Guía Práctica Clínica Glomerulonefritis Membranosa

Guía de Práctica Clínica para
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA
Gustavo José Aroca Martínez- Juan Carlos Conde - Luis Castillo
Lisneth Almendrales Escobar - Alex Alfredo Domínguez Vargas
María Auxiliadora Mora Hernández - Diana Carolina Silva Díaz
ISBN 978-958-5430-40-2
EL MINISTERIO DE EDUCACIÓN NACIONAL ACREDITA INSTITUCIONALMENTE A LA UNIVERSIDAD SIMÓN BOLÍVAR

Guía de práctica clínica para glomerulonefritis membranosa / Gustavo José Aroca
Martínez [y otros 6] -- Barranquilla: Ediciones Universidad Simón Bolívar, 2017.
24 páginas; figuras y tablas a color
ISBN: 978-958-5430-40-2 (Formato digital)

1. Glomerulonefritis 2. Nefrología 3. Glomerulonefritis – Patología 4. Riñones –
Enfermedades I. Aroca Martínez, Gustavo José II. Conde, Juan Carlos III. Castillo,
Luis IV. Almendrales Escobar, Lisneth V. Domínguez Vargas, Alex Alfredo VI. Mora
Hernández, María Auxiliadora VII. Silva Díaz, Diana Carolina VIII. Universidad Simón
Bolívar. Grupo de Investigación en Nefrología IX. Título
616.612 G943 2017 Sistema de Clasificación Decimal Dewey 22ª edición

Universidad Simón Bolívar – Sistema de Bibliotecas
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA PARA GLOMERULONEFRITIS

MEMBRANOSA
© Gustavo José Aroca Martínez- Juan Carlos Conde - Luis Castillo - Lisneth Almendrales
Escobar - Alex Alfredo Domínguez Vargas - María Auxiliadora Mora Hernández - Diana
Carolina Silva Díaz
Grupo de Investigación en Nefrología
ISBN: 978-958-5430-40-2
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Marzo de 2017
Barranquilla
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CONTENIDO
INTRODUCCIÓN....................................................................................................... 7
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA........................................................................................ 9
NEFROPATÍA MEMBRANOSA PRIMARIA.......................................................................... 9
NEFROPATÍAS MEMBRANOSAS SECUNDARIAS................................................................ 10
Cuadro Clínico...................................................................................................... 10
Anatomía Patológica.............................................................................................. 11
Curso Clínico........................................................................................................ 13
Marcadores Pronósticos.......................................................................................... 15
TRATAMIENTO.............................................................................................................. 16
Tratamiento conservador. Periodo de observación sin tratamiento inmunosupresor........ 16
Tratamiento de los casos con persistencia del síndrome nefrótico y sin

deterioro de función renalCorticosteroides más agentes alquilantes
(ciclofosfamida o clorambucil)................................................................................. 16
Anticalcineurínicos................................................................................................. 17
Rituximab............................................................................................................ 18
Micofenolato......................................................................................................... 18
ACTH................................................................................................................... 18
Tratamiento de las formas agresivas con deterioro progresivo de función renal.............. 18
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefrótica................................................ 19
Objetivos del tratamiento....................................................................................... 19
Estrategias globales de tratamiento......................................................................... 19
NM Y TRASPLANTE RENAL............................................................................................. 20
Referencias Bibliográficas........................................................................................ 21
Guía Práctica Clínica
Glomerulonefritis
Membranosa
INTRODUCCIÓN
La nefropatía membranosa (NM) constituye una de las causas más frecuentes de síndrome
nefrótico en sujetos adultos y ancianos, mientras que en niños y adolescentes es rara. La incidencia
se sitúa en unos 5-10 casos por millón de población y año. Es una enfermedad causada por antígenos
específicos y anticuerpos dirigidos contra ellos, que se depositan en la cara externa de la membrana
basal glomerular. Clásicamente se han diferenciado dos grandes subtipos de NM, las NM primarias
o idiopáticas (NMI) y las NM secundarias. En las primeras, el antígeno responsable era desconocido
y no existía una enfermedad o fármaco relacionado con el desencadenamiento del cuadro, mientras
que en las segundas el proceso era causado por enfermedades sistémicas, tumores, infecciones o
fármacos diversos. En los últimos años se ha logrado identificar el antígeno podocitario contra el
que se desencadena el proceso de formación de anticuerpos (autoinmunidad) en un 60-75 % de
los casos de NMI.
7
Glomerulonefritis
Membranosa
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
NEFROPATÍA MEMBRANOSA PRIMARIA
La búsqueda del antígeno responsable de los casos primarios o idiopáticos ha sido infructuosa
durante muchos años. El grupo de Ronco fue el primero en demostrar la participación decisiva de
un antígeno podocitario (neutral-endopeptidasa) en un caso de NM infantil [1] aunque los casos
de NMI atribuibles a este mecanismo son muy raros. Más recientemente, se ha demostrado que
otra proteína podocitaria, el receptor de la fosfolipasa A2 del tipo M (PLA2R en sus siglas en inglés)
constituye el antígeno responsable de un 70-80 % de las NMI [2]. Los anticuerpos formados contra
esta proteína (IgG4 principalmente) atraviesan el capilar glomerular y se unen a la proteína a lo
largo de la vertiente externa, o subepitelial, de la pared capilar, formando los típicos depósitos
subepiteliales [2]. Dado que el PLA2R es un constituyente normal del podocito, podemos consi-
derar la NMI como una enfermedad autoinmune, al menos en los casos debidos a la formación
de anticuerpos anti-PLA2R anti-PLA2R. Los mecanismos que ponen en marcha estos procesos de
autoinmunidad son desconocidos. Estudios recientes han mostrado una base genética, asociada a
determinados alelos HLA y a los genes que codifican PLA2R, que predispone a la enfermedad [3].
Los casos de NMI con anti-PLA2R negativos (un 20-30 %) probablemente son debidos a otros
antígenos específicos contra los que se desencadena un proceso similar, pero aún no han sido
identificados. Además de la citada neutral-endopeptidasa, se ha sugerido el papel patogénico de la
aldosa reductasa y la superóxido-dismutasa [4]. Recientemente, se ha demostrado la participación
de antígenos procedentes de la leche de vaca, plantados en la vertiente externa de la pared capilar,
como responsables de membranosas primarias del niño [5].
La determinación de anti-PLA2R ha supuesto un gran avance en el diagnóstico diferencial rápido

