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Inmunidad innata: segunda parte

Cuando los microorganismos ingresan a nuestro cuerpo, el sistema inmune es capaz de

reconocerlos con un conjunto de receptores que llamamos RRP. Estos receptores están en
distintos tipos celulares, principalmente en células inmunitarias y permiten la activación de la
respuesta inmune innata, la formación del foco inflamatorio y el reclutamiento de mecanismos
efectores y otras células y moléculas que tienen que ver con erradicar ese microorganismo que
está produciendo infección.
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Median la endocitosis y diferentes tipos de respuestas celulares.

En esta imagen de abajo podemos ver algunos ejemplos de rc TOLL en la membrana plasmática y
en la membrana endosomal. En la membrana plasmática están los 2/1, 2/6, 5 y 4. Están en la
membrana plasmática formando heterodímeros con otras moléculas que pueden ser otros rc
TOLL (el TOLL 2 se acopla con el TOLL 1 y 6; el TOLL 4 se encuentra acomplejado con la molécula
CD14 que participa también en la activación celular generada por los rc TOLL 4). Luego que estos
receptores reconocen a sus ligandos disparan una cascada de señalización en la que no hacemos
hincapié. Culmina en la síntesis de citoquinas proinflamatorias de tipo quimoquinas. En el
endosoma, como se puede ver tenemos otros TOLL: TILL 9, 3 y 7. Estos rc comparten la
particularidad de que todos son rc que reconocen ácidos nucleicos. Luego de reconocer los ácidos
nucleicos disparan la producción de quimoquinas y citoquinas y son bastante potentes (más que
los plasmáticos) en la secreción de IFN 1, lo cual está relacionado con la respuesta inmune innata
antiviral.
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Rc citosólicos de la familia
NLR, ALR y RLR. Están
detectando su ligando e
inducen la producción de
IFN1 y de citoquinas.

Algunos RRP ejercen sus funciones en el medio extracelular. Son proteínas secretadas que se
encuentran en diferentes fluidos corporales. Todos se unen a hidratos de carbono presentes en
microorganismos. Lo que hacen es activar al complemento e inducir la fagocitosis de sus
ligandos. Entre ellos se encuentran:

 COLECTINAS: MBL (lectina de unión a manosa) que es una proteína de fase aguda capaz
de activar al complemento por la via de las leptinas; y los sulfactantes pulmonares SP-A y
SP-D.
 PENTRAXINAS: Proteina C reactiva, que es una proteína de fase aguda; y la Proteina
amiloide sérica.
 FICOLINAS: L y H.
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RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES

 Receptores de tipo Toll o TLR

Los TLR humanos constituyen una familia compuesta por 10 receptores que presentan dominio
extracelular encargado del reconocimiento de ligandos y un dominio intracelular que tiene a su
cargo la transducción de señales en el interior celular. El dominio extracelular tiene 24
aminoácidos denominados LRR que median interacciones proteína-proteína. El dominio
citoplasmático de los TLR es similar al expresado por la familia de receptores para la IL-1; este
domino compartido lleva el nombre de –TIR-.

TRL1,2,4,5 y 6  se expresan en superficie celular.

TLR4 reconoce al LPS (Gram negativas).

TLR2 tiene la capacidad de formar heterodímeros con el TLR1 o con el TLR6. En particular los
heterodímeros TLR1/TLR2 y TLR2/TRL6 pueden discriminar triacil- y diacil- lipopéptidos,
respectivamente.

TLR5 reconoce flagelina, la proteína estructural del flagelo.

TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 reconocen ácidos nucleicos microbianos y tienen la particularidad de
expresarse en la membrana de los endosomas, y por lo tanto, captan la presencia de ácidos
nucleicos a nivel intracelular, más particularmente dentro del endosoma.

TLR3 reconoce, particularmente, el RNA viral bicatenario.

TLR9 reconoce con alta afinidad dinucleótidos CpG no metilados en contextos de nucleótidos
particulares que reciben el nombre de motivos CpG. Estos motivos CpG están representados
ampliamente en el ADN bacteriano y viral, pero son más escasos en el ADN de los mamíferos.
TLR7 y TLR8 reconocen el ARN viral monocatenario y los compuestos sintéticos como las
imidazoquinolonas. TLR7 reconoce el ARN bacteriano proveniente de los estreptococos.

 Receptores de tipo NOD (NLR)

Representan la contraparte citosólico de los TLR. Captan componentes microbianos que ganan
acceso al citoplasma, como también señales de daño celular.

