Q1A (R2) Guia Estabilidad - En.es

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE REQUISITOS TÉCNICOS PARA

EL REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS PARA USO HUMANO
ICH HARMONIZADOtRIPARTITOGRAMOLINEA UIDEL
STABILIDADtESTADO DE
norteEWDALFOMBRASSUSTANCIAS YPAGPRODUCTOS
Q1A(R2)
ActualEtapa 4versión de
6 de febrero de 2003
Esta Guía ha sido desarrollada por el Grupo de Trabajo de Expertos de la ICH correspondiente y ha
estado sujeta a consultas por parte de las partes reguladoras, de conformidad con el Proceso de la
ICH. En el Paso 4 del Proceso se recomienda la adopción del borrador final a los organismos
reguladores de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos.
Q1A(R2)
Historia del documento
Primero Historia Fecha Nuevo

Codificación Codificación
Noviembre
2005
Q1 Aprobación por el Comité Directivo bajoPaso 2 y dieciséis Q1

publicación para consulta pública. Septiembre
1992
Q1A Aprobación por el Comité Directivo bajoEtapa 4 y 27 de octubre Q1A

recomendación para su adopción a los tres órganos 1993
reguladores de la ICH.
El primer trimestre pasó a llamarse Q1A.
Q1A(R) Aprobación por el Comité Directivo de la primera 7 de octubre Q1A(R1)

revisión bajoPaso 2y publicación para consulta 1999
pública.
Q1A(R) Aprobación por el Comité Directivo de la primera 8 Q1A(R1)

revisión bajoEtapa 4y recomendación para su Noviembre
adopción a los tres órganos reguladores de la ICH. 2000
ActualEtapa 4versión
Q1A(R2) Aprobación por el Comité Directivo de la segunda 6 de febrero Q1A(R2)

revisión directamente bajoEtapa 4sin más consulta 2003
pública, para incluir las consecuencias de la adopción
del Q1F (Paquete de datos de estabilidad para
solicitudes de registro en zonas climáticas III y IV) y la
recomendación para su adopción a los tres órganos
reguladores de la ICH.
CENCIMAnorteOTA PARAREVISIÓN DEQ1A(R)
El propósito de esta nota es describir los cambios realizados en Q1A(R) que resultan de la
adopción del “Paquete de datos de estabilidad para aplicaciones de registro en zonas
climáticas III y IV” de ICH Q1F. Estos cambios son:
1. La condición de almacenamiento intermedio ha cambiado de 30°C ± 2°C/60% RH ±

5% RH a 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH en las siguientes secciones:
- 2.1.7.1 Medicamento - Condiciones de almacenamiento - Caso general
- 2.2.7.3 Medicamentos envasados en envases semipermeables 3

- Glosario - “Pruebas intermedias”
2. 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH puede ser una condición de almacenamiento a largo plazo

alternativa adecuada a 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% en las siguientes secciones:
3. Se ha añadido 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH como condición alternativa adecuada de

almacenamiento a largo plazo a 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% y el ejemplo correspondiente
para la proporción de Las tasas de pérdida de agua se han incluido en la siguiente
sección:
- 2.2.7.3 Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables
El cambio a mitad de camino de la condición de almacenamiento intermedio de 30°C ± 2°C/60% RH

± 5% RH a 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH puede ser apropiado siempre que las condiciones de
almacenamiento respectivas y la fecha del cambio están claramente documentados e indicados en
la solicitud de registro.
Se recomienda que las solicitudes de registro contengan datos de estudios completos en

condiciones de almacenamiento intermedio 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH, si corresponde,
antes de tres años después de la fecha de publicación de esta guía revisada en el respectivo
Región tripartita del PCI.
Directriz tripartita armonizada de la ICH
Primera recomendación para adopción enEtapa 4del Proceso del PCI el 27 de octubre de 1993.
Revisado bajoPaso 2del Proceso de la PCI el 7 de octubre de 1999 y Recomendado para

Adopción enEtapa 4del Proceso del PCI el 8 de noviembre de 2000.
Esta directriz ha sido revisada por segunda vez y ha alcanzadoEtapa 4del PCI
Proceso en la reunión del Comité Directivo de la ICH del 6 de febrero de 2003. Es
recomendado para su adopción a las tres partes reguladoras de la ICH
TABLA DE CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN............................................... ................................................. .. 1
1.1. Objetivos de la Guía ................................................ ........................................ 1
1.2. Alcance de la Guía................................................ ................................................ 1
1.3. Principios generales................................................ ................................................. .. 1
2. DIRECTRICES .....................................................................................................1
2.1. Substancia de droga .....................................................................................................1
2.1.1. General .....................................................................................................1
2.1.2. Pruebas de estrés ................................................ ................................................ 2

2.1.3. Selección de lotes ................................................. ........................................ 2
2.1.4. Sistema de cierre del envase ............................................... ................................ 2
2.1.5. Especificación ................................................. ................................................ 2
2.1.6. Frecuencia de prueba................................................ ........................................ 3
2.1.7. Condiciones de almacenaje................................................ ........................................ 3
2.1.8. Compromiso de Estabilidad................................................ ................................ 5
2.1.9. Evaluación ................................................. ................................................. .. 5
2.1.10. Declaraciones/Etiquetado ................................................ ........................................ 6
i
Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos
2.2. Producto de droga .....................................................................................................6
2.2.1. General .....................................................................................................6
2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad ................................................ ...................................6

2.2.3. Selección de lotes................................................. ........................................6
2.2.4. Sistema de cierre del envase............................................... ................................7
2.2.5. Especificación................................................. ................................................. 7
2.2.6. Frecuencia de prueba ................................................ ........................................7
2.2.7. Condiciones de almacenaje ................................................ ........................................8
2.2.8. Compromiso de Estabilidad................................................ ................................12
2.2.9. Evaluación ................................................. ................................................. 12
2.2.10. Declaraciones/Etiquetado ................................................ ................................13
3. GLOSARIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
4. REFERENCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
ii
STABILIDADtESTADO DEnorteEWDALFOMBRASSUSTANCIAS YPAGPRODUCTOS
1. INTRODUCCIÓN
1.1. Objetivos de la Guía

La siguiente guía es una versión revisada de la guía ICH Q1A y define el paquete de datos
de estabilidad para una nueva sustancia o producto farmacéutico que es suficiente para
una solicitud de registro dentro de las tres regiones de la CE, Japón y Estados Unidos. No
busca necesariamente cubrir las pruebas para el registro o la exportación a otras áreas
del mundo.
La directriz busca ejemplificar el paquete de datos básicos de estabilidad para nuevas
sustancias y productos farmacológicos, pero deja suficiente flexibilidad para abarcar la
variedad de diferentes situaciones prácticas que pueden surgir debido a consideraciones
científicas específicas y características de los materiales que se evalúan. Se pueden utilizar
enfoques alternativos cuando existan razones científicamente justificables.
1.2. Alcance de la directriz

