ARTÍCULO DE REVISIÓN

Diagnóstico molecular del cáncer de mama: implicaciones

pronósticas y terapéuticas
Molecular diagnosis of breast cancer: prognostic and therapeutic implications
Paola Maycotte1*, David Medina-Benítez2, Nicolás Ramírez-Torres3, Eunice López-Muñoz4,
Aurelio Valentín Mendoza-García5, Paulina Cortés-Hernández6 y Maricruz Anaya-Ruiz6

Resumen Abstract
A nivel mundial, el cáncer de mama es el tipo de cáncer más Breast cancer is the most frequent type of cancer in women
frecuente en la mujer. En México, a partir del año 2006, esta in the world. In Mexico, since 2006, this disease has become
enfermedad se ha convertido en la primera causa de muerte the leading cancer-related cause of death in women. It is
por cáncer en las mujeres. Se estima que la incidencia y estimated that incidence and mortality will continue to rise
mortalidad seguirán aumentando debido al envejecimiento due to population aging, to changes in reproductive patterns,
poblacional, a los cambios en los patrones reproductivos, a to a higher prevalence of risk factors and to limited access
una mayor prevalencia de los factores de riesgo y a los to medical care, resulting in delayed early diagnosis and ti-
problemas para el acceso inmediato a la atención médica, mely treatment. The latter factors are the ones to improve in
teniendo como consecuencia retrasos para el diagnóstico developing countries to decrease the high incidence and
temprano y el tratamiento oportuno. Estos últimos parecen mortality associated with this disease. Recently, there is a
ser los factores más importantes por mejorar en los países great interest regarding breast cancer heterogeneity, and it is
en desarrollo para tratar de disminuir la alta incidencia y anticipated that the application of new technologies will im-
mortalidad asociadas a la enfermedad. En años recientes, se prove our comprehension of this disease and will be reflected
ha generado un gran interés sobre la heterogeneidad del in a benefit for patients in the short term. Here, we review
cáncer de mama y se anticipa que la aplicación de nuevas updated information on molecular diagnosis and therapeu-
tecnologías pueda mejorar nuestra comprensión de cada tics, as well as recent highlights in the biology of breast
uno de los subtipos de la enfermedad y lograr así un bene- cancer.
ficio para las pacientes a corto plazo. Esta revisión pretende
recopilar información actualizada sobre los avances en diag-
nósticos moleculares y terapéuticos, así como en la compren-
sión de la biología de la enfermedad.

Palabras clave: Neoplasias de la Mama; Clasificación del Keywords: Breast Neoplasms; Neoplasm Grading;
Tumor; Terapéutica; Epidemiología Molecular Therapeutics; Molecular Epidemiology

1InstitutoMexicano del Seguro Social, Centro de Investigación Biomédica de Oriente, Laboratorio de Biología Celular. Atlixco, Puebla;
2Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Ciudad Universitaria, Facultad de Ciencias Químicas, Posgrado en Ciencias Químicas. Puebla,
Puebla; 3Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Nacional La Raza, Hospital de Gineco Obstetricia No. 3, Servicio de
Ginecología Oncológica. Ciudad de México; 4Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo
Ayala”, Unidad de Investigación Médica en Medicina Reproductiva. Ciudad de México; 5Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico
Nacional “Manuel Ávila Camacho”, Hospital de Especialidades, Departamento de Anatomía Patología. Puebla, Puebla; 6Instituto Mexicano del
Seguro Social, Centro de Investigación Biomédica de Oriente, Laboratorio de Biología Celular. Atlixco, Puebla. México

Correspondencia: Fecha de recepción: 21/03/2019

*Paola Maycotte Fecha de aceptación: 13/01/2020 Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2020;58 Supl 1:S62-74
E-mail: [email protected] DOI: 10.24875/RMIMSS.M20000116 http://revistamedica.imss.gob.mx/
2448-5667 / © 2020 Instituto Mexicano del Seguro Social. Publicado por Permanyer. Éste es un artículo open access bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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 Maycotte P, et al. Diagnóstico molecular del cáncer de mama