Al reconocer a sus ligandos, los NLR promueven la activación de vías transduccionales o bien
sirven, ellos mismos, como plataforma molecular para la formación de complejos proteicos
llamados inflamasomas. Contienen tres motivos moleculares distintos:

 Una repetición rica en leucina C-terminal (LRR), encargada de detectar y unir PAM.
 Un sitio central de unión a nucleótidos que regula la autooligomerización del receptor
durante la activación;
 Dominio efector o interacción proteína-proteína N-terminal que, de acuerdo con su
naturaleza permite clasificar los NLR en cinco subfamilias.
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Receptores NOD 1 y NOD 2

Reconocen el peptidoglicano de la pared celular bacteriana. NOD 1 reconoce meso ADP presente
en gram negativas y en algunas positivas (Listeria, Bacillus), mientras que NOD 2 reconoce muramil
péptido presente en TODAS las bacterias gram positivas y gram negativas.

Conducen a la activación del factor de transcripción NFkB producción de citoquinas y

quimiocinas respuesta inflamatoria eliminación del patógeno.

Receptores NLRP1, NLRP3 y NLRP4

Forman complejos multiproteicos de alto peso molecular inflamasomas, los cuales sirven de
andamiaje para reclutar y activar caspasas inflamatorias, fundamentalmente caspasa 1.

Las caspasas son cisteinproteasas que son capaces de ejecutar programas celulares que conducen
a la inflamación o a la muerte celular. Caspasas proinflamatorias 1,4,5.

 Receptores lectina de tipo C (CLR)

Pueden presentarse como proteínas transmembrana o ser secretados como proteínas
solubles; estas últimas se agrupan en la familia de las colectinas.
Median dos funciones: internalización de MO no opsonizados y la activación de vías de
señalización capaces de promover la expresión de genes proinflamatorios (citosinas y
quimiocinas) o bien modular la expresión de estos genes inducida a través de RRP, como
los TLR.
Receptor de manosa: molécula transmembrana expresada en ciertas poblaciones de
macrófagos, células dendríticas y endotelios hepático y linfático. Una forma soluble de
este receptor se libera al medio extracelular a partir de una escisión proteolítica del
receptor de membrana. Tiene ocho dominios lectina de tipo C. Reconoce una amplia
variedad de bacterias, virus, hongos a través del reconocimiento de manosa, fucosa y N-
acetil glucosamina.

DC-SIGN: es capaz de reconocer y mediar la endocitosis de una amplia variedad de

patógenos a través del reconocimiento de estructuras ricas en manosa y fucosa, presentes
en diversos virus, bacterias, hongos y parásitos. Reconoce PAMP y moléculas propias.
Desempeña un papel importante en la migración de células dendríticas hacia los órganos
linfáticos secundarios y en la propia activación de linfocitos T; gracias al reconocimiento
de las moléculas de adhesión ICAM 2 e ICAM 3. La función de DC SIGN puede ser
subvertida por los patógenos a fin de evadir la respuesta inmunitaria.
Dectina-1: es la encargada del reconocimiento de B-glucano, un polímero de hidratos de
carbono presente en la pared celular de hongos y también de algunas bacterias. Induce al
estallido respiratorio, la endocitosis del ligando y secreción de citosinas y quimiocinas. Se
expresan mayoritariamente en levaduras pero no en hifas¿.
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Langerina: reconoce motivos ricos en manosa y fucosa. Se expresa selectivamente en

células de Langerhans de epidermis y mucosas. A diferencia de DC-SIGN, media la
internalización del HIV a un componente degradativo, favoreciendo el procesamiento de
sus proteínas, conducente a la activación de la respuesta T.
Colectinas: proteínas multiméricas. En el hombre, incluyen la lectina que une manosa
(MBL) y las proteínas surfactantes A y D (SP-A y SP-D).
MBL es proteína de fase aguda, producida en hígado y presente en la circulación.

Las colectinas SP-A y SP-D son producidas en el pulmón por las células no ciliadas del epitelio
bronquial y de las células alveolares II siendo estimuladas en el transcurso de infecciones
pulmonares (fase aguda).
Las colectinas interactúan a través de sus CRD con motivos ricos en manosa, N-acetil-glucosamina,
glucosa, L-fucosa, N-acetilmanosaimna pero no unen galactosa ni ácido siálico. El reconocimiento
de células apoptóticas opsonizadas por MBL por parte del macrófago involucra la participación de
un receptor integrado de calreticulina y molécula CD91 –COMPLEJO CALRETICULINA/CD91).

Unión de MBL a MO puede inducir faocitosis:

Induciendo activación del complemento. Opsonización por C3b y posterior interacción con
receptores para complemento CR1,CR2,CR4 y;

Reconocimiento directo de la MBL que opsoniza al MO por receptores celulares para

colectinas.

 Receptores RIG-1 (RLR)

Son receptores citoplasmáticos que tiene dominos CARD y helicasa. Los recepetores mejor
caracterizados dentro de este grupo son RIG-1 y MDA5. Inducen a la formación de interferón de
tipo 1 frente a diferentes grupos de virus.

