2022 Hanahan Halmarks of Cancer New Dimensions - Compressed - En.es

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Características del cáncer: nuevas dimensiones

Douglas Hanahan
ABSTRACTO Las características distintivas de la conceptualización del cáncer son una herramienta heurística para destilar la vasta
complejidad de los fenotipos y genotipos del cáncer en un conjunto provisional de factores subyacentes.
principios de ing. A medida que avanza el conocimiento de los mecanismos del cáncer, han surgido otras facetas de
la enfermedad como posibles mejoras. Aquí, se plantea la posibilidad de que la plasticidad fenotípica y la
diferenciación alterada sean una capacidad distintiva discreta, y que la reprogramación epigenética no mutacional y
los microbiomas polimórficos constituyen características habilitadoras distintivas que facilitan la adquisición de
capacidades distintivas. Además, se pueden agregar células senescentes, de diversos orígenes, a la lista de tipos de
células funcionalmente importantes en el microambiente tumoral.
Descargado de http://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-pdf/12/1/31/3052722/31.pdf por invitado el 28 de junio de 2022.

Significado:El cáncer es desalentador por la amplitud y el alcance de su diversidad, que abarca la genética, la biología celular
y tisular, la patología y la respuesta a la terapia. Herramientas y tecnologías experimentales y computacionales cada vez más
poderosas están proporcionando una avalancha de “macrodatos” sobre las innumerables manifestaciones de las
enfermedades que abarca el cáncer. El concepto integrador incorporado en las características distintivas del cáncer está
ayudando a destilar esta complejidad en una ciencia cada vez más lógica, y las nuevas dimensiones provisionales
presentadas en esta perspectiva pueden agregar valor a ese esfuerzo, para comprender más plenamente los mecanismos
del desarrollo del cáncer y la progresión maligna, y aplicar ese conocimiento a la medicina del cáncer.
INTRODUCCIÓN Pasos de la patogénesis del tumor. Ciertamente, la diversidad de

patogénesis maligna que abarca múltiples tipos de tumores y una plétora
Las características del cáncer se propusieron como un
cada vez mayor de subtipos incluye varias aberraciones (y, por lo tanto,
conjunto de capacidades funcionales adquiridas por las
capacidades y características adquiridas) que son el resultado de barreras
células humanas a medida que pasan de la normalidad a
específicas de tejido necesariamente eludidas durante vías particulares de
estados de crecimiento neoplásico, más específicamente
tumorigénesis. Si bien apreciamos que dichos mecanismos especializados
capacidades que son cruciales para su capacidad de
pueden ser fundamentales, limitamos la designación de las características
formar tumores malignos. En estos artículos (1, 2), Bob
distintivas a parámetros que tienen una amplia participación en todo el
Weinberg y yo enumeramos lo que imaginamos que eran
espectro de los cánceres humanos.
puntos en común que unen a todos los tipos de células
Las ocho características actualmente comprenden (Fig. 1,
cancerosas a nivel de fenotipo celular. La intención era
izquierda) las capacidades adquiridas para mantener la señalización
proporcionar un andamiaje conceptual que permitiera
proliferativa, evadir los supresores del crecimiento, resistir la muerte
racionalizar los fenotipos complejos de diversos tipos y
celular, permitir la inmortalidad replicativa, inducir/acceder a la
variantes de tumores humanos en términos de un
vasculatura, activar la invasión y la metástasis, reprogramar el
conjunto común de parámetros celulares subyacentes.
metabolismo celular y evitar la destrucción inmune. . En la
Inicialmente previmos la participación complementaria
elaboración más reciente de este concepto (2), desregular el
de seis capacidades distintivas distintas y luego
metabolismo celular y evitar la destrucción inmune se segregaron
ampliamos este número a ocho.
como “características emergentes”, pero ahora, once años después,
es evidente que, al igual que las seis originales, pueden considerarse
fundamentales. características distintivas del cáncer, y se incluyen
como tales en la representación actual (Fig. 1, izquierda).
Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer – Sucursal de Lausana, Lausana, Como señalamos en su momento, estos rasgos característicos, por sí
Suiza. El Instituto Suizo para la Investigación Experimental del Cáncer (ISREC)
solos, no logran abordar las complejidades de la patogénesis del cáncer, es
dentro de la Facultad de Ciencias de la Vida del Instituto Federal Suizo de
Tecnología de Lausana (EPFL), Lausana, Suiza. El Centro Suizo del Cáncer Leman decir, los mecanismos moleculares y celulares precisos que permiten que
(SCCL), Lausana, Suiza. las células preneoplásicas en evolución se desarrollen y adquieran estas
Autor correspondiente:Douglas Hanahan, Centro de Investigación del Cáncer capacidades fenotípicas aberrantes en el curso de la evolución. Desarrollo
Traslacional Agora, Rue du Bugnon 25A, Lausana CH-1011, Suiza. Teléfono: tumoral y progresión maligna. En consecuencia, agregamos otro concepto
41-21-545-1119; Correo electrónico: [email protected] a la discusión, retratado como “características habilitantes”, consecuencias
Cáncer Discov 2022;12:31–46 doi: de la condición aberrante de la neoplasia que proporcionan medios por los
10.1158/2159-8290.CD-21-1059 cuales las células cancerosas y los tumores pueden adoptar estos rasgos
©2021 Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer funcionales. Como tal, el
ENERO 2022DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER |31

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Señas de identidad emergentes y

Nutritivo Evadir
características habilitantes
señalización proliferativa supresores del crecimiento Desbloqueo No mutacional
fenotípico epigenético
plasticidad reprogramación
Desregular evitando
celular inmune
metabolismo destrucción
Resistir Habilitando
muerte celular replicativo

inmortalidad
genoma
inestabilidad y promotor de tumores
mutación inflamación
Senescente Polimórfico
microbiomas

células
Inducir o acceder Activando la invasión

vasculatura & metástasis
Figura 1.En esencia: las Marcas del Cáncer, alrededor de 2022. A la izquierda, las Marcas del Cáncer actualmente incorporan ocho capacidades distintivas y dos características habilitadoras. Además de las seis capacidades adquiridas –Características del Cáncer– propuestas en 2000 (1), las
dos “características emergentes” provisionales introducidas en 2011 (2): la energética celular (que ahora se describe más ampliamente como “reprogramar el metabolismo celular”) y “evitar el cáncer”. destrucción inmune”—han sido suficientemente validados para ser considerados parte del
conjunto básico. Dada la creciente apreciación de que los tumores pueden llegar a estar suficientemente vascularizados activando la angiogénesis o cooptando vasos de tejido normal (128), esta característica también se define más ampliamente como la capacidad de inducir o acceder de
otro modo, principalmente mediante invasión y metástasis, a la vasculatura. que apoya el crecimiento del tumor. La secuela de 2011 incorporó además la “inflamación promotora de tumores” como una segunda característica habilitadora, complementando la “inestabilidad y mutación del
genoma” general, que en conjunto participaron fundamentalmente en la activación de las ocho capacidades distintivas (funcionales) necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor. Bien, esta revisión incorpora características emergentes propuestas adicionales y características
habilitantes que involucran "desbloquear la plasticidad fenotípica", "reprogramación epigenética no mutacional", "microbiomas polimórficos" y "células senescentes". El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2). ”que en conjunto
participaron fundamentalmente en la activación de las ocho capacidades distintivas (funcionales) necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor. Bien, esta revisión incorpora características emergentes propuestas adicionales y características habilitantes que involucran
"desbloquear la plasticidad fenotípica", "reprogramación epigenética no mutacional", "microbiomas polimórficos" y "células senescentes". El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2). ”que en conjunto participaron fundamentalmente en
la activación de las ocho capacidades distintivas (funcionales) necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor. Bien, esta revisión incorpora características emergentes propuestas adicionales y características habilitantes que involucran "desbloquear la plasticidad fenotípica",
"reprogramación epigenética no mutacional", "microbiomas polimórficos" y "células senescentes". El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).
características habilitantes que se reflejan en los mecanismos moleculares DESBLOQUEANDO LA PLASTICIDAD FENOTÍPICA
y celulares mediante los cuales se adquieren las características distintivas
Durante la organogénesis, el desarrollo, determinación y organización
en lugar de las ocho capacidades antes mencionadas en sí mismas. Estos
de las células en tejidos para que asuman funciones homeostáticas va
dos procesos habilitantes fueron la inestabilidad del genoma y la
acompañado de una diferenciación terminal, mediante la cual las células
inflamación promotora de tumores.
progenitoras, a veces irrevocablemente, dejan de crecer al culminar estos
Además, reconocimos que el microambiente tumoral (TME),
procesos. Como tal, el resultado final de la diferenciación celular es en la
definido aquí como compuesto por poblaciones heterogéneas e
mayoría de los casos antiproliferativo y constituye una barrera clara para la
interactivas de células cancerosas y células madre cancerosas junto
proliferación continua que es necesaria para la neoplasia. Cada vez hay
con una multiplicidad de tipos de células estromales reclutadas (el
más pruebas de que desbloquear la capacidad normalmente restringida de
parénquima transformado y el estroma asociado), ahora es
plasticidad fenotípica para evadir o escapar del estado de diferenciación
ampliamente apreciado. desempeñar un papel integral en la
tumorigénesis y la progresión maligna. terminal es un componente crítico de la patogénesis del cáncer (3). Esta
Dado el interés continuo en estas formulaciones y nuestra intención plasticidad puede operar en varias manifestaciones (Fig. 2). De este modo,
permanente de fomentar el debate continuo y el perfeccionamiento del Las células cancerosas nacientes que se originan a partir de una célula
esquema Hallmarks, es apropiado considerar una pregunta que se plantea normal que había avanzado por una vía acercándose o asumiendo un
con frecuencia: ¿hay características adicionales de este modelo conceptual estado completamente diferenciado pueden revertir su curso al
que podrían incorporarse, respetando la necesidad de garantizar? ¿Que desdiferenciarse nuevamente a estados celulares similares a los
son ampliamente aplicables en todo el espectro de cánceres humanos? En progenitores. Por el contrario, las células neoplásicas que surgen de una
consecuencia, presento varias nuevas características potenciales y célula progenitora que está destinada a seguir una vía que conduce a la
habilitantes, que a su debido tiempo podrían incorporarse como diferenciación en etapa terminal pueden provocar un cortocircuito en el
componentes centrales de las características distintivas de la proceso, manteniendo las células cancerosas en expansión en un estado
conceptualización del cáncer. Estos parámetros están "desbloqueando la parcialmente diferenciado similar al de un progenitor. Alternativamente,
plasticidad fenotípica".“reprogramación epigenética no mutacional”, puede operar la transdiferenciación, en la que las células que inicialmente
“microbiomas polimórficos” y “células senescentes” (Fig. 1, derecha). Es estaban comprometidas en una vía de diferenciación cambian a un
importante destacar que los ejemplos presentados en apoyo de estas programa de desarrollo completamente diferente, adquiriendo así rasgos
proposiciones son ilustrativos pero de ninguna manera exhaustivos, ya que específicos de tejido que no estaban predeterminados por sus células
existe un conjunto creciente y cada vez más persuasivo de evidencia normales de origen. Los siguientes ejemplos apoyan el argumento de que
publicada que respalda cada viñeta. diferentes formas de plasticidad celular,
32 |DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCERENERO 2022 AACRJournals.org

