para este es­
tudio un inhibidor de la PEPCK, el 3-mercaptopicolínico (3-MPA). Bennet y
Alleyne (41) y Ross (42) demostraron que el 3-MPA inhibía la formación de
glucosa y de amonio a partir de glutamina en ratas acidóticas, atribuyendo a
la gluconeogénesis el papel regulador de al menos el 50% de la producción de
amonio en ratas acidóticas.
Sin embargo Boguski y col (43), utilizando 3-MPA y un inhibidor de tran­
saminasas concluyen que la gluconeogénesis no es el proceso que regula la for­
mación de NH3 en el riñón. El papel de la PEPCK no es regular la formación
de NH4 renal, pero puede dirigir el metabolismo de aminoácidos por controlar
la concentración de oxalacetato. La concentración de oxalacetato determina si
el glutamato es desaminado por la vía de la glutamato deshidrogenasa o tran­
saminado aspartato y desaminado por la via del ciclo de los purín nucleótidos.
A bajas concentraciones del oxalacetato, como ocurre en acidosis metabólica
crónica en rata, la desaminación de glutamato es por via de la glutamato des­
hidrogenasa; a altas concentraciones de oxalacetato, como en las primeras fa­
ses de acidosis en la rata, se forma aspartato a partir de glutamato y posterior­
mente se desamina por via del ciclo de los nucleótidos derivados de la purina.
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