La directriz aborda la información que debe presentarse en las solicitudes de registro de
nuevas entidades moleculares y productos farmacéuticos asociados. Actualmente, esta guía
no pretende cubrir la información que se debe presentar para solicitudes abreviadas o
abreviadas, variaciones, solicitudes de ensayos clínicos, etc.
En esta directriz no se tratan detalles específicos del muestreo y las pruebas para formas
farmacéuticas particulares en los cierres de envases propuestos.
Se puede encontrar más orientación sobre nuevas formas farmacéuticas y productos biotecnológicos/
biológicos en las directrices Q1C y Q5C de la ICH, respectivamente.
1.3. Principios generales

El propósito de las pruebas de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la calidad de una
sustancia o producto farmacéutico varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de
factores ambientales como la temperatura, la humedad y la luz, y establecer un período de
repetición de la prueba para el principio activo o la vida útil del medicamento y las condiciones de
almacenamiento recomendadas.
La elección de las condiciones de prueba definidas en esta directriz se basa en un análisis de

los efectos de las condiciones climáticas en las tres regiones de la CE, Japón y Estados Unidos.
La temperatura cinética media en cualquier parte del mundo se puede derivar de datos
climáticos, y el mundo se puede dividir en cuatro zonas climáticas, I-IV. Esta directriz aborda
las zonas climáticas I y II. Se ha establecido el principio de que la información sobre
estabilidad generada en cualquiera de las tres regiones de la CE, Japón y Estados Unidos sería
mutuamente aceptable para las otras dos regiones, siempre que la información sea
consistente con esta directriz y el etiquetado esté de acuerdo con requisitos nacionales/
regionales.
2. PAUTAS
2.1. Substancia de droga
2.1.1. General
La información sobre la estabilidad del fármaco es una parte integral del enfoque
sistemático para la evaluación de la estabilidad.
1
2.1.2. Pruebas de estrés

Las pruebas de estrés del fármaco pueden ayudar a identificar los probables productos de
degradación, lo que a su vez puede ayudar a establecer las vías de degradación y la estabilidad
intrínseca de la molécula y validar el poder indicador de estabilidad de los procedimientos
analíticos utilizados. La naturaleza de la prueba de esfuerzo dependerá de la sustancia
farmacológica individual y del tipo de medicamento involucrado.
Es probable que las pruebas de estrés se realicen con un único lote de sustancia farmacológica.
Debe incluir el efecto de las temperaturas (en incrementos de 10 °C (p. ej., 50 °C, 60 °C, etc.) por
encima de las de las pruebas aceleradas), la humedad (p. ej., 75 % de HR o más), cuando
corresponda, la oxidación y fotólisis de la sustancia farmacológica. Las pruebas también deben
evaluar la susceptibilidad del fármaco a la hidrólisis en una amplia gama de valores de pH cuando
está en solución o suspensión. Las pruebas de fotoestabilidad deberían ser una parte integral de
las pruebas de estrés. Las condiciones estándar para las pruebas de fotoestabilidad se describen
en ICH Q1B.
Examinar los productos de degradación en condiciones de estrés es útil para establecer

rutas de degradación y desarrollar y validar procedimientos analíticos adecuados. Sin
embargo, puede que no sea necesario examinar específicamente ciertos productos de
degradación si se ha demostrado que no se forman en condiciones de almacenamiento
aceleradas o a largo plazo.
Los resultados de estos estudios formarán parte integral de la información proporcionada a las
autoridades reguladoras.
2.1.3. Selección de lotes

Se deben proporcionar datos de estudios formales de estabilidad sobre al menos tres lotes
primarios del fármaco. Los lotes deben fabricarse como mínimo a escala piloto mediante la
misma ruta sintética y utilizando un método de fabricación y procedimiento que simule el
proceso final que se utilizará para los lotes de producción. La calidad general de los lotes de
sustancia farmacológica sometidos a estudios formales de estabilidad debe ser
representativa de la calidad del material que se fabricará a escala de producción.
Se pueden proporcionar otros datos de respaldo.
2.1.4. Sistema de cierre del envase

Los estudios de estabilidad deberán realizarse sobre el fármaco envasado en un sistema
de cierre de contenedor que sea igual o simule el envase propuesto para su
almacenamiento y distribución.
2.1.5. Especificación
La especificación, que es una lista de pruebas, referencia a procedimientos analíticos y criterios de
aceptación propuestos, se aborda en ICH Q6A y Q6B. Además, en la pregunta 3A se analiza la
especificación de los productos de degradación en un fármaco.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de aquellos atributos del fármaco que son
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que probablemente influyan en la
calidad, seguridad y/o eficacia. Las pruebas deben cubrir, según corresponda, los atributos
físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. Se deben aplicar procedimientos analíticos
validados que indiquen la estabilidad. Si se debe realizar la replicación y en qué medida
dependerá de los resultados de los estudios de validación.
2
2.1.6. Frecuencia de prueba

Para estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para establecer el perfil de
estabilidad del fármaco. Para sustancias farmacológicas con un período de repetición de pruebas propuesto
de al menos 12 meses, la frecuencia de las pruebas en condiciones de almacenamiento a largo plazo
normalmente debe ser cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año y
anualmente a partir de entonces hasta el final. período de nueva prueba propuesto.
En la condición de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de

tiempo, incluidos los puntos de tiempo inicial y final (p. ej., 0, 3 y 6 meses), de un estudio de 6
meses. Cuando exista una expectativa (basada en la experiencia de desarrollo) de que los
resultados de los estudios acelerados probablemente se acerquen a criterios de cambio
significativo, se deben realizar más pruebas, ya sea agregando muestras en el momento final
o incluyendo un cuarto momento en el diseño del estudio.
Cuando se requieren pruebas en la condición de almacenamiento intermedio como resultado de un
cambio significativo en la condición de almacenamiento acelerado, un mínimo de cuatro puntos de
tiempo, incluidos los puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 6, 9, 12 meses), desde Se
recomienda un estudio de 12 meses.
2.1.7. Condiciones de almacenaje

En general, un fármaco debe evaluarse en condiciones de almacenamiento (con tolerancias
apropiadas) que prueben su estabilidad térmica y, si corresponde, su sensibilidad a la humedad.
Las condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios elegidos deben ser suficientes
para cubrir el almacenamiento, el envío y el uso posterior.
Las pruebas a largo plazo deben cubrir una duración mínima de 12 meses en al menos tres lotes
primarios en el momento de la presentación y deben continuar durante un período de tiempo suficiente
para cubrir el período de repetición de pruebas propuesto. Los datos adicionales acumulados durante el
período de evaluación de la solicitud de registro deben presentarse a las autoridades si así lo solicitan.
Los datos de la condición de almacenamiento acelerado y, si corresponde, de la condición de
almacenamiento intermedio, se pueden utilizar para evaluar el efecto de excursiones de corto plazo
fuera de las condiciones de almacenamiento de la etiqueta (como las que podrían ocurrir durante el
envío).
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando corresponda, intermedio de

sustancias farmacológicas se detallan en las secciones siguientes. El caso general se aplica si el principio
activo no está específicamente cubierto por una sección posterior. Se pueden utilizar condiciones de
almacenamiento alternativas si está justificado.
2.1.7.1. Caso general
Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por los datos en el

momento de la presentación
25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR o 12 meses

A largo plazo*
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR
Intermedio** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 meses

* Corresponde al solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan
a 25 - 2°C/60% RH - 5% RH o 30°C - 2°C/65% RH - 5% RH.
3
* * Si 30°C - 2°C/65% RH - 5% RH es la condición a largo plazo, no hay condición

intermedia.
Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH y se produce un “cambio

significativo” en cualquier momento durante las pruebas de 6 meses en la condición de almacenamiento
acelerado, se realizarán pruebas adicionales en la condición de almacenamiento intermedio. deben
realizarse y evaluarse en función de criterios de cambio significativo. Las pruebas en condiciones de
almacenamiento intermedio deben incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. La
solicitud inicial debe incluir un mínimo de datos de 6 meses de un estudio de 12 meses en condiciones
de almacenamiento intermedio.
Un “cambio significativo” para un fármaco se define como el incumplimiento de su

especificación.
2.1.7.2. Sustancias medicinales destinadas al almacenamiento en frigorífico.

A largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses
Los datos del almacenamiento refrigerado deben evaluarse de acuerdo con la sección de evaluación de esta
guía, excepto cuando se indique explícitamente a continuación.
Si se produce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición de almacenamiento

acelerado, el período de nueva prueba propuesto debe basarse en los datos en tiempo real disponibles en la
condición de almacenamiento a largo plazo.
Si se produce un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición de

almacenamiento acelerado, se debe brindar una discusión para abordar el efecto de las excursiones a
corto plazo fuera de la condición de almacenamiento de la etiqueta, por ejemplo, durante el envío o la
manipulación. Este debate puede respaldarse, si procede, mediante pruebas adicionales en un solo lote
del fármaco durante un período inferior a tres meses, pero con pruebas más frecuentes de lo habitual.
Se considera innecesario continuar analizando una sustancia farmacológica durante 6 meses cuando se
ha producido un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses.
2.1.7.3. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento en un congelador.

A largo plazo - 20°C ± 5°C 12 meses
Para sustancias farmacológicas destinadas a ser almacenadas en un congelador, el período de repetición de la

prueba debe basarse en los datos en tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento a largo plazo. En
ausencia de una condición de almacenamiento acelerado para sustancias farmacológicas destinadas a ser
almacenadas en un congelador, las pruebas en un solo lote a una temperatura elevada (por ejemplo, 5°C ± 3°C o
25°C ± 2°C) para una duración adecuada Se debe realizar un período de tiempo para abordar el efecto de
excursiones de corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento de etiquetas propuestas, por ejemplo,
durante el envío o manipulación.
4
2.1.7.4. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento por debajo de -20°C
Los fármacos destinados a almacenarse por debajo de -20 °C deben tratarse caso por
caso.
2.1.8. Compromiso de estabilidad

Cuando los datos de estabilidad a largo plazo disponibles sobre los lotes primarios no cubren el período de
reanálisis propuesto otorgado en el momento de la aprobación, se debe comprometerse a continuar los
estudios de estabilidad después de la aprobación para establecer firmemente el período de reanálisis.
Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo sobre tres lotes de producción que
cubren el período de nueva prueba propuesto, se considera innecesario un compromiso posterior a la
aprobación. En caso contrario, se deberá asumir alguno de los siguientes compromisos:
1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en al menos tres lotes de producción,

se debe comprometerse a continuar estos estudios durante el período de repetición de
pruebas propuesto.
2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en menos de tres lotes de producción, se

debe comprometerse a continuar estos estudios durante el período de reprueba propuesto y a
colocar lotes de producción adicionales, hasta un total de al menos tres, en períodos prolongados.
estudios de estabilidad a largo plazo durante el período de repetición de pruebas propuesto.
3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad sobre los lotes de producción, se debe asumir
el compromiso de someter los primeros tres lotes de producción a estudios de estabilidad a
largo plazo durante el período de nueva prueba propuesto.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios a largo plazo para el compromiso de estabilidad debe
ser el mismo que el de los lotes primarios, a menos que esté científicamente justificado lo contrario.
2.1.9. Evaluación
El propósito del estudio de estabilidad es establecer, basándose en la prueba de un mínimo de tres
lotes de la sustancia farmacológica y la evaluación de la información de estabilidad (incluidos,
según corresponda, los resultados de las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas),
una re- período de prueba aplicable a todos los lotes futuros de la sustancia farmacológica
fabricada en circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la
confianza de que un lote de producción futuro permanecerá dentro de las especificaciones
durante el período de nueva prueba asignado.
Los datos pueden mostrar tan poca degradación y tan poca variabilidad que, al
observarlos, resulta evidente que se concederá el período de nueva prueba solicitado. En
estas circunstancias, normalmente no es necesario realizar un análisis estadístico formal;
proporcionar una justificación de la omisión debería ser suficiente.
Un enfoque para analizar los datos sobre un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el
tiempo es determinar el momento en el que el límite de confianza unilateral del 95% para la curva
media cruza el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad entre lotes es
pequeña, resulta ventajoso combinar los datos en una estimación general. Esto se puede hacer
aplicando primero pruebas estadísticas apropiadas (por ejemplo, valores de p para un nivel de
significancia de rechazo superior a 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a las
intersecciones de tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar datos de
varios lotes, el período general de repetición de pruebas debe basarse en el tiempo mínimo que se
puede esperar que un lote permanezca dentro de los criterios de aceptación.
5
La naturaleza de cualquier relación de degradación determinará si los datos deben

transformarse para el análisis de regresión lineal. Por lo general, la relación se puede
representar mediante una función lineal, cuadrática o cúbica en una escala aritmética o
logarítmica. Deben emplearse métodos estadísticos para probar la bondad del ajuste de los
datos de todos los lotes y de los lotes combinados (cuando corresponda) a la línea o curva de
degradación supuesta.
En el momento de la aprobación, si está justificado, se puede realizar una extrapolación limitada de los
datos en tiempo real de las condiciones de almacenamiento a largo plazo más allá del rango observado
para ampliar el período de nueva prueba. Esta justificación debe basarse en lo que se sabe sobre el
mecanismo de degradación, los resultados de las pruebas en condiciones aceleradas, la bondad de
ajuste de cualquier modelo matemático, el tamaño del lote, la existencia de datos de estabilidad que
respalden, etc. Sin embargo, esta extrapolación supone que el La misma relación de degradación
seguirá aplicándose más allá de los datos observados.
Cualquier evaluación debe cubrir no sólo el ensayo, sino también los niveles de productos de
degradación y otros atributos apropiados.
2.1.10. Declaraciones/Etiquetado
Se debe establecer una declaración de almacenamiento para el etiquetado de acuerdo con los
requisitos nacionales/regionales pertinentes. La declaración debe basarse en la evaluación de la
estabilidad del fármaco. Cuando corresponda, se deben proporcionar instrucciones específicas,
particularmente para sustancias farmacológicas que no toleran la congelación. Deben evitarse
términos como “condiciones ambientales” o “temperatura ambiente”.
Se debe derivar un período de nueva prueba a partir de la información de estabilidad y, si corresponde, se

debe mostrar una fecha de nueva prueba en la etiqueta del contenedor.
2.2. Producto de droga
2.2.1. General
El diseño de los estudios formales de estabilidad del producto farmacéutico debe basarse en el
conocimiento del comportamiento y las propiedades del principio activo y en los estudios de
estabilidad del mismo y en la experiencia obtenida de los estudios de formulación clínica. Deben
indicarse los cambios probables en el almacenamiento y la justificación de la selección de atributos
que se probarán en los estudios formales de estabilidad.
2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad