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Desbloqueo
fenotípico Célula progenitora Célula diferenciada
plasticidad
diferenciación normal
Desdiferenciación
Obstruido
diferenciación
Transdiferenciación

Figura 2.Desbloquear la plasticidad fenotípica. A la izquierda, se puede decir que la plasticidad fenotípica es una capacidad distintiva adquirida que permite diversas alteraciones de la
diferenciación celular, incluyendo (i) desdiferenciación de estados maduros a progenitores, (ii) diferenciación bloqueada (terminal) de estados de células progenitoras y (iii)
transdiferenciación a estados celulares diferentes. linajes. A la derecha, se muestran tres modos destacados de diferenciación alterada que son parte integral de la patogénesis del
cáncer. Al corromper de diversas formas la diferenciación normal de células progenitoras en células maduras en linajes de desarrollo, se facilita la tumorigénesis y la progresión
maligna que surgen de las células de origen en dichas vías. El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).
cuando se toman en conjunto, constituyen una capacidad distintiva la definición estricta de este sello provisional como separable e
funcionalmente distinta. independiente.
Otra línea de evidencia involucra la expresión suprimida delMITF
Desdiferenciación maestro regulador de la diferenciación de melanocitos, que
La carcinogénesis de colon ejemplifica la diferenciación interrumpida, en evidentemente está implicado en la génesis de formas agresivas de
el sentido de que existe una necesidad teleológica de que las células melanoma maligno. La pérdida de este TF del desarrollo se asocia con
cancerosas incipientes escapen de la cinta transportadora de la la reactivación de genes progenitores de la cresta neural y la
diferenciación terminal y la exfoliación, lo que en principio podría ocurrir regulación negativa de genes que caracterizan a los melanocitos
mediante la desdiferenciación de células epiteliales del colon que aún no completamente diferenciados. La reaparición de los genes de la
están irrevocablemente diferenciadas terminalmente, o mediante la cresta neural indica que estas células vuelven al estado progenitor del
diferenciación bloqueada. de células progenitoras/madre en las criptas que

que surgen los melanocitos en el desarrollo. Además, un estudio de
rastreo del linaje deBRAFLos melanomas inducidos establecieron
generan estas células diferenciadoras. Tanto las células diferenciadas como
melanocitos pigmentados maduros como células de origen, que
las células madre han sido implicadas como células de origen del cáncer de
sufren desdiferenciación durante el curso de la tumorigénesis (9). Es
colon (4–6). Dos factores de transcripción del desarrollo (TF), la proteína
de destacar que el mutanteBRAFEl oncogén, que se encuentra en más
homeobox HOXA5 y SMAD4, esta última involucrada en la transmisión de
de la mitad de los melanomas cutáneos, induce una
señales BMP, se expresan altamente en las células epiteliales del colon en
hiperproliferación que precede y, por lo tanto, es mecánicamente
diferenciación y generalmente se pierden en los carcinomas de colon
separable de la desdiferenciación posterior que surge de la
avanzados. que característicamente expresan marcadores de células
regulación negativa deMITF. Otro estudio implicó funcionalmente la
madre y progenitoras. Las perturbaciones funcionales en modelos de ratón
regulación positiva del TF del desarrollo. ATF2, cuya expresión
han demostrado que la expresión forzada de HOXA5 en células de cáncer
característica en melanomas de ratón y humanos suprime
de colon restaura los marcadores de diferenciación, suprime los fenotipos
indirectamenteMITF1, concomitante con la progresión maligna de las
de las células madre y altera la invasión y la metástasis, lo que proporciona
células de melanoma consecuentemente desdiferenciadas (10). Por el
una justificación para su regulación negativa característica (7, 8). SMAD4,
contrario, la expresión en melanomas de formas mutantes deATF2
por el contrario, impone la diferenciación y, por lo tanto, suprime la que no logran reprimirMITFda como resultado melanomas bien
proliferación impulsada por la señalización oncogénica de WNT, revelada diferenciados (11).
por la pérdida diseñada de la expresión de SMAD4, lo que proporciona una Además, un estudio reciente (12) ha asociado la
explicación para su pérdida de expresión para permitir la desdiferenciación desdiferenciación de linaje con la progresión maligna de
y, posteriormente, la hiperproliferación impulsada por WNT (5 ). En neoplasias de células de los islotes pancreáticos a carcinomas
particular, la pérdida de ambos "supresores de la diferenciación" con la propensos a metástasis; Estas células neuroendocrinas y tumores
consiguiente desdiferenciación se asocia con la adquisición de otras derivados surgen de un linaje de desarrollo que es distinto del
capacidades distintivas, que genera el número mucho mayor de células adyacentes que
forman el páncreas exocrino y los adenocarcinomas ductales.

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que de allí surjan. En particular, se ha caracterizado Otros ejemplos de moduladores de la diferenciación involucran al
minuciosamente la vía de diferenciación de múltiples pasos metabolito alfa-cetoglutarato (αKG), un cofactor necesario para varias
de las células progenitoras de los islotes en células β enzimas modificadoras de la cromatina, que está demostrablemente
maduras (13). El perfil comparativo del transcriptoma revela involucrado en la estimulación de ciertos estados celulares diferenciados.
que los tumores de los islotes similares a adenomas son más En el cáncer de páncreas, el supresor de tumores p53 estimula la
similares a las células β productoras de insulina inmaduras producción de αKG y el mantenimiento de un estado celular más
pero diferenciadas, mientras que los carcinomas invasivos diferenciado, mientras que la pérdida prototípica de la función de p53
son más similares a los precursores de células de los islotes produce reducciones en los niveles de αKG y la consiguiente
embrionarios. La progresión hacia carcinomas pobremente desdiferenciación asociada con la progresión maligna (20). En una forma de
diferenciados implica un primer paso de desdiferenciación cáncer de hígado, la mutación de un gen de isocitrato deshidrogenasa (
que inicialmente no implica una mayor proliferación o una IDH1/2) no da como resultado la producción de αKG que induce la
reducción de la apoptosis en comparación con los adenomas diferenciación, sino más bien de un “oncometabolito” relacionado, el D-2-
bien diferenciados, los cuales ocurren más bien más tarde. hidroxigluterato (D2HG), que se ha demostrado que bloquea la
Por lo tanto, el paso discreto de la desdiferenciación no está diferenciación de los hepatocitos de las células progenitoras del hígado
impulsado por alteraciones observables en los rasgos mediante la represión mediada por D2HG de un regulador maestro de
característicos de la proliferación sostenida y la resistencia a diferenciación y quiescencia de hepatocitos, HNF4a. La supresión de la
la apoptosis. Bastante, función HNF4a mediada por D2HG provoca una expansión proliferativa de
las células progenitoras de hepatocitos en el hígado, que se vuelven

