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AKYNZEO CÁPSULAS

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Akynzeo cápsulas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 300 mg de netupitant e hidrocloruro de palonosetrón

equivalente a 0,5 mg de palonosetrón.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada cápsula contiene 7 mg de sorbitol y 20 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.
Cápsula de gelatina opaca de tamaño “0” (longitud de 21,7 mm) con cuerpo de color
blanco y tapa de color caramelo con “HE1” impreso en el cuerpo. La cápsula dura
contiene tres comprimidos y una cápsula blanda.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Akynzeo está indicado en adultos para la:

- prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la
quimioterapia oncológica altamente emetógena basada en cisplatino.
- prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la
quimioterapia oncológica moderadamente emetógena.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos
Se debe administrar una cápsula de 300 mg/0,5 mg aproximadamente una hora
antes de comenzar cada ciclo de quimioterapia.

Se debe reducir la dosis recomendada de dexametasona oral en un 50 %

aproximadamente cuando se administre junto con Akynzeo (ver sección 4.5 y el
esquema de administración de los estudios clínicos en la sección 5.1).
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Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. Se debe tener
precaución cuando se utilice este medicamento en pacientes mayores de 75 años
debido a la semivida prolongada de los principios activos y a la experiencia limitada
en esta población de pacientes.

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Akynzeo en la población pediátrica.
No se dispone de datos.

Insuficiencia renal
No se considera necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal
de leve a grave. La excreción renal de netupitant es insignificante. La insuficiencia
renal de leve a moderada no afecta significativamente a los parámetros
farmacocinéticos de palonosetrón. La exposición sistémica total a palonosetrón
intravenoso aumentó aproximadamente un 28 % en los pacientes con insuficiencia
renal grave en comparación con los sujetos sanos. No se ha estudiado la
farmacocinética de palonosetrón o de netupitant en sujetos con enfermedad renal en
fase terminal que necesitan hemodiálisis y no se dispone de datos relativos a la
eficacia o la seguridad de Akynzeo en estos pacientes. Por lo tanto, se debe evitar el
uso en estos pacientes.

Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve o
moderada (puntuación de 5 a 8 en la clasificación de Child-Pugh). Hay datos
limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación ≥9 en la
clasificación de Child-Pugh). Ya que el uso en los pacientes con insuficiencia
hepática grave puede asociarse a un aumento de la exposición de netupitant,
Akynzeo se debe utilizar con precaución en estos pacientes (ver secciones 4.4
y 5.2).

Forma de administración

Vía oral.

La cápsula dura se debe tragar entera.

Se puede tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la

sección 6.1.

Embarazo (ver sección 4.6).

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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Estreñimiento

Ya que palonosetrón puede aumentar el tiempo de tránsito por el intestino grueso,

se debe controlar a los pacientes con antecedentes de estreñimiento o con signos
de obstrucción intestinal subaguda tras la administración. Se han notificado, en
asociación con 0,75 mg de palonosetrón, casos de estreñimiento con retención fecal
que hizo necesaria la hospitalización.

Síndrome serotoninérgico

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico con el uso de antagonistas de

5-HT3 solos o en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos (inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] e inhibidores de la recaptación de
serotonina y noradrenalina [IRSN], entre otros). Se aconseja observar
adecuadamente a los pacientes por si presentan síntomas similares a los del
síndrome serotoninérgico.

Prolongación del intervalo QT

Se realizó un estudio de ECG en voluntarios adultos sanos de ambos sexos con 200
o 600 mg de netupitant administrados por vía oral en combinación con 0,5 o 1,5 mg
de palonosetrón administrados por vía oral, respectivamente. El estudio no demostró
ningún efecto clínicamente importante en los parámetros del ECG: la estimación
puntual mayor del intervalo QTc corregido para tener en cuenta el placebo y los
valores basales fue de 7,0 ms (límite de confianza superior del 95 % unilateral de
8,8 ms), que se observó 16 horas después de la administración de dosis
supraterapéuticas (600 mg de netupitant y 1,5 mg de palonosetrón). El límite de
confianza superior del 95 % de las estimaciones puntuales del intervalo QTcI
corregido para tener en cuenta el placebo y los valores basales se mantuvo siempre
dentro de 10 ms en todos los puntos temporales durante 2 días después de la
administración del medicamento del estudio.

Sin embargo, ya que Akynzeo contiene un antagonista de los receptores 5-HT3, se

debe tener precaución cuando se utilice junto con medicamentos que prolonguen el
intervalo QT o en pacientes que tengan o que probablemente desarrollen
prolongación del intervalo QT. Estas enfermedades incluyen a pacientes con
antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, anomalías
de los electrolitos, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias, trastornos de la
conducción y a pacientes que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que
prolonguen el intervalo QT o produzcan anomalías de los electrolitos. Se deben
corregir la hipopotasiemia y la hipomagnesiemia antes de la administración.

Este medicamento no se debe utilizar para prevenir las náuseas y los vómitos en los
días siguientes a la quimioterapia si no están asociados a otra administración de
quimioterapia.