de las NM, que permite distinguir las formas primarias de las secundarias. La positividad de anti-
PLA2R en un paciente es fuertemente indicativa de su carácter primario, aunque un porcentaje de
NM secundarias puede tener también anti-PLA2R positivos (Tabla 1).
Tabla 1. Positividad de los anticuerpos contra el receptor de la Fosfolipasa A2 del tipo M (anti-PLA2R) en las entidades en
los que han sido testados
Porcentaje aproximado de enfermos con

Tipo de NM
anti-PLA2R positivos
Primaria o Idiopática 70-80 %
Asociada a tumores 20-25 %
Lúpica 5%
Infección por el virus de la Hepatitis B 8%
9
10 Glomerulonefritis Membranosa
Etiología y Patogenia
El sistema del complemento ejerce un papel patogénico importante en esta entidad. Los
anticuerpos, una vez depositados en la pared del capilar glomerular, activan dicho sistema. Los
factores terminales del complemento (C5-9) alteran la estructura podocitaria y distorsionan sus
diafragmas de hendidura, provocando la aparición de proteinuria masiva [6].
NEFROPATÍAS MEMBRANOSAS SECUNDARIAS
La NM es un prototipo de enfermedad renal causada por complejos inmunes. Se acepta que

los antígenos implicados (de origen infeccioso, farmacológico, tumoral o de otras diversas proce-
dencias) se depositan primero entre la membrana basal glomerular (MBG) y los podocitos; los
anticuerpos específicos generados contra estos antígenos atraviesan la MBG para acoplarse con
aquellos, dando lugar a la formación in situ de los complejos inmunes. Existen numerosas entidades
que pueden desencadenar una NM secundaria; las más importantes se muestran en la Tabla 2. La
identificación precisa de la causa es esencial, dado que el tratamiento específico de la enfermedad
(por ejemplo, resección del tumor, suspensión del fármaco desencadenante o tratamiento de la
infección responsable) conduce en muchos casos a la resolución del síndrome nefrótico.
Tabla 2. Causas más importantes de Nefropatía Membranosa Secundaria
Paludismo, Filarisis, Esquistosomiasis, Sífilis, Lepra, Infección por

Infecciones
el virus de la hepatitis B o C.
Tumores Cáncer de colon, estómago, pulmón, melanoma, Linfomas.
Antinflamatorios no esteroides, Metales pesados (oro, mercurio),
Fármacos
Penicilina, Fluconazol, Probenecid, Trimetadiona, Levamisol.
Lupus eritematoso sistémico, Sjögren, Enfermedad mixta del
Enfermedades
tejido conectivo, Sarcoidosis, Tiroiditis autoinmune, Enfermedad
Sistémicas
por IgG4.
Cuadro Clínico
En el 80 % de los casos la NM se presenta con un síndrome nefrótico completo (proteinuria