susceptibles a la transformación oncogénica tras la posterior activación
Diferenciación bloqueada mutacional delKRAS oncogén que impulsa la progresión maligna a
Si bien los ejemplos anteriores ilustran cómo la supresión de la colangiocarcinoma hepático (21). El mutante IDH1/2 y su oncometabolito
expresión del factor de diferenciación puede facilitar la tumorigénesis al D2HG también son operativos en una variedad de tipos de tumores
permitir que más células bien diferenciadas se desdiferencian en mieloides y otros tipos de tumores sólidos, donde D2HG inhibe las
progenitores, en otros casos las células progenitoras no completamente dioxigenasas dependientes de αKG necesarias para los eventos de
diferenciadas pueden sufrir cambios regulatorios que bloquean metilación de histonas y ADN que median en las alteraciones en la
activamente su avance continuo hacia estados completamente estructura de la cromatina durante la diferenciación del linaje del
diferenciados, típicamente no proliferativos. . desarrollo, congelando así los tumores incipientes. células cancerosas en
Durante mucho tiempo se ha documentado que la leucemia estado progenitor (22, 23).
promielocítica aguda (LPA) es el resultado de una translocación Un concepto adicional relacionado es el de la “diferenciación
cromosómica que fusiona laPMLlocus con el gen que codifica el receptor eludida”, en la que las células progenitoras/madre parciales o
nuclear α del ácido retinoico (RARα). Las células progenitoras mieloides que indiferenciadas salen del ciclo celular y quedan inactivas, residiendo
portan tales translocaciones son evidentemente incapaces de continuar su en nichos protectores, con el potencial de reiniciar la expansión
diferenciación terminal habitual en granulocitos, lo que da como resultado proliferativa (24), aunque todavía con la presión selectiva para alterar
células atrapadas en una etapa progenitora promielocítica proliferativa su diferenciación programada de una forma u otra.
(14). La prueba de concepto de este esquema proviene del tratamiento de
células APL cultivadas, modelos de ratón de esta enfermedad, así como de Transdiferenciación
pacientes afectados, con ácido retinoico, el ligando de RARα; este Los patólogos han reconocido durante mucho tiempo
tratamiento terapéutico hace que las células neoplásicas de APL se el concepto de transdiferenciación en forma de
diferencien en granulocitos no proliferativos aparentemente maduros, lo metaplasia tisular, en la que las células de un fenotipo
que provoca un cortocircuito en su continua expansión proliferativa (14-16). diferenciado particular cambian notablemente su
morfología para volverse claramente reconocibles como
Una variación de este tema implica otra forma de leucemia elementos de otro tejido, del cual un ejemplo destacado
mieloide aguda, esta que lleva la translocación t(8;21), que es el esófago de Barrett, donde la inflamación crónica del
produce la proteína de fusión AML1-ETO. Esta proteína puede, epitelio escamoso estratificado del esófago induce la
por sí sola, transformar los progenitores mieloides, al menos en transdiferenciación en un epitelio columnar simple
parte bloqueando su diferenciación. La intervención terapéutica característico del intestino, facilitando así el desarrollo
en modelos de ratón y en pacientes con un inhibidor posterior de adenocarcinomas, y no de los carcinomas de
farmacológico de una histona desacetilasa modificadora de la células escamosas que se esperaría que surgieran de este
cromatina (HDAC) hace que las células de leucemia mieloide epitelio escamoso (3). Ahora, los determinantes
reinicien su diferenciación en células con una morfología de moleculares están revelando mecanismos de
células mieloides más maduras. Concomitantemente con esta transdiferenciación en varios cánceres,
respuesta hay una reducción de la capacidad proliferativa, lo que
perjudica la progresión de esta leucemia (17, 18). Un caso esclarecedor de la transdiferenciación como un
Un tercer ejemplo, en el melanoma, implica un TF del desarrollo,SOX10, evento discreto en la tumorigénesis involucra el adenocarcinoma
que normalmente se regula negativamente durante la diferenciación de los ductal pancreático (PDAC), en el que una de las células de origen
melanocitos. Estudios de ganancia y pérdida de función en un modelo de implicadas, la célula acinar pancreática, puede transdiferenciarse
pez cebra deBRAFmelanoma inducido han demostrado que la expresión en un fenotipo de célula ductal durante el inicio del desarrollo
mantenida aberrantemente deSOX10 bloquea la diferenciación de células neoplásico. Dos TF (PTF1a y MIST1) gobiernan, a través de su
progenitoras neurales en melanocitos, lo que permiteBRAF-Melanomas expresión en el contexto de bucles regulatorios autosostenibles y
impulsados por la formación (19). de “alimentación anticipada”, la especificación y

mantenimiento del estado diferenciado de las células acinares vía de señalización oncogénica conocida por impulsar el crecimiento
pancreáticas (25). Ambos TF frecuentemente están regulados a la neoplásico de estas células (33). Las células cancerosas resistentes a
baja durante el desarrollo neoplásico y la progresión maligna del los medicamentos cambian, a través de amplios cambios epigenéticos
PDAC humano y de ratón. Los estudios genéticos funcionales en en dominios de cromatina específicos y la accesibilidad alterada de
ratones y células PDAC humanas cultivadas han demostrado que dos superpotenciadores, a un tipo de célula distinta pero relacionada
la expresión forzada experimentalmente dePTF1aperjudica KRAS con el desarrollo. El estado fenotípico recién adquirido de las células
-Transdiferenciación y proliferación inducidas, y también pueden BCC les permite mantener la expresión delWNTvía de señalización
forzar la rediferenciación de células ya neoplásicas hacia un oncogénica, que a su vez imparte independencia de la vía suprimida
fenotipo de células acinares inactivo (26). Por el contrario, la por fármacos.HH/SMOvía de señalización (34). Como podría
supresión dePTF1aLa expresión provoca metaplasia acinar a anticiparse a partir de esta transdiferenciación, el transcriptoma de
ductal, es decir, transdiferenciación, y por lo tanto sensibiliza las las células cancerosas cambia de una firma genética que refleja el
células similares a conductos a oncogénicos.KRAStransformación, origen celular implicado de los BCC, es decir, las células madre del
acelerando el desarrollo posterior de PDAC invasivo (27). De folículo piloso, a una indicativa de las células madre basales que
manera similar, la expresión forzada deniebla1enKRAS-El pueblan la epidermis interfolicular. . Esta transdiferenciación para
páncreas que expresa también bloquea la transdiferenciación y permitir la resistencia a los medicamentos está cada vez más
altera el inicio de la tumorigénesis pancreática, facilitada de otro documentada en diferentes formas de cáncer (35).
modo por la formación de lesiones premalignas similares a La plasticidad del linaje del desarrollo también parece ser
conductos (PanIN), mientras que la deleción genética deniebla1 prevalente entre los principales subtipos de carcinomas de pulmón,

