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Antimicrobianos

Ceftazidima/avibactam frente a otros antimicrobianos para el tratamiento

de bacteriemias por Enterobacterales productores de carbapenemasa KPC:
datos de la vida real en un hospital universitario de Argentina
Ceftazidime/avibactam versus other antibiotics for the treatment of KPC
carbapenemase-producing Enterobacterales bacteremia: real-life data from
a university hospital in Argentina

Fabián Herrera1, Andrés Nicolás Rearte1, Jairo Chevel Mejía1, Diego Torres1, Federico Nicola2, Jimena Nievas2,
Elena Temporiti1, Florencia Bues1, Rocío Rojas1, María Victoria Leone1, Marcia Querci1 y Pablo Bonvehí1

1
Sección Infectología, Departamento de Medicina Interna, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC), Buenos Aires, Argentina.
2
Laboratorio de Microbiología, Departamento de Análisis Clínicos, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC), Buenos Aires, Argentina.

Conflictos de interés: Fabián Herrera recibió honorarios como disertante de Pfizer. El resto de los autores declara no tener conflictos de interés.
Financiamiento: El estudio no contó con financiamiento.

Recibido: 23 de abril de 2023 / Aceptado: 16 de septiembre de 2023

Resumen Abstract
Introducción: Las bacteriemias por Enterobacterales productores Background: KPC-producing Enterobacterales bacteremia (KPC-
de carbapenemasa KPC (EPC-KPC) presentan una mortalidad elevada CPE) is associated with a high mortality rate and limited therapeutic
y opciones terapéuticas limitadas. Objetivos: Describir y comparar options. Aim: To describe and compare the outcome of patients with
la evolución de los pacientes con bacteriemia por EPC-KPC tratados KPC-CPE bacteremia treated with ceftazidime/avibactam (CA) versus
con ceftazidima/avibactam (CA) frente a otros antimicrobianos (OA). other antibiotics (OA). Methods: Prospective and retrospective cases
Pacientes y Métodos: Estudio prospectivo y retrospectivo de casos y and control study performed in adult patients with KPC-CPE bacte-
controles. Se incluyeron pacientes adultos con bacteriemia por EPC- remia, with a 1:2 ratio between cases treated with CA and controls
KPC, con una proporción entre casos tratados con CA y controles tra- treated with OA. Clinical, epidemiological, and outcome variables
tados con OA de 1:2. Se analizaron variables clínicas, epidemiológicas were analyzed. Results: Forty-eight patients (16 CA and 32 OA)
y de evolución. Resultados: Se incluyeron 48 pacientes (16 CA y 32 were included. Cases were more frequently neutropenic (50 vs. 16%,
OA). Los casos se encontraban más frecuentemente neutropénicos p = 0.012), presented higher median APACHE II score and lower Pitt
(50 vs.16%, p = 0,012); asimismo, presentaron medianas de score score. Of the total cohort, 65% had a clinical source, and Klebsiella
de APACHE II más altas y de score de Pitt más bajas. El 65% de la pneumoniae was the most frequently isolated microorganism. Cases
cohorte total presentó un foco clínico y Klebsiella pneumoniae fue el received more adequate empirical antibiotic treatment (81 vs. 53%,
microorganismo más frecuentemente aislado. Los casos recibieron una p = 0.05). Targeted antibiotic therapy in cases and controls was com-
mayor proporción de tratamiento antimicrobiano empírico adecuado bined in 38 and 91%, p = 0.009. Cases had a lower 7-day mortality
(81 vs. 53%, p = 0,05). La antibioterapia dirigida en casos y controles and 30-day infection-related mortality (0 vs. 22%, p = 0.04 and 0 vs.
fue combinada en 38 y 91%, p = 0,009. Los casos presentaron menor 34%, p = 0.008). Only controls developed shock, were admitted to the
mortalidad al día 7 y al día 30 relacionada a infección (0 vs. 22%, intensive care unit, and had breakthrough bacteremia. Conclusion: CA
p = 0,04 y 0 vs. 34%, p = 0,008). Solo los controles desarrollaron showed clinical benefit over OA in the treatment of patients with
shock, ingresaron a la unidad de cuidados intensivos y presentaron EPC-KPC bacteremia.
bacteriemia de brecha. Conclusión: CA mostró beneficio clínico frente Keywords: ceftazidime/avibactam; bacteremia; Enterobacterales;
a OA para el tratamiento de pacientes con bacteriemia por EPC-KPC. KPC carbapenemase.
Palabras clave: ceftazidima/avibactam; bacteriemia;
Enterobacterales; carbapenemasa KPC.