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No se debe utilizar para tratar las náuseas y los vómitos después de la
quimioterapia.

Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave ya que se

dispone de datos limitados en estos pacientes.

Este medicamento se debe utilizar con precaución en los pacientes que reciban de
forma concomitante principios activos por vía oral que se metabolizan principalmente
por CYP3A4 y con un margen terapéutico estrecho, tales como ciclosporina,
tacrolimús, sirolimús, everolimús, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y
quinidina (ver sección 4.5).

Medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4

Netupitant es un inhibidor moderado de CYP3A4 y puede aumentar la exposición de

los medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4 como, por
ejemplo, docetaxel (ver sección 4.5). Por lo tanto, se debe controlar a los pacientes
por si presentan una mayor toxicidad de los medicamentos quimioterapéuticos que
son sustratos de CYP3A4, incluido irinotecán. Además, netupitant puede también
afectar a la eficacia de los medicamentos quimioterapéuticos que necesitan la
activación por el metabolismo de CYP3A4.

Excipientes

Akynzeo contiene sorbitol y sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la

fructosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa o déficit de sacarasa-
isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Puede también contener restos de lecitina derivada de la soya. Por lo tanto, los
pacientes con hipersensibilidad conocida al maní o a la soya deben ser
estrechamente controlados por si presentan signos de reacción alérgica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando Akynzeo se utiliza de forma concomitante con otro inhibidor de CYP3A4,

podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de netupitant. Cuando Akynzeo
se utiliza de forma concomitante con medicamentos que inducen la actividad de
CYP3A4, podrían disminuir las concentraciones plasmáticas de netupitant y, por
tanto, disminuir la eficacia. Este medicamento puede aumentar las concentraciones
plasmáticas de los medicamentos administrados de forma concomitante que se
metabolizan por CYP3A4.
En seres humanos, netupitant se elimina principalmente mediante metabolismo
hepático mediado por CYP3A4 con una eliminación renal mínima. A una dosis de
300 mg en seres humanos, netupitant es un sustrato y un inhibidor moderado de
CYP3A4. Palonosetrón se elimina del organismo mediante la excreción renal y las
vías metabólicas que están mediadas por múltiples enzimas CYP. Palonosetrón se
metaboliza principalmente mediante CYP2D6, contribuyendo en menor medida las
isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2. Según los estudios in vitro, palonosetrón no inhibe

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ni induce la isoenzima del citocromo P450 en concentraciones clínicamente
relevantes.

Interacción entre netupitant administrado por vía oral y palonosetrón administrado

por vía oral:

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre

netupitant administrado por vía oral y palonosetrón administrado por vía oral.

Interacción con sustratos de CYP3A4:

Dexametasona
La administración de una dosis única de 300 mg de netupitant junto con un régimen
de dexametasona (20 mg el día 1, seguido de 8 mg dos veces al día desde el día 2
hasta el día 4) aumentó significativamente la exposición a dexametasona de forma
dependiente de la dosis y del tiempo. El AUC0-24 (día 1), el AUC24-36 (día 2) y el
AUC84-108 y el AUC84-∞ (día 4) de dexametasona aumentaron 2,4 veces con la
administración conjunta de 300 mg de netupitant. El perfil farmacocinético de
netupitant no se vio alterado cuando se administró en combinación con
dexametasona.
Por lo tanto, se debe reducir la dosis de dexametasona administrada por vía oral un
50 % aproximadamente cuando se administre junto con Akynzeo (ver sección 4.2).

Medicamentos quimioterapéuticos (docetaxel, etopósido, ciclofosfamida)

La exposición a docetaxel y etopósido aumentó un 37 % y un 21 %,
respectivamente, cuando se administraron junto con Akynzeo. No se observó ningún
efecto consistente con ciclofosfamida tras la administración junto con netupitant.

Anticonceptivos orales
Akynzeo, cuando se administró con una dosis única oral de 60 μg de etinilestradiol y
300 μg de levonorgestrel, no tuvo ningún efecto significativo en el AUC de
etinilestradiol y aumentó 1,4 veces el AUC de levonorgestrel; es poco probable que
afecte clínicamente a la eficacia de los anticonceptivos hormonales. No se observó
ningún cambio relevante en la farmacocinética de netupitant y de palonosetrón.

Eritromicina y midazolam
La exposición a eritromicina y midazolam aumentó aproximadamente 1,3 veces y
2,4 veces, respectivamente, cuando se administró eritromicina o midazolam junto
con netupitant. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes. El perfil
farmacocinético de netupitant no se vio afectado por la administración concomitante
de midazolam o de eritromicina. Se deben tener en cuenta los posibles efectos
relativos al aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam o de otras
benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (alprazolam, triazolam) cuando se
administren estos principios activos junto con Akynzeo.

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Medicamentos serotoninérgicos (p. ej., ISRS e IRSN)

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico tras el uso concomitante de

antagonistas de 5-HT3 y otros medicamentos serotoninérgicos (inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina [ISRS] e inhibidores de la recaptación de serotonina
y noradrenalina [IRSN], entre otros) (ver sección 4.4).