Si corresponde, se deben realizar pruebas de fotoestabilidad en al menos un lote primario del
medicamento. Las condiciones estándar para las pruebas de fotoestabilidad se describen en
ICH Q1B.
2.2.3. Selección de lotes

Se deben proporcionar datos de estudios de estabilidad sobre al menos tres lotes primarios
del medicamento. Los lotes primarios deben tener la misma formulación y estar envasados
en el mismo sistema de cierre de envase que se propone para la comercialización. El proceso
de fabricación utilizado para los lotes primarios debe simular el que se aplicará a los lotes de
producción y debe proporcionar un producto de la misma calidad y que cumpla con las
mismas especificaciones que el destinado a la comercialización. Dos de los tres lotes deben
ser al menos a escala piloto y el tercero puede ser más pequeño, si está justificado. Siempre
que sea posible, los lotes del medicamento deben fabricarse utilizando diferentes lotes del
principio activo.
6
Se deben realizar estudios de estabilidad en cada concentración individual y tamaño de contenedor del
producto farmacéutico, a menos que se apliquen bracketing o matriz.
Se pueden proporcionar otros datos de respaldo.
2.2.4. Sistema de cierre del envase

Las pruebas de estabilidad deben realizarse en la forma farmacéutica envasada en el sistema de cierre
del contenedor propuesto para su comercialización (incluido, según corresponda, cualquier embalaje
secundario y etiqueta del contenedor). Cualquier estudio disponible realizado sobre el medicamento
fuera de su envase inmediato o en otros materiales de embalaje puede formar una parte útil de las
pruebas de estrés de la forma farmacéutica o puede considerarse como información de respaldo,
respectivamente.
2.2.5. Especificación
La especificación, que es una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios
de aceptación propuestos, incluido el concepto de diferentes criterios de aceptación para las
especificaciones de liberación y vida útil, se aborda en ICH Q6A y Q6B. Además, la especificación de
los productos de degradación en un medicamento se aborda en la pregunta Q3B.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de aquellos atributos del medicamento que son
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que probablemente influyan en la calidad,
seguridad y/o eficacia. Las pruebas deben cubrir, según corresponda, los atributos físicos, químicos,
biológicos y microbiológicos, el contenido de conservantes (por ejemplo, antioxidantes, conservantes
antimicrobianos) y pruebas de funcionalidad (por ejemplo, para un sistema de administración de dosis).
Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados e indicar la estabilidad. Si se debe
realizar la replicación y en qué medida dependerá de los resultados de los estudios de validación.
Los criterios de aceptación de la vida útil deben derivarse de la consideración de toda la

información de estabilidad disponible. Puede ser apropiado tener diferencias justificables entre la
vida útil y los criterios de aceptación de liberación basados en la evaluación de la estabilidad y los
cambios observados durante el almacenamiento. Cualquier diferencia entre los criterios de
aceptación de liberación y vida útil para el contenido de conservantes antimicrobianos debe estar
respaldada por una correlación validada del contenido químico y la eficacia del conservante
demostrada durante el desarrollo del fármaco en el producto en su formulación final (excepto la
concentración del conservante) destinado a la comercialización. Se debe probar la eficacia del
conservante antimicrobiano de un solo lote de estabilidad primaria del producto farmacéutico
(además del contenido de conservante) en la vida útil propuesta para fines de verificación,
independientemente de si existe una diferencia entre los criterios de aceptación de liberación y
vida útil para el contenido de conservante. .
2.2.6. Frecuencia de prueba

Para estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para establecer el
perfil de estabilidad del medicamento. Para productos con una vida útil propuesta de al menos 12
meses, la frecuencia de las pruebas en condiciones de almacenamiento a largo plazo
normalmente debe ser cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año
y anualmente a partir de entonces durante la vida útil propuesta. .
En la condición de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de tiempo,

incluidos los puntos de tiempo inicial y final (p. ej., 0, 3 y 6 meses), de un estudio de 6 meses. Cuando
exista una expectativa (basada en la experiencia de desarrollo) de que los resultados de las pruebas
aceleradas probablemente se acerquen a criterios de cambio significativos,
7
Se deben realizar más pruebas, ya sea agregando muestras en el momento final o

incluyendo un cuarto momento en el diseño del estudio.
Cuando se requieren pruebas en la condición de almacenamiento intermedio como resultado de un
cambio significativo en la condición de almacenamiento acelerado, un mínimo de cuatro puntos de
tiempo, incluidos los puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 6, 9, 12 meses), desde Se
recomienda un estudio de 12 meses.
Si se justifica, se pueden aplicar diseños reducidos, es decir, matrices o bracketing, donde la frecuencia
de las pruebas se reduce o ciertas combinaciones de factores no se prueban en absoluto.
2.2.7. Condiciones de almacenaje

En general, un producto farmacéutico debe evaluarse en condiciones de almacenamiento (con
tolerancias apropiadas) que prueben su estabilidad térmica y, si corresponde, su sensibilidad a la
humedad o la posibilidad de pérdida de solvente. Las condiciones de almacenamiento y la duración de
los estudios elegidos deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, el envío y el uso posterior.
Se deben realizar pruebas de estabilidad del producto farmacéutico después de la constitución o

dilución, si corresponde, para proporcionar información para el etiquetado sobre la preparación, las
condiciones de almacenamiento y el período de uso del producto constituido o diluido. Esta prueba
debe realizarse en el producto constituido o diluido durante el período de uso propuesto en lotes
primarios como parte de los estudios formales de estabilidad en los momentos inicial y final y, si los
datos completos de vida útil a largo plazo no estarán disponibles antes de la presentación, a los 12 días.
meses o el último momento para el cual los datos estarán disponibles. En general, no es necesario
repetir estas pruebas en los lotes de compromiso.
Las pruebas a largo plazo deben cubrir una duración mínima de 12 meses en al menos tres lotes
primarios en el momento de la presentación y deben continuar durante un período de tiempo
suficiente para cubrir la vida útil propuesta. Los datos adicionales acumulados durante el período
de evaluación de la solicitud de registro deben presentarse a las autoridades si así lo solicitan. Los
datos de la condición de almacenamiento acelerado y, si corresponde, de la condición de
almacenamiento intermedio, se pueden utilizar para evaluar el efecto de excursiones de corto
plazo fuera de las condiciones de almacenamiento de la etiqueta (como las que podrían ocurrir
durante el envío).
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando corresponda, intermedio para
productos farmacéuticos se detallan en las secciones siguientes. El caso general se aplica si el medicamento
no está específicamente cubierto por una sección posterior. Se pueden utilizar condiciones de
almacenamiento alternativas, si se justifica.
2.2.7.1. Caso general
Estudiar Condición de almacenamiento Plazo mínimo

cubiertos por datos en el momento
de la presentación
A largo plazo* 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR o 12 meses
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR

a 25 - 2°C/60% RH - 5% RH o 30°C - 2°C/65% RH - 5% RH.
8

intermedia.
Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH y se produce un “cambio

