Revista Cubana de Medicina General Integral.

2021;37(4):e1539

Artículo original

Detección de enfermedad renal crónica oculta mediante

determinación de albuminuria en pacientes con diabetes mellitus
Detection of Hidden Chronic Kidney Disease by Determining Albumin
Estimates in Patients with Diabetes Mellitus

Zoraida Caridad González-Milán1,2* https://orcid.org/0000-0002-4092-9389

Sergio Orlando Escalona-González1,3 https://orcid.org/0000-0003-4261-6842
Manuel de Jesús Díaz-Pérez1,2 https://orcid.org/0000-0003-4459-6785
Pilar Laborí-Quesada1,2 https://orcid.org/0000-0002-0921-4385
Amis Mulet-Duarte1,2 https://orcid.org/0000-0002-1850-9302
Alejandro Jarol Pavón-Rojas2 https://orcid.org/0000-0002-6391-2184

1Universidad de Ciencias Médicas de Las Tunas. Facultad de Ciencias Médicas “Dr.

Zoilo Enrique Marinello Vidaurreta”. Las Tunas, Cuba.
2Hospital General Docente “Dr. Ernesto Guevara de la Serna”. Las Tunas, Cuba.
3Policlínico Docente “Manuel Fajardo Rivero”. Las Tunas, Cuba.

*Autor para la correspondencia: [email protected]

RESUMEN
Introducción: La diabetes mellitus constituye la segunda causa de enfermedad
renal crónica en Cuba. La estimación de albuminuria facilitaría la identificación
precoz de esta.
Objetivo: Determinar el valor predictor de enfermedad renal crónica oculta en la
albuminuria de pacientes con diabetes mellitus de la Atención Primaria de Salud
en Las Tunas.
Métodos: Se realizó un estudio analítico de caso-control en 360 pacientes con
diabetes mellitus pertenecientes al Policlínico “Manuel Fajardo Rivero”, en el
período de enero de 2019 a febrero de 2020. La población en estudio fue dividida
en dos grupos, atendiendo a la presencia (casos) o no (controles) de daño renal.
El poder discriminatorio de la albuminuria como predictor de enfermedad renal

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crónica oculta se determinó mediante el área bajo la curva ROC, además se

identificó el punto de corte óptimo. Se utilizó el análisis multivariado para
identificar los factores predictores independientes de enfermedad renal.
Resultados: La albuminuria mayor de 160 mg/24h fue identificada como predictor
de enfermedad renal crónica oculta (OR: 2,278; IC de 95 %: 1,637-2,908) junto a
la edad ˃ 65 años, los años de evolución de DM ˃ 8 años y la hipoalbuminemia. El
poder discriminatorio fue bueno, índice C: 0,843 (IC de 95 %: 0,762-0,929). El
punto de corte identificado de
160 mg/24h alcanzó una sensibilidad y especificidad de 90,00 % y 97,60 %,
respectivamente.
Conclusiones: La albuminuria pudiese ser un importante predictor independiente
de enfermedad renal crónica oculta en pacientes con diabetes mellitus de la
Atención Primaria de Salud.
Palabras clave: enfermedad renal crónica oculta; albuminuria; diabetes mellitus;
atención primaria de salud.

ABSTRACT
Introduction: Diabetes mellitus is the second cause of chronic kidney disease in
Cuba. Albumin estimates would facilitate its early identification.
Objective: To determine the predictive value of albuminuria in hidden chronic
kidney disease among patients with diabetes mellitus at primary healthcare level
in Las Tunas.
Methods: An analytical case-control study was carried out in 360 patients with
diabetes mellitus belonging to Manuel Fajardo Rivero Polyclinic, in the period
from January 2019 to February 2020. The study population was divided into two
groups: occurrence (cases) or not (controls) of kidney damage. The discriminatory
power of albuminuria as a predictor of hidden chronic kidney disease was
determined by the area under the ROC curve, while its optimal cut-off point was
also identified. Multivariate analysis was used to identify independent predictors
of kidney disease.
Results: Albuminuria over 160 mg on 24 hours was identified as a predictor of
hidden chronic kidney disease (OR: 2.278; 95% CI: 1.637-2.908) together with age
over 65 years, evolution of diabetes mellitus over 8 years, and hypoalbuminemia.