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de Akynzeo

Netupitant se metaboliza principalmente por CYP3A4; por lo tanto, la administración

junto con medicamentos que inhiben o inducen la actividad de CYP3A4 puede
afectar a las concentraciones plasmáticas de netupitant. Por consiguiente, la
administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej.,
ketoconazol) se debe abordar con precaución y la administración concomitante con
inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina) se debe evitar.

Efecto de ketoconazol y rifampicina

La administración del inhibidor de CYP3A4 ketoconazol con Akynzeo aumentó

1,8 veces el AUC y 1,3 veces la Cmáx de netupitant, en comparación con la
administración de Akynzeo solo. La administración junto con ketoconazol no afectó a
la farmacocinética de palonosetrón.
La administración del inductor de CYP3A4 rifampicina con Akynzeo solo redujo
5,2 veces el AUC y 2,6 veces la Cmáx de netupitant. La administración junto con
rifampicina no afectó a la farmacocinética de palonosetrón. Por consiguiente, la
administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej.,
ketoconazol) se debe abordar con precaución y la administración concomitante con
inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina) se debe evitar.

Otras interacciones

Es poco probable que Akynzeo interactúe con medicamentos que son sustratos de
P-gp. Netupitant no es un sustrato de P-gp. Cuando se administró netupitant el día 8
en un régimen de digoxina de 12 días, no se observó ningún cambio en la
farmacocinética de digoxina.
Es poco probable que netupitant y sus metabolitos inhiban el transportador de eflujo
BCRP y la isoenzima de glucuronidación UGT2B7 y, si ocurre, la relevancia clínica
es mínima.
Los datos in vitro muestran que netupitant inhibe UGT2B7. No se ha establecido la
magnitud de dicho efecto en el ámbito clínico. Se recomienda precaución cuando se
administre netupitant junto con un sustrato oral de esta enzima (p. ej., zidovudina,
ácido valproico, morfina).
Los datos in vitro sugieren que netupitant inhibe el transportador de eflujo BCRP. No
se ha establecido la relevancia clínica de este efecto.
Los datos in vitro muestran que netupitant es un inhibidor de P-gp. En un estudio
realizado en voluntarios sanos, netupitant no afectó a la exposición de digoxina, un
sustrato de P-gp, mientras que su Cmáx aumentó 1,09 veces (IC del 90 % 0,9-1,31).
No se descarta que este efecto pueda ser más notable y, por tanto, clínicamente
relevante, en los pacientes oncológicos, sobre todo entre los que tienen una función
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renal deteriorada. Por consiguiente, se recomienda precaución cuando se administre
netupitant junto con digoxina o con otros sustratos de P-gp como dabigatrán o
colchicina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni quedarse embarazadas
mientras estén en tratamiento con Akynzeo. Se debe realizar una prueba de
embarazo a todas las mujeres premenopáusicas antes de comenzar el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante
el tratamiento y hasta un mes tras finalizar el tratamiento con este medicamento.

Embarazo

Netupitant
No hay datos relativos al uso de netupitant en mujeres embarazadas. Los estudios
realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluidos
efectos teratogénicos en conejos sin un margen de seguridad (ver sección 5.3).

Palonosetrón
No hay datos relativos al uso de palonosetrón en mujeres embarazadas. Los datos
en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de palonosetrón
en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Akynzeo está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si palonosetrón o netupitant se excreta en la leche materna. No se

puede excluir el riesgo en niños lactantes. Akynzeo no debe utilizarse durante la
lactancia. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Akynzeo y
durante 1 mes tras la última dosis.

Fertilidad

Netupitant
No se ha observado ningún efecto en la fertilidad en los estudios en animales.

Palonosetrón
Se ha observado degeneración del epitelio seminífero en un estudio en ratas (ver
sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Akynzeo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es

moderada. Ya que puede provocar mareo, somnolencia o fatiga, se debe advertir a
los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si presentan estos síntomas.

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4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas frecuentes notificadas con Akynzeo fueron cefalea (3,6 %),
estreñimiento (3,0 %) y fatiga (1,2 %). Ninguna de estas reacciones fue grave.

Tabla de reacciones adversas

Se evaluó el perfil de seguridad de Akynzeo en 1169 pacientes oncológicos tratados

con al menos un ciclo de quimioterapia oncológica altamente emetógena o
moderadamente emetógena en tres estudios doble ciego y controlados con
medicamentos activos. A continuación se incluyen las reacciones adversas
notificadas con mayor incidencia con Akynzeo que con 0,5 mg de palonosetrón oral
solo, según la clasificación de órganos del sistema de MedDRA y la frecuencia.