Correspondencia a:
Fabián Herrera
[email protected]

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Introducción Objetivos específicos

D
• Evaluar la mortalidad por todas las causas a 7 y 30
urante la última década, las infecciones causadas días.
por Enterobacterales resistentes a carbapenemes • Evaluar la mortalidad relacionada a la infección a 30
(ERC) constituyen uno de los problemas más im- días.
portantes para los sistemas de salud a lo largo del mundo. • Describir y comparar entre ambos grupos el desarrollo
El mecanismo de resistencia más común es la presencia de de shock, el ingreso en la unidad de cuidados intensivos
genes que codifican la producción de carbapenemasas y (UCI), la bacteriemia de brecha y la respuesta clínica
se encuentran principalmente en Klebsiella pneumoniae. a los 7 días.
Estos genes usualmente se localizan en plásmidos que
pueden transferirse entre diferentes especies y géneros,
y asociarse a otros mecanismos de resistencia contra Pacientes y Métodos
diferentes clases de antimicrobianos haciendo que las
bacterias sean resistentes a múltiples antimicrobia- El presente estudio forma parte de un protocolo de
nos1,2. Durante 1997-2016, el Programa de Vigilancia investigación sobre bacteriemias por Enterobacterales,
Antimicrobiana SENTRY recolectó aislados de con y sin producción de carbapenemasas, que se lleva a
Enterobacterales de 42 países ubicados en cuatro cabo en nuestro hospital. Se trata de un estudio obser-
regiones geográficas. En dicho estudio, se observó un vacional de casos y controles, prospectivo/retrospectivo,
incremento estadísticamente significativo en las tasas de desde enero de 2015 hasta mayo de 2021 en un hospital
ERC a lo largo del tiempo en todas las regiones, pero este universitario de la ciudad de Buenos Aires, Argentina.
aumento fue más pronunciado en América Latina, siendo La población estuvo conformada por pacientes adultos
K. pneumoniae productora de carbapenemasa KPC de 18 años o más que ingresaron por cualquier causa
la principal causa. Aunque los genes que codifican la y desarrollaron una bacteriemia monomicrobiana por
carbapenemasa KPC fueron prevalentes en varias áreas EPC-KPC en cualquier momento desde su ingreso. Los
geográficas, las especies de Enterobacterales que portan casos fueron todos los pacientes que recibieron al menos
genes que codifican variantes de NDM y OXA-48 están 48 horas de CA como tratamiento definitivo (TD) desde
en aumento, especialmente en países de América Latina3,4. agosto de 2018 hasta mayo de 2021, y los controles
El problema más relevante es la alta tasa de morta- fueron pacientes que recibieron OA con actividad frente
lidad que tienen estas infecciones. En un estudio sobre a EPC-KPC como TD durante al menos 48 horas desde
bacteriemias por Enterobacterales en siete países lati- enero de 2015 hasta octubre de 2018. Se incluyeron dos
noamericanos, la mortalidad global fue de 37%, siendo controles no pareados por caso, con una proporción de
cuatro veces mayor en los pacientes con Enterobacterales 2:1 entre los controles y los casos. En ambos grupos, se
productores de carbapenemasas (EPC) que en aquellos excluyeron los pacientes con bacteriemia recurrente (epi-
con Enterobacterales sensibles a carbapenemes5. Esto en sodio previo de bacteriemia por EPC-KPC en los últimos
gran parte se debe a las limitadas opciones de tratamiento dos meses) y pacientes en cuidados paliativos, en tanto
que tienen estas infecciones. que en los controles, a aquellos con datos ausentes que
En los últimos años, se han incorporado tres nuevos impedían evaluar la evolución. Los casos se identificaron
fármacos β-lactámicos/inhibidores de β-lactamasa para en el momento de conocerse de un hemocultivo positivo
el tratamiento de infecciones por EPC-KPC que han y luego se siguieron prospectivamente. Los datos se
mejorado el pronóstico de los pacientes: ceftazidima/ obtuvieron de las historias clínicas y mediante la atención
avibactam (CA), meropenem/vaborbactam e imipenem/ directa al paciente, con una doble verificación realizada
relebactam6-12. con los registros microbiológicos del laboratorio. El
Para nuestro conocimiento, no hay datos publicados seguimiento fue realizado durante 30 días posteriores al
de América Latina que comparen ceftazidima/avibactam episodio de bacteriemia (por atención directa del paciente
frente a otros antimicrobianos (OA) para el tratamiento en casos hospitalizados, o mediante atención ambulatoria
de bacteriemias por EPC-KPC. o llamada telefónica en casos de pacientes dados de alta),
o hasta la muerte del paciente, lo que ocurriera primero.
Los controles se identificaron en el laboratorio de micro-
Objetivos biología y los datos se recopilaron mediante la revisión de
los registros de historias clínicas, de las bases de datos del
Objetivo general laboratorio y de la Sección Infectología. El tratamiento
Describir y comparar la evolución de los pacientes antimicrobiano empírico (TAE) se consideró adecuado
con bacteriemia por EPC-KPC tratados con CA frente si incluía uno o más antimicrobianos activos in vitro
a OA. contra la bacteria aislada dentro de las 24 horas desde

