Tesis. ONMAB. Epidemiología y Caracterización Clínica.

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE ODONTOLOGÍA
TRABAJO DE GRADO PREVIO A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE

ODONTÓLOGO
TEMA DE INVESTIGACIÓN:
Osteonecrosis Maxilar inducida por

Bisfosfonatos: Epidemiología y caracterización clínica.
Revisión bibliográfica.
AUTOR:
MORENO SALAZAR HENRY JAVIER
TUTOR:
Dr. Alex Pólit Luna
Guayaquil, abril del 2021

Ecuador
i
PÁGINA D
CERTIFICACION DE APROBACION
Los abajo firmantes certifican que el trabajo de Grado previo a la obtención del Título de
Odontólogo /a, es original y cumple con las exigencias académicas de la Facultad Piloto de
Odontología, por consiguiente, se aprueba.
…………………………………..
Dr. José Fernando Franco Valdiviezo, Esp.
Decano
………………………………………
Dr. Patricio Proaño Yela, M.Sc.
Gestor de Titulación
ii
APROBACIÓN DEL TUTOR/A
Por la presente certifico que he revisado y aprobado el trabajo de titulación cuyo tema es
“Osteonecrosis Maxilar inducida por Bisfosfonatos: Epidemiología y caracterización clínica.
Revisión bibliográfica”, presentado por el Sr Henry Javier Moreno Salazar, del cual he sido su
tutor, para su evaluación y sustentación, como requisito previo para la obtención del título de
Odontólogo/a.
Guayaquil, abril del 2021
…………………………….
Dr. Alex Pólit Luna
C.C. 0908973928
iii
DECLARACIÓN DE AUTORÍA DE LA INVESTIGACIÓN
Yo, Henry Javier Moreno Salazar, con cédula de identidad N°1205290313, declaro ante las
autoridades de la Facultad Piloto de Odontología de la Universidad de Guayaquil, que el trabajo
realizado es de mi autoría y no contiene material que haya sido tomado de otros autores sin que
este se encuentre referenciado.
Guayaquil, abril del 2021.
…………………………….
Henry Javier Moreno Salazar
C.C. 1205290313
iv
DEDICATORIA
A mi hermano, este título debió ser tuyo, debíamos disfrutarlo en familia, lamentablemente la vida
te lo arrebató, espero donde te encuentres estés feliz de lo que alcanzamos juntos, porque yo sé,
que siempre estuviste junto a mí en cada desafío, en cada apuro, en cada examen, o cuando ingresé
por primera vez a la Facultad Piloto de Odontología simplemente a preguntar por la carrera,
siempre dándome aliento y sabiduría. Este Trabajo de Grado va en tu memoria.
v
AGRADECIMIENTO
A mi madre que, a pesar de las circunstancias que hemos pasado siempre hemos sabido seguir
adelante. Gracias por ser mi ejemplo para seguir, una persona aguerrida que no la detiene nada ni
nadie. por tener ese coraje y valentía de superar los obstáculos. Esto es un logro para los dos y
espero hacerle sentir orgullosa y darles muchos más momentos de felicidad.
A Dúber Medina por estar siempre a mi lado, mi compañero y pilar en la vida, gracias por estar
conmigo en cada momento, por esos ánimos a seguir adelante, por hacerme sentir mejor cuando
las cosas no iban tan bien. Gracias apoyarme en la decisión de volver a estudiar, por toda esa ayuda
brindada, ese espaldarazo para seguir adelante, te prometo que seguiré luchando por cumplir mis
metas aunque sea duro el camino, espero algún día recompensarte todo lo que has hecho por mí.
vi
CESIÓN DE DERECHOS DE AUTOR
Dr.
José Fernando Franco Valdiviezo, Esp.
DECANO DE LA FACULTAD DE ODONTOLOGÍA
Presente.
A través de este medio indico a Ud. que procedo a realizar la entrega de la Cesión de Derechos de
autor en forma libre y voluntaria del trabajo “Osteonecrosis Maxilar inducida por Bisfosfonatos:
Epidemiología y caracterización clínica. Revisión bibliográfica”, realizado como requisito previo
para la obtención del título de Odontólogo, a la Universidad de Guayaquil.
Guayaquil, mayo del 2021.
…………………………….
Henry Javier Moreno Salazar
C.C. 1205290313
vii
ÍNDICE GENERAL
PÁGINA DE PORTADA .............................................................................................................. i
CERTIFICACION DE APROBACION ....................................................................................... ii
APROBACIÓN DEL TUTOR/A ................................................................................................ iii
DECLARACIÓN DE AUTORÍA DE LA INVESTIGACIÓN ................................................... iv
DEDICATORIA ........................................................................................................................... v
AGRADECIMIENTO ................................................................................................................. vi
CESIÓN DE DERECHOS DE AUTOR..................................................................................... vii
ÍNDICE GENERAL .................................................................................................................. viii
ÍNDICE DE CUADROS............................................................................................................. xii
ÍNDICE DE GRÁFICOS ........................................................................................................... xiii
RESUMEN ................................................................................................................................ xiv
ABSTRACT............................................................................................................................... xvi
INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................... 18
CAPÍTULO I .............................................................................................................................. 20
EL PROBLEMA ......................................................................................................................... 20
1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ........................................................................ 20
1.1.1. Delimitación del problema ........................................................................................ 21
1.1.2 Formulación del problema ......................................................................................... 21
viii
1.1.3 Preguntas de investigación ......................................................................................... 21
1.2. JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................ 22
1.3. OBJETIVOS .................................................................................................................... 23
1.3.1. Objetivo general ........................................................................................................ 23
1.3.2. Objetivos específicos .............................................................................................. 23
CAPÍTULO II ............................................................................................................................. 25
MARCO TEÓRICO.................................................................................................................... 25
2.1 Antecedentes ..................................................................................................................... 25
2.2 Fundamentación científica o teórica ................................................................................. 31
2.2.1 Tejido óseo ................................................................................................................. 31
2.2.2 Remodelado Óseo ...................................................................................................... 33
2.2.3 Bisfosfonatos.............................................................................................................. 37
2.2.3.1 Estructura química............................................................................................... 37
2.2.3.2 Clasificación ........................................................................................................ 37
2.2.3.3 Usos terapéuticos ................................................................................................ 39
2.2.3.3.1 Osteoporosis................................................................................................... 40
2.2.3.3.2 Enfermedad de Paget ..................................................................................... 40
2.2.3.3.3 Cáncer ............................................................................................................ 40
2.2.3.4 Indicaciones Farmacológicas .............................................................................. 48
2.2.3.5 Farmacocinética .................................................................................................. 49

ix
2.2.3.6 Mecanismo de acción y efectos........................................................................... 50
2.2.3.7 Efectos Adversos ................................................................................................. 57
2.2.3.7.1 Respuesta de fase aguda ................................................................................ 57
2.2.3.7.2 Efectos Gastroesofágicos ............................................................................... 57
2.2.3.7.3 Efectos Oculares ............................................................................................ 59
2.2.3.7.4 Hipocalcemia ................................................................................................. 59
2.2.3.7.5 Fibrilación auricular ....................................................................................... 59
2.2.3.7.6 Fracturas atípicas de fiáfisis femoral ............................................................. 59
2.2.3.7.7 Osteonecrosis de maxilares relacionada con fármacos .................................. 62
2.2.3.7.7.1 Fisiopatología .............................................................................. 59
2.2.3.7.7.2 Diagnóstico .................................................................................. 59
2.2.3.7.7.3 Tratamiento .................................................................................. 49
CAPÍTULO III ............................................................................................................................ 68
MARCO METODOLÓGICO ..................................................................................................... 68
3.1. Diseño y tipo de investigación ......................................................................................... 68
3.2. Métodos, técnicas e instrumentos .................................................................................... 69
3.3. Procedimiento de la investigación ................................................................................... 69
3.4. Análisis de Resultados ..................................................................................................... 71
3.4.1. Prevalencia de Osteonecrosis Maxilar ...................................................................... 71
3.4.2. Factores de riesgo sistémico ..................................................................................... 71