Introducción Se conocen factores modificables (sobrepeso u obesi-

dad, sedentarismo, alcoholismo y tratamientos hormo-
El cáncer de mama es la principal causa de muerte
nales) y no modificables (sexo, edad, mutaciones o
por cáncer en mujeres a nivel mundial.1 De acuerdo historia familiar de cáncer de mama, lesiones prolife-
con los datos del Instituto Nacional de Estadística y rativas en la mama, alta densidad mamaria, antece-
Geografía (INEGI), el cáncer de mama se ubica como dente de radiación a tórax, y componentes de la
la tercera causa de mortalidad por cáncer en mujeres historia ginecoobstétrica).6,7,8 En el cuadro I se desglo-
de 30 a 59 años de edad, sólo después de los tumores san y comparan estos factores con su contribución al
malignos del aparato digestivo y de los tumores de los riesgo de cáncer de mama. Los factores de riesgo
órganos genitales femeninos, que incluyen cáncer de modificables (en gris dentro del cuadro), en
ovario y cérvix.2 Por lo que, por órgano, el cáncer de general, tienen una contribución menor que los no
mama sigue siendo la neoplasia causante de un mayor modificables.
número de muertes en la población femenina en Algunos de estos factores de riesgo afectan de forma
México,1 siendo que las tasas de mortalidad por esta distinta a los subtipos de cáncer de mama y también
enfermedad se han incrementado en los últimos años, a las mujeres premenopáusicas frente a las posme-
llegando a 16 defunciones por cada 100 000 mujeres nopáusicas. También, es importante hacer notar que
de 20 años y más en el 2016.2 alrededor del 60-70% de las mujeres que padezcan
Estudios recientes sugieren que la detección tem- cáncer de mama no tendrán la mayoría de estos fac-
prana del cáncer de mama ha permitido una reducción tores de riesgo, ya que ser mujer basta como factor de
en la mortalidad por esta enfermedad. Sin embargo, riesgo para esta enfermedad.6,7,8 Además, los factores
únicamente del 5 al 10% de los casos en México se de riesgo que más se han asociado al desarrollo de
diagnostican en etapas tempranas, cuando la probabi- esta enfermedad están presentes en una proporción
lidad de supervivencia es mucho más alta si se aplica pequeña de la población. A pesar de esto, evaluar
el tratamiento adecuado.3 Por el contrario, se calcula el riesgo global de cada paciente es útil para decidir
que en la mayoría de las mujeres diagnosticadas con cuándo iniciar el tamizaje para un diagnóstico
cáncer de mama en México (más del 80% de los nue- oportuno.
vos diagnósticos), el diagnóstico ocurre en etapa local- Otros factores para los que se ha sugerido asocia-
mente avanzada o con metástasis, la cual sigue ción con cáncer de mama, pero que aún se encuentran
considerándose una enfermedad incurable con una en estudio, son: exposición a pesticidas y contaminan-
esperanza de supervivencia de 2-3 años y con una tes ambientales, uso de algunos anticonceptivos hor-
supervivencia a 5 años de solo el 25%.4 Lo anterior monales, uso frecuente de tintes para cabello y
contrasta con lo que sucede en países desarrollados alaciados permanentes, alteraciones del ritmo circa-
donde más del 70% de las pacientes se diagnostican diano, incluyendo trabajar en turno nocturno, exposi-
en etapas tempranas y donde, a pesar de haber una ción a ftalatos y otros disruptores endócrinos, así como
mayor incidencia de la enfermedad, existe una menor algunos aspectos de la dieta.7,9
tasa de mortandad.5 Este retraso en la detección En cuanto a los factores genéticos, alrededor del 10
implica una menor supervivencia para las pacientes, al 15% de los casos de cáncer de mama corresponden
además de generar un incremento en los costos de la a la forma hereditaria.5 Diversos genes confieren riesgo
atención médica por requerir estudios y tratamientos elevado de desarrollar cáncer de mama, siendo las
más complicados y costosos. Por todo lo anterior, el mutaciones en los genes BRCA las más prevalentes y
cáncer de mama constituye un reto importante para los penetrantes. Otros genes de riesgo moderado y alto
sistemas de salud en México y resalta la importancia incluyen: TP53/p53, PTEN, CDH1, STK11, CHEK2,
de la identificación de factores de riesgo, así como la PALB2 y ATM, entre otros.10
detección temprana para un tratamiento oportuno de También existe evidencia de diferencias importantes
la enfermedad. en la biología de los tumores de cáncer de mama entre
diversos grupos poblacionales. Como ejemplo, en las
mujeres afroamericanas, el cáncer de mama triple
Factores de riesgo asociados al cáncer
negativo (TN) tiene el doble de prevalencia que en
de mama
mujeres de ascendencia europea.11 En mujeres hispa-
Se han descrito diversos factores asociados a un nas se ha reportado mayor prevalencia de tumores
incremento de riesgo de desarrollar cáncer de mama. receptor de estrógenos negativos (RE-) y una alta
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Cuadro I. Riesgo relativo de los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer de mama
Factor de riesgo Incremento en el riesgo* Recomendaciones

Factores que aumentan el riesgo > 5 veces

Ser mujer El cáncer de mama es 100 veces más frecuente en Mujeres de 40 a 69 años deben
mujeres que en hombres (RR = 100 para mujeres vs recibir mastografía anual o
hombres)6,7,8 bianual de tamizaje para
favorecer el diagnóstico
Edad El riesgo aumenta con la edad, de forma pronunciada
oportuno de cáncer de
hasta los 60-65 años y menos pronunciada hasta los 75
mama6,7,8
años
Las mayores de 65 años tienen RR = 5.8 en
comparación con las menores de 65**6,7,8
Lesiones mamarias Carcinoma lobulillar o ductal in situ, RR = 16.4-17.3 Tratamiento conservador y/o
proliferativas no Hiperplasia con atipia sin/con historia familiar de Ca vigilancia suelen ser suficientes,
invasivas mama, RR = 5.3-11 pero la decisión debe considerar
Proliferación sin/con atipia, RR = 2.5-5 el riesgo global de cada
(RR respecto a mujeres sin lesión proliferativa) paciente6,7,8,12
Estas lesiones suben el riesgo de Ca en la misma
mama y en la contralateral6,7,8,12
Mutaciones en BRCA 65% de las portadoras de mutación en BRCA1 y Considerar búsqueda de
1 o BRCA2 45% en BRCA2 desarrollan Ca de mama antes de los mutaciones en familiares de
70 años; comparado con 7% de las no portadoras portadoras; o si hay historia
(RR de 6.4 a 9.3) familiar de Ca de mama, ovario,
El riesgo es mayor entre los 30 y 50 años para páncreas y/o próstata; en
portadoras BRCA1 y entre los 40 y 60 para BRCA2 especial si el Ca fue agresivo
Las mutaciones también aumentan el riesgo de Ca de y/o inició a edad temprana
ovario y de un segundo tumor mamario. Estas Referir portadoras a especialista
mutaciones son infrecuentes (≈ 1:100-200 en para discutir opciones9,13
hispanos)
Mutaciones en BRCA1 se asocian con Ca triple
negativo9,13
Cáncer de mama RR ≈ 6.8, más riesgo si fue a temprana edad o si el Las sobrevivientes de Ca de
previo cáncer fue negativo a receptores hormonales mama deben continuar tamizaje
El cáncer más común en las sobrevivientes de Ca de anual con mastografías a menos
mama es un segundo cáncer mamario de que hayan recibido
El 5% de las mujeres con Ca de mama reciben mastectomía bilateral7,9
diagnóstico de un segundo Ca de mama en los 8
años posteriores al diagnóstico inicial, y 14% lo
reciben en 25 años7,9
Altas dosis de Radiación como tratamiento de linfoma de Hodgkin Iniciar tamizaje anual, 5-10
radiación a tórax (por antes de los 30 años, RR = 4.7 a 7 años tras recibir radiación. Si es
ejemplo: por El riesgo es mayor si se recibió radiación a menor < 30 años tamizar con
tratamiento de linfoma) edad y a mayores dosis, si han pasado más de 15 exámenes clínicos mamarios. A
años o si se combinó con quimioterapia. No se ha partir de los 30, agregar
encontrado aumento del riesgo de Ca mama si se mastografía o MRI6,7,9
recibió radiación después de los 40 años6,7,9
Factores que al menos duplican el riesgo (RR = 2-5)
Alta densidad mamaria Muy alta vs. muy baja densidad mamaria, RR = 4-5 Alta densidad mamaria puede
(pocas mujeres se ubican en estas categorías ocultar lesiones; considerar
extremas de densidad). tamizaje con mastografía digital,
Mamas heterogénamente densas (50-75% de tomosíntesis o MRI7,9,14
densidad) vs mamas no densas o de densidad
promedio, RR = 2.1-2.97,9,14
Familiares con cáncer El riesgo depende del número, grado y edad de los Iniciar tamizaje con mastografía
de mama familiares al presentar cáncer. o RMN,10 años antes de la
2 o más familiares en primer grado, RR = 3.6-5 edad a la que fue diagnosticado
Un familiar en primer grado que inició antes de: el familiar más joven; pero no
menopausia, RR = 3.3; si inició después de antes de los 25-30 años6,9,13
menopausia, RR = 1.8
Un familiar en segundo grado, RR = 1.5
(vs. mujeres sin historia familiar de ca mama)
Algunas de estas familias son portadoras de
mutaciones en BRCA1, BRCA2 u otro gen6,9,13
(Continúa)