significativo” en cualquier momento durante las pruebas de 6 meses en la condición de
almacenamiento acelerado, se realizarán pruebas adicionales en la condición de almacenamiento
intermedio. deben realizarse y evaluarse en función de criterios de cambio significativo. La
solicitud inicial debe incluir un mínimo de datos de 6 meses de un estudio de 12 meses en
condiciones de almacenamiento intermedio.
En general, un “cambio significativo” para un medicamento se define como:
1. Un cambio del 5% en el ensayo con respecto a su valor inicial; o incumplimiento de los criterios de
aceptación de potencia cuando se utilizan procedimientos biológicos o inmunológicos;
2. Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de aceptación;
3. Incumplimiento de los criterios de aceptación para la apariencia, los atributos físicos y la prueba
de funcionalidad (p. ej., color, separación de fases, resuspendibilidad, apelmazamiento,
dureza, administración de dosis por actuación); sin embargo, se pueden esperar algunos
cambios en los atributos físicos (p. ej., ablandamiento de supositorios, derretimiento de
cremas) en condiciones aceleradas;
y, según corresponda para la forma farmacéutica:
4. Incumplimiento del criterio de aceptación de pH; o

5. No cumplir con los criterios de aceptación de disolución de 12 unidades farmacéuticas.
2.2.7.2. Productos farmacéuticos envasados en contenedores impermeables.
La sensibilidad a la humedad o la posibilidad de pérdida de disolvente no es una preocupación para los productos
farmacéuticos envasados en contenedores impermeables que proporcionan una barrera permanente al paso de la
humedad o el disolvente. Por lo tanto, los estudios de estabilidad para productos almacenados en contenedores
impermeables se pueden realizar bajo cualquier condición de humedad ambiental o controlada.
2.2.7.3. Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables.
Los productos de base acuosa envasados en recipientes semipermeables deben evaluarse para
detectar posibles pérdidas de agua, además de la estabilidad física, química, biológica y
microbiológica. Esta evaluación se puede llevar a cabo en condiciones de baja humedad relativa,
como se analiza a continuación. En última instancia, se debe demostrar que los productos
farmacéuticos de base acuosa almacenados en contenedores semipermeables pueden soportar
ambientes de baja humedad relativa.
Se pueden desarrollar e informar otros enfoques comparables para productos no acuosos a

base de solventes.
Estudiar Condición de almacenamiento Plazo mínimo

cubiertos por datos en el momento
de la presentación
A largo plazo* 25°C ± 2°C/40% HR ± 5% HR o 12 meses
30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR
9
Acelerado 40°C ± 2°C/no más de (NMT) 25% 6 meses

HR
a 25 - 2°C/40% RH - 5% RH o 30°C - 2°C/35% RH - 5% RH.
intermedia.
Para estudios a largo plazo realizados a 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH, se deben realizar pruebas
adicionales en condiciones de almacenamiento intermedias como se describe en el caso general
para evaluar el efecto de la temperatura a 30°C si es significativo. Se producen cambios distintos
de la pérdida de agua durante los 6 meses de prueba en la condición de almacenamiento
acelerado. Un cambio significativo en la pérdida de agua por sí solo en la condición de
almacenamiento acelerado no requiere pruebas en la condición de almacenamiento intermedio.
Sin embargo, se deben proporcionar datos para demostrar que el medicamento no tendrá una
pérdida significativa de agua durante la vida útil propuesta si se almacena a 25°C y la humedad
relativa de referencia de 40% RH.
Una pérdida del 5% de agua de su valor inicial se considera un cambio significativo para un producto
envasado en un recipiente semipermeable después de un almacenamiento equivalente a 3 meses a
40°C/NMT 25% RH. Sin embargo, para envases pequeños (1 ml o menos) o productos de dosis unitarias,
una pérdida de agua del 5 % o más después de un equivalente de 3 meses de almacenamiento a 40 °C/
NMT 25 % RH puede ser apropiada, si se justifica.
Un enfoque alternativo para estudiar la humedad relativa de referencia como se recomienda

en la tabla anterior (ya sea para pruebas a largo plazo o aceleradas) es realizar los estudios de
estabilidad bajo una humedad relativa más alta y derivar la pérdida de agua a la humedad
relativa de referencia mediante el cálculo. Esto se puede lograr determinando
experimentalmente el coeficiente de permeación para el sistema de cierre del contenedor o,
como se muestra en el siguiente ejemplo, utilizando la relación calculada de tasas de pérdida
de agua entre las dos condiciones de humedad a la misma temperatura. El coeficiente de
permeación para un sistema de cierre de contenedores se puede determinar
experimentalmente utilizando el peor de los casos (por ejemplo, la más diluida de una serie
de concentraciones) para el producto farmacéutico propuesto.
Ejemplo de un enfoque para determinar la pérdida de agua:
Para un producto en un sistema de cierre de contenedor, tamaño de contenedor y llenado

determinados, un enfoque apropiado para derivar la tasa de pérdida de agua a la humedad relativa de
referencia es multiplicar la tasa de pérdida de agua medida a una humedad relativa alternativa a la
misma temperatura por un valor de agua. índice de tasa de pérdida que se muestra en la siguiente
tabla. Se debe demostrar una tasa de pérdida de agua lineal a la humedad relativa alternativa durante el
período de almacenamiento.
Por ejemplo, a una temperatura determinada, por ejemplo, 40 °C, la tasa de pérdida de agua calculada durante el
almacenamiento a no más de 25 % de HR es la tasa de pérdida de agua medida a 75 % de HR multiplicada por 3,0, la
relación de tasa de pérdida de agua correspondiente.
Pariente alternativo Relativo de referencia Relación de tasas de pérdida de agua en

humedad humedad una temperatura dada
10
60% humedad relativa 25% humedad relativa 1.9

También se pueden utilizar índices válidos de tasa de pérdida de agua en condiciones de humedad relativa distintas a las que
se muestran en la tabla anterior.
2.2.7.4. Productos farmacéuticos destinados al almacenamiento en frigorífico.

A largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses
Si el medicamento está envasado en un recipiente semipermeable, se debe proporcionar

información adecuada para evaluar el grado de pérdida de agua.
Los datos del almacenamiento refrigerado deben evaluarse de acuerdo con la sección de evaluación de esta
guía, excepto cuando se indique explícitamente a continuación.
Si se produce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición de

almacenamiento acelerado, la vida útil propuesta debe basarse en los datos en tiempo real
disponibles en la condición de almacenamiento a largo plazo.
Si se produce un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición de

almacenamiento acelerado, se debe brindar una discusión para abordar el efecto de las excursiones a
corto plazo fuera de la condición de almacenamiento de la etiqueta, por ejemplo, durante el envío y la
manipulación. Esta discusión puede respaldarse, si corresponde, mediante pruebas adicionales en un
solo lote del medicamento durante un período inferior a 3 meses, pero con pruebas más frecuentes de
lo habitual. Se considera innecesario continuar probando un producto durante 6 meses cuando se ha
producido un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses.
2.2.7.5. Productos farmacéuticos destinados al almacenamiento en un congelador.