x
3.4.2.1. Tipo de bifosfonato y vía de administración ...................................................... 75
3.4.2.2. Dosis y tiempo de administración ...................................................................... 75
3.4.2.3. Edad ................................................................................................................... 75
3.4.3. Factores de riesgo locales ......................................................................................... 76
3.4.4. Características clínicas .............................................................................................. 77
3.4.4.1. Localización de la osteonecrosis maxilar ........................................................... 75
3.4.4.2. Signos y síntomas............................................................................................... 60
3.4.4.3. Etapas de Evolución ........................................................................................... 62
3.5 Discusión de los resultados ............................................................................................... 80
CAPÍTULO IV............................................................................................................................ 88
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ......................................................................... 88
4.1 Conclusiones ..................................................................................................................... 88
4.2 Recomendaciones.............................................................................................................. 91
BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................ 93
ANEXOS .................................................................................................................................. 111
xi
ÍNDICE DE CUADROS
Cuadro 1. Tipos de Bisfosfonatos aprobados por la FDA para su uso. ........................................ 48
Cuadro 2. Clasificación diagnóstica de Osteonecrosis de Maxilares relacionada con
medicamentos según la AAOMS .................................................................................................. 64
Cuadro 3. Manejo clínico de pacientes con Osteonecrosis de Maxilares relacionada con
medicamentos según la AAOMS .................................................................................................. 66
xii
ÍNDICE DE GRÁFICOS
Gráfico 1. Estructura química del pirofosfato y los bisfosfonatos.............................................. 27
Gráfico 2. Estructura del Osteoclasto ......................................................................................... 35
Gráfico 3. Estructura química de Bisfosfonato y Pirofosfato. Clases de Bisfosfonatos ............. 38
Gráfico 4. Efecto analgésico mediado por mecanismos purinérgicos ........................................ 56
xiii
RESUMEN
Introducción: Los bisfosfonatos son antirresortivos utilizados en el tratamiento de
padecimientos ligados con degradación de la matriz ósea: osteoporosis, enfermedad de Paget y
enfermedades oncológicas que afectan al tejido óseo. Estos inhiben y producen apoptosis de los
osteoclastos, deteniendo la reabsorción ósea. La osteonecrosis maxilar es un efecto adverso
característico del fármaco, el odontólogo cumple un papel fundamental en el diagnóstico
oportuno de la lesión y, mediante una adecuada atención permite minimizar los riesgos de
aparición. Objetivo: Identificar los factores epidemiológicos y clínicos observados en la
osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos. Metodología: Cualicuantitativa, no
experimental, documental, descriptiva, explicativa, se basó en la revisión sistemática en motores
de búsqueda especializados, acerca de las características epidemiológicas y clínicas de la
osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos. Resultados: Más frecuente en bisfosfonatos
intravenosos. Registró predilección en pacientes con cáncer de mama, seguido de mieloma
múltiple y osteoporosis. Hubo predilección en mujeres y en la edad de sesenta años. Los factores
de riesgo locales registrados: extracciones dentales, traumas protésicos, implantes, endodoncias,
enfermedad periodontal y pobre higiene dental. Principalmente localizado en mandíbula, los
signos y síntomas fueron: exposición de hueso, dolor, infección, comunicación oroantral, fístula,
fractura, trismus y parestesia. El estadio de evolución más frecuente fue 2. Conclusiones: La
ONM tiene baja prevalencia, el grupo vulnerable son mujeres de sesenta años, con prescripción
intravenosa por tratamiento oncológico, suele aparecer luego de procedimientos dentales
invasivos, localizada frecuente en la mandíbula, el signo característico es la exposición de hueso,
pero, otros signos y síntomas permiten su diagnóstico oportuno.
xiv
Palabras claves: Remodelado óseo, resorción ósea, maxilares, bisfosfonatos,
osteonecrosis.
xv
ABSTRACT
Introduction: Bisphosphonates are antiresorptive agents used in the treatment of
conditions associated with degradation of the bone matrix: osteoporosis, Paget's disease, and
oncological diseases that affect bone tissue. These inhibit and produce apoptosis of the
osteoclasts, stopping bone resorption. Maxillary osteonecrosis is a characteristic adverse effect of
the drug, the dentist plays a fundamental role in the timely diagnosis of the injury, and, through
adequate care, it allows minimizing the risks of its appearance. Objective: Identify the
epidemiological and clinical factors observed in bisphosphonate-induced osteonecrosis of the
jaw. Methodology: Qualitative-quantitative, non-experimental, documentary, descriptive,
explanatory, it was based on a systematic review in specialized search engines, about the
epidemiological and clinical characteristics of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw.
Results: More frequent in intravenous bisphosphonates. It registered a predilection in patients
with breast cancer, followed by multiple myeloma and osteoporosis. There was a predilection in
women and in age of sixty years. Registered local risk factors: dental extractions, prosthetic
trauma, implants, root canals, periodontal disease, and poor dental hygiene. Mainly located in the
mandible, the signs and symptoms were bone exposure, pain, infection, oroantral
communication, fistula, fracture, trismus, and paresthesia. The most frequent stage of evolution
was 2. Conclusions: ONJ has a low prevalence, the vulnerable group is women in their sixties,
with an intravenous prescription for cancer treatment, it usually appears after invasive dental
procedures, frequently located in the jaw, the characteristic sign is bone exposure, but other signs
and symptoms allow their timely diagnosis.
xvi
Keywords: Bone remodeling, bone resorption, jaws, bisphosphonates, osteonecrosis.
xvii
INTRODUCCIÓN
Los bisfosfonatos son fármacos antirresortivos administrados frecuentemente para
el tratamiento de patologías relacionadas con la degradación de la matriz ósea tales como
padecimientos de cáncer, incluida la hipercalcemia de malignidad, metástasis ósea
derivadas de cáncer de mama, próstata y pulmón; mieloma múltiple, osteoporosis y
enfermedad de Paget (Tzschentke, 2019).
Los bisfosfonatos son compuestos análogos de los pirofosfatos, cuyos estudios
iniciales antecedieron a los efectos beneficiosos a la salud humana de los bisfosfonatos (H
Fleisch & Neuman, 1961). Los bisfosfonatos actúan adhiriéndose a los cristales de
hidroxiapatita sobre la superficie del hueso e inhibiendo la resorción ósea al detener el
crecimiento y generar apoptosis de los osteoclastos (A. Soares et al., 2016).
No fue hasta hace inicios del siglo XXI que se reporta efectos adversos en pacientes
con tratamiento de cáncer con prescripción de bisfosfonatos, en los que se observaba
persistencia de lesiones de hueso expuesto que no cicatrizaba, se la conoció inicialmente
como “necrosis avascular”, posteriormente fue denominada “Osteonecrosis Maxilar
relacionada con fármacos” (R. E. Marx, 2003; Sedghizadeh & Jones, 2016).
La osteonecrosis maxilar relacionada con fármacos es la exposición de hueso
maxilar con persistencia de más de 8 semanas que no cicatriza, relacionada con agentes
antirresortivos o antiangiogénicos y sin antecedentes de radioterapia dirigida a maxilares o
enfermedad metastásica en maxilares (Ruggiero et al., 2014).
18
Ruggiero et al. (2014) menciona que el principal signo clínico de la osteonecrosis es
la exposición de hueso, sin embargo, esto dependerá de la evolución del cuadro clínico por
tanto clasifica a los síntomas y signos por estadios que permiten reconocer en una etapa
temprana a la enfermedad incluso aun cuando no se presenta la exposición ósea.
El presente estudio tiene como finalidad conocer las características clínicas de la
lesión, además de su epidemiología para saber a qué grupo o tratamiento centrar nuestra
valoración clínica y así brindar un correcto diagnóstico y adecuado plan de tratamiento.
19
CAPÍTULO I
EL PROBLEMA
1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Los bisfosfonatos son un grupo de fármacos que se encargan de la inhibición de la
resorción ósea generalmente utilizados para el tratamiento de enfermedades que implican la
destrucción de este tejido.
Los bisfosfonatos pueden ser administrados tanto por vía intravenosa como por vía
oral, siendo la más común la vía intravenosa por poseer mayor efectividad.
En los últimos años se han reportados casos de pacientes con osteonecrosis
relacionada a bisfosfonatos, lo que conlleva a la manifestación de otras patologías
concomitantes.
La evidencia científica muestra que la incidencia de osteonecrosis maxilar inducida
por bisfosfonatos es baja, sin embargo, las probabilidades de aparición de la lesión se
exacerban debido a la presencia de factores tanto sistémicos, es decir, medicación y otras
enfermedades; como locales, en el caso de intervenciones dentro de la cavidad oral.
20
El desarrollo de la lesión inicialmente tiene un progreso lento, clínicamente no se
evidencia necrosis ósea sin embargo el paciente puede presentar síntomas no comunes o
inexplicables que dan un aviso de alarma sobre la medicación administrada. Como
odontólogos es importante conocer el comportamiento epidemiológico y clínico de la
osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos para lograr un diagnóstico oportuno que
permita detener el avance de la lesión, además de impedir que las acciones clínicas pueden
inducir al desarrollo de la enfermedad.
1.1.1. Delimitación del problema
Tema: Osteonecrosis Maxilar inducida por Bisfosfonatos: Epidemiología y caracterización
clínica. Revisión sistémica.
Objeto: Uso de bisfosfonatos
Campo: Osteonecrosis maxilar
Periodo: 2020-2021
Línea de investigación: Salud Oral, prevención, tratamiento y servicios de salud
Sublínea de investigación: Epidemiología y práctica odontológica.
1.1.2 Formulación del problema
¿Cuál es el comportamiento epidemiológico y clínico observados en la
osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos?
1.1.3 Preguntas de investigación
o ¿Cuáles son las alteraciones sistémicas en los que se indican los bisfosfonatos?
o ¿Cuáles son los efectos adversos en pacientes tratados con bisfosfonatos?
21
o ¿Cómo influye la vía de administración de los bisfosfonatos en el desarrollo de la
osteonecrosis maxilar?
o ¿Cuáles son los factores de riesgo sistémicos que determinan el desarrollo de la
osteonecrosis en maxilares por el uso de los bisfosfonatos?
o ¿Cuáles son los factores de riesgo locales que determinan el desarrollo de la
osteonecrosis en maxilares?
o ¿En qué tejidos de la cavidad bucal se manifiesta la osteonecrosis con mayor
frecuencia?
o ¿Cuáles son las manifestaciones clínicas de osteonecrosis observadas en los pacientes
tratados con bisfosfonatos?
o ¿Cuáles son las características clínicas que diferencian los distintos grados de
evolución de la osteonecrosis maxilar?
o ¿Cuál es el medio de diagnóstico empleado para establecer el grado de osteonecrosis
en los maxilares previos al tratamiento odontológico?
o ¿Cuáles son las alternativas de tratamiento en la osteonecrosis maxilar?
1.2. JUSTIFICACIÓN
Conveniencia: El odontólogo debe tener en conocimiento las implicaciones de estos
fármacos que en conjunto con el tratamiento clínico podrían generarse y así evitar lesiones
mayores.
Relevancia: El odontólogo tiene que estar preparado para enfrentar este tipo de situaciones
en la consulta odontológica, saber las enfermedades que se presentan en la actualidad. Los
22
bisfosfonatos son fármacos que se utilizan para el tratamiento de enfermedades sistémicas,
sin embargo, la osteonecrosis resultante se manifiesta principalmente en la cavidad oral, por
los tanto es un tema de gran relevancia para nuestra profesión; y, que por desconocimiento
podríamos ocasionar una mala praxis profesional.
Implicaciones prácticas: En el momento de la anamnesis tenemos que conocer
enfermedades previas del paciente y la administración de fármacos que puedan alterar el
tratamiento odontológico.
Valor teórico: La actualización de conocimientos teóricos acerca de la lesión que implica la
documentación de estudios clínicos y epidemiológicos de actualidad.
Valor metodológico: Mediante la revisión bibliográfica de artículos actualizados se
orientará al diagnóstico de aquellos casos de pacientes con complicaciones metabólicas que
podrían llegar a la consulta odontológica y generar mayores implicaciones.
1.3. OBJETIVOS
1.3.1. Objetivo general
Identificar los factores epidemiológicos y clínicos observados en la osteonecrosis
maxilar inducida por bisfosfonatos.
1.3.2. Objetivos específicos
o Identificar los grupos vulnerables al desarrollo osteonecrosis maxilar inducida por
bisfosfonatos.
23
o Establecer los factores de riesgo sistémicos y locales que determinan el desarrollo de
la osteonecrosis en maxilares por el uso de los bisfosfonatos.
o Reconocer las características clínicas de la osteonecrosis maxilar presentadas en los
pacientes tratados con bisfosfonatos.
o Identificar el estadio clínico evolutivo más frecuente durante el diagnóstico de
osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos.
24
CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
2.1 Antecedentes
Los bisfosfonatos son un grupo de fármacos comúnmente utilizados para el
tratamiento de enfermedades relacionadas la degradación de la matriz ósea (Tzschentke,
2019)(Benítez, 2019). Poseen una elevada afinidad por la hidroxiapatita por lo que son
atraídos por los osteoclastos hacia la superficie ósea induciendo a la apoptosis de estas
células, dando como resultado un cambio en el remodelado óseo causada por el
desequilibrio de la relación osteoblasto/osteoclasto (Benítez, 2019; Lin, 2019; Roelofs et
al., 2006).
El efecto biológico de los bisfosfonatos fue estudiado por primera vez en la década
de los 60s a partir de investigaciones previas del pirofosfatos inorgánicos, encontrados en
fluidos biológicos como el plasma y la orina, que contienen compuestos que inhiben la
precipitación de fosfato de calcio (Herbert Fleisch & Bisaz, 1962). El pirofosfato alteraba la
formación y disolución de cristales cálcicos e inhabilitan el proceso de calcificación
ectópica (H Fleisch & Neuman, 1961), por lo que se llegó a sugerir que, dependiendo de
25
las dosis y la actividad de las pirofosfatasas locales, podrían ser reguladores fisiológicos de
la calcificación y descalcificación in vivo (H. Fleisch et al., 1966). Sin embargo, el
pirofosfato inorgánico presentaba la desventaja de ser incapaz de funcionar vía oral y de
tener un rápido metabolismo vía parenteral debido a que sus enlaces P-O-P eran
hidrolizados por las pirofosfatasas en el hueso antes de alcanzar su sitio de acción (H.
Fleisch et al., 1969). Su uso se limitó al diagnóstico por gammagrafía y control de cálculo
dental; y se motivó a la búsqueda de un análogo que presente similares propiedades
fisicoquímicas y además resista a la hidrólisis enzimática y por consiguiente a la
degradación metabólica (Herbert Fleisch, 1991; Steinert et al., 2020).
Los bisfosfonatos mostraron en estudios in-vitro e in vivo tener la misma propiedad
que los pirofosfatos inorgánicos de alterar e inhibir la resorción ósea además de resistir a la
hidrólisis enzimática (Fleisch et al., 1969). Fleisch (1991) mostró que esta resistencia era
otorgada debido a que poseían una estructura molecular parecida a la de los pirofosfatos
con dos átomos de fosfato (P), pero en lugar de poseer un átomo de oxígeno (O) central,
posee un átomo de carbono (C), adicional dos cadenas de radicales (R1 y R2) (Gráfico 1).
26
Gráfico 1.
Estructura química del pirofosfato y los bisfosfonatos
NOTA. Adaptado de “Osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos.
Actualización y puesta al día” (p. 423), por F. Cardona, J. Bagán, E. Sáinz, J. Figuerido, F.
Giner & F. Vidán, 2009, Anales Sis San Navarra, 3(32)
Los primeros reportes de su uso cómo fármaco fue en pacientes con osteoporosis
con el fin de prevenir fracturas óseas, también para tratar la calcificación ectópica, la
enfermedad de Paget y la osteólisis maligna (Herbert Fleisch, 1991). Desde el punto de
vista oncológico ha servido de mucha utilidad para en el tratamiento de distintos tipos de
cáncer como el de tipo óseo para inhibir la hipercalcemia y prevenir la metástasis; además,
se ha evidenciado la reducción de riesgos de cáncer colorrectal, de mama, endometrial y de
pulmón (Dolejs et al., 2016; Liu et al., 2012, 2019; Mackintosh & Crosbie, 2018; Tao et al.,
2018; Wright et al., 2014).
En 2003, se reportó por primera vez la aparición de osteonecrosis maxilar en
pacientes oncológicos que recibían tratamiento con bisfosfonatos vía intravenosa,
27
predominantemente en la mandíbula (Marx, 2003). El mecanismo etiológico de esta lesión
no se conoce por completo, pero se sospecha que se desencadena por un traumatismo que,
sumado a la disminución de la remodelación ósea y el efecto antiangiogénico provocarán la
isquemia progresiva de los vasos sanguíneos y por consiguiente la necrosis del sitio; siendo
las zonas más afectadas los maxilares debido a que son sitios de mayor recambio de células
óseas (Chang et al., 2018).
Un estudio retrospectivo cohorte, en 50000 pacientes tratados con terapia
antirresortiva de Bifosfonatos y Denosumab de la Región de Skåne en Suecia, se buscó
determinar la prevalencia de Osteonecrosis Maxilar relacionada a la medicación, los
factores de riesgo iniciadores de la lesión, y terapia más eficaz para su tratamiento, se basó
en observaciones en un periodo entre 2012 a 2015. Los resultados indicaron que la
prevalencia de osteonecrosis maxilar en pacientes tratados con bifosfonatos orales fue de
0.043%, mientras qué, en los pacientes tratados con bifosfonatos intravenosos, la
prevalencia alcanzó el 1.03%, y con prescripción de denosumab, la prevalencia fue de
3.64%; la enfermedad periodontal precedió el desarrollo de la enfermedad y la terapia
idónea como tratamiento fue la resección en bloque. Se concluye que la prevalencia de
osteonecrosis maxilar relacionada con medicación es baja, la periodontitis es el factor
iniciador más común y que el tratamiento quirúrgico presenta mayores niveles de curación
(Hallmer et al., 2018).
En la investigación de Tamás et al. (2020) se basó en un sistema de recopilación de
información mediante encuestas a investigadores y médicos voluntarios de clínicas de
cirugía oral y maxilofacial de Hungría y Eslovaquia, sobre pacientes con osteonecrosis
28
maxilar relacionada con bifosfonatos, los datos recopilados incluyeron el sexo del paciente,
la edad de aparición de osteonecrosis maxilar, enfermedades concomitantes, historia dental,
tipo de bifosfonato tomado, duración, frecuencia y dosis de administración, factores
desencadenantes presumibles, estadio clínico, ubicación y extensión de la lesión, con el fin
de evaluar los factores de riesgo relacionados con esta enfermedad. Los resultados
demuestran que el sexo femenino fue el predominante (67.8%); mayoría de los casos con
osteonecrosis ocurrieron en pacientes con enfermedades malignas (77.8%); la edad
promedio durante el diagnóstico fue de 66.8 años; el 90% de los pacientes con
osteonecrosis maxilar tuvieron una comorbilidad siendo en su mayoría, el 46.29% de los
casos hipertensión arterial y/o enfermedades cardiacas; el 28.9% de los pacientes con
osteonecrosis fueron prescritos con bifosfonatos orales únicamente, el 58% únicamente con
bifosfonatos orales y 12.2% de los casos registrados en combinación con ambos tipos de
fármacos; se encontró que el ácido zoledrónico estuvo asociado con alto riesgo de
desarrollar osteonecrosis maxilar (61.1%) y mediante una prueba de Chi-cuadrado de
Pearson se estimó que el estadio de evolución estuvo directamente relacionado con el
método de administración, siendo la vía intravenosa más relacionada con estadios más
avanzados; la extracción dental fue el evento predisponente más común con el 72,4% de los
casos registrados; esta lesión se observó principalmente solo en mandíbula (70.1%),
seguido de maxilar superior (23.3%) y en ambos maxilares (7.8%); finalmente se encontró
que la mayoría de los casos fueron diagnosticados en el estadio 2 (53.3%) según los
criterios establecidos por la Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales
(AAOMS), seguid por el estadio 3 (26.7%) y estadio 1 (20.0%). Se concluye que el método
establecido para recopilación de estos datos contribuyó para ampliar conocimientos sobre
29
osteonecrosis maxilar relacionada con los bifosfonatos, facilitando la colaboración en
tiempo real, la entrada y el rápido análisis de datos.
En la publicación de Bagan et al. (2017) cuyo estudio fue retrospectivo, realizado en
el departamento de Estomatología y Cirugía Maxilofacial del Hospital General
Universitario en Valencia, España entre 2005 a 2015; se tomó en consideración 183
paciente con Osteonecrosis Maxilar relacionada con bifosfonatos y registró los datos sobre
enfermedad subyacente, sexo y edad del paciente, medicamentos utilizados, modo de
administración, tiempo de medicación, signos y síntomas del paciente y ubicación de la
osteonecrosis. Como resultados se observan que el 64% de los pacientes diagnosticados son
mujeres y 35.5% eran hombres, la edad promedio fue de 68.22±12.19 años; la enfermedad
base más frecuente fue el cáncer de mama y mieloma múltiple; el ácido zoledrónico el
fármaco más habitual con 72% de los casos, el tiempo medio de administración de los
bifosfonatos intravenosos fue de DisedI y de los orales de 85,36 ± 54,97 meses; el factor
local predisponente en el desarrollo de osteonecrosis más encontrado fue la extracción
dental (69.4%) y la localización más documentada la mandíbula (73.4% de los sitios); el
síntoma más común entre los participantes fue el dolor (64.5%), seguido de supuración
(48.6%), fístula intraoral (35.5%), inflamación (33.9%) y fístula extraoral (7.7%), la
exposición de hueso se presentó en el 78.1% de los casos; además se encontró que el
estadio 2 fue el más prevalente en el diagnóstico (46.4%). Se concluyó que el uso de
bifosfonatos intravenosos y la presencia de fístula intraoral están asociados con una mayor
predisposición a exposición de hueso en pacientes con osteonecrosis maxilar.
30
2.2 Fundamentación científica o teórica
2.2.1 Tejido óseo
El tejido óseo es principal componente del esqueleto, su función es soportar y
proteger a los tejidos blandos y órganos vitales, alojar a la médula ósea y apoyar los
músculos esqueléticos (Fernandez et al., 2006).
El tejido óseo es de tipo conjuntivo y lo componen células y matriz ósea
extracelular (Ross & Pawlina, 2016). Las células que lo integran son:
2.2.1.1 Osteocitos
Representan la mayor parte del tejido, su función es de mantener el intercambio de
nutrientes y productos de desechos. Se encuentran atrapadas en lagunas óseas dentro de la
matriz, cada laguna contiene una unidad de osteocito y estos se comunican entre sí