Los RLR parecen representar la herramienta central de la que se valen la mayoría de los diferentes
tipos celulares para responder a la infección viral mediante el reconocimiento de ARN viral
bicatenario presente no solo en virus cuyos genomas son ARN bicatenario sino los que tienen
genoma ARN monocatenario pero que generan ARN bicatenario como intermediario replicativo; y
virus cuyo genoma es ADN bicatenario que generan ARN bicatenario por transcripción
convergente.

 Receptores depuradores (Scavenger)

Tipos celulares que expresan scavenger células mieloides (monocitos, macrófagos, células
dendríticas) pero también ciertos endotelios y epitelios.

Reconocen LDL modificada (oxidada o acetilada), diferentes componentes microbianos y células

apoptóticas. Patrón de reconocimiento comprende diferentes ligandos: lípidos modificados,
glucoproteínas, lipoproteínas y ácidos nucleicos. El reconocimiento de células apoptóticas
involucra la detección de formas oxidadas de fosfatidilserina y fosfatidilcolina. Los receptores más
importantes son los pertenecientes a la clase A SR-A1, SR-AII, MARCO. Median la endocitosis de
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MO y modulan la capacidad de macrófagos y células dendróticas de producir citosinas

inflamatorias en respuesta a los agonistas de los TLR.

 Proteína C-reactiva (PCR) y ficolinas H y L

PCR: sintetizada rápidamente por el hígado durante la respuesta de la fase aguda.Reconoce
patógenos y células dañadas y media su eliminación induciendo la activación del complemento y la
fagocitosis.

Producido el reconocimeinto del ligando, PCR adquiere la capacidad de unir C1q e inducir la
activación del complemento por la vía clásica, lo que lleva a la deposición de opsoninas (C3b)
sobre el patógeno y favorece su fagocitosis. La activación del complemento por la PCR no favoece
la formación de la convertasa C5, por lo tanto, la producción de C5 es muy baja y la formación del
complejo lítico no se lleva a cabo.

La incapacidad de la PCR para inducir ensamblaje de convertasa C5 tiene que ver con la capacidad
de unión con el factor H que es un inhibidor de la activación del sistema de complemento. La PCR
no solo promueve la fagocitosis sino que también debido a que es reconocida luego de la
interacción con el patógeno por los receptores para el Fc de la IgG expresados en macrófagos y
neutrófilos. Representa un segundo mecanismo promotor de fagocitosis.

FICOLINAS H Y L: proteínas séricas que tienen estructura similar a las colectinas excepto por sus
dominios de reconomiento de los hidratos de carbono son de tipo fibrinógeno.

Reconocen grupos acetilo presentes en los hidratos de carbono. Conduce a la activación del
complemento a través de la vía de las lectinas. Al igual que la PCR y MBL reconocen células
apoptóticas.

 Receptores para péptidos formilados (RPF)

Las bacterias producen, durante su metabolismo normal, péptidos N-formilados en el aminoácido
metionina. Los RPF promueven la quimiotaxis del granulocito neutrófilos al foco de infección
bacteriano.
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NLRs: RECEPTORES TIPO NOD

Algunos rc similares a lo que hacen los TOLL, inducen la secreción de citoquinas proinflamatorias
activando al factor de transcripción NF-KB.
Otros como los NLRP3 inducen la formación de un complejo catalítico llamado inflamosoma,
cuya función es la de activar a las pro IL 1 y a la pro IL 18, que son citoquinas proinflamatorias que
deben ser activadas mediante el clivaje antes de su secreción; por otro lado también participan en
procesos de muerte celular inflamatoria como la piroptosis.
En la imagen de abajo vamos a
esquematizar un poco como ocurre la
activación de la IL 1 dentro de las células
donde participan los NOD. En primer
lugar, esta célula que esta
esquematizada en la imagen es
estimulada por LPS (reconocido por el rc
TOLL4) y estimula la producción de un
conjunto de citoquinas pro inflamatorias
entre las cuales está la PRO IL 1B. La
PRO IL 1B aparece en el citosol de esta
célula, es una proteína inactiva que no
tiene actividad inflamatoria y para que
la consiga, tiene que ser clivada en su
forma activa.

En paralelo a esto, aparece un ligando NOD dentro de esta célula que es reconocido por rc de tipo
NOD y esos rc se activan y forman un complejo con la PRO CASPASA 1 y la proteína ASC para
formar un complejo en forma de rueda que llamamos INFLAMOSOMA. Este, contiene a la
CASPASA 1 ACTIVA, la cual es capaz de tomar a la PRO IL 1B y clivarla en IL 1B activa. Esta citoquina
luego es secretada a la célula donde generara respuesta inflamatoria.