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 Maycotte P, et al. Diagnóstico molecular del cáncer de mama

Cuadro I. Riesgo relativo de los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer de mama
(Continuación)
Factor de riesgo Incremento en el riesgo* Recomendaciones

Factores que aumentan el riesgo sin llegar a duplicarlo

Nuliparidad o paridad RR = 1.5-1.9, comparado con mujeres con primer Tomar en cuenta al evaluar el
tardía hijo antes de los 30 años riesgo personal de Ca de
Asociado a subtipo Luminal, cáncer ER+6,7,15 mama6,7,15
Fluoroscopía de RR 1.6
repetición Radiografías de tórax, mastografías o viaje aéreo, no
aumentan el riesgo6,9
Menarca temprana o Menarca < 12 años vs. > 15 años, RR 1.2-1.3
menopausia tardía Menopausia > 55 años vs. < 45 años, RR1.2-1.5 6,7
Mayor número de años entre menarca y primer
nacimiento asociado a mayor riego en cáncer ER+
que incrementa con el número de años15

Sobrepeso/ obesidad † Sobrepeso RR = 1.2-1.5 Mantener peso y dieta

Obesidad RR = 1.2-1.7 saludables (IMC: 18.5 a
Cada 5 kg/m2 extra aumentan el riesgo ≈ 2% en 25 kg/m2)
especial si el peso se ganó en la edad adulta o tras la Hacer ejercicio, idealmente 150
menopausia minutos por semana6,7,9
Aumenta sobre todo el riesgo de cáncer ER+ /
luminal en postmenopausia6,7,9,15

Uso de hormonales † Uso actual o reciente de terapia hormonal de Evitar o minimizar terapia
reemplazo con estrógeno y progesterona por 2-5 hormonal de reemplazo en
años, RR = 1.3. Asociado a tumores luminales15 climaterio
Uso reciente de la mayoría*** de los anticonceptivos Considerar el riesgo global de
hormonales, RR = 1.2-1.3; en especial con el uso Ca de mama al decidir métodos
prolongado anticonceptivos6,7,9
Estos riesgos disminuyen o se eliminan tras varios
años de no-uso
Exposición a dietilestilbestrol, RR = 1.26,7,9

Alcohol y tabaco † 2 tragos al día vs no alcohol, RR = 1.2-1.5 No fumar y limitar consumo de

El riesgo aumenta 7% por trago extra al día (de alcohol a un trago (15 g de
consumo habitual), o con inicio a temprana edad alcohol) o menos por día en
Tabaquismo activo o pasivo RR = 1.1-1.2; aumenta mujeres. Esto es importante
si se ha fumado por más de 20 años con inicio desde la adolescencia.6-8
temprano6,7,8
Consumo de alcohol asociado a mayor riesgo de
cáncer luminal que incrementa con el número de
bebidas alcohólicas al día15
No haber dado Cada 12 meses de lactancia, disminuyen el riesgo de Favorecer la lactancia materna
lactancia materna † cáncer de mama en 4% (RR = 0.04)7,8 que aporta beneficios a la
mujer, al hijo y al ambiente7,8
Raza Este cáncer se presenta en todas las razas y todos Tomar en cuenta la raza al
los países; aunque es más frecuente en mujeres evaluar el riesgo personal de
caucásicas. En EEUU las hispanas y asiáticas tienen cáncer de mama7,9
menor incidencia que las razas negras y caucásicas, a
todas las edades7,9

RR: Riesgos relativos.

*Los riesgos relativos han sido calculados a partir de datos de otros países, principalmente EEUU. Estos riesgos relativos son para mujeres y, a menos de que se
especifique otra cosa, son respecto a mujeres sin la condición
**La media de edad al diagnóstico parece ser menor en México que en Estados Unidos
***Algunas mini-píldoras anticonceptivas que no contienen estrógenos sino únicamente progestágenos, podrían no aumentar el riesgo. Todos los demás anticonceptivos
orales, aumentan el riesgo inmediato de cáncer de mama. Hay poca información para saber si anticonceptivos como el anillo vaginal hormonal, el parche, los dispositivos
intrauterinos con hormonas o los inyectables de progestágenos, afectan el riesgo de cáncer de mama
Algunos factores de riesgo se consideran modificables, aunque la lactancia materna será no modificable si ya pasó la edad reproductiva. La nuliparidad o edad al primer
embarazo se tratan como factores no modificables por la complejidad de las decisiones reproductivas. †Factores modificables.