>3,5 g/24h, hipoalbuminemia, hiperlipidemia) [7] [8] [9]. La mayoría de los casos, por tanto,
son diagnosticados con relativa presteza, porque el paciente percibe el edema típico del síndrome
nefrótico. En el resto de los casos se detecta proteinuria no nefrótica y el diagnóstico puede retra-
sarse considerablemente por la ausencia de síntomas. Aunque la presencia de microhematuria es
relativamente frecuente, la hematuria macroscópica es muy rara y obliga a descartar la presencia
de trombosis de las venas renales o tumores urológicos.
Las manifestaciones clínicas y complicaciones son las de un síndrome nefrótico (edema, hiperlipi-
demia, hipercoagulabilidad). Las trombosis venosas y, en ocasiones, el tromboembolismo pulmonar
Gustavo José Aroca Martínez- Juan Carlos Conde - Luis Castillo - Lisneth Almendrales Escobar - Alex Alfredo Domínguez Vargas - María Auxiliadora Mora Hernández - Diana Carolina Silva Díaz
Glomerulonefritis Membranosa 11
consecuencia de la hipercoagulabilidad pueden ser la primera manifestación clínica. El edema suele

instaurarse de manera menos progresiva aunque existe una gran variabilidad.
Analíticamente, los pacientes muestran las anomalías características del síndrome nefrótico
(hiperlipidemia, hipoalbuminemia y descenso de proteínas totales). Los niveles de complemento
sérico son normales.
En el momento del diagnóstico, la mayoría de NM presenta una función renal normal y la tensión
arterial suele ser también normal. La aparición de hipertensión arterial suele relacionarse con el
desarrollo de insuficiencia renal crónica. Los casos con proteinuria masiva e hipoalbuminemia grave
pueden presentar un deterioro progresivo de función renal en los primeros meses de curso clínico.
Además, como en todos los tipos de síndrome nefrótico grave, pueden desencadenarse episodios
de fracaso renal agudo reversible, por dosis excesivas de diuréticos o uso de bloqueantes del
sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con inestabilidad hemodinámica secundaria
a la hipoalbuminemia. En los casos más graves puede detectarse la presencia de glucosuria renal y
otras manifestaciones de tubulopatía [10], lo que probablemente se deba a tubulotoxicidad directa
de la proteinuria masiva.
Anatomía Patológica
La NM se caracteriza por un engrosamiento uniforme y difuso de la pared de los capilares glome-

rulares, sin proliferación celular asociada. El engrosamiento es debido a la presencia de depósitos
de complejos inmunes a lo largo de la pared capilar. La microscopía óptica revela, con las tinciones
apropiadas (plata) unas imágenes muy características de la enfermedad, las llamadas “púas” o
“spikes” en su expresión inglesa (Figura 1). Se trata de prolongaciones espiculares de la membrana
basal hacia el exterior que tratan de englobar los depósitos inmunes. Se distinguen cuatro estadios
anatomopatológicos de la NM: en el estadio I, se observan los depósitos de inmunocomplejos,
pero la pared capilar es aún normal, sin engrosamiento o con un mínimo ensanchamiento difícil de
diferenciar de la normalidad óptica. En el estadio II, son ya evidentes el engrosamiento de la pared
capilar glomerular y las “púas” o “spikes” en las tinciones con plata. En el estadio III, las prolonga-
ciones de la membrana basal han logrado ya rodear los inmunocomplejos y las paredes capilares
muestran un claro engrosamiento y desestructuración. Finalmente, en el estadio IV se observa una
esclerosis avanzada, tanto de numerosos glomérulos como del túbulointersticio.
Figura 1. Características imágenes de “spikes” o “púas” en la pared capilar
Es importante señalar que los estadios anatomopatológicos tienen una pobre correlación con el
pronóstico y con la respuesta al tratamiento, a excepción de la fibrosis túbulointersticial [7] [8].
Por otra parte, en el estadio I, la microscopía óptica no permite la diferenciación con otras
causas de síndrome nefrótico, como las lesiones mínimas. Es necesaria la inmunofluorescencia,
que muestra depósitos de IgG y C3 a lo largo de la pared capilar, y la microscopía electrónica, cuyo
hallazgo característico es la presencia de depósitos electrón-densos distribuidos homogéneamente
por la vertiente subepitelial de todos los glomérulos (Figura 2).
Figura 2. Microscopía electrónica en un caso de nefropatía membranosa. Depósitos de inmunocomplejos