Para la clasificación de la frecuencia se ha utilizado la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10)
Poco frecuentes (≥1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)
Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

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Reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos
Sistema de Reacciones Reacciones Reacciones adversas
clasificación de adversas adversas poco raras
órganos frecuentes frecuentes
Infecciones e Cistitis
infestaciones
Trastornos de la Neutropenia Leucopenia
sangre y del Leucocitosis Linfocitosis
sistema linfático
Trastornos del Disminución del Hipopotasiemia
metabolismo y de apetito
la nutrición
Trastornos Insomnio Psicosis aguda
psiquiátricos Alteración del estado
de ánimo
Trastorno del sueño
Trastornos del Cefalea Mareo Hipoestesia
sistema nervioso
Trastornos oculares Conjuntivitis
Visión borrosa
Trastornos del oído Vértigo
y del laberinto
Trastornos Bloqueo Arritmia
cardiacos auriculoventricular
de primer grado
Miocardiopatía Bloqueo
auriculoventricular de
segundo grado
Trastorno de la Bloqueo de rama
conducción
Insuficiencia mitral
Isquemia miocárdica
Extrasístoles
ventriculares
Trastornos Hipertensión Hipotensión
vasculares
Trastornos Hipo
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Trastornos Estreñimiento Dolor abdominal Disfagia
gastrointestinales Diarrea Lengua saburral
Dispepsia
Flatulencia
Náuseas
Trastornos de la Alopecia
piel y del tejido Urticaria
subcutáneo
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Sistema de Reacciones Reacciones Reacciones adversas
clasificación de adversas adversas poco raras
órganos frecuentes frecuentes
Trastornos Dolor de espalda
musculoesquelético
s y del tejido
conjuntivo
Trastornos Fatiga Astenia Sensación de calor
generales y
alteraciones en el Dolor torácico no
lugar de cardiaco
administración Sabor anómalo por el
medicamento
Exploraciones Aumento de las Aumento de la
complementarias transaminasas bilirrubina en sangre
hepáticas
Aumento de la Aumento de la creatina
fosfatasa alcalina fosfocinasa MB en
en sangre sangre
Aumento de la Depresión del
creatinina en segmento ST en el
sangre electrocardiograma
Prolongación del Anomalía del
intervalo QT en el segmento ST-T en el
electrocardiogram electrocardiograma
a
Aumento de la
troponina

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

No se atribuyen reacciones adversas frecuentes a netupitant, el nuevo componente

de la combinación fija, ya que la frecuencia de estas fue similar con palonosetrón
oral solo. Se han notificado asimismo casos de hinchazón de ojos, disnea y mialgia
como reacciones adversas con palonosetrón oral, aunque no se observaron durante
el desarrollo de Akynzeo. Todas estas reacciones fueron poco frecuentes.

Se han notificado casos muy raros de anafilaxia, reacciones

anafilácticas/anafilactoides y choque del uso postcomercialización de palonosetrón
intravenoso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo
del medicamento.
Si deseo reportar cualquier evento adverso favor comunicarse al +56-2 23691000 o
escríbanos a [email protected].

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4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica relativa al tratamiento de la sobredosis con

Akynzeo. En los ensayos clínicos se han utilizado dosis de hasta 600 mg de
netupitant y de hasta 6 mg de palonosetrón sin observarse ninguna preocupación de
seguridad. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración del
medicamento, instaurar un tratamiento sintomático general y monitorizar al paciente.
Debido a la actividad antiemética de netupitant y palonosetrón, el uso de un
medicamento para inducir la emesis puede no ser eficaz. No se han realizado
estudios de diálisis. Sin embargo, debido al gran volumen de distribución de
palonosetrón y netupitant, es poco probable que la diálisis sea un tratamiento eficaz
para la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos, antagonistas de la

serotonina (5-HT3); código ATC: A04AA55

Mecanismo de acción

Netupitant es un antagonista selectivo de los receptores de la sustancia P

neurocinina 1 (NK1) humana.
Palonosetrón es un antagonista de los receptores 5-HT3 con una fuerte afinidad de
unión a este receptor y una afinidad escasa o nula a otros receptores. Las
sustancias quimioterapéuticas producen náuseas y vómitos al estimular la liberación
de serotonina en las células enterocromafines del intestino delgado. A continuación,
la serotonina activa los receptores 5-HT3 que se encuentran en las fibras aferentes
vagales para iniciar el reflejo nauseoso.
La emesis tardía se ha asociado a la activación de los receptores de neurocinina 1
(NK1) de la familia de las taquicininas (ampliamente distribuidos en los sistemas
nerviosos central y periférico) por la sustancia P. Como se ha demostrado en
estudios in vitro e in vivo, netupitant inhibe las respuestas mediadas por la
sustancia P.

Se demostró que netupitant atraviesa la barrera hematoencefálica con una

ocupación de los receptores NK1 del 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % y 76,0 % en el
cuerpo estriado a las 6, 24, 48, 72 y 96 horas, respectivamente, tras la
administración de 300 mg de netupitant.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha demostrado en dos estudios pivotales distintos que la administración oral de
Akynzeo en combinación con dexametasona previene las náuseas y los vómitos
agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica alta y moderadamente
emetógena.
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Estudio de quimioterapia altamente emetógena

En un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, paralelo, doble ciego y controlado
de 694 pacientes, se comparó la eficacia y la seguridad de dosis orales únicas de
netupitant en combinación con palonosetrón oral, con una dosis oral única de
palonosetrón en pacientes oncológicos tratados con un régimen de quimioterapia
que incluía cisplatino (mediana de dosis = 75 mg/m2). Se evaluó la eficacia de
Akynzeo en 135 pacientes que recibieron una dosis oral única (300 mg de netupitant
y 0,5 mg de palonosetrón) y 136 pacientes que recibieron 0,5 mg de palonosetrón
administrados por vía oral solo.