A largo plazo - 20°C ± 5°C 12 meses
Para los productos farmacéuticos destinados al almacenamiento en un congelador, la vida útil debe basarse en los
datos en tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento a largo plazo. En ausencia de una condición de
almacenamiento acelerado para los productos farmacéuticos destinados a ser almacenados en un congelador, las
pruebas en un solo lote a una temperatura elevada (por ejemplo, 5°C ± 3°C o 25°C ± 2°C) para una adecuada Se debe
realizar un período de tiempo para abordar el efecto de las excursiones de corto plazo fuera de las condiciones de
almacenamiento de etiquetas propuestas.
11
2.2.7.6. Productos farmacéuticos destinados al almacenamiento por debajo de -20°C
Los productos farmacéuticos destinados a almacenarse por debajo de -20°C deben tratarse caso por
caso.
2.2.8. Compromiso de estabilidad

Cuando los datos de estabilidad a largo plazo disponibles sobre lotes primarios no cubren la vida útil
propuesta otorgada en el momento de la aprobación, se debe comprometerse a continuar los estudios
de estabilidad después de la aprobación para establecer firmemente la vida útil.
Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo de tres lotes de producción que
cubren la vida útil propuesta, se considera innecesario un compromiso posterior a la aprobación.
En caso contrario, se deberá asumir alguno de los siguientes compromisos:
1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en al menos tres lotes de

producción, se debe comprometerse a continuar los estudios a largo plazo durante la
vida útil propuesta y los estudios acelerados durante 6 meses.
2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en menos de tres lotes de
producción, se debe comprometerse a continuar los estudios a largo plazo durante
la vida útil propuesta y los estudios acelerados durante 6 meses, y a colocar lotes de
producción adicionales, a un en total al menos tres, en estudios de estabilidad a
largo plazo durante la vida útil propuesta y en estudios acelerados durante 6 meses.
3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad sobre los lotes de producción, se debe

comprometerse a colocar los primeros tres lotes de producción en estudios de
estabilidad a largo plazo durante la vida útil propuesta y en estudios acelerados durante
6 meses.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios de los lotes comprometidos debe ser el mismo que el de
los lotes primarios, a menos que esté científicamente justificado lo contrario.
Cuando un cambio significativo en las condiciones de almacenamiento acelerado de los lotes

primarios requiera pruebas intermedias, las pruebas en los lotes comprometidos se pueden
realizar en las condiciones de almacenamiento intermedio o acelerado. Sin embargo, si se produce
un cambio significativo en la condición de almacenamiento acelerado en los lotes comprometidos,
también se deben realizar pruebas en la condición de almacenamiento intermedio.
2.2.9. Evaluación
Se debe adoptar un enfoque sistemático en la presentación y evaluación de la información sobre
estabilidad, que debe incluir, según corresponda, los resultados de las pruebas físicas, químicas,
biológicas y microbiológicas, incluidos los atributos particulares de la forma farmacéutica (por
ejemplo, tasa de disolución para formas de dosificación orales sólidas).
El propósito del estudio de estabilidad es establecer, basándose en pruebas de un mínimo de

tres lotes del medicamento, una vida útil y las instrucciones de almacenamiento en la etiqueta
aplicables a todos los lotes futuros del medicamento fabricados y empaquetados en
circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza
de que un lote de producción futuro permanecerá dentro de las especificaciones durante
toda su vida útil.
Cuando los datos muestran tan poca degradación y tan poca variabilidad que al
observarlos resulta evidente que se concederá la vida útil solicitada, normalmente no es
necesario realizar un análisis estadístico formal; proporcionar una justificación de la
omisión debería ser suficiente.
12
Un enfoque para analizar datos de un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el
tiempo es determinar el momento en el que el límite de confianza unilateral de 95 para la
curva media intersecta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad entre
lotes es pequeña, es ventajoso combinar los datos en una estimación general. Esto se puede
hacer aplicando primero pruebas estadísticas apropiadas (por ejemplo, valores de p para un
nivel de significancia de rechazo superior a 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y
a las intersecciones de tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar
datos de varios lotes, la vida útil general debe basarse en el tiempo mínimo que se puede
esperar que un lote permanezca dentro de los criterios de aceptación.
La naturaleza de la relación de degradación determinará si los datos deben transformarse

para el análisis de regresión lineal. Por lo general, la relación se puede representar mediante
una función lineal, cuadrática o cúbica en una escala aritmética o logarítmica. Se deben
emplear métodos estadísticos para probar la bondad del ajuste en todos los lotes y lotes
combinados (cuando corresponda) a la línea o curva de degradación supuesta.
Si se justifica, se puede realizar una extrapolación limitada de los datos en tiempo real de las
condiciones de almacenamiento a largo plazo más allá del rango observado para extender la vida
útil en el momento de la aprobación. Esta justificación debe basarse en lo que se sabe sobre los
mecanismos de degradación, los resultados de las pruebas en condiciones aceleradas, la bondad
de ajuste de cualquier modelo matemático, el tamaño del lote, la existencia de datos de
estabilidad que respalden, etc. Sin embargo, esta extrapolación supone que el La misma relación
de degradación seguirá aplicándose más allá de los datos observados.
Cualquier evaluación debe considerar no sólo el ensayo sino también los productos de
degradación y otros atributos apropiados. Cuando proceda, se debería prestar atención a la
revisión de la idoneidad del balance de masas y de los diferentes comportamientos de estabilidad
y degradación.
2.2.10. Declaraciones/Etiquetado
Se debe establecer una declaración de almacenamiento para el etiquetado de acuerdo con los requisitos
nacionales/regionales pertinentes. La declaración debe basarse en la evaluación de estabilidad del
producto farmacéutico. Cuando corresponda, se deben proporcionar instrucciones específicas,
particularmente para los productos farmacéuticos que no toleran la congelación. Deben evitarse
términos como “condiciones ambientales” o “temperatura ambiente”.
Debe haber un vínculo directo entre la declaración de almacenamiento de la etiqueta y la

estabilidad demostrada del medicamento. Se debe mostrar una fecha de vencimiento en la
etiqueta del contenedor.
3. GLOSARIO
Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la interpretación de la guía.
Pruebas aceleradas
Estudios diseñados para aumentar la tasa de degradación química o cambio físico de una sustancia o
producto farmacéutico mediante el uso de condiciones de almacenamiento exageradas como parte de
los estudios formales de estabilidad. Los datos de estos estudios, además de los estudios de estabilidad
a largo plazo, se pueden utilizar para evaluar los efectos químicos a largo plazo en condiciones no
aceleradas y para evaluar el efecto de excursiones a corto plazo fuera de las condiciones de
almacenamiento de la etiqueta, como las que podrían ocurrir durante el envío. Los resultados de los
estudios de pruebas aceleradas no siempre predicen los cambios físicos.
13
Horquillado
El diseño de un programa de estabilidad tal que sólo se ensayen en todos los momentos muestras en
los extremos de ciertos factores de diseño, por ejemplo, resistencia, tamaño del bulto, como en un
diseño completo. El diseño supone que la estabilidad de cualquier nivel intermedio está representada
por la estabilidad de los extremos probados. Cuando se va a probar un rango de concentraciones, se
aplican corchetes si las concentraciones son idénticas o están muy relacionadas en composición (por
ejemplo, para una gama de comprimidos elaborados con diferentes pesos de compresión de una
granulación básica similar, o un rango de cápsulas elaboradas llenando diferentes inserte pesos de
relleno de la misma composición básica en cápsulas de diferentes tamaños). El soporte se puede aplicar
a diferentes tamaños de contenedores o diferentes rellenos en el mismo sistema de cierre de
contenedores.
Zonas climáticas
Las cuatro zonas del mundo que se distinguen por sus condiciones climáticas anuales
predominantes características. Esto se basa en el concepto descrito por W. Grimm (
Medicamentos fabricados en Alemania, 28:196-202, 1985 y 29:39-47, 1986).
Lotes de compromiso
Lotes de producción de una sustancia farmacéutica o producto farmacéutico para los cuales se inician o
completan los estudios de estabilidad después de la aprobación a través de un compromiso asumido en la
solicitud de registro.
Sistema de cierre del envase