FUNCIÓN DE LOS INFLAMASOMAS

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 Necesarios para la generación de IL-1B activa y en consecuencia, para inducir inflamación

que contribuya a la eliminación del MO.
 Contribuyen a que se detecten y eliminen células que murieron por mecanismos líticos
(necrosis, piroptosis, necroptosis) disparados por MO u otros agentes (radiaciones,
sustancias químicas, etc).

Particularidades de la respuesta antiviral

Los virus son un tipo de microorganismos. Son patógenos intracelulares obligados porque desde
un punto de vista biológico no son seres vivos sino que son partículas. Son un ácido nucleico
recubierto por una ‘’caja’’ proteica que protege a ese ácido nucleico y ese ácido nucleico codifica
para las proteínas presentes en esa caja proteica. Hay virus más complejos y otros menos
complejos.

Si no están infectando una célula, los virus depositados en una superficie son partículas inertes
que no tienen actividad metabólica ni producen energía; pero si estas partículas contactan con la
célula adecuada podrán unirse a la superficie de células y luego entrar dentro de las mismas.
La primera etapa de la infección viral es la PENETRACIÓN. El virus entra dentro de la célula que es
susceptible a la infección por ese virus, y luego ocurre la liberación o el desnudamiento de los
acidos nucleicos que estaban contenidos en ese virus.

EL VIRUS DE POR SI NO TIENE

ACTIVIDAD METABÓLICA ENTONCES
LO QUE HACEN LOS VIRUS ES
UTILIZAR LA MAQUINARIA
BIOSINTETICA Y ENERGÉTICA DE LA
CELULA PARA PRODUCIR NUEVAS
PARTÍCULAS VIRALES. A partir de ese
genoma que se denudo se generan
proteínas virales, se replica ese
genoma y las proteínas virales y los
genomas virales que replican dentro
de la célula blanco se ensamblan y
luego brotan o se liberan de esa
célula infectada nuevas partículas
virales que van a infectar nuevas
células. Así es el ciclo de vida y de
replicación de un virus. Si o si tienen que replicar dentro de células porque necesitan de su
maquinaria y necesitan de la energía de la célula para poder generar nuevas partículas virales.

En esta imagen tenemos un esquema de como son los mecanismos más relevantes en la
erradicación de infecciones virales. Como se ve en el gráfico, esta esquematizado en amarillo la
cantidad de virus dentro de un individuo en los diversos días luego de la infección y están
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esquematizados en diferentes colores el momento en el cual se activan diferentes efectores de la

respuesta inmune que son los más relevantes en la erradicación de los virus.

En primer lugar, aparecen unas

citoquinas antivirales que se llaman IFN
A/B (IFN de tipo I). Muy rápidos. Son
citoquinas antivirales que median un
estado de resistencia a la replicación
viral.  Luego, tempranamente también
aparecen las células NK. Son células que
lo que hacen es eliminar y destruir
células infectadas por virus.

 Más tarde aparecen los efectores

antivirales de la respuesta inmune
adaptativa. Los linfocitos T citotóxicos y
los anticuerpos.

Esto termina erradicando la infección

viral típicamente. En algunos casos las
infecciones son agudas y se erradica en pocos días como en esta figura que al día 8 ya se eliminó
por los mecanismos efectores de la respuesta inmune adaptativa e innata pero hay otras
infecciones virales que permanecen activas durante mucho más tiempo (infecciones crónicas) y le
cuesta mas a nuestro sistema inmune eliminar esos virus. A veces no pueden ser erradicados
nunca y permanecen en el cuerpo del paciente de por vida.

Luego de su ingreso a nuestro organismo los virus son reconocidos por RRP de la inmunidad
innata. Los principales PAMPS virales son sus ácidos nucleicos. Los ácidos nucleicos virales pueden
ser reconocidos por los rc:

 TLRs 3 7 8 9 que son los rc TOLL que

están en la membrana endosomal. En
células como los macrófagos el
reconocimiento de los virus por rc de la
flia TOLL induce la secreción de
citoquinas pro inflamatorias.

 RIG 1 y MDA 5

 NLRP 3, AIM 2 y IFI 16 que son de la

familia NOD y AIM.
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Los interferones de tipo I son el mecanismo temprano mas importante en la respuesta

innata antiviral. Pueden ser producidos por prácticamente todas las células de nuestro cuerpo.
Cualquier célula puede ser infectada por algún virus (hay algunos que infectan hepatocitos y
producen las hepatitis virales; hay virus que infectan neuronas y producen encefalitis; hay virus
que infectan células del epitelio respiratorio y producen infecciones respiratorias o neumonías;
etc).

Todas las células de nuestro cuerpo tienen en su citosol Rc capaces de reconocer los
ácidos nucleicos virales (principalmente RIG y AIME). Luego de infección viral, cualquier célula
infectada es capaz de reconocer con esos Rc la presencia de los ácidos nucleicos virales en su
citosol.