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The discriminatory power was good: The C index was 0.843 (95% CI: 0.762-0.929).
The identified cut-off point of 160 mg in 24 hours reached a sensitivity and
specificity of 90.00% and 97.60%, respectively.
Conclusions: Albuminuria could be an important independent predictor of hidden
chronic kidney disease in patients with diabetes mellitus at primary healthcare
level.

Keywords: hidden chronic kidney disease; albumin; diabetes mellitus; primary

healthcare.

Recibido: 09/07/2020
Aceptado: 27/10/2020

Introducción
La enfermedad renal crónica (ERC) se define como una situación en la que, o bien
se sufre daño renal (objetivado por proteinuria o anomalías anatómicas) o se
presenta una tasa de filtración glomerular menor de 60 mL/min/1,73m 2 durante
3 meses o la presencia de lesión renal (definida por anormalidades estructurales
o funcionales del riñón).(1)
La enfermedad en sus estadios iniciales debe ser detectada por medio de los
análisis de laboratorio, pues en estas etapas la dolencia en muchos pacientes no
se manifiesta clínicamente y, sin embargo, está presente; ello constituye una
oportunidad para la búsqueda temprana o la pesquisa activa de alteraciones en
los marcadores de daño renal en la población clasificada como de riesgo.(2)
La incidencia de ERC se calcula en 150-200 por millón de habitantes anualmente.
Existen varias estrategias en el mundo para detectarla de manera simple en el
primer nivel de atención (comunidad), en población abierta o en grupos de alto
riesgo (diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemia o daño vascular
sistémico); todas se fundamentan en la búsqueda intencionada de factores de
riesgo y de albuminuria.(3)

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Durante el año 2019, en Cuba fueron registradas 1243 defunciones causadas por
enfermedades renales y glomerulares, con una tasa bruta de 11,1 y ajustada de
5,4. En Las Tunas, durante el mismo año, se registró un aumento en el número de
casos nuevos de ERC con respecto a años anteriores.(4)
La diabetes mellitus (DM) es la causa más común de enfermedad renal crónica en
la mayoría de los países desarrollados y en vías de desarrollo. Aproximadamente,
40 % de los pacientes con diabetes desarrollará enfermedad renal crónica, por lo
que todos los pacientes con diabetes deberían ser chequeados anualmente.(5)
La nefropatía diabética (ND) se desarrolla en etapas caracterizadas por
hiperfiltración, seguida de albuminuria y eventualmente uremia. La duración
media entre el diagnóstico de albuminuria y la nefropatía clínica ha sido
reportado en 7 años para la diabetes mellitus tipo 1 y entre 9 y 10 años para la
diabetes mellitus tipo 2.(6,7)
Por lo menos, en 50 % de los pacientes con DM aparecerá la albuminuria positiva,
el signo más precoz de ND, caracterizada por la excreción de pequeñas cantidades
de albúmina en la orina. De este 50 %, aproximadamente un tercio va a desarrollar
una enfermedad suficientemente grave como para llegar a la etapa terminal y
requerir tratamiento dialítico o trasplante renal. De hecho, actualmente la
diabetes es la primera causa de ingreso para diálisis en el mundo.(8)
La albuminuria y el filtrado glomerular son considerados como parámetros
beneficiosos para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con ERC.(9)
En Cuba, existen estudios para la estratificación del riesgo renal en los pacientes
con diabetes mellitus, el presente estudio es continuidad de una línea de
investigación sobre la determinación de albuminuria para el diagnóstico de ERC,
en particular, esta investigación tiene la novedad de que fue realizada en la
Atención Primaria de Salud de la nombrada provincia.
La presente investigación se desarrolló con el objetivo de determinar el valor
predictor de enfermedad renal crónica oculta de la albuminuria, y los factores
que de manera independiente se asociaron a dicha enfermedad en pacientes con
diabetes mellitus.