mediante prolongaciones por donde sucede el intercambio de iones y moléculas (Junqueira
& Carneiro, 2004).
2.2.1.2 Osteoblastos
Son células encargadas de la síntesis de la parte orgánica de la matriz ósea, además
concentran fosfato de calcio por lo que participan en la mineralización de la matriz. Se
colocan siempre sobre la superficie ósea, una al lado de otra asemejándose, a un epitelio
simple en manera de monocapa donde van sintetizando hueso a su paso. La nueva matriz
ósea formada contiguo al osteoblasto, aún inmadura y sin calcificar se la conoce como
osteoide (Fernandez et al., 2006; Junqueira & Carneiro, 2004).
31
2.2.1.3 Osteoclastos
Son células gigantes, móviles y multinucleares, responsables de la degradación o
reabsorción del tejido óseo (Junqueira & Carneiro, 2004). Son las únicas células capaces de
disolver los cristales de fosfato cálcico y digerir colágeno para extraer la matriz ósea
calcificada, mediante estructuras especializadas (Arboleya & Castañeda, 2014).
Los osteoclastos se encuentran en la dentro de los túneles de Havers en la superficie
interna del hueso cortical, por debajo del periostio, en ausencia de remodelado óseo es muy
rara la presencia de estas células fuera de la superficie ósea. Comprenden solo entre el 1 al
2 % de las células óseas y tiene una vida media de 2 semanas, que en condiciones normales
luego de este lapso de tiempo sufren apoptosis celular (Arboleya & Castañeda, 2014).
2.2.1.4 Matriz Ósea
2.2.1.4.1 Matriz orgánica
Representa un tercio del peso, está constituida principalmente por colágeno (90%),
además de otras proteínas no colágenas (10%) como proteoglicanos, glicoproteínas,
osteocalcina, proteína de la matriz con ácido γ-carboxiglutámico que contribuyen al
proceso de regulación de la matriz ósea (Fernandez et al., 2006; Junqueira & Carneiro,
2004).
2.2.1.4.2 Matriz inorgánica
Representa en el 50% del peso de la matriz ósea, lo conforma en su mayoría el
fosfato de calcio, también encontramos bicarbonato, magnesio, potasio, sodio y pequeñas
32
proporciones de citrato. El fosfato de calcio en conjunto con la matriz orgánica forma
cristales conocidos como hidroxiapatita, el principal componente del tejido óseo,
responsable de su dureza y resistencia (Junqueira & Carneiro, 2004).
2.2.2 Remodelado Óseo
El remodelado óseo en un proceso dinámico que consiste en el equilibrado
acoplamiento de la formación y reabsorción de hueso que involucra a dos tipos de células
especializadas: los osteoblastos que producen la matriz ósea y los osteoclastos que la
reabsorben. (Andrés et al., 2016). Es remodelado óseo según Daysi (2019) permite que:
1. Se mantenga las propiedades mecánicas del esqueleto.
2. Permite que se sustituya y repare tejido óseo dañado y obsoleto.
3. Mantiene el balance ácido-básico y la homeostasis mineral.
4. Produce factores de crecimiento que ayudan al funcionamiento de la médula ósea.
El remodelado óseo se divide en las siguientes fases:
o Fase quiescente: El hueso se encuentra en descanso (Fernandez et al., 2006).
o Fase de activación: La fase de activación comienza cuando las células limitantes
(osteoblastos) se retraen de la superficie y la posterior digestión de la membrana
endóstica por las colagenasas. Una vez expuesta la superficie mineralizada los
osteoclastos son atraídos originarios de los vasos sanguíneos (Fernandez et al.,
2006). Kasper et al. (2015) menciona que los osteoclastos son regulados por
33
factores producidos en el osteoblasto que permiten que el osteoblasto controle el
desarrollo y la actividad del osteoclasto.
o Fase de reabsorción: El osteoclasto poseen dos estructuras: una en borde de cepillo,
donde se produce la reabsorción y una zona clara, con microfilamentos e integrinas
αvβ3 encargadas del anclaje sobre la superficie (Gráfico 2). La actividad de los
osteoclastos empieza con su desplazamiento hacia el sitio de reabsorción ósea,
donde el osteoclasto reconoce y se adhiere a los componentes de la matriz ósea
como la osteopontina por medio de la integrina αvβ3; el osteoclasto firmemente
unido a la matriz secreta ácidos (H+) derivados de la anhidrasa carbónica II y
enzimas proteolíticas hasta alcanzar un medio ácido que conlleva a la degradación
del hueso comenzando la matríz orgánica para continuar con la mineral, formando
una cavidad de reabsorción conocida como “Espacio de Howship” (Fernandez et
al., 2006; Junqueira & Carneiro, 2004; Ross & Pawlina, 2016).
34
Gráfico 2.
Estructura del Osteoclasto
Nota. Se observa los dos elementos del osteoclasto participes de la
reabsorción ósea: el borde de cepillo donde ocurre la reabsorción por medio de la
secreción de ácidos y una zona clara compuesta por microfilamentos e integrinas
αvβ3 que servirán de anclaje en la superficie del hueso. Adaptado de Histología:
Correlaciones con biología celular y molecular (p. 380), por de Ross et al, 2016,
Grupo Editorial Nacional.
Los osteoclastos disuelven la matriz mineral y descomponen la matriz
orgánica. Los macrófagos terminan este proceso y dan paso a la liberación de
35
factores de crecimiento constituidos en la matriz, entre los que se encuentran factor
transformante del crecimiento β (TGF-β), factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF), factor análogo a la insulina I y II (IGF-I y II) (Fernandez et al.,
2006).
o Fase de formación: Los factores de crecimiento actúan como quimiotácticos
atrayendo simultáneamente a los preodontoblastos y estimulando su proliferación.
Los preodontoblastos forman una sustancia cementante a la que se va a fijar el
tejido óseo neoformado y expresarán BMPs (proteínas morfogenéticas óseas),
encargada de la diferenciación. Los osteoblastos diferenciados y madurados luego
de unos días formarán sustancia osteoide en las zonas reabsorbidas (Fernandez et
al., 2006).
o Fase de mineralización: Al cabo de 30 días empieza la mineralización del tejido
osteoide y terminará de acuerdo con tipo de hueso formado; hueso cortical en 120
días y trabecular en 90 días. Una vez finalizada la mineralización comienza
nuevamente la fase quiescente (Fernandez et al., 2006).
2.2.2.1 Ciclo de remodelación ósea
o Los osteoclastos tienen una vida útil de 150 días.
o Los osteoclastos se encargan de la reabsorción la matriz mineral ósea y liberación
de proteína morfogénica ósea (BMP) y factores de crecimiento similares a la
insulina.
o Los osteoclastos inducen a la diferenciación de las células madre en osteoblastos y
formación de una nueva matriz ósea (Gupta & Gupta, 2020).
36
2.2.3 Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos son un grupo de fármacos que reducen o ralentizan la pérdida
ósea, se utilizan habitualmente para tratar tratamiento de enfermedades relacionadas con el
aumento y degradación de la matriz ósea (Benítez, 2019; Tzschentke, 2019). Tienen una
alta afinidad por la hidroxiapatita siendo atraídos hacia los osteoclastos en la superficie del
hueso induciendo a la apoptosis de estas células, lo que conduce a un desequilibrio de la
relación osteoblasto/osteoclasto dando como resultado un cambio en el remodelado óseo
(Benítez, 2019; Lin, 2019; Roelofs et al., 2006).
2.2.3.1 Estructura química
Posee una estructura básica conformada dos átomos fósforo y un átomo de carbono
central (P-C-P) con dos cadenas de radicales (R); que le permite algunas variaciones sea
alterando los grupos fosfatos o cambiando los radicales laterales R1 y R2 (Fleisch, 1998).
Generalmente, la sustitución de hidroxilo en R1 puede mejorar la afinidad de los cristales
de calcio con los bisfosfonatos, y el aumento de un átomo de nitrógeno en R2 puede
optimizar su potencia y determinar su mecanismo de acción (Russell, 2011).
2.2.3.2 Clasificación
2.2.3.2.1 Según de composición química
Los bisfosfonatos se clasifican en dos grandes grupos: los que contienen nitrógeno
y los que no contienen nitrógeno. Los bisfosfonatos que contienen nitrógeno se utilizan
ampliamente debido a su alta selectividad por los huesos; entre los que se encuentran:
37
alendronato, pamidronato, risedronato, ibandronato y zoledronato. Los que no contienen
nitrógeno fueron los primeros usados tanto en animales y en humanos, entre estos se
encuentran el etidronato y clodronato (Gráfico 3) (H. Fleisch, 1998; R. Russell et al.,
2008).
Gráfico 3.
Estructura química de Bisfosfonato y Pirofosfato. Clases de Bisfosfonatos.
Nota. Adaptado de “Los bisfosfonatos a través de la historia” (p. 51), por Ibieta et
al., 2018, Journal of Cancerology, 5.
2.2.3.2.2 Según su vía de administración
Según su vía de administración está clasificada en:
38
2.2.3.2.2.1 Vía oral
Indicada en el tratamiento de alteraciones del metabolismo óseo como la
osteoporosis u osteopenia. Tiene una menor disponibilidad en relación a la vía intravenosa,
como se explicará más adelante, su acumulación ósea es gradual por lo que la severidad en
los osteoclastos es inferior (R. Marx et al., 2007).
2.2.3.2.2.2 Vía intravenosa
Esta vía está indicada en pacientes con compromiso sistémica como son los casos
de cáncer, mieloma y enfermedad de Paget. Presentan mayor biodisponibilidad en el
cuerpo en compasión de la vía oral por lo que su su acumulación ósea es rápida y en altas
concentraciones que induce a la apoptosis de los osteoclastos y suprime en la médula ósea
la capacidad osteoclástica (R. Marx et al., 2007).
2.2.3.3 Usos terapéuticos
Los bisfosfonatos son un grupo de fármacos utilizados principalmente para evitar la
reabsorción ósea en trastornos como la osteoporosis, enfermedad de Paget e hipercalcemia
maligna, metástasis ósea, mieloma múltiple y otros procesos oncológicos; además como
tratamiento y prevención de otra patologías como osteogénesis imperfecta y lesiones
osteolíticas (Yuste, 2018).
Los bisfosfonatos por vía oral habitualmente son recetados para el tratamiento y
prevención de osteoporosis, por considerarse eficaces, con un costo más favorable y con
datos de seguridad a largo plazo; sin embargo, se han registrado problemas por su mala
39
biodisponibilidad y adherencia, además de presentar reacciones gastroesofágicas que
imposibilita a ciertos pacientes a su ingesta oral, por lo que se sugiere como opción la vía
intravenosa (Harold Rosen, 2020). Recientes investigaciones sugieren que los bisfosfonatos
administrados por la vía intravenosa presentan mejor biodisponibilidad en la superficie
ósea, igual efectividad en relación de la recuperación de la densidad ósea e igual seguridad
en la administración, recomendándose su uso en pacientes osteoporóticos (Horikawa et al.,
2015).
Los bisfosfonatos intravenosos por su elevada biodisponibilidad en el hueso se
utilizan para el tratamiento de la enfermedad de Paget, osteogénesis imperfecta, prevención
de enfermedad ósea luego de trasplante de órgano y en oncología para tratar hipercalcemia
maligna, prevenir y tratar metástasis ósea y mieloma múltiple (Yuste, 2018).
2.2.3.3.1 Osteoporosis
La osteoporosis es una enfermedad ósea, compleja y multifactorial que afecta a todo
el esqueleto. Se caracteriza por la pérdida progresiva de la masa ósea y el deterioro de su
microarquitectura, procesos que llevan a aumentar la fragilidad ósea y por tanto a aumentar
la susceptibilidad a la presencia de fracturas. (López & Sánchez, 2017).
Es de gran importancia su detección y tratamiento ya que podría acarrear fracturas
asociadas muchas de ellas ocultas y asintomáticas como las de vértebras y otras que limitan
al paciente en su normal movilidad como la fractura de cadera que en ocasiones no se
recupera su estado funcional previo (López & Sánchez, 2017).
40
La osteoporosis es producto de la pérdida ósea provocado por cambios normales
asociados a la edad, además como factores intrínsecos y extrínsecos que producen cambios
en el ciclo de remodelado óseo. Se han observado ciertos genes que influyen en la
formación de masa ósea y podrían ser determinantes para la aparición de osteoporisis y
aumento de fracturas óseas. Se encontró en una familia una mutación puntual en el gen
LRP5 que se relacionó con una lipoproteína receptora de baja densidad y provocaba masa
ósea extremadamente elevada; aunque no está su participación en la poblacional general se
conoció que este gen actúa sobre la vía de señales Wnt que, al activarse esta vía, es
traslocada al núcleo la beta-catenina, estimulando la formación, activación y vida útil de
osteoblasto y suprimiendo la producción de osteoclastos. Se concluyó que una mutación no
funcional de dicho gen provoca el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma y su
señalización “es importante para controlar la formación ósea” (Kasper et al., 2015).
En el ciclo normal de remodelado actúan: hormonas circulantes como estrogenos,
androgenos, vitamina D y hormona paratiroidea (PTH); factores de crecimiento locales
como IGF-I, hormona II de crecimiento inmunorreactiva (IGHII), factor transformador del
crecimiento β (TGF-β), péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP,),
interleucinas (IL), prostaglandinas y miembros de la superfamilia del factor de necrosis
tumoral (TNF); moduladores de la velocidad en que se activan nuevos sitios de
remodelado, que da como resultado resorción ósea osteoclástica que continua con un
proceso de reparación mediado por los osteoblastos. Los ligandos RANK (RANKL) son
citocinas que se encargan de la comunicación entre osteoblastos, ciertas células de la
médula ósea y los osteoclastos. En el osteoclasto se conoce la existencia de un receptor del
41
RANKL, proteína conocida como RANK, la activación de RANK por medio del RANKL
es la “vía final común en el desarrollo y activación del osteoclasto”. En la secreción de los
osteoclastos también actúa la osteoprotegerina (OPG) como señuelo hormonal para
RANKL. Estos tres elementos parecen relacionarse para reclutar y activar a los
osteoclastos. La actividad hormonal de estrógenos es primordial para la correcta
modulación de osteoprotegerina y posiblemente para RANKL. Otros factores que pueden
incluirse son la nutrición (consumo de calcio) y la actividad física (Kasper et al., 2015).
Después de los 30 a 45 años los procesos de remodelado óseo, la resorción excede
al proceso de formación. Pueden comenzar en distintas edades y es distinto en diferentes
partes del esqueleto, en mujeres menopáusicas se exacerba. La pérdida de la densidad ósea
se puede deber a la excesiva actividad osteoclástica o descenso de la actividad osteoblástica
o ambas al mismo tiempo. Otro factor es el incremento en la frecuencia de activación del
remodelado que concluye con más sitios de remodelado y la magnificación del
desequilibrio del remodelado, este aumento de sitios podría ocasionar desde disminución
reversible del tejido, como también la pérdida de la arquitectura ósea. En el hueso cortical,
el incremento del remodelado genera un hueso más poroso, dicho aumento puede ser
moderado y no afectar en el diámetro del hueso, sin embargo, con la disminución en la
formación de hueso nuevo en la superficie perióstica con el aumento de la resorción
endocortical provocarán que la fortaleza biomecánica del hueso se vea afectada. En el
hueso trabecular, los osteoclastos actúan sobre las trabéculas y no dejan un patrón para la
formación de nuevo hueso, por ende, produce pérdida ósea rápida que afecta la
42
conectividad del hueso esponjoso, esta acción se intensifica con un mayor número de sitios
de remodelado (Kasper et al., 2015).
La evidencia científica demuestra que los bisfosfonatos se constituyen un fármaco
importante en el tratamiento de osteoporosis, los ensayos clínicos indican que su
administración reducen la tasa de fractura, incrementan la tasa de densidad mineral ósea y
reducen la presencia de marcadores de reducción ósea (Favus, 2010).
En un estudio publicado en el 2017, utilizando una base de datos con 9805 pacientes
mayores de 80 años con riesgo a caídas y fracturas previas, se evaluó el riesgo de fractura
de cadera entre la administración de alendronato por vía oral y un placebo. Se determinó
que el alendronato redujo el riesgo de fractura de cadera (HR=0.62, p<0.001) y redujo el
riesgo de mortalidad (HR=0.88, p<0.001), sin embargo, elevó el riesgo de síntomas
gastrointestinales (HR=1.58, p<0.001)(Axelsson et al., 2017). Es recomendable en
pacientes que antecedentes gastrointestinales la administración por vía intravenosa, que en
últimos estudios se demostró igual efectividad entre el alendronato oral e intravenoso que
se detallará más adelante en efectos adversos (Horikawa et al., 2015).
Zhou et al. (2016) en su revisión sistémica de 36 estudios comparó la efectividad de
distintos tipos de bisfosfonatos frente a fracturas vertebrales y no vertebrales. Sus
resultados mostraron diferencias significativas en la prevención de fracturas vertebrales con
alendronato, clodronato, ibandronato, minodrato, pamidronato, risedronato y zoledronato
frente al placebo. Comparando la efectividad entre bisfosfonatos; al zoledronato frente
alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, risedronato y taludronato, redujo en
43
mayor medida el riesgo de fracturas vertebrales. En cuanto a fracturas no vertebrales el
alendronato, clodronato, risedronato y zoledronato redujeron el riesgo de estas fracturas en
comparación con el placebo. Alendronato, risedronato y zoledronato previenen en mayor
medida las fracturas de cadera. Se comparó al alendronato con zoledronato y este último
redujo significativamente el riesgo varias otras fracturas. En conclusión el zoledronato es
más efectivo en fracturas vertebrales, no vertebrales y otras fracturas, además, el
zoledronato con el alendronato tiene mayor efectividad en fracturas de cadera.
2.2.3.3.2 Enfermedad de Paget
Kasper et al. (2015) define a la enfermedad de Paget como:
Una anomalía circunscrita de la remodelación ósea que abarca áreas
extendidas y no contiguas del esqueleto. La transformación patológica empieza con
resorción ósea osteoclástica excesiva seguida de un aumento compensador en la
neoformación ósea osteoblástica, lo que tiene como resultado un mosaico
desorganizado desde el punto de vista estructural de hueso entretejido y laminar.
El hueso afectado incrementa su medida, su estructura lamelar se pierde y se
modifica su propiedades mecánicas, volviéndose más proclive a las deformaciones y
fracturas (Bernat & Del Castillo, 2015). La enfermedad en la mayoría de ocasiones es
asintomática sin embargo, puede presentar lesiones óseas con dolor, artritis secundaria o
“expansión de del hueso que comprime el tejido nervioso circundante” (Kasper et al.,
2015).
44
El diagnóstico suele ser por manifestación de síntomas como dolor óseo, fractura
patológica, hipoacusia y deformidad ósea o compresión neurológica, en casos de pacientes
asintomáticos su detección suele ser fortuita por imágenes radiológicas o elevación de la
fosfatasa alcalina (Gudino, 2016).
Con respecto al tratamiento “la principal y única indicación con clara evidencia
clínica de tratamiento de la EOP es el dolor en una región afecta por la enfermedad.” El
dolor es controlado mediante la inhibición de la resorción ósea. El tratamiento de elección
para la enfermedad ósea de Paget en la actualidad es el uso de bisfosfonatos, siendo el más
potente para controlar el dolor el zoledronato. La comunidad científica aún se debate si se
deba aplicar un tratamiento en pacientes sin presencia de dolor, para evitar la progresión de
la enfermedad, sin embargo, aún no existe evidencia que refleje efectos beneficiosos sobre
la calidad de vida del paciente, reducción de fracturas, cirugías ortopédicas o sordera
(Gudino, 2016).
Los bisfosfonatos aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad ósea
de son el alendronato, y risedronato por vía oral, y el pamidronato y ácido zoledrónico por
vía intravenosa (Yuste, 2018).
2.2.3.3.3 Cáncer
La progresión de muchos tipos de cáncer llega a la metástasis ósea, estas son
agrupaciones de células que se originan a partir de un tumor primario que llegan a los vasos
sanguíneos y linfáticos por mecanismos de crecimiento y necrosis tumoral para alcanzar al
tejido óseo (Giménez, 2017).
45
Ciertos tumores como el carcinoma de próstata, de mama y de pulmón tiene un
afinidad selectiva debido a factores quimiotácticos generados en el propio órgano huésped
que producen una atracción hacia el tejido óseo (Giménez, 2017). Otros tumores incurren
directamente sobre la médula ósea, como el caso del mieloma múltiple (Yuste, 2018).
La metástasis ósea provoca frecuentemente “hipercalcemia, dolor óseo, destrucción
esquelética y fracturas patológicas” (Yuste, 2018).
Existen dos tipos de metástasis óseas: las osteolíticas y osteoblásticas, aunque es
común la aparición de lesiones mixtas. La metástasis osteolíticas “liberan células tumorales
de agentes osteoclastogénicos” que permitirán la actividad de los osteoclastos. Este tipo de
metástasis causa destrucción ósea y se presenta en el mieloma múltiple y cáncer de mama.
La metástasis osteoblástica se debe a una estimulación de células osteoblástica que
formarán hueso en la zona circundante al tumor, es común en el cáncer de próstata, aunque
el 25% del cáncer de mamá también se manifiesta este tipo de lesión (Fernández et al.,
2015).
Su etiología se presenta de la siguiente forma: Las células tumorales producen
mediadores que estimulan el reclutamiento de los osteoclastos e inician la activación ósea,
entre ellos la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), factor de necrosis
tumoral (TNF-), factor de crecimiento transformante beta (TGF-), interleukinas 1 y 6,
colágeno tipo I y osteocalcina. Las células tumorales también liberan factores de
crecimiento como los factores de crecimiento fibroblásticos (FGFs) y las proteínas
morfogénicas óseas (BMPs) que provocan la estimulación de los osteoblastos, por ende, el
46
incremento en la formación de hueso y producción de las células tumorales (Fernández et
al., 2015; Giménez, 2017).
La función de los bisfosfonatos es la de inhibir la actividad resortiva de los
osteoclastos, cuyo mecanismo varía de acuerdo con grupo de bisfosfonatos nitrogenado y
no nitrogenados que se detallará en los mecanismos de acción más adelante.
Existe evidencia científica que de los bisfosfonatos reducen significativamente la
metástasis ósea y la mortalidad de mujeres postmenopausicas con cáncer de mama
(Coleman, 2020). Los bisfosfonatos utilizados en el tratamiento de metástasis ósea se los
administra por vía intravenosa por requerir mayor biodisponibilidad en la superficie ósea.
Los fármacos indicados son el pamidronato, zoledronato e ibandronato, que en el caso del
cáncer de mama reportan reducción de dolor y reduce complicaciones ósea del cáncer de
mama (Yuste, 2018).
Estudios comparativos entre el zoledronato y pamidronato, determinaron que el
zoledronato fue más eficaz en capacidad de respuesta frente al dolor y presentó menor
incidencia de efectos adversos (Yang & Du, 2015).
Con respecto al mieloma múltiple, en un estudio cohorte se valoró la tasa de
supervivencia en pacientes con administración de zoledronato y pamidronato; el
zolendronato tuvo una reducción de mortalidad del 22% comparado con el pamidronato,
también el zoledronato se asoció a un 25% de reducción de eventos relacionados a los
huesos comparado con pamidronato (Sanfilippo et al., 2015).
47
2.2.3.4 Indicaciones Farmacológicas
En su revisión bibliográfica Cortés & Fernández (2016) precisa las indicaciones
farmacológicas aprobadas por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU
(FDA) según el tipo de bifosfonato:
Cuadro 1. Tipos de Bisfosfonatos aprobados por la FDA para su uso.
Contenido
Indicación Vía de Potencia
Bifosfonato de Dosis
Primaria Administración Relativa
Nitrógeno
300-700mg
Enfermedad
Etidronato No diarios/6 Oral 1
de Paget
meses
400mg
Enfermedad
Tiludronato No diarios/3 Oral 50
de Paget
meses
10mg/día
Alendronato Osteoporosis Si Oral 1000
70g/semana
48
Contenido
Indicación Vía de Potencia
Bifosfonato de Dosis
Primaria Administración Relativa
Nitrógeno
5mg/día
Residronato Osteoporosis Si Oral 1000
35mg/semana
2.5mg/día
Ibandronato Osteoporosis Si Oral 1000
150mg/mes
Metástasis 90mg/3 1000-