La activación de estos Rc induce a la producción y la secreción de IFN1. Éstos, producidos

por la célula infectada actúan de forma autocrina sobre la misma célula interaccionando con su rc.
Esta interacción induce en la célula infectada a lo que llamamos un estado de resistencia a la
replicación viral. Tiene que ver con la aparición en la célula de un conjunto de proteínas que
tienen actividad antiviral que degradan ácidos nucleicos virales, su capsula, su síntesis proteica y
hacen que la célula infectada produzca menos virus que antes de estar en contacto con los IFN.
Los IFN1 también actúan de forma paracrina con las células vecinas generando un estado de
resistencia a la replicación viral en las células vecinas.
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CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMOCITOIDES

Las células infectadas luego de reconocer a los ácidos nucleicos virales por rc citosólicos
principalmente, secretan IFN1 y generan ese estado de resistencia de la replicación, pero también, en el
tejido infectado por virus, se genera una respuesta inflamatoria, por ejemplo por la activación de
macrófagos que reconocen estos virus por Rc de la familia TOLL y secretan citoquinas pro inflamatorias.
También se empiezan a extravasar en estos tejidos infectados por virus una célula muy particular que es la
CÉLULA DENDRITICA PLASMACITOIDE. Estas células dendríticas plasmacitoides llegan desde la sangre al
tejido infectado por los virus, endocitan a los virus (principalmente con Rc de leptina tipo C) y llevan a
los virus a sus endosamos. En los endosomas reconocen a estos virus con Rc TOLL 7 y 9. Luego de
reconocer a los virus, la célula dendrítica plasmacitoide empiezan a secretar IFN1. De esta forma las
células dendríticas plasmacitoide colaboran con la secreción de IFN1 en tejido infectado, pero a diferencia
de las células infectadas, las dendríticas plasmacitoides, pueden producir muchísimas mayores
cantidades de IFN1 (hasta mil veces mas).

Función principal de estas células: llegar al tejido, reconocer a los virus con TOLL 7 y 9 y
secretar IFN1 en gran cantidad.
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Los IFN1 son una citoquina muy importante de la respuesta antiviral. Es el mecanismo efector
más temprano secretado por las células infectadas y por las dendríticas plasmacitoides. Los más
importantes son los ALFA y BETA (ambos son I). Los IFN1 comprenden 16 miembros, no solo los A y B.
producen un estado de resistencia de la replicación viral luego de interactuar con sus Rc en las células,
induce la transcripción de entre 500 y 2000 genes. Se genera estado de resistencia de replicación viral en
células presentes gracias a sus productos (proteínas) que median el establecimiento de un estado anti
viral.

En resumen, las funciones de los IFN A y B:

Inducir transcripción de factores de respuesta al IFN, las proteínas antivirales que aparecen en
las células estimuladas por los IFN a través de su Rc IFNAR.

Los de tipo 1 activan a otro mecanismo efector muy importante: células NK.
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Promueven la respuesta inmune adaptativa antiviral induciendo la expresión de moléculas de

histocompatibilidad (CMH) de clase 1 en las células que estimulan. Muy relevante para la actividad de los
linfocitos T CD8 citotóxico.

Desarrollan memoria de linfocitos T.

Como comentábamos antes, una de las funciones más importantes de los IFN1 es la de generar en
las células con las cuales interactúa, un estado de resistencia a la replicación viral. Esto significa que luego
de que una célula es estimulada por los IFN1 comienza a transcribir un conjunto de genes que codifican
para proteínas que tienen actividad antiviral. A esos genes se los llama GENES ESTIMULADOS POR EL IFN

. Cuatro ejemplos de proteínas codificadas por esos genes que tienen actividad antiviral:

 PROTEIN QUINASA R: proteína que aparece en el citosol de las células estimuladas por IFN. En
presencia de ARN viral se transforma en la PRK activa y lo que hace es fosforilar a factores de elongación
2. Asi se inhibe la traducción, es decir, la síntesis proteica, y de esta forma se detienen la producción de
proteínas virales que formarían la cápside viral, por ejemplo.

 OAS: como la protein quinasa R, se activa en el citosol en presencia de ARN viral. La OAS activa
activa a otra enzima que se llama RNASA L, quien degrada ARN viral presente en una célula infectada.

 ADAR: evita el ARN, genera mutaciones en el ARN que esta en el citosol de esa celula. Genera
asi alteraciones en las proteínas virales para alterar su función y de esa forma la replicación viral.

 GTPASAS MX: interrumpen la replicación viral interactuandocon proteínas de la cápsula y

alterando el correcto ensamblado de los viriones dentro de la célula infectada.