proporción de tumores positivos al receptor tipo 2 del blancas no hispanas, con resultados variables depen-
factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+), así diendo del estudio.10 Por lo tanto, será importante iden-
como mayor frecuencia de cáncer TN que en mujeres tificar los factores de riesgo específicos, así como la
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incidencia de cada uno de los subtipos de cáncer de centinela, existe una probabilidad menor al 10% de
mama para cada una de las poblaciones. haber desarrollado metástasis, indicando que no hay
necesidad de extirpar más tejido ganglionar.18,19 Los
factores de pronóstico permiten al médico definir la
Diagnóstico, tratamiento y pronóstico del
terapia oncológica y establecer parámetros que permi-
cáncer de mama
ten evaluar la historia natural de la neoplasia, la super-
El diagnóstico se realiza mediante evaluación clínica, vivencia libre de enfermedad (SLE) y SG de las
estudios de imagen y biopsia, los cuales ayudan a la pacientes. En el cuadro II se muestran los factores que
estadificación de la enfermedad, proporcionando infor- proporcionan información relevante para el manejo de
mación pronóstica y selección del tratamiento. De la paciente y que se usan de manera rutinaria en la
acuerdo con la NOM-041-SSA2-2011 y con el Consenso práctica clínica.20
Mexicano sobre Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea
Mamario,8,16 que establecen los procedimientos para la en términos de respuesta terapéutica, patrones de dise-
vigilancia epidemiológica, prevención, diagnóstico, tra- minación y pronóstico de las pacientes. El análisis por
tamiento y control del cáncer de mama en México, la inmunohistoquímica (IHQ) del tumor permite evaluar el
estadificación por el sistema TNM consta de una parte estado de los receptores RE, de progesterona (RPg) y
clínica (pruebas previas a la cirugía) y una patológica del HER2. El tumor positivo a receptores hormonales
(después de la cirugía). En este sistema, la T se refiere (RE+, RPg+) es el más frecuente (60-70%) en los cán-
al tamaño y localización del tumor y los valores pueden ceres de mama y muestra una respuesta altamente
ir desde X (no puede evaluarse), 0 (carcinoma in situ) a eficaz a la terapia hormonal. El tratamiento endócrino
I-IV (estadificación de acuerdo al tamaño del tumor). La por excelencia en la enfermedad RE+ es el tamoxifeno
N se refiere a los nódulos linfáticos y los valores pueden y se considera como una de las terapias dirigidas más
ser X (no puede evaluarse) o de 0-3 si están compro- exitosas que existen en la actualidad.20 En las mujeres
metidos los nódulos regionales. La M se refiere a la posmenopáusicas, el tratamiento endócrino de primera
metástasis y los valores son de X (no puede evaluarse), línea son los inhibidores de la aromatasa de tercera
0 (sin evidencia clínica de metástasis) o 1 (presencia de generación: anastrozol, letrozol y exemestano, ya que
metástasis). Esta clasificación establece cuatro estadios la única fuente de estrógenos es la conversión de pre-
de acuerdo con la extensión de la enfermedad.8,16 cursores de andrógenos como la testosterona y la
El tratamiento del cáncer de mama integra un manejo androstendiona a estradiol o estrona vía la enzima aro-
locorregional (cirugía y radioterapia), y un tratamiento matasa.21 Solo el 30% de las pacientes que reciben
sistémico, que incluye quimioterapia, terapia endócrina terapia endócrina de primera línea con enfermedad
o terapia dirigida a blancos moleculares. La cirugía metastásica logran una regresión completa, sin
conservadora de mama combinada con radioterapia ha embargo una proporción importante de pacientes
demostrado ofrecer los mismos porcentajes de super- adquieren resistencia a la terapia endócrina.21
vivencia global (SG) que la mastectomía.17 La mastec- Los tumores HER2+ corresponden al 10-15% de los
tomía radical modificada es un procedimiento realizado cánceres de mama y responden con éxito a las tera-
comúnmente en nuestro país en los estadios II y III.18 pias dirigidas contra este receptor. Finalmente, los
La resección quirúrgica incluye la totalidad del tejido y tumores TN representan alrededor del 20% de los
piel mamaria, así como la disección de los niveles tumores de cáncer de mama, no tienen terapia dirigida
ganglionares I y II.17 y muestran mayor probabilidad de enfermedad recu-
El estudio del ganglio centinela permite evaluar el rrente y muerte, por lo que es imperativo encontrar una
grado de invasión ganglionar durante la cirugía. Esta terapia que pueda mejorar la expectativa de vida de
técnica se basa en el orden del drenaje de los ganglios estas pacientes.22
linfáticos utilizando marcadores radioactivos y/o tincio- La terapia dirigida ha demostrado ser muy efectiva.
nes azules (isosulfan o azul de metileno), los cuales se Por ejemplo, una mujer con diagnóstico de cáncer de
inyectan directamente en la mama o en la piel de la mama en etapa II tiene un riesgo de recurrencia del
mama. Los primeros ganglios (1 a 4) que se tiñen son 60%, sin embargo, si el tumor es RE+ y es tratado con
removidos y evaluados para la presencia de metásta- quimioterapia más terapia endócrina adyuvante, el
sis, ya que se presume que estos ganglios son los riesgo residual es menor al 25%; si el tumor es HER2+
primeros sitios hacia donde se disemina la enferme- y es tratado con quimioterapia más terapia anti-HER2
dad. Si no hay evidencia de metástasis en los ganglios adyuvante, el riesgo también se reduce a menos del
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 Maycotte P, et al. Diagnóstico molecular del cáncer de mama

Cuadro II. Factores de pronóstico de uso clínico en cáncer de mama20

Marcador Interpretación

Edad Mujeres < 40 y > 80 años de edad tienen peor pronóstico (menor SLE y SG)

Tamaño tumoral, invasión Mayor tamaño tumoral y mayor número de ganglios metastásicos (mayor estadio
ganglionar y estadio clínico clínico de acuerdo a la clasificación TNM), se asocian con peor pronóstico (mayor
recurrencia y menor SLE y SG)

Grado histológico Mayor grado histológico se asocia con reducción de la supervivencia a 10 años

Tipo histológico El carcinoma mucinoso, tubular y medular tienen mejor pronóstico (mayor SLE y SG)
en comparación con el carcinoma ductal e inflamatorio

Permeación linfovascular Mayor invasión linfovascular se asocia con mayor riesgo de recurrencia

Receptor de estrógenos RE+ se asocia con incremento en el 8-10% de la SLE y con alta probabilidad de
beneficiarse de terapia endócrina

Receptor de progesterona RPg- se asocia con menor SLE

Receptor tipo 2 del factor HER2+ se asocia con reducción en la SG y con alta probabilidad de beneficiarse de
de crecimiento epidérmico terapia con Trastuzumab
humano

Proteína p53 Altos niveles de p53 asociados con menor SG

Proteína Ki-67 Altos niveles de Ki-67 asociados con menor SG y menor SLE

Ploidía del DNA y fracción Aneuploidía del DNA asociada con menor SLE
en la fase S

RE: Receptor de estrógenos; RPg: Receptor de progesterona; HER2: Receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; SLE: Supervivencia libre de
enfermedad; SG: Supervivencia global.

