INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

QUÍMICA FARMACÉUTICA INDUSTRIAL

Unidad de aprendizaje:
Bioquímica
Discente:
De la Rosa Hernández Maricarmen
Grupo:
3FM1
Título del trabajo:

Aminoácidos como neurotransmisores.

INTRODUCCIÓN
Los aminoácidos también pueden actuar como neurotransmisores en el sistema nervioso.
Los neurotransmisores son sustancias químicas que permiten la comunicación entre las
neuronas. Existen diferentes tipos de neurotransmisores, y los aminoácidos son uno de ellos.

Los aminoácidos neurotransmisores pueden ser tanto excitatorios como inhibitorios, lo que
significa que pueden estimular o inhibir la actividad neuronal. Algunos ejemplos de
aminoácidos neurotransmisores son el glutamato, el GABA (ácido gamma-aminobutírico),
la glicina, el aspartato y la homocisteína.

Estos aminoácidos neurotransmisores actúan uniéndose a receptores en la membrana de la

célula postsináptica, lo que desencadena una respuesta en esa célula. Dependiendo del tipo
de neurotransmisor y del receptor involucrado, la señal puede estimular o inhibir la célula
receptora.

Es importante destacar que los aminoácidos neurotransmisores no solo se encuentran en el

cerebro, sino también en otras partes del sistema nervioso, como la médula espinal.

INVESTIGACIÓN

Sistema de aminoácidos neurotransmisores.

Al menos cuatro aminoácidos se han identificado como posibles neurotransmisores:
Aspartato, GABA, Glicina y Glutamato. Debido a que los aminoácidos forman parte de las
actividades metabólicas de las células, muchos autores se resisten a aceptar que estos
puedan funcionar como neurotransmisores específicos. Una teoría conciliadora supone que
el aminoácido usado como neurotransmisor puede ser separado del aquél que es utilizado
en el metabolismo general, para ser incluido en las vesículas y posteriormente liberado en
el espacio sináptico.

Aminoácidos exitadores (glutamato y aspartato)

El L-glutamato es el mayor neurotransmisor excitatorio en el Sistema Nervioso Central. Está
involucrado en funciones cognitivas altas. Por tanto, un desequilibrio en sus acciones puede
llevar a procesos excitotóxicos que contribuyen a una gran variedad de condiciones
neurodegenerativas. El L-Aspartato actualmente no se le reconoce su papel como
neurotransmisor pues no se han encontrado receptorers específicos en neuronas
postsinápticas.Concentraciones del glutamato: En condiciones de reposo, la concentración
de glutamato en el espacio extracelular es de un micromol, en el citoplasma presináptico es
de diez milimoles y en las vesículas de almacenamiento es de cien milimoles. El gradiente
entre el espacio extracelular y el citoplasma presináptico es sostenido por un mecanismo
sodio dependiente. El gradiente entre las vesículas de almacenamiento y el citoplasma
celular depende de una bomba ATPasa.

Receptores para glutamato y Fármacos relacionados

Receptores NMDA (N-metil-D-Aspartato)
Son receptores Ionotrópicos cuyo agonista es el NMDA. La sobreactivación de los
receptores NMDA puede causar daño por exitotoxicidad. La activación de estos receptores
abre el canal de Calcio. En una sobreestimulación, el Calcio puede ser tóxico para las
neuronas. La muerte celular parece contribuir con daños cerebrales patológicos que
incluyen ischemia y posiblemente la enfermedad de Alzheimer. Como antagonistas e
encuentran el Acido D-2-amino-5-fosfopentanóico (D-AP5) y el CPP: Acido 3-(2-
carboxipiperazin-4) propil 1-fosfónico.

Estructura del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato):

• Presenta el sitio del agonista glutamato.

• Presenta el sitio del coagonista glicina, indispensable para la regulación del canal
iónico.
• Presenta el sitio de las poliaminas moduladoras positivas, espermina,
espermidina y arcaina.
• Presenta el sitio de los antagonistas 2 amino 5 fosfovalerato, 7 cloroquinuretano
y zinc.
• Presenta el sitio del canal iónico por el que penetra calcio en gran cantidad y
sodio en menor grado y sale potasio.
• Presenta los bloqueadores del canal iónico: competitivo magnesio y no
competitivo memantine y MK801. El MK801 nunca pasó de la fase de
experimentación in vitro ya que al presentar muy alta afinidad por el receptor no
lo liberaba rápidamente y resultaba neurotóxico. En cambio la memantina
presenta baja afinidad por el receptor NMDA liberándolo rápidamente lo que
permite su acción de neuroprotección y aumento de la potenciación a largo plazo
de la memoria y de la plasticidad neuronal.
• Este receptor tiene cinco subtipos a saber: NMDAR1 con ocho isoformas:
NMDAR1A hasta NMDAR1H. NMDAR2A-NMDAR2B-NMDAR2C y
NMDAR2D, éste último con dos isoformas: NMDAR2D-1 y NMDAR2D-2.

