Evaluación Clínica de Farmacos Nuevos

EVALUACIÓN BÁSICA Y
CLÍNICA DE NUEVOS
FÁRMACOS
D R . J O R G E AL AN Í S T AV I R A
E S P . E N G E R O N . G U I L L E R M O C O N T R E R AS G O N Z ÁL E Z
DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS
Candidatos a fármacos se identifican por uno mas de 5
procedimientos:
1.- Identificación de nuevos fármacos blancos

2.- Diseño racional de fármacos basado en la comprensión
de mecanismos biológicos, estructura receptora del
fármaco y estructura del fármaco.
3.- Modificación química de una molécula conocida
4.- Investigación de la actividad biológica de abundantes
productos naturales, bancos de entidades químicas,
bibliotecas de información de péptidos y ac. Nucleicos
5.- Biotecnología y clonación de genes para producir
proteínas y péptidos mas grandes
INVESTIGACIÓN DE FÁRMACOS
Selección de fármacos: Pruebas que incluyen una

secuencia de experimentación y caracterización.
• Se utilizan diversos ensayos biológicos a niveles

molecular, celular, de órgano y en animales para definir
la actividad y selectividad del fármaco.
Nota: Tipo y n° de pruebas de selección iniciales

dependen del objetivo farmacológico.
Molécula candidato: Se estudia en relación con un

conjunto amplio de acciones para establecer mecanismo
de acción y selectividad.
Así pueden demostrarse efectos tóxicos insospechados o

puede revelar acciones terapéuticas insospechadas.
Compuesto líder.- Tiene grandes potencialidades para

convertirse en un fármaco nuevo.
(Resultado de pruebas de perfil farmacológico)
Matter patente
(Solicitud de patente): Solicitud de patente para un nuevo
compuesto eficaz o para un uso terapéutico nuevo y obvio
(Uso patente) de una entidad química conocida
previamente
• La nueva información sobre la estructura de fármacos

blanco como receptores, hace un posible diseño de
fármacos mas racional.
• Comprensión de procesos de segundo mensajero revela

una nueva clase de blancos para fármacos.
Producidos por procedimientos de biotecnología : Insulina

humana, hormona humana del crecimiento, interferón,
vacunas contra hepatitis, factor anti hemofílico. Etc.
PRUEBAS PRECLÍNICAS DE SEGURIDAD
Y TOXICIDAD
Compuestos después de pasar satisfactoriamente

procedimientos iniciales de selección y perfil, se deben
evaluar con cuidado para detectar riesgos potenciales
antes de iniciar pruebas clínicas y durante su práctica
OBJETIVOS DE ESTUDIOS PRECLÍNICOS
DE TOXICIDAD
• Identificar la toxicidad potencial en humanos

(Diseño de pruebas/ definición adicional de mecanismos
de toxicidad)
• Predicción de los cuadros de toxicidad mas relevantes

vigilados en estudios clínicos.
Principales tipos de información necesarios
para estudio preclínico de toxicidad
1.- Toxicidad aguda: Efectos de dosis únicas grandes hasta

el nivel letal.
2.- Toxicidad subaguda y crónica: Efectos de dosis
múltiples que son de particular importancia si el fármaco
va a usarse por tiempos prolongados en humanos.
3.- Efectos sobre funcionamientos reproductivo:
Teratogenicidad / desarrollo posnatal.
4.- Carcinogenicidad
5.- Mutagenicidad
6.- Toxicología en aplicaciones de investigación
Principales tipos de información necesarios
para estudio preclínico de toxicidad
Dosis “sin efecto” toxico. : Dosis máxima a la cual el efecto

tóxico especifico no se observa.
Dosis letal mínima: Dosis mas pequeña que produce la

muerte a cualquier animal
Dosis mortal media (DM50): Dosis que mata alrededor del

50% de los animales.
Evaluación en humanos:
Menos de un tercio de los fármacos en experimentación

llegan al mercado
FACTORES DE CONFUSIÓN EN PRUEBAS CLÍNICAS
Evolución intrínseca variable de la mayor parte de

enfermedades
• Casi todas las enfermedades tienden a fluctuar en su

gravedad y algunas desaparecen de manera
espontánea en el transcurso del tiempo.
Evolución intrínseca variable de la mayor
parte de enfermedades
• Un buen diseño de investigación (experimental) debe

tomar en cuenta la evolución intrínseca de la afección
estudiada y evaluar una población muy grande.
• Para lograr protección adicional contra errores de

interpretación por fluctuaciones en la gravedad de la
manifestación de enf. se utiliza diseño cruzado.
Diseño cruzado: Consiste en periodos alternados de

administración del fármaco que se prueba, un placebo y
un fármaco de referencia.
Presencia de otras enfermedades y
factores de riesgo
• Enfermedades conocidas, desconocidas y factores de

riesgo (estilo de vida), influyen en resultados de estudio
clínico.
• Necesario obtener historia médica y farmacológica