25%; por último, si el tumor es TN y es tratado con análisis recientes de número de copias de DNA, de
quimioterapia, el riesgo disminuye a 30-40%.22 Lo metilación de DNA, secuenciación de exoma, microarre-
anterior resalta la importancia de clasificar de manera glos de expresión de mRNA, secuenciación de micro
adecuada a las pacientes para lograr una terapia más RNAs y arreglos de fase reversa de proteínas, han
dirigida que mejore la supervivencia. A continuación, proporcionado información específica sobre mutacio-
se detallan esfuerzos más recientes de la clasificación nes en oncogenes y genes supresores de tumores,
que ha logrado aportar más información de cada uno niveles proteicos y vías de señalización importantes
de los subtipos de cáncer de mama con la intención para la transformación en cada uno de estos subtipos
de lograr más terapias dirigidas. de cáncer.24

Clasificación molecular del cáncer de i. Subtipo luminal

mama y actualidades en la terapia dirigida
El subtipo luminal consta principalmente de tumores
Diversos estudios basados en la expresión génica RE+ (87% para el LA y 82% para el LB) y se divide en
global en muestras de tumores mamarios han propor- dos grupos: los de bajo riesgo de recaída, que se
cionado gran cantidad de información sobre cada uno encuentran generalmente en el subtipo LA y los de mal
de los llamados subtipos intrínsecos del cáncer de pronóstico, con un patrón de expresión de genes aso-
mama, clasificando a los tumores en: Luminal A (LA), ciado a la proliferación génica del subtipo LB.23 Estos
Luminal B (LB), enriquecido en HER2, basal y bajo en tumores se caracterizan por tener altos niveles de
claudinas.23 Estos subtipos han permitido una clasifi- expresión de genes pertenecientes a la firma génica
cación más detallada de la enfermedad, han demos- luminal (ESR1, el gen del RE, GATA3, FOXA1, XBP1 y
trado tener diferencias críticas en los mecanismos de MYB) y una alta frecuencia de mutaciones en la cinasa
transformación, incidencia y de respuesta al trata- PIK3CA, así como mutaciones predichas como inacti-
miento, y probablemente permitirán diseñar terapias vantes en MAP3K1 y MAP2K4, dos cinasas involucra-
más efectivas y específicas.23 Aunado a lo anterior, los das en la vía de señalización de p38-JNK1. En cuanto
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a genes supresores de tumores, y de acuerdo con el este tipo de adicción es la enfermedad HER2+, donde
peor pronóstico observado en el subtipo LB, el gen p53 la mejor terapia consta de fármacos dirigidos contra
se encuentra inactivado en estos tumores, con una este receptor, como el anticuerpo monoclonal trastuzu-
baja frecuencia de inactivación en el subtipo LA (12%) mab o el inhibidor de tirosina cinasa lapatinib.29 La
y una mayor frecuencia en el LB (29%). RB1 (la pro- terapia dirigida contra el receptor HER2 utilizando tras-
teína codificada por el gen RB1, retinoblastoma) se tuzumab representa una de las terapias dirigidas más
encuentra en ambos subtipos, con una mayor expre- exitosas para cáncer de mama. Se ha demostrado que
sión en los tumores LA.24 En general, los tumores LA, la terapia con trastuzumab mejora de manera signifi-
con el mejor pronóstico, retienen actividad de los pro- cativa la SLE y la SG en cáncer de mama temprano
teínas supresoras de tumores RB1 y P53 (producto del HER2+. Sin embargo, solo un tercio de las pacientes
gen TP53/p53). Los subtipos intrínsecos correlacionan con HER2+ por inmunohistoquímica se benefician de
de manera importante con los tipos histológicos y per- la terapia dirigida. Los mecanismos de resistencia con-
miten una clasificación similar, aunque no idéntica.25 tra este tratamiento involucran reactivación de la vía de
Esta correlación permite una aplicación más fácil a la señalización del HER2 y la activación de vías de seña-
clínica ya que no siempre es factible obtener un análi- lización alternas que compensan el bloqueo del recep-
sis de expresión génica. Por lo tanto, se sugiere que tor. Algunos inhibidores para estas vías de señalización
los marcadores de IHQ puedan aplicarse para el diag- se están estudiando como terapia complementaria al
nóstico y clasificación molecular del cáncer de mama.25 bloqueo del HER2.29 Por lo tanto, es importante deter-
El subtipo LA se ha definido por tumores con RE+ y/o minar marcadores predictores de respuesta al trata-
PR+, HER2- y baja expresión de Ki-67, mientras que miento dirigido en este tipo de cáncer de mama.
el subtipo LB está representado por tumores con RE+ Originalmente se pensó en el trastuzumab como un
y/o RPg+, HER2+/- y alta expresión de Ki-67, corres- medio para evitar la señalización por el HER2, sin
pondientes a su alta proliferación.23,24,26 En general, se embargo, también se sugiere que uno de sus meca-
considera que los tumores de tipo LB expresan meno- nismos de acción sea por citotoxicidad dependiente de
res niveles del RE y bajos niveles o nula expresión del anticuerpo,30 facilitando el reconocimiento por las célu-
RPg, por lo que muestran una menor sensibilidad al las NK o macrófagos del sistema inmune. Se ha
tratamiento endócrino y, por su alta proliferación, una demostrado que las pacientes tratadas con trastuzu-
mayor sensibilidad a la quimioterapia. Por otro lado, la mab tienen mejor supervivencia cuando los tumores
posibilidad de que expresen el receptor HER2 los haría tienen mayor infiltrado de células del sistema inmune.28
blanco de tratamiento con terapia dirigida contra este Probablemente, el subtipo intrínseco que más discre-
receptor, lo que ha demostrado mejorar de manera pancias muestra con el subtipo histológico es el sub-
importante la sobrevivencia de pacientes con estos tipo enriquecido en HER2, el cual consiste en muestras
marcadores.26 que son en su mayoría HER2+ por IHQ, con alta pro-
Un esfuerzo importante que se está llevando a cabo liferación y con baja expresión de los genes lumina-
en la actualidad, es encontrar marcadores que puedan les.23 Como es de esperarse, una característica de los
definir qué pacientes con tumores RE positivo pueden tumores enriquecidos en HER2 es la amplificación del
presentar un mejor pronóstico (subtipo LA) y puedan gen del HER2, junto con genes asociados al amplicón
evitar ser tratadas con quimioterapia adyuvante.27 La de este gen.24 Cuando los tumores presentan concor-
quimioterapia con antraciclina (doxorrubicina o epirru- dancia entre el tipo establecido por IHQ y el subtipo
bicina) y ciclofosfamida con o sin 5-fluorouracilo es intrínseco definido por firmas génicas, se encuentra
utilizada para tratar el cáncer de mama RE+. En el una señal importante de activación de otros receptores
cáncer metastásico se sugiere utilizar taxanos o tera- a tirosina cinasa incluyendo FGFR4 y EGFR, así como
pias dirigidas (inhibidores de CDK4, mTOR) junto con alta expresión de genes del amplicón del HER2, como
la terapia endócrina.28 GRB7. Se calcula que solo el 50% de los tumores enri-
quecidos en HER2 son RE-/HER2+, aunque se pro-
pone que los tumores enriquecidos en HER2 que son
ii. Subtipo enriquecido en HER2
HER2- muestran eventos oncogénicos que producen
La adicción a oncogenes se define como el meca- un fenotipo semejante, como mutaciones activantes en
nismo por el que una célula tumoral se vuelve depen- HER2 o en una vía de señalización que asemeje a la
diente para la supervivencia en una vía de señalización.29 amplificación del mismo.23 Los tumores HER2+ por
En cáncer de mama, un tipo de cáncer que presenta IHQ que no son del subtipo enriquecido en HER2
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 Maycotte P, et al. Diagnóstico molecular del cáncer de mama