Pamidronato Si Intravenosa
Ósea semanas 5000
Metástasis 4mg/3
Zoledronato Si Intravenosa 1000+
Ósea semanas
Nota. Adatado de “Osteonecrosis de los maxilares : fisiopatología , diagnóstico y
tratamiento Osteonecrosis of the jaws : pathophysiology , diagnosis and treatment” (p. 69)
por Cortés & Fernández, 2016, CES Odontología.
2.2.3.5 Farmacocinética
Los bisfosfonatos se absorben en muy pequeñas proporciones en el cuerpo humano
(bisfosfonatos que contienen nitrógeno, 0,7% aproximadamente; bisfosfonatos que no
49
contienen nitrógeno, entre 2% a 2,5%). Poseen una vida media plasmática corta, no se
metabolizan y se excretan sin cambios por los riñones (Harond Rosen, 2020). Debido a su
poca biodisponibilidad por vía oral, gran parte de los bisfosfonato son administrados por
vía intravenosa (Baroncelli & Bertelloni, 2014).
Se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, principalmente en los huesos y
preferentemente a los que tienen una alta tasa de recambio (Baroncelli & Bertelloni, 2014;
Brunetti et al., 2016).
Los BP ingresan al espacio extracelular por transporte paracelular y se unen a la
hidroxiapatita libre que está disponible en la superficie del hueso. Debido a la presencia de
hidroxiapatita también en esmalte y dentina, se puede plantear la hipótesis de que los BP
podrían incorporarse a esas estructuras, alterando sus propiedades mecánicas y reduciendo
su resistencia a los ácidos liberados por bacterias cariogénicas (A. Soares et al., 2016).
2.2.3.6 Mecanismo de acción y efectos
2.2.3.6.1 Mecanismo de Acción
Existe una gran afinidad de la hidroxiapatita por lo que logra depositarse en la
superficie del hueso, se sitúa próximos a los osteoclastos que luego por la acidificación del
medio durante la resorción ósea, son atraídos por endocitosis hacia los osteoclastos, está
capacidad de acidificación que no tienen otras células hacen que los bisfosfonatos sean
selectivos (Fernández et al., 2015).
50
En el estroma celular osteoblástico se expresan ligandos, miembros de la familia de
los Factores de Necrosis Tumoral (TNF), conocidos como Ligandos de Receptor de
Activador de Factor Nuclear Kappabeta (RANKL) encargados de la activación y
prolongación de la vida de los osteoclastos (Rivera, 2018).
En el osteoclasto existe un receptor de RANKL, proteína conocida como RANK
que se una a RANKL para inducen una serie de eventos a la activación y diferenciación de
los osteoclastos, requiriendo también en el microambiente óseo la participación de un factor
estimulador de colonias tipo 1 (CSF-1). Entre la unión RANKL-RANK, se interpone la
proteína osteoprogesterina proveniente de los osteoblastos, para impedir la diferenciación,
activación y maduración de los osteoclastos. Los bisfosfonatos reducen la expresión del
RANKL lo que bloquea la activación osteoclástica (Rivera, 2018).
2.2.3.6.2 Efecto sobre la densidad ósea
Los bisfosfonatos inhiben a los osteoclastos para evitar la resorción ósea. En el caso
de los bisfosfonatos no nitrogenados se presentan como análogos de la adenosina trifosfato
(ATP) que contienen metileno y son metabolizados por los osteoclastos, lo que va a inducir
a la deficiencia de ATP y posteriormente a la muerte celular de los osteoclastos (Coxon et
al., 2006). Los bisfosfonatos que contienen nitrógeno inhiben la farnesil pirofosfato
sintetasa (FPPS), importante enzima en la vía del mevalonato (vía implicada en la síntesis
de colesterol) que provocará en los osteoclastos el deterioro y agotamiento del lípido
isoprenoide y difosfato de geranilgeranilo, lo que resultará en la deficiencia del osteoclasto
y por ende disminución de la resorción ósea (Coxon et al., 2006). El uso de bisfosfonatos
51
en el cáncer logra que de manera indirecta se reduzca el desarrollo y progresión de la
metástasis ósea y no se pueda generar tumores óseos (Van Acker et al., 2016).
2.2.3.6.3 Efectos anticancerígenos
o Inhibición de la proliferación de células tumorales e inducción de apoptosis de
células tumorales
Ciertos estudios in vitro indican que los bisfosfonatos que contienen nitrógeno
inhiben directamente el crecimiento celular e inducen la apoptosis de células de primarias
del Mieloma Múltiple (Tzschentke, 2019). Esto involucra la inhibición de la vía
mevalonato a través de la interrupción de la FPPS (Corso et al., 2005; Donk et al., 2016;
Mitrofan et al., 2009). Esta acción se conjuga con la formación del análogo de ATP
citotóxico para inhibir la translocasa de nucleótidos de adenina mitocondrial, y por ende
provocará la apoptosis (Tzschentke, 2019).
Otros autores han demostrado que los bisfosfonatos influyen directamente en las
células tumorales al inhibir la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento
epidérmico humano (EGFR humano o HER) reduciendo la viabilidad de las células
cancerosas de pulmón, mama y colon impulsadas al inhibir la señalización descendente
(Yuen et al., 2014).
o Inhibición de la adhesión e invasión de células tumorales
52
Los bifosfonatos producen inhibición de la genilgeranilación y de la prenilación de
Ras y cambios en la expresión de fibronectina y actina en las células tumorales (Coxon et
al., 2006; Insalaco et al., 2012; Tsubaki et al., 2012).
o Anti-angiogénesis
Las células plasmáticas producen factores angiogénicos como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF). La angiogénesis patológica es propia del
microambiente de la médula ósea en el Mieloma Múltiple, el zoledronato inhibe la
proliferación de VEGF (Scavelli et al., 2007).
2.2.3.6.4 Efecto analgésico
Los bisfosfonatos proporcionan beneficios en el manejo del dolor relacionado con
osteoporosis, cáncer metastásico y dolor lumbar. Tzschentke, (2019) los explica dos
mecanismos por el que actúan:
o Mecanismos canónicos, relacionados con la inhibición de la farnesil difosfato
sintasa (FPPS) en células fagocitóticas (osteoclastos, macrófagos y microglia).
o Mecanismos "no canónicos", no relacionados con la inhibición de FPPS.
2.2.3.6.4.1 Mecanismos Canónicos
o Reducción de la actividad de los osteoclastos
Los osteoclastos producen protones al degradar y reabsorber mineral, por lo que
generan un microambiente ácido. En enfermedades relacionadas con el deterioro de la
53
matriz, existe un elevado recambio de óseo y los osteoclastos presentan una incrementada
actividad que va a conllevar niveles altos de protones y acidificación del medio (Rousselle
y Heymann, 2002). Estos cambios se manifiestan como estímulos nociceptivos y son
captados por receptores sensibles al ácido como canales iónicos TRPV1 y ASIC2/3,
ubicados en neuronas primarias sensoriales aferentes del hueso y médula posea que crean el
efecto doloroso (Dohke et al., 2017). Los bisfosfonatos inhiben de manera canónica la
acción de los osteoclastos impidiendo la acidificación extracelular, y la activación de
TRPV1 y ASIC2/3 en las vías aferentes inervadas como consecuencia previenen el efecto
del dolor (Tzschentke, 2019).
o Inhibición de FPPS
FPPS condensa difosfato de isopentenilo (IPP) y difosfato de dimetilalilo (DMAPP)
en difosfato de farnesilo (FPP). Los amino-bisfosfonatos inhiben las FPPS, produciendo un
acumulo de IPP y DMAPP y agotamiento de FPP (Tzschentke, 2019). Las IPP actúan
como antagonistas de receptores iónicos TRPV3 y TRPA1, lo que produce reducción de la
señalización nociceptiva (Bang et al., 2011). Por otra parte el DMAPP, es un antagonista de
TRPV3, otro mecanismo para inhibiría las nocicepción (Bang et al., 2012).
o Inhibición de la microglía
Microglia es un tipo de célula inmunológica importante en el sistema nervioso, la
activación de la microglía puede liberar citocinas proinflamatorias, que favorecen a la
hipersensibilidad neuronal (Xu et al., 2020). Las proteínas P38 MAPK y CD45 desarrollan
una función importante en la estimulación de la microglía, los bisfosfonatos actúan
54
bloqueando la activación de estas proteínas lo que provoca efectos antihiperalgésicos
(Watkins et al., 2008) (Yao et al., 2016).
2.2.3.6.4.2 Mecanismos no canónicos
o Mecanismos purinérgicos
Los receptores purinérgicos son neotransmisores que responden a la ATP, se
involucran en la señalización pronociceptiva de nervios periféricos y sistema nervioso
central (Kato et al., 2017).
El primer mecanismo resulta de la inhibición del transportador vesicular de
nucleótidos (VNUT), que evita la carga de vesículas sinápticas de ATP sobre los receptores
purinérgicos, interrumpiendo así la transmisión nociceptiva, este efecto es propio de los
bisfosfonatos no nitrogenados (Kato et al., 2017)(Moriyama & Nomura, 2017).
Por otra parte, Kakimoto et al. (2008) en sus estudios con el minodronato,
zoledronato, pamidronato y clodronato demostró que estos bisfosfonatos presentaron un
efecto antagónico sobre receptores P2X2/3, neurotransmisores nociceptivos que exageran
su respuesta de dolor, en particular óseo, por liberación de ATP de células cancerosas o
células dañadas por los tumores (Gráfico 4).
55
Gráfico 4.
Efecto analgésico mediado por mecanismos purinérgicos
Nota. a) Inhibición de transportador vesicular de nucleótidos (VNUT) de acuerdo
con Kato et al., 2017. b) Antagonismo receptores P2X2/3. Adaptado de “Pharmacology of
bisphosphonates in pain” (p, 12), T. Tzschentke, 2019, British Journal of Pharmacology,
1(22)
56
2.2.3.7 Efectos Adversos
2.2.3.7.1 Respuesta de fase aguda
Es una respuesta de algunos pacientes al iniciar el tratamiento con bisfosfonatos, se
caracteriza por presentar un cuadro agudo y temporal de fiebre y mialgias, cuya duración
oscila entre 1 a 14 días, su tratamiento es paliativo con paracetamol y no presenta secuelas.
Por lo general ocurre en las primeras administraciones por vía intravenosa, disminuyendo
en la administraciones sucesivas, excepcionalmente se han observado por la vía oral y no se
han reportado casos de manifestaciones en bisfosfonatos no nitrogenados (Luis Arboleya &
Alperi, 2011).
El mecanismo por el cual se manifiesta se relaciona con la liberación citocinas
como de factor de necrosis tumoral alfa e IL-6, por activación de las células Tγδ. Los
bisfosfonatos actúan en la vía mevalonato, por medio de la inhibición de la farnesil
pirofosfato sintetasa que, ocasiona una elevada producción de isopentenil pirofosfato (IPP)
poderoso activador de células Tγδ. Gracias a la activación de estas células las células
dendríticas madurarán y aumentarán su actividad migratoria, favoreciendo la
sobrerregulación de citocinas que provocan como respuesta inmunitaria esta afectación
(Luis Arboleya & Alperi, 2011).
2.2.3.7.2 Efectos Gastroesofágicos
Se consideran irritantes de la mucosa gastroesofágica; se han reportado
frecuentemente efecto lesivos por la administración bisfosfonatos administrados vía oral,
57
llegando a documentarse síntomas como “dispepsia, náuseas, dolor abdominal, esofagitis
erosiva o incluso úlceras esofágicas (Vidal et al., 2011).
En un estudio prospectivo de tipo cohorte publicado por Nguyen et al. (2021) se
evaluó a 298 pacientes con administración de bisfosfonatos risedronato y aledronato donde
el 10.7% presentaron síntomas gástricos y esofágicos, entre los síntomas más comunes
estaba el ardor epigástrico, disfagia y regurgitación con el 4.4%, 3% y 2.3%
respectivamente, además se reportó pirosis, dolor retroesternal y odinofagia en el 1.7%, 1.7
y 0.3% de los casos. Si se toma en consideración la tasa de afectación en que cada
bisfosfonatos actúa las observaciones de Fadda et al. (2015) sugieren que son similares
entre bisfosfonatos por vía oral e incluyen al alendronato, etinodrato, ridedronato y
zolendronato.
Aún se cuestiona de efectos secundarios más severos por el uso de bisfosfonatos por
vía oral. En un metaanálisis del 2017 con varios tipos de bisfosfonatos no se encontró
evidencias de la asociación entre cáncer gástrico y el uso de bisfosfonatos (Cai et al., 2017).
Por otro lado, se demuestra una baja tasa de cáncer esofágico (0.27/1000) en pacientes que
padecen osteoporosis con administración de bisfosfonatos, si comparamos con otros
fármacos antiosteoporóticos (0.48/1000) (Solomon et al., 2009). La ya evidenciada
irritabilidad de la mucosa gastroesofágica por la ingesta de estos fármacos, se contrapone a
los hallazgos que demuestran la pocas probabilidades de cáncer, se sospecha que los bajos
índices de cáncer se deben a sesgos de selección, por ejemplo, en pacientes con historial de
patologías gastroesofágicas es aconsejable evitar el uso de bisfosfonatos por vía oral y se
lleva a la prescripción de la vía intravenosa, por el contrario, en pacientes sin patología
58
gastroesofágicas previas que se administre bisfosfonatos por vía oral será rutinario el
análisis por endoscopia que conllevará a la detección temprana de cáncer (Luis Arboleya &
Alperi, 2011).
2.2.3.7.3 Efectos Oculares
El efecto adverso más común es la conjuntivitis, aunque su incidencia es baja. Su
tratamiento si bien responde rápidamente al tratamiento tópico a pesar de mantener
administración del fármaco, lo más aconsejable es la suspensión de este temporalmente. De
cualquier forma, la conjuntivitis es de intensidad leve y autolimitada (Luis Arboleya &
Alperi, 2011).
Otra alteración ocular es la uveítis, aunque menos frecuente con una tasa de
incidencia de 2 a 5 casos por cada 10000 pacientes, esta se presenta en mayor medida en el
sector anterior y su aparición se da en una media de 70 días (Luis Arboleya & Alperi,
2011).
Se cree que la producción de efectos oculares podría desencadenarse por una
“reacción de fase aguda mediada por el aumento en la producción de IL-6 y TNF- mediado
por linfocitos T γ/δ”(Gómez & González, 2016). Los bisfosfonatos que más reportan este
tipo de afectaciones son los intravenosos, tales como el pamidronato y zoledronato
(Cordero et al., 2015).
59
2.2.3.7.4 Hipocalcemia
La hipocalcemia suele relacionarse frecuentemente con la administración de altas
dosis de bisfosfonatos, como ocurre con los de vía intravenosa, principalmente con
zoledronato (Yuste, 2018).
Los bisfosfonatos por presentar el efecto antirresortivo pueden provocar
disminución de calcio circundante, aún con la administración profiláctica de calcio y
vitamina D. Ocurre por lo general en condiciones previas de resorción ósea elevada como
enfermedad de paget, en osteoporosis, metástasis esquelética e hipercalcemia de
malignidad; su incidencia aumentará en pacientes con deficiencias de vitamina D, en
condiciones que interfieran en el metabolismo óseo como el hipotiroidismo por inhibición
de liberación de calcio (Luis Arboleya & Alperi, 2011; Epperla & Pathak, 2016; Yuste,
2018).
Se recomienda la administración profiláctica de suplementos nutricionales de calcio
y vitamina D en pacientes con niveles de calcio normales o con deficiencias antes de iniciar
el tratamiento de bisfosfonatos (Epperla & Pathak, 2016).
2.2.3.7.5 Fibrilación auricular
Pava y Perafán (2016) mencionan que:
La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente en humanos.
Representa la participación de múltiples mecanismos auriculares que conducen a la
60
activación eléctrica desordenada de las aurículas, ya sea por actividad propia de las
aurículas u originada en las venas pulmonares.
Sharma et al. (2014) en su metaanálisis demostró que por el uso de bisfosfonatos se
presentaba mayor riesgo de desarrollar fibrilación auricular grave, sin embargo, no se
encontró ningún aumento de riesgo de accidentes cerebrovasculares o mortalidad
cardiovascular.
En un estudio retrospectivo en Italia se concluyó que pacientes con administración
de alendronato y risedronato por vía instravenosa tiene el doble de riesgo de desarrollar
fibrilación auricular que aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento por más de un
año (Leal et al., 2015).
La fibrilación auricular se reporta exclusivamente en los bisfosfonatos
administrados por vía intravenosa, y se sugiere que está directamente relacionado con las
elevadas dosis que se requieren en intervalos más largos de tiempo (Sharma et al., 2014).
El uso de bisfosfonatos reducen la posibilidad que se presente la fibrilación auricular como
se indica en un estudio cohorte realizado en 2020 a pacientes daneses (Rodriguez et al.,
2020).
2.2.3.7.6 Fracturas atípicas de la diáfisis femoral
Los bisfosfonatos ocasionan artificialmente una disminución del recambio óseo que
si bien reduce la velocidad en que se generan microdaños óseos también reducen la
velocidad de reparación que conducirá a fracturas inesperadas. La fractura atípica de fémur
61
tiene como características específicas: predilección por la cara lateral del fémur donde se
observa engrosamiento perióstico o endóstico de la corteza con dirección transversal de la
fractura, suelen ser bilaterales e incompletas (Reyes et al., 2016).
La incidencia de fracturas atípicas se considera muy baja y no alteran la relación
riesgo-beneficio (Luis Arboleya & Alperi, 2011). El riesgo de fractura atípica de diáfisis
femoral aumenta con el tiempo de uso del bifosfonato y la interrupción del fármaco se
asocia con la disminución del riesgo. Black et al. (2020) en su estudio cohorte reporta
fracturas atípicas en 196129 mujeres con administración de bisfosfonatos en el lapso de 10
años, sus observaciones demuestran que la incidencia pasa de 0.07 por cada 100000
personas en un tiempo menor a un año a 13.10 por cada 100000 personas en 10 años.
Luego de la interrupción del tratamiento la incidencia baja de 4.5 por cada 100000 personas
en menos de un año a 0.47 por cada 100000 personas en menos de 4 años (Black et al.,
2020).
2.2.3.7.7 Osteonecrosis de maxilares relacionada con fármacos
La osteonecrosis de maxilares relacionada con fármacos fue reportada por primera
vez 2003 en pacientes con cáncer con metástasis ósea y tratados con bisfosfonatos, donde
se notó exposición de hueso y necrosis avascular (Marx, 2003).
Se la define como la “exposición de hueso mandibular de más de 8 semanas de
duración que no cicatriza en pacientes con tratamiento de actual o previo de agentes
antirresortivos o antiangiogénicos y sin antecedentes de radioterapia dirigida a maxilares o
enfermedad metastásica en maxilares” (Ruggiero et al., 2014).
62
La incidencia de este efecto adverso es muy baja entre pacientes con enfermedad de
Paget y osteoporosis, oscila entre 1/10000 y 1/100000 pacientes al año, sin embargo, esta
incidencia estudiada se ve influenciada directamente por la exposición a factores de riesgo
en el paciente, se desconoce la incidencia de personas no expuestas, por ende, tampoco se
conoce el impacto real de la exposición al fármaco (Luis Arboleya & Alperi, 2011).
2.2.3.7.7.1 Fisiopatología
Desde el primer reporte de osteonecrosis de maxilares relacionada con fármacos en
2003, se han realizado un sin número de estudios acerca de la fisiopatología de la
enfermedad sin embargo aún no se ha aclarado por completo (Ruggiero et al., 2014). Se
sugiere que la elevada tasa de incidencia en maxilares está asociada al riego sanguíneo
insuficiente debido a la elevada presión intraósea, daño vascular provocado por los cambios
en el remodelado óseo (Rivera, 2018). Rivera (2018) menciona que en los maxilares se
reflejan mayor cantidad de depósito de bisfosfonato con relación a otros huesos, que se
intenta explicar por las características propias del hueso:
o La irrigación terminal en los huesos propicia el desarrollo de zonas de secuestro
óseo.
o Menor irrigación mandibular con relación al maxilar.
o Piezas dentales preponderante en las fuerzas de oclusión.
o Susceptibilidad de inflamación e infección en la zona periodontal.
o Tasa de recambio óseo superior a otros huesos, la capacidad de recambio se
encuentra directamente relacionada con la captación de bisfosfonatos, el hueso
63
maxilar superior la capacidad de recambio es 10 veces mayor que en huesos largos
y en la mandíbula alcanza hasta el 40% cada año.
o El efecto antiangiogénico de los bisfosfonatos por interrupción de unión de
moléculas de señalización, impide el crecimiento de vasos sanguíneos y posterior
suministro vascular, dando como resultado la necrosis del tejido (Ruggiero et al.,
2014).
2.2.3.7.7.2 Diagnóstico
La Asociación Americana de Cirugía Maxilofacial (AAOMS) define los criterios de
diagnóstico por estadios de la enfermedad:
Cuadro 2. Clasificación diagnóstica de Osteonecrosis de Maxilares relacionada
con medicamentos según la AAOMS
Estadío Características clínicas
0 No hay evidencia de necrosis ósea, pero presenta signos o síntomas
inespecíficos:
• Odontalgia no explicada por una causa dental.
• Dolor de huesos sordo y doloroso en el cuerpo de la
mandíbula, que puede irradiarse a la región de la articulación
temporomandibular.
• Dolor sinusal, que puede estar asociado con inflamación y