Estos son 4 ejemplos de proteínas que aparecen luego de que la célula fue estimulada por los IFN.
Son las de 300 los genes estimulados por los IFN. Hay muchas proteínas actuando, inhibiendo síntesis,
replicación viral, etc.

La presencia de este conjunto enorme de proteínas antivirales es lo que genera en un tejido ese
estado de resistencia a la replicación viral. Estas proteínas aparecen tanto en células infectadas como no
infectadas, ya que los IFN estimulan a todas las células. Entonces la célula infectada comienza a inhibir la
replicación viral a través de estas enzimas, y la célula que no está infectada, estas enzimas ya están en su
interior, y si esa célula se infecta, estas enzimas comienzan a actuar más rápido ni bien se genera la
infección.
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Otra de las funciones de los interferones de tipo 1 es incrementar la expresión de moléculas de

clase 1. En la imagen se puede ver un pequeño detalle estructural de cómo son las moléculas de CMH 1.
Son moléculas involucradas en la inmunidad adaptativa antiviral. Están presentes en todas las células del
organismo y cuando una célula es infectada por un virus, la inmunidad adaptativa, una de sus funciones
antivirales, es eliminar a la célula infectada: inducir su apoptosis, y así elimina una célula productora de
virus en un tejido. Esta función es llevada a cabo por los linfocitos T CD8 citotóxicos. La forma en la que
estos linfocitos TCD8 citotóxicos reconocen a una célula infectada por un virus es reconociendo las
moléculas de CMH1 presentes en la célula infectada. La CMH1 muestra péptidos virales. Los IFN al actual
sobre una célula, inducen un aumento en la expresión de CMH1 favoreciendo la respuesta inmune
adaptativa antiviral y el reconocimiento por los linfocitos.
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CÉLULAS NK
Segundo mecanismo de la inmunidad innata
antiviral. El que vimos eran los interferones,
ahora vienen las células NK. Estas son células
que morfológicamente son indistinguibles de
los linfocitos en un frotis. Siempre el 10% de
linfocitos en el frotis son las NK. Circulan por
la sangre. Se producen en MO. Se extravasan
principalmente en tejidos infectados por
virus. La función principal de estas células es
extravasarse en estos tejidos infectados por
virus, reconocer a las células infectadas y
eliminarlas induciendo su apoptosis.
Tienen función antiviral mediándola, pero también están involucradas en la defensa de otro tipo
de microorganismos.

Otras funciones:

 En diferentes bacterias e infecciones bacterianas o parasitarias (de replicación intracelular) las

células NK juegan un roll en este tipo de infecciones.

 Importantes en la respuesta antitumoral eliminando células tumorales.

 Regulación de la inmunidad adaptativas.

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¿Cómo hacen las células NK para reconocer que una célula está infectada y la tiene que
matar?
El mecanismo de reconocimiento que usan es un poco complejo lo que hacen
básicamente es expresar en su membrana muchos Rc que interaccionan con los de las células
blanco. La NK se pega membrana con membrana con la célula que esta intentando reconocer y va
a decidir si tiene que eliminar o no. Los rc interaccionan con sus ligandos. Estos Rc disparan
señales activadoras o inhibitorias. La NK hace un balance de la activación/inhibición que inducen
estos rc. Si la activación es predominante: mata. Si la inhibición es predominante: no mata.

¿Cómo se logra este balance?

Algunos de los rc de su membrana son activadores y otros inhibitorios.

Si se activan muchos activadores, predominan esto, lo mismo con los rc

inhibitorios.

Balance rc/ligando es lo que hace tomar a la NK la decisión correcta.

- RECEPTORES ACTIVADORES VERDES

/ RECEPTORES INHIBIDORES ROJOS

A) Si no hay interacción de ningún Rc, la NK

no elimina a esa célula.

B) Si en la interacción entre estas dos células

predomina la interacción ligando/Rc de Rc
inhibitorios, la NK no mata a la célula que
tiene adelante.

C) Si predomina la interacción de Rc
activadores/ligando, la NK mata a la célula
de adelante.

D) Si hay interacción entre ambos tipos de Rc

(hay muchos rc de cada tipo) hay un balance
depende de cual se activen más.
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Acá vemos varios ejemplos de Rc activadores e inhibidores y sus ligandos.

Uno de los ligandos mas importantes de los rc inhibitorios son las moléculas de
histocompatibilidad de clase 1, esas moléculas que habíamos dicho antes que son importantes
en la respuesta inmune adaptativa antiviral.

¿Por qué las NK reconocen como un importante ligando inhibitorio a moléculas de clase 1?