potencia su formación y el inicio deKRASProgresión neoplásica es decir, carcinomas neuroendocrinos [cáncer de pulmón de células
impulsada por (28). Pérdida de cualquiera de los dosPTF1o pequeñas (SCLC)] y adenocarcinomas + carcinomas de células
niebla1La expresión durante la tumorigénesis se asocia con una escamosas [colectivamente cáncer de pulmón de células no pequeñas
expresión elevada de otro TF regulador del desarrollo,SOX9, que (NSCLC)]. La secuenciación de ARN unicelular ha revelado una
normalmente es operativo en la especificación de células interconversión notablemente dinámica y heterogénea entre estos
ductales (27, 28). Regulación positiva forzada deSOX9, obviando subtipos, así como distintas variaciones de los mismos durante las
la necesidad de regular a la bajaPTF1ayniebla1, también se ha etapas de la tumorigénesis pulmonar, la progresión maligna posterior
demostrado que estimula la transdiferenciación de células y las respuestas a la terapia (36-38). Por lo tanto, en lugar de la simple
acinares en un fenotipo de célula ductal que es sensible aKRAS conceptualización de un cambio clonal puro de un linaje a otro, estos
neoplasia inducida (29), que implicaSOX9como un efector estudios pintan un cuadro mucho más complejo, de subpoblaciones
funcional clave de su regulación negativa en la génesis del PDAC de células cancerosas que se interconvierten dinámicamente y
humano. Por lo tanto, tres TF que regulan la diferenciación exhiben características de múltiples linajes de desarrollo y etapas de
pancreática pueden alterarse de diversas formas para inducir un diferenciación. una comprensión aleccionadora con respecto a la
estado transdiferenciado que facilite, en el contexto de la orientación terapéutica basada en el linaje del cáncer de pulmón
activación mutacional deKRAS— transformación oncogénica e humano. Se están empezando a identificar los determinantes
inicio de tumorigénesis y progresión maligna. reguladores de esta plasticidad fenotípica dinámica (37, 39, 40).
Los miembros adicionales de la familia SOX de factores
reguladores asociados a la cromatina están, por un lado,
ampliamente asociados con la especificación del destino celular y Sinopsis
el cambio de linaje en el desarrollo (30) y, por otro, con múltiples Las tres clases de mecanismos descritos anteriormente resaltan los reguladores selectivos de
fenotipos asociados a tumores (31). Otro ejemplo destacado de la plasticidad celular que son separables, al menos en parte, de los impulsores oncogénicos
transdiferenciación mediada por SOX implica un mecanismo de centrales y otras capacidades distintivas. Más allá de estos ejemplos se encuentra un considerable
resistencia terapéutica en los carcinomas de próstata. En este conjunto de evidencia que asocia muchas formas de cáncer con una diferenciación alterada
caso, la pérdida de los supresores tumorales RB y p53, cuya concomitante con la adquisición de firmas transcriptómicas y otros fenotipos (por ejemplo,
ausencia es característica de los tumores neuroendocrinos, en morfología histológica) asociados con etapas de células progenitoras o madre observadas en el
respuesta a la terapia antiandrógena es necesaria pero no tejido normal correspondiente de origen o origen. en otros tipos de células y linajes más distantes
suficiente para la conversión frecuentemente observada de (41–43). Como tal, estas tres subclases de plasticidad fenotípica: desdiferenciación de células
células de cáncer de próstata bien diferenciadas en células de maduras hacia estados progenitores, diferenciación bloqueada para congelar células en
carcinoma que han entrado en un linaje de diferenciación con desarrollo en estados progenitores/células madre, y la transdiferenciación a linajes celulares
características moleculares e histológicas de células alternativos, parecen ser operativos en múltiples tipos de cáncer durante la formación del tumor
neuroendocrinas, que en particular no expresan el receptor de primario, la progresión maligna y/o la respuesta a la terapia. Sin embargo, hay dos
andrógenos.SOX2gen regulador del desarrollo, que es consideraciones conceptuales. En primer lugar, es probable que la desdiferenciación y la
demostrablemente fundamental para inducir la diferenciación bloqueada estén entrelazadas, siendo indistinguibles en muchos tipos de tumores
transdiferenciación de las células de adenocarcinoma que en los que la célula de origen diferenciada o la célula progenitora/madre se desconoce o está
responden a la terapia en derivados que residen en un estado de implicada alternativamente. En segundo lugar, la adquisición o mantenimiento de fenotipos de
células neuroendocrinas que es refractario a la terapia (32). células progenitoras y la pérdida de células diferenciadas. siendo indistinguible en muchos tipos
de tumores donde la célula de origen diferenciada o la célula progenitora/madre es desconocida
Un tercer ejemplo también revela la transdiferenciación como estrategia o alternativamente está involucrada. En segundo lugar, la adquisición o mantenimiento de
empleada por las células del carcinoma para evitar la eliminación mediante fenotipos de células progenitoras y la pérdida de células diferenciadas. siendo indistinguible en
una terapia específica del linaje, en este caso involucrando carcinomas de muchos tipos de tumores donde la célula de origen diferenciada o la célula progenitora/madre es
células basales (BCC) de la piel tratados con un inhibidor farmacológico del desconocida o alternativamente está involucrada. En segundo lugar, la adquisición o
Hedgehog-Smoothened (HH/SMO). ) mantenimiento de fenotipos de células progenitoras y la pérdida de células diferenciadas.

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No mutacional
reprogramación epigenética

Figura 3.Reprogramación epigenética no mutacional. Al igual que durante la embriogénesis, la diferenciación de tejidos y la homeostasis, cada vez hay más evidencia que sostiene
que los circuitos y redes instrumentales de regulación genética en los tumores pueden estar gobernados por una plétora de mecanismos corruptos y cooptados que son
independientes de la inestabilidad del genoma y la mutación genética. El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).
En la mayoría de los casos, estas características son un reflejo impreciso de incluidas las lesiones metastásicas y durante el desarrollo de la
la etapa de desarrollo normal, ya que están inmersas en un entorno de resistencia adaptativa a la terapia. Un resultado es la apreciación
otros cambios distintivos que habilitan la célula cancerosa y que no están ahora generalizada de que las mutaciones en los genes que
presentes en las células que se desarrollan naturalmente. Además, otra organizan, modulan y mantienen la arquitectura de la cromatina y,
forma más de plasticidad fenotípica implica la senescencia celular, que se por lo tanto, regulan globalmente la expresión genética, se detectan
analiza de manera más general a continuación, en la que las células cada vez más y se asocian funcionalmente con características del
cancerosas inducidas a sufrir una senescencia aparentemente irreversible cáncer (46–48).
son capaces de escapar y reanudar la expansión proliferativa (44). Además, hay argumentos a favor de otro modo
Finalmente, como ocurre con otras capacidades distintivas, la plasticidad aparentemente independiente de reprogramación del genoma
celular no es una invención novedosa o una aberración de las células que implica cambios puramente regulados epigenéticamente en
cancerosas, sino más bien la corrupción de capacidades latentes pero la expresión génica, uno que podría denominarse
activables que varias células normales utilizan para apoyar la homeostasis, "reprogramación epigenética no mutacional" (Fig. 3). De hecho, la
la reparación y la regeneración (45). propuesta de una evolución del cáncer sin mutaciones y una
En conjunto, estos ejemplos ilustrativos fomentan la programación puramente epigenética de los fenotipos
consideración de la propuesta de que desbloquear la plasticidad característicos del cáncer se planteó hace casi una década (49) y
celular para permitir diversas formas de diferenciación se discute cada vez más (46, 50-52).
interrumpida constituye una capacidad distintiva discreta, El concepto de regulación epigenética no mutacional de la
distinguible en regulación y fenotipo celular de las características expresión génica está, por supuesto, bien establecido como el
centrales bien validadas del cáncer (Fig. 2). mecanismo central que media el desarrollo embrionario, la
diferenciación y la organogénesis (53-55). En el adulto, por ejemplo, la
memoria a largo plazo implica cambios en la modificación de genes e
REPROGRAMACIÓN EPIGENETICA
histonas, en la estructura de la cromatina y en la activación de
NO MUTACIONAL interruptores de expresión genética que se mantienen estables en el
La característica habilitante de la inestabilidad y mutación del genoma tiempo mediante circuitos de retroalimentación positiva y negativa
(ADN) es un componente fundamental de la formación y patogénesis del (56, 57). Cada vez hay más evidencia que respalda la propuesta de que
cáncer. En la actualidad, múltiples consorcios internacionales están alteraciones epigenéticas análogas pueden contribuir a la adquisición
catalogando mutaciones en todo el genoma de las células cancerosas de capacidades distintivas durante el desarrollo del tumor y la
humanas, y lo hacen en prácticamente todos los tipos de cáncer humano, progresión maligna. A continuación se presentan algunos ejemplos
en diferentes etapas de progresión maligna. que apoyan esta hipótesis.

Mecanismos microambientales de en su interior, tiene amplios efectos sobre las características invasivas y
reprogramación epigenética otras características fenotípicas de las células cancerosas. En comparación
con la MEC del tejido normal a partir de la cual se originan los tumores, la
Si no es únicamente como consecuencia de mutaciones
MEC tumoral se caracteriza típicamente por un aumento de
oncogénicas, ¿cómo se reprograma entonces el genoma de
entrecruzamiento y densidad, modificaciones enzimáticas y composición
las células cancerosas? Un creciente conjunto de evidencia
molecular alterada, que orquestan colectivamente, en parte a través de
indica que las propiedades físicas aberrantes del
receptores de integrina para motivos de la MEC, la señalización inducida
microambiente tumoral pueden causar cambios amplios en
por la rigidez. y redes de expresión genética que provocan invasividad y
el epigenoma, a partir de los cuales cambios beneficiosos
otras características distintivas (71).
para la selección fenotípica de capacidades distintivas
Además de estos mecanismos reguladores dotados por el
pueden resultar en un crecimiento clonal de células
microambiente físico del tumor, la señalización paracrina que
cancerosas con mayor aptitud para la expansión
involucra factores solubles liberados en el medio extracelular por los
proliferativa. Una característica común de los tumores (o
diversos tipos de células que pueblan los tumores sólidos también
regiones dentro de los tumores) es la hipoxia, resultante de
puede contribuir a la inducción de varios programas de crecimiento
una vascularización insuficiente. La hipoxia, por ejemplo,
invasivos morfológicamente distintos (72), sólo uno de los cuales,
reduce la actividad de las TET desmetilasas, lo que produce
denominado “mesénquimatoso”, parece involucrar el mecanismo
cambios sustanciales en el metiloma, en particular
regulador epigenético de la EMT antes mencionado.
hipermetilación (58). Es probable que una vascularización