Receptores No-NMDA
También son receptores Ionotrópicos cuyo agonista es el KA: Kainato
Como antagonistas se encuentran los derivados de la dihidroxiquinoalina: CNQX, DNQX y
NBQX.
Estructura del receptor AMPA (ácido propiónico de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol)

• Presenta el sitio para el agonista glutamato.

• Presenta el sitio para los moduladores positivos ciclotiazida y aniracetam.
• Presenta los sitios para los antagonistas NBQX, GYKI y zinc.
• Presenta el sitio del canal iónico por el que entra mayormente sodio y sale
potasio, entrando sólo determinada cantidad de calcio en el grupo de la
subfamilia GluR2.
• Presenta el bloqueador del canal iónico toxina de araña venenosa.
• Este receptor tiene cuatro subtipos a saber: GluR1-GluR2-GluR3-GluR4.
• Solamente el GluR2 presenta una isoforma Q/R.
Receptores metabotrópicos (mGluRs)
Se sabe que son acoplados con una variedad de vías por transducción de señales,
mediadas por proteínas G. Se producen principalmente la siguiente cascada.
Hidrólisis de Fosfatidil Inositol: El receptor activado, activa proteínas G las cuales activan
fosfolipasa C. La fosfolipasa C activada inicia la cascada de rompimiento de PI en diacil
glicerol e IP3. IP3 libera calcio de retículo, el cual permite la activación de numerosos
procesos entre los cuales están la expresión genética y la activación de vías metabólicas
para la producción de energía. Estructura del receptor metabotrópico:

• El glutamato como neurotransmisor excitatorio llega a la glicocálix de la

neuroteca del receptor, se une a él como un electroimán y se combina con la
adenil ciclasa.
• Esta interactúa sobre el sistema adenosin trifosfato activando al adenosin
monofosfato cíclico poniéndose en marcha el segundo mensajero por interacción
de la fosfodiesterasa.
• Prosigue la cascada molecular activando a la proteínquinasa inactiva a
proteínquinasa activa.
• Se moviliza el tercer mensajero cuya energía depende de la degradación de
adenosín trifosfato a adenosin difosfato con participación del magnesio.
• Posteriormente entra en acción el sistema flavinquinasa que de inactiva pasa a
ser activa quedando fósforo libre y engarzando con el sistema de microtúbulos y
filamentos.
• La flavinquinasa inactiva o defosforilada facilita la actividad de los microtúbulos
como respuesta funcional y la flavinquinasa activa o fosforilada inhibe la actividad
de los microtúbulos como respuesta funcional.
• Todo este proceso está activado por el calcio que desde el complejo receptor
iónico interviene y actúa en todos los niveles de la cascada estimulando a los tres
mensajeros.
• Es importante tener en cuenta la relación existente entre la proteína asociada a
los microtúbulos y neurofilamentos y la proteína TAU para luego entender la
génesis de las demencias degenerativas, y la participación de los ovillos
neurofibrilares en el Alzheimer.

Síntesis y degradación de Glutamato y Aspartato

El glutamato es principalmente obtenido por desaminación de la glutamina mediante la
enzima Glutaminasa. La glutamina utilizada es proporcionada por las células gliales. Es
también posible obtener glutamato mediante transaminaciones en las que son utilizados alfa
cetoácidos involucrados en el ciclo de Krebs. Específicamente, el alfa cetoglutarato es
aminado a partir del Aspartato, para convertirse en glutamato. Así mismo el esqueleto
carbonado del aspartato, una vez desaminado, es convertido en oxalacetato, también
intermediario del ciclo de Krebs. Esta es una reacción mediada por una transaminasa. El
glutamato es obtenido por una tercera vía mediante la aminación directa del alfa
cetoglutarato. Esta reacción es catalizada por el ácido glutámico deshidrogenasa.
El ácido glutámico obtenido por cualquiera de estas vías es introducido en vesículas, las
cuales serán liberadas al espacio intercelular. El glutamato no ligado es recaptado tanto por
la neurona presináptica como por las células de la glía. En las células gliales, el glutamato es
metabolizado a glutamina mediante la glutamina sintetasa.