Hay muchos virus que como mecanismo de escape a la RESPUESTA inmune adaptativa antiviral
inducen la disminución de la expresión de esta molécula en la membrana de las células que
infectan. De esta forma, intentan escapar a la acción de los linfocitos T citotóxicos. Las NK son
importantes porque podrían censar a las células que han disminuido la expresión de moléculas
de clase 1 disminuyendo de esta forma las señales inhibitorias que reciben las NK y eliminar a
esas células interpretando que esas células están infectadas por virus que están disminuyendo la
expresión de este tipo de moléculas en sus membranas.
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Las células NK además tienen otra forma de reconocer a las células que tienen que matar o no, y
esta forma depende del reconocimiento por ANTICUERPOS. Son elementos de la inmunidad adaptativa,
lo veremos más adelante. En algunos casos de infecciones virales, las células infectadas por virus expresan
proteínas virales en la membrana y si se generan anticuerpos capaces de reconocer por parte de la
inmunidad adaptativa esas proteínas virales (primer dibujo), las células NK pueden reconocer una célula
que esta opsonizada por anticuerpos a través de un Rc que se llama CD16. Luego de reconocer una célula
opsonizada por anticuerpos, esto genera una señal activadora muy fuerte en la célula NK, y típicamente la
célula que esta opsonizada, por más que exprese mucho ligando inhibitorio, de todos modos, la NK mata
porque la señal activadora del CD16 es mucho más potente. Este tipo de reconocimiento, a través de
anticuerpos que están opsonizando a la célula infectada por virus, lo llamamos CITOTOXICIDAD CELULAR
DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS.

Mecanismos anti infecciosos mediados por las células NK: mediante qué
mecanismos las NK matan a la célula de enfrente. La célula reconoce en una célula sana / no infectada
ligandos inhibitorios y de esa forma no mata. En cambio, si la célula NK reconoce más señales activadoras
decide matar.
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CITOTOXICIDAD:
 MECANISMO SECRETORIO (EXOCITOSIS DE GRANULOS). Excreción de un conjunto de
moléculas y endocitadas por la celula blanco luego de interaccionar membrana con
membrana y de recibir las señales activadoras. Estas moléculas secretadas (perforinas y
granzimas) inducen la apoptosis de la célula blanco. Las perforinas se oligomerizan y hacen
un poro en el endosoma y así salen las granzimas al citosol de la célula infectada activando
caspasas apoptóticas y asi, inducen la muerte de la célula blanco.
 MECANISMO NO SECRETORIO (ACTIVACIÓN DE RECEPTORES DE MUERTE). Tiene que ver
con la expresión en la membrana de la célula NK activada de una molécula que se llama
FASL (FAS LIGANDO) que interactúa con la molécula FAS (monómeros) presente en la
membrana de las células infectadas, eso induce la apoptosis en la célula blanco. Cuando
los monómeros se dimerizan y trimerizan se activan las caspasas y la muerte.
22
 23

PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS FUNDAMENTALMENTE EN EL IFN G

(GAMMA)

Cuando se produce una infección viral (epitelio respiratorio con infección respiratoria) el
virus entra a las células respiratorias y en esas células el virus está siendo reconocido por Rc de
reconocimiento de patrón de tipo RIG1.

Es muy importante recordar que los virus son patógenos intracelulares obligados, pero esto no
significa que están siempre dentro de células. Luego de infectarla, salen de la célula al medio
extracelular y buscan nuevas para infectar. En el medio extracelular pueden ser reconocidos por
células del sistema inmune (ej. lectinas de tipo C de un macrófago, es endocitado y en los
endosomas es reconocido por Rc de la familia TOLL).

En esta infección viral tenemos:

En un primer momento el reconocimiento por la célula infectada, esto induce las secreciones de
IFN 1.

Luego el reconocimiento por macrófagos que induce la secreción citoquinas pro inflamatorias
que tienen que ver con la modulación de la respuesta inmune adaptativa.
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Luego llegan a este tejido las células dendríticas plasmacitoides que tenían la capacidad de
endocitar el virus, llevarlo en los endosomas y ahí reconocer la presencia de dichos virus por los
TOLL 7 y 9. Participan también en la secreción de IFN1. Secretan mucho más IFN1 que las células
infectadas.

Llegan luego células NK que interaccionan con las células del tejido buscando identificar cuales
están infectadas. Cuando en alguna de esas células, las NK censan más ligandos activadores, la
matan por estar infectada por virus. Tanto con los mecanismos secretores o no secretores.
También las NK secretan citoquinas como el IFN GAMMA en el tejido infectado, pero
principalmente en los ganglios linfáticos por CN C56brite.

La respuesta innata cumple un rol relevante al:

 Limitar la proliferación de la mayoría de los microorganismos con los que nos enfrentamos
cotidianamente.

 Eliminar infecciones ocasionadas por microorganismos patógenos.