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la obtención de los hemocultivos. En los pacientes que de los 14 días previos al episodio de bacteriemia por
recibieron tigeciclina como único fármaco activo, con o un tiempo no menor a 72 horas.
sin meropenem, el TAE se consideró inadecuado. Se con- • Colonización con EPC-KPC: “previa” aquella que
sideró tratamiento combinado a la administración de dos ocurrió dentro de los seis meses anteriores a la hospi-
o más fármacos activos in vitro y TD a la administración talización; “reciente” si se detectó dentro de la semana
de los antimicrobianos ajustados a los resultados finales previa al episodio de bacteriemia.
de sensibilidad in vitro. Los controles recibieron los • Respuesta al tratamiento antimicrobiano al día 7: au-
siguientes regímenes de OA: monoterapia con colistín, sencia de fiebre durante al menos cuatro días, ausencia
tratamiento combinado con dos o más antimicrobianos de hipotensión arterial y resolución clínica de todos
activos (colistín, gentamicina, amikacina, fosfomicina, los signos y síntomas de infección.
ciprofloxacina y tigeciclina), meropenem más dos o más • La mortalidad se relacionó con la infección siempre
antimicrobianos activos y doble carbapenem (meropenem que hubiera evidencia microbiológica, histológica o
y ertapenem) más dos o más antimicrobianos activos. clínica de infección activa.
El TAE y el TD de los controles fue prescripto por los
médicos tratantes o infectólogos, pero luego siempre Estudios microbiológicos
fue consensuado con la Sección Infectología. El TAE y La bacteriemia fue diagnosticada mediante el ais-
el TD de los casos fueron prescriptos por un médico de lamiento de bacterias patógenas en al menos un frasco
la Sección Infectología, de acuerdo con las guías insti- de hemocultivo, frascos de aerobios y anaerobios (BD
tucionales. El TD con CA fue la opción de tratamiento BACTEC™ Plus Aerobic/F y Plus Anaerobic/F) y
preferida para las bacteriemias por EPC-KPC desde su monitoreados en el sistema automático BD BACTEC
disponibilidad en nuestro país. (Becton Dickinson, Sparks, Maryland, USA) durante un
período mínimo de incubación de cinco días. Se definió
Definiciones como bacilo gramnegativo multirresistente a aquel que
• El foco clínico de infección se determinó en base al presentaba resistencia a tres o más de las siguientes
aislamiento de la bacteria del foco sospechoso y/o los clases de antimicrobianos: carbapenemes, piperacilina/
signos y síntomas clínicos asociados, y se clasificó tazobactam, cefalosporinas de tercera y cuarta generación,
de acuerdo con los criterios de los CDC de Atlanta, aztreonam, fluoroquinolonas o aminoglucósidos17,18.
E.U.A.13. Las identificaciones microbiológicas se realizaron con
• La bacteriemia se clasificó como nosocomial, asociada MALDI-TOF (BD Bruker Microflex MALDI Biotyper,
a los cuidados de la salud o adquirida en la comunidad Bruker Daltonics, Bremen, Germany). Las pruebas de
según Friedman y cols.14. sensibilidad a antimicrobianos se realizaron mediante
• Bacteriemia de brecha: un episodio de bacteriemia difusión en disco, pruebas epsilométricas y/o el sis-
continua en un paciente que recibía los antimicrobianos tema automatizado BD Phoenix (Becton Dickinson).
apropiados para el microorganismo aislado en los Los puntos de corte y la interpretación fueron acordes
hemocultivos. con las recomendaciones del CLSI. La producción de
• Neutropenia: recuento absoluto de neutrófilos < 500 carbapenemasas se investigó mediante el ensayo Blue-
céls/mm3. Carba y/o las pruebas de sinergia de doble disco (con
• Neutropenia febril de alto riesgo: se definió de acuerdo discos de carbapenemes colocados cerca de un disco
con una puntuación del score de MASCC < 2115. de ácido borónico para KPC y un disco de EDTA para
• Se consideró que los pacientes estaban inmunosupri- la identificación de metalo-b-lactamasas). La presencia
midos por fármacos si recibieron agentes biológicos de genes que codifican las principales carbapenemasas
(durante los seis meses anteriores al ingreso) o corti- (blaVIM, blaNDM, blaIMP, blaKPC y blaOXA-48-group) se investigó
costeroides (a una dosis mayor o igual a 20 mg diarios mediante una reacción de polimerasa en cadena (RPC)
de prednisona o equivalente, durante al menos dos multiplex usando partidores específicos19. La colonización
semanas antes del ingreso). con EPC, se realizó mediante hisopados rectales de forma
• Shock: necesidad de vasopresores para mantener una rutinaria, una vez por semana, en pacientes con tumores
presión arterial media mayor o igual a 65 mmHg y un sólidos, neoplasias hematológicas, trasplante de células
nivel de lactato sérico mayor a > 18 mg/dL16. progenitoras hematopoyéticas, trasplante de órganos
• La gravedad de la infección se definió mediante los sólidos, hospitalizados en UCI y aquellos pacientes que
scores de APACHE-II y de Pitt. presentaran otros factores de riesgo para EPC-KPC. Los
• Uso reciente de antimicrobianos: cualquier antimicro- hisopados se sembraron en medios cromogénicos apro-
biano administrado por al menos 48 horas, durante los piados (CHROMAgar, Paris, Francia). Además, se realizó
30 días previos al episodio de bacteriemia. una RPC multiplex directamente a partir de hisopados
• Ingreso reciente en la UCI: aquel que ocurrió dentro rectales para detectar blaKPC y blaOXA-48-group.