El aspartato es así mismo formado por una transaminasa en la que ahora el oxalacetato es
aminado por transaminación del grupo amino del glutamato (que es otra forma de
degradación del glutamato). El esqueleto carbonado del glutamato es ahora convertido en
a-cetoglutarato.

Glutamina
El aminoácido glutamina es el vehículo principal de nitrógeno fisiológico no-tóxico entre
tejidos, siendo además un substrato energético esencial para las células muy proliferativas.
Este aminoácido es el más abundante en el plasma de mamíferos. Además de su papel como
transportador de carbono y nitrógeno entre tejidos, la glutamina se ha revelado como una
poderosa señal celular. Es interesante notar que células de rápido crecimiento como
enterocitos, linfocitos, y en general todas las células transformadas presentan un elevado
consumo de glutamina, de tal manera que la glutaminolisis, junto con la glucolisis, son los
procesos que más claramente definen su metabolismo. Muchos datos experimentales
soportan la evidencia de que la reacción presidida por la glutaminasa activada por fosfato,
el primer paso del proceso glutaminolítico, está relacionada con la malignidad en tumores.
Esta enzima está muy regulada en su funcionamiento y su actividad alcanza un máximo
durante la fase exponencial de crecimiento de las células tumorales. La glutaminolisis
supone un aporte de energía y de substratos para reacciones biosintéticas.

Así pues, muchos procesos celulares parecen estar regulados por la glutamina, como son: la
expresión génica, la síntesis y degradación de proteínas especialmente en el músculo, la
síntesis de ácidos nucleicos, etcétera. La glutamina es usada para la síntesis hepática de urea,
para la amoniogénesis renal y para la gluconeogénesis en hígado y riñón, así como en el
metabolismo energético y nitrogenado de las células de rápido crecimiento.

Además, en el sistema nervioso central la glutamina juega un papel como antecesor del
neurotransmisor inhibidor g-aminobutirato, y en la recuperación de la glutamina en la
reacción presidida por la glutamina sintetasa. Las enzimas glutaminasa y la glutamina
sintetasa regulan las concentraciones cerebrales de glutamina y glutamato, lo cual es muy
importante en la desintoxicación del amonio. De esta manera se define un ciclo intercelular
de glutamina y glutamato entre las neuronas y las células de la glía.

Neurotransmisión glutamatérgica
La glutamina se transforma en glutamato por acción de la glutamina sintetasa o glutaminasa
en las vesículas de almacenamiento de las neuronas presinápticas las cuales migran hacia
la membrana celular y por un proceso de exocitosis es excretado a la hendidura sináptica.
Desde allí el glutamato puede seguir los siguientes caminos:
 • Recaptación glial: vuelve a formar glutamina en la glía, por acción de la glutamina
transferasa y se almacena cómo reserva en las mitocondrias de la primera
neurona. Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana
mitocondrial y constituye el ciclo de la glutamina que tiene como función la
energía neuronal.
• Recaptación presináptica: mediante una bomba Na/K reingresa a la célula, pero
una porción de lo recaptado, por proceso de recaptación reversa y acción de una
bomba K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.
• Agonismo AMPA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor ácido
propiónico alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol, abriendo el canal de sodio.
• Agonismo NMDA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor n-metil
d-aspartato, intentando estimular el canal iónico para la entrada de calcio.
• Agonismo de otros receptores: se ubica en el sitio de los agonistas glutamato de
los receptores kainato y quisqualato.
• Agonismo metabotrópico: a este nivel el glutamato actúa como aminoácido
excitatorio a nivel del receptor proteico en la glicocálix de la neuroteca y se
combina con la adenil ciclasa para activar el segundo mensajero: cAMP.