(flecha) distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa.
La Tabla 3 resume los datos histológicos que deben orientar hacia la sospecha de una NM
secundaria [11] [12], como son la presencia de marcadores de activación de la vía clásica del
complemento, la presencia de inmunocomplejos en mesangio o subendotelio, además de los típicos
depósitos subepiteliales, y la predominancia de IgG1-3 en lugar de la IgG4 característica de la NMI.
La presencia de proliferación celular glomerular y los cuerpos tubuloreticulares en células endote-
liales son también datos de sospecha de membranosa secundaria, sobre todo lúpica.
Tabla 3. Datos histiológicos diferenciales entre las nefropatías membranosas primarias y las secundarias
Membranosas primarios o idiopáticas Membranosas Secundarias

Depósitos de C3 en la inmunofluorescencia; ausencia
Depósitos de C1q y otros marcadores de activación de la vía clásica del
de C1q y otros marcadores de activación de la vía
Complemento.
clásica del Complemento.
Depósitos de inmunocomplejos exclusivamente en Depósitos de inmunocomplejos en mesangio y subendotelio ademas de
localización subepitelial subepitelio.
Predominancia de IgG1 y 3 Predominancia de IgG4
Ausencia de proliferación celular en glomérulo Puede existir proliferación celular mesangial y endotelial
Presencia de estructura tubulcreticulares en las células endoteliales
(sobre todo en la membranosa lúpica).
Curso Clínico
Los pacientes con proteinuria no nefrótica presentan, en su mayoría, una evolución favorable, con
función renal estable y sin hipertensión [7] [8]. En algunos casos, la proteinuria puede aumentar
hasta el desarrollo de un síndrome nefrótico completo, pero por otra parte la aparición de remisiones
espontáneas es más frecuente que en los pacientes con síndrome nefrótico.
Entre los pacientes con síndrome nefrótico, se pueden distinguir tres modos diversos de evolución:
aparición de remisión espontánea, persistencia del síndrome nefrótico con función renal conservada
y persistencia del síndrome nefrótico con deterioro progresivo de función renal.
La aparición de remisiones espontáneas es una característica clave en la NM, observable en un

30-45 % de los casos [13][14]. Se entiende por remisión espontánea la desaparición del síndrome
nefrótico con mantenimiento de la función renal, en ausencia de tratamiento con corticosteroides
o cualquier tipo de tratamiento inmunosupresor. Las remisiones se definen como parciales cuando
la proteinuria disminuye por debajo del límite nefrótico (3,5 g/24 h) pero continúa siendo superior
a 0,3 g/24h (algunos autores prefieren situar el límite en 0,5 g/24h) y completas cuando la protei-
nuria se estabiliza por debajo de 0,3 g/24h.
La frecuente aparición de remisiones espontáneas es un hecho conocido desde las primeras

descripciones de la NM. Las mujeres y los enfermos con escasa proteinuria tienen una probabi-
lidad mayor de remisión espontánea, así como los pacientes con función renal completamente
preservada. En un estudio multicéntrico español reciente, que revisó la evolución a largo plazo
de más de 300 casos de NM con síndrome nefrótico que no habían sido tratados con corticoste-
roides u otros inmunosupresores [15], se confirmaron estos datos, pero se observó también que
la aparición de remisión espontánea puede verse en pacientes con graves proteinurias al comienzo
de la enfermedad (Tabla 4). Así, un 26 % de los pacientes con proteinurias iniciales > 8 g/24h y
un 21 % de los casos con más de 12 g/24h desarrollaron estas remisiones en ausencia de trata-
miento inmunosupresor. Como se observa en la Tabla 4, un elevado porcentaje de los enfermos que
desarrollaron remisión espontánea recibieron tratamiento con IECA o ARB. Otros aspectos intere-
santes a destacar son que la gran mayoría de remisiones aparecieron en los primeros dos años de
la enfermedad y que la proteinuria no desapareció abruptamente, sino que mostró un descenso
gradual. Los factores que significativamente predijeron una remisión espontánea fueron la función
renal y la cuantía de la proteinuria en el momento del diagnóstico de la enfermedad, el tratamiento
con IECA o ARB y la reducción de más de un 50 % de la proteinuria basal durante el primer año de
evolución. El pronóstico a largo plazo de los enfermos con remisión espontánea completa o parcial
fue excelente, con muy escasas recaídas (6 %) y una supervivencia renal del 100 %. No se conocen
los mecanismos implicados en estas remisiones espontáneas.
Tabla 4. Aparición de remisiones espontáneas según la proteinuria inicial. Influencia del tratamiento con IECA o ARB
(adaptado de referencia 16)
Proteinuria basal Remisión espontánea Pacientes tratados** con