engrosamiento de la pared del seno maxilar.
64
• Función neurosensorial alterada.
• Aflojamiento o p de dientes no explicado por enfermedad
periodontal crónica.
• Fístula periapical/periodontal o tracto sinusal que no se asocia
con necrosis pulpar por caries.
• Inflamación gingival con o sin exudado crevicular (espontáneo
o a la palpación).
1 Hueso expuesto de manera asintomática, sin evidencia de
inflamación o infección de tejido regional o adyacente (lesión < 1 cm).
2 Hueso expuesto con asociación de dolor, con inflamación o
infección secundaria de tejido adyacente o regional (lesión > 1 cm y <
3 cm)
3 Hueso expuesto con dolor, inflamación o infección secundaria
de tejidos adyacentes o regionales con difícil manipulación terapéutica
con antibióticos orales o intravenosos (lesión > 3 cm). Puede aparecer:
• Secuestro que se extiende más allá del área del hueso alveolar.
• Fractura patológica.
• Fístula extraoral.
• Comunicación oroantral/oronasal.
• Osteólisis que se extiende hasta el borde inferior de la
mandíbula o el antro del seno o cigoma en el maxilar.
65
Nota. Adaptado de “American association of oral and maxillofacial surgeons
position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw - 2014 update” (p. 1949) por
Ruggiero, et al., 2014, Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 10(72)
2.2.3.7.7.3 Tratamiento
No existe una terapia que eliminación de la patología sin embargo, se busca se
centra en detener la infección y el progreso de la enfermedad (Yoneda et al., 2017). La
AAOMS estableció procedimientos de tratamientos de acuerdo con estadio de la lesión.
Cuadro 3. Manejo clínico de pacientes con Osteonecrosis de Maxilares relacionada
con medicamentos según la AAOMS.
Estadio Tratamiento
0 Tratamiento sintomático, uso de medicamentos para control del dolor
crónico y control de la infección. Control de factores locales como
caries y enfermedad periodontal.
1 Enjuague bucal (Clorhexidina al 0,12%/3 veces al día). Educación,
motivación e instrucción en higiene oral. Seguimiento clínico.
66
Estadio Tratamiento
2 Cultivo microbiano para determinar tratamiento sistémico:
Penicilinas, quinolonas, metronidazol, doxiciclina, eritromicina o
azitromicina.
Educación e instrucción en higiene oral. En caso de formación de
biopelículas en la superficie del hueso expuesto para evitar el fracaso
de la terapia antibiótica se recomienda desbridamiento del hueso
necrótico colonizado.
3 El mismo manejo que el estadio 2. Es necesario desbridamiento y en
casos avanzados resección completa del fragmento óseo con placa de
reconstrucción.
Nota. Adaptado de “American association of oral and maxillofacial surgeons
position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw - 2014 update” (p. 1950) por
Ruggiero, et al., 2014, Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 10(72)
67
CAPÍTULO III
MARCO METODOLÓGICO
3.1. Diseño y tipo de investigación
La presente investigación es de tipo cualitativa porque en base de preguntas de
investigación se recogen información para conocer el comportamiento de los bisfosfonatos
y sus implicaciones en la salud de los individuos. Es de tipo cuantitativa porque se basa en
la revisión sistémica de resultados numéricos recabados y analizados por otros autores.
Su diseño también es no experimental porque las variables analizadas no serán
modificadas además es de tipo documental porque los resultados obtenidos serán en base a
la búsqueda de investigaciones previas de fuentes primarias y secundarias sobre
conocimientos en farmacología y patología oral, para lograr encontrar una relación causa
efecto entre el uso de bisfosfonatos y la osteonecrosis de maxilares.
Es descriptivo porque dentro de la fundamentación teórica se detallarán las
variables inmiscuidas en la investigación como son las enfermedades sistémicas
68
relacionadas a la medicación, el uso de bisfosfonatos y la osteonecrosis de maxilar como
efecto adverso a su administración.
Es de tipo explicativo porque se basará en determinar el comportamiento
epidemiológico y clínicos de los bisfosfonatos para luego determinar mediante suficiente
sustento teórico las causas que determinan su manifestación.
3.2. Métodos, técnicas e instrumentos
Se empleará el método analítico-sintético para conocer el mecanismo mediante el
cual actúa los bisfosfonatos en el tejido óseo para determinar las causas que llevan a
desencadenar la osteonecrosis maxilar.
Se aplicará el método deductivo-inductivo porque se partirá de premisas generales
para llegar a una conclusión precisa.
La técnica utilizada en la investigación fue la observación mediante revisión
sistémica fuentes de información primaria y secundaria de artículos científicos, libros y
tesis de alto impacto en motores de búsqueda especializados como PubMed, ScienceDirect,
Scopus, Google Académico, ResearchGate y repositorios de universidades nacionales e
internacionales.
3.3. Procedimiento de la investigación
Se realizó revisiones sistémicas de artículos de revistas indexadas y documentos de
sociedades científicas procediendo a tomar lectura de los resúmenes y documentos
completos teniendo en consideración términos relacionados a nuestro tema de investigación
69
como: remodelado óseo, resorción ósea, maxilares, bisfosfonatos, osteonecrosis, necrosis
avascular.
Los estudios utilizados para la revisión bibliográfica fueron de tipo observacional,
descriptivo, longitudinales, transversales y ensayos clínicos aleatorios realizados entre el
2015 al 2020. Se usaron motores de búsqueda científica como PubMed, ScienceDirect,
Scopus, Google Académico, ResearchGate, y repositorios de universidades nacionales e
internacionales.
Se tomaron como criterios de inclusión: pacientes con tratamiento de bisfosfonatos
y pacientes con osteonecrosis maxilar inducida por la administración bisfosfonatos; y como
criterios de exclusión: pacientes con medicación combinada de bisfosfonatos con otros
agentes antiresorcivos, pacientes con osteonecrosis no relacionada con bisfosfonatos y
pacientes con osteonecrosis que se administran bisfosfonatos combinado con otros agentes
antiresorcivos. Se consideró en la búsqueda las variables: Prevalencia de osteonecrosis
maxilar, factores de riesgo sistémicos, factores de riesgo locales, características clínicas, y
la etapa de evolución encontrada en el momento del diagnóstico utilizando los criterios de
diagnóstico de la clasificación de la Asociación Americana de Cirugía Oral y Maxilofacial
(AAOMS por sus siglas en inglés) sugerido por Ruggiero et al. (2014).
De un total de 115 artículos utilizados como referentes para la elaboración del
estudio se excluyen 70 que no fueron relevantes para el objetivo de la investigación.
70
3.4. Análisis de Resultados
3.4.1. Prevalencia de Osteonecrosis Maxilar
Gran número de publicaciones coinciden en que la prevalencia de osteonecrosis
maxilar por bisfosfonatos es baja (Kuroshima et al., 2019). Kwok et al. (2016) indica en su
estudio con 1284 pacientes con tratamiento de bisfosfonatos por osteoporosis que la
prevalencia de osteonecrosis maxilar se sitúa en el 0.31%. Mientras que Kotán et al. (2019)
la ubica en 0.1% de un total de 236207 pacientes.
3.4.2. Factores de riesgo sistémico
Tipo de bisfosfonatos y vía de administración
En el estudio de Teuber et al. (2020) se indica que en 143 participantes, la
administración por vía intravenosa presenta una prevalencia del 1.4%, 78% de los pacientes
fueron tratados con ácido zoledrónico y 22% con pamidronato; desarrollándose
osteonecrosis maxilar en solo dos casos de ácido zoledrónico.
En un metaanálisis entre el 2012 a 2015 se demostró que la prevalencia con
bisfosfonatos intravenosos como ácido zoledrónico y pamidronato fue superior a
bisfosfonatos orales como alendronato y risedronato, 1.03% frente al 0.043%; en 50000
pacientes de la región de Skåne en Suecia (Hallmer et al., 2018).
Bagan et al. (2017) menciona que, entre 143 pacientes con lesiones de osteonecrosis
maxilar, el 72,7% (n=133) resultó de la administración de bisfosfonatos por vía
71
intravenosa, representado con el ácido zoledrónico, mientras que los pacientes tratados con
bisfosfonatos por vía oral representaron el 23.3% (n=50). Estos datos son coincidentes con
los de Manea et al. (2018) que indica que, entre 38 pacientes diagnosticados con
osteonecrosis maxilar, los bisfosfonatos intravenosos se sitúan en el 73% (n=28),
representados por Zoledronato con 71% (n=27) y Pamidronato 2% (n=1); y los orales en el
27% (n=10) representados por alendronato 10% (n=4) e Ibandronato 16% (n=6). Mientras
que Tamás et al. (2020) sitúa a los bisfosfonatos intravenoso con el 71.1% (n=128) y a los
bisfosfonatos orales con 28.9% (n=52) y bisfosfonatos combinados 12% (n=22) de un total
de 180 personas con osteonecrosis maxilar. Los bisfosfonatos orales más frecuentes fueron
ibandronato (n = 19; 36.6%), alendronato (n = 18; 34.6%), seguido de clodronato (n = 9;
17.3%) y risedronato (n = 6; 11.5%). El único bifosfonato intravenoso encontrado en este
estudio fue Ácido Zoledrónico.
Opuesto a los encontrado por los otros autores, Son et al. (2019) en 86 pacientes
con osteonecrosis maxilar manifestó que gran parte había utilizado bisfosfonatos orales
(n=70, 81.4%), mientras que 10 (11.6%) utilizaron bisfosfonatos intravenosos y 6 (7%)
ambos tipos de bisfosfonatos. 44 personas tomaron Alendronato (51.2%), 18 Ibandronato
(20.9%), 15 Risedronato (17.4%), 3 Pamidronato (3.5%) y 6 Zoledronato (7.0%).
Dosis y tiempo de administración
En su estudio de Hallmer et al. (2018) mostró que de los 55 pacientes con
osteonecrosis maxilar que usaron bisfosfonatos orales, 21 se prescribió 70 mg de ácido
alendrónico una vez al mes, 3 pacientes 50mg ácido ibandrónico una vez al día y 1 paciente
72
ácido risedrónico 35mg una vez por semana. El tiempo medio de tratamiento antes de
desarrollar osteonecrosis maxilar en este grupo fue 70.5 meses. La dosis media acumulada
fue de 4503mg para ácido alendrónico, 156000 mg para ácido ibandrónico y 3395 para
ácido risedrónico. De 7 pacientes que fueron tratados con bisfosfonatos intravenosos, 4
pacientes lo hicieron con ácido zoledrónico de 4mg una vez al mes y 3 pacientes ácido
pamidrónico de 90 mg una vez al mes. El tiempo medio de tratamiento antes de desarrollar
osteonecrosis maxilar con ácido zoledrónico fue de 30.0 meses con una dosis media
acumulada de 150 mg. El tiempo medio con ácido pamidrónico antes de desarrollar
osteonecrosis fue de 18 meses y su dosis media acumulada de 1620mg.
Otro estudio retrospectivo con 183 pacientes diagnosticados con osteonecrosis
maxilar, la media de tiempo de medicación intravenoso fue de 24.42±19.27 meses, y los
bisfosfonatos orales 85.36±19.27 (Bagan et al., 2017).
En el caso de la investigación de Son et al. (2019) el tiempo de tratamiento se
clasificó en los siguientes intervalos: menor a un año 1 paciente (7.0%); de 1 a 2 años, 14
pacientes (16.3%); de 2 a 3 años, 19 pacientes (22.1%); de 3 a 4 años, 3 pacientes (3.5%);
de 4 a 5 años 12 pacientes (13.9%); mayor a 5 años, 32 (37.2%). El promedio de dosis
administrada fue mayor en el pamidronato con 142750mg, seguido de alendronato con
17633mg, risendronato 9861.25mg, ibandronato 51.43mg y Zoledronato 62.67mg.
Enfermedad sistémica tratada
Teuber et al. (2020) indica que en 143 participantes con padecimiento de
enfermedades sistémicas como cáncer de mama 30.8% (n=44), mieloma múltiple 28.0%
73
(n=40), cáncer de próstata 18.2% (n=26), osteoporosis 11.2% (n=16), cáncer de pulmón
9.1% (n=13), cáncer de colon 2.1% (n=3) y cáncer gástrico 0.7% (n=1); la prevalencia de
osteonecrosis solo apareció en 2 casos de cáncer de mama con metástasis ósea (1.94%).
Un estudio donde se clasifica a 56 participantes en dos grupos, G1: pacientes con
osteoporosis y G2: pacientes con metástasis ósea por cáncer de mama, el grupo G2 tuvo
una prevalencia de osteonecrosis maxilar del 3%, mientras que el G1 no hubo casos
reportados (Soares, 2019).
Ambas publicaciones coinciden con Bagan et al. (2017) que al tomar en
consideración como población de estudio a 183 pacientes con osteonecrosis maxilar
relacionada exclusivamente con bisfosfonatos se determinó que el cáncer de mama fue la
principal enfermedad sistémica en que se manifiesta con el 30.1% (n=55), seguido del
mieloma múltiple con el 26.2% (n=48) y osteoporosis 25.7% (n=47).
Sexo
Todos los autores revisados concuerdan que en el sexo femenino hay predominio de
osteonecrosis en una proporción 2:1 frente al sexo masculino. Entre 180 pacientes
diagnosticados con osteonecrosis en dos clínicas de Hungría y Eslovaquia se reportó 122
casos de mujeres con la lesión (67.8%), ante 58 casos de varones (32.2%) (Tamás et al.,
2020). Manea et al. (2018) en su estudio con 183 pacientes con tratamiento de
bisfosfonatos comprendido de 118 mujeres y 65 hombres registra 118 casos de
osteonecrosis registra 38 personas con osteonecrosis en el cual el sexo femenino representa
el 82% frente al 18% del sexo masculino.
74
Kotán et al. (2019) también indica en su metaanálisis preponderancia de casos de
mujeres con desarrollo de osteonecrosis a partir del uso de bisfosfonatos, de 236207
pacientes, 246 mujeres y 94 hombres desarrollaron osteonecrosis maxilar con una
prevalencia de 0.10% y 0.04% respectivamente y una ponderación de 72% de mujeres
frente a 28% de hombres del total afectado.
Otro autor, con 320 pacientes con tratamiento de bisfosfonatos, no reporta casos de
osteonecrosis en pacientes del sexo masculino y mientras que en el sexo femenino 11
casos, representando una prevalencia de osteonecrosis del 3.4% en comparación al total de
pacientes tratados con bisfosfonatos (Jeong et al., 2017).
3.4.2.1. Edad
Entre 38 pacientes diagnosticados con osteonecrosis en un estudio retrospectivo se
determinó que la prevalencia de la lesión es más alta en las edades de 55 a 74 años, con una
media de 64.98±8.05 años (Manea et al., 2018). Cifra cercana a la que precisa Tamás et al.
(2020) en su búsqueda en la base de datos de clínicas de cirugía oral y maxilofacial de
Hungría y Eslovaquia donde indica que la edad promedio en que prevalece la osteonecrosis
maxilar es 66.8 años.
Teuber et al. (2020) coincide en que el grupo etario predominante está en la sexta
década de vida con una media de 63.2±14.27 años, de un total de 143 pacientes con
osteonecrosis maxilar, 28.7% (n=41) oscilan entre los 60 a 69 años y el 25.3% (n=36) entre
los 70 a 80 años. Wang et al. (2018) en su estudio retrospectivo determina que la edad
media fue de 64.43±14.04 años.
75
3.4.3. Factores de riesgo locales
Las observaciones de Son et al. (2019) indican que, durante el tratamiento
farmacológico, la osteonecrosis maxilar se desarrolló tras haber realizado extracciones
dentales en 38 pacientes (44.2%), cirugías de implante en 9 pacientes (10.5%), usado
prótesis dentales en 6 (7.0%) y en 33 pacientes (38.4%) se reporta la aparición de
osteonecrosis maxilar de manera espontánea.
Pelaz et al. (2015) identificó en el 67.1% de los casos que existía un desencadenante
de riesgo, el principal fue extracciones dentales con el 48.6% de los pacientes, le seguía el
trauma protésico con el 15.7%, y finalmente endodoncias e implantes dentales, ambas con
el 2%.
Bagan et al. (2017) en su estudio retrospectivo en 183 pacientes con osteonecrosis
maxilar encontró como factores de riesgo los mismos procedimientos odontológicos que en
la anterior publicación: extracciones dentales en 127 casos (69.4%), prótesis dentales 17
casos (9.3%), implantes dentales 9 casos (4.9%), combinación de extracciones y prótesis 1
cas (0.6), y otros casos no asociados a tratamientos odontológicos como aparición
espontánea 7 casos (3.8%) y 22 casos (12%) de origen desconocido.
Wang et al. (2018) relaciona la osteonecrosis con extracción dental 24 casos (80%),
extracciones dentales múltiples 14 casos (58.3%), extracción secundaria 3 casos (12.5%),
enfermedad periodontal 5 casos (16.7%), pobre higiene dental 8 casos (26.7%), uso
inapropiado de prótesis 3 casos (10%).
76
3.4.4. Características clínicas
Localización de la osteonecrosis maxilar
Wang et al. (2018) encontró en 30 casos con osteonecrosis maxilar relacionada con
bisfosfonatos que 19 se localizaban en la mandíbula (63.3%) y 11 casos restantes en el
maxilar superior (36.7%). Manea et al. (2018) con 183 pacientes diagnosticados con
osteonecrosis, 136 (74.3%) fueron localizados en la mandíbula, 30 (16.4%) en el maxilar
superior y 17 (9.3%) en ambos maxilares. De igual manera Bagan et al. (2012) afirma que
el principal sitio donde se ubica la osteonecrosises la mandíbula, entre dos grupos de
estudio: G1 con 102 casos de pacientes con osteonecrosis medicados con bisfosfonatos
intravenosos y G2 con 24 casos medicado con bisfosfonatos orales, en G1 se reportó 70
(68.7%) casos de osteonecrosis de la mandíbula, 18 casos (17.6%) en el maxilar superior y
14 casos (13.7%) en ambos maxilares, por otro lado, en G2 se evidenció 24 (95.8%) casos
en la mandíbula, 1 (4.2%) caso en el maxilar y ningún caso en que se haya encontrado en
ambos maxilares. Y finalmenre lo reafirma con sus resultados que indican que de 85
pacientes con osteonecrosis, 58 (67.4%) corresponden a la mandíbula, 25 (29.1%) al
maxilar superior y 3 (3.5%) a ambos maxilares.
Tamás et al. (2020) también informa predominio de osteonecrosis de la lesión en la
mandíbula con 124 pacientes (68.9%), solo 23.3% en el maxilar superior (n=42 pacientes)
y 7.8% de los casos en ambos (n=14), de un total de 180 pacientes. Este estudio precisa 304
regiones afectadas, 213 (70.1%) en la mandíbula, y 91 regiones (29.9%) en el maxilar
superior. El sitio más común reportado fue la región molar (n=98, 32.2%) y premolar
77
mandibular (n=35, 11.5%), entre tanto la región anterior mandibular y maxilar fue afectado
en 33 (10.9%) y 20 casos (6.6%) respetivamente.
Signos y síntomas
Para diagnóstico de osteonecrosis maxilar en 51 pacientes Beninati et al. (2013) se
basó en los siguientes signos y síntomas: 55 casos (85%) de exposiciones de hueso, dolor
en 20 casos (39%),10 casos (15%) de fístulas intraorales, 4 casos (8%) de trismus y 1 caso
(2%) de parestesia.
En la investigación de Pelaz et al. (2015) se determina que las principal
característica clínica encontrada fue la exposición de hueso con 82.9% de los pacientes,
48.6% de los pacientes se les reconoció infección con sangrado y halitosis, 30% presentó
fístula extra o intraoral y 2.9% de los pacientes se evidenció fractura mandibular.
Bagan et al. (2017) indica que 78.1% de los pacientes presentan exposición de
hueso (n=143), 64.5% presentan dolor (118), 48.6% supuración (n=89), (n=62), 35.5%
fístula intraoral (n=65), 33.9% inflamación (n=62) y 7.7% fístula extraoral (n=14).
Wang et al. (2018) informa que de 30 pacientes en su estudio con osteonecrosis
maxilar el 90% tuvieron exposición de hueso (n=27), 80% dolor (n=24), 60% inflamación
(n=18), 56.7% supuración (n=17), 26.7% trismus (n=8), 16.7% parestesia (n=5), 23.3%
fístula oral (n=7), 13.3% fístula extraoral (n=4), 6.7% halitosis (n=2) y 6.7% hemorragias
(n=2).
78
Etapas de evolución
Pelaz et al. (2015) analizando las características clínicas de sus 70 casos de
osteonecrosis maxilar, y de con los criterios de la AAOMS señala que 15 pacientes se
encontraban dentro del Estadio 1, 34 dentro del Estadio 2, y finalmente 21 en el Estadio 3.
En el estudio realizado por Bagan et al. (2017) entre 186 pacientes con
osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos, en el Estadío 0 se encuentran 8 pacientes
(4.4%); en el Estadio 1, 49 pacientes (26.8%); en el Estadio 2, 85 pacientes (46.4%); y en el
Estadio 3, 41 pacientes (22.4%).
Wang et al. (2018) informa que, de 30 casos de osteonecrosis maxilar, 3 pacientes
se encontraron en Estadio 0 (10%), solo 1 paciente (3.3%) presentaba Estadio, 17 pacientes
presentaban Estadio 2 (56.7%) y 9 pacientes Estadío 3 (30%).
En el artículo publicado por (Son et al., 2019) con 86 pacientes con osteonecrosis
maxilar, se evidencia que en el Estadio 1 se encuentran 11 pacientes (12.8%); en el Estadio
2, 60 pacientes (69.8%); y en el Estadio 3, 15 pacientes (17.4%).
Tamás et al. (2020) ubica dentro del Estadio 1 a 36 pacientes (20%), en el Estadio 2
a 96 pacientes (53.3%), en el Estadio 3 a 48 pacientes (26.7%) de un total de 180 pacientes
con osteonecrosis.
79
3.5 Discusión de los resultados
Los Bisfosfonatos por su efecto antirresortivos son comúnmente utilizados en el
tratamiento de condiciones sistémicas que provocan daño y resorción ósea generalizada,
tales como la osteoporosis, enfermedad de Paget e hipercalcemia maligna, procesos
oncológicos que derivan a metástasis ósea osteolíticas como cáncer de mama y mieloma