Los transportadores para Glutamato presentes en neuronas y glía se encargan de secuestrar

activamente Glutamato y Aspartato liberados en una sinapsis aminoácido excitatoria.
La transmisión glutaminérgica se ha asociado con los procesos cerebrales implicados en el
aprendizaje y la memoria. Sin embargo, concentraciones elevadas de Glutamato pueden
inducir lesiones excitatorio-tóxicas en neuronas que podrían asociarse a varias
enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Huntington y, probablemente, enfermedad de Alzheimer) y lesiones cerebrales (por
ejemplo, isquemia, hipoxia, hipoglucemia y estado epiléptico). Si se inhibe la recaptación de
Glutamato, se induce la muerte en neuronas corticales. Además, si fracasa el suministro
energético ya sea por isquemia o hipoglucemia, el gradiente electroquímico desaparece o
se reduce drásticamente, y el transportador puede actuar en situación inversa, sacando
Glutamato al exterior celular e incrementando los niveles tóxicos del mismo. Cuando se
reduce la expresión de alguno de los transportadores axolemales tras una isquemia cerebral
transitoria existe un aumento significativo de los niveles extracelulares de Glutamato.
En la esclerosis lateral amiotrófica esporádica se ha encontrado una relación directa entre
un defecto del transportador y la degeneración nerviosa. Existe una disminución selectiva
del transportador GLT1 en la médula espinal dorsal y en la corteza motora en los pacientes
que padecen esta enfermedad. Aun cuando los niveles de mRNA son normales, parece ser
que se trata de un mRNA anormal; por tanto, se codifican proteínas inestables que se
degradan rápidamente y/o producen un efecto negativo dominante en el transportador
GLT1 normal. El glutamato actúa como neurotransmisor fisiológico.
Desde el punto de vista fisiológico, el glutamato es el neurotransmisor excitatorio del cerebro
más importante. Se une a diferentes subtipos de receptores glutaminérgicos, los cuales se
denominan según sus agonistas específicos:

• AMPA (propionato de alfa amino 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol.

• NMDA (N-metil-D-aspartato).
 • Kainat (kainato).

Una neurotransmisión glutamatérgica fisiológica, en la cual están involucrados los

receptores NMDA y AMPA, es la base para una normal transmisión sináptica, para el
desarrollo de la memoria a través de la llamada potenciación a largo plazo (LTP) y para el
desarrollo de la plasticidad sináptica cerebral.
El receptor AMPA regula la entrada de Na+ en la célula. La unión del glutamato al receptor
AMPA, provoca la abertura del canal iónico asociado. Por la entrada de Na+ resulta un
potencial excitatorio postsináptico (EPSP).
El receptor NMDA regula la entrada de Ca++. En caso de una liberación reducida y
frecuente de glutamato, el canal iónico asociado al receptor NMDA, que está bloqueado por
el Mg++, no se abre. El Ca++ no puede entrar en la neurona postsináptica.
Los procesos que en el desarrollo de la memoria trascurren por la vía LTP, se han
descubierto mediante estudios electrofisiológicos. A través de estímulos tetánicos puede
simularse una situación de aprendizaje. A partir de la neurona presináptica, se libera gran
cantidad de glutamato. Bajo estas condiciones la unión del glutamato al receptor AMPA
provoca una repetida despolarización. Debido a la permanente modificación del potencial
en la célula, desaparece el bloqueo del canal NMDA por el Mg++. Ahora puede entrar el
Ca++ en la célula a través del canal NMDA e inducir en la neurona activada los procesos
dependientes del Ca++, hasta llegar a la transcripción y translocación del DNA en mRNA y
proteínas. Por una modificación a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser
recordado con posterioridad. Si a continuación aparece un estímulo aislado del mismo tipo,
se intensifica el potencial excitatorio postsináptico. Este efecto puede observarse varias
horas después del primer estímulo permanente (LTP). El glutamato como excitotoxina.
Mientras que una liberación sináptica de glutamato de corta duración origina procesos tan
importantes como el aprendizaje y la memoria, la larga liberación de glutamato no fisiológica
provoca enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas como la hipoxia, isquemia,
apoplejía y demencia del tipo Alzheimer y vascular. En los estados hipóxicos e isquémicos,
la concentración extracelular de glutamato está crónicamente aumentada.
Junto a una entrada de Ca++, desaparece el bloqueo del receptor NMDA y se origina un
aumento de la entrada de Ca++ con sus consecuencias neurológicas. La hiperactivación de
diversos sistemas enzimáticos provocada por el Ca++, termina por originar una lesión y
finalmente una degeneración de las células nerviosas. Como consecuencia de esta lesión
neuronal, el glutamato, sólo se libera en cantidades reducidas por la neurona afectada. La
neurona que seguidamente ha de entrar en acción recibe solo una pequeña cantidad de
Na+. La comunicación neuronal antes intacta está alterada.
La concentración de glutamato extracelular está aumentada, la entrada masiva de Ca++
conduce a una degeneración de la neurona 1, esto disminuye la liberación de glutamato por
la neurona 1, lo que conduce a una reducida estimulación de la neurona 2 trayendo como
consecuencia la disminución de la neurotransmisión y la aparición de la demencia.
Aparecen las alteraciones cognitivas, la falta de impulso y la alteración de las funciones
motoras. Los controles auto radiográficos demuestran, que en pacientes con demencia del
tipo Alzheimer existen alteraciones de la trasmisión neuronal. En comparación con las
personas sanas, en el hipocampo de pacientes con demencia de Alzheimer avanzada casi
no existen receptores de glutamato.
La causa de las enfermedades demenciales son las alteraciones en el sistema
neurotransmisor. Como han demostrado los estudios realizados en los últimos años, a lo
largo de la evolución de la demencia aparece una alteración en la neurotransmisión
glutamatérgica. Mediante la administración de antagonistas de la NMDA puede detenerse
la destrucción neuronal progresiva.
Paralelamente es importante también compensar la falta de glutamato consecuente a la
destrucción de las neuronas presinápticas, con el objeto de contrarrestar la sintomatología
de la demencia. Este objetivo no puede alcanzarse solamente con un bloqueante de los
receptores NMDA, ya que éste agravaría los síntomas de la demencia. Por ello se postuló en
1988, que los agonistas parciales del glutamato, sustancias que actúan tanto como agonistas
como también antagonistas, podrían cumplir con las exigencias de un tratamiento
neuroprotector y al mismo tiempo sintomático. En este sentido actúa la Memantina como
modulador del glutamato sobre la neurotransmisión glutamatérgica. La Memantina es un
antagonista NMDA no competitivo y dependiente de los factores de utilidad y carga local,
que por una parte disminuye el efecto neurotóxico del glutamato y por otra intensifica la
transmisión dependiente de AMPA por lo que se explica la mejoría sintomática de la
demencia.