La suma de los componentes del envase que juntos contienen y protegen la forma farmacéutica. Esto
incluye los componentes del empaque primario y los componentes del empaque secundario, si estos
últimos están destinados a brindar protección adicional al producto farmacéutico. Un sistema de
embalaje equivale a un sistema de cierre de contenedores.
Forma de dosificación
Un tipo de producto farmacéutico (p. ej., tableta, cápsula, solución, crema) que contiene una sustancia
farmacológica generalmente, pero no necesariamente, en asociación con excipientes.
Producto de droga
La forma farmacéutica en el envase primario final destinado a la comercialización.
Substancia de droga
La sustancia farmacológica no formulada que posteriormente puede formularse con excipientes
para producir la forma farmacéutica.
Excipiente
Cualquier cosa que no sea el principio activo en la forma farmacéutica.
Fecha de caducidad
La fecha colocada en la etiqueta del envase de un producto farmacéutico que designa el tiempo
antes del cual se espera que un lote del producto permanezca dentro de la especificación de vida
útil aprobada si se almacena en condiciones definidas, y después del cual no debe usarse.
14
Estudios formales de estabilidad.
Estudios a largo plazo y acelerados (e intermedios) realizados en lotes primarios y/o de compromiso de
acuerdo con un protocolo de estabilidad prescrito para establecer o confirmar el período de repetición
de la prueba de una sustancia farmacéutica o la vida útil de un producto farmacéutico.
Contenedores impermeables
Recipientes que proporcionan una barrera permanente al paso de gases o disolventes, por ejemplo,
tubos de aluminio sellados para semisólidos, ampollas de vidrio selladas para soluciones.
Prueba intermedia
Estudios realizados a 30 °C/65 % de humedad relativa y diseñados para aumentar moderadamente la
tasa de degradación química o cambios físicos de una sustancia o producto farmacéutico destinado a
almacenarse a largo plazo a 25 °C.
Pruebas a largo plazo

Estudios de estabilidad bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas para el período de reensayo o
vida útil propuesta (o aprobada) para el etiquetado.
Balance de masa
El proceso de sumar el valor del ensayo y los niveles de productos de degradación para
ver qué tan cerca suman el 100% del valor inicial, con la debida consideración del margen
de error analítico.
Matriz
El diseño de un programa de estabilidad tal que un subconjunto seleccionado del número total de
muestras posibles para todas las combinaciones de factores se pruebe en un momento específico. En
un momento posterior, se prueba otro subconjunto de muestras para todas las combinaciones de
factores. El diseño supone que la estabilidad de cada subconjunto de muestras analizadas representa la
estabilidad de todas las muestras en un momento determinado. Se deben identificar las diferencias en
las muestras para el mismo producto farmacéutico, que cubren, por ejemplo, diferentes lotes,
diferentes concentraciones, diferentes tamaños del mismo sistema de cierre de contenedores y,
posiblemente, en algunos casos, diferentes sistemas de cierre de contenedores.
Temperatura cinética media

Una única temperatura derivada que, si se mantiene durante un período de tiempo definido,
ofrece el mismo desafío térmico a una sustancia o producto farmacéutico que el que se
experimentaría en un rango de temperaturas más altas y más bajas durante un período
definido equivalente. La temperatura cinética media es mayor que la temperatura media
aritmética y tiene en cuenta la ecuación de Arrhenius.
Al establecer la temperatura cinética media para un período definido, se utiliza la fórmula
de JD Haynes (J. Farmacéutica. ciencia., 60:927-929, 1971).
Nueva entidad molecular

Una sustancia farmacéutica activa que no esté previamente contenida en ningún producto
farmacéutico registrado ante la autoridad nacional o regional correspondiente. Una nueva sal,
éster o derivado de enlace no covalente de un fármaco aprobado se considera una nueva entidad
molecular a los efectos de las pruebas de estabilidad según esta guía.
15
Lote a escala piloto

Un lote de una sustancia farmacéutica o un producto farmacéutico fabricado mediante un procedimiento
totalmente representativo y que simula el que se aplicará a un lote a escala de producción completa. Para las
formas farmacéuticas orales sólidas, una escala piloto es generalmente, como mínimo, una décima parte de
una escala de producción completa o 100.000 tabletas o cápsulas, lo que sea mayor.
Lote primario
Un lote de una sustancia farmacéutica o producto farmacéutico utilizado en un estudio de
estabilidad formal, del cual se presentan datos de estabilidad en una solicitud de registro con el fin
de establecer un período de repetición de prueba o vida útil, respectivamente. Un lote primario de
un fármaco debe ser al menos un lote a escala piloto. Para un producto farmacéutico, dos de los
tres lotes deben ser al menos de escala piloto, y el tercer lote puede ser más pequeño si es
representativo con respecto a los pasos críticos de fabricación. Sin embargo, un lote primario
puede ser un lote de producción.
Lote de producción
Un lote de una sustancia farmacéutica o un producto farmacéutico fabricado a escala de producción utilizando
equipos de producción en una instalación de producción como se especifica en la solicitud.
Fecha de repetición de la prueba
La fecha después de la cual se deben examinar las muestras de la sustancia farmacéutica para
garantizar que el material aún cumple con la especificación y, por lo tanto, es adecuado para su uso en
la fabricación de un medicamento determinado.
Período de repetición de la prueba
El período de tiempo durante el cual se espera que el fármaco permanezca dentro de sus
especificaciones y, por lo tanto, pueda usarse en la fabricación de un producto farmacéutico
determinado, siempre que el fármaco se haya almacenado en las condiciones definidas. Después de
este período, se debe volver a analizar un lote de sustancia farmacológica destinada a usarse en la
fabricación de un producto farmacéutico para determinar si cumple con la especificación y luego usarse
inmediatamente. Un lote de sustancia farmacológica se puede volver a analizar varias veces y se puede
utilizar una porción diferente del lote después de cada nueva prueba, siempre que siga cumpliendo con
la especificación. Para la mayoría de las sustancias biotecnológicas/biológicas que se sabe que son
lábiles, es más apropiado establecer una vida útil que un período de repetición de la prueba. Lo mismo
puede ocurrir con ciertos antibióticos.
Contenedores semipermeables
Recipientes que permiten el paso del disolvente, normalmente agua, evitando al mismo tiempo la
pérdida de soluto. El mecanismo para el transporte de solventes ocurre por absorción en una superficie
del contenedor, difusión a través de la mayor parte del material del contenedor y desorción desde la
otra superficie. El transporte es impulsado por un gradiente de presión parcial. Ejemplos de recipientes
semipermeables incluyen bolsas de plástico y bolsas semirrígidas de polietileno de baja densidad (LDPE)
para parenterales de gran volumen (LVP) y ampollas, frascos y viales de LDPE.
Vida útil (también conocida como período de vencimiento)