(g/24h) (%)* IECA/ARB (%)
3,5-8 (n=186) 69 (37,1) 59 (85,5)
8-12 (n=91) 24 (26,3) 17 (70,8)
>12 (n=51) 11 (21,5) 7 (63,6)
* Número y porcentaje de pacientes con remisión espontánea según nivel de proteinuria
** Número y porcentaje de pacientes con remisión espontánea tratados con IECA/ARB
Por el contrario, un 15-20 % de los casos presenta un curso clínico agresivo, con proteinuria
masiva y un rápido declinar (a lo largo de los primeros 12-24 meses de evolución) de la función
renal [16] [17]. Es importante diferenciar estos casos de evolución agresiva, de los casos de fracaso
renal agudo por factores reversibles, como puede ser el uso excesivo de diuréticos o factores funcio-
nales sobreañadidos al proceso (hipotensión, depleción de volumen). El pronóstico de los casos
agresivos, en ausencia de tratamiento, es malo [16] [17], aunque algunos presentan remisiones
espontáneas de la proteinuria seguidas de una estabilización o mejoría de la función renal [18].
Finalmente, el resto de pacientes (40-60 %) presenta un síndrome nefrótico mantenido, sin

desarrollar remisión espontánea ni deterioro de función renal. Aunque esta situación puede persistir
años, el pronóstico renal es malo en caso de no remitir el síndrome nefrótico, y el enfermo está
expuesto a las complicaciones típicas del síndrome nefrótico: trombosis venosas o un mayor riesgo
de accidentes cardiovasculares por la persistente dislipemia.
El conocimiento de estas variables evolutivas de la enfermedad es clave para un correcto manejo

de los pacientes con NM y para la prescripción de tratamientos inmunosupresores.
Marcadores Pronósticos
Los pacientes con NM necesitan un seguimiento inicial muy estrecho, con revisiones cada 1-2
meses, para seguir la evolución de proteinuria y función renal. Los cambios en estos parámetros
van a anunciar la aparición de remisión espontánea o de un curso agresivo, y estas evoluciones
dispares suelen definirse en los primeros meses de evolución. La evolución de la proteinuria y la
función renal durante los primeros 6 meses ha sido formulada matemáticamente por el Toronto
Registry of Glomerulonephritis para ser aplicada a cada caso individual, con el conocido Toronto
Risk Score [19]. El modelo ha sido validado en varios países y ofrece una seguridad de un 85-90 %
para predecir un curso clínico desfavorable. Los pacientes, según este modelo, se agruparían en
las siguientes categorías: bajo riesgo de progresión (función renal normal, proteinuria persisten-
temente <4g/24h durante 6 meses), riesgo medio (función renal normal y proteinuria 4-8 g/24h
durante 6 meses) y riesgo elevado (proteinuria >8 g/24h durante 6 meses, independientemente
de la función renal).
El grupo de Wetzels ha realizado varios estudios mostrando que una excreción urinaria elevada de
IgG y de algunas proteínas de bajo peso molecular como la α-1 microglobulina y la ß2-microglobulin
es un marcador excelente para predecir el desarrollo de insuficiencia renal, con una sensibilidad del
88 % y una especificidad del 91 % [20] [21]. La ventaja de estos marcadores urinarios respecto al
Toronto Risk Score es que no necesitan ser evaluados a lo largo de un periodo de tiempo, sino que
su medición única al comienzo del proceso arroja una muy importante información predictiva. Sin
embargo, no han sido aún validados por otros grupos.
Pero muy probablemente el marcador que va a cambiar nuestra sistemática de monitorización

de la NM es la determinación seriada de anti-PLA2R, en los enfermos con positividad para estos
anticuerpos [22] [23]. Varios trabajos han descrito que el tratamiento inmunosupresor disminuye
significativamente los títulos de anti-PLA2R, y que los pacientes que van a desarrollar una remisión,
bien espontánea o inducida por tratamiento, muestran un descenso de los títulos. Interesante-
mente, la disminución de anti-PLA2R precede en varias semanas-meses el inicio de mejoría clínica,
manifestada por disminución de proteinuria. Los valores elevados de anti-PLA2R pueden predecir
también la recidiva de la enfermedad tras el trasplante renal.
TRATAMIENTO
El mejor conocimiento de la historia natural de la membranosa y un número discreto, aunque