Aminoácidos inhibidores (GABA y glicina)

Síntesis de GABA
Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores más abundantes en el
Sistema Nervioso Central, y que la mayoría de las neuronas utilizan ácido g-aminobutírico
(GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad
de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un
excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos, así como en
eventos patofisiológicos. Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA
disminuyen los eventos excitatorios regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al
sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas. Las células nerviosas no
solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el
GABA, que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado
como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema
nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores
inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido
importancia creciente por su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones
psiquiátricas.
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo.
Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son
las Purkinje, las células en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABAérgicas
están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas; son neuronas de
circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están
contenidos dentro de cada una de las estructuras. La acción de las neuronas GABAérgicas
es importante en neuropsiquiatría porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y
anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores.
Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en
el estriado y envían sus fibras hacia la substancia negra y los cuerpos neuronales de las
células de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al
núcleo dorsal de Dieters, así como a los núcleos intercerebelares, interpósito y fastigial.
Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas en la glía, hipófisis
anterior, hipotálamo y células beta de los islotes del páncreas. Se han demostrado presuntas
sinapsis GABAérgicas inhibitorias con mayor claridad entre las neuronas de Purkinje
cerebelosas y sus efectores en el núcleo de Deiters, entre las pequeñas neuronas intercalares
y las principales células eferentes de la corteza cerebral, bulbo olfatorio, núcleo cuneiforme,
hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo vestibular y las neuronas trocleares.

Síntesis y degradación de GABA

El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la
enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido en
vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se produce el estímulo
nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica
donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El GABA que no interacciona
con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales.
Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que
lo convierte a Succinato. El glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, riñón,
hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras la distribución
de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios
craneales, cerebelo, células gliales y células ependimarias productoras de líquido
cefalorraquídeo.

Neurotransmisión GABAérgica
El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De allí
parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus niger y al núcleo interpeduncular.
Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero infundibular gabaérgico que por
el fórnix integra el circuito mnémico. A nivel del tálamo óptico existen dos subnúcleos
GABAérgicos, el núcleo neurorreticular central y el núcleo geniculado lateral. Del núcleo del
rafe caudal parten fibras gabaérgicas que ascienden por el haz procencefálico dorsomedial.
En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje son GABAérgicas, mientras que las neuronas
en cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutámico amino descarboxilasa.

Sinapsis GABAérgica
En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando origen al shunt
GABAérgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA actúa sobre los receptores
postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los
canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulación
postsináptica.