resultan ser de tipo luminal, sugiriendo que la terapia génicas como el caso de BRCA1.22 El gen BRCA1
anti-HER2 probablemente no sea la más adecuada.24 tiene un papel importante en la inducción de un arresto
Las mutaciones asociadas al subtipo enriquecido en al ciclo celular en respuesta al daño en el DNA permi-
HER2 comprenden una alta frecuencia en mutaciones tiendo su reparación. El cáncer de mama TN con muta-
en PIK3CA, HER2, EGFR y HER3, un alto grado de ciones en BRCA1, o aquellos que presentan fenotipos
aneuploidía y una frecuencia más alta de mutaciones similares a los tumores con esta mutación, son parti-
somáticas.24 cularmente sensibles a agentes que dañan el DNA
Histológicamente se sugiere que los tumores del como la radiación ionizante y agentes derivados del
subtipo molecular enriquecidos en HER2 pueden platino.22 Otro enfoque terapéutico para este tipo de
correlacionar con la sobreexpresión de la proteína o tumores es utilizar fármacos que afecten otras vías de
gen del HER2 y que sean RE- y RPg-.25 También se reparación de DNA como los inhibidores de PARP.
sugiere la existencia del subtipo LB, HER2+, el cual Estos últimos se han utilizado recientemente en estu-
sería RE+ y/o RPg+ con cualquier grado de Ki-67 y que dios clínicos con resultados promisorios32 y actual-
sobreexpresen HER2 o que este se encuentre amplifi- mente, el cáncer de mama metastásico TN es el único
cado. En estos casos podría recomendarse terapia tipo de cáncer de mama que cuenta con una inmuno-
tanto endócrina como anti-HER2.25,26 terapia aprobada por la FDA para cáncer TN metastá-
sico con tumores que expresen PD-L1.33
iii. Subtipo basal Los tumores de tipo basal presentan una baja señal
de la firma génica relacionada al RE y al HER2 por lo
Los tumores de tipo TN representan del 10 al 20%
que generalmente son RE-, RPg- y HER2- y expresan
de los tumores de cáncer de mama y comprenden más
genes relacionados a la proliferación. El patrón de
de un subtipo molecular, entre los que se encuentran
genes de tipo basal incluye a citoqueratinas basales y
los tumores de tipo basal y el subtipo bajo en claudi-
al receptor del factor de crecimiento epidérmico
nas.23 Aunque los tumores del subtipo TN son en su
(EGFR). En general son mutantes para TP53 (80%) y,
mayoría basales, aproximadamente el 25% no lo son,
aunado a una pérdida en la actividad de la vía de p53
y del mismo modo, hay tumores basales que no son
en los tumores que no tienen p53 mutante, se sugiere
TN,22 resaltando la importancia de encontrar marcado-
que esta vía no es funcional en gran parte, sino es que
res específicos para clasificar a estos tumores. Sin
en todos los tumores de tipo basal.24 Estos tumores
embargo, por su gran parecido, el subtipo basal se
también presentan una alta frecuencia de pérdida de
considera como sinónimo de TN ya que en su mayoría
RB1 e inactivación de BRCA1/2, así como un alto
son RE-, RPg- y HER2-.24
grado de inestabilidad genómica y una alta actividad
Existe una idea equivocada de que los tumores TN
son menos sensibles a la quimioterapia. Por el contra- de la vía de PIK3CA.22,24 Otros oncogenes involucra-
rio, los agentes quimioterapéuticos convencionales son dos en la malignidad en este tipo de cáncer son MYC
efectivos en estas pacientes por el alto grado de pro- y HIF1a.24
liferación de las células tumorales. La patogenicidad Existe poca información sobre el subtipo bajo en
se debe a su alto grado de recurrencia y al mayor claudinas. Este subtipo representa solo el 5% de los
riesgo residual después del tratamiento comparado tumores del tipo TN. Una de sus características princi-
con los otros subtipos de cáncer de mama.22 Se cal- pales es un patrón génico relacionado a características
cula que la mayoría de las metástasis de cáncer TN de células troncales, mismas que se han encontrado
ocurren durante los cinco años posteriores al diagnós- en los tumores residuales después del tratamiento.22
tico y las pacientes que no recurren durante este lapso, De manera interesante, se ha demostrado una alta
tienen una mejor expectativa de vida. La detección heterogeneidad entre tumores de tipo TN, identificando
temprana es particularmente importante en esta enfer- 6 subtipos dentro de este tipo de cáncer (2 subtipos
medad ya que cuando los tumores son menores a parecidos al basal, inmunomodulatorio, mesenquimal,
1 cm, se ha reportado una SLE a cinco años del 95%.31 mesenquimal parecido a células madre y luminal con
La quimioterapia convencional para el cáncer TN invo- receptor de andrógenos),34 indicando la necesidad de
lucra el uso de antraciclinas y taxanos, mientras que una mejor clasificación y de la identificación de biomar-
los nuevos enfoques en la terapia incluyen quimiotera- cadores específicos para cada uno de estos subtipos
pia más dirigida, inhibidores de la angiogénesis, vías de cáncer TN para lograr una mejor terapia dirigida en
de señalización y enfoques dirigidos a mutaciones beneficio de las pacientes.
S69
 Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2020;58 Supl 1:S62-74