múltiple, asimismo en el tratamiento y prevención de otras patologías como osteogénesis
imperfecta y lesiones osteolíticas (Fernández et al., 2015; Tzschentke, 2019). Por su alta
afinidad a la hidroxiapatita los bisfosfonatos se incorporan a la superficie ósea alterando la
formación de osteoclastos y generando la apoptosis celular. En consecuencia, se suspende
la resorción ósea, disminuye el recambio óseo y aumenta la densidad del hueso (Lin, 2019).
El aumento de la densidad ósea en ciertas situaciones pudiera provocar disminución
de la irrigación sanguínea debido al aumento de la presión intraósea provocando daño
vascular que resulta en una osteonecrosis ósea (Rivera, 2018). Rivera (2018) indica que
esta lesión se presenta en mayor medida en los huesos maxilares, donde se ha encontrado
evidencia que los bisfosfonatos se concentran en mayores cantidades y sugiere una serie de
factores que lo amerita como que los huesos maxilares poseen una irrigación terminal que
favorece el desarrollo de zonas de secuestro óseo, que albergan piezas dentales que
distribuyen las fuerzas de oclusión, que son zonas de susceptibilidad a inflamación e
infecciones a nivel periodontal, que poseen una tasa de recambio óseo superior a otros
huesos. Además Ruggiero et al. (2014) relata el efecto angiogénico de los bisfosfonatos
que impide el crecimiento de los vasos sanguíneos y suministro vascular, resultando en la
necrosis avascular del tejido óseo.
80
Como se observó en los autores estudiados la prevalencia de osteonecrosis en
maxilares es significativamente baja, de acuerdo con sus publicaciones se sitúa entre 0.1 a
0.31% del total de pacientes con uso frecuente de bisfosfonatos. Sin embargo, esta
tendencia está determinada por la influencia de los factores de riesgo sistémicos que
caractericen a individuo y los factores de riesgo locales que puedan presentarse durante el
tratamiento.
Entre los factores de riesgo sistémicos podemos mencionar que la vía de
administración más frecuente en casos de osteonecrosis maxilar fue la intravenosa cuya
prevalencia fue superior los bisfosfonatos orales, un ejemplo es el estudio de Hallmer et al.
(2018), que sitúa la prevalencia de bisfosfonatos intravenosos en 1.03%, mientras que los
orales en 0.043%, además que los bisfosfonatos con más comúnmente relacionados con
osteonecrosis maxilar fue el zoledronato y pamidronato, que pertenecen a esta vía de
administración. Suceso que se explica por la capacidad de biodisponibilidad de ambos tipos
de bisfosfonatos, los administrados por vía oral tienen una biodisponibilidad de entre 1 al
10% y los administrados por vía intravenosa oscilan entre el 30 al 70% (Cortés &
Fernández, 2016). Los bisfosfonatos orales deben pasar por los intestinos, medio cuyas
condiciones no siempre son óptimas para la absorción del fármaco, el pH estomacal
elevado por la ingesta de alimentos y el suministro de iones de Ca2+ y Fe2+ disminuyen la
capacidad de absorción y posterior transporte hacia la superficie del hueso; suministrándose
mediante un efecto de goteo, donde la biodisponibilidad apenas alcanza el 1%, y el 99% es
eliminado por los riñones (Rivera, 2018). En cambio, los bisfosfonatos administrados por
vía intravenosa pasan directamente del torrente sanguíneo al tejido óseo debido a la alta
81
afinidad por la hidroxiapatita de la superficie y su poder quelante sobre iones bivalentes
como Ca2+, donde se acumula en sitios de remodelado activo afectando en mayor medida a
las células precursoras. Ensayos in vitro demuestran que bisfosfonatos administrados por
esta vía provocan necrosis del hueso, al acumularse sobre la superficie ósea e inducir la
apoptosis celular de fibroblastos y osteoblastos (Jung et al., 2018). La biodisponibilidad en
el caso de los bisfosfonatos intravenoso alcanza el 70% y el resto es excretado por los
riñones (Cortés & Fernández, 2016; Rivera, 2018).
Dentro de las investigaciones tratadas se encuentra mayor porcentaje de casos
afectados por la vía intravenosa que por la vía oral, esta prevalencia se justificaría con la
proporción de personas tratadas con cada uno de los dos fármacos, como se muestra en el
meta-análisis de Kotán et al (2019) de 236204 personas, 61353 usaban bisfosfonatos orales
es decir el 26%, mientras que 174854 usaron bisfosfonatos intravenosos, el 74%. Esta
diferencia podría deberse a los criterios de selección del médico tratante determinada por
una evaluación riesgo-beneficio. Zhou et al. (2016) en su estudio comparativo entre
bisfosfonatos intravenosos y orales, concluyó que el zoledronato (bifosfonato intravenoso)
fue el más efectivo para prevenir fracturas vértebrales y de cadera. En ciertas situaciones el
tratamiento de bisfosfonatos orales estaría sujeto a ser modificados por bisfosfonatos
intravenosos, cuando la ingesta sea contraindicada en pacientes con intolerancia
gastroesofágica, vaciamiento gástrico retardado e imposibilidad de permanecer erguidos
durante su administración, así mismo, cuando se busca minimizar los efectos
gastroesofágicos antes mencionados que según en la evidencia científica su incidencia es
superior a la de la osteonecrosis maxilar (Horikawa et al., 2015; Nguyen et al., 2021).
82
Con respecto a la dosis y tiempo de administración, en los autores citados se
observa que los bisfosfonatos orales fueron administrados en dosis más elevadas y en
intervalos de tiempos más cortos que los bisfosfonatos intravenosos, por lo que se pensaría
que los bisfosfonatos orales alcanzan mayores niveles de depósito a nivel óseo. Sin
embargo, como plantea para considerar el peso total de depósito en el hueso, se debe
tomar en cuenta también el índice de absorción o biodisponibilidad planteado
anteriormente (1% vía oral, 70% vía intravenosa), y la potencia relativa que varía según el
fármaco, siendo el más potente el zoledronato (100000), seguido del risedronato (20000),
ibandronato (10000), alendronato (1000), y finalmente pamidronato (100). Estos elementos
se reflejan en el tiempo que transcurre que para que se manifieste la osteonecrosis maxilar;
Hallmer et al. (2018) estimó que el tiempo medio para la aparición de la lesión en
bisfosfonatos orales fue de 70.5 meses y en los bisfosfonatos intravenosos varía entre 30.0
meses para el zolendronato y 18 meses para el pamidronato. Bagan et al. (2017) en su
estudio retrospectivo señala que el tiempo que se medicó bisfosfonatos orales hasta el
desarrollo de la osteonecrosis maxilar fue de 85.36±19.27 meses y en bisfosfonatos
intravenosos.
Las alteraciones sistémicas donde fueron encontradas estas lesiones, 3 autores
destacan al cáncer de mama como el más recurrente. Teuber et al. (2020) indica que, en el
tratamiento de diversos tipos de cáncer, la presencia osteonecrosis maxilar solo se encontró
en el cáncer de mama, con una prevalencia de 1.94%. Bagan et al. (2017) en cambio
identifica osteonecrosis maxilar mayoritariamente en pacientes con cáncer de mama,
seguido de pacientes con mieloma múltiple y por último osteoporosis. Un estudio
83
comparativo entre un grupo con osteoporosis y otro con cáncer de mamá, encontró que
solamente el grupo con cáncer de mama desarrolló osteonecrosis maxilar (Soares, 2019).
Comúnmente los bisfosfonatos intravenosos son administrados para el manejo de
procesos oncológicos con metástasis ósea, mientras que los bisfosfonatos orales son usados
en el tratamiento de osteoporosis, además la prescripción de bisfosfonatos en procesos
oncológicos es 12 veces más alta que el tratamiento de osteoporosis; la mayor incidencia
en procesos oncológicos encontrada por los autores citados está relacionada con la vía de
administración, el tipo de bisfosfonato, y la dosis depositada en el tejido óseo que produce
incremento en la inhibición de los osteoclastos (Gupta & Gupta, 2020; Son et al., 2019;
Woo et al., 2006). La baja presencia de osteonecrosis maxilar en pacientes con osteoporosis
se vería influenciada por la predilección a bisfosfonatos orales que, en el caso de
presentarse, lo haría en un lapso mayor de tiempo en comparación a los intravenosos
(Watts & Diab, 2014).
El sexo femenino fue el más afectado con osteonecrosis maxilar en una proporción
2:1 con relación al sexo masculino y la edad más afectada todos los autores coinciden que
se manifiesta en mayor medida en la sexta década de vida. Esta alta proporción se
relacionaría con el factor demográfico, si comparamos con las enfermedades oncológicas
como la condición que más encontramos casos de osteonecrosis maxilar, podemos inferir
que existe una relación con la mayor proporción de mujeres afectadas por cáncer alrededor
del mundo, cuya patología principal registrada es el cáncer de mama (Kim et al., 2020).
Rubin et al. (2020) explica que la presencia de hormonas sexuales contribuye a la aparición
y desarrollo de ciertos tipos de cáncer, como el caso de los estrógenos preponderantes en
84
mujeres que conllevan a la génesis y progresión del cáncer de mama. (Kamińska et al.,
2015) relata que la mayor frecuencia de cáncer de mama se encuentra en mujeres
menopáusicas de entre 40 a 59 años, con tendencia decreciente a los 70 años, se aprecia
una relación directa entre la edad la paciente y la expresión de receptor de estrógeno
examinado en el tejido tumoral. La presencia de estrógeno afecta también en el desarrollo
de osteoporosis, otra patología también tratada con bisfosfonatos y con casos de
osteonecrosis maxilar, un aumento de la producción de estrógenos en mujeres
menopáusicas genera desbalance en la formación osteoprotegerina que ocasiona una
excesiva respuesta de los osteoclastos y por ende aumento de la resorción ósea propia de la
osteoporosis (Kasper et al., 2015).
Beninati et al. (2013) menciona como factores locales de riesgo de osteonecrosis
maxilar a los “procedimientos dentales invasivos”, y junto al resto de autores como Son et
al. (2019), Bagan et al. (2012), Pelaz et al. (2015), Bagan et al. (2017) y Wang et al. (2018)
describen que las osteonecrosis maxilar en los pacientes se desencadenó luego de someterse
principalmente a extracciones dentales, seguido de traumas protésicos, Son et al. (2019),
Bagan et al. (2012), Bagan et al. (2017) atribuye al tercer grupo más prevalente un origen
espontáneo o desconocido y Wang et al. (2018) considera también como factores de riesgo
local la pobre higiene dental y enfermedad periodontal, Beninati et al. (2013), Pelaz et al.
(2015), Bagan et al. (2017) registra también a un pequeño grupo de personas con
procedimientos como implantes dentales, endodoncias y apicectomías.
La localización más frecuente de osteonecrosis maxilar en los pacientes tratados
con bisfosfonatos fue la mandíbula, información que concuerdan todos los autores (L.
85
Bagan et al., 2017; Pelaz et al., 2015; Tamás et al., 2020; Wang et al., 2018). Las zonas
más afectadas son la región molar y premolar mandibular (Tamás et al., 2020). Cortés &
Fernández (2016) atribuyen a la alta vascularización del hueso mandibular que permiten
mayor concentración de los bisfosfonatos causando un efecto antiangiogénico. También se
conoce que la mandíbula es susceptible a infecciones y traumatismos, este hueso está
separado del ambiente oral con gran diversidad de microorganismos, por una mucosa y
periostio delgado. Astillas óseas de 1 a 3mm formadas durante traumatismos quedan
atrapadas en áreas de la cresta milohioidea llegando a formar los que se conoce como
“secuestro lingual mandibular”, un proceso que generalmente inocuo que, en pacientes en
terapia con bisfosfonatos pudiera lograr desarrollar osteonecrosis por la delgada mucosa y
periostio subyacente y la fácil migración de bacterias a la superficie ósea (Woo et al.,
2006).
La exposición de hueso fue la principal característica clínica encontrada por los
todos los autores revisados, el diagnóstico clínico de la osteonecrosis maxilar se ha centrado
en este signo, siendo la definición clásica según la AAOMS como “la presencia de hueso
expuesto en la región máxilo-facial que no cura tras 8 semanas desde la identificación por
un profesional de la salud, en un paciente que sigue tratamiento o ha estado expuesto a los
bisfosfonatos y no ha recibido radioterapia de la región” (Ruggiero et al., 2014). Sin
embargo, esta definición es cuestionada, al presentarse publicaciones que avalan la
detección temprana de la enfermedad aún sin presentarse exposición de hueso, la AAOMS
en 2009 incluyó el Estadío 0 dentro de las etapas de evolución de la osteonecrosis maxilar,
y la considera como la ausencia de exposición de hueso pero con la presencia de signos y
86
síntomas como odontalgia sin causa dental, dolor sordo del hueso, dolor sinusal, función
neurosensorial alterada, aflojamiento de dientes, fístula periapical o periodontal e
inflamación gingival, que podrían conllevar a un diagnóstico oportuno que facilite las
opciones de tratamiento y mejore su pronóstico (Farias et al., 2013). Con respecto a la
evolución de la enfermedad hubo consenso en los autores reportando la gran mayoría de
casos en la Estadío 2, con exposición de hueso, dolor, inflamación o infección, seguido de
la Estadío 3 con la aparición de complicaciones como fístula y supuración e incluso
fracturas óseas, y Estadío 1 con exposición de hueso asintomático, solo Bagan et al. (2017)
reporta un mínimo de casos en Estadío 0, sin exposición de hueso necrótico, pero con
sintomatología no específica. Ruggiero et al. (2014) sugiere en la de acuerdo con las etapas
de evolución un plan de tratamiento adecuado que, si bien no elimina la patología, busca
controlar el dolor, detener la infección y progreso de la enfermedad; en el Estadío 0 se
recomienda el uso de antibióticos y analgésicos, controlar los factores riesgo locales como
caries y enfermedad periodontal, en el Estadío 1 se indica el uso de enjuague bucal con
clorhexidina al 0.12%, además de la educación, motivación e instrucción en higiene oral, en
el Estadío 2 se focaliza en el control de la infección, determinando el antibiótico ideal
mediante cultivo microbiano, en caso de presentar formación de biopelícula se aconseja el
desbridamiento del hueso necrótico colonizado, también es importante el manejo de dolor
con analgésicos, finalmente en el Estadío 3 se indica el mismo tratamiento que el Estadío 2
pero considerando la resección del área afectada.
87
CAPÍTULO IV
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
4.1 Conclusiones
Del análisis realizado en la presente investigación, a partir de la información y datos
recopilados, se desprenden las siguientes conclusiones:
o Se identificó los principales factores epidemiológicos y clínicos observados en la
osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos.
o Se demostró que la osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos es poco
frecuente, sin embargo, sus consecuencias pudieran afectar severamente las
condiciones de vida del individuo.
o Se consideró que las características epidemiológicas encontradas en esta revisión
permiten al odontólogo con una adecuada anamnesis reconocer los grupos
vulnerables a padecerla, los posibles factores que la determinan y minimizar los
riesgos de aparición antes de un tratamiento odontológico.
88
o Se estableció que la mayoría de los casos de osteonecrosis maxilar se registran en
pacientes oncológicos donde se busca combatir la progresión de metástasis ósea, en
los hallazgos encontrados se registra como principal dolencia el cáncer de mama,
seguido del mieloma múltiple. Aunque la lesión también se ha manifestado en
pacientes con osteoporosis, comúnmente utilizado para combatir el deterioro de la
estructura ósea.
o Se identificó que en el sexo femenino como más afectado y que la edad media de
manifestación se sitúa sexta década de vida, decayendo los casos a inicios de la
séptima década, según la evidencia encontrada, su prevalencia se relaciona con los
cambios hormonales suscitados en la menopausia, que podrían desencadenar
problemas de índole oncológica como cáncer de mama y su desarrollo a metástasis
ósea y en muchos casos osteoporosis, que conllevan al uso de bisfosfonatos. No se
halló una relación directa de sexo con los casos de osteonecrosis maxilar por
mieloma múltiple.
o Se evidenció más alto riesgo de padecer osteonecrosis maxilar en pacientes con
tratamiento de bisfosfonatos intravenosos, en especial el Zoledronato, en
comparación con los bisfosfonatos orales. Los s intravenosos presentan mayor
biodisponibilidad y capacidad de acumularse en la superficie ósea, situación que
repercute en el tiempo en que se manifiesta la lesión, siendo más corto que en los
bisfosfonatos orales. Debido a su mayor potencia y efectividad son lo más
utilizados en casos oncológicos en el combate de metástasis osteolíticas.
89
o Como factores locales de riesgo se reconoció que los pacientes tratados con
bisfosfonatos estuvieron expuestos principalmente a tratamientos odontológicos
invasivos como extracciones dentales, prótesis mal adaptadas, implantes dentales,
endodoncias, apicectomías, también se logró identificar como factor
desencadenante la pobre higiene dental y enfermedad periodontal. Aunque el
odontólogo puede repercutir en el desarrollo de osteonecrosis maxilar, en ciertos
casos se consideró que la aparición de la lesión fue espontánea.
o Aunque el tratamiento con bisfosfonatos es de carácter sistémico las repercusiones
clínicas se manifiestan en la cavidad oral, siendo de gran interés para el odontólogo.
En el presente estudio se reconoció las principales características clínicas
involucradas en el aparato estomatognático. La estructura ósea más afectada fue la
mandíbula, atribuida a su alta vascularización y mayor susceptibilidad de
traumatismos e infecciones. El signo característico de la lesión fue la exposición de
hueso, identificado en la mayoría de los casos, otros signos y síntomas que llevaron
a identificar la enfermedad son: dolor en la zona afectada, infección de zona
afectada, inflamación, fístula y supuración intra y extraoral, comunicación
oroantral, parestesia, halitosis, trismus y en casos más avanzados fracturas óseas.
o Tomando en consideración la evolución hallada en los diversos autores se reveló
que el diagnóstico de la enfermedad en la mayoría de los casos ocurrió en etapas
tardías, cuando la calidad de vida de los pacientes había sido afectada
negativamente, un diagnóstico oportuno por parte del odontólogo conllevaría a un
mejor pronóstico en el tratamiento.
90
4.2 Recomendaciones
Partiendo de los resultados obtenidos en la presente investigación se pone en
consideración una serie de recomendaciones para ser implementados a futuro:
o Extender el estudio a investigaciones de carácter local, en la actualidad existen
pocos datos acerca de la situación actual de pacientes con osteonecrosis inducida
por bisfosfonatos en el país, de manera que un estudio base sobre esta temática
logrará desarrollar un plan estratégico de salud pública que permita prevenir,
interceptar y tratar esta dolencia que podría presentarse en pacientes con
prescripción de bisfosfonatos.
o Incorporar planes que permitan mejorar las condiciones de vida de pacientes que
padezcan osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos, en coordinación con la
academia y la red hospitalaria del Ministerio de Salud Pública del Ecuador.
o Abordar acciones de comunicación interdisciplinaria entre médicos y odontólogos
de tal manera que se permita una adecuada atención de pacientes con uso de
bisfosfonatos y un diagnóstico precoz de la osteonecrosis maxilar.
o Aplicar un plan de estudio que implique metodología diagnóstica complementaria a
la valoración clínica por medio de análisis de laboratorio y observación de
imágenes radiológicas.
o Desarrollar un plan de atención odontológica en pacientes con prescripción de
bisfosfonatos de tal manera que minimicen los factores de riesgo locales citados en
91
esta investigación que pudieran ser provocados por las acciones clínicas del
odontólogo.
92
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We suggest alendronate or,We most commonly use
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Yuen, T., Stachnik, A., Iqbal, J., Sgobba, M., Gupta, Y., Lu, P., Colaianni, G., Ji, Y., Zhu,
L. L., Kim, S. M., Li, J., Liu, P., Izadmehr, S., Sangodkar, J., Bailey, J., Latif, Y.,
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110
ANEXOS
111
ANEXO 1: ULCERACIÓN QUE EXPONE HUESO NECRÓTICO
EN PACIENTE CON PRESCRIPCIÓN DE BISFOSFONATOS
Nota. Tomado de “Osteonecrosis mandibular secundaria a bifosfonato” (p. 2), por
Gutiérrez et al., 2016, Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia, (5)1.
ANEXO 2: OSTEONECROSIS MAXILAR CON MÚLTIPLES