detallada de los sujetos ( fármacos recreativos)
Sesgo del paciente y del observador
• Mayoría de Px. Tienden a responder positivamente a

cualquier intervención terapéutica cuando el médico se
muestra entusiasta e interesado.
Manifestación de este fenómeno en el sujeto se le conoce

como efecto placebo o respuesta placebo.
Respuesta placebo
• Suele cuantificarse al administrar un material inerte, con

la misma apariencia física, olor y consistencia que la
dosis de la forma activa (Placebo)
• Incidencia de respuesta placebo es muy constante se

observa en 20-40 % de los px. de casi todos los estudios.
• “Toxicidad placebo”: Efectos subjetivos ( malestar

estomacal, insomnio , sedación)
Efectos del sesgo del sujeto
Estos pueden cuantificarse y restarse de la respuesta que

se mide durante el tratamiento activo por medio de diseño
ciego simple.
Diseño ciego simple: Utiliza placebo “medicina falsa”, la

cuál se administra a los mismos sujetos en un diseño
cruzado, o a un grupo separado de sujetos control.
Sesgos del Observador
Diseño doble ciego:
Se oculta la identidad del medicamento que se usa,

placebo o forma activa tanto a SUJETOS como a
PERSONAL que evalúa la respuesta; una 3° persona tiene el
código para identificar cada paquete de medicamentos.
FDA ( Food and Drug Administration)
Cuerpo administrativo que vigila el proceso de evaluación de
medicamentos en EUA y otorga consentimiento para que salgan
al mercado nuevos productos farmacéuticos
Conforme a la Ley General de Salud, la Secretaría de Salud

ejercerá las atribuciones de regulación, control y fomento
sanitario a través de la Comisión Federal para la Protección
contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), siendo una de sus
funciones realizar el control de los medicamentos y los insumos
relacionados al mismo. La COFEPRIS es un órgano
desconcentrado con autonomía administrativa, técnica y
operativa y al frente de ésta se encuentra un Comisionado
Federal designado por el Presidente de la República, a
propuesta del Secretario de Salud; siendo la Secretaría de Salud
quien supervisa a esta institución.
Regulación de medicamentos en
México
Conforme a la Ley General de Salud, la Secretaría de Salud

ejercerá las atribuciones de regulación, control y fomento
sanitario a través de la Comisión Federal para la Protección
contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS),
La COFEPRIS es un órgano desconcentrado con autonomía

administrativa, técnica y operativa y al frente de ésta se
encuentra un Comisionado Federal designado por el
Presidente de la República, a propuesta del Secretario de
Salud; siendo la Secretaría de Salud quien supervisa a esta
institución.
PRUEBAS CLÍNICAS : LA IND Y NDA
• Proceso de aprobación de un nuevo fármaco implica

una serie sistemática de eventos.
• Cuando el Fármaco esta listo para ser estudiado en

humanos
Aviso de exención para investigación de un nuevo

fármaco (IND) “Investigational New Drug”
Aviso de exención para investigación de un
nuevo fármaco (IND)
Incluye:
1.- Información sobre composición y origen del fármaco.

2- Información sobre su elaboración
3.- Todos lo datos obtenidos en estudios con animales
4.- Planes y protocolos clínicos
5.- Nombres y acreditación de médicos que realicen
pruebas clínicas.
Nota: Se requieren de 4-6 años de pruebas clínicas para

acumular datos necesarios.
FASE 1
Se determinan los efectos del fármaco en función de la

dosis (25-50 voluntarios sanos)
• Se determina si humanos y animales muestran respuestas

significativamente distintas al fármaco. (humanos-
animales)
• Se establecen límites probables de valores de dosis
clínicas seguras
• Pruebas abiertas “no ciegas”
• Se detectan muchas toxicidades predecibles
FASE 2
El fármaco se estudia por primera vez en px. con la

enfermedad a tratar para determinar su seguridad y
eficacia.
• De 10 -200 pacientes, utiliza diseño ciego simple.

Placebo inerte-fármaco activo conocido (control positivo)
Fármaco estudiado
• Hospitales universitarios- Es posible detectar mas

reacciones tóxicas.
FASE 3
Fármaco se evalúa en un número mayor de pacientes

(millares) para establecer seguridad y eficacia.
• Se diseñan pruebas para minimizar errores ocasionados

por los efectos placebo y el curso variable de enf.
• Se usan técnicas de diseño doble ciego-cruzado
• Estudios difíciles de diseñar y ejecutar (altos costos)
• Investigadores son especialistas en la afección tratada
• Pueden notarse efectos inmunológicos por 1° vez
FASE 3
• Cuando resultados de fase 3 son positivos, se solicita

autorización para introducir la nueva sustancia en el
mercado.
• Para obtener aprobación para la venta requiere la

presentación de una solicitud Aplicación de un nuevo
fármaco (NDA: New Drug Aplication)
FASE 4
Se refiere a un vigilancia continua de seguridad del nuevo

fármaco en las condiciones reales de uso en un gran
número de pacientes.
• Varios miles de px. Deben haber sido expuestos antes de

que se observe el primer caso de efectos inducidos por
fármacos y que ocurra una toxicidad, con una incidencia
promedio de 1 en 10000
• Fase 4 no tiene duración fija.