Receptores para GABA

Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los
metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el
que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y
GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no
tienen relación con los receptores benzodiazepínicos.
Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la
conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que
aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a
proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el
lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve
menos propensa a «disparar».
Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que sólo
reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para
GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA), un análogo del GABA, es
inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B.
Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades.
Gracias a los avances recientes en la clonación molecular, se ha logrado determinar que los
receptores GABA-A contienen múltiples subunidades de receptores µ5. Asimismo, se ha
sugerido que los múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones
metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con
proteínas de unión GTP.

Estructura del receptor GABA-A

Es un complejo oligomérico que tiene:
Sitio para el canal iónico que es un canal de cloro.
Sitios alostéricos adicionales de unión de otras drogas: benzodiazepinas, barbitúricos,
esteroides, zinc y etanol.
Sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el ligando endógeno GABA y el cual es
modulado por las drogas que se unen a los sitios alostéricos adicionales.
Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las
benzodiazepinas.
Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del receptor.
Sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD, las cuales aumentarían la unión del
GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a.
Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son las betas
carbolinas.
Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el agonista total y
son las ciclopirrolonas.
Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.
Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.
Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad, pero su actividad es nula, no
influyendo sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los agonistas. Es el
flumazenil.
El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y épsilon.
La subunidad alfa presenta seis isoformas.
La subunidad beta presenta cuatro isoformas.
La subunidad gamma presenta tres isoformas.
La subunidad delta presenta una isoforma.
La subunidad épsilon presenta dos isoformas.
Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La
composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos adicionales y
la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios
trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofóbicas que permiten su inclusión
en la bicapa lipídica.

Estructura del receptor GABA-B

Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del terminal
postsináptico. No está emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A, sino
que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la proteína G y la adenil
ciclasa. La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de
calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato y de monoaminas. La unión
de un agonista al receptor GABA-B postsináptico aumenta la salida de potasio al medio
extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.

Además del canal iónico presenta:

Sitio para el agonista no selectivo GABA.
Sitio para el agonista selectivo 3APPA.
Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN.
Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