importante, de estudios clínicos controlados, ha mejorado en los últimos años el enfoque terapéutico
de la entidad. Se acepta hoy en día que el tipo de tratamiento debe adaptarse a las características
de cada paciente, teniendo sobre todo en cuenta las tres variantes evolutivas que comentamos en el
apartado de “Curso Clínico”: posibilidad de remisión espontánea, presentaciones agresivas y persis-
tencia del síndrome nefrótico sin deterioro de función renal por periodos prolongados de tiempo.
Tratamiento conservador. Periodo de observación sin tratamiento inmunosupresor
Las recientemente publicadas guías KDIGO sobre tratamiento de las enfermedades glomerulares
[24] recomiendan la instauración de tratamiento inmunosupresor solamente en aquellos pacientes
que mantienen proteinuria nefrótica tras un periodo de observación de al menos 6 meses y siempre
que la proteinuria no tenga una clara tendencia a la disminución durante dicho periodo. En esta fase
de observación deben instaurarse una serie de medidas conservadoras encaminadas a disminuir los
riesgos del síndrome nefrótico, disminuir el edema o facilitar la aparición de remisiones espontáneas
como los IECA o ARB [15]. De este periodo de observación deberían excluirse aquellos pacientes
en los que se observa un progresivo deterioro de función renal (incremento de la creatinina >30 %
del valor basal durante los primeros 6-12 meses de evolución), los que presentan complicaciones
causadas por el síndrome nefrótico (por ejemplo tromboembolismo pulmonar) o los casos con
hipoalbuminemia extrema)
Durante el periodo de observación los pacientes deberían seguir una dieta sin sal y recibir
diuréticos (tiazidas, furosemida, antialdosterónicos) en las dosis y combinaciones requeridas para
disminuir el edema y permitir una vida normal. El tratamiento con IECA o ARB, además de su
indicación en pacientes hipertensos, disminuye la cuantía de la proteinuria y facilita la aparición
de remisiones espontáneas, como se comentó anteriormente. Sin embargo su uso debe de ser
cauteloso, particularmente en enfermos sin hipertensión o con un volumen circulante efectivo
comprometido por hipoalbuminemia severa.
Un tema controvertido es la indicación de tratamiento anticoagulante. A pesar de que la evidencia

se basa solamente en estudios observacionales, las guías KDIGO recomiendan su instauración en
pacientes con hipoalbuminemia importante
Tratamiento de los casos con persistencia del síndrome nefrótico y sin deterioro de función
renalCorticosteroides más agentes alquilantes (ciclofosfamida o clorambucil)
La combinación de corticosteroides y ciclofosfamida o clorambucil, administrados de forma cíclica

durante 6 meses (meses 1, 3 y 5, corticosteroides; meses 2, 4 y 6, el agente alquilante) se conoce
como pauta o esquema de Ponticelli (Tabla 5). Estudios multicéntricos liderados por este autor han
demostrado de manera concluyente la efectividad de este tratamiento, cuando se compara con el
manejo exclusivamente conservador. En base a esta evidencia, las guías KDIGO [24]recomiendan
el esquema cíclico de Ponticelli como la primera opción terapéutica en la NM. La tasa de remisiones
completas o parciales alcanza el 70-80 % de casos [25] [26] [27] y el efecto favorable del trata-
miento se ha demostrado con seguimientos prolongados. Los efectos secundarios pueden ser, no
obstante, graves. El equipo de Ponticelli demostró en otro estudio prospectivo que la ciclofosfamida
conllevaba un menor número y gravedad de complicaciones, por lo que se ha tendido a abandonar
el uso de clorambucil. Medidas preventivas como el trimetroprin-sulfametoxazol para prevenir
infección por Pneumocystiis o bifosfonatos en pacientes con riesgo de osteoporosis son necesarias.
Algunos autores prefieren el uso paralelo, no cíclico, de los corticosteroides y agentes alquilantes
[16] [17], sin que existan estudios que hayan comparado qué pauta es superior. Estudios prospec-
tivos, por otra parte, han mostrado que el tratamiento único con corticosteroides, sin agentes
alquilantes, no es efectivo [28].
Tabla 5.
Metilprednisolona IV: 1 g diario durante los días 1, 2 y 3. Prednisona oral (0,5