FÍSTULAS INTRAORALES Y TUMEFACCIÓN MUCOSA
Nota. Tomado de “Necrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos” (p. 325), por
Nobel, 2011, Quintessence (ed. esp.), (24)6.
112
ANEXO 3: MÚLTIPLES FÍSTULAS EXTRAORALES PRODUCTO DE
OSTENECROSIS MAXILAR RELACIONADA CON BIFOSFONATOS
Nota. Tomado de “Necrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos” (p. 325), por
Nobel, 2011, Quintessence (ed. esp.), (24)6.
ANEXO 4: MANDIBULECTOMÍA SEGMENTARIA EN PACIENTE CON
OSTEONECROSIS MAXILAR ESTADIO 3. RECONSTRUCCIÓN MANDIBULAR
CON BARRA DE TITANIO
Nota. Tomado de “Manejo de la osteonecrosis maxilar asociada al uso de
medicamentos en virtud de su estadio clínico: análisis de 19 casos” (p. 6), por Reverand, et.
Al., 2017, Rev. Esp. Cir. Oral Maxilofac, (40)3.
113
ANEXO 4: CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
ACTIVIDADES NOVIEMBRE DICIEMBRE ENERO FEBRERO MARZO ABRIL
REVISIÓN DE
TEMAS DE X
TITULACIÓN
REVISIÓN DE
X
INFORMACIÓN
REDACCIÓN DE
PROBLEMA DE X
INVESTIGACIÓN
REDACCIÓN DE
X
INTRODUCCIÓN
REDACCIÓN DE
X
OBJETIVOS
REDACCIÓN DE
X
JUSTIFICACIÓN
REDACCIÓN DE
X
CAPÍTULO I
REDACCIÓN DE
X
CAPÍTULO II
REDACCIÓN DE
X
CAPÍTULO III
REDACCIÓN DE
X
CAPÍTULO IV
REVISIÓN
X
ANTIPLAGIO
SUSTENTACIÓN X
114
ANEXO 5: PRESUPUESTO
INSUMOS COSTO
Computadora $700
Cuaderno $1
Esfero $1
Servicio eléctrico $14
Servicio de internet $32
TOTAL $748
115
116
117
118
119
120
ANEXO XI.- FICHA DE REGISTRO DE TRABAJO DE TITULACIÓN
REPOSITORIONACIONAL DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA
FICHA DE REGISTRO DE TRABAJO DE TITULACIÓN
TÍTULO Y SUBTÍTULO: Osteonecrosis Maxilar inducida por