Los regímenes de tratamiento de los grupos de Akynzeo y de 0,5 mg de

palonosetrón se muestran en la tabla siguiente.

Régimen de tratamiento de los antieméticos orales: estudio de quimioterapia

altamente emetógena

Régimen de Día 1 Días 2 a 4

tratamiento
Akynzeo Akynzeo (300 mg de netupitant 8 mg de dexametasona
+ una vez al día
0,5 mg de palonosetrón)
12 mg de dexametasona
Palonosetrón 0,5 mg de palonosetrón 8 mg de dexametasona
20 mg de dexametasona dos veces al día

El criterio principal de valoración de eficacia fue la tasa de respuesta completa (RC)

(definida como sin episodios eméticos y sin medicación de rescate) en el plazo de
120 horas (fase global) tras comenzar la administración de la quimioterapia
altamente emetógena.

En la tabla siguiente se muestra un resumen de los resultados clave de este estudio.

Proporción de pacientes tratados con quimioterapia de cisplatino que

respondieron al tratamiento, por grupo de tratamiento y fase

0,5 mg de
palonosetrón
Akynzeo
N = 135 N = 136
% % Valor p
Criterio principal de valoración
Respuesta completa
Fase global§ 89,6 76,5 0,004
Criterios secundarios de valoración
importantes

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0,5 mg de
palonosetrón
Akynzeo
N = 135 N = 136
% % Valor p
Respuesta completa
Fase aguda‡ 98,5 89,7 0,007
Fase tardía† 90,4 80,1 0,018
Sin emesis
Fase aguda 98,5 89,7 0,007
Fase tardía 91,9 80,1 0,006
Fase global 91,1 76,5 0,001
Sin náuseas significativas
Fase aguda 98,5 93,4 0,050
Fase tardía 90,4 80,9 0,004
Fase global 89,6 79,4 0,021
‡
Fase aguda: de 0 a 24 horas tras el tratamiento con cisplatino.
†
Fase tardía: de 25 a 120 horas tras el tratamiento con cisplatino.
§
Global: de 0 a 120 horas tras el tratamiento con cisplatino.

Estudio de quimioterapia moderadamente emetógena

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, paralelo, doble ciego, controlado con
medicamento activo y de superioridad, se comparó la eficacia y la seguridad de una
dosis oral única de Akynzeo con una dosis oral única de 0,5 mg de palonosetrón en
pacientes oncológicos programados para recibir el primer ciclo de un régimen con
una antraciclina y ciclofosfamida para el tratamiento de un tumor sólido maligno. En
el momento del estudio, los regímenes de quimioterapia que contenían antraciclinas
y ciclofosfamidas se consideraban moderadamente emetógenos. Las guías
recientes han actualizado estos regímenes a altamente emetógenos.
Todos los pacientes recibieron una dosis oral única de dexametasona.

Régimen de tratamiento de los antieméticos orales: estudio de quimioterapia

moderadamente emetógena

Régimen de Día 1 Días 2 a 3

tratamiento
Akynzeo Akynzeo: 300 mg de netupitant Sin tratamiento antiemético
0,5 mg de palonosetrón
12 mg de dexametasona
Palonosetrón 0,5 mg de palonosetrón Sin tratamiento antiemético
20 mg de dexametasona

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Tras completar el ciclo 1, los pacientes tuvieron la opción de participar en la fase de
extensión de múltiples ciclos, recibiendo el mismo tratamiento que el asignado en el
ciclo 1. No se había especificado previamente ningún límite en cuanto al número de
ciclos consecutivos repetidos que podían recibir los pacientes. Un total de
1450 pacientes (Akynzeo n = 725; palonosetrón n = 725) recibieron la medicación
del estudio. De ellos, 1438 pacientes (98,8 %) completaron el ciclo 1 y
1286 pacientes (88,4 %) continuaron el tratamiento en la fase de extensión de
múltiples ciclos. Un total de 907 pacientes (62,3 %) completaron la fase de extensión
de múltiples ciclos hasta un máximo de ocho ciclos de tratamiento.
Un total de 724 pacientes (99,9 %) fueron tratados con ciclofosfamida. Todos los
pacientes fueron tratados además con doxorrubicina (68,0 %) o con epirrubicina
(32,0 %).

El criterio principal de valoración de eficacia fue la tasa de RC en la fase tardía, de

25 a 120 horas tras comenzar la administración de la quimioterapia.

En la tabla siguiente se muestra un resumen de los resultados clave de este estudio.