 Contener infecciones por patógenos hasta que se desarrolle la respuesta inmune adaptativa.
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MECANISMO DE EXTRAVASACIÓN LEUCOCITARIA

Esto ocurre en el transcurso de la respuesta inmune en diversos momentos, en diversos
mecanismos y con diversas células. La migración de los diferentes leucocitos en el contexto de la
respuesta inmune lo vamos a ir viendo a medida que vayamos desarrollando la respuesta inmune
en las diferentes clases.
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Patrón de expresión de moléculas de adhesión en el endotelio

En esta imagen podemos observar el conjunto de familia de moléculas de adhesión que participan
en la extravasación y en la migración de los leucocitos. Como se ve en la imagen, las moléculas
pertenecientes a estas familias pueden interaccionar entre moléculas de la misma familia
(interacciones homofilicas), o pueden interaccionar moléculas de una familia con moléculas de
otra flia (interacciones heterofilicas).

Las integrinas pueden tener distinta afinidad por sus ligandos de acuerdo a su estado de
activación. En una célula donde se expresaba una integrina, cuando esa célula recibe ciertas
señales, estas señales pueden inducir un cambio conformacional en la integrina, y este cambio
conformacional puede modificar la capacidad de esta integrina de unirse a su ligando. Si esta
plegada tiene poca afinidad. Luego de que la célula recibe una señal, la integrina cambia de
conformación y ahora si puede unirse a su ligando de la célula endotelial, por ejemplo.
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Patrón de expresión de receptores de quimiocinas y distribución de dichas quimiocinas.

Le permite al leucocito entender que se tiene que extravasar ahí. El otro tipo de moléculas que
participa en la migración de los leucocitos son las QUIMIOQUINAS y QUIMIOATRACTANTES.

Los quimioatractantes son moléculas que inducen la migración de leucocitos en favor de un

gradiente de afinidad. Los leucocitos pueden darse cuenta hacia qué dirección está la mayor
concentración de quimioatractante y migrar en esa dirección. Hay muchos quimioatractantes
distintos. Los principales son:

 Quimiocinas (IL 8, CCL 19, CCL 21). Son muchas y las células en donde hay rc es muy
amplia. Gran red de quimiocinas y Rc en muchos tipos celulares
 Quimioatractantes lipídicos (LTB 4).
 Péptidos formilados bacterianos.
 Componentes del complemento activado (C3 A y C5 A).

Ejemplo de cascada de adhesión leucocitaria (en este caso de un neutrófilo) que se extravasa en
un tejido inflamado. Hay una quimiocina producida principalmente por los macrófagos (IL8). Esta,
en un tejido inflamado es tomada por las células endoteliales y es transportada hacia el polo
sanguíneo para quedar depositada y adherida a las células endoteliales. Los neutrófilos que se
encuentran en la sangre haciendo rolling poseen Rc para la IL8 y cuando interaccionan con esta
quimiocina, cambia la conformación de la integrina MAC1 en la superficie de los neutrófilos, la
cual puede interaccionar con su ligando ICAM1 de endotelio. Esta interacción MAC1- ICAM1
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permite la transmigración, el pasaje del neutrófilo desde la sangre hacia el tejido a través del
endotelio.

El neutrófilo que estaba adherido de forma inestable al endotelio (por interacción de selectinas)
luego de la interacción con la IL8 ocurre el cambio conformacional de las integrinas (MAC1) y eso
permite la interacción con su ligando (ICAM1) para formar adhesión estable y que el neutrófilo
deje de hacer rolling (rodar) por la superficie del endotelio y así pasar, a hacer transmigración,
pasar desde la sangre hacia el tejido a través el endotelio.

Moléculas de adhesión implicadas en la extravasación de neutrófilos

Resolución del proceso inflamatorio

1) Neutrófilos apoptóticas mantienen la integridad de la membrana celular y evitan así que
las diversas moléculas con capacidad citotóxica contenidas en sus gránulos se liberen al
espacio extracelular.
2) Neutrófilso apoptóticos espresan tempranamente en su membrana la fosfatidilserina.
3) La fagocitosis de células apoptóticas suprime, en el macrófago, la producción de
citosinas y quimiocinas inflamatorias, y promueve la producción de dos citosinas
antiinflamatorias: el TGF B y la IL 10 que contribuye a silenciar la producción de
mediadores inflamatorios, no solo en el macrófago, sino en conjunto de células que
conforman el foco inflamatorio, cesando en consecuencia la entrada de nuevas oleadas
de neutrófilos. Diferentes tipos celulares entre ellos los neutrófilos, monocitos, células
endoteliales comienzan a producir lípidos antiinflamatorios como PGD2, lipoxinas y
resolvinas.

Este proceso abarca tareas de reparación tisular, en los cuales los macrófagos residentes tienen
un papel de primer orden.
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No son dos inmunidades separadas, son un conjunto de mecanismo que interaccionan mucho
entre sí. Una regula a la otra, una le pide células a la otra.