Bisfosfonatos: Epidemiología y caracterización clínica.
Revisión bibliográfica.
AUTOR: Moreno Salazar Henry Javier

REVISOR: Dra. Rojas Gómez Piedad Narcisa
TUTOR: Dr. Polit Luna Alex Ricardo

INSTITUCIÓN: Universidad de Guayaquil
UNIDAD/FACULTAD: Facultad Piloto de Odontología
GRADO OBTENIDO: Odontólogo
FECHA DE PUBLICACIÓN: Abril/2020 No. DE PÁGINAS: 127
ÁREAS TEMÁTICAS: Salud
PALABRAS CLAVES/ KEYWORDS: Remodelado óseo, resorción ósea, maxilares, bisfosfonatos,
osteonecrosis, necrosis avascular.
RESUMEN/ABSTRACT: Introducción: Los bisfosfonatos son antirresortivos utilizados en el tratamiento de

padecimientos ligados con degradación de la matriz ósea: osteoporosis, enfermedad de Paget y enfermedades
oncológicas que afectan al tejido óseo. Estos inhiben y producen apoptosis de los osteoclastos, deteniendo la
reabsorción ósea. La osteonecrosis maxilar es un efecto adverso característico del fármaco, el odontólogo
cumple un papel fundamental en el diagnóstico oportuno de la lesión y, mediante una adecuada atención
permite minimizar los riesgos de aparición. Objetivo: Identificar los factores epidemiológicos y clínicos
observados en la osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos. Metodología: Cualicuantitativa, no
experimental, documental, descriptiva, explicativa, se basó en la revisión sistemática en motores de búsqueda
especializados, acerca de las características epidemiológicas y clínicas de la osteonecrosis maxilar inducida por
bisfosfonatos. Resultados: Más frecuente en bisfosfonatos intravenosos. Registró predilección en pacientes
con cáncer de mama, seguido de mieloma múltiple y osteoporosis. Hubo predilección en mujeres y en la edad
de sesenta años. Los factores de riesgo locales registrados: extracciones dentales, traumas protésicos,
implantes, endodoncias, enfermedad periodontal y pobre higiene dental. Principalmente localizado en
mandíbula, los signos y síntomas fueron: exposición de hueso, dolor, infección, comunicación oroantral,
fístula, fractura, trismus y parestesia. El estadio de evolución más frecuente fue 2. Conclusiones: La ONM tiene
baja prevalencia, el grupo vulnerable son mujeres de sesenta años, con prescripción intravenosa por
tratamiento oncológico, suele aparecer luego de procedimientos dentales invasivos, localizada frecuente en
la mandíbula, el signo característico es la exposición de hueso, pero, otros signos y síntomas permiten su
diagnóstico oportuno.
121
ADJUNTO PDF: SI X NO
CONTACTO CON AUTOR: Teléfono: 0967004713 E-mail: [email protected]
CONTACTO CON LA INSTITUCIÓN: Nombre: Facultad Piloto de Odontología

Teléfono: 042285703
E-mail: [email protected]
122
ANEXO XII.- DECLARACIÓN DE AUTORÍA Y DE AUTORIZACIÓN DE LICENCIA GRATUITA
INTRANSFERIBLE Y NO EXCLUSIVA PARA EL USO NO COMERCIAL DE LA OBRA CON FINES
NO ACADÉMICOS
FACULTAD PILOTO DE ODONTOLOGÍA

CARRERA ODONTOLOGÍA
LICENCIA GRATUITA INTRANSFERIBLE Y NO COMERCIAL DE LA OBRA CON FINES NO ACADÉMICOS
Yo, HENRY JAVIER MORENO SALAZAR, con C.I. No. 1205290313, certifico que los contenidos
desarrollados en este trabajo de titulación, cuyo título es “Osteonecrosis Maxilar inducida por
Bisfosfonatos: Epidemiología y caracterización clínica. Revisión bibliográfica” son de mi absoluta
propiedad y responsabilidad, en conformidad al Artículo 114 del CÓDIGO ORGÁNICO DE LA
ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS, CREATIVIDAD E INNOVACIÓN*, autorizo/amo la
utilización de una licencia gratuita intransferible, para el uso no comercial de la presente obra a
favor de la Universidad de Guayaquil.
HENRY JAVIER MORENO SALAZAR

C.I. No. 1205290313
123
NEXO XIII.- RESUMEN DEL TRABAJO DE TITULACIÓN (ESPAÑOL)
“OSTEONECROSIS MAXILAR INDUCIDA POR BISFOSFONATOS: EPIDEMIOLOGÍA Y
CARACTERIZACIÓN CLÍNICA. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA”
Autor: Henry Javier Moreno Salazar
Tutor: Dr. Alex Ricardo Polit Luna
Resumen
Introducción: Los bisfosfonatos son antirresortivos utilizados en el tratamiento de padecimientos

ligados con degradación de la matriz ósea: osteoporosis, enfermedad de Paget y enfermedades
oncológicas que afectan al tejido óseo. Estos inhiben y producen apoptosis de los osteoclastos,
deteniendo la reabsorción ósea. La osteonecrosis maxilar es un efecto adverso característico del
fármaco, el odontólogo cumple un papel fundamental en el diagnóstico oportuno de la lesión y,
mediante una adecuada atención permite minimizar los riesgos de aparición. Objetivo: Identificar
los factores epidemiológicos y clínicos observados en la osteonecrosis maxilar inducida por
bisfosfonatos. Metodología: Cualicuantitativa, no experimental, documental, descriptiva,
explicativa, se basó en la revisión sistemática en motores de búsqueda especializados, acerca de las
características epidemiológicas y clínicas de la osteonecrosis maxilar inducida por bisfosfonatos.
Resultados: Más frecuente en bisfosfonatos intravenosos. Registró predilección en pacientes con
cáncer de mama, seguido de mieloma múltiple y osteoporosis. Hubo predilección en mujeres y en
la edad de sesenta años. Los factores de riesgo locales registrados: extracciones dentales, traumas
124
protésicos, implantes, endodoncias, enfermedad periodontal y pobre higiene dental.
Principalmente localizado en mandíbula, los signos y síntomas fueron: exposición de hueso, dolor,
infección, comunicación oroantral, fístula, fractura, trismus y parestesia. El estadio de evolución más
frecuente fue 2. Conclusiones: La ONM tiene baja prevalencia, el grupo vulnerable son mujeres de
sesenta años, con prescripción intravenosa por tratamiento oncológico, suele aparecer luego de
procedimientos dentales invasivos, localizada frecuente en la mandíbula, el signo característico es
la exposición de hueso, pero, otros signos y síntomas permiten su diagnóstico oportuno.
Palabras Claves: Remodelado óseo, resorción ósea, maxilares, bisfosfonatos,
osteonecrosis.
125
ANEXO XIV.- RESUMEN DEL TRABAJO DE TITULACIÓN (INGLÉS)

“BISPHOSPHONATE-INDUCED MAXILLARY OSTEONECROSIS: EPIDEMIOLOGY AND CLINICAL
CHARACTERIZATION. BIBLIOGRAPHIC REVIEW”
Author: Henry Javier Moreno Salazar
Advisor: Dr. Alex Ricardo Polit Luna
Abstract
Introduction: Bisphosphonates are antiresorptive agents used in the treatment of conditions

associated with degradation of the bone matrix: osteoporosis, Paget's disease, and oncological
diseases that affect bone tissue. These inhibit and produce apoptosis of the osteoclasts, stopping
bone resorption. Maxillary osteonecrosis is a characteristic adverse effect of the drug, the dentist
plays a fundamental role in the timely diagnosis of the injury, and, through adequate care, it allows
minimizing the risks of its appearance. Objective: Identify the epidemiological and clinical factors
observed in bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. Methodology: Qualitative-
quantitative, non-experimental, documentary, descriptive, explanatory, it was based on a
systematic review in specialized search engines, about the epidemiological and clinical
characteristics of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. Results: More frequent in
intravenous bisphosphonates. It registered a predilection in patients with breast cancer, followed
by multiple myeloma and osteoporosis. There was a predilection in women and in age of sixty years.
Registered local risk factors: dental extractions, prosthetic trauma, implants, root canals,
periodontal disease, and poor dental hygiene. Mainly located in the mandible, the signs and
126
symptoms were bone exposure, pain, infection, oroantral communication, fistula, fracture, trismus,
and paresthesia. The most frequent stage of evolution was 2. Conclusions: ONJ has a low prevalence,
the vulnerable group is women in their sixties, with an intravenous prescription for cancer
treatment, it usually appears after invasive dental procedures, frequently located in the jaw, the
characteristic sign is bone exposure, but other signs and symptoms allow their timely diagnosis.
Keywords: Bone remodeling, bone resorption, jaws, bisphosphonates,
osteonecrosis.
127

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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

TRABAJO DE GRADO PREVIO A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE

Osteonecrosis Maxilar inducida por

Guayaquil, abril del 2021

Guayaquil, abril del 2021

Guayaquil, abril del 2021.

Guayaquil, mayo del 2021.

PÁGINA DE PORTADA .............................................................................................................. i

CERTIFICACION DE APROBACION ....................................................................................... ii

APROBACIÓN DEL TUTOR/A ................................................................................................ iii

DECLARACIÓN DE AUTORÍA DE LA INVESTIGACIÓN ................................................... iv

CESIÓN DE DERECHOS DE AUTOR..................................................................................... vii

ÍNDICE GENERAL .................................................................................................................. viii

ÍNDICE DE CUADROS............................................................................................................. xii

ÍNDICE DE GRÁFICOS ........................................................................................................... xiii

RESUMEN ................................................................................................................................ xiv

1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ........................................................................ 20

1.1.1. Delimitación del problema ........................................................................................ 21

1.1.2 Formulación del problema ......................................................................................... 21

1.2. JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................ 22

1.3. OBJETIVOS .................................................................................................................... 23

1.3.1. Objetivo general ........................................................................................................ 23

1.3.2. Objetivos específicos .............................................................................................. 23

2.1 Antecedentes ..................................................................................................................... 25

2.2 Fundamentación científica o teórica ................................................................................. 31

2.2.1 Tejido óseo ................................................................................................................. 31

2.2.2 Remodelado Óseo ...................................................................................................... 33

2.2.3.1 Estructura química............................................................................................... 37

2.2.3.2 Clasificación ........................................................................................................ 37

2.2.3.3 Usos terapéuticos ................................................................................................ 39

2.2.3.3.2 Enfermedad de Paget ..................................................................................... 40

2.2.3.3.3 Cáncer ............................................................................................................ 40

2.2.3.4 Indicaciones Farmacológicas .............................................................................. 48

2.2.3.5 Farmacocinética .................................................................................................. 49

2.2.3.7 Efectos Adversos ................................................................................................. 57

2.2.3.7.1 Respuesta de fase aguda ................................................................................ 57

2.2.3.7.2 Efectos Gastroesofágicos ............................................................................... 57

2.2.3.7.3 Efectos Oculares ............................................................................................ 59

2.2.3.7.4 Hipocalcemia ................................................................................................. 59

2.2.3.7.5 Fibrilación auricular ....................................................................................... 59

2.2.3.7.6 Fracturas atípicas de fiáfisis femoral ............................................................. 59

2.2.3.7.7 Osteonecrosis de maxilares relacionada con fármacos .................................. 62

2.2.3.7.7.1 Fisiopatología .............................................................................. 59

2.2.3.7.7.2 Diagnóstico .................................................................................. 59

2.2.3.7.7.3 Tratamiento .................................................................................. 49

CAPÍTULO III ............................................................................................................................ 68

MARCO METODOLÓGICO ..................................................................................................... 68

3.1. Diseño y tipo de investigación ......................................................................................... 68

3.2. Métodos, técnicas e instrumentos .................................................................................... 69

3.3. Procedimiento de la investigación ................................................................................... 69

3.4. Análisis de Resultados ..................................................................................................... 71

3.4.1. Prevalencia de Osteonecrosis Maxilar ...................................................................... 71

3.4.2. Factores de riesgo sistémico ..................................................................................... 71

3.4.2.2. Dosis y tiempo de administración ...................................................................... 75

3.4.2.3. Edad ................................................................................................................... 75

3.4.3. Factores de riesgo locales ......................................................................................... 76

3.4.4. Características clínicas .............................................................................................. 77

3.4.4.1. Localización de la osteonecrosis maxilar ........................................................... 75

3.4.4.2. Signos y síntomas............................................................................................... 60