Fármacos relacionados:
La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar en numerosos
procesos patológicos como los estados epilépticos. Existen numerosos fármacos que
potencian la acción de GABA desde diferentes frentes: Existen los agonistas de los
receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los barbitúricos, los esteroides neuroactivos,
el alcohol y los anestésicos. El valproato sódico, es un inhibidor de la semialdehido succínico
deshidrogenasa y de la GABA transaminasa, su mecanismo de acción consiste en inhibir
enzimas que están relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por tanto los
niveles de GABA necesarios. Otra estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA
por las neuronas presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el
ácido nipocótico y la guvacina.
Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente producirían
estados convulsivos: la Picrotoxina. Si bien el GABA es el mayor aminoácido
neurotransmisor inhibitorio del cerebro, muchas células GABAérgicas se hallan inhibidas por
otras similares; fármacos como las benzodiacepinas o Ácido valproico, al estimular el GABA,
pueden aumentar la inhibición (retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición de otras
interneuronas con la consiguiente activación paradojal. En tal sentido se han identificado
tres categorías de ligandos con efectos radicalmente diferentes: agonistas (como el
Diazepam y otros ansiolíticos), antagonistas (como el Flumazenil) y agonistas inversos que
son ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta (como las Betacarbolinas);
por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la existencia de un posible ligando
endógeno, el cual de existir realmente podría ser un importante apoyo biológico para la
regulación de la ansiedad; con este propósito se han sugerido numerosos compuestos como
la Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y el inhibidor de la unión al Diazepam; de los
cuales, el último es un candidato importante que posee actividad como agonista inverso y
se ha hallado en el organismo humano, aunque su rol como modulador de la transmisión
GABAérgica es cuestionado.
Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la
Bicuculina, un antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con
benzodiacepinas, barbitúricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden
bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-B,
donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente baja que
no es afectada por las benzodiacepinas.
Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales derivados y no derivados de sueño
contienen factores activos inductores del sueño, como la substancia promotora del sueño
que posee dos componentes (Uridina y Glutatión oxidado) que parecen regular el sueño
fisiológico. La Uridina puede facilitar la neurotransmisión inhibitoria a nivel sináptico del
complejo receptor GABA-A-Uridina. En contraste, el Glutatión oxidado puede inhibir la
neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del receptor de Glutamato. De tal manera, los
dos componentes de la substancia promotora del sueño promueven el sueño ejerciendo una
acción complementaria en los dos sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro, que
tienen funciones mutuamente recíprocas. Así, a través de las funciones multidimensionales
del sueño, la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas, mientras el
Glutatión puede contrarrestar los eventos excito tóxicos. En otras palabras, el sueño, a nivel
conductual, es un proceso de restricción neuronal y de detoxificación a nivel celular
Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia. Estudios
recientes obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla disminuida en
áreas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos que se han observado
en Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en la esquizofrenia; estos
cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con síntomas negativos,
pobre funcionamiento premórbido y con disminución del turnover de la Dopamina y la
Serotonina.
En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisión cerebral, varios
neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y Noradrenalina) han sido
implicados en la fisiopatología del trastorno de pánico.
Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA se
halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos. Hecho que podría deberse al
funcionamiento del transportador en forma retrógrada, debido a que la membrana está
despolarizada. Todo ello disminuiría el riesgo de hiperactividad glutaminérgica neuronal,
que, tras alcanzar un determinado umbral, causaría convulsiones. Por este motivo existe gran
interés en encontrar fármacos que inhiban el transportador de GABA.
En la médula y tallo cerebral, el aminoácido Glicina, además de otras funciones metabólicas,
parece ser transmisor inhibidor post-sináptico, y es liberado por axones cortos de células
regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al GABA. Se conoce aún
menos la identidad de los transmisores excitadores; sin embargo, los ácidos aspártico y
glutámico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas de las características exigidas a los
neurotransmisores excitadores y están involucrados en la transmisión de señales entre las
fibras aferentes primarias de la piel y los receptores musculares y las neuronas del Sistema
nervioso central. Por aparte, las acciones químicas del Glutamato han despertado en años
recientes gran interés clínico. Es considerado un estimulador en las células piramidales en la
corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las células granulares
y en los tractos sensorios aferentes primarios, sólo o en combinación con neuropéptidos
como la Substancia P o la Bradicinina.
A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomiméticos de la
Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas
piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo,
como intoxicación, convulsiones, delirium tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff y
síndrome alcohólico-fetal, pueden comprenderse como un espectro de las consecuencias
de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo agudo de etanol facilita
la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia del cloro a través del
receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por disminución de la conductancia
catónica a través del receptor NMDA); inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado
con el consumo crónico de etanol lleva a una reducción de la función GABAérgica y a un
incremento de la glutamatérgica. La inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol
resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la retirada aguda del etanol causa aumento
marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas como en el sistema noradrenérgico
y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.

CONCLUSIONES

Conocer la clasificación de neurotransmisores, los tipos de neurotransmisores (en este caso

los aminoácidos) que hay, y la función de los neurotransmisores es necesario si hablamos
de que juegan un papel muy importante en el estado de ánimo, memoria, comportamiento,
aprendizaje y en el bienestar en general.

Con todo lo planteado hasta ahora, podemos decir que los neurotransmisores cumplen un
papel crucial en las funciones cognitivas y motoras. Adicionalmente, son la base de un
adecuado funcionamiento del cerebro. Conocer e investigar sobre este tema nos abre la
puerta para descubrir el mundo fascinante de nuestro organismo.

COMENTARIO PERSONAL
Las problemáticas a las que me enfrenté en este trabajo fue decidir cual sería el tema
principal, pues sentía que ningún tema era muy interesante, pero al ir investigando acerca de
cada uno me interesó este tema. Si fue un poco pesado a la hora de buscar información ya
que este tema no se encuentra de manera específica, sino que muchas veces lo incluyen en
los temas de “Neurotransmisores” por lo tanto hablan muy poquito de ellos.
Es muy interesante que estos aminoácidos neurotransmisores son clave para el
funcionamiento adecuado del sistema nervioso, y desequilibrios en su actividad pueden
estar relacionados con una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos
REFERENCIAS
Hall, J. E. & Guyton, A. C. (2011). Textbook of Medical Physiology (12th ed.). Philadelphia,
PA: Saunders Elsevier.
Moore, K. L., Dalley, A. F. & Agur, A. M. R. (2014). Clinically Oriented Anatomy (7th ed.).
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
Ross, M. J. & Pawlina, W. (2011). Histology (6th ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams
& Wilkins.
Patestas, M. A. & Gartner, L. P. (2006). A Textbook of Neuroanatomy. Victoria, Australia:
Blackwell Publishing Ltd.