Proporción de pacientes tratados con una quimioterapia con antraciclina y

ciclofosfamida que respondieron al tratamiento, por grupo de tratamiento y
fase: ciclo 1

0,5 mg de
Akynzeo palonosetrón
N = 724 N = 725
% % Valor p*
Criterio principal de valoración
Respuesta completa
Fase tardía† 76,9 69,5 0,001
Criterios secundarios de valoración
importantes
Respuesta completa
Fase aguda‡ 88,4 85,0 0,047
§
Fase global 74,3 66,6 0,001
Sin emesis
Fase aguda 90,9 87,3 0,025
Fase tardía 81,8 75,6 0,004
Fase global 79,8 72,1 <0,001
Sin náuseas significativas
Fase aguda 87,3 87,9 N.S.
Fase tardía 76,9 71,3 0,014
Fase global 74,6 69,1 0,020
*Valor p de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada por grupo de edad
y región.
‡
Fase aguda: de 0 a 24 horas tras el régimen de una antraciclina y ciclofosfamida.
†
Fase tardía: de 25 a 120 horas tras el régimen de una antraciclina y ciclofosfamida.
§
Global: de 0 a 120 horas tras el régimen de una antraciclina y ciclofosfamida.
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Los pacientes continuaron en la fase de extensión de múltiples ciclos durante un

máximo de 7 ciclos de quimioterapia adicionales. La actividad antiemética de
Akynzeo se mantuvo durante los ciclos repetidos en los pacientes que continuaron
en cada uno de los ciclos múltiples.
Se evaluó el impacto de las náuseas y los vómitos en las vidas cotidianas de los
pacientes utilizando el Índice de vida funcional-emesis (FLIE). La proporción de
pacientes sin ningún impacto en la vida cotidiana en el resultado global fue un 6,3 %
mayor (valor p = 0,005) en el grupo de Akynzeo (78,5 %) que en el grupo de
palonosetrón (72,1 %).

Estudio de la seguridad de los ciclos múltiples en pacientes tratados con

quimioterapia altamente emetógena o quimioterapia moderadamente emetógena
En un estudio separado, un total de 413 pacientes que recibieron ciclos iniciales y
repetidos de quimioterapia (incluidos regímenes de carboplatino, cisplatino,
oxaliplatino y doxorrubicina) fueron aleatorizados para recibir Akynzeo (n = 309) o
aprepitant y palonosetrón (n = 104). La seguridad y la eficacia se mantuvieron
durante todos los ciclos.

Población pediátrica
No existen datos disponibes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Netupitant
No se dispone de datos relativos a la biodisponibilidad absoluta de netupitant en
seres humanos. En función de los datos de dos estudios con netupitant intravenoso,
se calcula que la biodisponibilidad en seres humanos es superior al 60 %.
En estudios de dosis únicas administradas por vía oral, netupitant fue medible en el
plasma entre 15 minutos y 3 horas después de la administración. Las
concentraciones plasmáticas siguieron un proceso de absorción de primer orden y
alcanzaron la Cmáx en aproximadamente 5 horas. Hubo un aumento supra-
proporcional en los parámetros de la Cmáx y del AUC con dosis de 10 mg a 300 mg.
En 82 sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 300 mg de netupitant, la
concentración plasmática máxima (Cmáx) de netupitant fue de 486 ± 268 ng/ml
(media ± DE), la mediana de tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) fue de
5,25 horas y el AUC fue de 15032 ± 6858 h.ng/ml. En un análisis agrupado, la
exposición a netupitant fue mayor en las mujeres que en los hombres; se observó un
aumento de 1,31 veces en la Cmáx, un aumento de 1,02 veces en el AUC y un
aumento de 1,36 veces en la semivida.
El AUC0-∞ y la Cmáx de netupitant aumentaron 1,1 veces y 1,2 veces,
respectivamente, después de una comida rica en grasas.

Palonosetrón
Tras la administración oral, palonosetrón se absorbe bien y su biodisponibilidad
absoluta alcanza el 97 %. Después de dosis orales únicas usando una solución
tamponada, las concentraciones máximas (Cmáx) medias de palonosetrón y el área
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bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC0-∞) fueron proporcionales a
la dosis en el intervalo de dosis de 3,0 a 80 μg/kg en sujetos sanos.
En 36 hombres y mujeres sanos que recibieron una dosis oral única de 0,5 mg de
palonosetrón, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de palonosetrón fue de
0,81 ± 1,66 ng/ml (media ± DE) y el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) fue
de 5,1 ± 1,7 horas. En las mujeres (n = 18), el AUC media fue un 35 % mayor y la
Cmáx media fue un 26 % mayor que en los hombres (n = 18). En 12 pacientes
oncológicos que recibieron una dosis oral única de 0,5 mg de palonosetrón una hora
antes de la quimioterapia, la Cmáx fue de 0,93 ± 0,34 ng/ml y el Tmáx fue de
5,1 ± 5,9 horas. El AUC fue un 30 % mayor en los pacientes oncológicos que en los
sujetos sanos. Una comida rica en grasas no afectó a la Cmáx ni al AUC del
palonosetrón oral.