FASE 4
• La duración de una patente es de 20 años, el propietario

(compañía farmacéutica) tiene derechos exclusivos para
la venta del producto durante un tiempo limitado
después de su aprobación del NDA.
• Cuando expira la patente cualquier compañía puede

producir y vender el fármaco como producto genérico.
Fármacos huérfanos
Fármacos para enfermedades poco frecuentes (enf. raras)
• 1999: Registrados como F. Huérfanos 500 descripciones de

agentes biológicos o medicamentos.
• 1983 a la fecha: aprobado la comercialización de 120

Fármacos huérfanos para tratar 82 afecciones raras.
Reacciones adversas a fármacos
• Reacciones adversas graves a fármacos comerciales son

poco frecuentes.
• Efectos tóxicos menos peligrosos : Son frecuentes en

algunos grupos de medicamentos
Mecanismos de reacciones se dividen en dos categorías:
Primer grupo: Extensiones de efectos farmacológicos

conocidos (predecibles)
Segundo grupo: Pueden ser inmunológicos o desconocidos
(frecuentemente inesperados)
Reacciones adversas a fármacos
Reacciones alérgicas a fármacos
Reacciones mediadas por IgE: anafilaxia, urticaria y

angioedema.
Reacciones mediadas por IgG o IgM : Similares al lupus

eritematoso.
GRACIAS

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EVALUACIÓN BÁSICA Y

1.- Identificación de nuevos fármacos blancos

Selección de fármacos: Pruebas que incluyen una

• Se utilizan diversos ensayos biológicos a niveles

Nota: Tipo y n° de pruebas de selección iniciales

Molécula candidato: Se estudia en relación con un

Así pueden demostrarse efectos tóxicos insospechados o

Compuesto líder.- Tiene grandes potencialidades para

(Resultado de pruebas de perfil farmacológico)

• La nueva información sobre la estructura de fármacos

• Comprensión de procesos de segundo mensajero revela

Producidos por procedimientos de biotecnología : Insulina

Compuestos después de pasar satisfactoriamente

• Identificar la toxicidad potencial en humanos

• Predicción de los cuadros de toxicidad mas relevantes

1.- Toxicidad aguda: Efectos de dosis únicas grandes hasta

Dosis “sin efecto” toxico. : Dosis máxima a la cual el efecto

Dosis letal mínima: Dosis mas pequeña que produce la

Dosis mortal media (DM50): Dosis que mata alrededor del

Menos de un tercio de los fármacos en experimentación

FACTORES DE CONFUSIÓN EN PRUEBAS CLÍNICAS

Evolución intrínseca variable de la mayor parte de

• Casi todas las enfermedades tienden a fluctuar en su

• Un buen diseño de investigación (experimental) debe

• Para lograr protección adicional contra errores de

Diseño cruzado: Consiste en periodos alternados de

• Enfermedades conocidas, desconocidas y factores de

• Necesario obtener historia médica y farmacológica

• Mayoría de Px. Tienden a responder positivamente a

Manifestación de este fenómeno en el sujeto se le conoce

• Suele cuantificarse al administrar un material inerte, con

• Incidencia de respuesta placebo es muy constante se

• “Toxicidad placebo”: Efectos subjetivos ( malestar

Estos pueden cuantificarse y restarse de la respuesta que

Diseño ciego simple: Utiliza placebo “medicina falsa”, la

Diseño doble ciego:

Se oculta la identidad del medicamento que se usa,

Conforme a la Ley General de Salud, la Secretaría de Salud

Conforme a la Ley General de Salud, la Secretaría de Salud

La COFEPRIS es un órgano desconcentrado con autonomía

• Proceso de aprobación de un nuevo fármaco implica

• Cuando el Fármaco esta listo para ser estudiado en

Aviso de exención para investigación de un nuevo

1.- Información sobre composición y origen del fármaco.

Nota: Se requieren de 4-6 años de pruebas clínicas para

Se determinan los efectos del fármaco en función de la

• Se determina si humanos y animales muestran respuestas

El fármaco se estudia por primera vez en px. con la

• De 10 -200 pacientes, utiliza diseño ciego simple.

• Hospitales universitarios- Es posible detectar mas

Fármaco se evalúa en un número mayor de pacientes

• Se diseñan pruebas para minimizar errores ocasionados

• Cuando resultados de fase 3 son positivos, se solicita

• Para obtener aprobación para la venta requiere la

Se refiere a un vigilancia continua de seguridad del nuevo

• Varios miles de px. Deben haber sido expuestos antes de

• Fase 4 no tiene duración fija.

• La duración de una patente es de 20 años, el propietario