insuficiente también limite la biodisponibilidad de nutrientes Heterogeneidad regulatoria epigenética
críticos transmitidos por la sangre,
Una creciente base de conocimientos está aumentando la
Un ejemplo convincente de regulación epigenética mediada por hipoxia
apreciación de la importancia de la heterogeneidad intratumoral en la
implica una forma de ependimoma pediátrico invariablemente letal. Como
generación de la diversidad fenotípica donde las células más aptas
muchos tumores embrionarios y pediátricos, esta forma carece de
para la expansión proliferativa y la invasión superan a sus hermanas
mutaciones recurrentes, en particular una escasez de mutaciones
y, por lo tanto, son seleccionadas para la progresión maligna.
impulsoras en oncogenes y supresores de tumores. Más bien, se ha
Ciertamente, una faceta de esta heterogeneidad fenotípica se basa en
demostrado que el crecimiento aberrante de estas células cancerosas está
la inestabilidad genómica crónica o episódica y la consiguiente
gobernado por un programa regulador genético inducido por la hipoxia
heterogeneidad genética en las células que pueblan un tumor.
(60, 61). En particular, la supuesta célula de origen de este cáncer reside en
Además, es cada vez más evidente que puede haber heterogeneidad
un compartimento hipóxico, probablemente sensibilizando a las células
epigenética no basada en mutaciones. Un ejemplo destacado es el
residentes allí para el inicio de la tumorigénesis mediante cofactores aún
enlazador histona H1.0, que se expresa y reprime dinámicamente en
desconocidos.
subpoblaciones de células cancerosas dentro de varios tipos de
Otra línea convincente de evidencia de la regulación epigenética tumores, con el consiguiente secuestro o accesibilidad,
mediada por el microambiente implica la capacidad de crecimiento respectivamente, de dominios del tamaño de megabases. incluidos
invasivo de las células cancerosas. Un ejemplo clásico implica la aquellos que transmiten capacidades distintivas (73). En particular, se
inducción reversible de la invasividad de las células cancerosas en los descubrió que la población de células cancerosas con H1.0 reprimido
márgenes de muchos tumores sólidos, orquestada por el programa tenía características de tallo, una mayor capacidad de inicio de
regulador del desarrollo conocido como transición epitelial- tumores y una asociación con un mal pronóstico en los pacientes.
tomesenquimal (EMT; refs. 62-64). En particular, un regulador Otro ejemplo de plasticidad regulada epigenéticamente se ha descrito
maestro de la EMT,ZEB1, se ha demostrado recientemente que induce en los carcinomas orales de células escamosas (CCE) humanos, en los que
la expresión de una histona metiltransferasa,SETD1B, que a su vez las células cancerosas en los márgenes invasivos adoptan un estado de
sostieneZEB1expresión en un circuito de retroalimentación positiva EMT parcial (p-EMT) que carece de los TF mesenquimales antes
que mantiene el estado regulatorio (invasivo) de la EMT (65). Un mencionados pero que expresan otros genes que definen EMT que son no
estudio previo documentó de manera similar que la inducción de EMT expresado en el núcleo central de los tumores (74). Las células p-EMT
mediante la expresión aumentada de un TF relacionado,caracol1, evidentemente no representan una compartimentación clonal de células
causó marcadas alteraciones en el paisaje de la cromatina como alteradas mutacionalmente: los cultivos de células cancerosas derivadas de
consecuencia de la inducción de una serie de modificadores de la tumores primarios contienen mezclas dinámicas de ambos p-EMT.Holay p-
cromatina, cuya actividad fue demostrablemente necesaria para el EMTmiracélulas, y cuando p-EMThola/loLas células fueron purificadas y
mantenimiento del estado fenotípico (66). Además, una serie de cultivadas con FACS, ambas revertidas a poblaciones mixtas de p-EMT.Holay
condiciones y factores a los que están expuestas las células p-EMTmiracélulas en 4 días. Además, aunque las señales paracrinas del
cancerosas en los márgenes de los tumores, incluidas la hipoxia y las estroma adyacente podrían considerarse deterministas para el p-EMTHola
citocinas secretadas por las células estromales, pueden Estado, la presencia estable y la regeneración de los dos estados
evidentemente inducir la EMT y, a su vez, la invasividad (67, 68). epigenéticos en cultivo aboga por un mecanismo intrínseco de las células
Un ejemplo distintivo de programación microambiental de cancerosas. En particular, esta conclusión está respaldada por el análisis de
invasividad, aparentemente sin relación con el programa EMT, implica 198 líneas celulares que representan 22 tipos de cáncer, incluido el SCC, en
la activación autocrina, en células cancerosas de páncreas y otras, a el que se detectaron de diversas formas 12 estados epigenéticos
través del flujo de fluido impulsado por la presión intersticial, de un heterogéneos y estables (incluido el p-EMT en el SCC) en los modelos de
circuito de señalización neuronal que involucra el glutamato líneas celulares, así como sus tumores primarios afines. (75). Una vez más,
secretado y su receptor NMDAR (69, 70). En particular, la rigidez los estados fenotípicos heterogéneos no pudieron vincularse con
prototípica de muchos tumores sólidos, plasmada en amplias diferencias genéticas detectables y, en varios casos, las células de células
alteraciones de la matriz extracelular (MEC) que envuelve las células clasificadas por FACS

REVISAR Hanahan
Se demostró que un estado particular se reequilibra dinámicamente en el y mutación. En particular, se puede anticipar que la reprogramación
cultivo, recapitulando un equilibrio estable entre los estados heterogéneos epigenética no mutacional demostrará estar integralmente involucrada en
observados en las líneas celulares originales. permitir la nueva capacidad distintiva provisional de la plasticidad
Además, las tecnologías para la elaboración de perfiles de fenotípica discutida anteriormente, siendo en particular una fuerza
diversos atributos en todo el genoma, más allá de la secuencia impulsora en la heterogeneidad transcriptómica dinámica que está cada
del ADN y su variación mutacional, están iluminando elementos vez mejor documentada en las células cancerosas que pueblan células
influyentes de la anotación y organización del genoma de las malignas. TME. Se prevé que el avance de las tecnologías de perfiles
células cancerosas que se correlacionan con el pronóstico del multiómicos de células individuales iluminen las respectivas contribuciones
paciente y, cada vez más, con las capacidades distintivas (76–78). y la interacción entre la regulación epigenética impulsada por mutaciones y
La heterogeneidad epigenómica está siendo revelada por la no mutacional en la evolución de los tumores durante la progresión
tecnologías cada vez más poderosas para perfilar la metilación maligna y la metástasis.
del ADN en todo el genoma (79, 80), la modificación de histonas
(81), la accesibilidad a la cromatina (82) y la modificación y
traducción postranscripcional del ARN (83, 84). Un desafío con
MICROBIOMAS POLIMÓRFICOS
respecto al postulado que se considera aquí será determinar qué Se está abriendo una frontera expansiva en biomedicina al iluminar
modificaciones epigenómicas en tipos de cáncer particulares (i) la diversidad y variabilidad de una plétora de microorganismos,
tienen importancia regulatoria y (ii) son representativas de una denominados colectivamente microbiota, que se asocian
reprogramación puramente no mutacional. simbióticamente con los tejidos de barrera del cuerpo expuestos al

ambiente externo: la epidermis y la mucosa interna, en particular. el
Regulación epigenética de los tipos de células tracto gastrointestinal, así como el pulmón, la mama y el sistema
estromales que pueblan el microambiente tumoral urogenital. Cada vez se reconoce más que los ecosistemas creados
En general, no se cree que las células accesorias en el por bacterias y hongos residentes (los microbiomas) tienen un
microambiente tumoral que contribuyen funcionalmente profundo impacto en la salud y la enfermedad (87), una comprensión
a la adquisición de capacidades distintivas sufran impulsada por la capacidad de auditar las poblaciones de especies
inestabilidad genética ni reprogramación mutacional microbianas utilizando secuenciación de próxima generación y
para mejorar sus actividades promotoras de tumores; tecnologías bioinformáticas. Para el cáncer, la evidencia es cada vez
más bien se infiere que estas células (fibroblastos más convincente de que la variabilidad polimórfica en los
asociados al cáncer, células inmunes innatas y células microbiomas entre los individuos de una población puede tener un
endoteliales y pericitos de la vasculatura tumoral) se profundo impacto en los fenotipos del cáncer (88, 89). Los estudios de
reprograman epigenéticamente tras su reclutamiento asociación en manipulación humana y experimental en modelos de
mediante factores físicos y solubles que definen el cáncer en ratones están revelando microorganismos particulares,
microambiente del tumor sólido (2, 85). Se puede principalmente, pero no exclusivamente, bacterias, que pueden tener
anticipar que las tecnologías de perfiles multiómicos que efectos protectores o perjudiciales sobre el desarrollo del cáncer, la
se aplican actualmente a las células cancerosas se progresión maligna y la respuesta a la terapia. También lo puede ser
utilizarán cada vez más para interrogar a las células la complejidad global y la constitución de un microbioma tisular en
accesorias (estromales) en los tumores para dilucidar general. De hecho, si bien el microbioma intestinal ha sido el pionero
cómo se corrompen las células normales para apoyar de esta nueva frontera, múltiples tejidos y órganos tienen
funcionalmente el desarrollo y la progresión del tumor. microbiomas asociados, que tienen características distintivas con
Por ejemplo, respecto a la dinámica poblacional y la diversidad de especies y
subespecies microbianas. Esta creciente apreciación de la importancia
de los microbiomas polimórficamente variables en la salud y la
enfermedad plantea la pregunta: ¿es el microbioma una característica
habilitadora discreta que afecta ampliamente, tanto positiva como
negativamente, la adquisición de capacidades distintivas para el
cáncer? Reflexiono sobre esta posibilidad a continuación, ilustrando
evidencia de algunos de los microbiomas tisulares prominentes
implicados en las características del cáncer (Fig. 4), comenzando con
el microbioma más prominente y evidentemente impactante, el del
tracto intestinal.
Diversos efectos moduladores del microbioma intestinal

