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al Editor
Alteraciones epigenéticas del gen EPCAM en
REV EXP MED síndrome de Lynch
2019;5(4).
Octubre - Diciembre Epigenetic alterations of EPCAM gene in
Lynch syndrome
Rogger Frias-Contreras 1a,, Luis Muñoz-Millán 1a,, César Ñique-Carbajal 1b
Sr. Editor:
El cáncer colorrectal ocurre de forma esporádica en el 80 % de los casos, y en el 20 % restante la
presentación sigue un modelo hereditario de tipo autosómico dominante (1,2). Las mutaciones germi-
nales en los genes APC y MLH1 predisponen al síndrome de Lynch (SL), un tipo de cáncer colorrectal
hereditario cuya génesis son errores en los genes del sistema de reparación de ADN (MMR), produ-
ciendo inestabilidad de microsatélites y perdida de expresión del gen MMR mutado. A la fecha se han
identificado cinco genes que pertenecen a este sistema: MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 y EPCAM (1,4).
El gen EPCAM se encuentra situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p21) junto al gen MSH2 y
contiene varios sitios de escisión que son esenciales para su actividad biológica, así como para contro-
lar la expresión de señales o proteínas. En tejidos sanos el producto del gen EPCAM se encuentra en
la membrana basolateral, pero en los tejidos cancerosos esta proteína se distribuye homogéneamente
en la superficie celular, así como también está implicado en la señalización intracelular, la migración,
la proliferación y la diferenciación (5,6).
Existen numerosos estudios que evidencian la asociación entre mutaciones del gen EPCAM y el si-
lenciamiento del gen vecino MSH2. En EPCAM se han encontrado deleciones en los últimos exones
donde se encuentra la señal de poliadenilación del ARN mensajero; la pérdida de esta señal elimina
la terminación de la transcripción y se traduce en una elongación del transcrito de EPCAM en MSH2,
creando una fusión entre los dos transcritos. En el SL una de las alteraciones epigenéticas asociadas a
la deleción del gen EPCAM es la hipermetilación, una producción descontrolada y aberrante de grupos
metilo (-CH3) en las citosinas presentes en los dinucleótidos CpG del genoma. Estos dinucleótidos
se encuentran en zonas llamadas islas CpG y frecuentemente están en los promotores génicos, que
son las regiones de los genes que inician la transcripción del ADN; en este caso, se verían afectado
el promotor del gen MSH2, produciendo el silenciamiento de MSH2, y con ello una disminución de la
expresión del gen e inhibición de su función como gen del sistema reparador de ADN (4,6,7) Como estas
deleciones del 3’ EPCAM se produce en la línea germinal, la epimutación de MSH2 es heredable. Este
proceso molecular complejo se diagrama en la figura 1.
Además, un estudio realizado en Países Bajos y Alemania determinó que todas las deleciones del 3’
EPCAM se originan a partir de eventos de recombinación mediados por repetición de Alu, y en 17 ca-
sos se encontraron regiones de microhomología alrededor de los puntos de ruptura, lo que sugiere una
R
recombinación homóloga no alélica como el mecanismo más probable (8,9).
En conclusión, las alteraciones epigenéticas del gen EPCAM afectan indirectamente al gen MSH2, la
principal proteína del sistema MMR, evitando formar los heterodímeros funcionales con MSH3 y MSH6
y PMS2. Por lo tanto, es importante incluir una combinación de análisis genéticos y epigenéticos in-
E
tergénicos para la identificación de las principales mutaciones en nuestras poblaciones, así como las
1.
Escuela de Medicina Humana, Universidad Católica Santo Toribio de Mogrovejo, Lambayeque, Perú.
a.
Estudiante de Medicina.
Biólogo, Máster en Bioética.
M
b.
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REV EXP MED 2019; 5(4):120-1 Ñique Carbajal C et al.
modificaciones químicas (metilación, acetilación, etc.) asociadas a estos cambios; con la finalidad de tener un diagnóstico
del síndrome de Lynch.
Conflicto de intereses. Los autores declaran no existir conflicto de intereses.
Proliferación celular
Mutación del Gen Promotor MSH2
descontrolado
EPCAM (Proceso (Apaga)
(Sindrome de Lynch
genético)
Producción disminuida
de la proteinas de las
cédulas epiteliales
Fusión
EPCAM-MSH2
Altera expresión
de MLH1-PMS2
Figura 1. Diagrama de flujo de alteraciones epigenéticas del gen EPCAM en el síndrome de Lynch.
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