1
mg/kg/día) durante los 27 días restantes
2 Ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día)
3 Igual que el Mes 1
Anticalcineurínicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la ciclosporina [29] como el
tacrolimus [30] son efectivos en la NM, induciendo remisión completa o parcial en más del 70-80 %
de casos. Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable de los anticalcineurínicos
puede ser más rápido y acompañado de menores efectos secundarios que la pauta de Ponticelli,
pero no se han realizado estudios comparativos de suficiente duración. La dosis inicial habitual
de ciclosporina es 3,5-5,0 mg/kg/d, acompañada de esteroides, mientras que la de tacrolimus es
0,05-0,075 mg/kg/d y no necesita ir acompañada de esteroides [30]. Las dosis subsiguientes de
ambos fármacos deben de ser ajustadas según niveles sanguíneos. La duración recomendada del
tratamiento se sitúa en 12-18 meses y la suspensión debe ser gradual.
Además de su efecto inmunosupresor, los anticalcineurínicos ejercen un efecto antiproteinúrico

directo sobre la estructura del podocito a través de su interacción con la sinaptopodina [31].
La principal limitación en el uso de anticalcineurínicos en la NM es la elevada tasa de recaídas,

cercana al 50 %, que se observa al suspender el fármaco. Estudios preliminares muestran que la
administración de rituximab antes de iniciar la reducción de tacrolimus puede disminuir significati-
vamente el número de recaídas [32]. Existen estudios en marcha para evaluar la eficacia de esta
terapia secuencial con tacrolimus-rituximab.
Rituximab
Diversas series de casos tratados con rituximab, algunas de ellas con un número importante
de casos [33] [34], muestran que el rituximab induce remisión completa o parcial del síndrome
nefrótico en un 50-60 % de los casos, con una buena tolerancia y con una tendencia al aumento
en el número de remisiones con un seguimiento más prolongado [34]. Las dosis empleadas han
oscilado entre 375 mg/m2/semana en cuatro semanas consecutivas o bien 1 o 2 dosis de 1 g. No
existe una correlación entre la depleción de linfocitos CD20 que el fármaco produce y la aparición
de remisiones o recaídas.
Aunque los datos acumulados en los últimos años son muy prometedores, se requieren estudios
controlados para demostrar de forma concluyente el efecto favorable del rituximab, aislado o
combinado con otras terapias [32].
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [36]. Sin embargo,

el único estudio controlado publicado hasta la fecha [36] no demostró que los enfermos tratados
tuvieran un menor número de remisiones que los controles tratados conservadoramente. Otros
estudios observacionales sugieren que el micofenolato puede jugar un papel beneficioso en casos
resistentes a otras terapias o que presentan ya grados diversos, no avanzados, de insuficiencia
renal [37], pero se requieren más estudios con este tipo de pacientes.
ACTH
La administración subcutánea de ACTH sintético ha mostrado una estimable eficacia en pacientes

con NM y síndrome nefrótico en series retrospectivas de casos y en un estudio piloto prospectivo
[38] [39]. Estudios controlados actualmente en marcha informarán de su eficacia a largo plazo y
los efectos secundarios causados por el fármaco.
Tratamiento de las formas agresivas con deterioro progresivo de función renal
En este tipo particular de pacientes, el uso de anticalcineurínicos es difícil dada la posible nefro-
toxicidad de estos fármacos, y no existe apenas experiencia con rituximab, micofenolato u otros
fármacos. Por ello, la opción terapéutica más aceptada es la pauta de Ponticelli [16] [17]. Un
estudio prospectivo controlado, recientemente publicado [40], que comparó la pauta de Ponticelli
con la ciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta
postura, al mostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadísticamente superiores a los de
los otros dos grupos.
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefrótica
Dado el buen pronóstico de estos casos, no existe indicación de tratamientos inmunosupresores.

El uso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA <130/80 mmHg y ejercer un
efecto antiproteinúrico sostenido, es la base del tratamiento.
Objetivos del tratamiento
Es importante recalcar que, mientras que en otras entidades como la nefropatía IgA el pronóstico
de pacientes con proteinuria >1g/24h es desfavorable, en la NM existe una tolerancia mayor a
cuantías superiores de proteinuria [41]. De hecho la inducción de remisión parcial (proteinuria
Figura 3), la obtención de remisión parcial puede considerarse satisfactoria.
Figura 3. Supervivencia renal según la evolución a remisión completa (RC), remisión parcial (RP), o
ausencia de remisión (NR) (adaptado de referencia 42)
Estrategias globales de tratamiento
Dadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora, es importante diseñar
una estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las características particulares de
cada caso. En la Figura 4 se esquematiza una de estas estrategias.
Figura 4. Estrategias terapéuticas en la nefropatía membranosa según las diferentes formas de

presentación
NM Y TRASPLANTE RENAL
No existen estudios controlados acerca del tratamiento más efectivo en los pacientes con recidiva
de NM o NM de novo en el riñón trasplantado. Algunos estudios observacionales sugieren que el
rituximab puede ser una opción efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [43].
Glomerulonefritis
Membranosa
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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EL MINISTERIO DE EDUCACIÓN NACIONAL ACREDITA INSTITUCIONALMENTE A LA UNIVERSIDAD SIMÓN BOLÍVAR