El período de tiempo durante el cual se espera que un producto farmacéutico permanezca dentro
de la especificación de vida útil aprobada, siempre que se almacene en las condiciones definidas
en la etiqueta del envase.
dieciséis
Especificación
Véanse las preguntas 6A y 6B.
Especificación – Lanzamiento
La combinación de pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas y criterios de
aceptación que determinan la idoneidad de un medicamento en el momento de su
lanzamiento.
Especificación - Vida útil

La combinación de pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas y criterios de aceptación que
determinan la idoneidad de una sustancia farmacológica durante su período de repetición de pruebas,
o que un producto farmacéutico debe cumplir durante toda su vida útil.
Tolerancias de condiciones de almacenamiento
Las variaciones aceptables de temperatura y humedad relativa de las instalaciones de

almacenamiento para estudios formales de estabilidad. El equipo debe ser capaz de controlar las
condiciones de almacenamiento dentro de los rangos definidos en esta directriz. La temperatura y
la humedad reales (cuando estén controladas) deben controlarse durante el almacenamiento
estable. Se consideran inevitables los picos a corto plazo debidos a la apertura de las puertas del
almacén. Se debe abordar el efecto de las desviaciones debidas a fallas del equipo e informar si se
considera que afectan los resultados de estabilidad. Las excursiones que superen las tolerancias
definidas durante más de 24 horas deberán describirse en el informe del estudio y evaluarse sus
efectos.
Pruebas de estrés (sustancia farmacológica)
Estudios realizados para dilucidar la estabilidad intrínseca del fármaco. Estas pruebas forman
parte de la estrategia de desarrollo y normalmente se llevan a cabo en condiciones más
severas que las utilizadas para las pruebas aceleradas.
Pruebas de estrés (producto farmacéutico)
Estudios realizados para evaluar el efecto de condiciones graves sobre el producto farmacéutico.
Dichos estudios incluyen pruebas de fotoestabilidad (ver ICH Q1B) y pruebas específicas de ciertos
productos (por ejemplo, inhaladores de dosis medidas, cremas, emulsiones y productos líquidos
acuosos refrigerados).
Datos de soporte
Datos, distintos de los de estudios de estabilidad formales, que respaldan los procedimientos analíticos,
el período de nueva prueba propuesto o la vida útil y las declaraciones de almacenamiento de la
etiqueta. Dichos datos incluyen (1) datos de estabilidad sobre lotes de sustancias farmacológicas de ruta
sintética temprana, lotes de materiales a pequeña escala, formulaciones en investigación no propuestas
para comercialización, formulaciones relacionadas y productos presentados en contenedores y cierres
distintos de los propuestos para comercialización; (2) información sobre los resultados de las pruebas
en los contenedores; y (3) otros fundamentos científicos.
4. REFERENCIAS
ICH Q1B: “Pruebas de fotoestabilidad de nuevos fármacos y productos”
17
ICH Q1C: “Pruebas de estabilidad de nuevas formas
ICH Q3A: farmacéuticas” “Impurezas en nuevos fármacos”
PCI Q3B: “Impurezas en nuevos productos farmacéuticos”
ICH Q5C: “Pruebas de Estabilidad de Productos Biotecnológicos/Biológicos”
ICH Q6A: “Especificaciones: Procedimientos de prueba y criterios de aceptación para nuevas sustancias
farmacológicas y nuevos productos farmacéuticos: sustancias químicas”
PCI Q6B: “Especificaciones: Procedimientos de prueba y criterios de aceptación para nuevos

fármacos y nuevos productos farmacéuticos: productos biotecnológicos/biológicos”
18

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CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE REQUISITOS TÉCNICOS PARA

ICH HARMONIZADOtRIPARTITOGRAMOLINEA UIDEL

Primero Historia Fecha Nuevo

Q1 Aprobación por el Comité Directivo bajoPaso 2 y dieciséis Q1

Q1A Aprobación por el Comité Directivo bajoEtapa 4 y 27 de octubre Q1A

El primer trimestre pasó a llamarse Q1A.

Q1A(R) Aprobación por el Comité Directivo de la primera 7 de octubre Q1A(R1)

Q1A(R) Aprobación por el Comité Directivo de la primera 8 Q1A(R1)

Q1A(R2) Aprobación por el Comité Directivo de la segunda 6 de febrero Q1A(R2)

1. La condición de almacenamiento intermedio ha cambiado de 30°C ± 2°C/60% RH ±

- 2.2.7.1 Medicamento - Condiciones de almacenamiento - Caso general

- 2.2.7.3 Medicamentos envasados en envases semipermeables 3

2. 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH puede ser una condición de almacenamiento a largo plazo

- 2.1.7.1 Medicamento - Condiciones de almacenamiento - Caso general

- 2.2.7.1 Medicamento - Condiciones de almacenamiento - Caso general

3. Se ha añadido 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH como condición alternativa adecuada de

- 2.2.7.3 Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables

El cambio a mitad de camino de la condición de almacenamiento intermedio de 30°C ± 2°C/60% RH

Se recomienda que las solicitudes de registro contengan datos de estudios completos en

Revisado bajoPaso 2del Proceso de la PCI el 7 de octubre de 1999 y Recomendado para

2.1. Substancia de droga .....................................................................................................1

2.1.1. General .....................................................................................................1

2.1.2. Pruebas de estrés ................................................ ................................................ 2

2.2. Producto de droga .....................................................................................................6

2.2.1. General .....................................................................................................6

2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad ................................................ ...................................6

1.1. Objetivos de la Guía

1.2. Alcance de la directriz

1.3. Principios generales

La elección de las condiciones de prueba definidas en esta directriz se basa en un análisis de

2.1. Substancia de droga

2.1.2. Pruebas de estrés

Examinar los productos de degradación en condiciones de estrés es útil para establecer

2.1.3. Selección de lotes

Se pueden proporcionar otros datos de respaldo.

2.1.4. Sistema de cierre del envase

2.1.6. Frecuencia de prueba

En la condición de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de

2.1.7. Condiciones de almacenaje

Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando corresponda, intermedio de

2.1.7.1. Caso general

Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por los datos en el

25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR o 12 meses

Intermedio** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 meses

Acelerado 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 meses

* * Si 30°C - 2°C/65% RH - 5% RH es la condición a largo plazo, no hay condición

Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH y se produce un “cambio

Un “cambio significativo” para un fármaco se define como el incumplimiento de su

Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por los datos en el

A largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses

Acelerado 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 6 meses

Si se produce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición de almacenamiento

Si se produce un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición de

2.1.7.3. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento en un congelador.

Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por los datos en el

A largo plazo - 20°C ± 5°C 12 meses

Para sustancias farmacológicas destinadas a ser almacenadas en un congelador, el período de repetición de la

2.1.7.4. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento por debajo de -20°C