Métodos

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Se realizó un estudio analítico de caso-control en pacientes con DM, atendidos en

el Policlínico Docente “Manuel Fajardo Rivero” de la provincia Las Tunas, en el
período comprendido de enero 2019 a febrero de 2020.
El universo de estudio estuvo conformado por 384 pacientes con DM que fueron
atendidos en consulta externa de Nefrología en la institución durante el período
mencionado anteriormente. De ellos, finalmente, fueron estudiados 360
pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de DM y que dieron el
consentimiento para su inclusión en el estudio. Se excluyeron 24 pacientes cuyas
historias clínicas no contaron con los datos requeridos para realizar la
investigación.
A partir de estos 360 pacientes, se confeccionaron dos grupos: el grupo de estudio
(casos), formado por 90 pacientes (n1 = 90) con enfermedad renal crónica oculta
determinada por cifras de filtrado glomerular menor que 60 mL/min/1,73 m2 y el
grupo control con 270 pacientes (n2 = 270) diabéticos sin evidencia de daño renal
luego de determinadas cifras de filtrado glomerular mayores que
60 mL/min/1,73 m2 y ausencia de otros marcadores de daño renal. Se propició
una proporción matemática 1:3 (1 caso por cada 3 controles) entre ambos grupos
para evitar sesgos inherentes a este tipo de investigación.
Las variables estudiadas se dividieron en tres grupos. Antecedentes: edad, sexo,
tabaquismo, retinopatía diabética, hipertensión arterial, años de evolución de la
DM. Clínica y laboratorio: tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica,
filtrado glomerular, hipoalbuminemia, hiperuricemia, hemoglobina, urea,
colesterol. El filtrado glomerular se estimó mediante la fórmula Modificación de
la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD, por sus siglas en inglés).
Los datos obtenidos de las historias clínicas y planilla de recolección de datos
fueron almacenados y procesados en el paquete estadístico SPSS versión 20 para
Windows.
Las pruebas Kolmogorov-Smirnov y Shapiro Wilk fueron usadas para evaluar la
distribución normal de las variables cuantitativas, que se expresan como media y
desviación estándar y se compararon los grupos mediante la prueba t de Student;
las variables no paramétricas se expresan como mediana y rango intercuartílico y
se compararon con el Test U de Mann Whitney. Para determinar las diferencias
entre los grupos establecidos según variables cualitativas, se utilizó el Test

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estadístico Chi-cuadrado basado en su hipótesis de homogeneidad y el Test Exacto

de Fisher.
Con el fin de determinar el poder discriminatorio de la albuminuria como
predictor de enfermedad renal crónica oculta, se evaluó el estadístico C o área
bajo la curva de las Características Operativas del Receptor (ROC, por sus siglas
en inglés): se interpretó como discreto si el estadístico C < 0,70; bueno si el
estadístico C > 0,70; muy bueno si los valores estaban entre 0,80 y 0,90 y
excelente si estadístico C ˃ 0,90. Se trabajó con una confiabilidad del 95 %.
Posteriormente, se identificó el punto de corte óptimo de la albuminuria para
predecir enfermedad renal crónica oculta, se evaluó la sensibilidad,
especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo con sus
respectivos intervalos de confianza. Luego, se diseñó un diagrama de cajas y
bigotes simple en el que se exponen los cinco estadísticos (mínimo, primer cuartil,
mediana, tercer cuartil y máximo). Este es de gran utilidad para mostrar la
distribución de una variable de escala y los valores atípicos localizados.
Finalmente, para determinar los factores que, de manera independiente, se
asociaron a la enfermedad renal crónica oculta, se realizó un modelo de análisis
multivariado mediante el análisis de regresión logística.
Se cumplió con las normas éticas de la Declaración de Helsinki.(10) Se utilizaron
las historias clínicas, así como las hojas de cargo, y otros documentos que
pudieran ofrecer datos de relevancia para la realización de la investigación. Se
solicitó consentimiento informado a cada paciente, por lo que se respetó la
autonomía como principio ético, además la investigación fue aprobada por el
comité de ética de la institución.

Resultados
Se analizaron 360 pacientes, la mediana de edad global fue de 61 años (RI: 47-
73), la mediana de edad fue significativamente mayor en el grupo de los pacientes
con enfermedad renal crónica (p = 0,042); predominó el sexo masculino (59,44 %).
En cuanto a los antecedentes: 51,94 % presentaba retinopatía diabética
(p = 0,030) y los pacientes con ERC presentaron más años de evolución de la
diabetes mellitus (11±4,28 años; p = 0,003).