Finalmente, el factor genético se encuentra han tenido implicaciones importantes en la investiga-

fuertemente asociado a la enfermedad de tipo TN, ya ción del cáncer de mama, permitiendo analizar la
que las mujeres más jóvenes, las pacientes de origen expresión de múltiples genes simultáneamente y rela-
afroamericano, así como aquellas con mutaciones en cionar estos resultados con parámetros clínicos. En
los genes BRCA tienen mayor probabilidad de desa- cáncer de mama se están realizando estudios clínicos
rrollar este tipo de enfermedad.22 prospectivos basados en que el uso de quimioterapia
adyuvante puede ser guiado por la expresión de ciertos
genes o firmas moleculares asociadas al riesgo de
Marcadores moleculares y firmas génicas
recurrencia y respuesta a tratamiento, llegando incluso
de metástasis con potencial aplicación
a proponerse que en pacientes que no lo requieran,
clínica
podría evitarse el uso de quimioterapia y así reducir los
La metástasis es un proceso que involucra la migra- efectos secundarios ocasionados por estos tratamien-
ción de las células tumorales a órganos distantes y tos citotóxicos.37 En este sentido, Oncotype DX es un
permite el establecimiento de nuevos focos tumorales. ensayo basado en firmas génicas que evalúa mediante
La diseminación de las metástasis no es un proceso RT-qPCR (transcripción reversa-reacción en cadena de
aleatorio y cada tipo de tumor manifiesta un patrón la polimerasa en tiempo real) en tejido tumoral fijo
específico de distribución hacia órganos blanco. En embebido en parafina, la expresión de 21 genes, de los
cáncer de mama, la gran mayoría de los focos metas- cuales 16 se relacionan con la vía del RE y HER2, así
tásicos se encuentran principalmente en órganos como con proliferación e invasión, mientras que los 5
como el hueso, hígado, pulmón y cerebro.35 Sin restantes son genes de referencia para normalizar la
embargo, se ha incrementado la frecuencia de metás- evaluación de la expresión. Un estudio prospectivo
tasis en el cerebro de pacientes que han recibido publicado en 2015 reportó pacientes RE+ con ganglios
quimioterapia o terapia dirigida, como el trastuzumab, linfáticos axilares negativos, y que de acuerdo con las
ya que la mayoría de estos agentes no cruzan la características histopatológicas del tumor, eran candi-
barrera hematoencefálica.35 Los sitios de metástasis datas a recibir quimioterapia adyuvante , que aquellas
también varían entre los distintos subtipos de cáncer que tenían un perfil de expresión favorable de acuerdo
de mama. En el cáncer de tipo TN, existe un mayor al ensayo Oncotype y que recibieron únicamente tera-
riesgo de metástasis visceral y un riesgo de hasta 46% pia endócrina, tuvieron una baja tasa de recurrencia a
de metástasis al sistema nervioso, con un riesgo rela- los 5 años de seguimiento.38 Oncotype Dx ha sido
tivamente bajo de metástasis en hueso comparado incluida en las guías de práctica clínica de diversas
con los subtipos RE+.22 La formación de metástasis asociaciones, incluyendo la Sociedad Americana de
es responsable de una gran proporción de muertes Oncología Clínica (ASCO del inglés American Society
relacionadas con cáncer. Aproximadamente el 25% de of Clinical Oncology),39 y un estudio realizado en
las pacientes que presentan cáncer de mama en etapa México demostró que el uso de esta prueba modificó
avanzada presentan metástasis detectables durante el la decisión de tratamiento en un 32% de los casos,40
diagnóstico y más del 60% de los casos muestran enfatizando la importancia del uso de este tipo de prue-
metástasis durante la autopsia.35 El pronóstico de cán- bas para reducir el uso de la quimioterapia y evitar
cer de mama metastásico es generalmente desfavo- toxicidad innecesaria en las pacientes.
rable con una supervivencia a 5 años de tan solo el Otra prueba de este tipo es MammaPrint, la cual
25%, siendo el tipo TN el que se asocia con mayor consiste en la evaluación de la expresión de 70 genes
riesgo de progresión y formación de metástasis.36 Por mediante un microarreglo. A diferencia de Oncotype DX,
lo tanto, es importante entender los mecanismos que esta prueba se realiza en tejido tumoral fresco en una
promueven el desarrollo de metástasis y diseñar nue- solución que mantiene la integridad del RNA o bien en
vos tratamientos para reducir la diseminación de las tejido congelado. MammaPrint mejora la predicción del
células tumorales. riesgo de recurrencia y permite seleccionar a las
pacientes candidatas a quimioterapia adyuvante.41
Por otro lado, BluePrint al evaluar la expresión de 80
Firmas génicas con valor pronóstico en
genes, identifica el subtipo molecular funcional, lo que
cáncer de mama
conduce en algunos casos a una clasificación molecu-
La introducción de las técnicas de microarreglos de lar diferente a la reportada por métodos convencionales
DNA y, más recientemente, la secuenciación masiva, (inmunohistoquímica e hibridación in situ fluorescente),
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 Maycotte P, et al. Diagnóstico molecular del cáncer de mama