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Análisis estadístico CA (Figura 2). La mediana de concentración inhibitoria

Se evaluaron variables clínicas, microbiológicas, de mínima (CIM) para meropenem fue mayor para los casos
tratamiento y de evolución. Se utilizó la mediana con que para los controles, 8 µg/ml (RIC: 4-16) frente a 2 µg/
rangos intercuartílicos (RIC) y porcentajes entre casos ml (RIC: 1-16), p = 0,04).
y controles para describir la distribución de datos para Del total de la cohorte, 30 (63%) de los pacientes reci-
variables continuas y categóricas respectivamente. Se bieron TAE adecuado, siendo ligeramente superior en los
utilizó la prueba de ꭓ2 para evaluar las variables cate- casos, de los cuales 12 (75%) recibieron CA. Además, la
góricas y la prueba de Mann-Whitney para las variables monoterapia fue el régimen más comúnmente prescripto
continuas. El análisis se realizó con un software Stata/ en ambos grupos. El TD se prescribió de forma combinada
IC 16.1 (StataCorp LLC; EE. UU.). en la mayoría de los controles (n: 29; 91%); mientras
El estudio se realizó de acuerdo con la declaración que, en los casos, fue más frecuente la monoterapia (n:
de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética en 10; 62%). Los regímenes de tratamiento antimicrobiano
Investigación del CEMIC el 20 de marzo de 2018 (Nú- prescriptos en pacientes con bacteriemia causada por
mero de aprobación 1109). EPC-KPC se detallan en la Tabla 2. Respecto de las varia-
bles de evolución, los casos tuvieron una mayor respuesta
clínica y menor mortalidad al día 7 (100% frente a 56%,
Resultados p = 0,002 y 0% frente a 22%, p = 0,043, respectivamente).
No hubo diferencias en la mortalidad global al día 30 entre
Se incluyó un total de 48 pacientes con bacteriemia por los grupos (19% frente a 42%, p = 0,130); no obstante, la
EPC-KPC, de los cuales 16 fueron casos y 32 controles. mortalidad relacionada a la infección solo se observó en
Las distribuciones de edad y género fueron similares entre los controles (0% frente a 34%, p = 0,008). Solamente los
ambos grupos. La neoplasia hematológica fue la enfer- controles desarrollaron shock, tuvieron ingreso en la UCI
medad de base predominante en la cohorte total (n: 22, y bacteriemia de brecha. La Tabla 3 detalla la evolución
46%), en tanto que la presencia de neutropenia (en todos de los pacientes en ambos grupos.
los pacientes fue de alto riesgo) y la terapia con agentes
biológicos o corticosteroides fue significativamente
mayor en los casos. Los controles tendieron a tener más Discusión
comorbilidades que los casos, con una mediana del índice
de comorbilidad de Charlson de 4 (RIC: 2-6) frente a 2 Este estudio evaluó la evolución de pacientes con
(RIC: 2-3), p = 0,057). bacteriemias por EPC-KPC según hubieran recibido TD
En cuanto a las características epidemiológicas y con CA o con OA activos. La población estuvo compuesta
la presencia de factores de riesgo para infecciones por pacientes con múltiples factores de riesgo para EPC-
por EPC-KPC, ambos grupos presentaban similitudes KPC, en especial colonización intestinal. También hubo
respecto a tiempos de hospitalización, ingreso reciente una alta proporción de pacientes con inmunocompromiso
en la UCI, uso reciente de antimicrobianos, ventilación profundo, particularmente en el grupo de CA. Klebsiella