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En relación con las variables clínicas y de laboratorio según ambos grupos, no

existieron diferencias significativas entre la tensión arterial sistólica y diastólica,
las cifras de hemoglobina, la urea y colesterol; sin embargo, las cifras del filtrado
glomerular (p = 0,000), la hipoalbuminemia (p = 0,009) y la hiperuricemia (p =
0,036) sí fueron variables que arrojaron diferencias estadísticamente
significativas (Tabla 1).

Tabla 1- Distribución de los pacientes según características clínico epidemiológicas

Variables Total (360) Con ERC (90) Sin ERC p
(270)

Antecedentes

Edad a 61 (47-73) 66 (52-76) 58 (45-71) 0,042 c

Sexo masculino 214 (59,44 51 (56,67 %) 163 (60,37 %) 0,408

%)

Tabaquismo 98 (27,22 %) 27 (30,00 %) 71 (26,30 %) 0,125

Retinopatía diabética 187 (51,94 65 (72,22 %) 122 (45,19 %) 0,030

c
%)

Hipertensión arterial 148 (41,11 32 (35,56 %) 116 (42,96 %) 0,669

%)
b
Años de evolución de la DM 9±3,95 11±4,28 7±3,70 0,003
c

Clínica y laboratorio

Tensión arterial sistólica (mmHg)a 120 (110- 130 (120-140) 120 (110- 0,074
140) 140)

Tensión arterial diastólica (mmHg)a 80 (70-90) 85 (80-90) 80 (70-85) 0,145

Filtrado glomerular MDRD (mL/min/1.73 70 (62-79) 53 (42-63) 79 (68-91) 0,000 c

m2) a

Hipoalbuminemia 145 (40,28 58 (64,44 %) 87 (32,22 %) 0,009 c

%)

Hiperuricemia 164 (45,56 59 (65,56 %) 105 (38,89 %) 0,036 c

%)
b
Hemoglobina (g/dL) 13±0,56 12±1,05 13±0,87 0,425
b
Urea (mmol/L) 9,2±2,73 10,1±2,30 8,2±3,16 0,163
b
Colesterol (mmol/L) 6,4±0,21 6,5±0,15 6,2±0,27 0,314

Fuente: Historias clínicas y planilla de recolección de datos a Resultado expresado como mediana y rango intercuartílico b

c
Resultado expresado como media ± DE Resultado estadísticamente significativo

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El valor correspondiente al área bajo la curva ROC obtenido fue superior a 0,70,
por tanto, se puede considerar que la albuminuria tiene valor predictivo
significativo (p < 0,05). El poder discriminatorio de la albuminuria para predecir
enfermedad renal crónica oculta es considerado como muy bueno, ya que el área
bajo la curva ROC fue de 0,843 (IC 95 %: 0,762-0,929) (Fig. 1).

Fig. 1- Capacidad discriminatoria de la albuminuria como factor predictor de

enfermedad renal crónica oculta.

El valor de corte óptimo de la albuminuria identificado para predecir enfermedad

renal crónica oculta fue de 160 mg/24 h, con una sensibilidad de 90,00 % y
especificidad de
97,60 %. Al identificar el punto de corte óptimo ya dicotomizado, la predicción
de enfermedad renal crónica en pacientes con diabetes mellitus de la Atención
Primaria de Salud quedaría de la siguiente forma:
Resultado positivo (predicción de ERC) Si el valor de la albuminuria es
≥ 160 mg/24 h

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Resultado negativo (ausencia de ERC) Si el valor de la albuminuria es menor que

160 mg/24 h, (Tabla 2).

Tabla 2- Punto de corte óptimo de la albuminuria para predecir enfermedad renal

crónica oculta
Punto de corte Valor predictivo Valor predictivo
Sensibilidad Especificidad
positivo negativo

160 mg/24 h 90,00 97,60 93,10 96,44

(79,32-94,14) (91,25-100) (88,40-100) (90,22-99,58)

El valor de los cinco estadísticos es mucho mayor en el grupo de los pacientes con
enfermedad renal crónica, se puede apreciar como la mediana de albuminuria de
los pacientes con ERC es de 245 mg/24 h, en contraposición a la mediana de
albuminuria de los pacientes sin daño renal 130 mg/24 h. Existieron solamente 2
valores atípicos, ambos en el grupo de los pacientes con ERC, encontrándose por
debajo del “mínimo” (Fig. 2).