produciendo mayor exactitud al seleccionar pacientes Dado que la mayoría de los casos nuevos y muertes
candidatas a recibir esquemas quimioterapéuticos por cáncer de mama ocurren en países en desarrollo,
específicos.41 donde una gran parte de la población se encuentra en
Existen otras pruebas basadas en perfiles de expre- regiones poco accesibles y con infraestructura redu-
sión génica, que al igual que las anteriores pretenden cida para la atención a la salud, es necesario trabajar
clasificar a las pacientes RE+ en pacientes de bajo y en el desarrollo e implementación de pruebas menos
alto riesgo para seleccionar a las que no requieran costosas.
quimioterapia (MapQuant Dx, PAM50, Breast Cancer Una de las alternativas que se ha utilizado para cla-
Index y EndoPredict).38 Aun cuando los genes que sificar a las pacientes en los subtipos intrínsecos, es
estudia cada prueba difieren de manera significativa la inmunohistoquímica, la cual permite detectar los RE,
(dependiendo de la población en la que se determina- RPg, HER2 y Ki-67, y definir de manera general a los
ron, el ensayo utilizado para evaluar la expresión subtipos moleculares relevantes para el tratamiento
génica, el tipo de muestra y los algoritmos utilizados), dirigido: RE+, HER2+ y TN.17 En el grupo de tumores
la mayoría están relacionados con el estado de los RE positivos a receptores hormonales (RE/RPg) se han
y HER2, así como los procesos de proliferación, angio- demostrado opciones de tratamiento diferentes e
génesis, invasión y apoptosis. Así, la validación pros- incluso en algunos casos se ha propuesto evitar la
pectiva de estas firmas génicas en diversas poblaciones quimioterapia cuando no es necesaria. En el caso del
no solo permitirá seleccionar de manera más eficiente cáncer de mama HER2+, se han reportado diferencias
a las pacientes candidatas a recibir quimioterapia, sino importantes entre las pruebas tradicionales y las mole-
también a aquellas con mayor riesgo de desarrollar culares, por lo que existe la necesidad de desarrollar
metástasis. Por último, la identificación y validación de pruebas más específicas y sensibles que permitan
genes específicos asociados con el pronóstico de las identificar a las pacientes que se beneficiarán de una
pacientes, permitirá proponer nuevos biomarcadores y terapia dirigida anti-HER2.
posibles blancos terapéuticos.39 En los países desarrollados, en los últimos años, se
ha observado una reducción importante en la mortali-
dad por cáncer de mama, particularmente en los sub-
Conclusiones
tipos RE+ y HER2+, sin embargo, los TN siguen siendo
En cáncer de mama, la detección temprana y el responsables del mayor número de casos de metásta-
tratamiento oportuno, continúan siendo las principales sis y muertes por cáncer de mama22 por su alta pro-
metas para mejorar el pronóstico de las pacientes. babilidad de recurrencia y respuesta diferente a la
Dado que el cáncer de mama es una enfermedad quimioterapia neoadyuvante.34 Así, existe la necesidad
heterogénea en cuanto a su presentación clínica, de identificar biomarcadores específicos en cáncer de
características histológicas y moleculares, ha sido mama TN y para cada uno de los subtipos que lo con-
necesario efectuar clasificaciones con la finalidad de forman, lo cual permitirá ofrecer una terapia de máximo
otorgar el mejor tratamiento disponible para cada una beneficio para las pacientes.
de las pacientes. Hasta el momento, la clasificación En vista de las necesidades antes mencionadas, los
molecular del cáncer de mama ha brindado informa- integrantes de diferentes asociaciones como la Escuela
ción importante, observándose que los subtipos intrín- Europea de Oncología (ESO), la Sociedad Europea de
secos tienen valor pronóstico, siendo el subtipo LA el Oncología Médica (ESMO) y la Sociedad Americana
de mejor pronóstico, mientras que los tipos basal, de Oncología Clínica (ASCO) se reúnen periódica-
HER2 y bajo en claudinas los de peor pronóstico.22 mente con el objetivo de elaborar guías de práctica
Aunque en la actualidad esta información no se aplica clínica y consensos para la prevención, diagnóstico,
de manera rutinaria en la clínica, los subtipos intrínse- tratamiento e investigación en cáncer de mama,42 así
cos pueden definirse por pruebas moleculares multi- como para diseñar estrategias para enfrentar los retos
génicas como MammaPrint o BluePrint. La importancia más importantes sobre dicha enfermedad: prevención,
real de clasificar a las pacientes en subtipos molecu- transferencia de tecnología (de lo experimental a lo
lares radica en la probabilidad de identificar pacientes clínico y al sector salud), diagnóstico temprano, trata-
que se beneficiarán de terapias específicas.42 Sin miento dirigido, validación de nuevos biomarcadores y
embargo, estas pruebas tienen un costo elevado y son el análisis de la relación costo-beneficio (calidad de
difíciles de utilizar en todas las regiones del mundo. vida y periodo libre de enfermedad), así como el

S71
 Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2020;58 Supl 1:S62-74

desarrollo de nuevos fármacos y tratamientos paliativos. realizado experimentos en seres humanos ni en

En México, la Secretaría de Salud ha publicado Guías animales.
de Referencia Rápidas para la Prevención, Tamizaje y Confidencialidad de los datos. Los autores decla-
Referencia Oportuna en Casos Sospechosos de ran que en este artículo no aparecen datos de
Cáncer de Mama en Primer Nivel de Atención,43 donde pacientes.
se enumeran estrategias de prevención relacionadas a Derecho a la privacidad y consentimiento infor-
una mejora en el estilo de vida y reducción de factores mado. Los autores declaran que en este artículo no
de riesgo; así como para el Tratamiento del Cáncer de aparecen datos de pacientes.
Mama en Segundo y Tercer Nivel de Atención,44 donde
se establecen las guías de tratamiento de acuerdo con
la etapa clínica del diagnóstico. Se recomienda su
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casos de cáncer en general en la Red Nacional de cas a Propósito del… Día Mundial Contra el Cáncer (4
Registros de Cáncer,45 lo que nos permitirá tener de Febrero). Comunicado de prensa núm. 61/18. Ciudad
información actualizada sobre la incidencia del cáncer de México: INEGI; 2018. Disponible en: https://www.
inegi.org.mx/contenidos/saladeprensa/aproposito/2018/
de mama y de otros tipos de cáncer en nuestra
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población. 3. Knaul FM, Arreola-Ornelas H, Velazquez E, Dorantes J,
Como se ha mencionado, el cáncer de mama es una Mendez O, Avila-Burgos L. The health care costs of
enfermedad muy heterogénea y si bien los tratamientos breast cancer: the case of the Mexican Social Security
actuales han mejorado de manera significativa, existen Institute. Salud Pública de México. 2009;51(Su-
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subtipos de la enfermedad que siguen teniendo mal
spm/2009.v51suppl2/s286-s295/es
pronóstico y que recurren con frecuencia. Por lo tanto, 4. Cardoso F. Highlights in breast cancer from ASCO 2016.
la investigación que se realiza actualmente sobre esta ESMO Open. 2016;1(5):e000106. doi: 10.1136/esmoo-
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pacientes.
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Ann Surg. 2003;237(4):474-82. doi: 10.1097/01.
Agradecimientos
SLA.0000059969.64262.87
Al Instituto Mexicano del Seguro Social FIS/IMSS/ 7. American Cancer Society. Breast cancer facts and figu-
PROT/PRIO/15/049 y al CONACYT CB-2015- res 2017-2018. Comunicado de prensa 2017. American
Cancer Society, Inc.: Atlanta; 2017. Disponible en: ht-
01 258123. David Medina Benítez fue apoyado con una
tps://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/
beca de posgrado de CONACYT e IMSS. cancer-facts-and-statistics/breast-cancer-facts-and-figu-
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8. Secretaría de Salud. Norma Oficial Mexicana NOM-041-
Conflicto de intereses SSA2-2011, Para la prevención, diagnóstico, tratamien-
to, control y vigilancia epidemiológica del cáncer de
Los autores han completado y enviado la forma tra-
mama. México: SS; 2011. Disponible en: http://www.
ducida al español de la declaración de conflicto poten- cenetec.salud.gob.mx/descargas/equipoMedico/normas/
cial de intereses del Comité Internacional de Editores NOM_041_SSA2_2011.pdf
de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que 9. Susan G. Komen Foundation. Factors that Affect Breast
tuviera relación con este artículo. Cancer Risk. Comunicado de Prensa. Dallas, Texas:
2018. Disponible en: https://ww5.komen.org/BreastCan-
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