mecánica, catéter venoso central, catéter vesical, cirugía pneumoniae fue el microorganismo más frecuentemente
y hemodiálisis. Sin embargo, la colonización rectal previa aislado y dos tercios de las bacteriemias tuvieron foco
y reciente por EPC-KPC fue significativamente mayor clínico. Todos los pacientes, y en mayor medida los que
en los casos. Del total de las bacteriemias, 31 (65%) recibieron CA, presentaban alto riesgo de mortalidad
tuvieron un foco clínico, siendo los más frecuentes la determinada por un score de APACHE II elevado. En
infección respiratoria baja en los controles y la infección la mayoría de los pacientes que recibieron OA, el TD
perineal en los casos. Hubo diferencias en la gravedad de fue combinado, a diferencia de los que recibieron CA en
la presentación clínica, los casos tuvieron una mediana los cuales fue más frecuente el uso de monoterapia. Los
de puntuación de score de APACHE-II más elevada 21 pacientes que recibieron CA presentaron mayor respuesta
(RIC: 17-24) frente a 15 (RIC: 12-19), p=0,013), mientras clínica, menor mortalidad temprana y menor mortalidad
que los controles tuvieron una puntuación de score de a 30 días relacionada a la infección.
Pitt más alta 2 (RIC: 1-3) frente a 1 (RIC: 0-2), p=0,013). Desde la aparición de EPC-KPC se han utilizado
Las características basales, epidemiológicas y clínicas se muchas estrategias antimicrobianas; no obstante, no se
detallan en la Tabla 1. han realizado ensayos clínicos aleatorizados para definir
En cuanto a los hallazgos microbiológicos, K. el tratamiento óptimo para las bacteriemias por EPC-KPC.
pneumoniae fue la principal causa de bacteriemia en la La evidencia clínica existente con respecto al tratamiento
cohorte total (n: 30; 63%) (Figura 1). La resistencia a se basa en estudios clínicos observacionales, datos de
ciprofloxacina, fosfomicina, gentamicina y tigeciclina fue sensibilidad in vitro y modelos animales in vivo. Las op-
mayor en los casos, siendo todos los aislados sensibles a ciones de tratamiento para las infecciones por EPC-KPC

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incluyen la monoterapia con colistín, o la combinación mortalidad con regímenes que contenían una combinación
con diferentes antimicrobianos como colistín, amikacina, de uno o más fármacos activos, además de meropenem en
gentamicina, tigeciclina, fosfomicina y fluoroquinolonas. infusión prolongada, y a dosis altas si la bacteria aislada
Varios estudios demostraron beneficios clínicos y menor tenía una CIM ≤ 8 ug/ml20,21.

Tabla 1. Características basales, epidemiológicas y clínicas de los pacientes con bacteriemia por Enterobacterales productores de carbapenemasa KPC

Total (n = 48) Controles (n = 32) Casos (n = 16) p

n (%) n (%) n (%)

Mediana de edad en años (RIC) 59 (44-65,5) 61,5 (45-68) 47 (44-62) 0,093 ꝉ

Género masculino, mediana 40 (83) 28 (88) 12 (75) 0,273

Enfermedad de base
Neoplasia hematológica 22 (46) 12 (38) 10 (63) 0,101
Trasplante de órgano sólido 4 (8) 2 (6) 2 (13) 0,460
Tumor sólido 4 (8) 3 (9) 1 (6) 0,712
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas 3 (6) 0 (0) 3 (19) 0,011
Enfermedad cardíaca 6 (13) 6 (19) 0 (0) 0,064
EPOC 3 (6) 3 (9) 0 (0) 0,206
Diabetes mellitus 5 (10) 4 (13) 1 (6) 0,504
Insuficiencia renal 9 (19) 7 (22) 2 (13) 0,433