Fig. 2- Diagrama de cajas y bigotes para la distribución de los pacientes según valores
de albuminuria y presencia o no de enfermedad renal crónica.

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El análisis multivariado de los factores independientes de enfermedad renal

crónica mostró como predictores a la edad ˃ 65 años, los años de evolución de la
DM ˃ 8 años y la hipoalbuminemia. La albuminuria ˃ 160 mg/24 h resultó ser un
factor independiente de ERC en la DM (OR: 2,278; IC 95 %: 1,637-2,908; p = 0,000)
con mayor OR que otras variables. Solamente los años de evolución de la DM ˃ 8
años tuvo mayor odds ratio que la albuminuria ˃ 160 mg/24 h (Tabla 3).

Tabla 3- Análisis multivariado de variables predictoras de enfermedad renal crónica

oculta en pacientes con diabetes mellitus
Variables p Odds Ratio IC 95 %

Edad ˃ 65 años 0,002 2,210 1,718-2,674

Retinopatía diabética 0,062 1,036 0,733-1,263

Años de evolución de la DM ˃ 8 años 0,000 2,454 1,895-3,224

Hipoalbuminemia 0,026 1,309 1,105-1,720

Albuminuria ˃ 160 mg/24h 0,000 2,278 1,637-2,908

Discusión
La prevalencia de la ERC aumenta debido al envejecimiento de la población (22
% y 40 % en mayores de 64 y 80 años, respectivamente), el incremento de sus
factores de riesgo (enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, hipertensión
arterial y obesidad), así como al diagnóstico precoz de dicha enfermedad.(11) En
el presente estudio los pacientes con ERC presentaron edades superiores a
aquellos sin afección renal, lo que se evidencia por una mediana de 66 años y
rango intercuartílico (RI: 52-76 años).
La ERC es una entidad clínica secundaria a múltiples etiologías, se caracteriza por
ser silente en etapas tempranas y, en ausencia de tratamiento adecuado tiene un
curso progresivo que conduce a un fallo irreversible de la función del órgano y
requerimiento de tratamiento sustitutivo renal.(12) Por todo lo anterior, es vital
el pesquisaje en poblaciones de riesgo, y la estimación de albuminuria en
pacientes diabéticos es piedra angular en el diagnóstico precoz.

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La detección precoz de la nefropatía diabética da la oportunidad de intervenir

terapéuticamente para prevenir el fallo renal y la morbilidad y mortalidad
cardiovascular. Desde el momento en que la proteinuria clínicamente se
manifiesta, se observa que el estricto control glicémico durante más de 2 años no
produce cambios en el promedio de disminución de la filtración glomerular, de
ahí la importancia del estricto control glicémico y la detección precoz de la
complicación renal en sus estadios iniciales mediante la albuminuria.(13)
En el estudio de Beltrán(14) la prevalencia media de albuminuria y disminución
del filtrado glomerular en pacientes diabéticos, fue del 36 % y el 22 %,
respectivamente.
Se ha estimado que 27,9 % de los pacientes con DM tipo 2 en España presentan
ERC y que más de 35 % tienen microalbuminuria o proteinuria. En países como
Brasil y otros de América Latina la incidencia de ERC y microalbuminuria es de 16
% y puede ser más elevada en los próximos 5 años.(15)
La albuminuria representa daño vascular a cualquier nivel, el riñón es un órgano
que se ve involucrado en este daño, si la albuminuria está presente, es indicativa
de que las células renales tienen cierto grado de lesión, que es expresada
mediante la pérdida de proteínas.(16,17)
En un estudio realizado en México,(18) en el cual se identificó la prevalencia de
enfermedad renal crónica no diagnosticada en pacientes con más de cinco años
de diabetes mellitus tipo 2, se encontró que 65 % correspondía a los estadios 1 y
2 de la enfermedad, 28,9 % al estadio 3, 5 % al estadio 4 y solamente 0,4 % al
estadio 5. Los autores, a pesar de identificar un gran porciento en los estadios
primarios, plantean que la ERC no se detecta de manera oportuna como
complicación de la diabetes mellitus. De ahí la importancia de la detección
temprana.
La presencia de albuminuria, clave en la estratificación de los pacientes con ERC
por la implicación que esta tiene en la progresión de la misma o en la aparición
de eventos cardiovasculares para cualquier estadio de filtrado glomerular
estimado, puede pasar desapercibida. La albuminuria puede ser la primera
manifestación de daño renal en múltiples enfermedades renales antes de la
disminución del filtrado glomerular estimado, el prototipo es la nefropatía
diabética.(19) Los autores de la presente investigación se unen a las