Desde hace tiempo se reconoce que el microbioma intestinal es de
Sinopsis fundamental importancia para la función del intestino grueso (colon)
En conjunto, estas instantáneas ilustrativas respaldan la en la degradación e importación de nutrientes al cuerpo como parte
propuesta de que la reprogramación epigenética no mutacional de la homeostasis metabólica, y que las distorsiones en las
llegará a ser aceptada como una característica habilitante poblaciones microbianas (disbiosis) en el colon pueden causar un
genuina que sirve para facilitar la adquisición de capacidades espectro de enfermedades fisiológicas (87). Entre ellos ha estado la
distintivas (Fig. 3), distintas de la inestabilidad del ADN genómico. sospecha de que la susceptibilidad, el desarrollo y

Intestino
Piel Pulmón
modulando
tumor
Crecimiento
Inflamación
Inmune
evasiones
genoma
inestabilidad
Vaginal/ Terapia
Oral
cervical resistencia
Polimórfico
microbiomas Tumor

Figura 4.Microbiomas polimórficos. A la izquierda, si bien se cruzan con las características habilitantes de la inflamación que promueve tumores y la inestabilidad y mutación
genómica, hay cada vez más razones para concluir que los microbiomas polimórficos en un individuo frente a otro, ya sea que residen en el colon, otras mucosas y órganos conectados,
o en los propios tumores , pueden influir de diversas formas (ya sea induciendo o inhibiendo) muchas de las capacidades distintivas y, por lo tanto, son potencialmente una variable
instrumental y casi independiente en el rompecabezas de cómo se desarrollan, progresan y responden a la terapia los cánceres. Derecha, múltiples microbiomas tisulares están
implicados en la modulación de los fenotipos tumorales. Además del microbioma intestinal ampliamente estudiado, otros microbiomas tisulares distintivos, así como el microbioma
tumoral, están implicados en la modulación de la adquisición, tanto positiva como negativa, de las capacidades distintivas ilustradas en ciertos tipos de tumores. El gráfico de las
características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).
La patogénesis del cáncer de colon está influenciada por el microbioma bacterias; La conexión entre la senescencia inducida por butirato y el
intestinal. En los últimos años, estudios funcionales persuasivos que aumento de la tumorigénesis del colon se demostró mediante el uso
involucran trasplantes fecales de pacientes con tumores de colon y ratones de un fármaco senolítico que mata las células senescentes, lo que
a ratones receptores predispuestos a desarrollar cáncer de colon han perjudica el crecimiento del tumor (92). Además, el butirato producido
establecido un principio: existen microbiomas tanto protectores contra el por bacterias tiene efectos pleiotrópicos y paradójicos en las células
cáncer como promotores de tumores, que involucran especies bacterianas diferenciadas frente a las indiferenciadas (madre) en el epitelio del
particulares, que puede modular la incidencia y patogénesis de los tumores colon en condiciones en las que la barrera intestinal está alterada
de colon (90). (disbiosis) y las bacterias son invasivas, afectando, por ejemplo, la
Los mecanismos por los cuales la microbiota imparte estas energía y el metabolismo celular. modificación de histonas,
funciones moduladoras aún se están dilucidando, pero dos efectos progresión del ciclo celular e inflamación inmune innata (que
generales están cada vez más establecidos para los microbiomas promueve tumores) que es inmunosupresora de las respuestas
promotores de tumores y, en algunos casos, para especies inmunes adaptativas (93).
bacterianas promotoras de tumores específicas. El primer efecto es la De hecho, un efecto amplio de los microbiomas polimórficos
mutagénesis del epitelio colónico, resultante de la producción de implica la modulación de los sistemas inmunológicos adaptativo e
toxinas bacterianas y otras moléculas que dañan el ADN innato a través de múltiples rutas, incluida la producción por bacterias
directamente, o alteran los sistemas que mantienen la integridad de factores "inmunomoduladores" que activan sensores de daño en
genómica, o estresan a las células de otras maneras que perjudican células inmunes epiteliales o residentes, lo que resulta en la expresión
indirectamente la fidelidad de la replicación del ADN y reparar. Un de una diversidad repertorio de quimiocinas y citocinas que pueden
ejemplo de ello esE. coli llevando elPKSlocus, que mutageniza esculpir la abundancia y las características de las células inmunes que
demostrablemente el genoma humano y está implicado en la pueblan el epitelio del colon y su estroma subyacente y los ganglios
transmisión de mutaciones distintivas (91). linfáticos de drenaje. Además, ciertas bacterias pueden romper tanto
Además, se ha informado que las bacterias se unen a la superficie la biopelícula protectora como el moco que recubre el epitelio del
de las células epiteliales del colon y producen ligandos miméticos que colon y proceder a alterar las uniones estrechas entre células
estimulan la proliferación epitelial, contribuyendo en las células epiteliales que mantienen colectivamente la integridad de la barrera
neoplásicas a la capacidad característica de señalización proliferativa física que normalmente compartimenta el microbioma intestinal. Al
(88). Otro mecanismo por el cual especies bacterianas específicas invadir el estroma, Las bacterias pueden desencadenar respuestas
promueven la tumorigénesis involucra a las bacterias productoras de inmunes tanto innatas como adaptativas, provocando la secreción de
butirato, cuya abundancia es elevada en pacientes con cáncer un repertorio de citocinas y quimiocinas. Una manifestación puede
colorrectal (92). La producción del metabolito butirato tiene efectos ser la creación de microambientes inmunes que promueven o
fisiológicos complejos, incluida la inducción de células epiteliales y antagonizan tumores y, en consecuencia, protegen o facilitan la
fibroblásticas senescentes. Un modelo de ratón de carcinogénesis de tumorigénesis y la progresión maligna. De manera concordante, la
colon poblado con bacterias productoras de butirato desarrolló más modulación por microbiomas distintivos en
tumores que los ratones que carecían de tales

REVISAR Hanahan
En los pacientes individuales, los parámetros entrelazados de (i) diferencias específicas de órganos/tejidos en la constitución de los
provocar un tumor (innato) que promueve la inflamación y (ii) escapar microbiomas asociados en la homeostasis, el envejecimiento y el cáncer,
de la destrucción inmune (adaptativa) pueden asociarse no sólo con el con especies y abundancias tanto superpuestas como distintivas de las del
pronóstico, sino también con la capacidad de respuesta o resistencia colon (104, 105). Además, los estudios de asociación están proporcionando
a las inmunoterapias que involucran inhibidores de puntos de control cada vez más evidencia de que los microbiomas tisulares locales
inmunológico y otras terapias. modalidades (89, 94–96). La prueba de antagonistas/protectores de tumores versus promotores de tumores, de
concepto provisional proviene de estudios recientes que demuestran manera similar al microbioma intestinal, pueden modular la susceptibilidad
la eficacia restaurada de la inmunoterapia después de trasplantes de y la patogénesis de los cánceres humanos que surgen en sus órganos
microbiota fecal de pacientes que respondieron a la terapia en asociados (106-109).
pacientes con melanoma que habían progresado durante el
tratamiento previo con bloqueo de puntos de control inmunológico ¿Impacto de la microbiota intratumoral?
(97, 98). Por último, los patólogos han reconocido desde hace mucho
Un misterio actual involucra los mecanismos moleculares mediante tiempo que se pueden detectar bacterias dentro de tumores sólidos,
los cuales componentes particulares y variables del microbioma una observación que ahora se ha corroborado con sofisticadas
intestinal modulan sistémicamente la actividad del sistema tecnologías de elaboración de perfiles. Por ejemplo, en una encuesta
inmunológico adaptativo, ya sea mejorando las respuestas inmunes de 1.526 tumores que abarcan siete tipos de cáncer humano (hueso,
antitumorales provocadas por el bloqueo de los puntos de control cerebro, mama, pulmón, melanoma, ovario y páncreas), cada tipo se
inmunológico o, más bien, provocando inmunosupresión sistémica o