Inmunosupresión
Neutropenia 13 (27,1) 5 (16) 8 (50) 0,012
Uso de corticosteroides 8 (17) 2 (6) 6 (38) 0,006
Uso de agentes biológicos 9 (19) 0 (0) 9 (56) <0,001
Índice de Charlson, mediana (RIC) 3 (2-5) 4 (2-6) 2 (2-3) 0,057

Características clínicas y epidemiológicas

Días de internación hasta la bacteriemia, mediana (RIC) 15 (8-27) 14 (7-30) 16 (11-21) 0,799
Hospitalización previa 24 (50) 14 (44) 10 (63) 0,221
Internación previa en UCI 16 (33) 12 (38) 4 (25) 0,386
Colonización previa por EPC-KPC 12 (25) 4 (13) 8 (50) 0,005
Colonización reciente por EPC-KPC 34 (71) 19 (59) 15 (94) 0,014
Uso reciente de antimicrobianos 40 (83) 25 (78) 15 (94) 0,171
Ventilación mecánica 11 (23) 8 (25) 3 (19) 0,627
Catéter venoso central 41 (85) 26 (81) 15 (94) 0,247
Catéter vesical 22 (46) 16 (50) 6 (38) 0,413
Cirugía 14 (29) 12 (38) 2 (13) 0,072
Hemodiálisis 10 (21) 8 (25) 2 (13) 0,315

Foco clínico de infección

Bacteriemia primaria 17 (35) 8 (25) 9 (56) 0,157
Infección respiratoria baja 8 (17) 8 (25) 0 (0) 0,034
Infección relacionada a catéter central 8 (17) 6 (19) 2 (13) 0,584
Infección del tracto urinario 12 (25) 9 (28) 3 (19) 0,480
Infección de piel y tejidos blandos 1 (2) 1 (3) 0 (0) 0,475
Infección perineal 2 (4) 0 (0) 2 (13) 0,041
Score de APACHE II, mediana (RIC) 17 (13-21) 15 (12-19) 21 (17-24) 0,013
Score de Pitt, mediana (RIC) 1 (1-2) 2 (1-3) 1 (0-2) 0,013

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Figura 1. Etiología de las

bacteriemias por Enterobacterales
productores de carbapenemasa
KPC.

Figura 2. Perfil de resistencia de

los Enterobacterales productores
de carbapenemasa KPC.

Un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico zada en pacientes con infecciones graves por EPC-KPC,
internacional (estudio INCREMENT) evaluó la evolución siendo colistín el antimicrobiano mayormente prescripto.
de pacientes con bacteriemias por EPC que recibieron A pesar de esto, existen varias limitaciones sobre el uso de
diferentes estrategias de tratamiento, pero no se incluyeron este fármaco, que incluyen su toxicidad, la escasa eficacia,
pacientes tratados con CA. Los pacientes más gravemente la incertidumbre sobre la dosificación y la emergencia de
enfermos que recibieron tratamiento combinado tuvieron resistencia23-25. En este sentido, la resistencia a todos los
menor mortalidad22. Por este motivo, en la última década, antimicrobianos utilizados actualmente es alta, así como
el tratamiento combinado ha sido la estrategia más utili- la proporción de aislados con CIM elevada a meropenem.

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Tabla 2. Tratamiento antimicrobiano prescripto en pacientes con bacteriemia por Enterobacterales productores de
carbapenemasa KPC

Total Controles Casos p

n = 48 n = 32 n = 16
n (%) n (%) n (%)
Tratamiento empírico
Adecuado 30 (63) 17 (53) 13 (81) 0,058
Combinado 17 (35) 11 (34) 6 (38) 0,831

Tratamiento definitivo
Combinado 35 (73) 29 (91) 6 (38) 0,009
Monoterapia con CA 10 (21) 0 (0) 10 (62)
Combinado con CA 6 (13) 0 (0) 6 (38)
CA + tigeciclina 1 (2) 0 (0) 1 (6)
CA + fosfomicina 2 (4) 0 (0) 2 (13)
CA + colistín 2 (4) 0 (0) 2 (13)
CA + amikacina 1 (2) 0 (0) 1 (6)
Tratamiento con OA 32 (67) 32 (100) 0 (0)
Monoterapia con colistín 3 (6) 3 (9) 0 (0)
Dos o más fármacos activos 7 (15) 7 (22) 0 (0)
Meropenem + 2 o más fármacos activos 21 (44) 21 (66) 0 (0)
Doble carbapenem + 2 o más fármacos activos 1 (2) 1 (3) 0 (0)

Tabla 3. Evolución de los pacientes con bacteriemia por Enterobacterales productores de carbapenemasa KPC