Distribución

Netupitant
Tras la administración de una dosis oral única de 300 mg en pacientes oncológicos,
la disposición de netupitant se caracterizó por un modelo de dos compartimentos
con una mediana de aclaramiento sistémico estimada de 20,5 l/h y un gran volumen
de distribución en el compartimento central (486 l). La unión de netupitant y de sus
dos metabolitos principales, M1 y M3 a las proteínas plasmáticas humanas es >99 %
a concentraciones de entre 10 y 1500 ng/ml. El tercer metabolito principal, M2, se
une a las proteínas plasmáticas en >97 %.

Palonosetrón
Palonosetrón tiene un volumen de distribución de aproximadamente 8,3 ± 2,5 l/kg.
Aproximadamente el 62 % de palonosetrón se une a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

Netupitant
Se han detectado tres metabolitos (el derivado de desmetilo, M1; el derivado de N-
óxido, M2; el derivado de OH-metilo, M3) en el plasma humano con dosis orales de
30 mg y superiores de netupitant. Los estudios de metabolismo in vitro sugieren que
CYP3A4 y, en menor medida, CYP2D6 y CYP2C9 intervienen en el metabolismo de
netupitant. Tras la administración de una dosis oral única de 300 mg de netupitant,
las proporciones plasmáticas medias de netupitant/radiactividad oscilaron entre 0,13
y 0,49 durante 96 horas después de la administración. Las proporciones fueron
dependientes del tiempo con una reducción gradual de los valores a partir de
24 horas tras la administración, lo que indica que netupitant se metaboliza con
rapidez. La Cmáx media fue aproximadamente del 11 %, 47 % y 16 % del
medicamento original en el caso del M1, M2 y M3, respectivamente; el M2 presentó
el AUC más baja en relación con el medicamento original (14 %), mientras que los
AUC del M1 y del M3 fueron aproximadamente del 29 % y del 33 % del
medicamento original, respectivamente. Los metabolitos M1, M2 y M3 demostraron
ser farmacológicamente activos en un modelo farmacodinámico en animales, en el
que el M3 fue el más potente y el M2 el menos activo.

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Palonosetrón
Palonosetrón se elimina por múltiples vías y el 50 % aproximadamente se
metaboliza para formar dos metabolitos principales: N-óxido-palonosetrón y 6-
S-hidroxi-palonosetrón. Cada uno de estos metabolitos tiene menos del 1 % de la
actividad antagonista de los receptores 5-HT3 del palonosetrón. Los estudios de
metabolismo in vitro sugieren que CYP2D6 y, en menor medida, las isoenzimas
CYP3A4 y CYP1A2 están implicadas en el metabolismo de palonosetrón. Sin
embargo, los parámetros farmacocinéticos clínicos no son significativamente
diferentes entre metabolizadores lentos y rápidos de los sustratos de CYP2D6.

Eliminación

Netupitant
Tras la administración de una dosis única de Akynzeo, netupitant se elimina del
organismo de forma multiexponencial, con una semivida de eliminación media
aparente de 88 horas en pacientes oncológicos.
El aclaramiento renal no es una vía de eliminación significativa del material
relacionado con netupitant. La fracción media de una dosis oral de netupitant que se
excreta sin alterar en la orina es inferior al 1 %; un total del 3,95 % y del 70,7 % de la
dosis radiactiva se recuperó en la orina y en las heces, respectivamente.
Aproximadamente la mitad de la radiactividad administrada oralmente como
[14C]-netupitant se recuperó en la orina y en las heces en el plazo de 120 horas tras
la administración. Se calculó que la eliminación por las dos vías finaliza a los 29-
30 días tras de la administración.

Palonosetrón
Tras la administración de una dosis oral única de 0,75 mg de [14C]-palonosetrón a
seis sujetos sanos, del 85 % al 93 % de la radiactividad total se excretó en la orina y
del 5 % al 8 % en las heces. La cantidad de palonosetrón sin alterar excretada en la
orina representaba aproximadamente el 40 % de la dosis administrada. En los
sujetos sanos que recibieron cápsulas de 0,5 mg de palonosetrón, la semivida de
eliminación terminal (t½) de palonosetrón fue de 37 ± 12 horas (media ± DE), y en
los pacientes oncológicos, la t½ fue de 48 ± 19 horas. Tras la administración de una
dosis única de aproximadamente 0,75 mg de palonosetrón intravenoso, el
aclaramiento corporal total de palonosetrón en los sujetos sanos fue de
160 ± 35 ml/h/kg (media ± DE) y el aclaramiento renal fue de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Netupitant
Se observó un aumento en las concentraciones máximas y en la exposición total de
netupitant en los sujetos con insuficiencia hepática leve (n = 8), moderada (n = 8) y
grave (n = 2) en comparación con los sujetos sanos pareados, aunque hubo una
variabilidad individual pronunciada tanto en los sujetos con insuficiencia hepática
como en los sujetos sanos. La exposición a netupitant (Cmáx, AUC0-t y AUC0-∞) en
comparación con los sujetos sanos pareados fue un 11 %, 28 % y 19 % mayor en
los sujetos con insuficiencia hepática leve y un 70 %, 88 % y 143 % mayor en los
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sujetos con insuficiencia hepática moderada, respectivamente. Por lo tanto, no es
necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática de leve a
moderada. Los datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación ≥9
en la clasificación de Child-Pugh) son limitados.