ISBN: 978-958-5430-40-2 (Formato digital)

616.612 G943 2017 Sistema de Clasificación Decimal Dewey 22ª edición

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA PARA GLOMERULONEFRITIS

Grupo de Investigación en Nefrología

©Ediciones Universidad Simón Bolívar

NEFROPATÍA MEMBRANOSA PRIMARIA.......................................................................... 9

NEFROPATÍAS MEMBRANOSAS SECUNDARIAS................................................................ 10

Tratamiento conservador. Periodo de observación sin tratamiento inmunosupresor........ 16

Tratamiento de los casos con persistencia del síndrome nefrótico y sin

Tratamiento de las formas agresivas con deterioro progresivo de función renal.............. 18

Tratamiento de los casos con proteinuria no nefrótica................................................ 19

Objetivos del tratamiento....................................................................................... 19

Estrategias globales de tratamiento......................................................................... 19

La determinación de anti-PLA2R ha supuesto un gran avance en el diagnóstico diferencial rápido

Porcentaje aproximado de enfermos con

NEFROPATÍAS MEMBRANOSAS SECUNDARIAS

La NM es un prototipo de enfermedad renal causada por complejos inmunes. Se acepta que

Tabla 2. Causas más importantes de Nefropatía Membranosa Secundaria

Paludismo, Filarisis, Esquistosomiasis, Sífilis, Lepra, Infección por

En el 80 % de los casos la NM se presenta con un síndrome nefrótico completo (proteinuria

consecuencia de la hipercoagulabilidad pueden ser la primera manifestación clínica. El edema suele

La NM se caracteriza por un engrosamiento uniforme y difuso de la pared de los capilares glome-

Figura 1. Características imágenes de “spikes” o “púas” en la pared capilar

Figura 2. Microscopía electrónica en un caso de nefropatía membranosa. Depósitos de inmunocomplejos

Membranosas primarios o idiopáticas Membranosas Secundarias

La aparición de remisiones espontáneas es una característica clave en la NM, observable en un

La frecuente aparición de remisiones espontáneas es un hecho conocido desde las primeras

Proteinuria basal Remisión espontánea Pacientes tratados** con

Finalmente, el resto de pacientes (40-60 %) presenta un síndrome nefrótico mantenido, sin

El conocimiento de estas variables evolutivas de la enfermedad es clave para un correcto manejo

Pero muy probablemente el marcador que va a cambiar nuestra sistemática de monitorización

El mejor conocimiento de la historia natural de la membranosa y un número discreto, aunque

Tratamiento conservador. Periodo de observación sin tratamiento inmunosupresor

Un tema controvertido es la indicación de tratamiento anticoagulante. A pesar de que la evidencia

La combinación de corticosteroides y ciclofosfamida o clorambucil, administrados de forma cíclica

Metilprednisolona IV: 1 g diario durante los días 1, 2 y 3. Prednisona oral (0,5

Además de su efecto inmunosupresor, los anticalcineurínicos ejercen un efecto antiproteinúrico

La principal limitación en el uso de anticalcineurínicos en la NM es la elevada tasa de recaídas,

Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [36]. Sin embargo,

La administración subcutánea de ACTH sintético ha mostrado una estimable eficacia en pacientes

Tratamiento de las formas agresivas con deterioro progresivo de función renal

Tratamiento de los casos con proteinuria no nefrótica

Dado el buen pronóstico de estos casos, no existe indicación de tratamientos inmunosupresores.

Objetivos del tratamiento

Estrategias globales de tratamiento

Figura 4. Estrategias terapéuticas en la nefropatía membranosa según las diferentes formas de

4. Prunotto M, Carnevali ML, Candiano G y cols. Autoimmunity in membranous nephropathy

5. Debiec H, Lefeu F, Kemper MJ y cols. Early-childhood membranous nephropathy due to cationic

8. Cattran DC. Idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 2001; 59:1983-1994.

9. Fulladosa X, Praga M, Segarra A y cols. Glomerulonefritis membranosa. Nefrología 2007; 27

15. Polanco N, Gutierrez E, Covarsí A y cols. Spontaneous Remission of Nephrotic Syndrome in

17. Torres A, Dominguez-Gil B, Carreño A y cols. Conservative versus inmunosuppresive treatment

18. Polanco N, Gutierrez E, Rivera F y cols. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in

32. Segarra A, Praga, Ramos N. Successful treatment of membranous glomerulonephritis with

34. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy. J Am

36. Dussol B, Morange S, Burtey S. Mycophenolate mofetil monotherapy in membranous nephro-

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