Total Controles Casos p

n = 48 (%) n = 32 (%) n = 16 (%)

Desarrollo de shock 14 (29) 14 (44) 0 (0) 0,002

Admisión a UCI 19 (40) 19 (59) 0 (0) < 0,001
Bacteriemia de brecha 6 (13) 6 (19) 0 (0) 0,064
Respuesta clínica al día 7 34 (71) 18 (56) 16 (100) 0,002
Mortalidad al día 7 7 (15) 7 (22) 0 (0) 0,043
Mortalidad global al día 30 16 (33) 13 (41) 3 (19) 0,130
Mortalidad relacionada a la infección al día 30 11 (23) 11 (34) 0 (0) 0,008

En concordancia con esos datos, nuestro estudio mostró meropenem/vaborbactam o imipenem/relebactam

que los aislados tenían un alto perfil de resistencia a los como las opciones de tratamiento preferidas para las
diferentes antimicrobianos. Este complejo escenario hace infecciones por EPC-KPC fuera del tracto urinario. Sin
que el abordaje terapéutico de estas infecciones no sea embargo, ninguna de las guías emiten recomendaciones
una tarea fácil. referentes al TAE27.
En los últimos años, han surgido nuevos fármacos Ceftazidima/avibactam cuenta con los datos más
para el tratamiento de ERC; estos incluyen, entre otros, extensos de la vida real para el tratamiento de estas
CA, meropenem/vaborbactam e imipenem/relebactam. infecciones. Avibactam es un inhibidor de la β-lactamasa
La Sociedad Europea de Microbiología Clínica y no β-lactámico, que tiene actividad contra las serin car-
Enfermedades Infecciosas (ESCMID) recomienda CA bapenemasas de clase A y clase D de Ambler, incluida la
o meropenem/vaborbactam para infecciones graves por carbapenemasa KPC y las carbapenemasas tipo OXA-48.
ERC si son activos in vitro26. Por otro lado, la Infectious Por el contrario, avibactam no inhibe las enzimas metalo-
Diseases Society of America (IDSA) recomienda CA, β-lactamasas.