Palonosetrón
La insuficiencia hepática no afecta significativamente al aclaramiento corporal total
de palonosetrón en comparación con los sujetos sanos. Aunque la semivida de
eliminación terminal y la exposición sistémica media de palonosetrón aumentan en
los sujetos con insuficiencia hepática grave, no es necesario reducir la dosis.

Insuficiencia renal

Netupitant
No se han realizado estudios específicos para evaluar netupitant en pacientes con
insuficiencia renal. En el ensayo de absorción, distribución, metabolismo y
eliminación, menos del 5 % de todo el material relacionado con netupitant se excretó
en la orina y menos del 1 % de la dosis de netupitant se eliminó sin alterar en la
orina y, por lo tanto, cualquier acumulación de netupitant o de sus metabolitos tras
una dosis única sería insignificante. Además, el estudio de FC poblacional no mostró
ninguna correlación entre los parámetros FC de netupitant y los marcadores de la
insuficiencia renal.

Palonosetrón
La insuficiencia renal de leve a moderada no afecta significativamente a los
parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La exposición sistémica total a
palonosetrón intravenoso aumentó aproximadamente en un 28 % en los pacientes
con insuficiencia grave en relación con los sujetos sanos. En un estudio de FC
poblacional, los pacientes con una reducción del aclaramiento de creatinina (CLCR)
también presentaron una reducción del aclaramiento de palonosetrón, aunque esta
reducción no produjo ningún cambio significativo en la exposición a palonosetrón.

Por lo tanto, se puede administrar Akynzeo sin ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal.

No se ha evaluado ni netupitant ni palonosetrón en pacientes con enfermedad renal

en fase terminal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Palonosetrón
Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones
consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su
uso clínico. Los estudios no clínicos indican que palonosetrón, únicamente con
concentraciones muy altas, puede bloquear los canales iónicos implicados en la
despolarización y la repolarización ventriculares y prolongar la duración del potencial
de acción. La degeneración del epitelio seminífero se asoció a palonosetrón después
de un estudio de toxicidad con dosis orales repetidas de un mes de duración en
ratas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni
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indirectos en términos de embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo
posnatal. Solo existe un número limitado de datos de estudios en animales en
relación con el traspaso a través de la placenta (ver sección 4.6). Palonosetrón no es
mutagénico. Dosis altas de palonosetrón (causando cada dosis al menos 15 veces la
exposición terapéutica en seres humanos) administradas cada día durante 2 años
produjeron un aumento en la tasa de tumores hepáticos, neoplasias endocrinas (en
el tiroides, la hipófisis, el páncreas y la médula suprarrenal) y tumores en la piel en
ratas, pero no en ratones. Los mecanismos subyacentes no están completamente
elucidados, pero por ser dosis altas las utilizadas y debido a que el medicamento
está indicado para una única administración en seres humanos, estos hallazgos no
se consideran relevantes para el uso clínico.

Netupitant y combinación con palonosetrón

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos basados en la
farmacología de seguridad y la toxicidad a dosis únicas y repetidas con exposiciones
consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para el
uso clínico. Se ha observado fosfolipidosis (macrófagos espumosos) tras la
administración repetida de netupitant en ratas y perros. Los efectos fueron
reversibles o parcialmente reversibles tras el periodo de recuperación. Se desconoce
el significado de este hallazgo en los seres humanos.

Los datos de los estudios no clínicos indican que netupitant y sus metabolitos y la
combinación con palonosetrón, únicamente con concentraciones muy altas, pueden
bloquear los canales iónicos implicados en la despolarización y la repolarización
ventriculares y prolongar la duración del potencial de acción. Los estudios de
reproducción en animales con netupitant no sugieren efectos perjudiciales directos ni
indirectos en términos de fertilidad, parto o desarrollo postnatal. Se observó un
aumento de la incidencia de anomalías fetales posicionales en las extremidades
delanteras y posteriores, esternebras fusionadas y agenesia del lóbulo pulmonar
accesorio tras la administración diaria de netupitant en conejos con dosis de
10 mg/kg/día y superiores durante el periodo de organogénesis. En un estudio piloto
de búsqueda del intervalo de dosis en conejos, se observaron paladar hendido,
microftalmia y afaquia en cuatro fetos de una camada en el grupo de 30 mg/kg/día.
Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en los seres humanos. No se
dispone de información de estudios en animales con netupitant relativa al traspaso a
través de la placenta y a la lactancia. Netupitant no es mutagénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Según fórmula aprobada em el registro sanitario

6.2 Incompatibilidades

No procede.

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6.3 Período de eficacia

36 24 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Almacenar a no más de 30 25°C.

Mantener alejado del alcance y de la vista de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la
caja y en el blíster después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes
que se indica.

6.5 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan

estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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