caracterizó por un microbioma distintivo que se localizó en gran
local (intratumoral). Un estudio reciente ha arrojado algo de luz: medida dentro de las células cancerosas y las células inmunes. y
ciertas cepas deenterococo(y otras bacterias) expresan una dentro de cada tipo de tumor, se podrían detectar variaciones en el
peptidoglicano hidroliasa llamada SagA que libera mucopéptidos de
microbioma del tumor e inferir que están asociadas con
la pared bacteriana, que luego pueden circular sistémicamente y
características clínico-patológicas (110). Se ha detectado microbiota
activar el receptor de patrón NOD2, lo que a su vez puede mejorar las
de manera similar en animales genéticamente modificados.de novo
respuestas de las células T y la eficacia de la inmunoterapia de punto
Los modelos murinos de cáncer de pulmón y páncreas, y su ausencia
de control (99). Se están identificando y evaluando funcionalmente
en ratones libres de gérmenes y/o su eliminación con antibióticos
otras moléculas inmunorreguladoras producidas por subespecies
pueden, de manera demostrable, alterar la tumorigénesis, implicando
bacterianas específicas, incluida la inosina producida por bacterias, un
funcionalmente al microbioma tumoral como un facilitador de la
metabolito limitante de la velocidad de la actividad de las células T
inflamación que promueve el tumor y la progresión maligna (111,
(100). Estos ejemplos y otros están comenzando a trazar los
112). Los estudios de asociación en adenocarcinoma ductal de
mecanismos moleculares mediante los cuales los microbiomas
páncreas humano y pruebas funcionales mediante trasplantes fecales
polimórficos modulan indirecta y sistémicamente la inmunobiología
en ratones con tumores han establecido que las variaciones en el
tumoral, más allá de las respuestas inmunes resultantes de las
microbioma tumoral y el microbioma intestinal asociado modulan los
interacciones físicas directas de las bacterias con el sistema
fenotipos inmunitarios y la supervivencia (113). Un desafío importante
inmunológico (101, 102).
para el futuro será extender estas implicaciones a otros tipos de
Más allá de los vínculos causales con el cáncer de colon y el
tumores y delinear las contribuciones potencialmente separables de
melanoma, la capacidad demostrable del microbioma
la constitución y la variación en el microbioma del tumor al
intestinal para provocar la expresión de quimiocinas y
microbioma del intestino (y del tejido local de origen).
citocinas inmunomoduladoras que ingresan a la circulación
sistémica es evidentemente también capaz de afectar la
patogénesis del cáncer y la respuesta a la terapia en otros
Sinopsis
órganos del cuerpo (94, 95). Un ejemplo esclarecedor implica
el desarrollo de colangiocarcinomas en el hígado: la disbiosis Entre las preguntas fascinantes para el futuro está si la
intestinal permite la entrada y el transporte de bacterias y microbiota residente en diferentes tejidos o que puebla
productos bacterianos a través de la vena porta hasta el neoplasias incipientes tiene la capacidad de contribuir o
hígado, donde el TLR4 expresado en los hepatocitos se activa interferir con la adquisición de otras capacidades
para inducir la expresión de la quimiocina CXCL1, que recluta distintivas más allá de la inmunomodulación y la
CXCR2. - que expresan células mieloides granulocíticas mutación del genoma, influyendo así en el desarrollo y la
(gMDSC) que sirven para suprimir las células asesinas progresión del tumor. Hay indicios de que especies
naturales para evadir la destrucción inmune (103) y bacterianas concretas pueden estimular directamente el
probablemente transmiten otras capacidades distintivas (85). sello distintivo de la señalización proliferativa, por
Como tal, ejemplo, en el epitelio del colon (88), y modular la
supresión del crecimiento alterando la actividad
Más allá del intestino: implicando microbiomas supresora de tumores en diferentes compartimentos del
distintivos en otros tejidos de barrera intestino (114), mientras que los efectos directos sobre
Prácticamente todos los tejidos y órganos expuestos, directa o otros Las capacidades distintivas, como evitar la muerte
indirectamente, al ambiente exterior son también depósitos de celular, inducir la angiogénesis y estimular la invasión y la
microorganismos comensales (104). A diferencia del intestino, donde el metástasis, siguen siendo oscuras, al igual que la
papel simbiótico del microbioma en el metabolismo está bien reconocido, generalización de estas observaciones a múltiples formas
las funciones normales y patógenas de la microbiota residente en estos de cáncer humano.
diversos lugares aún están emergiendo. Evidentemente hay

complementando los de inestabilidad y mutación del genoma, y la de su condición no proliferativa que expresa SASP, y reanudar la
inflamación que promueve tumores. proliferación celular y la manifestación de las capacidades
asociadas de células oncogénicas completamente viables (44).
Esta senescencia transitoria está mejor documentada en los
CÉLULAS SENESCENTES
casos de resistencia a la terapia (44), que representa una forma
La senescencia celular es una forma típicamente de latencia que elude el objetivo terapéutico de las células
irreversible de detención proliferativa, probablemente cancerosas en proliferación, pero bien puede resultar más
evolucionada como un mecanismo protector para operativa en otras etapas del desarrollo tumoral, la progresión
mantener la homeostasis del tejido, aparentemente como maligna y la enfermedad. metástasis.
un mecanismo complementario a la muerte celular Además, las capacidades de promoción de
programada que sirve para inactivar y, a su debido características distintivas de las células senescentes no se
tiempo, eliminar células enfermas, disfuncionales o limitan a las células cancerosas senescentes. Se ha
innecesarias. Además de detener el ciclo de división demostrado que los fibroblastos asociados al cáncer
celular, el programa de senescencia evoca cambios en la (CAF) en los tumores experimentan senescencia, creando
morfología y el metabolismo celular y, más CAF senescentes que son demostrablemente promotores
profundamente, la activación de un fenotipo secretor de tumores en virtud de transmitir capacidades
asociado a la senescencia (SASP) que implica la liberación distintivas a las células cancerosas en el TME (115, 116,
de una gran cantidad de proteínas bioactivas, incluidas 121). Además, los fibroblastos senescentes en tejidos

quimiocinas, citocinas y proteasas cuya identidad normales producidos en parte por el envejecimiento
depende del tipo de célula y tejido del que surge una natural o por agresiones ambientales también han sido
célula senescente (115-117). La senescencia puede ser implicados en la remodelación de microambientes
inducida en las células por una variedad de condiciones, tisulares a través de su SASP para proporcionar apoyo
paracrino a la invasión local (los llamados “efectos de
campo”) y metástasis a distancia (116). ) de neoplasias
que se desarrollan en proximidad. Además,
La senescencia celular se ha considerado durante mucho
tiempo como un mecanismo protector contra la neoplasia,
mediante el cual se induce a las células cancerosas a sufrir
senescencia (120). La mayoría de los instigadores del Si bien está menos establecido, parece probable que otras células
programa senescente antes mencionados están asociados
estromales abundantes que pueblan microambientes tumorales
con la malignidad, en particular el daño al ADN como
particulares experimenten senescencia y, por lo tanto, modulen las
consecuencia de una hiperproliferación aberrante, la llamada
características distintivas del cáncer y los consiguientes fenotipos
senescencia inducida por oncogenes debido a la señalización
tumorales. Por ejemplo, las células endoteliales tumorales
hiperactivada y la senescencia inducida por la terapia como
senescentes inducidas por terapia pueden mejorar la proliferación,
consecuencia del daño celular y genómico causado por
invasión y metástasis en modelos de cáncer de mama (124, 125).
quimioterapia y radioterapia. De hecho, existen ejemplos
Ciertamente, tales pistas justifican la investigación en otros tipos de tumores
bien establecidos de los beneficios protectores de la
para evaluar la generalidad de la senescencia de las células fibroblásticas,
senescencia para limitar la progresión maligna (118, 119). Por
endoteliales y otras células estromales como fuerza impulsora en la evolución del
el contrario, sin embargo, un creciente conjunto de evidencia
tumor. Actualmente, también están sin resolver los mecanismos reguladores y los
revela todo lo contrario: en ciertos contextos, las células
determinantes funcionales a través de los cuales un tipo de célula senescente
senescentes estimulan de diversas formas el desarrollo
particular en un TME determinado evoca un SASP promotor de tumores versus
tumoral y la progresión maligna (119, 121).−TINTA4a: además
uno antagonista de tumores, que aparentemente puede inducirse
de retrasar múltiples síntomas relacionados con la edad, el
alternativamente en el mismo tipo de células senescentes, tal vez por diferentes
agotamiento de las células senescentes en ratones
instigadores. cuando se sumerge en microambientes fisiológicos y neoplásicos
envejecidos resultó en una reducción de la incidencia de
distintivos.
tumorigénesis espontánea y muerte asociada al cáncer (122).
Se cree que el principal mecanismo por el cual las células
senescentes promueven fenotipos tumorales es el SASP, que es
Sinopsis
demostrablemente capaz de transportar, de manera paracrina, a El concepto de que los tumores están compuestos de células cancerosas
células cancerosas viables cercanas, así como a otras células en el genéticamente transformadas que interactúan con células accesorias
TME, moléculas de señalización (y proteasas que activarlos y/o (estromales) reclutadas y corruptas epigenética/fenotípicamente y se benefician
desecuestrarlos) para transmitir capacidades distintivas. Por lo tanto, de ellas está bien establecido como fundamental para la patogénesis del cáncer.
en diferentes sistemas experimentales, se ha demostrado que las Las consideraciones discutidas anteriormente y descritas en las revisiones e
células cancerosas senescentes contribuyen de diversas formas a la informes citados en este documento (y en otros lugares) constituyen un
señalización proliferativa, evitando la apoptosis, induciendo la argumento persuasivo para la propuesta de que las células senescentes (de
angiogénesis, estimulando la invasión y la metástasis y suprimiendo cualquier origen celular) deben considerarse para agregarse a la lista de células
la inmunidad tumoral (116, 118, 120, 121). funcionalmente significativas en el microambiente tumoral. Figura 5). Como tales,
Otra faceta más de los efectos de las células cancerosas senescentes sobre los las células senescentes merecen ser tomadas en cuenta en la búsqueda de un
fenotipos del cáncer implica estados de células senescentes transitorios y reversibles, conocimiento profundo de los mecanismos del cáncer. Además, la realización de
mediante los cuales las células cancerosas senescentes pueden escapar