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recomendaciones de estimar las cifras de filtrado glomerular y albuminuria desde

etapas tempranas de la DM en la APS.
Un artículo español(20) plantea que se observa la existencia de infradiagnóstico en
la detección precoz de ERC y que una revisión de los criterios de clasificación
ayudarían a mejorar las cifras de este infradiagnóstico. En dicho estudio,
solamente 15,76 % perteneció a los estadios 1 y 2, y cifras tan altas como el 76,07
% representó el estadio 3 de la enfermedad. Los resultados planteados
anteriormente ratifican que aún es insuficiente la búsqueda de enfermedad renal
crónica oculta en pacientes susceptibles, como es el caso de los diabéticos.
Hassanato,(21) en un estudio realizado en Arabia Saudita, el cual buscaba comparar
la recolección de orina de 24 horas y la realización del índice albúmina-creatinina
(ACR, por sus siglas en inglés) en la estimación de micro y macroalbuminuria,
demostró que en los
122 pacientes estudiados el rendimiento del ACR era comparable con la
determinación de
24 horas, particularmente en la exclusión del daño renal en pacientes diabéticos.
Un estudio mexicano(22) plantea que la detección e identificación del mayor
número posible de casos de enfermedad renal crónica temprana u oculta, además
de la disminución de pacientes con insuficiencia renal terminal implica que toda
persona con esta enfermedad o con alto riesgo de la misma debe practicarse
exámenes de proteinuria e índice de filtrado glomerular sistemáticamente.
La creatinina sérica tiene poco valor en el momento de evaluar la función renal
porque permanece normal hasta estadios avanzados de ERC, recién en el estadio
4 se encuentra claramente elevada, los parámetros que mejor evalúan la función
renal son la tasa de filtración glomerular y la determinación de proteinuria, que
precozmente pueden identificar la lesión renal.(23)
En conclusión, los resultados expuestos en la presente investigación sugieren que
la albuminuria pudiese ser un buen predictor de enfermedad renal crónica oculta
en pacientes con diabetes mellitus de la Atención Primaria de Salud, además de
otras variables (edad ˃ 65 años, años de evolución de la DM ˃ 8 años,
hipoalbuminemia). Su determinación es vital en el diagnóstico precoz de
pacientes con riesgo de ERC, es el caso de los pacientes diabéticos. De esta forma

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se podría evitar la progresión de la enfermedad hacia estadios finales, con la

consecuente reducción de la morbimortalidad y la mejora de la calidad de vida.

Referencias bibliográficas
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Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.

Contribuciones de los autores

Zoraida Caridad González-Milán: Participó en la concepción y diseño de la
investigación, recolección de los datos, discusión de los resultados, en la revisión
de la literatura actualizada y la aprobación de las versiones originales y finales
del artículo.
Sergio Orlando Escalona-González: Participó en la concepción y diseño de la
investigación, recolección de los datos, en el análisis estadístico, discusión de los
resultados, en la revisión de la literatura actualizada y la aprobación de las
versiones originales y finales del artículo.
Manuel de Jesús Díaz-Pérez: Participó en la recolección de los datos, la discusión
de los resultados y la aprobación de las versiones originales y finales del artículo.
Pilar Laborí-Quesada: Participó en la recolección de los datos, la discusión de los
resultados y la aprobación de las versiones originales y finales del artículo.
Amis Mulet-Duarte: Participó en la recolección de los datos, la discusión de los
resultados y la aprobación de las versiones originales y finales del artículo.
Alejandro Jarol Pavón-Rojas: Participó en la revisión de la literatura actualizada
y en la aprobación de las versiones originales y finales del artículo.

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