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Antimicrobianos

En los últimos años, varios estudios pudieron de- es si CA debería utilizarse como tratamiento combi-
mostrar beneficios clínicos de CA frente a OA en el nado para EPC-KPC, al igual que otros regímenes de
tratamiento de las infecciones por EPC-KPC. antimicrobianos. Este fármaco ha sido aprobado para
Tumbarello y cols., en un estudio retrospectivo mul- uso en monoterapia; sin embargo, los estudios pivotales
ticéntrico en Italia, analizaron la eficacia de CA como aleatorizados no se llevaron a cabo en infecciones por
terapia de rescate en las infecciones por K. pneumoniae ERC. Recientemente, Tumbarello y cols., en un estudio
productora de carbapenemasa KPC. La mortalidad a 30 multicéntrico retrospectivo que involucró 577 pacientes
días en los pacientes con bacteriemia tratados con CA con infecciones por EPC-KPC (391 fueron bacteriemias)
fue significativamente menor que los que recibieron OA tratadas con CA, demostraron que la mortalidad a 30
(36,5% frente a 55,7%, p = 0,005). En el análisis multi- días fue semejante entre los tratados con monoterapia o
variado haber recibido CA fue un predictor independiente tratamiento combinado (26,1 vs 25,0%, p = 0,79)31.
de supervivencia28. Una revisión sistemática y metaanálisis evaluó la
A pesar de esto, la mortalidad en los pacientes tratados eficacia y seguridad del tratamiento con CA para bacte-
con CA fue elevada, probablemente debido a que solo riemias por ERC. Los pacientes tratados con CA tuvieron
se incluyeron los que fracasaron con un tratamiento de una mortalidad a 30 días significativamente menor que
primera línea. En nuestro estudio, observamos una tasa los tratados con OA (RR = 0,55, IC del 95%; 0.45-0.68,
de mortalidad más baja en los pacientes que recibieron p = < 0,00001). Además, los que recibieron CA tuvieron
CA, especialmente relacionada a la infección. Asimismo, una tasa de curación clínica significativamente más alta
en nuestra cohorte la tasa de mortalidad a 30 días fue (RR = 1,75, IC 95%; 1,57-2,18, p = 0,00001) y una tasa
menor que en el estudio previo, pero a diferencia de este, de nefrotoxicidad más baja (RR = 0,41, IC 95%; 0,20 a
incluimos una proporción importante de pacientes tratados 0,84, p = 0,02)32.
con CA como TAE. Finalmente, la elevada mortalidad que tienen los pa-
vanDuin y cols., en un estudio multicéntrico en E.U.A., cientes con bacteriemia por ERC determina la importancia
evaluaron la eficacia de CA para el tratamiento de infec- de la identificación temprana de pacientes en riesgo, ya
ciones por ERC (96% con EPC-KPC). Compararon 38 que el retraso en el inicio del TAE adecuado mayor a 24
pacientes (15 de ellos con bacteriemia) que recibieron horas incrementa significativamente la mortalidad33. En
CA frente a 99 pacientes (48 de ellos con bacteriemia) este sentido, varios estudios han identificado los factores
tratados con colistín, en su mayoría combinado con OA. de riesgo asociados con bacteriemia por ERC en diferentes
La mortalidad a 30 días fue de 9% frente a 32%, p=0,001. escenarios y poblaciones. Asimismo, se desarrollaron
Aunque la mortalidad en los pacientes tratados con CA fue varios scores para definir con mayor precisión el riesgo
inferior a la observada en nuestro estudio, solo 39% tuvo de infección por ERC y optimizar el TAE para reducir la
bacteriemia, siendo un tercio de foco urinario. Asimismo, mortalidad y evitar el uso innecesario de antimicrobianos
en nuestra cohorte en ningún caso la muerte se relacionó de amplio espectro con el objetivo de disminuir la emer-
a la bacteriemia29. gencia de resistencia y los costos de atención34-37.
Tsolaki y cols., evaluaron en forma retrospectiva una Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. Prime-
cohorte de 77 pacientes críticos, en asistencia respiratoria ro, cuenta con una muestra pequeña de un solo centro,
mecánica y con fallo multiorgánico, que desarrollaron y esto podría no ser extrapolable a otras instituciones;
infecciones por EPC-KPC, de los cuales más de 50% no obstante, nuestros datos son coincidentes con toda la
presentaba bacteriemia. Compararon la evolución de bibliografía consultada. Segundo, los controles se inclu-
aquellos tratados con CA (n: 41) frente a los tratados yeron en forma retrospectiva pudiendo ocasionar sesgos
con OA activos (n: 36). Un 22% de los pacientes tratados por datos ausentes; sin embargo, los pacientes sin datos
con CA recibió monoterapia. Los pacientes tratados con que permitieran evaluar apropiadamente los objetivos del
CA tuvieron mayor cura clínica y microbiológica (80,5 estudio fueron excluidos. Tercero, los casos y controles
vs 52,8%, p=0,01 y 94,3 vs 67,7%, p=0,02, respectiva- no fueron apareados según la edad o variables clínicas
mente). Asimismo, presentaron mayor supervivencia al relevantes; no obstante, muchas de estas características
día 28 (85,4 vs 65,1%, log Rank=0,03), y en el análisis fueron semejantes entre ambos grupos, y todos los casos
multivariado, haber recibido CA fue un predictor indepen- fueron pacientes con alto riesgo de mortalidad. Cuarto, da-
diente de supervivencia (OR: 5.57; IC 95%,1.46-21.16, do que no se trata de un estudio aleatorizado y controlado,
p=0,012)30. Nuestro estudio presenta diferencias respecto la elección del TAE y el TD se decidió en base a factores
del anterior, ya que dentro de los pacientes tratados con epidemiológicos y presentación clínica, que podrían dar
CA, dos tercios recibieron TD con CA en monoterapia. En lugar a sesgos según la interpretación de los médicos
tanto que la mortalidad a 30 días fue similar a la observada tratantes; sin embargo, las decisiones terapéuticas en todos
en el estudio previamente mencionado. los pacientes fueron implementadas o consensuadas con la
Un aspecto importante sobre el que se ha debatido, Sección Infectología acorde con las guías institucionales.

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Antimicrobianos

Conclusiones monoterapia y presentaron mayor respuesta clínica, menor

mortalidad temprana y menor mortalidad relacionada a
En resumen, nuestra cohorte de pacientes con bacte- la infección. Estos datos sustentan el uso de CA como
riemia por EPC-KPC presentaba múltiples factores de tratamiento de elección para bacteriemias por EPC-KPC.
riesgo para tener infecciones por estos microorganismos,
una elevada proporción presentaba inmunocompromiso Agradecimientos: A Valeria Melia, traductora científica
profundo y alto riesgo de mortalidad. Los pacientes de la Unidad de Investigación del CEMIC por la edición del
tratados con CA como TD, lo recibieron mayormente en resumen en idioma inglés.

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