REVISAR Hanahan
Células senescentes
(múltiples orígenes)

Figura 5.Células senescentes. Subtipos heterogéneos de células cancerosas, así como tipos y subtipos de células estromales, están integrados funcionalmente en las manifestaciones
de tumores como órganos prohibidos. Las pistas implican cada vez más a los derivados de células senescentes de muchos de estos constituyentes celulares del TME, y sus SASP
variables, en la modulación de las capacidades distintivas y los consiguientes fenotipos tumorales. El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y
Weinberg (2).
su importancia motiva el objetivo auxiliar de apuntar (ii)MI C(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census-page/

terapéuticamente a las células senescentes promotoras de tumores MYC),
de todas las constituciones, ya sea mediante ablación farmacológica o (iii)MUESCA(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/
inmunológica, o reprogramando el SASP en variantes antagonistas censuspage/NOTCH1; árbitro. 127), y
del tumor (115, 121, 126). (v)TP53(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census-page/
TP53),
OBSERVACIONES FINALES destacando el importante desafío de dilucidar más

plenamente las redes regulatorias que rigen estas
Si bien las ocho características distintivas del cáncer y sus dos características
capacidades adquiridas.
habilitantes han demostrado tener un valor heurístico duradero en la
Además de agregar plasticidad celular a la lista, la reprogramación
conceptualización del cáncer, las consideraciones presentadas anteriormente
epigenética no mutacional y las variaciones polimórficas en los
sugieren que puede haber nuevas facetas de cierta generalidad y, por lo tanto, de
microbiomas de órganos y tejidos pueden llegar a incorporarse como
relevancia para una comprensión más completa de las complejidades,
determinantes mecanicistas (características habilitantes) mediante las
mecanismos, y manifestaciones de la enfermedad. Al aplicar la métrica de
cuales se adquieren capacidades distintivas, junto con la inflamación
independencia discernible, si no completa, de los 10 atributos centrales, se puede
promotora de tumores (en sí misma parcialmente interconectada). al
argumentar que estos cuatro parámetros bien pueden (de conformidad con una
microbioma), más allá de las mutaciones y otras aberraciones que
mayor validación y generalización más allá de los estudios de caso presentados)
manifiestan los impulsores oncogénicos antes mencionados.
integrarse en las características distintivas del esquema del cáncer (Fig. 6). ). Por
lo tanto, la plasticidad celular podría llegar a sumarse a la lista de capacidades Finalmente, las células senescentes de diferentes orígenes
distintivas. En particular, si bien los ocho núcleos y esta nueva capacidad son cada (incluidas las células cancerosas y diversas células estromales) que
uno, según su definición como sello distintivo, conceptualmente distinguibles, los contribuyen funcionalmente al desarrollo y la progresión maligna del
aspectos de su regulación están al menos parcialmente interconectados en cáncer, aunque de manera marcadamente distinta a las de sus
algunos y quizás en muchos cánceres. Por ejemplo, en algunos tipos de tumores hermanos no senescentes, pueden incorporarse como componentes
se modulan de forma coordinada múltiples características distintivas mediante genéricos del TME. En conclusión, se prevé que levantar estos “globos
impulsores oncogénicos canónicos, entre ellos de prueba” provisionales estimulará el debate, la discusión y la
investigación experimental continua en la comunidad de investigación
(i)KRAS(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census-page/ del cáncer sobre los parámetros conceptuales que definen la biología,
KRAS), la genética y la patogénesis del cáncer.

Nutritivo Evadir
señalización proliferativa supresores del crecimiento
Desbloqueo No mutacional
plasticidad fenotípica reprogramación epigenética
Desregular evitando inmune

celular destrucción
metabolismo
Célula resistente Habilitando
muerte replicativo
inmortalidad

genoma
promotor de tumores
inestabilidad y
inflamación
mutación
Polimórfico
microbiomas
Inducir o acceder Activando invasión y

vasculatura metástasis
Figura 6.Señas de identidad de Cáncer: nuevas incorporaciones. Se muestran las nuevas incorporaciones canónicas y potenciales a las "Señas de identidad del cáncer". Este tratado
plantea la posibilidad, con el objetivo de estimular el debate, la discusión y la elaboración experimental, de que algunos o todos los cuatro nuevos parámetros lleguen a ser apreciados
como genéricos para múltiples formas de cáncer humano y, por lo tanto, apropiados para incorporarse a la conceptualización central del cáncer. características del cáncer. El gráfico de
las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).
Divulgaciones del autor 5. Perekatt AO, Shah PP, Cheung S, Jariwala N, Wu A, Gandhi V, et al.
SMAD4 suprime la desdiferenciación y la oncogénesis impulsadas por
No se informaron revelaciones.
WNT en el epitelio intestinal diferenciado. Cáncer Res 2018;78: 4878–
90.
Expresiones de gratitud
6. Shih IM, Wang TL, Traverso G, Romans K, Hamilton SR, Ben-Sasson S, et al.
En primer lugar, agradezco profundamente a Bob Weinberg por Morfogénesis de arriba hacia abajo de los tumores colorrectales. Proc Natl
una tradición excepcional de debates profundos y formativos, y por Acad Sci EE.UU. 2001;98:2640–5.
sus excelentes comentarios y sugerencias para la primera viñeta de 7. Ordóñez-Morán P, Dafflon C, Imajo M, Nishida E, Huelsken J. HOXA5
este manuscrito. Además, deseo agradecer a: Ben Stanger; Bradley contrarresta los rasgos de las células madre al inhibir la señalización Wnt
en el cáncer colorrectal. Célula cancerosa 2015;28:815–29.
Bernstein, Giovanni Ciriello y William Flavahan; Jennifer Wargo; y
8. Tan SH, Barker N. Detener el crecimiento y la metástasis del cáncer colorrectal:
Sheila Stewart por sus valiosos comentarios y sugerencias sobre las
HOXA5 obliga a las células madre cancerosas a diferenciarse. Célula cancerosa
cuatro viñetas, respectivamente, y a SayoStudio por su ayuda en la
2015;28:683–5.
elaboración de las figuras. 9. Köhler C, Nittner D, Rambow F, Radaelli E, Stanchi F, Vandamme N, et al. El
melanoma cutáneo de ratón inducido por BRaf mutante surge de la
Recibido el 4 de agosto de 2021; revisado el 17 de noviembre de 2021; aceptado el 18
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Características del cáncer: nuevas dimensiones

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INTRODUCCIÓN Pasos de la patogénesis del tumor. Ciertamente, la diversidad de

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Señas de identidad emergentes y

muerte celular replicativo

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Inducir o acceder Activando la invasión

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diferenciación bloqueada. de células progenitoras/madre en las criptas que

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de tumores donde la célula de origen diferenciada o la célula progenitora/madre es desconocida

Hedgehog-Smoothened (HH/SMO). ) mantenimiento de fenotipos de células progenitoras y la pérdida de células diferenciadas.

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Diversos efectos moduladores del microbioma intestinal

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su importancia motiva el objetivo auxiliar de apuntar (ii)MI C(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census-page/

OBSERVACIONES FINALES destacando el importante desafío de dilucidar más

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Desregular evitando inmune

Célula resistente Habilitando

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Inducir o acceder Activando invasión y

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